Merional uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 75 i.j., |
| |
| bočica sa praškom (1x75 i.j.) i ampula sa rastvaračem (1x1 ml) |
| |
| Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 75 i.j., |
| |
| bočica sa praškom (10x75 i.j.) i ampula sa rastvaračem (10x1 ml) |
| |
| Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 150 i.j., |
| |
| bočica sa praškom (1x150 i.j.) i ampula sa rastvaračem (1x1 ml) |
| |
| Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 150 i.j., |
| |
| bočica sa praškom (10x150 i.j.) i ampula sa rastvaračem (10x1 ml) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | IBSA Institut Biochimique SA |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Via al Ponte 13, 6903 Lugano, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Farmont M.P. d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kosić - Stari put bb, Danilovgrad, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 75 i.j.
Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 150 i.j.
INN: menotrofin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aktivna supstanca:
Jedna bočica praška za rastvor za injekciju Merional 75 i.j. sadrži:
menotrofin BP 75 i.j. (humani menopauzalni gonadotropin, hMG), što
odgovara aktivnosti 75 i.j. folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i 75
i.j. luteinizirajućeg hormona (LH).*
Jedna bočica praška za rastvor za injekciju Merional 150 i.j. sadrži:
menotrofin BP 150 i.j. (humani menopauzalni gonadotropin, hMG), što
odgovara aktivnosti 150 i.j. folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i 150
i.j. luteinizirajućeg hormona (LH).*
Menotrofin je prečišćen iz urina žena u postmenopauzi.
*Aktivnosti LH može doprinijeti dodatak humanog horionskog gonadotropina
(hCG), prirodnog hormona, koji postoji u urinu žena u postmenopauzi, da
bi se postigao odnos 1:1 između aktivnosti FSH i aktivnosti LH.
Punu listu ekscipijenasa pogledati u dijelu 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak i rastvarač za rastvor za injekciju.
Izgled praška: liofilizat u obliku diska, bijele boje.
Izgled rastvarača: bistar, bezbojni rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
• Anovulacija (uključujući sindrom policističnih jajnika, PCOD) kod žena
koje ne reaguju na liječenje klomifen citratom.
• Stimulacija multifolikularnog razvoja kod pacijenata koji su
podvrgnuti medicinski asistiranim vještačkim oplodnjama (ART) kao što su
in vitro oplodnja (IVF), intrafalopijalni transfer gameta (GIFT) i
intrafalopijalni transfer zigota (ZIFT).
• Merional® se može primjenjivati u kombinaciji sa humanim horionskim
gonadotropinom (hCG) za stimulaciju spermatogeneze kod muškaraca koji
imaju urođeni ili stečeni hipogonadotropni hipogonadizam.
Lijek Merional® je indikovan za upotrebu samo kod odraslih.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapija lijekom Merional® treba da se započne pod nadzorom ljekara koji
ima iskustva u liječenju problema sa fertilitetom.
Muškarci:
Muška neplodnost: spermatogeneza je stimulisana sa hCG (1000 do 2000
i.j. hCG 2-3 puta nedjeljno); zatim se lijek Merional® primjenjuje (75
i.j. ili 150 i.j.) 2-3 puta nedjeljno. Ova terapija treba da traje
najmanje 3 mjeseca prije nego što se može očekivati neko poboljšanje u
spermatogenezi. Trenutna klinička iskustva pokazuju da je neophodna
terapija od najmanje 18 mjeseci da bi se postigla spermatogeneza.
Žene sa anovulacijom (uključujući sindrom policističnih jajnika, PCOD):
Cilj terapije lijekom Merional® je da se razvije jedna zrela Graaf-ova
folikula iz koje će se jajna ćelija otpustiti nakon primjene hCG.
Merional® se može primijeniti kao dnevna injekcija. Kod pacijentkinja sa
menstrualnim ciklusom terapiju bi trebalo započeti u prvih sedam dana
menstrualnog ciklusa.
Terapija bi trebalo da bude podešena prema individualnoj reakciji
pacijentkinje, procijenjenoj mjerenjem veličine folikula ultrazvukom
i/ili sekrecije estrogena. Uobičajna upotreba započinje sa 75-150 i.j.
lijeka Merional® i povećava se u skladu sa reakcijom pacijentkinje.
Maksimalna dnevna doza obično nije veća od 225 i.j. Ukoliko
pacijentkinja ne reaguje adekvatno nakon 4 nedjelje terapije, ciklus
treba prekinuti i pacijentkinja bi trebalo ponovo da započne većom
početnom dozom nego u proteklom ciklusu.
Kada se postigne idealna reakcija, treba da se primijeni jedna injekcija
od 5000-10000 i.j. hCG, nakon što prođe 24-48 sati od posljednje
injekcije lijeka Merional®. Pacijentkinji se preporučuje da ima koitus
na dan hCG injekcije i dan poslije. Alternativno se može izvesti
intrauterina inseminacija.
Ukoliko se pojavi pretjerana reakcija kod pacijentkinje, terapiju treba
prekinuti i obustaviti hCG (vidjeti dio 4.4). Terapiju treba započeti u
sljedećem ciklusu manjom dozom nego u prethodnom.
Žene koje su podvrgnute kontrolisanoj stimulaciji jajnika radi
višestrukog folikularnog razvoja prije in vitro oplodnje ili drugih
medicinski asistiranih vještačkih oplodnji
Opšte korišćeni protokol za postizanje superovulacije podrazumijeva
primjenu od 150-225 i.j. lijeka Merional® dnevno, započetih drugog ili
trećeg dana ciklusa i nastavlja se dok se ne postigne dovoljan
folikularni razvoj procijenjen praćenjem serumskih koncentracija
estrogena i/ili ultrazvučnim pregledom, gdje je doza podešena prema
reakciji pacijentkinje, ali obično nije veća od 450 i.j. dnevno.
Adekvatan folikularni razvoj se obično postiže do desetog dana terapije
(raspon 5-20 dana).
Jedna injekcija od 5000 i.j.-10000 i.j. hCG-a se primjenjuje 24-48 sati
nakon posljednje injekcije lijeka Merional® da bi se podstaklo
folikularno sazrijevanje.
Da bi se kontrolisala hipofiza i potisnulo prekomjerno lučenje endogenog
lutropina (LH) i da bi se kontrolisao nivo lutropina koji se povećava,
obično se primjenjuje agonist gonadotropno-otpuštajućeg hormona (GnRH).
Opšte korišćeni protokol u primjeni lijeka Merional® se započinje
otprilike dvije nedjelje nakon početka terapije sa agonistom i oba se
nastavljaju dok se ne postigne adekvatan folikularni razvoj. Na primjer,
naredne dvije nedjelje nakon regulisanja lučenja iz hipofize sa
agonistom, 150-225 i.j. lijeka Merional® se primjenjuje sedam dana;
zatim se doza podešava prema reakciji jajnika pacijentkinje.
Iskustvo sa asistiranim vještačkim oplodnjama pokazuje da uglavnom stopa
uspjeha ostaje stabilna tokom četiri prva pokušaja i nakon toga se
postepeno snižava.
Žene sa anovulacijom usljed velikog nedostatka LH I FSH
Kod ovih žena (hipogonadotropni hipogonadizam) cilj terapije lijekom
Merional® je da se razvije jedna zrela Graaf-ova folikula iz koje će se
otpustiti jajna ćelija nakon primjene hCG-a. Kako ovim ženama izostaje
menstrualni ciklus, ili je potisnut i imaju nisko lučenje endogenog
estrogena, terapija se može započeti bilo kada.
Terapija bi trebalo da bude podešena prema individualnoj reakciji
pacijentkinje procijenjenoj mjerenjem veličine folikule ultrazvukom
i/ili sekrecije estrogena. Uobičajna upotreba započinje sa 75-150 i.j.
lijeka Merional® i povećava se u skladu sa reakcijom
pacijentkinje.Ukoliko se ispostavi da je povećana doza lijeka Merional®
ocijenjena kao odgovarajuća, adaptacija na dozu bi trebalo da traje u
intervalu od 7-14 dana i preporučeno je da se poveća za 150 i.j.
