Merocid uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Merocid, 1000 mg, prašak za rastvor za injekciju/infuziju
INN: meropenem
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 1000 mg meropenema u obliku meropenem trihidrata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna bočica sadrži 208 mg natrijum karbonata što odgovara približno 90
mg natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za injekciju/infuziju.
Prašak bijele do svijetložute boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Merocid je indikovan kod odraslih i djece starije od 3 mjeseca za
liječenje sljedećih bakterijskih infekcija (vidjeti djelove 4.4 i 5.1):
- teška pneumonija, uključujući nozokomijalnu pneumoniju i pneumoniju
povezanu sa mehaničkom ventilacijom,
- bronhopulmonalne infekcije kod cistične fibroze,
- komplikovane infekcije urinarnog trakta,
- komplikovane intra-abdominalne infekcije,
- intra- i post-partalne infekcije,
- komplikovane infekcije kože i mekih tkiva,
- akutni bakterijski meningitis.
Lijek Merocid se takođe koristi za liječenje bakterijemije koja je
povezana ili se sumnja da je povezana sa bilo kojom gore navedenom
infekcijom.
Lijek Merocid se može primijeniti u liječenju febrilnih pacijenata sa
neutropenijom ako se sumnja da je temperatura povišena usljed
bakterijske infekcije.
Treba uzeti u obzir zvanične smjernice za adekvatnu primjenu
antibiotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
U dolje navedenim tabelama su date opšte preporuke za doziranje.
Doza meropenema i dužina terapije određuju se u zavisnosti od vrste i
težine infekcije, kao i kliničkog
odgovora pacijenta.
Doze do 2 g tri puta dnevno kod odraslih i adolescenata, kao i doze do
40 mg/kg tri puta dnevno kod djece mogu biti odgovarajuće za liječenje
nekih vrsta infekcija, kao što su infekcije izazvane manje osjetljivim
bakterijskim vrstama (npr. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter spp.) ili za liječenje veoma teških infekcija.
Dodatna podešavanja doziranja neophodna su kod liječenja pacijenata sa
bubrežnom insuficijencijom
(vidjeti tabelu ispod).
Odrasli i adolescenti
-----------------------------------------------------------------------
Infekcija Primijenjena doza na svakih 8 sati
----------------------------------- -----------------------------------
Teška pneumonija, uključujući 500 mg ili 1g
nozokomijalnu pneumoniju i
pneumoniju povezanu sa mehaničkom
ventilacijom
Bronhopulmonalne infekcije kod 2 g
cistične fibroze
Komplikovane infekcije urinarnog 500 mg ili 1 g
trakta
Komplikovane intra-abdominalne 500 mg ili 1 g
infekcije
Intra- i post-partalne infekcije 500 mg ili 1 g
Komplikovane infekcije kože i mekih 500 mg ili 1 g
tkiva
Akutni bakterijski meningitis 2 g
Liječenje pacijenata sa febrilnom 1 g
neutropenijom
-----------------------------------------------------------------------
Način primjene: Lijek Merocid se uobičajeno primjenjuje intavenskom
infuzijom tokom 15 do 30 minuta (vidjeti djelove 6.2, 6.3 i 6.6).
Alternativno, doza do 1 g se može primijeniti kao intravenska bolus
injekcija tokom 5 minuta. Podaci o bezbjednosti primjene 2 g meropenema
u vidu intravenske bolus injekcije kod odraslih su ograničeni.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Potrebno je prilagođavanje doze kod odraslih i adolescenata kod kojih je
klirens kreatinina < 51 ml/min, na način prikazan u tabeli ispod. Podaci
o prilagođavanju pojedinačne doze od 2 g na dolje naveden način, su
ograničeni
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Klirens kreatinina | Doza (na osnovu | Učestalost |
| | pojedinačnih doza 500 | |
| (ml/min) | mg, | |
| | | |
| | 1 g, 2 g, vidjeti | |
| | tabelu iznad) | |
+:=====================+:======================+:=====================+
| 26 - 50 | jedna pojedinačna | svakih 12 sati |
| | doza | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| 10 - 25 | polovina pojedinačne | svakih 12 sati |
| | doze | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| <10 | polovina pojedinačne | svaka 24 sata |
| | doze | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
Meropenem se može ukloniti hemodijalizom i hemofiltracijom. Odgovarajuću
dozu treba primijeniti nakon završetka hemodijalize.
Nema utvrđenih preporuka za doziranje kod pacijenata na peritonealnoj
dijalizi.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti dio 4.4).
Doziranje kod starijih pacijenata
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega ili klirensom kreatinina većim od 50 ml/min.
Pedijatrijska populacija
Djeca uzrasta do 3 mjeseca:
Bezbjednost i efikasnost primjene meropenema kao i optimalan režim
doziranja kod djece uzrasta do 3 mjeseca nijesu ustanovljeni. Međutim,
ograničeni farmakokinetički podaci ukazuju na to da bi adekvatan režim
doziranja mogao biti 20 mg/kg svakih 8 sati (vidjeti dio 5.2).
Djeca uzrasta od 3 mjeseca do 11 godina i do 50 kg tjelesne mase:
Preporučeni režim doziranja je prikazan u sljedećoj tabeli:
-----------------------------------------------------------------------
Infekcija Primijenjena doza na svakih 8 sati
---------------------------------- ------------------------------------
Teška pneumonija, uključujući 10 ili 20 mg/kg
nozokomijalnu pneumoniju i
pneumoniju povezanu sa mehaničkom
ventilacijom
Bronhopulmonalne infekcije kod 40 mg/kg
cistične fibroze
Komplikovane infekcije urinarnog 10 ili 20 mg/kg
trakta
Komplikovane intra-abdominalne 10 ili 20 mg/kg
infekcije
Komplikovane infekcije kože i 10 ili 20 mg/kg
mekih tkiva
Akutni bakterijski meningitis 40 mg/kg
Liječenje pacijenata sa febrilnom 20 mg/kg
neutropenijom
-----------------------------------------------------------------------
Djeca sa tjelesnom masom preko 50 kg:
Treba primjenjivati dozu za odrasle.
Djeca sa oštećenjem funkcije bubrega:
Ne postoje iskustva o primjeni lijeka kod ovih pacijenata.
Način primjene: Meropenem se obično primjenjuje putem intravenske
infuzije, tokom 15-30 minuta (vidjeti djelove 6.2, 6.3 i 6.6).
Alternativno, doze meropenema do 20 mg/kg se mogu davati u vidu
intravenske bolus injekcije, tokom 5 minuta. Podaci o bezbjednosti
primjene 40 mg/kg meropenema kod djece u vidu intravenske bolus
injekcije su ograničeni.
Za uputstvo za rekonstituisanje lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1;
- preosjetljivost na bilo koji drugi karbapanemski antibiotik;
- teške reakcije preosjetljivosti (npr. anafilaktička reakcija, teška
kožna reakcija) na druge beta-laktamske antibiotike (npr. peniciline,
cefalosporine).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prilikom izbora meropenema u terapiji svakog pojedinačnog pacijenta
treba uzeti u obzir adekvatnosti primjene karbapenemskog antibiotika u
zavisnosti od težine infekcije, mogućnosti pojave rezistencije na druge
odgovarajuće antibiotike i rizika pogrešnog izbora za liječenje
infekcije izazvane karbapenem-rezistentnom bakterijom.
Rezistencija sojeva Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter spp.
Rezistencija sojeva Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter spp. na antibiotike sa penemskom strukturom varira širom
Evropske Unije. Ljekarima koji propisuju lijek savjetuje se da uzmu u
obzir lokalnu prevalencu rezistencije navedenih bakterija na antibiotike
sa penemskom strukturom.
Reakcije preosjetljivosti
Kao i kod primjene drugih beta-laktamskih antibiotika, prijavljena je
pojava ozbiljne i ponekad fatalne reakcije preosjetljivosti (vidjeti
djelove 4.3 i 4.8).
Pacijenti koji su imali reakcije preosjetljivosti na karbapeneme,
peniciline ili ostale beta-laktamske antibiotike mogu biti preosjetljivi
i na meropenem. Prije započinjanja terapije meropenemom, neophodno je
pažljivo ispitati ranije pojave reakcija preosjetljivosti na
beta-laktamske antibiotike.
Ukoliko dođe do pojave teškog oblika alergijske reakcije, potrebno je
prekinuti sa primjenom lijeka i preduzeti odgovarajuće mjere.
Teške kožne neželjene reakcije (engl. Severe Cutaneous Adverse
Reactions, SCAR), kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična
epidermalna nekroliza (TEN), reakcija na lijek sa eozinofilijom i
sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and
Systemic Symptoms, DRESS), erythema multiforme (EM) i akutna
generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP) prijavljene su kod
pacijenata koji su primali meropenem (vidjeti dio 4.8). Ukoliko se
pojave znaci i simptomi koji ukazuju na te reakcije, primjena meropenema
se mora odmah obustaviti i treba razmotriti primjenu druge terapijske
opcije.
Kod primjene drugih beta-laktamskih antibiotika prijavljena je pojava
reakcija preosjetljivosti koja može dovesti do Kunisovog sindroma
(akutni alergijski koronarni arteriospazam koji može rezultirati
infarktom miokarda, vidjeti dio 4.8).
