+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Meronem^(®), prašak za rastvor za injekciju/infuziju 500 mg |
| |
| Pakovanje: ukupno 10 kom; bočica, 10x500 mg |
| |
| Meronem^(®), prašak za rastvor za injekciju/infuziju 1 g |
| |
| Pakovanje: ukupno 10 kom; bočica, 10x 1g |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | AstraZeneca UK Limited |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Macclesfield, Cheshire, Silk Road Business Park, |
| | Velika Britanija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Corden Pharma S.P.A. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Via dell’Industria 3, 20040 Caponago (Milano), |
| | Italija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahteva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+------------------------+------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. NAZIV LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Meronem^(®), prašak za rastvor za injekciju/infuziju 500 mg |
| |
| Meronem^(®), prašak za rastvor za injekciju/infuziju 1 g |
+------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | meropenem |
+------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| | Meronem, prašak za rastvor za injekciju/infuziju 500 mg: svaka bočica | |
| | sadrži 500 mg meropenema u obliku meropenem, trihidrata. | |
| | | |
| | Svaka bočica sadrži 104 mg natrijum karbonata, što je ekvivalentno | |
| | oko 2.0 mEq natrijuma (oko 45 mg). | |
| | | |
| | Meronem, prašak za rastvor za injekciju/infuziju 1 g: svaka bočica 1 | |
| | g meropenema u obliki meropenem, trihidrata. | |
| | | |
| | Svaka bočica sadrži 208 mg natrijum karbonata, što je ekvivalentno | |
| | oko 4.0 mEq natrijuma (oko 90 mg). | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| | Za spisak pomoćnih supstanci vidjeti poglavlje 6.1. | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prašak za rastvor za injekciju/infuziju. |
| |
| Bijeli do svijetložuti prašak. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Meronem se koristi kod odraslih i djece starije od 3 mjeseca, u terapiji sljedećih bakterijskih infekcija (vidjeti poglavlja 4.4 i |
| 5.1): |
| |
| - Pneumonije i nozokomijalne pneumonije |
| |
| - Bronhopulmonalne infekcije u cističnoj fibrozi |
| |
| - Komplikovane infekcije urinarnog trakta |
| |
| - Komplikovane intra-abdominalne infekcije |
| |
| - Infekcije nastale tokom i nakon porođaja |
| |
| - Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva |
| |
| - Akutni bakterijski meningitis |
| |
| Meronem se može koristiti kod pacijenata sa neutropenijom koji imaju povišenu tjelesnu temperaturu za koju se sumnja da je izazvana |
| bakterijskom infekcijom. |
| |
| Uvijek treba uzeti u obzir zvanične smjernice za pravilnu primjenu antibiotika. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Opšte preporuke za doziranje su date u tabelama ispod. |
| |
| Dozu i dužinu trajanja terapije treba odrediti u skladu sa vrstom infekcije, stepenom njene težine i kliničkim odgovorom bolesnika. |
| |
| Doze do 2 g tri puta dnevno kod odraslih i adolescenata i doze do 40 mg/kg tri puta dnevno kod djece mogu biti odgovarajuće kod |
| nekih tipova infekcija, kao što su nozokomijalne infekcije izazvane bakterijama Pseudomonas aeruginosa ili Acinetobacter spp. |
| |
| Dodatno razmatranje u vezi doziranja je potrebno kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom (vidjeti ispod). |
| |
| Odrasli i adolescenti |
| |
| Infekcija Doza koja se primjenjuje na 8 h |
| |
| Pneumonija, vanbolnička i nozokomijalna 500 mg ili 1 g |
| |
| Bronhopulmonalne infekcije u cističnoj fibrozi 2 g |
| |
| Komplikovane urinarne infekcije 500 mg ili 1 g |
| |
| Komplikovane intraabdominalne infekcije 500 mg ili 1 g |
| |
| Infekcije tokom i nakon porođaja 500 mg ili 1 g |
| |
| Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva 500 mg ili 1 g |
| |
| Akutni bakterijski meningitis 2 g |
| |
| Zbrinjavanje pacijenata sa febrilnom neutropenijom 1 g |
| |
| Meropenem se obično primjenjuje u intravenskoj infuziji tokom 15 – 30 minuta (vidjeti poglavlja 6.2, 6.3 i 6.6). |
| |
| Takođe, doze do 1 g se mogu primjeniti u intravenskoj bolus injekciji tokom 5 minuta. Podaci u vezi sa bezbjednošću lijeka, kada se |
| doza od 2 mg primjenjuje u intravenskoj bolus injekciji kod odraslih, su ograničeni. |
| |
| Doziranje kod odraslih sa bubrežnom insuficijencijom |