Prihvatljivo je da se produži trajanje stimulacije u bilo kojem ciklusu
do 5 sedmica.
Kada se postigne idealna reakcija, treba da se primijeni jedna injekcija
od 5000-10000 i.j. hCG-a nakon što prođe 24-48 sati od posljednje
injekcije lijeka Merional®. Pacijentkinji se preporučuje da ima koitus
na dan hCG injekcije i dan poslije. Alternativno se može izvesti
intrauterina inseminacija.
Treba paziti na količinu luteuma, jer nedostatak supstanci sa
luteotropnim djelovanjem (LH/hCG) nakon ovulacije može dovesti do
preranog gubitka corpus luteuma.
Ukoliko se pojavi pretjerana reakcija kod pacijentkinja, terapiju treba
prekinuti i obustaviti hCG (vidjeti dio 4.4). Terapiju treba započeti u
sljedećem ciklusu manjom dozom nego u prethodnom.
Pedijatrijska populacija
Ne postoje relevantni podaci o upotrebi lijeka Merional® u
pedijatrijskoj populaciji u indikacijama anovulaturnog infertiliteta kod
žena, koje imaju ovarijalnu stimulaciju za multiplifokularni razvoj
asistirane reproduktivne tehnologije, kao ni kod muškaraca sa
hipogonadotropnim hipogonadizmom.
Način primjene
Lijek Merional® je namijenjen za intramuskularnu i subkutanu primjenu.
Prašak treba rekonstituisati neposredno prije upotrebe. Da bi se
izbjegla injekcija velike zapremine, do 5 bočica lijeka Merional® može
da se rastvori u 1 ml rastvarača (vidjeti dio 6.6).
Izgled rekonstituisanog rastvora: mora biti bistar i bezbojan.
Lijek Merional® treba rekonstituisati neposredno pred primjenu lijeka
prema uputstvima iz dijela 6.6.
Pacijenti moraju biti adekvatno obučeni kako da rukuju ovim lijekom od
strane njihovog ljekara ili drugog zdravstvenog radnika prije nego što
sami sebi počnu da daju lijek.
4.3. Kontraindikacije
Primjena lijeka Merional® kontraindikovana je kod djece ili kod
pacijenata koji imaju:
• Hipersenzibilnost na hMG ili neke druge ekscipijense (vidjeti dio
6.1),
• Tumor na hipotalamusu ili hipofizi,
i kod žena koje imaju:
• Uvećane ovarijume ili cistu ovarijuma, osim kod policističnog
ovarijalnog sindroma,
• Ginekološka krvarenja nepoznate etiologije,
• Karcinom ovarijuma, uterusa ili dojke.
Lijek Merional® ne bi trebalo koristiti kada se ne može postići efikasna
reakcija, kao što je:
Kod žena:
• Primarna insuficijencija ovarijuma,
• Malformacije polnih organa inkompatibilne sa trudnoćom,
• Fibroidni tumori uterusa inkompatibilni sa trudnoćom.
Kod muškaraca:
• Primarna testikularna insuficijencija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Merional® je snažan gonadotropin koji uzrokuje blaga do jaka
neželjena dejstva i trebalo bi da ga koriste samo ljekari koji imaju
temeljno iskustvo sa problemima infertiliteta i njihovim liječenjem. Da
bi se smanjio rizik od ovarijalnog hiperstimulacionog sindroma (OHSS)
ili od multiple trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled, kao i
mjerenje estradiola.
Terapija gonadotropinom zahtijeva posvećenost ljekara i ostalih
zdravstvenih radnika pacijentima jedno određeno vrijeme, kao i pristup
odgovarajućim nadležnim ustanovama. Kod žena, bezbjedna i efikasna
upotreba lijeka Merional® zahtijeva praćenje reakcije ovarijuma redovnim
ultrazvučnim pregledima, samim ili, po mogućnosti, u kombinaciji sa
redovnim određivanjem nivoa estradiola u serumu. Uočene su varijacije
među pacijentima u jačini odgovora na primjenu menotrofina; u nekim
slučajevima odgovor je veoma slab. Uvijek treba primjenjivati najniže
efikasne doze lijeka u skladu sa terapijom i kod muškaraca i kod žena.
Terapija kod žena
Prije nego što se započne terapija, potrebno je detaljno ispitati uzroke
neplodnosti svakog para, kao i procjenu kontraindikacija za trudnoću.
Pacijentkinje naročito treba ispitati na hipotiroidizam,
adrenokortikalnu deficijenciju, hiperprolaktinemiju i tumore hipofize
ili hipotalamusa i u kom slučaju treba primijeniti odgovarajuće
liječenje.
Pacijentkinjama koje su podvrgnute stimulaciji rasta folikula bilo da je
u okviru liječenja anovulatornog infertiliteta ili u sklopu ART
procedure, može doći do uvećanja ovarijuma ili do hiperstimulacije.
Učestalost navedenih događaja znatno se smanjuje poštovanjem
preporučenog režima doziranja i pažljivim nadzorom pacijentkinje.
Neophodno je da ljekar ima iskustvo u tumačenju znakova koji ukazuju na
stepen razvoja i zrelost folikula.
Ovarijalni hiperstimulacioni sindrom (OHSS)
OHSS je medicinsko stanje koje se razlikuje od nekomplikovanog uvećanja
ovarijuma. To je sindrom koji podrazumijeva značajno uvećanje ovarijuma,
visoke nivoe polnih hormona u serumu, kao i povećanja vaskularne
permeabilnosti, koje može da ima za posljedicu nakupljanje tečnosti u
peritonealnoj, pleuralnoj i rijetko u perikardijalnim šupljinama.
Sljedeći simptomi mogu biti prisutni kod teških slučajeva OHSS:
abdominalni bol, abdominalna distenzija, značajno uvećanje ovarijuma,
porast tjelesne mase, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi,
kao što su mučnina, povraćanje i dijareja. Klinički pregledi mogu
otkriti hipovolemiju, hemokoncentraciju, disbalans elektrolita, ascite,
pleuralni izliv, hidrotoraks, akutni pulmonalni distres i
tromboembolijske bolesti.
Snažna reakcija ovarijuma na terapiju gonadotropinom rijetko može
dovesti do OHSS, osim ukoliko se ne primijeni hCG za indukciju
ovulacije. Zato u slučajevima OHSS ne treba davati hCG i posavjetovati
pacijentkinju da se uzdrži od koitusa, ili da koristi barijerne metode
kontracepcije tokom najmanje četiri dana. OHSS može brzo da progredira
(u roku od 24 sata do nekoliko dana) i postati ozbiljan medicinski
slučaj, prema tome, pacijentkinje bi trebalo da budu pod nadzorom
najmanje dvije nedjelje nakon primjene hCG.
Da bi se smanjio rizik od OHSS ili multiple trudnoće, preporučuju se
ultrazvučni pregledi kao i mjerenja estradiola. Kod anovulacije rizik od
OHSS i multiple trudnoće se povećava sa estradiolom u serumu >900 pg/ml
(3300 pmol/L) i više od 3 folikula od 14 mm ili više u dijametru. Kod
asistirane vještačke oplodnje postoji povećani rizik od OHSS sa
estradiol serumom >3000 pg/ml (11000 pmol/L) i 20 ili više folikula od
12 mm ili više u dijametru. Kada je nivo estradiola >5500 pg/ml (20200
pmol/L) i kada je broj folikula 40 ili više, može biti neophodno
ukidanje primjene hCG-a.
Pridržavanje preporučenog doziranja i načina primjene lijeka Merional®,
i pažljivo praćenje toka liječenja smanjiće incidenciju hiperstimulacije
ovarijuma i multiplih trudnoća (vidjeti djelove 4.2 i 4.8). Kod ART
procedura, aspiracija svih folikula prije ovulacije može smanjiti
nastanak hiperstimulacije.