Kolitis povezan sa upotrebom antibiotika
Prijavljeni su kolitis povezan sa upotrebom antibiotika i
pseudomembranozni kolitis prilikom upotrebe skoro svakog antibiotika,
uključujući i meropenem, a mogu se rangirati po ozbiljnosti od blage
forme do životnougrožavajuće. Stoga je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu
u slučaju pojave dijareje tokom ili nakon primjene meropenema (vidjeti
dio 4.8). Treba razmotriti prekid terapije meropenemom i primjenu
specifične terapije za Clostridium difficile. Ne treba davati ljekove
koji usporavaju peristaltiku crijeva.
Konvulzije
Konvulzije su rijetko prijavljivane tokom terapije karbapenemima,
uključujući meropenem (vidjeti dio 4.8).
Praćenje funkcije jetre
Tokom primjene meropenema treba pažljivo kontrolisati funkciju jetre
zbog rizika od hepatotoksičnosti (disfunkcija jetre sa holestazom i
citolizom) (vidjeti dio 4.8).
Primjena kod pacijenata sa oboljenjem jetre: kod pacijenata sa ranije
postojećim poremećajem funkcije jetre potrebno je pratiti funkciju jetre
tokom terapije meropenemom. Nije neophodno prilagođavanje doze (vidjeti
dio 4.2).
Direktni antiglobulinski test (Coombs-ov test) serokonverzije
Tokom liječenja meropenemom može doći do pojave pozitivnog direktnog ili
indirektnog Coombs-ovog testa.
Istovremena primjena sa valproinskom
kiselinom/natrijum-valproatom/valpromidom
Ne preporučuje se istovremena primjena meropenema i valproinske
kiseline/natrijum-valproata/valpromida (vidjeti dio 4.5).
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek Merocid sadrži natrijum, što treba uzeti u obzir prilikom primjene
kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.
Jedna bočica sa 1000 mg meropenema sadrži 208 mg natrijum karbonata što
odgovara približno 90 mg natrijuma, a to odgovara 4,5 % maksimalnog
dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedene specifične studije interakcija, osim sa probenicidom.
Probenecid stupa u kompeticiju sa meropenemom na nivou aktivne tubularne
sekrecije i na taj način inhibira izlučivanje meropenema putem bubrega.
To utiče na produžavanje poluvremena eliminacije i povećanje
koncentracije meropenema u plazmi. Potreban je oprez ukoliko se
probenecid daje u isto vrijeme sa meropenemom.
Potencijalno dejstvo meropenema na vezivanje drugih ljekova za proteine
plazme i njihov metabolizam nije ispitivano. Međutim, vezivanje za
meropenema za proteine plazme je toliko malo da se ne očekuje bilo koja
interakcija koja bi se objasnila ovim mehanizmom.
Smanjenje koncentracije valproinske kiseline u krvi je zabilježeno pri
istovremenoj primjeni sa karbapenemima što dovodi do 60-100 % smanjenja
koncentracije valproinske kiseline za oko dva dana. Usljed brzog efekta
i visokog stepena smanjenja koncentracije, istovremena primjena
valproinske kiseline i karbapenema nije pogodna i ne preporučuje se
(vidjeti dio 4.4).
Oralni antikoagulansi
Istovremena primjena antibiotika sa varfarinom može pojačati njegov
antikoagulantni efekat. Postoji veliki broj prijava o povećanju
antikoagulantnog efekta oralno primijenjenih antikoagulanasa,
uključujući varfarin, kod pacijenata koji istovremeno uzimaju
antibiotike. Rizik može varirati u zavisnosti od infekcije, starosti i
opšteg stanja pacijenta, pa je teško zaista procijeniti uticaj
antibiotika na povećanje INR vrijednosti (engl. international normalised
ratio). Preporučuje se često praćenje vrijednosti INR tokom i odmah pri
započinjanju istovremene terapije antibioticima i oralnim
antikoagulansima.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija su sprovedene samo na odraslima.
4.6. Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o primjeni meropenema kod trudnica ne postoje ili su ograničeni
Studije na životinjama nijesu pokazale direktno ili indirektno štetno
dejstvo ovog lijeka u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio
5.3).
Kao mjera predostrožnosti, preporučuje se da se primjena meropenema
izbjegava za vrijeme trudnoće.
Dojenje
Zabilježeno je da se male količine meropenema izlučuju u majčino
mlijeko. Meropenem ne treba koristiti kod žena koje doje, osim ako
potencijalna korist za majku ne opravdava potencijalni rizik za bebu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije uticaja na sposobnosti upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, ako se upravlja vozilima ili
rukuje mašinama, treba uzeti u obzir da su prilikom primjene meropenema
prijavljeni glavobolja, parestezija i konvulzije.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Pregledom podataka 4872 pacijenta kod kojih je primijenjeno 5026
terapijskih ciklusa meropenemom, izdvojena su najčešća neželjena
dejstva: dijareja (2,3%), osip (1,4%), mučnina/povraćanje (1,4%) i
zapaljenje na mjestu primjene injekcije (1,1%). Najčešća neželjena
dejstva meropenema vezano za laboratorijske analize su bila trombocitoza
(1,6%) i povećanje nivoa enzima jetre (1,5 - 4,3%).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sva neželjena dejstva su prikazana u tabeli i klasifikovana su po
sistemu organa i učestalosti:
veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥ 1/1 000 do
<1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000) i
nije poznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U
okviru svake podjele po učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po
opadajućoj ozbiljnosti.
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+:======================+:=====================+:======================+
| Infekcije i | Povremeno | Oralna i vaginalna |
| infestacije | | kandidijaza |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | Često | Trombocitemija |
| limfnog sistema | | |
| +----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | Agranulocitoza, |
| | | hemolitička |
| | | |
| | | anemija, |
| | | trombocitopenija, |
| | | neutropenija, |
| | | leukopenija, |
| | | eozinofilija, |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji imunog | Povremeno | Anafilaksa, |
| sistema | | angioedem, (vidjeti |
| | | djelove 4.3 i 4.4) |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Psihijatrijski | Rijetko | Delirijum |
| poremećaji | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja |
| sistema | | |
| +----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | Parastezije |
| +----------------------+-----------------------+
| | Rijetko | Konvulzije (vidjeti |
| | | dio 4.4) |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Dijareja, bol u |
| poremećaji | | abdomenu, povraćanje, |
| | | mučnina |
| +----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | Kolitis povezan sa |
| | | upotrebom antibiotika |
| | | (vidjeti dio 4.4) |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni | Često | Porast nivoa |
| poremećaji | | transaminaza, alkalne |
| | | fosfataze i laktat |
| | | dehidrogenaze u krvi |
| +----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | Porast nivoa |
| | | bilirubina u krvi |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Osip, pruritus |
| potkožnog tkiva | | |
| +----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | Toksična epidermalna |
| | | nekroliza, |
| | | Stevens-Johnson-ov |
| | | sindrom, erythema |
| | | multiforme (vidjeti |
| | | dio 4.4), urtikarija |
| +----------------------+-----------------------+
| | Nije poznato | Reakcija na lijek sa |
| | | eozinofilijom i |
| | | sistemskim simptomima |
| | | (DRESS sindrom), |
| | | akutna generalizovana |
| | | egzantematozna |
| | | pustuloza (AGEP) |
| | | (vidjeti dio 4.4) |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega i | Povremeno | Porast nivoa |
| | | kreatinina i uree u |
| urinarnog sistema | | krvi |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Zapaljenje, bol |
| reakcije na | | |
| | | |
| mjestu primjene | | |
| +----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | Tromboflebitis, bol |
| | | na mjestu primjene |
| | | injekcije |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
Kunisov sindrom
Akutni koronarni sindrom povezan sa alergijskom reakcijom (Kunisov
sindrom) prijavljen je kod primjene drugih beta-laktamskih antibiotika
(vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Lijek Merocid je odobren za upotrebu kod djece starije od 3 mjeseca. Na
osnovu ograničenih dostupnih podataka, nema dokaza o povećanom riziku od
neželjenih reakcija kod djece. Svi dobijeni izveštaji bili su u skladu
sa događajima koji su zabilježeni kod odrasle populacije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Moguće je relativno predoziranje kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom
bubrega ako doza nije prilagođena prema preporuci iz dijela 4.2.
Ograničeno postmarketinško iskustvo pokazuje da su neželjene reakcije
koje se javljaju usljed predoziranja u skladu sa opisanim profilom
neželjenih reakcija u dijelu 4.8. i obično su blage i prestaju sa
smanjenjem doze ili po prestanku primjene meropenema. Ponekad je
potrebna simptomatska terapija.
Kod osoba sa normalnom funkcijom bubrega dolazi do brze eliminacije
putem bubrega.
Meropenem i njegovi metaboliti se eliminišu hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu,
karbapenemi
ATC kod: J01DH02
Mehanizam dejstva
Meropenem ispoljava svoju baktericidnu aktivnost inhibicijom sinteze
bakterijskog ćelijskog zida kod gram-pozitivnih i gram-negativnih
bakterija, vezivanjem za penicilin vezujuće proteine (engl.
penicillin-binding proteins, PBPs).