| Doze meropenema moraju se smanjiti kod odraslih i adolescenata sa klirensom kreatinina manjim od 51 ml/min, na način iznet u |
| sljedećoj tabeli. Podaci o primjeni ovih smernica za pojedinačnu dozu od 2 g su ograničeni. |
| |
| +-----------------------+--------------------------+-------------------+ |
| | Klirens kreatinina | Doza (kao frakcija | Učestalost | |
| | (ml/min) | pojedinačnih doza od 500 | doziranja | |
| | | mg, 1 g ili 2 g, vidjeti | | |
| | | tabelu iznad) | | |
| +-----------------------+--------------------------+-------------------+ |
| | 26-50 | Jedna doza | Svakih 12 sati | |
| | | | | |
| | 10 do 25 | Polovina pojedinačne | Svakih 12 sati | |
| | | doze | | |
| | < 10 | | Svaka 24 sata | |
| | | Polovina pojedinačne | | |
| | | doze | | |
| +-----------------------+--------------------------+-------------------+ |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Meropenem se odstranjuje hemodijalizom i hemofiltracijom. Dozu treba primjeniti nakon završetka ciklusa hemodijalize. |
| |
| Nema iskustava primjene lijeka Meronem kod bolesnika na peritonealnoj dijalizi. |
| |
| Doziranje kod bolesnika sa insuficijencijom jetre |
| |
| Nije neophodno korigovati uobičajene doze meropenema kod bolesnika sa insuficijencijom jetre (vidjeti poglavlje 4.4). |
| |
| Doziranje kod starih osoba |
| Nije neophodno korigovati uobičajene doze meropenema kod starih osoba ako imaju normalnu funkciju bubrega ili klirens kreatinina |
| veći od 50 ml/min. |
| |
| Djeca |
| |
| Djeca mlađa od 3 mjeseca |
| |
| Nijesu ustanovljene bezbjednost i efikasnost meropenema kod djece mlađe od 3 mjeseca, niti optimalni režim doziranja. Ograničeni |
| farmakokinetički podaci ukazuju da bi doza 20 mg/ kg na svakih 8 h bila odgovarajuća (vidjeti poglavlje 5.2). |
| |
| Djeca uzrasta od 3 mjeseca do 11 godina, sa manje od 50 kg |
| |
| Preporučeno doziranje je dato u tabeli ispod: |
| |
| _____________________________________________________________________________________ |
| |
| Infekcija Doza koja se primjenjuje na 8 h |
| |
| Pneumonija, vanbolnička i nozokomijalna 10 ili 20 mg/kg |
| |
| Bronhopulmonalne infekcije u cističnoj fibrozi 40 mg/kg |
| |
| Komplikovane urinarne infekcije 10 ili 20 mg/kg |
| |
| Komplikovane intraabdominalne infekcije 10 ili 20 mg/kg |
| |
| Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva 10 ili 20 mg/kg |
| |
| Akutni bakterijski meningitis 40 mg/kg |
| |
| Zbrinjavanje pacijenata sa febrilnom neutropenijom 20 mg/kg |
| |
| Djeca preko 50 kg telesne mase |
| |
| Primjenjuju se doze kao kod odraslih. |
| |
| Nema iskustava sa primjenom meropenema kod djece sa bubrežnom insuficijencijom. |
| |
| Meropenem se obično primjenjuje u intravenskoj infuziji tokom 15 – 30 minuta (vidjeti poglavlja 6.2, 6.3 i 6.6). |
| |
| Takođe, doze do 20 mg / kg se mogu primjeniti u intravenskoj bolus injekciji tokom 5 minuta. Podaci u vezi sa bezbednošću lijeka, |
| kada se doza od 40 mg / kg primjenjuje u intravenskoj bolus injekciji kod djece, su ograničeni. |
| |
| 4.3. Kontraindikacije |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Hipersenzitivnost na aktivnu supstancu ili pomoćne supstance. |
| |
| Hipersenzitivnost na drugi karbapenemski antibiotik. |
| |
| Teška reakcija hipersenzitivnosti (npr. anafilaktička reakcija, teška kožna reakcija) na drugi beta-laktamski antibiotik (npr. |
| penicilini ili cefalosporini). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Izbor meropenema u terapiji svakog pojedinačnog pacijenta, trebalo bi da se ižvrši na osnovu prikladnosti primjene karbapenema, a u |
| zavisnosti od težine infekcije, mogućnosti pojave rezistencije na ostale antibiotike i rizika stvaranja sojeva bakterija |
| rezistentnih na karbapenem. |
| |
| Kao i kod drugih beta-laktamskih antibiotika, zabilježene su ozbiljne, povrijemeno i fatalne reakcije preosjetljivosti (vidjeti |
| poglavlja 4.3 i 4.8). |
| |
| Pacijenti koji su imali alergijske reakcije na karbapeneme, peniciline ili druge beta-laktame mogu biti alergični i na meropenem. |
| Prije uvođenja meropenema u terapiju, neophodno je pažljivo ispitati ranije pojave reakcija preosjetljivosti na beta-laktamske |
| antibiotike. |
| |
| Prijavljeni su kolitis povezan sa upotrebom antibiotika i pseudomembranozni kolitis, prilikom upotrebe skoro svakog antibiotika, |
| uključujući i meropenem, a mogu se rangirati od blage forme, preko teške do životno ugrožavajuće. Stoga, važno je razmotriti |
| dijagnozu pseudomembranoznog kolitisa u slučaju pojave dijareje udružene sa primjenom meropenema (vidjeti poglavlje 4.8). Trebalo bi |
| prekinuti terapiju meropenemom i primjeniti poseban tretman Clostridium difficile. Ne treba koristiti ljekove koji usporavaji |
| peristaltiku creva. |
| |
| Tokom terapije karbapenemima, uključujući meropenem, rijetko može doći do pojave konvulzija (vidjeti poglavlje 4.8). |
| |
| Pacijentima sa bolestima jetre, tokom primjene meropenema treba redovno kontrolisati vrijednosti funkcionalnih testova jetre, |
| obzirom da može doći do pojave hepatotoksičnosti (poremećaj funkcije jetre sa holestazom i citolizom) (vidjeti poglavlje 4.8). |
| |
| Primjena kod pacijenata sa oboljenjem jetre: kod bolesnika sa oboljenjem jetre meropenem se mora obazrivo koristiti, uz kontinuirano |
| praćenje funkcije jetre. Prilagođavanje doze nije potrebno (vidjeti poglavlje 4.2). |
| |
| Tokom lječenja meropenemom može doći do pojave pozitivnog direktnog ili indirektnog Coombsovog testa. |
| |
| Istovremena primjena meropenema i valproinske kiseline/natrijum valproata se ne preporučuje (vidjeti poglavlje 4.5). |
| |
| Meronem sadrži natrijum. |
| |
| Meronem 500 mg sadrži oko 2.0 mEq natrijuma, što bi trebalo uzeti u obzir kod pacijenata na dijeti sa kontrolisanim sadržajem |
| natrijuma. |
| |
| Meronem 1 g sadrži oko 4.0 mEq natrijuma, što bi trebalo uzeti u obzir kod pacijenata na dijeti sa kontrolisanim sadržajem |
| natrijuma. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sprovedene su samo studije interakcije sa probenecidom. |
| |
| Probenecid smanjuje stepen tubularne sekrecije meropenema i samim tim njegovo izlučivanje putem bubrega. To utiče na povećanje |
| koncentracije meropenema u plazmi i dužinu poluvrijemena eliminacije. Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni probenecida i |
| meropenema. |
| |
| Potencijalno dejstvo meropenema na vezivanje drugih ljekova za protein plazme i njihov metabolizam nije ispitivano. Međutim, |
| vezivanje meropenema za proteine plazme je toliko malo da se ne očekuje bilo koja interakcija koja bi se objasnila ovim mehanizmom. |
| |
| Smanjenje koncentracije valproinske kiseline u krvi je zabilježeno pri istovremenoj terapiji sa karbapenemskim derivatima. |
| Istovremena primjena može da dovede do 60 – 100 % smanjenja koncentracije valproinske kiseline za dva dana. Zbog brzog efekta i |
| visokog stepena smanjenja, istovremenu primjenu valproinske kiseline sa karbapenemima treba izbegavati (vidjeti poglavlje 4.4). |
| |
| Oralni antikoagulansi |
| |
| Istovremena primjena antibiotika sa varfarinom može da potencira njegove antikoagulantne efekte. Bilo je mnogo prijavljenih |
| povećanja antikoagulantnog efekta oralno primjenjenih antikoagulanasa, uljučujući varfarin, kod pacijenata koji istovremeno primaju |
| neki antibiotik. Rizik može varirati u zavisnosti od infekcije, starosti i opšteg stanja pacijenta, pa je teško zaista proceniti |
| uticaj samog antibiotika povećanje INR vrijednosti (international normalised ratio). Preporučuje se praćenje vrijednosti INR tokom i |
| odmah pri započinjanju istovremene trapije antibiotcima i oralnim antikoagulansima. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Bezbjednost primjene meropenema tokom trudnoće nije utvrđena. |
| |
| Studije na životinjama ne govore o direktnom ili indirektnom štetnom efektu u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti poglavlje |
| 5.3). |
| |
| Kao mjera predostrožnosti, preporučuje se da se meropenem ne koristi za vrijeme trudnoće. |
| |
| Dojenje |
| |
| Nepoznato je da li se meropenem izlučuje u humano mlijeko. Izuzetno niske koncentracije meropenema otkrivene su u mlijeku |
| eksperimentalnih životinja. Mora se doneti odluka da li treba prekinuti dojenje ili prekinuti/ne primjeniti meropenem, uzimajući u |
| obzir korist od terapije za majku. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nijesu sprovedene studije uticaja na sposobnosti upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Na osnovu podataka na 4872 pacijenta sa ukupno 5026 terapijskih ciklusa meropenemom, najčešće prijavljivane neželjene reakcije na |
| meropenem su bile dijareja (2.3%), osip (1.4%), mučnina/povraćanje (1.4%) i zapaljenje na mjestu injekcije (1.1%). Najčešće |
| prijavljivane promjene u laboratorijskim nalazima su bile trombocitoza (1.6%) i povećanje nivoa enzima jetre (1.5 – 4.3%). |
| |
| Neželjene reakcije koje su označene učestalošću “nepoznata” nijesu se javljale kod 2367 pacijenata koji su bili uključeni u |
| pre-registraciona klinička ispitivanja sa meropenemom primjenjenim intravenski i intramuskularno, ali su prijavljivane u |
| postmarketinškom periodu. |
| |
| U tabeli ispod neželjene reakcije su predstavljene prema sistemima organa i učestalosti: vrlo česte (≥1/10), česte (≥1/100 do |
| <1/10), povremene (≥1/1000 do <1/100), rijetke (≥1/10000 do <1/1000), vrlo rijetke (<1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se |
| procijeniti iz dostupnih podataka). U okviru svake učestalosti, neželjeni efekti su predstavljeni po opadajućoj ozbiljnosti. |
| |
| Tabela 1 |
| |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Klasa sistema organa | Učestalost | Događaj | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Infekcije i | Povremeno | Oralna i vaginalna | |
| | infestacije | | kandidijaza | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Poremećaji krvi i | Često | Trombocitemija | |
| | limfnog sistema | | | |
| | +-----------------------+-----------------------+ |
| | | Povremeno | Eozinofilija, | |
| | | | trombocitopenija, | |
| | | | leukopenija, | |
| | | | neutropenija | |
| | +-----------------------+-----------------------+ |
| | | Nepoznato | Agranulocitoza, | |
| | | | hemolitička anemija | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Imunološki poremećaji | Nepoznato | Angioedem, anafilaksa | |
| | | | (vidjeti poglavlja | |
| | | | 4.3 i 4.4) | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja | |
| | sistema | | | |
| | +-----------------------+-----------------------+ |
| | | Povremeno | Parestezije | |
| | +-----------------------+-----------------------+ |
| | | Rijetko | Konvulzije (vidjeti | |
| | | | poglavlje 4.4) | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Gastrointestinalni | Često | Dijareja, povraćanje, | |
| | poremećaji | | mučnina, abdominalni | |
| | | | bol | |
| | +-----------------------+-----------------------+ |
| | | Nepoznato | Kolitis povezan sa | |
| | | | primjenom antibiotika | |
| | | | (vidjeti poglavlje | |
| | | | 4.4) | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Hepatobilijarni | Često | Povećanje nivoa | |
| | poremećaji | | transaminaza, | |
| | | | povećanje nivoa | |
| | | | alkaline fosfataze u | |
| | | | krvi, povećanje nivoa | |
| | | | laktatne | |
| | | | dehidrogenaze u krvi | |
| | +-----------------------+-----------------------+ |
| | | Povremeno | Povećanje nivoa | |
| | | | bilirubina u krvi | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Poremećaji na nivou | Često | Raš, pruritus | |
| | kože i potkožnog | | | |
| | tkiva | | | |
| | +-----------------------+-----------------------+ |
| | | Povremeno | Urtikarija | |
| | +-----------------------+-----------------------+ |
| | | Nepoznato | Toksična epidermalna | |
| | | | nekroliza, Stevens | |
| | | | Johnson sindrom, | |
| | | | multiformni eritem | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Poremećaji na nivou | Povremeno | Povećanje nivoa | |
| | bubrega i urinarnog | | kreatinina u krvi, | |
| | sistema | | povećanje nivoa uree | |
| | | | u krvi | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | Opšti poremećaji i | Često | Zapaljenje, bol | |
| | reakcije na mjestu | | | |
| | primjene | | | |
| | +-----------------------+-----------------------+ |
| | | Povremeno | Tromboflebitis | |
| | +-----------------------+-----------------------+ |
| | | Nepoznato | Bol na mjestu | |
| | | | injekcije | |
| +-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Efekte predoziranja moguće je očekivati kod bolesnika sa oštećenom bubrežnom funkcijom, ukoliko doza nije prilagođena kao što je |
| opisano u poglavlju 4.2. Limitirana postmarketinška iskustva ukazuju da neželjena dejstva koja prate predoziranje odgovaraju |
| bezbednosnom profilu opisanom u poglavlju 4.8, obično su blaga i prestaju nakon smanjenja doze ili obustave primjene lijeka. |
| Terapija je simptomatska. |
| |
| Može se očekivati brza spontana eliminacija antibiotika kod osoba sa bubrežnom funkcijom. |
| |
| Meropenem i njegovi metaboliti mogu se eliminisati hemodijalizom. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+----------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | karbapenemi |
+-------------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | J01DH02 |
+-------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam delovanja: |
| |
| Meropenem ispolajva baktericidnu akticnost inhibirajući sintezu zida bakterijske ćelije kod Gram-pozitivnih i Gram-negativnih |
| bakterija vezivanjem za penicilin-vezujuće proteine (PBP). |
| |
| Farmakokinetičko / Farmakodinamski (PK / PD) odnos: |
| |
| Slično kao kod drugih beta-laktamskih antibiotika, vrijeme kada koncentracija meropenema pređe minimalnu inhibitornu koncentraciju - |
| MIC (T>MIC) je parametar koji najbolje korelira sa efikasnošću. U prekliničkim modelima, meropenem je pokazao aktivnost kada su |
| koncentracije u plazmi bile iznad vrijednosti MIC infektivnog agensa tokom oko 40% doznog intervala. Ovo nije klinički potvrđeno. |
| |
| Mehanizam rezistencije: |
| |
| Rezistencija na meropenem može da bude rezultat: (1) smanjene permeabilnosti spoljašnje membrane Gram-negativnih bakterija (zbog |
| smanjene produkcije porina), (2) smanjenog afiniteta za PBP, (3) povećane ekspresije komponenata efluksne pumpe i (4) produkcije |
| beta-laktamaza koje hidrolizuju karbapeneme. |
| |
| Lokalizovana žarišta infekcije kao posljedica rezistencije na karbapeneme su registrovana u Evropskoj Uniji. |
| |
| Nema ukrštene rezistencije između meropenema i hinolona, aminoglikozida, makrolida i tetraciklina. Ipak, bakterije mogu biti |
| rezistentne na više klasa antibiotika, ukoliko mehanizam rezistencije uključuje nepermeabilnost i/ili efluksne pumpe. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Granične vrijednosti MIC |
| |
| Kliničke granične vrijednosti testiranja MIC Evropske Komisije za Testiranje Osjetljivosti Mikroorganizama (EUCAST) su predstavljene |
| ispod. |
| |
| EUCAST kliničke granične vrijednosti MIC za meropenem (2009-06-05, v 3.1) |
| |
| Mikroorganizam Osjetljiv (S) (mg/l) Rezistentan (R) (mg/l) |
| |
| Enterobacteriaceae ≤ 2 > 8 |
| |
| Pseudomonas ≤ 2 > 8 |
| |
| Acinetobacter ≤ 2 > 8 |
| |
| Streptococcus grupe A, B, C, G ≤ 2 > 2 |
| |
| Streptococcus pneumoniae¹ ≤ 2 > 2 |
| |
| Drugi streptococci 2 2 |
| |
| Enterococcus -- -- |
| |
| Staphylococcus² fusnota 3 fusnota 3 |
| |
| Haemophilus influenzae¹ i Moraxella catarrhalis ≤ 2 > 2 |
| |
| Neisseria meningitidis^(2,4)≤ 0.25 > 0.25 |
| |
| Gram-pozitivni anaerobi ≤ 2 > 8 |
| |
| Gram-negativni anaerobi ≤ 2 > 8 |
| |
| Opšte granične vrijednosti⁵ ≤ 2 > 8 |
| |
| ¹ Granične vrijednosti MIC za meropenem za Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae kod meningitisa su 0.25/1 mg/L. |
| |
| ² Vrste za koje je MIC iznad S/I granične vrijednosti su rijetke ili nijesu do sada prijavljene. Identifikacija i testiranje |
| osjetljivosti takvog patogena moraju biti ponovljeni i ukoliko se rezultat potvrdi, izolat mora biti poslat u referentnu |
| laboratoriju. Dok nema dokaza u vezi kliničkog odgovora, tj. dokaza o vrijednosti MIC iznad graničnih vrijednosti za rezistenciju, |
| patogen treba tretirati kao rezistentan. |
| |
| ³ Osjetljivost stafilokoka na meropenem se izvodi iz osjetljivosti na meticilin. |
| |
| ⁴ Granične vrijednosti za meropenem za Neisseria meningitidis se odnose samo na meningitis. |
| |
| ⁵ Granične vrijednosti koje nijesu vezane za određene sojeve uglavnom su izvedene iz farmakokinetičko-farmakodinamskih podataka i |
| nezavisne su od vrijednosti MIC za pojedinačne sojeve. Koriste se za sojeve koji nijesu navedeni u tabeli if us notama. |
| |
| -- = Testiranje osjetljivosti se ne preporučuje pošto nije verovatno da bi terapija bila uspešna. |
| |
| Prevalenca stečene rezistencije može varirati u različitim područjima i vremenom se može mijenjati za određenu vrstu. Poželjno je |
| prikupljanje podataka o pojavi rezistencije na datom području pre upotrebe lijeka, pogotovo pri terapiji teških infekcija. Neophodno |
| je zatražiti savet stručnjaka kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da korist od upotrebe lijeka pri lečenju određenih |
| infekcija postane upitna. |
| |
| Tabela patogena koja sledi se bazira na kliničkom iskustvu i terapijskim smernicama: |
| |
| Uobičajeno osjetljivi sojevi: |
| |
| Gram-pozitivne aerobne bakterije: |
| |
| Enterococcus faecalis^($) |
| |
| Staphylococcus aureus (meticilin-osjetljivi)^(£) |
| |
| Staphylococcus species (meticilin-osjetljivi) uključujući Staphylococcus epidermidis |
| |
| Streptococcus agalactiae (Grupa B) |
| |
| Streptococcus milleri grupa (S. anginosus, S. constellatus, i S. intermedius) |
| |
| Streptococcus pneumonia |
| |
| Streptococcus pyogenes (Grupa A) |
| |
| Gram-negativna aerobne bakterije: |
| |
| Citrobacter freudii |
| |
| Citrobacter koseri |
| |
| Enterobacter aerogenes |
| |
| Enterobacter cloacae |
| |
| Escherichia coli |
| |
| Haemophilus influenza |
| |
| Klebsiella oxytoca |
| |
| Klebsiella pneumoniae |
| |
| Morganella morganii |
| |
| Neisseria meningitidis |
| |
| Proteus mirabilis |
| |
| Proteus vulgaris |
| |
| Serratia marcescens |
| |
| Gram-pozitivne anaerobne bakterije: |
| |
| Clostridium perfringens |
| |
| Peptoniphilus asaccharolyticus |
| |
| Peptostreptococcus species (uključujući P. micros, P anaerobius, P. magnus) |
| |
| Gram-negativne anaerobne bakterije: |
| |
| Bacteroides caccae |
| |
| Bacteroides fragilis grupa |
| |
| Prevotella bivia |
| |
| Prevotella disiens |
| |
| Sojevi za koje bi stečena rezistencija mogla biti problem: |
| |
| Gram-pozitivne aerobne bakterije: |
| |
| Enterococcus faecium^($†) |
| |
| Gram-negativne aerobne bakterije: |
| |
| Acinetobacter vrste |
| |
| Burkholderia cepacia |
| |
| Pseudomonas aeruginosa |
| |
| Inherentno rezistentni organizmi: |
| |
| Gram-negativni aerobi: |
| |
| Stenotrophomonas maltophilia |
| |
| Legionella vrste |
| |
| Drugi mikroorganizmi: |
| |
| Chlamydophila pneumonia |
| |
| Chlamydophila psittaci |
| |
| Coxiella burnetii |
| |
| Mycoplasma pneumoniae |
| |
| ^($)Vrste koje su urođeno intermedijerno osjetljive |
| |
| ^(£)Meticilin-rezistentne stafilokoke su rezistentne na meropenem |
| |
| ^(†)Rezistencija ≥ 50% u jednoj ili više zemalja članica EU |
| |
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
| |
| +:----------------------------------------------------------------------+ |
| | Kod zdravih dobrovoljaca srednje poluvrijeme eliminacije iz plazme je | |
| | oko 1 sat, srednji volumen distribucije je oko 0,25 l/kg (11 – 27 l) | |
| | i srednji klirens je 287 ml/min pri primjeni doze od 250 mg, a pada | |
| | na 205 ml/min pri primjeni doze od 2 g. Nakon 30-minutne infuzije | |
| | pojedinačnih doza od 500 mg, 1 g ili 2 g meropenema davanih zdravim | |
| | dobrovoljcima dobijene su maksimalne plazmatske koncentracije od 23 | |
| | mikrograma/ml, ~~i~~ 49 mikrograma/ml i 115 mikrograma/ml. | |
| | Odgovarajuće vrijednosti PIK bile su 39,3, 62,3 i 153 | |
| | mikrograma*h/ml. | |
| | | |
| | Nakon 5-minutne bolus doze od 500 mg ili 1 g meropenema, kod zdravih | |
| | dobrovoljaca izmjerene su maksimalne koncentracije veličine 52 | |
| | mikrograma/ml i 112 mikrograma/ml. | |
| | | |
| | Poslije višekratnog davanja pojedinačnih doza meropenema, u | |
| | vremenskim intervalima od 8 sati, kod osoba sa normalnom funkcijom | |
| | bubrega nije ustanovljena akumulacija lijeka u krvi. | |
| | | |
| | Studija kod 12 pacijenata kojima je primjenjen meropenem 1000 mg na 8 | |
| | h poslije hirurške procedure, u terapiji intraabdominalnih infekcija, | |
| | pokazala je komparabilne vrijednosti c_(max) i poluvremena | |
| | eliminacije sa vrijednostima kod zdravih pacijenata, a volumen | |
| | distribucije je bio veći, iznosio je 27 l. | |
| | | |
| | Distribucija | |
| | | |
| | Približno 2% meropenema je u krvi vezano za proteine plazme, | |
| | nezavisno od koncentracije. Poslije brze primjene lijeka (tokom 5 | |
| | minuta ili manje) farmakokinetika je bieksponencijalna, ali je to | |
| | mnogo manje izraženo nakon 30-minutne infuzije. Meropenem dobro | |
| | prolazi u većinu tjelesnih tkiva i tjelesnih tečnosti: uključujući | |
| | pluća, brohijalni sekret, žuč, cerebrospinalnu tečnost, ginekološka | |
| | tkiva, kožu, fasciju, mišiće i peritonealni eksudat. | |
| | | |
| | Metabolizam | |
| | | |
| | Meropenem se metaboliše hidrolizom beta-laktamskog prstena u | |
| | mikrobiološki neaktivan metabolit. Meropenem in vitro pokazuje | |
| | smanjenu osjetljivost na hidrolizu humanom dehidropeptidazom-I | |
| | (DHP-I) u poređenju sa imipenemom i nije potrebno primjenjivati ga | |
| | zajedno sa DHP-I inhibitorom. | |
| | | |
| | Eliminacija | |
| | | |
| | Oko 70% (50 – 75%) primjenjene doze izluči se tokom 12 sati urinom | |
| | nepromijenjen. Oko 28% se izlučuje u vidu mikrobiološki neaktivnog | |
| | metabolita. Samo oko 2% primjenjene doze se eliminiše fecesom. | |
| | Renalni klirens i efekat probenecida pokazuju da meropenem podleže i | |
| | filtraciji i tubularnoj sekreciji. | |
| | | |
| | Renalna insuficijencija | |
| | | |
| | Oštećenje funkcije bubrega dovodi do povećanja PIK i dužeg | |
| | poluvremena eliminacije meropenema. Kod pacijenata sa srednje teškim | |
| | oštećenjem renalne funkcije (CL_(kr) 33 – 74 ml/min) došlo je do | |
| | povećanja PIK 2.4 puta, kod pacijenata sa teškim oštećenjem renalne | |
| | funkcije (CL_(kr) 4 – 23 ml/min) došlo je do povećanja PIK 5 puta, a | |
| | kod pacijenata na hemodijalizi (CL_(kr) < 2 ml/min) 10 puta u odnosu | |
| | na pacijente sa nepromjenjenom funkcijom bubrega (CrCL >80 ml/min.). | |
| | PIK mikrobiološki inaktianog metabolita otvorenog prstena bio je | |
| | značajno povećan kod pacijenata sa oštećenjem renalne funkcije. | |
| | Potrebno je podešavanje doze kod pacijenata sa umerenom i teškom | |
| | renalnom insuficijencijom (vidjeti odeljak 4.2). | |
| | | |
| | Meropenem se eliminiše hemodijalizom, a klirens za vreme hemodijalize | |
| | je oko 4 puta veći nego kod anuričnih pacijenata. | |
| | | |
| | Hepatična insuficijencija | |
| | | |
| | U studiji na pacijentima sa alkoholnom cirozom je pokazano da | |
| | oštećenje funkcije jetre nema uticaja na farmakokinetiku meropenema | |
| | poslije ponovljenih doza. | |
| | | |
| | Odrasli pacijenti | |
| | | |
| | Farmakokinetičke studije na pacijentima nijesu pokazale značajne | |
| | razlike u odnosu na farmakokinetiku zdravih dobrovoljaca sa | |
| | ekvivalentnom funkcijom bubrega. Populacijski model razvijen razvijen | |
| | iz podataka na 79 pacijenata sa intraabdominalnim infekcijama ili | |
| | pneumonijom je pokazao zavisnost centralnog volumena od tjelesne mase | |
| | i zavisnost klirensa od klirensa kreatinina i godina starosti. | |
| | | |
| | Pedijatrijska populacija | |
| | | |
| | Kod djece sa infekcijom koja su primala doze od 10, 20 i 40 mg/kg | |
| | c_(max) je imala vrijednosti slične kao kod odraslih nakon primjene | |
| | doza od 500, 1000 i 2000 mg. Poređenje je pokazalo konzistentnu | |
| | farmakokinetiku između doze i poluvremena eliminacije slično kao kod | |
| | odraslih, izuzev u slučaju najmlađih (kod djece mlađe od 6 mjeseci | |
| | poluvrijeme eliminacije je 1,6 h). Srednje vrijednosti klirensa | |
| | meropenema bile su 5,8 ml/min/kg (6 – 12 godina), 6,2 ml/min/kg (2 – | |
| | 5 godina), 5,3 ml/min/kg (6 – 23 mjeseca) i 4,3 ml/min/kg (2 – 5 | |
| | mjeseci). Oko 60% doze se izlučuje urinom nepromjenjeno u toku 12 h, | |
| | a 12% u obliku metabolita. Koncentracije meropenema u | |
| | cerebrospinalnoj tečnosti djece sa meningitisom iznose oko 20% | |
| | koncentracija u plazmi, iako postoji značajna interindividualna | |
| | varijabilnost. | |
| | | |
| | Kod neonatusa kojima je potrebna antiinfektivna terapija pokazano je | |
| | da se klirens meropenema povećava sa starošću, a prosječno | |
| | poluvrijeme eliminacije je 2,9 h. Monte Karlo simulacija bazirana na | |
| | populacionom farmakokinetičkom modelu pokazala je da se režimom | |
| | doziranja od 20 mg/kg na 8 sati postiže 60% T > MIC za P. aeruginosa | |
| | kod 95% prevremeno rođenih i 91% na vrijeme rođenih neonatusa. | |
| | | |
| | Starije osobe | |
| | | |
| | Farmakokinetičke studije na zdravim dobrovoljcima starije životne | |
| | dobi (65 – 80 godina) su pokazale smanjenje plazma klirensa, u vezi | |
| | sa smanjenjem klirensa kreatinina sa godinama, i manje izraženo | |
| | smanjenje nerenalnog klirensa. Nije potrebno prilagođavanje doze kod | |
| | starijih pacijenata, osim u slučaju umereno teškog ili teškog | |
| | oštećenja renalne funkcije (vidjeti poglavlje 4.2). | |
| +-----------------------------------------------------------------------+ |
| |
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja na laboratorijskim životinjama pokazala su dobru renalnu podnošljivost meropenema. Manifestni nefrotoksični efekti mogli |
| su biti registrovani samo pri visokim dozama i to preko 2000 mg/kg nakon pojedinačne primjene kod miševa i pasa, odnosno preko 500 |
| mg/kg u 7-dnevnoj studiji kod majmuna. |
| |
| Meropenem se generalno dobro toleriše od strane centralnog nervnog sistema. Efekti su se vidjeli u studijama akutne toksičnosti kod |
| glodara pri primjeni doza većih od 1000 mg/kg. |
| |
| Za intravensku primjenu, srednja smrtna doza (LD₅₀) meropenema kod glodara je veća od 2000 mg/kg. |
| |
| U uslovima ponavljane doze (tokom 6 mjeseci), zapaženi su minorni efekti na crvenu krvnu lozu kod pasa. |
| |
| Primjenom standardnih testova nije dokazan mutageni potencijal meropenema, kao ni reproduktivna toksičnost, uključujući teratogeni |
| potencijal, pri dozama do 750 mg/kg kod pacova i do 360 mg/kg kod majmuna. |
| |
| Kod majmuna kojima je davana doza od 500mg/kg ustanovljena je povećana učestalost spontanih pobačaja. |
| |
| Nije dokazana razlika u podnošljivosti meropenema između mladih i starih životinja. U eksperimentalnim ispitivanjima kod životinja |
| potvrđena je, takođe, dobra podnošljivost lijeka pri intravenskoj primjeni. |
| |
| U eksperimentalnim ispitivanjima toksikološki profil metabolita meropenema nije se razlikovao od matičnog jedinjenja. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Meronem, prašak za rastvor za injekciju/infuziju: osim aktivne materije sadrži i bezvodni natrijum-karbonat. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Meronem ne treba mešati, niti davati zajedno sa drugim parenteralnim ljekovima, osim onih koji se pominju u poglavlju 6.6. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4 godine. |
| |
| Poslije rekonstitucije: |
| |
| Primjena intravenske bolus injekcije |
| |
| Rastvor za bolus injekciju se priprema rastvaranjem lijeka Meronem u vodi za injekcije do postizanja koncentracije od 50 mg/ml. |
| |
| Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora iznose 3 h pri kontrolisanoj sobnoj temperature (15 – 25°C). |
| |
| Sa mikrobiološke strane, osim ako metod otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja ne sprečava kontaminaciju, rastvor treba upotrebiti |
| odmah. |
| |
| Ukoliko se rastvor ne upotrebi odmah korisnik snosi odgovornost za uslove i dužinu čuvanja. |
| |
| Primjena intravenske infuzije |
| |
| Rastvor za infuziju se priprema rastvaranjem lijeka Meronem u 0,9% rastvorom natrijum hlorida za infuziju ili 5% rastvorom glukoze |
| za infuziju do koncentracije 1 – 20 mg/ml. |
| |
| Hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora sa 0,9% rastvorom natrijum hlorida za infuziju iznose 6 h pri kontrolisanoj |
| sobnoj temperaturi (15 – 25°C) ili 24 h na temperaturi 2 – 8°C. Ako se pripremljeni rastvor čuva u frižideru i trebalo bi ga |
| iskoristiti u roku od 2 h od vađenja iz frižidera. |
| |
| Sa mikrobiološke strane, osim ako metod otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja ne sprečava kontaminaciju, rastvor treba upotrebiti |
| odmah. Ukoliko se rastvor ne upotrebi odmah korisnik snosi odgovornost za uslove i dužinu čuvanja. |
| |
| Rastvor pripremljen sa 5% rastvorom glukoze za infuziju treba iskoristiti odmah, tj. u roku od 1 h nakon rekonstitucije. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaturi do 30°C. |
| |
| Pripremljeni rastvor se ne smije zamrzavati. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Staklena bočica tipa I sa čepom od halobutil gume i zaštitnom aluminijumskom kapicom sa flip-off plastičnim poklopcem. |
| |
| Pakovanje za intravensku primjenu |
| |
| Meronem, prašak za rastvor za injekciju/infuziju 500 mg: kutija sa 10 bočica. |
| |
| Meronem, prašak za rastvor za injekciju/infuziju 1 g: kutija sa 10 bočica. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Injekcija |
| |
| Meropenem koji će biti primjenjen u intravenskoj bolus injekciji treba rekonstituisati u sterilnoj vodi za injekcije. |
| |
| Infuzija |
| |
| Meropenem za intravensku infuziju može biti direktno rekonstituisan sa 0,9% rastvorom natrijum hlorida ili 5% rastvorom glukoze u |
| vodi za injekcije. |
| |
| Tokom pripreme i primjene rastvora moraju se poštovati osnovni principi aseptičnog rada. |
| |
| Pripremljeni rastvor treba dobro promućkati pre davanja (injiciranja). |
| |
| Bočice su namenjene samo za jednokratnu primjenu. |
| |
| Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa propisima. |
| |
| 6.7. Režim izdavanja lijeka |
| |
| Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Glosarij d.o.o. |
| |
| Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Meronem, prašak za rastvor za injekciju/infuziju 500 mg: kutija sa 10 bočica: 2030/13/273 - 471 |
| |
| Meronem, prašak za rastvor za injekciju/infuziju 1 g: kutija sa 10 bočica: 2030/13/274 - 472 |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Meronem, prašak za rastvor za injekciju/infuziju 500 mg, 10 bočica: 31.07.2013. godine |
| |
| Meronem, prašak za rastvor za injekciju/infuziju 1 g, 10 bočica: 31.07.2013. godine |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jul, 2013. godine |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+