OHSS može da bude teži i dugotrajniji, ukoliko dođe do trudnoće.
Najčešće se OHSS javlja po prekidu hormonske terapije i dostiže svoj
maksimum 7-10 dana poslije terapije. Najčešće se OHSS spontano povlači
sa pojavom menstruacije.
U slučaju teške OHSS, primjenu gonadotropina treba obustaviti, ukoliko
je još u toku, a pacijentkinju treba hospitalizovati i započeti
liječenje OHSS.
Sindrom se javlja sa većom učestalošću kod pacijentkinja sa
policističnom bolešću ovarijuma.
Multipla trudnoća
Multipla trudnoća, naročito višeg stepena, predstavlja rizik za trudnoću
i perinatalni razvoj.
Učestalost multiple trudnoće je veća u slučaju indukcije ovulacije
lijekom Merional, nego kod prirodnog začeća. Većina multiplih trudnoća
je blizanačka. Preporučuje se pažljivo praćenje reakcije ovarijuma kako
bi se smanjila mogućnost multiple trudnoće.
Kod žena koje se podvrgavaju ART procedurama, rizik od multiple trudnoće
zavisi uglavnom od broja vraćenih embriona, njihovog kvaliteta i
starosti pacijentkinje.
Pacijentkinjama prije otpočinjanja tretmana treba predočiti potencijalni
rizik od multiple trudnoće.
Neuspjeh trudnoće
Neuspjeh trudnoće i incidenca pojave pobačaja veći je kod pacijentkinja
kod kojih je vršena stimulacija rasta folikula za indukciju ovulacije
ili za ART procedure, nego u opštoj populaciji.
Ektopijska trudnoća
Ektopijska trudnoća se češće javlja kod žena sa anamnezom oboljenja
tuba, bez obzira na to da li je do trudnoće došlo prirodnim putem ili
vještačkom oplodnjom. Prevalencija ektopijske trudnoće posle IVF je
2-5%, u poređenju sa 1-1,5% u opštoj populaciji.
Neoplazme reproduktivnog sistema
Zabilježeni su slučajevi neoplazme jajnika i drugih reproduktivnih
sistema, kako benigne, tako i maligne kod žena koje su bile podvrgnute
multiplim primjenama ljekova u terapiji infertiliteta. Još uvijek nije
utvrđeno da li terapija gonadotropinima povećava osnovni rizik za
nastanak ovih tumora kod neplodnih žena.
Kongenitalne malformacije
Učestalost kongenitalnih malformacija nakon ART procedura može biti malo
veća nego nakon spontanog začeća. Smatra se da su uzrok tome razlike u
osobinama roditelja (npr. majčina starost, karakteristike sperme) i
multiple trudnoće.
Tromboembolijski događaji
Tromboembolijski događaji prilikom terapije gonadotropinima češće se
javljaju kod žena sa poznatim faktorima rizika za razvoj tromboembolije,
kao što su pozitivna lična ili porodična anamneza ili gojaznost. Kod
ovih žena mora da se procijeni korist od primjene gonadotropina prema
mogućem riziku terapije. Treba istaći i da trudnoća sama po sebi nosi
povećani rizik od tromboembolijskih događaja.
Terapija kod muškaraca
Povećani nivo endogenog folikulostimulirajućeg hormona je indikacija
primarne testikularne insuficijencije. Takvi pacijenti nemaju reakciju
na liječenje lijekom Merional®, odnosno na hCG.
Preporučuje se analiza sjemene tečnosti 4-6 mjeseci nakon početka
terapije da bi se procijenila reakcija na nju.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena lijeka Merional® sa ostalim ljekovima koji se
koriste za stimulaciju jajnika (npr. hCG, klomifen citrat) može pojačati
folikularnu reakciju, dok istovremena upotreba agonista receptora GnRH
za postizanje hipofizne desenzitizacije može povećati doziranje lijeka
Merional® koje je potrebno da se izazove adekvatan ovarijumski odgovor.
Nisu rađene kliničke studije gdje bi se ispitivale interakcije drugih
ljekova i lijeka Merional®.
Lijek Merional® ne bi trebalo primjenjivati kao smješu sa drugim
medicinskim preparatima u istoj injekciji.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Lijek Merional® je kontraindikovan kod žena koje su trudne. Studije na
životinjama u svrhu procjene efekata lijeka Merional® tokom trudnoće
nijesu sprovedene. Podaci o primjeni menotrofina kod trudnica su
ograničeni ili ih uopšte nema i ne može se isključiti teratogeno
dejstvo.
Dojenje
Lijek Merional® je kontraindikovan kod žena koje doje. Tokom dojenja,
lučenje prolaktina može imati za posljedicu slabu reakciju na
stimulaciju jajnika.
Plodnost
Lijek Merional® je indikovan za primjenu kod nekih oblika neplodnosti
(vidjeti dio 4.1).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nisu rađena ispitivanja uticaja lijeka na psihofizičke sposobnosti
prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Smatra se da
primjena lijeka Merional® vjerovatno nema uticaja na sposobnost
upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
a. Pregled bezbjednosnog profila
Neželjena dejstva tokom primjene lijeka Merional® su generalno blaga i
prolazna. Najčešće neželjene reakcije su ciste na jajnicima, reakcije na
mjestu injekcije i glavobolja, a javljaju se kod najviše 10%
pacijentkinja. Najčešće ozbiljne neželjene reakcije su težak slučaj OHSS
i komplikacije povezane sa torzijom jajnika i tromboembolijom.
b. Tabelarni pregled neželjenih događaja
Neželjena dejstva navedena su po klasama sistema organa i učestalosti
ispoljavanja. Učestalost ispoljavanja je definisana na sljedeći način:
veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1 000 do
<1/100); rijetka (≥1/10 000 do <1/1 000); veoma rijetka (<1/10 000).
Terapija kod žena
Sljedeća tabela pokazuje učestalost javljanja neželjenih reakcija
prilikom terapije lijekom Merional® kod pacijenata uključenih u kliničke
studije, kao i pri spontanom prijavljivanju tokom postmarketinškog
perioda.
+--------------------+------------+------------------------------------+
| Sistem organa* | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+====================+============+====================================+
| Poremećaji nervnog | veoma | glavobolja |
| sistema | često | |
+--------------------+------------+------------------------------------+
| Vaskularni | veoma | tromboembolija ^(1,2) |
| poremećaji | rijetko | |
+--------------------+------------+------------------------------------+
| Gastrointestinalni | često | abdominalni bol, |
| poremećaji | | gastrointestinalni simptomi, kao |
| | | što su mučnina, povraćanje, |
| | | dijareja, grčevi i abdominalna |
| | | nadutost |
+--------------------+------------+------------------------------------+
| Poremećaji na | veoma | sistemska alergijska reakcija |
| nivou kože i | rijetko | (eritem, osip, ili otok lica) |
| potkožnih tkiva | | |
+--------------------+------------+------------------------------------+
| Reproduktivni | veoma | ciste na jajnicima |
| sistem i | često | |
| poremećaji na | | OHSS ² |
| nivou dojki | često | |
| | | torzija ovarijuma^(1,2) |
| | rijetko | |
+--------------------+------------+------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | veoma | reakcije na mjestu primjene² kao |
| poremećaji na | često | što su bol, crvenilo, modrice, |
| mjestu primjene | | otok i/ili iritacija na mjestu |
| | | primjene injekcije |
+--------------------+------------+------------------------------------+
_(*Upotrijebljen je MedDRA termin koji najviše odgovara određenom neželjenom dejstvu; sinonimi i slična stanja nijesu navedeni, ali ih takođe treba uzeti u obzir.)
¹ Tromboembolija i torzija ovarijuma, obično se javljaju zajedno sa
teškim slučajevima OHSS.