Odnos farmakokinetika/farmakodinamika
Slično ostalim beta-laktamskim antibioticima, pokazano je da je dužina
vremena u kome je koncentracija meropenema veća od minimalne inhibitorne
koncentracije (T>MIK) u korelaciji sa njegovom efikasnošću. Na
pretkliničkim modelima meropenem je ispoljio aktivnost kada je plazma
koncentracija meropenema bila veća od minimalne inhibitorne
koncentracije za datog uzročnika tokom oko 40% doznog intervala. U
kliničkim uslovima ova ciljna vrijednost nije potvrđena.
Mehanizam rezistencije
Pojava bakterijske rezistencije na meropenem je rezultat: (1) smanjene
propustljivosti spoljašnje membrane gram-negativnih bakterija (zbog
smanjene produkcije porina) (2) smanjenog afiniteta ciljnih penicilin
vezujućih proteina (3) povećane ekspresije komponenti efluks pumpi (4)
produkcije beta-laktamaza koje hidrolizuju karbapeneme.
U okviru Evropske Unije postoje lokalizovane grupe infekcija uzrokovane
karbapenem-rezistentnim bakterijama.
Ne postoji ciljana ukrštena rezistencija između meropenema i ljekova iz
grupe hinolona, aminoglikozida, makrolida i tetraciklina. Međutim,
bakterija može pokazivati rezistenciju na više od jedne grupe
antibiotika onda kada je rezistencija rezultat nepropustljivosti
membrane i/ili efluks pumpe (pumpi).
Granične vrijednosti
Kliničke granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK)
koje je utvrdio Evropski odbor za ispitivanje antimikrobne osjetljivosti
(engl. European Committee for Antimicrobial Sensitivity Testing, EUCAST)
su sljedeće:
EUCAST kliničke MIK granične vrijednosti za meropenem
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| Organizmi | Granične vrijednosti minimalne inhibitorne |
| | koncentracije (MIK) (mg/l) |
| +------------------------+------------------------+
| | Osjetljiv (S) | Rezistentan (R) |
+:======================+:=======================+:=======================+
| Achromobacter | ≤1 | >4 |
| xylosoxidans | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Acinetobacter spp. | ≤2 | >8 |
| (indikacije osim | | |
| meningitisa) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Acinetobacter spp. | ≤2 | >2 |
| (meningitis) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Aerococcus | ≤0.25 | >0.25 |
| sanguinicola i A. | | |
| urinae | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Bacillus spp. osim B. | ≤0.25 | >0.25 |
| anthracis | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Granične vrijednosti | ≤1 | >1 |
| za Bacteroides spp. | | |
| važe i za | | |
| Parabacteroides spp. | | |
| i za Phocaeicola | | |
| dorei/vulgatus | | |
| (prethodni naziv | | |
| Bacteroides | | |
| dorei/vulgatus). | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Burkholderia | ≤2 | >2 |
| pseudomallei | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Clostridium | ≤0.125¹ | >0.125¹ |
| perfringens | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Corynebacterium | ≤0.25² | >0.25² |
| diphtheriae i C. | | |
| ulcerans | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Cutibacterium acnes | ≤0.125¹ | >0.125¹ |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Enterobacterales | ≤2 | >8 |
| (indikacije osim | | |
| meningitisa) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Enterobacterales | ≤2 | >2 |
| (meningitis) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Fusobacterium | ≤0.03¹ | >0.03¹ |
| necrophorum | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Haemophilus | ≤2 | >2 |
| influenzae | | |
| (indikacije osim | | |
| meningitisa) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Haemophilus | ≤0.25 | >0.25 |
| influenzae | | |
| (meningitis) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Kingella kingae | ≤0.03 | >0.03 |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Listeria | ≤0.25 | >0.25 |
| monocytogenes (sve | | |
| indikacije) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Moraxella catarrhalis | ≤2 | >2 |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Neisseria gonorrhoeae | ≤IE | >IE |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Neisseria | ≤0.25 | >0.25 |
| meningitidis (sve | | |
| indikacije) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| P. aeruginosa | ≤2 | >8 |
| (indikacije osim | | |
| meningitisa) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| P. aeruginosa | ≤2 | >2 |
| (meningitis) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Prevotella spp. | ≤0.25¹ | >0.25¹ |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Pseudomonas osim P. | ≤2 | >8 |
| aeruginosa | | |
| (indikacije osim | | |
| meningitisa) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Staphylococcus spp. | napomena³ | napomena³ |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Streptococcus grupa | napomena⁴ | napomena⁴ |
| A, B, C i G | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Streptococcus | ≤2 | >2 |
| pneumoniae | | |
| (indikacije osim | | |
| meningitisa) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Streptococcus | ≤0.25 | >0.25 |
| pneumoniae | | |
| (meningitis) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Vibrio spp. | ≤0.5 | >0.5 |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Viridans grupa | ≤2 | >2 |
| streptococci | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
¹ Sojevi koji su osjetljivi na benzilpenicilin smatraju se osjetljivim
na sve beta-laktamske antibiotike u okviru graničnih vrijednosti
(uključujući Staphylococcus spp. i Streptococcus grupa A, B, C i G) bez
dodatnih testiranja. Sojeve koji su rezistentni na benzilpenicilin treba
testirati na osjetljivost svakog antimikrobnog agensa pojedinačno.
² Sojevi koji su „osjetljivi uz povećanu izloženost“ na benzilpenicilin
smatraju se osjetljivim na meropenem. Sojeve rezistentne na
benzilpenicilin treba testirati na osjetljivost na meropenem ili na
antimikrobni agens na koji je benzilpenicilin rezistentan.
³ Osjetljivost stafilokoka na karbapeneme zaključuje se na osnovu
osjetljivosti na cefoksitin.
⁴ Osjetljivost streptokoka grupa A, B, C i G na karbapeneme zaključena
je na osnovu osjetljivosti na benzilpenicilin.
Prevalenca stečene rezistencije može da varira geografski i vremenski za
određene sojeve, pa su poželjne, naročito kod teških infekcija, lokalne
informacije o rezistentnosti za izolovane vrste. Ako je neophodno, može
se tražiti mišljenje stručnjaka kad je lokalna prevalenca rezistencije
takva da je korist od terapije lijekom kod nekih tipova infekcije
sporna.
Na osnovu kliničkog iskustva i terapijskih vodiča napravljena je
sljedeća lista patogena:
Uobičajeno osjetljivi sojevi
Gram-pozitivne aerobne bakterije
Enterococcus faecalis^(a)
Staphylococcus aureus (osjetljive na meticilin)^(b)
Staphylococcus species (osjetljive na meticillin) uključujući
Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (grupa B)
Streptococcus milleri grupa (S. anginosus, S. constellatus, i S.
intermedius)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (grupa A)
Gram-negativne aerobne bakterije
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Gram-pozitivne anaerobne bakterije
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Peptostreptococcus species (uključujući P. micros, P. anaerobius, P.
magnus)
Gram-negativne anaerobne bakterije
Bacteroides caccae
Bacteroides fragilis grupa
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Sojevi kod kojih stečena rezistencija može predstavljati problem
Gram-pozitivne aerobne bakterije
Enterococcus faecium^(a,c)
Gram-negativne aerobne bakterije
Acinetobacter species
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Prirodno rezistentni mikroorganizmi
Gram-negativne aerobne bakterije
Stentrophomonas maltophilia
Legionella vrste
Drugi mikroorganizmi
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumonia
^(a) sojevi koji pokazuju prirodnu srednju osjetljivost
^(b) svi meticilin rezistentni stafilokoki su rezistentni na meropenem
^(c) stopa rezistencije ≥ 50% u jednoj ili više EU zemalja.
Sakagija i meloidoza: Primjena meropenema kod ljudi bazira se na in
vitro osjetljivosti B.mallei i B. pseudomallei i ograničenim podacima o
humanoj upotrebi. Ordinirajući ljekar treba da se osloni na nacionalne i
/ili internacionalne smjernice za liječenje sakagije i meloidoze.
5.2. Farmakokinetički podaci
Kod zdravih dobrovoljaca srednje poluvrijeme eliminacije iz plazme
iznosi oko 1 h, srednja vrijednost volumena distribucije je oko 0,25
l/kg (11-27 l), i srednji klirens je 287 ml/min pri dozi od 250 mg i
smanjuje se do 205 ml/min pri dozi od 2 g. Doze od 500, 1000 i 2000 mg
koje se primjenjuju putem intravenske infuzije tokom 30 minuta daju Cmax
od približno 23, 49 i 115 μg/ml, odgovarajuće PIK vrijednosti su 39,3,
62,3 i 153 μg.h/ml. Nakon primjene infuzije tokom 5 minuta, vrijednosti
Cmax iznosile su 52 i 112 μg/ml nakon primjene doze od 500 i 1000 mg.
Kada se primjenjuju ponovljene doze meropenema u intervalima od po 8
sati, kod osoba sa očuvanom funkcijom bubrega ne dolazi do akumulacije
lijeka u organizmu.
U studiji na 12 pacijenata koji su postoperativno primali meropenem u
dozi od 1000 mg svakih 8 h zbog intraabdominalnih infekcija, pokazano je
da su postignute vrijednosti Cmax i poluvremena eliminacije iz plazme
uporedivi sa zdravim dobrovoljcima, ali da imaju veći volumen
distribucije (27 l).