² Pogledati dio c
Terapija kod muškaraca
Sljedeća tabela pokazuje učestalost javljanja neželjenih reakcija
prilikom terapije menotrofinom kod muškaraca; podaci su uzeti iz
kliničkih studija konkurentskog proizvoda, kao i iz spontanog
prijavljivanja tokom postmarketinškog perioda.
-----------------------------------------------------------------------
Sistem organa Učestalost Neželjeno dejstvo
-------------------- ------------ -------------------------------------
Poremećaji na nivou često akne
kože i potkožnih
tkiva
Reproduktivni sistem često ginekomastija
i poremećaji na
nivou dojki
Opšti poremećaji i često porast tjelesne težine
poremećaji na mjestu
primjene
-----------------------------------------------------------------------
c. Opis odabranih neželjenih reakcija
Hiperstimulacija ovarijuma
Pogledati dio 4.4
Reakcije na mjestu injekcije
Reakcije na mjestu uboda (poput bola, crvenila, modrica, otoka i/ili
iritacije na mjestu uboda) su veoma česte, ali obično spadaju u
neželjene događaje koji nijesu ozbiljnog karaktera tokom terapije
gonadotropinom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Iako efekti predoziranja nijesu poznati, može se očekivati da se javi
sindrom ovarijalne hiperstimulacije jajnika (vidjeti dio 4.4).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: gonadotropini/ humani menopauzalni gonadotropin
(hMG)
ATC kod: G03GA02
Lijek Merional® je preparat koji se sastoji od menotrofina BP (humanog
menopauzalnog gonadotropina (hMG)) prečišćenog iz urina
post-menopauzalnih žena.
Kod žena, najvažniji efekat koji je rezultat parenteralne primjene hMG
je razvoj zrelih Graaf-ovih folikula.
Kod muškaraca sa deficitom FSH, Merional® se primjenjuje sa hCG najmanje
4 mjeseca da bi se izazvala spermatogeneza.
5.2. Farmakokinetički podaci
Gonadotropini su efikasni samo kada se primjenjuju injekcijom, bilo
intramuskularno ili subkutano, ali ne i oralno. Biološka efikasnost
gonadotropina uglavnom potiče od sadržaja FSH. Farmakokinetika
gonadotropina pokazuje velika individualna variranja nakon
intramuskularne ili subkutane primjene. Na osnovu izvedene studije sa
lijekom Merional®, nakon jedne injekcije od 300 i.j., maksimalni nivo u
serumu se postiže približno za 19 sati nakon intramuskularne injekcije i
22 sata nakon subkutane injekcije.
Nakon toga, nivo hormona u serumu opada, a poluvrijeme eliminacije je
približno 45 sati poslije intramuskularne primjene i 40 sati nakon
subkutane primjene.
Lijek Merional® se eliminiše uglavnom preko bubrega.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Gonadotropini izlučeni iz urina post-menopauzalnih žena upotrebljavaju
se mnogo godina u liječenju neplodnosti muškaraca i žena i kod žena na
asistiranom medicinskom reproduktivnom programu. Pokazali su da imaju
vrlo nisku toksičnost; posebne studije sa lijekom Merional® nisu rađene.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Prašak:
Laktoza monohidrat
Rastvarač:
Sterilni rastvor natrijum hlorida 0,9% w/v
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti prašak za injekciju treba
rastvarati jedino u rastvoru natrijum hlorida. Lijek Merional® se ne
smije miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
Samo za jednokratnu upotrebu. Rekonstituisani rastvor upotrijebiti
odmah. Neiskorišćeni rastvor odbaciti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25ºC. Čuvati u originalnom pakovanju radi
zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Prašak: Bočica od bezbojnog stakla (tip I) od 5 ml sa gumenim zatvaračem
od brombutil gume, aluminijumskom kapicom i flip-off zatvaračem.
Rastvarač: Providna staklena ampula (tip I) od 1 ml.
Veličina pakovanja:
Kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu sa praškom (1x75 i.j.) i 1 ampulu
sa rastvaračem (1x1 ml)
Kartonska kutija koja sadrži 10 bočica sa praškom (10x75 i.j.) i 10
ampula sa rastvaračem (10x1 ml)
Kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu sa praškom (1x150 i.j.) i 1 ampulu
sa rastvaračem (1x1 ml)
Kartonska kutija koja sadrži 10 bočica sa praškom (10x150 i.j.) i 10
ampula sa rastvaračem (10x1 ml)
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Rekonstituisani rastvor je za jednokratnu upotrebu. Lijek Merional® se
mora upotrijebiti odmah nakon rekonstitucije. Rastvor se priprema u
aseptičnim uslovima, da bi se smanjila kontaminacija.
Instrukcije za pripremu rekonstituisanog rastvora:
1. Pažljivo polomiti vrh ampule rastvarača, naglim povlačenjem po
crvenoj liniji.
2. Aseptično izvući 1 ml rastvarača. Kao i kod drugih parenteralnih
rastvora, vizuelno provjeriti da li rastvarač sadrži čestice i da li
ima promjene u boji.
3. Ukloniti svijetlozeleni zatvarač sa bočice.
4. Polako ubrizgati rastvarač kroz gumenu pregradu u unutrašnjost
bočice u bijeli prašak.
5. Prašak se brzo rastvara, bez potrebe da se protrese bočica.
6. Polako napuniti špric rastvorom.
7. Ukoliko je potrebno više od jedne bočice da bi se postigla propisana
doza u jednoj injekciji od 1 ml, onda polako ubrizgati rastvor, koji
je već u špricu, u sljedeću bočicu, ponavljajući korake 4-6. Kad god
je moguće, upotrijebiti minimalni broj bočica, potrebnih da se
postigne namjeravana doza, da bi se smanjio broj operacija
rekonstitucije. Potreban je oprez, ukoliko se rekonstituiše više od
jedne bočice lijeka Merional® (u 1 ml rastvora) i povesti računa da
ne dođe do stvaranja pjene u rekonstuisanom rastvoru. Ukoliko
određena količina bijelog praška nije došla u kontakt sa
rastvaračem, onda nježno i polako rotirati bočicu između prstiju,
sve dok se prašak potpuno ne rastvori. Najviše 5 bočica može biti
rastvoreno u 1 ml rastvarača. Izbjegavati mućkanje bočice, da ne bi
došlo do stvaranja pjene. Ukoliko se javi pjenušanje, odbaciti
bočicu i početi ponovo.
8. Rastvor se ne smije primijeniti ukoliko je obojen i ukoliko su u
rastvoru prisutne čestice. Upotrijebiti odmah nakon rekonstitucije.
Neiskorišćen rastvor ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa
važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmont M.P. d.o.o., Kosić - Stari put bb, Danilovgrad, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 75 i.j., bočica
sa praškom (1x75 i.j.) i ampula sa rastvaračem (1x1 ml): 2030/15/521 -
1983
Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 75 i.j., bočica
sa praškom (10x75 i.j.) i ampula sa rastvaračem (10x1 ml): 2030/15/522 -
1984
Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 150 i.j., bočica
sa praškom (1x150 i.j.) i ampula sa rastvaračem (1x1 ml): 2030/15/523 -
1985
Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 150 i.j., bočica
sa praškom (10x150 i.j.) i ampula sa rastvaračem (10x1 ml):
2030/15/524 - 1986
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 75 i.j., bočica
sa praškom (1x75 i.j.) i ampula sa rastvaračem (1x1 ml): 02.10.2015.
godine
Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 75 i.j., bočica
sa praškom (10x75 i.j.) i ampula sa rastvaračem (10x1 ml): 02.10.2015.
godine
Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 150 i.j., bočica
sa praškom (1x150 i.j.) i ampula sa rastvaračem (1x1 ml): 02.10.2015.
godine
Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 150 i.j., bočica
sa praškom (10x150 i.j.) i ampula sa rastvaračem (10x1 ml): 02.10.2015.
godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Oktobar, 2015. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 75 i.j., |
| |
| bočica sa praškom (1x75 i.j.) i ampula sa rastvaračem (1x1 ml) |
| |
| Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 75 i.j., |
| |
| bočica sa praškom (10x75 i.j.) i ampula sa rastvaračem (10x1 ml) |
| |
| Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 150 i.j., |
| |
| bočica sa praškom (1x150 i.j.) i ampula sa rastvaračem (1x1 ml) |
| |
| Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 150 i.j., |
| |
| bočica sa praškom (10x150 i.j.) i ampula sa rastvaračem (10x1 ml) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | IBSA Institut Biochimique SA |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Via al Ponte 13, 6903 Lugano, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Farmont M.P. d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kosić - Stari put bb, Danilovgrad, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 75 i.j.
Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 150 i.j.
INN: menotrofin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Aktivna supstanca:
Jedna bočica praška za rastvor za injekciju Merional 75 i.j. sadrži:
menotrofin BP 75 i.j. (humani menopauzalni gonadotropin, hMG), što
odgovara aktivnosti 75 i.j. folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i 75
i.j. luteinizirajućeg hormona (LH).*
Jedna bočica praška za rastvor za injekciju Merional 150 i.j. sadrži:
menotrofin BP 150 i.j. (humani menopauzalni gonadotropin, hMG), što
odgovara aktivnosti 150 i.j. folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i 150
i.j. luteinizirajućeg hormona (LH).*
Menotrofin je prečišćen iz urina žena u postmenopauzi.
*Aktivnosti LH može doprinijeti dodatak humanog horionskog gonadotropina
(hCG), prirodnog hormona, koji postoji u urinu žena u postmenopauzi, da
bi se postigao odnos 1:1 između aktivnosti FSH i aktivnosti LH.
Punu listu ekscipijenasa pogledati u dijelu 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak i rastvarač za rastvor za injekciju.
Izgled praška: liofilizat u obliku diska, bijele boje.
Izgled rastvarača: bistar, bezbojni rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
• Anovulacija (uključujući sindrom policističnih jajnika, PCOD) kod žena
koje ne reaguju na liječenje klomifen citratom.
• Stimulacija multifolikularnog razvoja kod pacijenata koji su
podvrgnuti medicinski asistiranim vještačkim oplodnjama (ART) kao što su
in vitro oplodnja (IVF), intrafalopijalni transfer gameta (GIFT) i
intrafalopijalni transfer zigota (ZIFT).
• Merional® se može primjenjivati u kombinaciji sa humanim horionskim
gonadotropinom (hCG) za stimulaciju spermatogeneze kod muškaraca koji
imaju urođeni ili stečeni hipogonadotropni hipogonadizam.
Lijek Merional® je indikovan za upotrebu samo kod odraslih.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapija lijekom Merional® treba da se započne pod nadzorom ljekara koji
ima iskustva u liječenju problema sa fertilitetom.
Muškarci:
Muška neplodnost: spermatogeneza je stimulisana sa hCG (1000 do 2000
i.j. hCG 2-3 puta nedjeljno); zatim se lijek Merional® primjenjuje (75
i.j. ili 150 i.j.) 2-3 puta nedjeljno. Ova terapija treba da traje
najmanje 3 mjeseca prije nego što se može očekivati neko poboljšanje u
spermatogenezi. Trenutna klinička iskustva pokazuju da je neophodna
terapija od najmanje 18 mjeseci da bi se postigla spermatogeneza.
Žene sa anovulacijom (uključujući sindrom policističnih jajnika, PCOD):
Cilj terapije lijekom Merional® je da se razvije jedna zrela Graaf-ova
folikula iz koje će se jajna ćelija otpustiti nakon primjene hCG.
Merional® se može primijeniti kao dnevna injekcija. Kod pacijentkinja sa
menstrualnim ciklusom terapiju bi trebalo započeti u prvih sedam dana
menstrualnog ciklusa.
Terapija bi trebalo da bude podešena prema individualnoj reakciji
pacijentkinje, procijenjenoj mjerenjem veličine folikula ultrazvukom
i/ili sekrecije estrogena. Uobičajna upotreba započinje sa 75-150 i.j.
lijeka Merional® i povećava se u skladu sa reakcijom pacijentkinje.
Maksimalna dnevna doza obično nije veća od 225 i.j. Ukoliko
pacijentkinja ne reaguje adekvatno nakon 4 nedjelje terapije, ciklus
treba prekinuti i pacijentkinja bi trebalo ponovo da započne većom
početnom dozom nego u proteklom ciklusu.
Kada se postigne idealna reakcija, treba da se primijeni jedna injekcija
od 5000-10000 i.j. hCG, nakon što prođe 24-48 sati od posljednje
injekcije lijeka Merional®. Pacijentkinji se preporučuje da ima koitus
na dan hCG injekcije i dan poslije. Alternativno se može izvesti
intrauterina inseminacija.
Ukoliko se pojavi pretjerana reakcija kod pacijentkinje, terapiju treba
prekinuti i obustaviti hCG (vidjeti dio 4.4). Terapiju treba započeti u
sljedećem ciklusu manjom dozom nego u prethodnom.
Žene koje su podvrgnute kontrolisanoj stimulaciji jajnika radi
višestrukog folikularnog razvoja prije in vitro oplodnje ili drugih
medicinski asistiranih vještačkih oplodnji
Opšte korišćeni protokol za postizanje superovulacije podrazumijeva
primjenu od 150-225 i.j. lijeka Merional® dnevno, započetih drugog ili
trećeg dana ciklusa i nastavlja se dok se ne postigne dovoljan
folikularni razvoj procijenjen praćenjem serumskih koncentracija
estrogena i/ili ultrazvučnim pregledom, gdje je doza podešena prema
reakciji pacijentkinje, ali obično nije veća od 450 i.j. dnevno.
Adekvatan folikularni razvoj se obično postiže do desetog dana terapije
(raspon 5-20 dana).
Jedna injekcija od 5000 i.j.-10000 i.j. hCG-a se primjenjuje 24-48 sati
nakon posljednje injekcije lijeka Merional® da bi se podstaklo
folikularno sazrijevanje.
Da bi se kontrolisala hipofiza i potisnulo prekomjerno lučenje endogenog
lutropina (LH) i da bi se kontrolisao nivo lutropina koji se povećava,
obično se primjenjuje agonist gonadotropno-otpuštajućeg hormona (GnRH).
Opšte korišćeni protokol u primjeni lijeka Merional® se započinje
otprilike dvije nedjelje nakon početka terapije sa agonistom i oba se
nastavljaju dok se ne postigne adekvatan folikularni razvoj. Na primjer,
naredne dvije nedjelje nakon regulisanja lučenja iz hipofize sa
agonistom, 150-225 i.j. lijeka Merional® se primjenjuje sedam dana;
zatim se doza podešava prema reakciji jajnika pacijentkinje.
Iskustvo sa asistiranim vještačkim oplodnjama pokazuje da uglavnom stopa
uspjeha ostaje stabilna tokom četiri prva pokušaja i nakon toga se
postepeno snižava.
Žene sa anovulacijom usljed velikog nedostatka LH I FSH
Kod ovih žena (hipogonadotropni hipogonadizam) cilj terapije lijekom
Merional® je da se razvije jedna zrela Graaf-ova folikula iz koje će se
otpustiti jajna ćelija nakon primjene hCG-a. Kako ovim ženama izostaje
menstrualni ciklus, ili je potisnut i imaju nisko lučenje endogenog
estrogena, terapija se može započeti bilo kada.
Terapija bi trebalo da bude podešena prema individualnoj reakciji
pacijentkinje procijenjenoj mjerenjem veličine folikule ultrazvukom
i/ili sekrecije estrogena. Uobičajna upotreba započinje sa 75-150 i.j.
lijeka Merional® i povećava se u skladu sa reakcijom
pacijentkinje.Ukoliko se ispostavi da je povećana doza lijeka Merional®
ocijenjena kao odgovarajuća, adaptacija na dozu bi trebalo da traje u
intervalu od 7-14 dana i preporučeno je da se poveća za 150 i.j.
Prihvatljivo je da se produži trajanje stimulacije u bilo kojem ciklusu
do 5 sedmica.
Kada se postigne idealna reakcija, treba da se primijeni jedna injekcija
od 5000-10000 i.j. hCG-a nakon što prođe 24-48 sati od posljednje
injekcije lijeka Merional®. Pacijentkinji se preporučuje da ima koitus
na dan hCG injekcije i dan poslije. Alternativno se može izvesti
intrauterina inseminacija.
Treba paziti na količinu luteuma, jer nedostatak supstanci sa
luteotropnim djelovanjem (LH/hCG) nakon ovulacije može dovesti do
preranog gubitka corpus luteuma.
Ukoliko se pojavi pretjerana reakcija kod pacijentkinja, terapiju treba
prekinuti i obustaviti hCG (vidjeti dio 4.4). Terapiju treba započeti u
sljedećem ciklusu manjom dozom nego u prethodnom.
Pedijatrijska populacija
Ne postoje relevantni podaci o upotrebi lijeka Merional® u
pedijatrijskoj populaciji u indikacijama anovulaturnog infertiliteta kod
žena, koje imaju ovarijalnu stimulaciju za multiplifokularni razvoj
asistirane reproduktivne tehnologije, kao ni kod muškaraca sa
hipogonadotropnim hipogonadizmom.
Način primjene
Lijek Merional® je namijenjen za intramuskularnu i subkutanu primjenu.
Prašak treba rekonstituisati neposredno prije upotrebe. Da bi se
izbjegla injekcija velike zapremine, do 5 bočica lijeka Merional® može
da se rastvori u 1 ml rastvarača (vidjeti dio 6.6).
Izgled rekonstituisanog rastvora: mora biti bistar i bezbojan.
Lijek Merional® treba rekonstituisati neposredno pred primjenu lijeka
prema uputstvima iz dijela 6.6.
Pacijenti moraju biti adekvatno obučeni kako da rukuju ovim lijekom od
strane njihovog ljekara ili drugog zdravstvenog radnika prije nego što
sami sebi počnu da daju lijek.
4.3. Kontraindikacije
Primjena lijeka Merional® kontraindikovana je kod djece ili kod
pacijenata koji imaju:
• Hipersenzibilnost na hMG ili neke druge ekscipijense (vidjeti dio
6.1),
• Tumor na hipotalamusu ili hipofizi,
i kod žena koje imaju:
• Uvećane ovarijume ili cistu ovarijuma, osim kod policističnog
ovarijalnog sindroma,
• Ginekološka krvarenja nepoznate etiologije,
• Karcinom ovarijuma, uterusa ili dojke.
Lijek Merional® ne bi trebalo koristiti kada se ne može postići efikasna
reakcija, kao što je:
Kod žena:
• Primarna insuficijencija ovarijuma,
• Malformacije polnih organa inkompatibilne sa trudnoćom,
• Fibroidni tumori uterusa inkompatibilni sa trudnoćom.
Kod muškaraca:
• Primarna testikularna insuficijencija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Merional® je snažan gonadotropin koji uzrokuje blaga do jaka
neželjena dejstva i trebalo bi da ga koriste samo ljekari koji imaju
temeljno iskustvo sa problemima infertiliteta i njihovim liječenjem. Da
bi se smanjio rizik od ovarijalnog hiperstimulacionog sindroma (OHSS)
ili od multiple trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled, kao i
mjerenje estradiola.
Terapija gonadotropinom zahtijeva posvećenost ljekara i ostalih
zdravstvenih radnika pacijentima jedno određeno vrijeme, kao i pristup
odgovarajućim nadležnim ustanovama. Kod žena, bezbjedna i efikasna
upotreba lijeka Merional® zahtijeva praćenje reakcije ovarijuma redovnim
ultrazvučnim pregledima, samim ili, po mogućnosti, u kombinaciji sa
redovnim određivanjem nivoa estradiola u serumu. Uočene su varijacije
među pacijentima u jačini odgovora na primjenu menotrofina; u nekim
slučajevima odgovor je veoma slab. Uvijek treba primjenjivati najniže
efikasne doze lijeka u skladu sa terapijom i kod muškaraca i kod žena.
Terapija kod žena
Prije nego što se započne terapija, potrebno je detaljno ispitati uzroke
neplodnosti svakog para, kao i procjenu kontraindikacija za trudnoću.
Pacijentkinje naročito treba ispitati na hipotiroidizam,
adrenokortikalnu deficijenciju, hiperprolaktinemiju i tumore hipofize
ili hipotalamusa i u kom slučaju treba primijeniti odgovarajuće
liječenje.
Pacijentkinjama koje su podvrgnute stimulaciji rasta folikula bilo da je
u okviru liječenja anovulatornog infertiliteta ili u sklopu ART
procedure, može doći do uvećanja ovarijuma ili do hiperstimulacije.
Učestalost navedenih događaja znatno se smanjuje poštovanjem
preporučenog režima doziranja i pažljivim nadzorom pacijentkinje.
Neophodno je da ljekar ima iskustvo u tumačenju znakova koji ukazuju na
stepen razvoja i zrelost folikula.
Ovarijalni hiperstimulacioni sindrom (OHSS)
OHSS je medicinsko stanje koje se razlikuje od nekomplikovanog uvećanja
ovarijuma. To je sindrom koji podrazumijeva značajno uvećanje ovarijuma,
visoke nivoe polnih hormona u serumu, kao i povećanja vaskularne
permeabilnosti, koje može da ima za posljedicu nakupljanje tečnosti u
peritonealnoj, pleuralnoj i rijetko u perikardijalnim šupljinama.
Sljedeći simptomi mogu biti prisutni kod teških slučajeva OHSS:
abdominalni bol, abdominalna distenzija, značajno uvećanje ovarijuma,
porast tjelesne mase, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi,
kao što su mučnina, povraćanje i dijareja. Klinički pregledi mogu
otkriti hipovolemiju, hemokoncentraciju, disbalans elektrolita, ascite,
pleuralni izliv, hidrotoraks, akutni pulmonalni distres i
tromboembolijske bolesti.
Snažna reakcija ovarijuma na terapiju gonadotropinom rijetko može
dovesti do OHSS, osim ukoliko se ne primijeni hCG za indukciju
ovulacije. Zato u slučajevima OHSS ne treba davati hCG i posavjetovati
pacijentkinju da se uzdrži od koitusa, ili da koristi barijerne metode
kontracepcije tokom najmanje četiri dana. OHSS može brzo da progredira
(u roku od 24 sata do nekoliko dana) i postati ozbiljan medicinski
slučaj, prema tome, pacijentkinje bi trebalo da budu pod nadzorom
najmanje dvije nedjelje nakon primjene hCG.
Da bi se smanjio rizik od OHSS ili multiple trudnoće, preporučuju se
ultrazvučni pregledi kao i mjerenja estradiola. Kod anovulacije rizik od
OHSS i multiple trudnoće se povećava sa estradiolom u serumu >900 pg/ml
(3300 pmol/L) i više od 3 folikula od 14 mm ili više u dijametru. Kod
asistirane vještačke oplodnje postoji povećani rizik od OHSS sa
estradiol serumom >3000 pg/ml (11000 pmol/L) i 20 ili više folikula od
12 mm ili više u dijametru. Kada je nivo estradiola >5500 pg/ml (20200
pmol/L) i kada je broj folikula 40 ili više, može biti neophodno
ukidanje primjene hCG-a.
Pridržavanje preporučenog doziranja i načina primjene lijeka Merional®,
i pažljivo praćenje toka liječenja smanjiće incidenciju hiperstimulacije
ovarijuma i multiplih trudnoća (vidjeti djelove 4.2 i 4.8). Kod ART
procedura, aspiracija svih folikula prije ovulacije može smanjiti
nastanak hiperstimulacije.
OHSS može da bude teži i dugotrajniji, ukoliko dođe do trudnoće.
Najčešće se OHSS javlja po prekidu hormonske terapije i dostiže svoj
maksimum 7-10 dana poslije terapije. Najčešće se OHSS spontano povlači
sa pojavom menstruacije.
U slučaju teške OHSS, primjenu gonadotropina treba obustaviti, ukoliko
je još u toku, a pacijentkinju treba hospitalizovati i započeti
liječenje OHSS.
Sindrom se javlja sa većom učestalošću kod pacijentkinja sa
policističnom bolešću ovarijuma.
Multipla trudnoća
Multipla trudnoća, naročito višeg stepena, predstavlja rizik za trudnoću
i perinatalni razvoj.
Učestalost multiple trudnoće je veća u slučaju indukcije ovulacije
lijekom Merional, nego kod prirodnog začeća. Većina multiplih trudnoća
je blizanačka. Preporučuje se pažljivo praćenje reakcije ovarijuma kako
bi se smanjila mogućnost multiple trudnoće.
Kod žena koje se podvrgavaju ART procedurama, rizik od multiple trudnoće
zavisi uglavnom od broja vraćenih embriona, njihovog kvaliteta i
starosti pacijentkinje.
Pacijentkinjama prije otpočinjanja tretmana treba predočiti potencijalni
rizik od multiple trudnoće.
Neuspjeh trudnoće
Neuspjeh trudnoće i incidenca pojave pobačaja veći je kod pacijentkinja
kod kojih je vršena stimulacija rasta folikula za indukciju ovulacije
ili za ART procedure, nego u opštoj populaciji.
Ektopijska trudnoća
Ektopijska trudnoća se češće javlja kod žena sa anamnezom oboljenja
tuba, bez obzira na to da li je do trudnoće došlo prirodnim putem ili
vještačkom oplodnjom. Prevalencija ektopijske trudnoće posle IVF je
2-5%, u poređenju sa 1-1,5% u opštoj populaciji.
Neoplazme reproduktivnog sistema
Zabilježeni su slučajevi neoplazme jajnika i drugih reproduktivnih
sistema, kako benigne, tako i maligne kod žena koje su bile podvrgnute
multiplim primjenama ljekova u terapiji infertiliteta. Još uvijek nije
utvrđeno da li terapija gonadotropinima povećava osnovni rizik za
nastanak ovih tumora kod neplodnih žena.
Kongenitalne malformacije
Učestalost kongenitalnih malformacija nakon ART procedura može biti malo
veća nego nakon spontanog začeća. Smatra se da su uzrok tome razlike u
osobinama roditelja (npr. majčina starost, karakteristike sperme) i
multiple trudnoće.
Tromboembolijski događaji
Tromboembolijski događaji prilikom terapije gonadotropinima češće se
javljaju kod žena sa poznatim faktorima rizika za razvoj tromboembolije,
kao što su pozitivna lična ili porodična anamneza ili gojaznost. Kod
ovih žena mora da se procijeni korist od primjene gonadotropina prema
mogućem riziku terapije. Treba istaći i da trudnoća sama po sebi nosi
povećani rizik od tromboembolijskih događaja.
Terapija kod muškaraca
Povećani nivo endogenog folikulostimulirajućeg hormona je indikacija
primarne testikularne insuficijencije. Takvi pacijenti nemaju reakciju
na liječenje lijekom Merional®, odnosno na hCG.
Preporučuje se analiza sjemene tečnosti 4-6 mjeseci nakon početka
terapije da bi se procijenila reakcija na nju.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena lijeka Merional® sa ostalim ljekovima koji se
koriste za stimulaciju jajnika (npr. hCG, klomifen citrat) može pojačati
folikularnu reakciju, dok istovremena upotreba agonista receptora GnRH
za postizanje hipofizne desenzitizacije može povećati doziranje lijeka
Merional® koje je potrebno da se izazove adekvatan ovarijumski odgovor.
Nisu rađene kliničke studije gdje bi se ispitivale interakcije drugih
ljekova i lijeka Merional®.
Lijek Merional® ne bi trebalo primjenjivati kao smješu sa drugim
medicinskim preparatima u istoj injekciji.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Lijek Merional® je kontraindikovan kod žena koje su trudne. Studije na
životinjama u svrhu procjene efekata lijeka Merional® tokom trudnoće
nijesu sprovedene. Podaci o primjeni menotrofina kod trudnica su
ograničeni ili ih uopšte nema i ne može se isključiti teratogeno
dejstvo.
Dojenje
Lijek Merional® je kontraindikovan kod žena koje doje. Tokom dojenja,
lučenje prolaktina može imati za posljedicu slabu reakciju na
stimulaciju jajnika.
Plodnost
Lijek Merional® je indikovan za primjenu kod nekih oblika neplodnosti
(vidjeti dio 4.1).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nisu rađena ispitivanja uticaja lijeka na psihofizičke sposobnosti
prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Smatra se da
primjena lijeka Merional® vjerovatno nema uticaja na sposobnost
upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
a. Pregled bezbjednosnog profila
Neželjena dejstva tokom primjene lijeka Merional® su generalno blaga i
prolazna. Najčešće neželjene reakcije su ciste na jajnicima, reakcije na
mjestu injekcije i glavobolja, a javljaju se kod najviše 10%
pacijentkinja. Najčešće ozbiljne neželjene reakcije su težak slučaj OHSS
i komplikacije povezane sa torzijom jajnika i tromboembolijom.
b. Tabelarni pregled neželjenih događaja
Neželjena dejstva navedena su po klasama sistema organa i učestalosti
ispoljavanja. Učestalost ispoljavanja je definisana na sljedeći način:
veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1 000 do
<1/100); rijetka (≥1/10 000 do <1/1 000); veoma rijetka (<1/10 000).
Terapija kod žena
Sljedeća tabela pokazuje učestalost javljanja neželjenih reakcija
prilikom terapije lijekom Merional® kod pacijenata uključenih u kliničke
studije, kao i pri spontanom prijavljivanju tokom postmarketinškog
perioda.
+--------------------+------------+------------------------------------+
| Sistem organa* | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+====================+============+====================================+
| Poremećaji nervnog | veoma | glavobolja |
| sistema | često | |
+--------------------+------------+------------------------------------+
| Vaskularni | veoma | tromboembolija ^(1,2) |
| poremećaji | rijetko | |
+--------------------+------------+------------------------------------+
| Gastrointestinalni | često | abdominalni bol, |
| poremećaji | | gastrointestinalni simptomi, kao |
| | | što su mučnina, povraćanje, |
| | | dijareja, grčevi i abdominalna |
| | | nadutost |
+--------------------+------------+------------------------------------+
| Poremećaji na | veoma | sistemska alergijska reakcija |
| nivou kože i | rijetko | (eritem, osip, ili otok lica) |
| potkožnih tkiva | | |
+--------------------+------------+------------------------------------+
| Reproduktivni | veoma | ciste na jajnicima |
| sistem i | često | |
| poremećaji na | | OHSS ² |
| nivou dojki | često | |
| | | torzija ovarijuma^(1,2) |
| | rijetko | |
+--------------------+------------+------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | veoma | reakcije na mjestu primjene² kao |
| poremećaji na | često | što su bol, crvenilo, modrice, |
| mjestu primjene | | otok i/ili iritacija na mjestu |
| | | primjene injekcije |
+--------------------+------------+------------------------------------+
_(*Upotrijebljen je MedDRA termin koji najviše odgovara određenom neželjenom dejstvu; sinonimi i slična stanja nijesu navedeni, ali ih takođe treba uzeti u obzir.)
¹ Tromboembolija i torzija ovarijuma, obično se javljaju zajedno sa
teškim slučajevima OHSS.