Distribucija
Prosječno vezivanje meropenema za proteine plazme je oko 2% i ne zavisi
od koncentracije lijeka. Nakon brze primjene (5 minuta ili manje)
farmakokinetika je bieksponencijalna, ali ovo je mnogo manje evidentno
nakon 30-minutne infuzije. Meropenem dobro prodire u većinu tjelesnih
tečnosti i tjelesnih tkiva uključujući: pluća, bronhijalni sekret, žuč,
cerebrospinalnu tečnost, ginekološka tkiva, kožu, fascije, mišiće i
peritonealni eksudat.
Metabolizam
Meropenem se metaboliše hidrolizom beta-laktamskog prstena, prelazeći u
mikrobiološki neaktivni metabolit. U in vitro uslovima meropenem
pokazuje slabiju osjetljivost na hidrolizu humanim dehidropeptidazama-I
(DHP-I) u poređenju sa imipenemom, te ne postoji potreba za istovremenom
primjenom inhibitora DHP-I.
Eliminacija
Meropenem se pretežno izlučuje nepromijenjen preko bubrega; oko 70%
(50-75%) doze se izluči u nepromijenjenom obliku tokom 12 sati. Daljih
28% se nalazi u obliku mikrobiološki neaktivnog metabolita. Putem fecesa
eliminiše se samo 2% ukupne doze. Izmjeren renalni klirens i efekat
probenecida pokazuju da meropenem podliježe i filtraciji i tubularnoj
sekreciji.
Insuficijencija bubrega
Oštećenje funkcije bubrega dovodi do veće vrijednosti PIK i dužeg
poluvremena eliminacije meropenema. PIK se povećava 2,4 puta kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 33-74 ml/min),
5 puta kod teškog oštećenja funkcije bubrega (CrCL 4-23 ml/min) i 10
puta kod pacijenata na hemodijalizi (CrCL <2 ml/min) u odnosu na zdrave
osobe (CrCL> 80 ml/min). PIK mikrobiološki neaktivnog metabolita sa
otvorenim prstenom se takođe značajno povećava kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega. Preporučuje se prilagođavanje doze kod
pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti
dio 4.2).
Meropenem se eliminiše hemodijalizom, a klirens tokom hemodijalize je
oko 4 puta veći nego kod pacijenata sa anurijom.
Insuficijencija jetre
Rezultati studije kod pacijenata sa alkoholnom cirozom pokazali su da
oboljenje jetre ne utiče na farmakokinetiku meropenema nakon ponovljene
doze.
Odrasli pacijenti
Farmakokinetička ispitivanja su pokazala da nema značajnih
farmakokinetičkih razlika u odnosu na zdrave osobe sa istom bubrežnom
funkcijom. Populacioni model koji je razvijen iz ispitivanja na 79
pacijenata sa intraabdominalnom infekcijom ili pneumonijom je pokazao
zavisnost centralnog volumena od tjelesne mase pacijenta i klirensa od
klirensa kreatinina i starosnog doba.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanjem farmakokinetike kod odojčadi i djece sa infekcijom, pri
dozama od 10, 20 i 40 mg/kg, pokazano je da vrijednosti Cmax odgovaraju
dozama od 500 mg, 1000 mg i 2000 mg koje su primijenjene kod odraslih.
Poređenjem je pokazana konzistentna farmakokinetika između doza i
poluvremena eliminacije slično onima zapaženim kod odraslih, osim kod
najmlađih ispitanika (mlađi od 6 mjeseci t1/2=1,6 h). Srednje
vrijednosti klirensa meropenema su bile 5,8 ml/min/kg (kod djece uzrasta
6-12 godina), 6,2 ml/min/kg (kod djece uzrasta 2-5 godina), 5,3
ml/min/kg (kod djece uzrasta 6-23 mjeseci) i 4,3 ml/min/kg (kod odojčadi
uzrasta 2-5 mjeseci). Približno 60% doze se izluči urinom tokom 12 sati
u nepromijenjenom obliku, a 12 % u obliku metabolita. Koncentracija
meropenema u cerebrospinalnoj tečnosti kod djece sa meningitisom je oko
20% koncentracije u plazmi, ali postoje značajne interindividualne
razlike.
Ispitivanje farmakokinetike meropenema kod novorođenčadi kojima je
neophodna antibiotska terapija pokazalo je veću vrijednost klirensa kod
novorođenčadi sa većom hronološkom ili gestacionom starošću i ukupno
prosječno poluvrijeme eliminacije od oko 2,9 h. Monte Karlo simulacija
zasnovana na populacionom farmakokinetičkom modelu je pokazala da se
režimom doziranja od 20 mg/kg na svakih 8 sati postiže 60%T>MIK za
Pseudomonas aeruginosa kod 95% prijevremeno rođene djece i 91% djece
koja su rođena u terminu.
Stariji pacijenti
Rezultati farmakokinetičkih studija na zdravim starijim dobrovoljcima
(65-80 godina) su pokazali da dolazi do smanjenja klirensa lijeka iz
plazme, koji je u korelaciji sa smanjenjem klirensa kreatinina zavisnog
od starosti kao i manjeg smanjenja nebubrežnog klirensa. Nije potrebno
prilagođavanje doze kod starijih pacijenata osim u slučajevima umjerenog
do teškog oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studije na životinjama ukazuju na dobru renalnu podnošljivost
meropenema. Histološki dokazi oštećenja tubula bubrega uočeni su kod
miševa i pasa samo pri dozama od 2000 mg/kg i većim nakon jednokratne
primjene i kod majmuna pri dozama od 500 mg/kg tokom sedmodnevne
studije.
Meropenem se u principu dobro podnosi od strane centralnog nervnog
sistema. Efekti se vide u studijama akutne toksičnosti kod glodara pri
dozama većim od 1000 mg/kg.
Kod primjene i.v. doze LD50 vrijednost kod glodara je veća od 2000
mg/kg.
U studijama ponovljenog doziranja (do 6 mjeseci) kod pasa uočeni su samo
manji efekti, uključujući smanjenje parametara crvenih krvnih zrnaca.
Nema dokaza o mutagenom potencijalu meropenema (na osnovu
konvencionalnih testova) i nema dokaza o reproduktivnoj toksičnosti,
uključujući teratogeni potencijal pri dozama do 750 mg/kg u studijama na
pacovima i do 360 mg/kg u studijama na majmunima.
Nema dokaza o povećanoj osjetljivosti na meropenem kod mladunaca u
odnosu na odrasle životinje. Intravenska formulacija se dobro podnosila
u studijama na životinjama.
Jedan metabolit meropenema je pokazao sličan profil toksičnosti kao
meropenem u studijama na životinjama.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum karbonat.
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka:
3 godine
Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaženja:
Primjena intravenske bolus injekcije
Rastvor za bolus injekciju priprema se rastvaranjem lijeka u vodi za
injekcije do finalne koncentracije od 50 mg/ml. Dokazana hemijska i
fizička stabilnost pripremljenog rastvora za bolus injekciju je 3 sata
na temperaturi do 25°C ili 12 sati u frižideru (na temperaturi 2°C-8°C).
Sa mikrobiološke tačke gledišta, izuzev u slučaju da način
otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja isključuje rizik od mikrobiološke
kontaminacije, lijek treba upotrijebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi
odmah, vrijeme i uslovi čuvanja rastvora odgovornost su korisnika.
Primjena intravenske infuzije
Rastvor za intravensku infuziju priprema se rastvaranjem lijeka u 0,9%
rastvoru natrijum hlorida ili u 5% rastvoru glukoze do finalne
koncentracije od 1 do 20 mg/ml. Dokazana hemijska i fizička stabilnost
rastvora za infuziju korišćenjem 0,9% rastvora natrijum hlorida je 3
sata na temperaturi do 25°C ili 24 sata u frižideru (na temperaturi
2°C-8°C).
Rastvor rekonstituisan sa 5% rastvorom glukoze upotrijebiti odmah.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, izuzev u slučaju da način
otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja isključuje rizik od mikrobiološke
kontaminacije, lijek treba upotrijebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi
odmah, vrijeme i uslovi čuvanja rastvora odgovornost su korisnika.
Rekonstituisani rastvor ne zamrzavati.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Uslovi čuvanja neotvorenog lijeka:
Lijek ne zahtijeva posebne uslova čuvanja.
Uslovi čuvanja nakon rekonstitucije/razblaženja:
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaženja lijeka, vidjeti dio
6.3.
Rekonstituisani rastvor ne zamrzavati.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je providna bočica, zapremine 20 ml, od
stakla (tip III) sa brombutil gumenim čepom i aluminijumskim prstenom sa
plastičnim flip-off poklopcem sive boje.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 10 staklenih bočica sa po 1000 mg praška za rastvor za
injekciju/infuziju (10 x 1000 mg) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Injekcija
Meropenem koji se primjenjuje intravenskom bolus injekcijom treba
rekonstituisati vodom za injekcije.
Infuzija
Meropenem za intravensku infuziju može biti direktno rekonstituisan sa
0,9% rastvorom natrijum hlorida ili 5% rastvorom glukoze.
Tokom pripreme i primjene rastvora moraju se poštovati osnovni principi
aseptičnog rada.
Pripremljen rastvor promućkati prije upotrebe.