² Pogledati dio c
Terapija kod muškaraca
Sljedeća tabela pokazuje učestalost javljanja neželjenih reakcija
prilikom terapije menotrofinom kod muškaraca; podaci su uzeti iz
kliničkih studija konkurentskog proizvoda, kao i iz spontanog
prijavljivanja tokom postmarketinškog perioda.
-----------------------------------------------------------------------
Sistem organa Učestalost Neželjeno dejstvo
-------------------- ------------ -------------------------------------
Poremećaji na nivou često akne
kože i potkožnih
tkiva
Reproduktivni sistem često ginekomastija
i poremećaji na
nivou dojki
Opšti poremećaji i često porast tjelesne težine
poremećaji na mjestu
primjene
-----------------------------------------------------------------------
c. Opis odabranih neželjenih reakcija
Hiperstimulacija ovarijuma
Pogledati dio 4.4
Reakcije na mjestu injekcije
Reakcije na mjestu uboda (poput bola, crvenila, modrica, otoka i/ili
iritacije na mjestu uboda) su veoma česte, ali obično spadaju u
neželjene događaje koji nijesu ozbiljnog karaktera tokom terapije
gonadotropinom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Iako efekti predoziranja nijesu poznati, može se očekivati da se javi
sindrom ovarijalne hiperstimulacije jajnika (vidjeti dio 4.4).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: gonadotropini/ humani menopauzalni gonadotropin
(hMG)
ATC kod: G03GA02
Lijek Merional® je preparat koji se sastoji od menotrofina BP (humanog
menopauzalnog gonadotropina (hMG)) prečišćenog iz urina
post-menopauzalnih žena.
Kod žena, najvažniji efekat koji je rezultat parenteralne primjene hMG
je razvoj zrelih Graaf-ovih folikula.
Kod muškaraca sa deficitom FSH, Merional® se primjenjuje sa hCG najmanje
4 mjeseca da bi se izazvala spermatogeneza.
5.2. Farmakokinetički podaci
Gonadotropini su efikasni samo kada se primjenjuju injekcijom, bilo
intramuskularno ili subkutano, ali ne i oralno. Biološka efikasnost
gonadotropina uglavnom potiče od sadržaja FSH. Farmakokinetika
gonadotropina pokazuje velika individualna variranja nakon
intramuskularne ili subkutane primjene. Na osnovu izvedene studije sa
lijekom Merional®, nakon jedne injekcije od 300 i.j., maksimalni nivo u
serumu se postiže približno za 19 sati nakon intramuskularne injekcije i
22 sata nakon subkutane injekcije.
Nakon toga, nivo hormona u serumu opada, a poluvrijeme eliminacije je
približno 45 sati poslije intramuskularne primjene i 40 sati nakon
subkutane primjene.
Lijek Merional® se eliminiše uglavnom preko bubrega.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Gonadotropini izlučeni iz urina post-menopauzalnih žena upotrebljavaju
se mnogo godina u liječenju neplodnosti muškaraca i žena i kod žena na
asistiranom medicinskom reproduktivnom programu. Pokazali su da imaju
vrlo nisku toksičnost; posebne studije sa lijekom Merional® nisu rađene.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Prašak:
Laktoza monohidrat
Rastvarač:
Sterilni rastvor natrijum hlorida 0,9% w/v
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti prašak za injekciju treba
rastvarati jedino u rastvoru natrijum hlorida. Lijek Merional® se ne
smije miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
Samo za jednokratnu upotrebu. Rekonstituisani rastvor upotrijebiti
odmah. Neiskorišćeni rastvor odbaciti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25ºC. Čuvati u originalnom pakovanju radi
zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Prašak: Bočica od bezbojnog stakla (tip I) od 5 ml sa gumenim zatvaračem
od brombutil gume, aluminijumskom kapicom i flip-off zatvaračem.
Rastvarač: Providna staklena ampula (tip I) od 1 ml.
Veličina pakovanja:
Kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu sa praškom (1x75 i.j.) i 1 ampulu
sa rastvaračem (1x1 ml)
Kartonska kutija koja sadrži 10 bočica sa praškom (10x75 i.j.) i 10
ampula sa rastvaračem (10x1 ml)
Kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu sa praškom (1x150 i.j.) i 1 ampulu
sa rastvaračem (1x1 ml)
Kartonska kutija koja sadrži 10 bočica sa praškom (10x150 i.j.) i 10
ampula sa rastvaračem (10x1 ml)
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Rekonstituisani rastvor je za jednokratnu upotrebu. Lijek Merional® se
mora upotrijebiti odmah nakon rekonstitucije. Rastvor se priprema u
aseptičnim uslovima, da bi se smanjila kontaminacija.
Instrukcije za pripremu rekonstituisanog rastvora:
1. Pažljivo polomiti vrh ampule rastvarača, naglim povlačenjem po
crvenoj liniji.
2. Aseptično izvući 1 ml rastvarača. Kao i kod drugih parenteralnih
rastvora, vizuelno provjeriti da li rastvarač sadrži čestice i da li
ima promjene u boji.
3. Ukloniti svijetlozeleni zatvarač sa bočice.
4. Polako ubrizgati rastvarač kroz gumenu pregradu u unutrašnjost
bočice u bijeli prašak.
5. Prašak se brzo rastvara, bez potrebe da se protrese bočica.
6. Polako napuniti špric rastvorom.
7. Ukoliko je potrebno više od jedne bočice da bi se postigla propisana
doza u jednoj injekciji od 1 ml, onda polako ubrizgati rastvor, koji
je već u špricu, u sljedeću bočicu, ponavljajući korake 4-6. Kad god
je moguće, upotrijebiti minimalni broj bočica, potrebnih da se
postigne namjeravana doza, da bi se smanjio broj operacija
rekonstitucije. Potreban je oprez, ukoliko se rekonstituiše više od
jedne bočice lijeka Merional® (u 1 ml rastvora) i povesti računa da
ne dođe do stvaranja pjene u rekonstuisanom rastvoru. Ukoliko
određena količina bijelog praška nije došla u kontakt sa
rastvaračem, onda nježno i polako rotirati bočicu između prstiju,
sve dok se prašak potpuno ne rastvori. Najviše 5 bočica može biti
rastvoreno u 1 ml rastvarača. Izbjegavati mućkanje bočice, da ne bi
došlo do stvaranja pjene. Ukoliko se javi pjenušanje, odbaciti
bočicu i početi ponovo.
8. Rastvor se ne smije primijeniti ukoliko je obojen i ukoliko su u
rastvoru prisutne čestice. Upotrijebiti odmah nakon rekonstitucije.
Neiskorišćen rastvor ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa
važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmont M.P. d.o.o., Kosić - Stari put bb, Danilovgrad, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 75 i.j., bočica
sa praškom (1x75 i.j.) i ampula sa rastvaračem (1x1 ml): 2030/15/521 -
1983
Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 75 i.j., bočica
sa praškom (10x75 i.j.) i ampula sa rastvaračem (10x1 ml): 2030/15/522 -
1984
Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 150 i.j., bočica
sa praškom (1x150 i.j.) i ampula sa rastvaračem (1x1 ml): 2030/15/523 -
1985
Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 150 i.j., bočica
sa praškom (10x150 i.j.) i ampula sa rastvaračem (10x1 ml):
2030/15/524 - 1986
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 75 i.j., bočica
sa praškom (1x75 i.j.) i ampula sa rastvaračem (1x1 ml): 02.10.2015.
godine
Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 75 i.j., bočica
sa praškom (10x75 i.j.) i ampula sa rastvaračem (10x1 ml): 02.10.2015.
godine
Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 150 i.j., bočica
sa praškom (1x150 i.j.) i ampula sa rastvaračem (1x1 ml): 02.10.2015.
godine
Merional®, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, 150 i.j., bočica
sa praškom (10x150 i.j.) i ampula sa rastvaračem (10x1 ml): 02.10.2015.
godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Oktobar, 2015. godine