Svaka bočica služi za jednokratnu upotrebu.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici,
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/4746 - 2982
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 14.02.2014. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 20.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Merocid, 1000 mg, prašak za rastvor za injekciju/infuziju
INN: meropenem
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 1000 mg meropenema u obliku meropenem trihidrata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna bočica sadrži 208 mg natrijum karbonata što odgovara približno 90
mg natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za rastvor za injekciju/infuziju.
Prašak bijele do svijetložute boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Merocid je indikovan kod odraslih i djece starije od 3 mjeseca za
liječenje sljedećih bakterijskih infekcija (vidjeti djelove 4.4 i 5.1):
- teška pneumonija, uključujući nozokomijalnu pneumoniju i pneumoniju
povezanu sa mehaničkom ventilacijom,
- bronhopulmonalne infekcije kod cistične fibroze,
- komplikovane infekcije urinarnog trakta,
- komplikovane intra-abdominalne infekcije,
- intra- i post-partalne infekcije,
- komplikovane infekcije kože i mekih tkiva,
- akutni bakterijski meningitis.
Lijek Merocid se takođe koristi za liječenje bakterijemije koja je
povezana ili se sumnja da je povezana sa bilo kojom gore navedenom
infekcijom.
Lijek Merocid se može primijeniti u liječenju febrilnih pacijenata sa
neutropenijom ako se sumnja da je temperatura povišena usljed
bakterijske infekcije.
Treba uzeti u obzir zvanične smjernice za adekvatnu primjenu
antibiotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
U dolje navedenim tabelama su date opšte preporuke za doziranje.
Doza meropenema i dužina terapije određuju se u zavisnosti od vrste i
težine infekcije, kao i kliničkog
odgovora pacijenta.
Doze do 2 g tri puta dnevno kod odraslih i adolescenata, kao i doze do
40 mg/kg tri puta dnevno kod djece mogu biti odgovarajuće za liječenje
nekih vrsta infekcija, kao što su infekcije izazvane manje osjetljivim
bakterijskim vrstama (npr. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter spp.) ili za liječenje veoma teških infekcija.
Dodatna podešavanja doziranja neophodna su kod liječenja pacijenata sa
bubrežnom insuficijencijom
(vidjeti tabelu ispod).
Odrasli i adolescenti
-----------------------------------------------------------------------
Infekcija Primijenjena doza na svakih 8 sati
----------------------------------- -----------------------------------
Teška pneumonija, uključujući 500 mg ili 1g
nozokomijalnu pneumoniju i
pneumoniju povezanu sa mehaničkom
ventilacijom
Bronhopulmonalne infekcije kod 2 g
cistične fibroze
Komplikovane infekcije urinarnog 500 mg ili 1 g
trakta
Komplikovane intra-abdominalne 500 mg ili 1 g
infekcije
Intra- i post-partalne infekcije 500 mg ili 1 g
Komplikovane infekcije kože i mekih 500 mg ili 1 g
tkiva
Akutni bakterijski meningitis 2 g
Liječenje pacijenata sa febrilnom 1 g
neutropenijom
-----------------------------------------------------------------------
Način primjene: Lijek Merocid se uobičajeno primjenjuje intavenskom
infuzijom tokom 15 do 30 minuta (vidjeti djelove 6.2, 6.3 i 6.6).
Alternativno, doza do 1 g se može primijeniti kao intravenska bolus
injekcija tokom 5 minuta. Podaci o bezbjednosti primjene 2 g meropenema
u vidu intravenske bolus injekcije kod odraslih su ograničeni.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Potrebno je prilagođavanje doze kod odraslih i adolescenata kod kojih je
klirens kreatinina < 51 ml/min, na način prikazan u tabeli ispod. Podaci
o prilagođavanju pojedinačne doze od 2 g na dolje naveden način, su
ograničeni
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Klirens kreatinina | Doza (na osnovu | Učestalost |
| | pojedinačnih doza 500 | |
| (ml/min) | mg, | |
| | | |
| | 1 g, 2 g, vidjeti | |
| | tabelu iznad) | |
+:=====================+:======================+:=====================+
| 26 - 50 | jedna pojedinačna | svakih 12 sati |
| | doza | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| 10 - 25 | polovina pojedinačne | svakih 12 sati |
| | doze | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| <10 | polovina pojedinačne | svaka 24 sata |
| | doze | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
Meropenem se može ukloniti hemodijalizom i hemofiltracijom. Odgovarajuću
dozu treba primijeniti nakon završetka hemodijalize.
Nema utvrđenih preporuka za doziranje kod pacijenata na peritonealnoj
dijalizi.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti dio 4.4).
Doziranje kod starijih pacijenata
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega ili klirensom kreatinina većim od 50 ml/min.
Pedijatrijska populacija
Djeca uzrasta do 3 mjeseca:
Bezbjednost i efikasnost primjene meropenema kao i optimalan režim
doziranja kod djece uzrasta do 3 mjeseca nijesu ustanovljeni. Međutim,
ograničeni farmakokinetički podaci ukazuju na to da bi adekvatan režim
doziranja mogao biti 20 mg/kg svakih 8 sati (vidjeti dio 5.2).
Djeca uzrasta od 3 mjeseca do 11 godina i do 50 kg tjelesne mase:
Preporučeni režim doziranja je prikazan u sljedećoj tabeli:
-----------------------------------------------------------------------
Infekcija Primijenjena doza na svakih 8 sati
---------------------------------- ------------------------------------
Teška pneumonija, uključujući 10 ili 20 mg/kg
nozokomijalnu pneumoniju i
pneumoniju povezanu sa mehaničkom
ventilacijom
Bronhopulmonalne infekcije kod 40 mg/kg
cistične fibroze
Komplikovane infekcije urinarnog 10 ili 20 mg/kg
trakta
Komplikovane intra-abdominalne 10 ili 20 mg/kg
infekcije
Komplikovane infekcije kože i 10 ili 20 mg/kg
mekih tkiva
Akutni bakterijski meningitis 40 mg/kg
Liječenje pacijenata sa febrilnom 20 mg/kg
neutropenijom
-----------------------------------------------------------------------
Djeca sa tjelesnom masom preko 50 kg:
Treba primjenjivati dozu za odrasle.
Djeca sa oštećenjem funkcije bubrega:
Ne postoje iskustva o primjeni lijeka kod ovih pacijenata.
Način primjene: Meropenem se obično primjenjuje putem intravenske
infuzije, tokom 15-30 minuta (vidjeti djelove 6.2, 6.3 i 6.6).
Alternativno, doze meropenema do 20 mg/kg se mogu davati u vidu
intravenske bolus injekcije, tokom 5 minuta. Podaci o bezbjednosti
primjene 40 mg/kg meropenema kod djece u vidu intravenske bolus
injekcije su ograničeni.
Za uputstvo za rekonstituisanje lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1;
- preosjetljivost na bilo koji drugi karbapanemski antibiotik;
- teške reakcije preosjetljivosti (npr. anafilaktička reakcija, teška
kožna reakcija) na druge beta-laktamske antibiotike (npr. peniciline,
cefalosporine).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prilikom izbora meropenema u terapiji svakog pojedinačnog pacijenta
treba uzeti u obzir adekvatnosti primjene karbapenemskog antibiotika u
zavisnosti od težine infekcije, mogućnosti pojave rezistencije na druge
odgovarajuće antibiotike i rizika pogrešnog izbora za liječenje
infekcije izazvane karbapenem-rezistentnom bakterijom.
Rezistencija sojeva Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter spp.
Rezistencija sojeva Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter spp. na antibiotike sa penemskom strukturom varira širom
Evropske Unije. Ljekarima koji propisuju lijek savjetuje se da uzmu u
obzir lokalnu prevalencu rezistencije navedenih bakterija na antibiotike
sa penemskom strukturom.
Reakcije preosjetljivosti
Kao i kod primjene drugih beta-laktamskih antibiotika, prijavljena je
pojava ozbiljne i ponekad fatalne reakcije preosjetljivosti (vidjeti
djelove 4.3 i 4.8).
Pacijenti koji su imali reakcije preosjetljivosti na karbapeneme,
peniciline ili ostale beta-laktamske antibiotike mogu biti preosjetljivi
i na meropenem. Prije započinjanja terapije meropenemom, neophodno je
pažljivo ispitati ranije pojave reakcija preosjetljivosti na
beta-laktamske antibiotike.
Ukoliko dođe do pojave teškog oblika alergijske reakcije, potrebno je
prekinuti sa primjenom lijeka i preduzeti odgovarajuće mjere.
Teške kožne neželjene reakcije (engl. Severe Cutaneous Adverse
Reactions, SCAR), kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična
epidermalna nekroliza (TEN), reakcija na lijek sa eozinofilijom i
sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and
Systemic Symptoms, DRESS), erythema multiforme (EM) i akutna
generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP) prijavljene su kod
pacijenata koji su primali meropenem (vidjeti dio 4.8). Ukoliko se
pojave znaci i simptomi koji ukazuju na te reakcije, primjena meropenema
se mora odmah obustaviti i treba razmotriti primjenu druge terapijske
opcije.
Kod primjene drugih beta-laktamskih antibiotika prijavljena je pojava
reakcija preosjetljivosti koja može dovesti do Kunisovog sindroma
(akutni alergijski koronarni arteriospazam koji može rezultirati
infarktom miokarda, vidjeti dio 4.8).
Kolitis povezan sa upotrebom antibiotika
Prijavljeni su kolitis povezan sa upotrebom antibiotika i
pseudomembranozni kolitis prilikom upotrebe skoro svakog antibiotika,
uključujući i meropenem, a mogu se rangirati po ozbiljnosti od blage
forme do životnougrožavajuće. Stoga je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu
u slučaju pojave dijareje tokom ili nakon primjene meropenema (vidjeti
dio 4.8). Treba razmotriti prekid terapije meropenemom i primjenu
specifične terapije za Clostridium difficile. Ne treba davati ljekove
koji usporavaju peristaltiku crijeva.
Konvulzije
Konvulzije su rijetko prijavljivane tokom terapije karbapenemima,
uključujući meropenem (vidjeti dio 4.8).
Praćenje funkcije jetre
Tokom primjene meropenema treba pažljivo kontrolisati funkciju jetre
zbog rizika od hepatotoksičnosti (disfunkcija jetre sa holestazom i
citolizom) (vidjeti dio 4.8).
Primjena kod pacijenata sa oboljenjem jetre: kod pacijenata sa ranije
postojećim poremećajem funkcije jetre potrebno je pratiti funkciju jetre
tokom terapije meropenemom. Nije neophodno prilagođavanje doze (vidjeti
dio 4.2).
Direktni antiglobulinski test (Coombs-ov test) serokonverzije
Tokom liječenja meropenemom može doći do pojave pozitivnog direktnog ili
indirektnog Coombs-ovog testa.
Istovremena primjena sa valproinskom
kiselinom/natrijum-valproatom/valpromidom
Ne preporučuje se istovremena primjena meropenema i valproinske
kiseline/natrijum-valproata/valpromida (vidjeti dio 4.5).
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek Merocid sadrži natrijum, što treba uzeti u obzir prilikom primjene
kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.
Jedna bočica sa 1000 mg meropenema sadrži 208 mg natrijum karbonata što
odgovara približno 90 mg natrijuma, a to odgovara 4,5 % maksimalnog
dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedene specifične studije interakcija, osim sa probenicidom.
Probenecid stupa u kompeticiju sa meropenemom na nivou aktivne tubularne
sekrecije i na taj način inhibira izlučivanje meropenema putem bubrega.
To utiče na produžavanje poluvremena eliminacije i povećanje
koncentracije meropenema u plazmi. Potreban je oprez ukoliko se
probenecid daje u isto vrijeme sa meropenemom.
Potencijalno dejstvo meropenema na vezivanje drugih ljekova za proteine
plazme i njihov metabolizam nije ispitivano. Međutim, vezivanje za
meropenema za proteine plazme je toliko malo da se ne očekuje bilo koja
interakcija koja bi se objasnila ovim mehanizmom.
Smanjenje koncentracije valproinske kiseline u krvi je zabilježeno pri
istovremenoj primjeni sa karbapenemima što dovodi do 60-100 % smanjenja
koncentracije valproinske kiseline za oko dva dana. Usljed brzog efekta
i visokog stepena smanjenja koncentracije, istovremena primjena
valproinske kiseline i karbapenema nije pogodna i ne preporučuje se
(vidjeti dio 4.4).
Oralni antikoagulansi
Istovremena primjena antibiotika sa varfarinom može pojačati njegov
antikoagulantni efekat. Postoji veliki broj prijava o povećanju
antikoagulantnog efekta oralno primijenjenih antikoagulanasa,
uključujući varfarin, kod pacijenata koji istovremeno uzimaju
antibiotike. Rizik može varirati u zavisnosti od infekcije, starosti i
opšteg stanja pacijenta, pa je teško zaista procijeniti uticaj
antibiotika na povećanje INR vrijednosti (engl. international normalised
ratio). Preporučuje se često praćenje vrijednosti INR tokom i odmah pri
započinjanju istovremene terapije antibioticima i oralnim
antikoagulansima.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija su sprovedene samo na odraslima.
4.6. Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o primjeni meropenema kod trudnica ne postoje ili su ograničeni
Studije na životinjama nijesu pokazale direktno ili indirektno štetno
dejstvo ovog lijeka u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio
5.3).
Kao mjera predostrožnosti, preporučuje se da se primjena meropenema
izbjegava za vrijeme trudnoće.
Dojenje
Zabilježeno je da se male količine meropenema izlučuju u majčino
mlijeko. Meropenem ne treba koristiti kod žena koje doje, osim ako
potencijalna korist za majku ne opravdava potencijalni rizik za bebu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije uticaja na sposobnosti upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, ako se upravlja vozilima ili
rukuje mašinama, treba uzeti u obzir da su prilikom primjene meropenema
prijavljeni glavobolja, parestezija i konvulzije.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Pregledom podataka 4872 pacijenta kod kojih je primijenjeno 5026
terapijskih ciklusa meropenemom, izdvojena su najčešća neželjena
dejstva: dijareja (2,3%), osip (1,4%), mučnina/povraćanje (1,4%) i
zapaljenje na mjestu primjene injekcije (1,1%). Najčešća neželjena
dejstva meropenema vezano za laboratorijske analize su bila trombocitoza
(1,6%) i povećanje nivoa enzima jetre (1,5 - 4,3%).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sva neželjena dejstva su prikazana u tabeli i klasifikovana su po
sistemu organa i učestalosti:
veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥ 1/1 000 do
<1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000) i
nije poznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U
okviru svake podjele po učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po
opadajućoj ozbiljnosti.
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+:======================+:=====================+:======================+
| Infekcije i | Povremeno | Oralna i vaginalna |
| infestacije | | kandidijaza |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | Često | Trombocitemija |
| limfnog sistema | | |
| +----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | Agranulocitoza, |
| | | hemolitička |
| | | |
| | | anemija, |
| | | trombocitopenija, |
| | | neutropenija, |
| | | leukopenija, |
| | | eozinofilija, |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji imunog | Povremeno | Anafilaksa, |
| sistema | | angioedem, (vidjeti |
| | | djelove 4.3 i 4.4) |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Psihijatrijski | Rijetko | Delirijum |
| poremećaji | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja |
| sistema | | |
| +----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | Parastezije |
| +----------------------+-----------------------+
| | Rijetko | Konvulzije (vidjeti |
| | | dio 4.4) |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Dijareja, bol u |
| poremećaji | | abdomenu, povraćanje, |
| | | mučnina |
| +----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | Kolitis povezan sa |
| | | upotrebom antibiotika |
| | | (vidjeti dio 4.4) |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Hepatobilijarni | Često | Porast nivoa |
| poremećaji | | transaminaza, alkalne |
| | | fosfataze i laktat |
| | | dehidrogenaze u krvi |
| +----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | Porast nivoa |
| | | bilirubina u krvi |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Osip, pruritus |
| potkožnog tkiva | | |
| +----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | Toksična epidermalna |
| | | nekroliza, |
| | | Stevens-Johnson-ov |
| | | sindrom, erythema |
| | | multiforme (vidjeti |
| | | dio 4.4), urtikarija |
| +----------------------+-----------------------+
| | Nije poznato | Reakcija na lijek sa |
| | | eozinofilijom i |
| | | sistemskim simptomima |
| | | (DRESS sindrom), |
| | | akutna generalizovana |
| | | egzantematozna |
| | | pustuloza (AGEP) |
| | | (vidjeti dio 4.4) |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega i | Povremeno | Porast nivoa |
| | | kreatinina i uree u |
| urinarnog sistema | | krvi |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Zapaljenje, bol |
| reakcije na | | |
| | | |
| mjestu primjene | | |
| +----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | Tromboflebitis, bol |
| | | na mjestu primjene |
| | | injekcije |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
Kunisov sindrom
Akutni koronarni sindrom povezan sa alergijskom reakcijom (Kunisov
sindrom) prijavljen je kod primjene drugih beta-laktamskih antibiotika
(vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Lijek Merocid je odobren za upotrebu kod djece starije od 3 mjeseca. Na
osnovu ograničenih dostupnih podataka, nema dokaza o povećanom riziku od
neželjenih reakcija kod djece. Svi dobijeni izveštaji bili su u skladu
sa događajima koji su zabilježeni kod odrasle populacije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Moguće je relativno predoziranje kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom
bubrega ako doza nije prilagođena prema preporuci iz dijela 4.2.
Ograničeno postmarketinško iskustvo pokazuje da su neželjene reakcije
koje se javljaju usljed predoziranja u skladu sa opisanim profilom
neželjenih reakcija u dijelu 4.8. i obično su blage i prestaju sa
smanjenjem doze ili po prestanku primjene meropenema. Ponekad je
potrebna simptomatska terapija.
Kod osoba sa normalnom funkcijom bubrega dolazi do brze eliminacije
putem bubrega.
Meropenem i njegovi metaboliti se eliminišu hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu,
karbapenemi
ATC kod: J01DH02
Mehanizam dejstva
Meropenem ispoljava svoju baktericidnu aktivnost inhibicijom sinteze
bakterijskog ćelijskog zida kod gram-pozitivnih i gram-negativnih
bakterija, vezivanjem za penicilin vezujuće proteine (engl.
penicillin-binding proteins, PBPs).
Odnos farmakokinetika/farmakodinamika
Slično ostalim beta-laktamskim antibioticima, pokazano je da je dužina
vremena u kome je koncentracija meropenema veća od minimalne inhibitorne
koncentracije (T>MIK) u korelaciji sa njegovom efikasnošću. Na
pretkliničkim modelima meropenem je ispoljio aktivnost kada je plazma
koncentracija meropenema bila veća od minimalne inhibitorne
koncentracije za datog uzročnika tokom oko 40% doznog intervala. U
kliničkim uslovima ova ciljna vrijednost nije potvrđena.
Mehanizam rezistencije
Pojava bakterijske rezistencije na meropenem je rezultat: (1) smanjene
propustljivosti spoljašnje membrane gram-negativnih bakterija (zbog
smanjene produkcije porina) (2) smanjenog afiniteta ciljnih penicilin
vezujućih proteina (3) povećane ekspresije komponenti efluks pumpi (4)
produkcije beta-laktamaza koje hidrolizuju karbapeneme.
U okviru Evropske Unije postoje lokalizovane grupe infekcija uzrokovane
karbapenem-rezistentnim bakterijama.
Ne postoji ciljana ukrštena rezistencija između meropenema i ljekova iz
grupe hinolona, aminoglikozida, makrolida i tetraciklina. Međutim,
bakterija može pokazivati rezistenciju na više od jedne grupe
antibiotika onda kada je rezistencija rezultat nepropustljivosti
membrane i/ili efluks pumpe (pumpi).
Granične vrijednosti
Kliničke granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK)
koje je utvrdio Evropski odbor za ispitivanje antimikrobne osjetljivosti
(engl. European Committee for Antimicrobial Sensitivity Testing, EUCAST)
su sljedeće:
EUCAST kliničke MIK granične vrijednosti za meropenem
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| Organizmi | Granične vrijednosti minimalne inhibitorne |
| | koncentracije (MIK) (mg/l) |
| +------------------------+------------------------+
| | Osjetljiv (S) | Rezistentan (R) |
+:======================+:=======================+:=======================+
| Achromobacter | ≤1 | >4 |
| xylosoxidans | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Acinetobacter spp. | ≤2 | >8 |
| (indikacije osim | | |
| meningitisa) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Acinetobacter spp. | ≤2 | >2 |
| (meningitis) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Aerococcus | ≤0.25 | >0.25 |
| sanguinicola i A. | | |
| urinae | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Bacillus spp. osim B. | ≤0.25 | >0.25 |
| anthracis | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Granične vrijednosti | ≤1 | >1 |
| za Bacteroides spp. | | |
| važe i za | | |
| Parabacteroides spp. | | |
| i za Phocaeicola | | |
| dorei/vulgatus | | |
| (prethodni naziv | | |
| Bacteroides | | |
| dorei/vulgatus). | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Burkholderia | ≤2 | >2 |
| pseudomallei | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Clostridium | ≤0.125¹ | >0.125¹ |
| perfringens | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Corynebacterium | ≤0.25² | >0.25² |
| diphtheriae i C. | | |
| ulcerans | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Cutibacterium acnes | ≤0.125¹ | >0.125¹ |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Enterobacterales | ≤2 | >8 |
| (indikacije osim | | |
| meningitisa) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Enterobacterales | ≤2 | >2 |
| (meningitis) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Fusobacterium | ≤0.03¹ | >0.03¹ |
| necrophorum | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Haemophilus | ≤2 | >2 |
| influenzae | | |
| (indikacije osim | | |
| meningitisa) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Haemophilus | ≤0.25 | >0.25 |
| influenzae | | |
| (meningitis) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Kingella kingae | ≤0.03 | >0.03 |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Listeria | ≤0.25 | >0.25 |
| monocytogenes (sve | | |
| indikacije) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Moraxella catarrhalis | ≤2 | >2 |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Neisseria gonorrhoeae | ≤IE | >IE |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Neisseria | ≤0.25 | >0.25 |
| meningitidis (sve | | |
| indikacije) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| P. aeruginosa | ≤2 | >8 |
| (indikacije osim | | |
| meningitisa) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| P. aeruginosa | ≤2 | >2 |
| (meningitis) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Prevotella spp. | ≤0.25¹ | >0.25¹ |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Pseudomonas osim P. | ≤2 | >8 |
| aeruginosa | | |
| (indikacije osim | | |
| meningitisa) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Staphylococcus spp. | napomena³ | napomena³ |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Streptococcus grupa | napomena⁴ | napomena⁴ |
| A, B, C i G | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Streptococcus | ≤2 | >2 |
| pneumoniae | | |
| (indikacije osim | | |
| meningitisa) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Streptococcus | ≤0.25 | >0.25 |
| pneumoniae | | |
| (meningitis) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Vibrio spp. | ≤0.5 | >0.5 |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Viridans grupa | ≤2 | >2 |
| streptococci | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
¹ Sojevi koji su osjetljivi na benzilpenicilin smatraju se osjetljivim
na sve beta-laktamske antibiotike u okviru graničnih vrijednosti
(uključujući Staphylococcus spp. i Streptococcus grupa A, B, C i G) bez
dodatnih testiranja. Sojeve koji su rezistentni na benzilpenicilin treba
testirati na osjetljivost svakog antimikrobnog agensa pojedinačno.
² Sojevi koji su „osjetljivi uz povećanu izloženost“ na benzilpenicilin
smatraju se osjetljivim na meropenem. Sojeve rezistentne na
benzilpenicilin treba testirati na osjetljivost na meropenem ili na
antimikrobni agens na koji je benzilpenicilin rezistentan.
³ Osjetljivost stafilokoka na karbapeneme zaključuje se na osnovu
osjetljivosti na cefoksitin.
⁴ Osjetljivost streptokoka grupa A, B, C i G na karbapeneme zaključena
je na osnovu osjetljivosti na benzilpenicilin.
Prevalenca stečene rezistencije može da varira geografski i vremenski za
određene sojeve, pa su poželjne, naročito kod teških infekcija, lokalne
informacije o rezistentnosti za izolovane vrste. Ako je neophodno, može
se tražiti mišljenje stručnjaka kad je lokalna prevalenca rezistencije
takva da je korist od terapije lijekom kod nekih tipova infekcije
sporna.
Na osnovu kliničkog iskustva i terapijskih vodiča napravljena je
sljedeća lista patogena:
Uobičajeno osjetljivi sojevi
Gram-pozitivne aerobne bakterije
Enterococcus faecalis^(a)
Staphylococcus aureus (osjetljive na meticilin)^(b)
Staphylococcus species (osjetljive na meticillin) uključujući
Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (grupa B)
Streptococcus milleri grupa (S. anginosus, S. constellatus, i S.
intermedius)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (grupa A)
Gram-negativne aerobne bakterije
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Gram-pozitivne anaerobne bakterije
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Peptostreptococcus species (uključujući P. micros, P. anaerobius, P.
magnus)
Gram-negativne anaerobne bakterije
Bacteroides caccae
Bacteroides fragilis grupa
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Sojevi kod kojih stečena rezistencija može predstavljati problem
Gram-pozitivne aerobne bakterije
Enterococcus faecium^(a,c)
Gram-negativne aerobne bakterije
Acinetobacter species
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Prirodno rezistentni mikroorganizmi
Gram-negativne aerobne bakterije
Stentrophomonas maltophilia
Legionella vrste
Drugi mikroorganizmi
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumonia
^(a) sojevi koji pokazuju prirodnu srednju osjetljivost
^(b) svi meticilin rezistentni stafilokoki su rezistentni na meropenem
^(c) stopa rezistencije ≥ 50% u jednoj ili više EU zemalja.
Sakagija i meloidoza: Primjena meropenema kod ljudi bazira se na in
vitro osjetljivosti B.mallei i B. pseudomallei i ograničenim podacima o
humanoj upotrebi. Ordinirajući ljekar treba da se osloni na nacionalne i
/ili internacionalne smjernice za liječenje sakagije i meloidoze.
5.2. Farmakokinetički podaci
Kod zdravih dobrovoljaca srednje poluvrijeme eliminacije iz plazme
iznosi oko 1 h, srednja vrijednost volumena distribucije je oko 0,25
l/kg (11-27 l), i srednji klirens je 287 ml/min pri dozi od 250 mg i
smanjuje se do 205 ml/min pri dozi od 2 g. Doze od 500, 1000 i 2000 mg
koje se primjenjuju putem intravenske infuzije tokom 30 minuta daju Cmax
od približno 23, 49 i 115 μg/ml, odgovarajuće PIK vrijednosti su 39,3,
62,3 i 153 μg.h/ml. Nakon primjene infuzije tokom 5 minuta, vrijednosti
Cmax iznosile su 52 i 112 μg/ml nakon primjene doze od 500 i 1000 mg.
Kada se primjenjuju ponovljene doze meropenema u intervalima od po 8
sati, kod osoba sa očuvanom funkcijom bubrega ne dolazi do akumulacije
lijeka u organizmu.
U studiji na 12 pacijenata koji su postoperativno primali meropenem u
dozi od 1000 mg svakih 8 h zbog intraabdominalnih infekcija, pokazano je
da su postignute vrijednosti Cmax i poluvremena eliminacije iz plazme
uporedivi sa zdravim dobrovoljcima, ali da imaju veći volumen
distribucije (27 l).
Distribucija
Prosječno vezivanje meropenema za proteine plazme je oko 2% i ne zavisi
od koncentracije lijeka. Nakon brze primjene (5 minuta ili manje)
farmakokinetika je bieksponencijalna, ali ovo je mnogo manje evidentno
nakon 30-minutne infuzije. Meropenem dobro prodire u većinu tjelesnih
tečnosti i tjelesnih tkiva uključujući: pluća, bronhijalni sekret, žuč,
cerebrospinalnu tečnost, ginekološka tkiva, kožu, fascije, mišiće i
peritonealni eksudat.
Metabolizam
Meropenem se metaboliše hidrolizom beta-laktamskog prstena, prelazeći u
mikrobiološki neaktivni metabolit. U in vitro uslovima meropenem
pokazuje slabiju osjetljivost na hidrolizu humanim dehidropeptidazama-I
(DHP-I) u poređenju sa imipenemom, te ne postoji potreba za istovremenom
primjenom inhibitora DHP-I.
Eliminacija
Meropenem se pretežno izlučuje nepromijenjen preko bubrega; oko 70%
(50-75%) doze se izluči u nepromijenjenom obliku tokom 12 sati. Daljih
28% se nalazi u obliku mikrobiološki neaktivnog metabolita. Putem fecesa
eliminiše se samo 2% ukupne doze. Izmjeren renalni klirens i efekat
probenecida pokazuju da meropenem podliježe i filtraciji i tubularnoj
sekreciji.
Insuficijencija bubrega
Oštećenje funkcije bubrega dovodi do veće vrijednosti PIK i dužeg
poluvremena eliminacije meropenema. PIK se povećava 2,4 puta kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 33-74 ml/min),
5 puta kod teškog oštećenja funkcije bubrega (CrCL 4-23 ml/min) i 10
puta kod pacijenata na hemodijalizi (CrCL <2 ml/min) u odnosu na zdrave
osobe (CrCL> 80 ml/min). PIK mikrobiološki neaktivnog metabolita sa
otvorenim prstenom se takođe značajno povećava kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega. Preporučuje se prilagođavanje doze kod
pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti
dio 4.2).
Meropenem se eliminiše hemodijalizom, a klirens tokom hemodijalize je
oko 4 puta veći nego kod pacijenata sa anurijom.
Insuficijencija jetre
Rezultati studije kod pacijenata sa alkoholnom cirozom pokazali su da
oboljenje jetre ne utiče na farmakokinetiku meropenema nakon ponovljene
doze.
Odrasli pacijenti
Farmakokinetička ispitivanja su pokazala da nema značajnih
farmakokinetičkih razlika u odnosu na zdrave osobe sa istom bubrežnom
funkcijom. Populacioni model koji je razvijen iz ispitivanja na 79
pacijenata sa intraabdominalnom infekcijom ili pneumonijom je pokazao
zavisnost centralnog volumena od tjelesne mase pacijenta i klirensa od
klirensa kreatinina i starosnog doba.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanjem farmakokinetike kod odojčadi i djece sa infekcijom, pri
dozama od 10, 20 i 40 mg/kg, pokazano je da vrijednosti Cmax odgovaraju
dozama od 500 mg, 1000 mg i 2000 mg koje su primijenjene kod odraslih.
Poređenjem je pokazana konzistentna farmakokinetika između doza i
poluvremena eliminacije slično onima zapaženim kod odraslih, osim kod
najmlađih ispitanika (mlađi od 6 mjeseci t1/2=1,6 h). Srednje
vrijednosti klirensa meropenema su bile 5,8 ml/min/kg (kod djece uzrasta
6-12 godina), 6,2 ml/min/kg (kod djece uzrasta 2-5 godina), 5,3
ml/min/kg (kod djece uzrasta 6-23 mjeseci) i 4,3 ml/min/kg (kod odojčadi
uzrasta 2-5 mjeseci). Približno 60% doze se izluči urinom tokom 12 sati
u nepromijenjenom obliku, a 12 % u obliku metabolita. Koncentracija
meropenema u cerebrospinalnoj tečnosti kod djece sa meningitisom je oko
20% koncentracije u plazmi, ali postoje značajne interindividualne
razlike.
Ispitivanje farmakokinetike meropenema kod novorođenčadi kojima je
neophodna antibiotska terapija pokazalo je veću vrijednost klirensa kod
novorođenčadi sa većom hronološkom ili gestacionom starošću i ukupno
prosječno poluvrijeme eliminacije od oko 2,9 h. Monte Karlo simulacija
zasnovana na populacionom farmakokinetičkom modelu je pokazala da se
režimom doziranja od 20 mg/kg na svakih 8 sati postiže 60%T>MIK za
Pseudomonas aeruginosa kod 95% prijevremeno rođene djece i 91% djece
koja su rođena u terminu.
Stariji pacijenti
Rezultati farmakokinetičkih studija na zdravim starijim dobrovoljcima
(65-80 godina) su pokazali da dolazi do smanjenja klirensa lijeka iz
plazme, koji je u korelaciji sa smanjenjem klirensa kreatinina zavisnog
od starosti kao i manjeg smanjenja nebubrežnog klirensa. Nije potrebno
prilagođavanje doze kod starijih pacijenata osim u slučajevima umjerenog
do teškog oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studije na životinjama ukazuju na dobru renalnu podnošljivost
meropenema. Histološki dokazi oštećenja tubula bubrega uočeni su kod
miševa i pasa samo pri dozama od 2000 mg/kg i većim nakon jednokratne
primjene i kod majmuna pri dozama od 500 mg/kg tokom sedmodnevne
studije.
Meropenem se u principu dobro podnosi od strane centralnog nervnog
sistema. Efekti se vide u studijama akutne toksičnosti kod glodara pri
dozama većim od 1000 mg/kg.
Kod primjene i.v. doze LD50 vrijednost kod glodara je veća od 2000
mg/kg.
U studijama ponovljenog doziranja (do 6 mjeseci) kod pasa uočeni su samo
manji efekti, uključujući smanjenje parametara crvenih krvnih zrnaca.
Nema dokaza o mutagenom potencijalu meropenema (na osnovu
konvencionalnih testova) i nema dokaza o reproduktivnoj toksičnosti,
uključujući teratogeni potencijal pri dozama do 750 mg/kg u studijama na
pacovima i do 360 mg/kg u studijama na majmunima.
Nema dokaza o povećanoj osjetljivosti na meropenem kod mladunaca u
odnosu na odrasle životinje. Intravenska formulacija se dobro podnosila
u studijama na životinjama.
Jedan metabolit meropenema je pokazao sličan profil toksičnosti kao
meropenem u studijama na životinjama.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum karbonat.
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji
su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe neotvorenog lijeka:
3 godine
Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaženja:
Primjena intravenske bolus injekcije
Rastvor za bolus injekciju priprema se rastvaranjem lijeka u vodi za
injekcije do finalne koncentracije od 50 mg/ml. Dokazana hemijska i
fizička stabilnost pripremljenog rastvora za bolus injekciju je 3 sata
na temperaturi do 25°C ili 12 sati u frižideru (na temperaturi 2°C-8°C).
Sa mikrobiološke tačke gledišta, izuzev u slučaju da način
otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja isključuje rizik od mikrobiološke
kontaminacije, lijek treba upotrijebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi
odmah, vrijeme i uslovi čuvanja rastvora odgovornost su korisnika.
Primjena intravenske infuzije
Rastvor za intravensku infuziju priprema se rastvaranjem lijeka u 0,9%
rastvoru natrijum hlorida ili u 5% rastvoru glukoze do finalne
koncentracije od 1 do 20 mg/ml. Dokazana hemijska i fizička stabilnost
rastvora za infuziju korišćenjem 0,9% rastvora natrijum hlorida je 3
sata na temperaturi do 25°C ili 24 sata u frižideru (na temperaturi
2°C-8°C).
Rastvor rekonstituisan sa 5% rastvorom glukoze upotrijebiti odmah.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, izuzev u slučaju da način
otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja isključuje rizik od mikrobiološke
kontaminacije, lijek treba upotrijebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi
odmah, vrijeme i uslovi čuvanja rastvora odgovornost su korisnika.
Rekonstituisani rastvor ne zamrzavati.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Uslovi čuvanja neotvorenog lijeka:
Lijek ne zahtijeva posebne uslova čuvanja.
Uslovi čuvanja nakon rekonstitucije/razblaženja:
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaženja lijeka, vidjeti dio
6.3.
Rekonstituisani rastvor ne zamrzavati.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je providna bočica, zapremine 20 ml, od
stakla (tip III) sa brombutil gumenim čepom i aluminijumskim prstenom sa
plastičnim flip-off poklopcem sive boje.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 10 staklenih bočica sa po 1000 mg praška za rastvor za
injekciju/infuziju (10 x 1000 mg) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Injekcija
Meropenem koji se primjenjuje intravenskom bolus injekcijom treba
rekonstituisati vodom za injekcije.
Infuzija
Meropenem za intravensku infuziju može biti direktno rekonstituisan sa
0,9% rastvorom natrijum hlorida ili 5% rastvorom glukoze.
Tokom pripreme i primjene rastvora moraju se poštovati osnovni principi
aseptičnog rada.
Pripremljen rastvor promućkati prije upotrebe.
Svaka bočica služi za jednokratnu upotrebu.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u
Podgorici,
Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/4746 - 2982
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 14.02.2014. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 20.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine