Memento uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
MEMENTO 10 mg film tableta
INN: memantin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 10 mg memantin hidrohlorida (što odgovara
8,310 mg memantina).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Svijetloružičasta, ovalna, bikonveksna film tableta s utisnutom podionom
crtom sa jedne strane tablete.
Podiona crta služi za dijeljenje film tablete na dvije jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Liječenje pacijenata s umjerenom do teškom Alzheimer-ovom bolešću.
2. Doziranje i način primjene
Liječenje treba započeti i nadzirati ljekar s iskustvom u
dijagnostikovanju i liječenju Alzheimer-ove demencije.
Doziranje
Liječenje treba biti započeto samo ako postoji njegovatelj koji će
redovno nadzirati pacijentovu primjenu lijeka. Dijagnozu treba
uspostaviti u skladu sa važećim smjernicama. Podnošljivost i doziranje
memantina treba redovno iznova procjenjivati, po mogućnosti unutar
perioda od 3 mjeseca od početka liječenja. Nakon toga, kliničku korist
memantina i podnošljivost liječenja od strane pacijenta treba redovno
iznova procjenjivati u skladu sa važećim kliničkim smjernicama. Terapija
održavanja može biti nastavljena onoliko dugo koliko je terapijska
korist povoljna i sve dok pacijent dobro podnosi liječenje memantinom.
Kada više ne postoji dokaz o terapijskom efektu ili ako pacijent ne
podnosi liječenje, trebalo bi razmotriti prekid liječenja memantinom.
Odrasli
Titriranje doze
Maksimalna dnevna doza iznosi 20 mg na dan. U svrhu smanjenja rizika od
neželjenih dejstava, doza održavanja se ostvaruje postepenim povećanjem
od 5 mg nedjeljno, tokom prve tri nedjelje liječenja, na sljedeći način:
Prva nedjelja (dani 1-7):
Pacijent treba primjenjivati dozu od 5 mg (pola film tablete od 10 mg)
dnevno, tokom 7 dana.
Druga nedjelja (dani 8-14):
Pacijent treba primjenjivati dozu od 10 mg (jedna film tableta od 10 mg)
dnevno, tokom 7 dana.
Treća nedjelja (dani 15-21):
Pacijent treba primjenjivati dozu od 15 mg (jedna i po film tableta od
10 mg) dnevno, tokom 7 dana.
Od četvrte nedjelje liječenja pa nadalje:
Pacijent treba primjenjivati dozu od 20 mg (dvije film tablete od 10 mg)
dnevno.
Doza održavanja
Preporučena doza održavanja je 20 mg na dan.
Starije osobe
Na osnovu kliničkih studija, preporučena doza za pacijente starije od 65
godina je 20 mg dnevno (dvije film tablete od 10 mg jednom dnevno), na
način kako je to opisano iznad.
Oštećenje funkcije bubrega
Pacijentima sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
50-80 ml/min) nije potrebno prilagoditi dozu. Kod pacijenata s umjerenim
oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min), dnevna doza bi
trebalo da iznosi 10 mg na dan. Ako se nakon liječenja u trajanju od
najmanje 7 dana ova doza dobro podnosi, može se povećavati do doze od 20
mg na dan, prema standardnoj titracijskoj shemi. Kod pacijenata sa
teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 5-29 ml/min), dnevna doza
bi trebalo da iznosi 10 mg na dan.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijentima sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh A i Child-Pugh B) nije potrebno prilagoditi dozu. Nema
dostupnih podataka o primjeni memantina kod pacijenata sa teškim
oštećenjem jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre ne
preporučuje se primjena lijeka MEMENTO.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka MEMENTO kod djece mlađe od 18 godina
nije ustanovljena.
Nema dostupnih podataka.
Način primjene
MEMENTO film tablete namijenjene su za oralnu primjenu.
MEMENTO film tablete treba primjenjivati jedanput dnevno, svakog dana u
isto vrijeme. Film tablete se mogu primjenjivati sa hranom ili bez
hrane.
3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
koje su navedene u dijelu 6.1.
4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preporučuje se oprez kod pacijenata s epilepsijom, konvulzijama u
anamnezi ili kod pacijenata sa faktorima predispozicije za epilepsiju.
Potrebno je izbjeći istovremenu primjenu s antagonistima
N-metil-D-aspartata (NMDA), poput amantadina, ketamina ili
dekstrometorfana. Ove supstance djeluju na isti sistem receptora kao i
memantin, te stoga neželjena dejstva (uglavnom povezana sa centralnim
nervnim sistemom) mogu biti učestalija ili izraženija (vidjeti i dio
4.5).
Neki faktori koji mogu povećati pH urina (vidjeti dio 5.2 “Eliminacija”)
mogu zahtijevati pažljivo nadziranje pacijenta. Ti faktori uključuju i
drastičnu promjenu načina ishrane (npr. prelazak sa ishrane bazirane na
mesu na vegetarijansku ishranu) ili izrazito veliki unos alkalizujućih
želudačnih pufera. Osim toga, pH urina može biti povećan kod stanja
renalne tubularne acidoze (RTA) ili kod teških infekcija urinarnog
trakta uzrokovanih Proteus bakterijama.
Iz većine kliničkih ispitivanja isključeni su pacijenti koji su nedavno
imali infarkt miokarda, pacijenti sa nekompenzovanom kongestivnom
insuficijencijom srca (NYHA III-IV) ili sa nekontrolisanom
hipertenzijom. Posljedica ovoga je ograničenost dostupnih podataka, zbog
čega bi pacijente s ovim stanjima trebalo pažljivo nadzirati.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj.
suštinski je „bez natrijuma“.
5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Zbog farmakoloških efekata i mehanizma djelovanja memantina, mogu se
dogoditi sljedeće interakcije:
- Način djelovanja sugeriše da bi efekti L-dope, dopaminergičkih
agonista i antiholinergika mogli biti pojačani pri istovremenom
liječenju NMDA-antagonistima poput memantina. Efekti barbiturata i
neuroleptika mogu biti smanjeni. Istovremena primjena memantina s
antispazmodičkim agensima, dantrolenom ili baklofenom, može
modifikovati njihove efekte, te može biti potrebno prilagođavanje
doze.
- Istovremenu primjenu memantina i amantadina bi trebalo izbjeći zbog
rizika od farmakotoksične psihoze. Obje ove supstance su hemijski
srodne NMDA-antagonistima. Isto bi se moglo odnositi i na ketamin i
dekstrometorfan (vidjeti i dio 4.4). Postoji jedan objavljen izvještaj
o slučaju koji se odnosi na mogući rizik za kombinaciju memantina i
fenitoina.
- Druge aktivne supstance poput cimetidina, ranitidina, prokainamida,
hinidina, hinina i nikotina, koje koriste isti katjonski transportni
sistem u bubregu kao i amantadin, mogle bi takođe stupiti u
interakciju sa memantinom, a to vodi potencijalnom riziku od povećanih
nivoa u plazmi.
- Pri istovremenoj primjeni memantina i hidrohlortiazida ili pri bilo
kojoj kombinaciji sa hidrohlortiazidom, postoji mogućnost smanjenog
serumskog nivoa hidrohlortiazida.
- Nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježeni su izolovani slučajevi
povećanja internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International
Normalized Ratio – INR) kod pacijenata koji su istovremeno liječeni
varfarinom. Iako uzročna povezanost nije utvrđena, savjetuje se
pažljivo praćenje protrombinskog vremena ili INR-a kod pacijenata koji
se istovremeno liječe oralnim antikoagulansima.
U farmakokinetičkim studijama primjene pojedinačne doze kod mladih
zdravih osoba nije uočena relevantna interakcija aktivna supstanca –
aktivna supstanca između memantina i gliburida/metformina ili
donepezila.
U jednoj kliničkoj studiji sa mladim zdravim osobama nije uočen
relevantan efekat memantina na farmakokinetiku galantamina.
U in vitro uslovima memantin nije inhibirao enzime CYP 1A2, 2A6, 2C9,
2D6, 2E1, 3A, monooksigenazu koja sadrži flavin, epoksid hidrolazu niti
sulfaciju.
1. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu zabilježena neželjena djelovanja memantina tokom nekliničkih
ispitivanja muške i ženske plodnosti.
Trudnoća
Za memantin nema kliničkih podataka o izloženosti lijeku u trudnoći.
Studije na životinjama ukazuju na potencijal za smanjenje intrauterinog
rasta pri nivoima izloženosti identičnim ili neznatno višim u odnosu na
nivo izloženosti kod ljudi (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za
ljude je nepoznat. Memantin ne bi trebalo primjenjivati tokom trudnoće
ukoliko to nije izričito neophodno.
Dojenje
Nije poznato da li se memantin izlučuje u humano majčino mlijeko;
međutim, kada se uzme u obzir njegova lipofilnost, do toga vjerovatno
dolazi. Žene koje primjenjuju memantin ne smiju da doje.
2. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Umjerena do teška Alzheimer-ova bolest obično uzrokuje oštećenje
sposobnosti upravljanja vozilima i kompromituje sposobnost rada na
mašinama. Osim toga, sam memantin ispoljava blagi do umjereni uticaj na
sposobnost upravljanja vozilima i rada na mašinama, zbog čega ambulantne
pacijente treba upozoriti da budu posebno oprezni.
3. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U kliničkim ispitivanjima blage do teške demencije, koja su uključivala
1784 pacijenta liječena memantinom i 1595 pacijenata koji su primali
placebo, sveukupna stopa učestalosti neželjenih dejstava u grupi
liječenoj memantinom nije se razlikovala od stope učestalosti neželjenih
dejstava u grupi koja je primala placebo. Neželjena dejstva su uglavnom
bila blaga do umjerena. Neželjena dejstva koja su se najčešće
pojavljivala, sa većom incidencom u grupi sa memantinom nego u placebo
grupi, bila su omaglica (6,3% naspram 5,6%), glavobolja (5,2% naspram
3,9%), konstipacija (4,6% naspram 2,6%), somnolenca (3,4% naspram 2,2%)
i hipertenzija (4,1% naspram 2,8%).
Neželjena dejstva prikazana u tabeli ispod prikupljena su tokom
kliničkih studija sa memantinom i nakon stavljanja lijeka u promet.
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena u
opadajućem nizu u odnosu na njihovu ozbiljnost.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva poređana su prema klasi organskih sistema, uz primjenu
sljedeće konvencije o učestalosti: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do
<1/10), povremeno (≥1/1 000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do <1/1 000),
veoma rijetko (<1/10 000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti
iz dostupnih podataka).
+------------------------------+------------+-------------------------+
| ORGANSKI SISTEM | UČESTALOST | NEŽELJENO DEJSTVO |
+:=============================+:===========+:========================+
| Infekcije i infestacije | Povremeno | Gljivične infekcije |
+------------------------------+------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | Često | Preosjetljivost na |
| | | lijek |
+------------------------------+------------+-------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Somnolenca |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| +------------+-------------------------+
| | Povremeno | Konfuzija |
| +------------+-------------------------+
| | Povremeno | Halucinacije¹ |
| +------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Psihotične reakcije² |
+------------------------------+------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Često | Omaglica |
| +------------+-------------------------+
| | Često | Poremećaj ravnoteže |
| +------------+-------------------------+
| | Povremeno | Abnormalan hod |
| +------------+-------------------------+
| | Veoma | Napadi |
| | rijetko | |
+------------------------------+------------+-------------------------+
| Srčani poremećaji | Povremeno | Srčana insuficijencija |
+------------------------------+------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Često | Hipertenzija |
| | | |
| | | |
| +------------+-------------------------+
| | Povremeno | Venska |
| | | tromboza/tromboembolija |
+------------------------------+------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Često | Dispneja |
| medijastinalni poremećaji | | |
+------------------------------+------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Konstipacija |
| poremećaji | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| +------------+-------------------------+
| | Povremeno | Povraćanje |
| +------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Pankreatitis² |
+------------------------------+------------+-------------------------+
| Poremećaji jetre i žuči | Često | Povišene vrijednosti |
| | | testova jetrene |
| | | funkcije |
| +------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Hepatitis |
+------------------------------+------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije | Često | Glavobolja |
| na mjestu primjene | | |
| +------------+-------------------------+
| | Povremeno | Umor |
+------------------------------+------------+-------------------------+
¹ Halucinacije su većinom zapažene kod pacijenata sa teškom
Alzheimer-ovom bolešću.
² Izolovani slučajevi koji su zabilježeni nakon stavljanja lijeka u
promet.
Alzheimer-ova bolest je povezana sa depresijom, suicidalnim mislima i sa
suicidom. Tokom postmarketinškog perioda, ovi događaji zabilježeni su
kod pacijenata liječenih memantinom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4. Predoziranje
Dostupno je samo ograničeno iskustvo u vezi sa predoziranjem memantinom,
i to iz kliničkih studija i tokom postmarketinškog praćenja lijeka.
Simptomi
Relativno velika predoziranja (200 mg i 105 mg/dan, tokom 3 dana)
povezana su ili samo sa simptomima umora, slabosti i/ili dijareje ili su
bez simptoma. U slučajevima predoziranja dozom manjom od 140 mg ili
nepoznatom dozom, pacijenti su ispoljavali simptome koji su poticali iz
centralnog nervnog sistema (konfuzija, omamljenost, somnolenca,
vrtoglavica, agitacija, agresija, halucinacija i poremećaj hoda) i/ili
iz gastrointestinalnog sistema (povraćanje i dijareja).
U najekstremnijem slučaju predoziranja, pacijent je preživio peroralno
uzimanje ukupne količine od 2000 mg memantina, sa efektima na centralni
nervni sistem (koma tokom 10 dana, a nakon toga diplopija i agitacija).
Pacijent je liječen simptomatski i plazmaferezom. Pacijent se oporavio
bez trajnih posljedica.
U drugom slučaju predoziranja velikom dozom, pacijent je takođe preživio
i oporavio se. Pacijent je peroralno primijenio 400 mg memantina.
Pacijent je imao simptome koji su poticali iz centralnog nervnog
sistema, poput nemira, psihoze, vizuelnih halucinacija,
prokonvulzivnosti, somnolence, stupora i besvjesnog stanja.
Liječenje
U slučaju predoziranja, liječenje treba da bude simptomatsko. Ne postoji
specifični antidot za intoksikaciju ili predoziranje. Treba koristiti
standardne kliničke procedure za uklanjanje aktivne supstance, poput
lavaže želuca, primjene medicinskog uglja (zaustavljanje potencijalne
enterohepatičke recirkulacije), acidifikacije urina, kao i forsirane
diureze, kako je prikladno.
U slučaju znakova i simptoma opšte prekomjerne stimulacije centralnog
nervnog sistema, trebalo bi razmotriti pažljivo simptomatsko kliničko
liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: psihoanaleptici; ostali ljekovi protiv
demencije
ATC kod: N06DX01
Postoji sve više dokaza da slabo funkcionisanje glutamatergične
neurotransmisije, posebno na NMDA-receptorima, doprinosi i ekspresiji
simptoma i progresiji bolesti kod neurodegenerativne demencije.
Memantin je voltažno-zavisni nekompetitivni antagonist NMDA-receptora,
umjerenog afiniteta. On moduliše efekte patološki povišenih toničnih
nivoa glutamata, koji mogu dovesti do disfunkcije neurona.
Kliničke studije
Osnovna (pivotalna) monoterapijska studija sprovedena je u populaciji
pacijenata s umjerenom do teškom Alzheimer-ovom bolešću (početne
vrijednosti kratkog testa za određivanje mentalnog statusa – MMSE (engl.
mini mental state examination) bile su 3-14), a uključivala je ukupno
252 ambulantna pacijenta. Nakon 6 mjeseci, studija je pokazala povoljne
efekte liječenja memantinom, u poređenju sa placebom [analiza uočenih
slučajeva za promjene bazirane na utisku kliničara nakon intervjua –
CIBIC-plus (engl. the clinician's interview based impression of change
plus caregiver input): p=0,025; kooperativna studija Alzheimer-ove
bolesti – aktivnosti svakodnevnog života – ADCS-ADLsev (engl.
Alzheimer’s disease cooperative study – activities of daily living):
p=0,003; skup znakova teške onesposobljenosti – SIB (engl. severe
impairment battery): p=0,002].
Osnovna (pivotalna) monoterapijska studija sa memantinom u liječenju
blage do umjerene Alzheimer-ove bolesti (početne vrijednosti ukupnog
MMSE od 10 do 22) uključivala je 403 pacijenta. Pacijenti liječeni
memantinom pokazali su statistički značajno bolji efekat nego pacijenti
koji su primjenjivali placebo, u odnosu na primarne parametre praćenja
ishoda: skala procjene Alzheimer-ove bolesti – ADAS-cog (engl.
Alzheimer’s disease assessment scale) (p=0,003) i CIBIC-plus (p=0,004) u
24. nedjelji liječenja (posljednje opažanje preneseno nadalje – LOCF
(engl. last observation carried forward)). U drugoj monoterapijskoj
studiji blage do umjerene Alzheimer-ove bolesti, randomizovano je ukupno
470 pacijenata (početne vrijednosti ukupnog MMSE od 11 do 23). U
prospektivno definisanoj primarnoj analizi nije dostignuta statistička
značajnost primarnog parametra praćenja ishoda (u 24. nedjelji).
Meta-analiza pacijenata s umjerenom do teškom Alzheimer-ovom bolešću
(ukupni MMSE < 20), iz šest placebom kontrolisanih studija faze III u
trajanju od 6 mjeseci (uključujući i monoterapijske studije i studije sa
pacijentima na stabilnoj dozi inhibitora acetilholinesteraze), pokazala
je da postoji statistički značajan efekat u korist liječenja memantinom
u kognitivnim, globalnim i funkcionalnim domenima. Kada je ustanovljeno
istovremeno pogoršanje u sva tri domena, rezultati su pokazali
statistički značajan efekat memantina u sprečavanju pogoršanja, s
obzirom na to da je kod dvostruko više pacijenata liječenih placebom
uočeno pogoršanje u sva tri domena (21% naspram 11%, p<0,0001).
2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Memantin ima apsolutnu bioraspoloživost od približno 100%. Vrijednost
Tmax je između 3 i 8 sati. Nema indikacija o uticajima hrane na
resorpciju memantina.
Distribucija
Dnevne doze od 20 mg dovode do plazmatskih koncentracija memantina u
stanju dinamičke ravnoteže u rasponu od 70 do 150 ng/ml (0,5-1 μmol), sa
velikim interindividualnim razlikama. Pri primjeni dnevnih doza od 5 do
30 mg, izračunat je srednji cerebrospinalni likvor/serum odnos od 0,52.
Volumen distribucije je oko 10 L/kg. Oko 45% memantina veže se za
proteine plazme.
Biotransformacija
Kod ljudi je oko 80% memantina u cirkulaciji prisutno u nepromijenjenom
obliku. Glavni metaboliti kod ljudi su N-3,5-dimetil-gludantan, izomerna
mješavina 4- i 6-hidroksi-memantina i 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan.
Nijedan od navedenih metabolita ne pokazuje NMDA-antagonističku
aktivnost. In vitro nije otkriven metabolizam katalizovan citohromom P
450.
U studiji u kojoj je korišćen peroralno primijenjen ¹⁴C-memantin,
prosječno 84% doze uklonjeno je unutar 20 dana, a više od 99% izlučeno
je putem bubrega.
Eliminacija
Memantin se eliminiše monoeksponencijalno, sa terminalnim t_(½) od 60 do
100 sati. Kod dobrovoljaca sa normalnom funkcijom bubrega, ukupni
klirens (Cl_(tot)) iznosi do 170 ml/min/1,73 m², a dio ukupnog bubrežnog
klirensa se ostvaruje putem tubularne sekrecije.
Prolaz memantina kroz bubreg takođe uključuje tubularnu reresorpciju,
vjerovatno posredovanu katjonskim transportnim proteinima. Stopa
bubrežne eliminacije memantina u uslovima alkalnog urina može biti
smanjena za faktor od 7 do 9 (vidjeti dio 4.4). Alkalizaciju urina može
izazvati drastična promjena načina ishrane, npr. prelazak sa ishrane
bazirane na mesu na vegetarijansku ishranu, ili uzimanje izrazito velike
količine alkalizujućih želudačnih pufera.
Linearnost
Studije sa dobrovoljcima pokazale su linearnu farmakokinetiku, pri
rasponu doza od 10 do 40 mg.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos
Pri dozi od 20 mg memantina na dan, nivoi lijeka u cerebrospinalnom
likvoru odgovaraju k_(i)-vrijednosti (k_(i)= konstanta inhibicije)
memantina koja u humanom frontalnom korteksu iznosi 0,5 μmol.
3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U kratkoročnim ispitivanjima na pacovima, memantin je, kao i drugi
NMDA-antagonisti, uzrokovao neuronsku vakuolizaciju i nekrozu (Olney
lezije), ali samo nakon doza koje su dovodile do vrlo visokih
maksimalnih serumskih koncentracija. Ataksija i drugi pretklinički znaci
prethodili su vakuolizaciji i nekrozi. Budući da efekti nijesu uočeni u
dugoročnim ispitivanjima na glodarima i neglodarima, klinički značaj
ovih nalaza je nepoznat.
Očne promjene su nekonzistentno uočene u studijama toksičnosti
ponovljenih doza kod glodara i pasa, ali ne kod majmuna. Specifični
oftalmoskopski pregledi u kliničkim studijama sa memantinom nijesu
otkrili nikakve promjene na očima.
Fosfolipidoza u plućnim makrofagima usljed akumulacije memantina u
lizozomima primijećena je kod glodara. Ovaj efekat je poznat i kod
drugih aktivnih supstanci sa katjonskim amfifilnim svojstvima. Moguća je
povezanost između ove akumulacije i vakuolizacije opažene u plućima.
Opisani efekat je primijećen samo pri visokim dozama kod glodara.
Klinički značaj ovih nalaza je nepoznat.
Testiranjem memantina u standardnim ogledima nije primijećena
genotoksičnost. Nije bilo dokaza ni o kakvoj karcinogenosti u
cjeloživotnim ispitivanjima miševa i pacova (engl. life long studies).
Memantin nije bio teratogen kod pacova i kunića, čak ni pri dozama
toksičnim za majku, a nijesu zabilježeni ni štetni efekti memantina na
plodnost. Kod pacova je zabilježeno smanjenje rasta fetusa pri nivoima
izloženosti jednakim ili nešto višim u odnosu na izloženost kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Celuloza, mikrokristalna (PH 200)
- Natrijum skrob glikolat (tip A)
- Silicijum dioksid, koloidni, anhidrovani
- Magnezijum stearat
- Opadry II Pink
Sastav Opadry II Pink:
- Polivinil alkohol, djelimično hidrolizovani
- Talk
- Titan dioksid (E171)
- Makrogol 3350
- Soja lecitin (E322)
- Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
- Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
- Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
1. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
2. Rok upotrebe
36 mjeseci.
3. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
4. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/PVdC/Al blister koji sadrži 10 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
5. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora,
Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 63, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1 – 5279
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
13.01.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
MEMENTO 10 mg film tableta
INN: memantin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 10 mg memantin hidrohlorida (što odgovara
8,310 mg memantina).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Svijetloružičasta, ovalna, bikonveksna film tableta s utisnutom podionom
crtom sa jedne strane tablete.
Podiona crta služi za dijeljenje film tablete na dvije jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Liječenje pacijenata s umjerenom do teškom Alzheimer-ovom bolešću.
2. Doziranje i način primjene
Liječenje treba započeti i nadzirati ljekar s iskustvom u
dijagnostikovanju i liječenju Alzheimer-ove demencije.
Doziranje
Liječenje treba biti započeto samo ako postoji njegovatelj koji će
redovno nadzirati pacijentovu primjenu lijeka. Dijagnozu treba
uspostaviti u skladu sa važećim smjernicama. Podnošljivost i doziranje
memantina treba redovno iznova procjenjivati, po mogućnosti unutar
perioda od 3 mjeseca od početka liječenja. Nakon toga, kliničku korist
memantina i podnošljivost liječenja od strane pacijenta treba redovno
iznova procjenjivati u skladu sa važećim kliničkim smjernicama. Terapija
održavanja može biti nastavljena onoliko dugo koliko je terapijska
korist povoljna i sve dok pacijent dobro podnosi liječenje memantinom.
Kada više ne postoji dokaz o terapijskom efektu ili ako pacijent ne
podnosi liječenje, trebalo bi razmotriti prekid liječenja memantinom.
Odrasli
Titriranje doze
Maksimalna dnevna doza iznosi 20 mg na dan. U svrhu smanjenja rizika od
neželjenih dejstava, doza održavanja se ostvaruje postepenim povećanjem
od 5 mg nedjeljno, tokom prve tri nedjelje liječenja, na sljedeći način:
Prva nedjelja (dani 1-7):
Pacijent treba primjenjivati dozu od 5 mg (pola film tablete od 10 mg)
dnevno, tokom 7 dana.
Druga nedjelja (dani 8-14):
Pacijent treba primjenjivati dozu od 10 mg (jedna film tableta od 10 mg)
dnevno, tokom 7 dana.
Treća nedjelja (dani 15-21):
Pacijent treba primjenjivati dozu od 15 mg (jedna i po film tableta od
10 mg) dnevno, tokom 7 dana.
Od četvrte nedjelje liječenja pa nadalje:
Pacijent treba primjenjivati dozu od 20 mg (dvije film tablete od 10 mg)
dnevno.
Doza održavanja
Preporučena doza održavanja je 20 mg na dan.
Starije osobe
Na osnovu kliničkih studija, preporučena doza za pacijente starije od 65
godina je 20 mg dnevno (dvije film tablete od 10 mg jednom dnevno), na
način kako je to opisano iznad.
Oštećenje funkcije bubrega
Pacijentima sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
50-80 ml/min) nije potrebno prilagoditi dozu. Kod pacijenata s umjerenim
oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min), dnevna doza bi
trebalo da iznosi 10 mg na dan. Ako se nakon liječenja u trajanju od
najmanje 7 dana ova doza dobro podnosi, može se povećavati do doze od 20
mg na dan, prema standardnoj titracijskoj shemi. Kod pacijenata sa
teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 5-29 ml/min), dnevna doza
bi trebalo da iznosi 10 mg na dan.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijentima sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh A i Child-Pugh B) nije potrebno prilagoditi dozu. Nema
dostupnih podataka o primjeni memantina kod pacijenata sa teškim
oštećenjem jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre ne
preporučuje se primjena lijeka MEMENTO.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka MEMENTO kod djece mlađe od 18 godina
nije ustanovljena.
Nema dostupnih podataka.
Način primjene
MEMENTO film tablete namijenjene su za oralnu primjenu.
MEMENTO film tablete treba primjenjivati jedanput dnevno, svakog dana u
isto vrijeme. Film tablete se mogu primjenjivati sa hranom ili bez
hrane.
3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
koje su navedene u dijelu 6.1.
4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preporučuje se oprez kod pacijenata s epilepsijom, konvulzijama u
anamnezi ili kod pacijenata sa faktorima predispozicije za epilepsiju.
Potrebno je izbjeći istovremenu primjenu s antagonistima
N-metil-D-aspartata (NMDA), poput amantadina, ketamina ili
dekstrometorfana. Ove supstance djeluju na isti sistem receptora kao i
memantin, te stoga neželjena dejstva (uglavnom povezana sa centralnim
nervnim sistemom) mogu biti učestalija ili izraženija (vidjeti i dio
4.5).
Neki faktori koji mogu povećati pH urina (vidjeti dio 5.2 “Eliminacija”)
mogu zahtijevati pažljivo nadziranje pacijenta. Ti faktori uključuju i
drastičnu promjenu načina ishrane (npr. prelazak sa ishrane bazirane na
mesu na vegetarijansku ishranu) ili izrazito veliki unos alkalizujućih
želudačnih pufera. Osim toga, pH urina može biti povećan kod stanja
renalne tubularne acidoze (RTA) ili kod teških infekcija urinarnog
trakta uzrokovanih Proteus bakterijama.
Iz većine kliničkih ispitivanja isključeni su pacijenti koji su nedavno
imali infarkt miokarda, pacijenti sa nekompenzovanom kongestivnom
insuficijencijom srca (NYHA III-IV) ili sa nekontrolisanom
hipertenzijom. Posljedica ovoga je ograničenost dostupnih podataka, zbog
čega bi pacijente s ovim stanjima trebalo pažljivo nadzirati.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj.
suštinski je „bez natrijuma“.
5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Zbog farmakoloških efekata i mehanizma djelovanja memantina, mogu se
dogoditi sljedeće interakcije:
- Način djelovanja sugeriše da bi efekti L-dope, dopaminergičkih
agonista i antiholinergika mogli biti pojačani pri istovremenom
liječenju NMDA-antagonistima poput memantina. Efekti barbiturata i
neuroleptika mogu biti smanjeni. Istovremena primjena memantina s
antispazmodičkim agensima, dantrolenom ili baklofenom, može
modifikovati njihove efekte, te može biti potrebno prilagođavanje
doze.
- Istovremenu primjenu memantina i amantadina bi trebalo izbjeći zbog
rizika od farmakotoksične psihoze. Obje ove supstance su hemijski
srodne NMDA-antagonistima. Isto bi se moglo odnositi i na ketamin i
dekstrometorfan (vidjeti i dio 4.4). Postoji jedan objavljen izvještaj
o slučaju koji se odnosi na mogući rizik za kombinaciju memantina i
fenitoina.
- Druge aktivne supstance poput cimetidina, ranitidina, prokainamida,
hinidina, hinina i nikotina, koje koriste isti katjonski transportni
sistem u bubregu kao i amantadin, mogle bi takođe stupiti u
interakciju sa memantinom, a to vodi potencijalnom riziku od povećanih
nivoa u plazmi.
- Pri istovremenoj primjeni memantina i hidrohlortiazida ili pri bilo
kojoj kombinaciji sa hidrohlortiazidom, postoji mogućnost smanjenog
serumskog nivoa hidrohlortiazida.
- Nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježeni su izolovani slučajevi
povećanja internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International
Normalized Ratio – INR) kod pacijenata koji su istovremeno liječeni
varfarinom. Iako uzročna povezanost nije utvrđena, savjetuje se
pažljivo praćenje protrombinskog vremena ili INR-a kod pacijenata koji
se istovremeno liječe oralnim antikoagulansima.
U farmakokinetičkim studijama primjene pojedinačne doze kod mladih
zdravih osoba nije uočena relevantna interakcija aktivna supstanca –
aktivna supstanca između memantina i gliburida/metformina ili
donepezila.
U jednoj kliničkoj studiji sa mladim zdravim osobama nije uočen
relevantan efekat memantina na farmakokinetiku galantamina.
U in vitro uslovima memantin nije inhibirao enzime CYP 1A2, 2A6, 2C9,
2D6, 2E1, 3A, monooksigenazu koja sadrži flavin, epoksid hidrolazu niti
sulfaciju.
1. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu zabilježena neželjena djelovanja memantina tokom nekliničkih
ispitivanja muške i ženske plodnosti.
Trudnoća
Za memantin nema kliničkih podataka o izloženosti lijeku u trudnoći.
Studije na životinjama ukazuju na potencijal za smanjenje intrauterinog
rasta pri nivoima izloženosti identičnim ili neznatno višim u odnosu na
nivo izloženosti kod ljudi (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za
ljude je nepoznat. Memantin ne bi trebalo primjenjivati tokom trudnoće
ukoliko to nije izričito neophodno.
Dojenje
Nije poznato da li se memantin izlučuje u humano majčino mlijeko;
međutim, kada se uzme u obzir njegova lipofilnost, do toga vjerovatno
dolazi. Žene koje primjenjuju memantin ne smiju da doje.
2. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Umjerena do teška Alzheimer-ova bolest obično uzrokuje oštećenje
sposobnosti upravljanja vozilima i kompromituje sposobnost rada na
mašinama. Osim toga, sam memantin ispoljava blagi do umjereni uticaj na
sposobnost upravljanja vozilima i rada na mašinama, zbog čega ambulantne
pacijente treba upozoriti da budu posebno oprezni.
3. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U kliničkim ispitivanjima blage do teške demencije, koja su uključivala
1784 pacijenta liječena memantinom i 1595 pacijenata koji su primali
placebo, sveukupna stopa učestalosti neželjenih dejstava u grupi
liječenoj memantinom nije se razlikovala od stope učestalosti neželjenih
dejstava u grupi koja je primala placebo. Neželjena dejstva su uglavnom
bila blaga do umjerena. Neželjena dejstva koja su se najčešće
pojavljivala, sa većom incidencom u grupi sa memantinom nego u placebo
grupi, bila su omaglica (6,3% naspram 5,6%), glavobolja (5,2% naspram
3,9%), konstipacija (4,6% naspram 2,6%), somnolenca (3,4% naspram 2,2%)
i hipertenzija (4,1% naspram 2,8%).
Neželjena dejstva prikazana u tabeli ispod prikupljena su tokom
kliničkih studija sa memantinom i nakon stavljanja lijeka u promet.
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena u
opadajućem nizu u odnosu na njihovu ozbiljnost.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva poređana su prema klasi organskih sistema, uz primjenu
sljedeće konvencije o učestalosti: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do
<1/10), povremeno (≥1/1 000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do <1/1 000),
veoma rijetko (<1/10 000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti
iz dostupnih podataka).
+------------------------------+------------+-------------------------+
| ORGANSKI SISTEM | UČESTALOST | NEŽELJENO DEJSTVO |
+:=============================+:===========+:========================+
| Infekcije i infestacije | Povremeno | Gljivične infekcije |
+------------------------------+------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | Često | Preosjetljivost na |
| | | lijek |
+------------------------------+------------+-------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Somnolenca |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| +------------+-------------------------+
| | Povremeno | Konfuzija |
| +------------+-------------------------+
| | Povremeno | Halucinacije¹ |
| +------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Psihotične reakcije² |
+------------------------------+------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Često | Omaglica |
| +------------+-------------------------+
| | Često | Poremećaj ravnoteže |
| +------------+-------------------------+
| | Povremeno | Abnormalan hod |
| +------------+-------------------------+
| | Veoma | Napadi |
| | rijetko | |
+------------------------------+------------+-------------------------+
| Srčani poremećaji | Povremeno | Srčana insuficijencija |
+------------------------------+------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Često | Hipertenzija |
| | | |
| | | |
| +------------+-------------------------+
| | Povremeno | Venska |
| | | tromboza/tromboembolija |
+------------------------------+------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Često | Dispneja |
| medijastinalni poremećaji | | |
+------------------------------+------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Konstipacija |
| poremećaji | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| | | |
| +------------+-------------------------+
| | Povremeno | Povraćanje |
| +------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Pankreatitis² |
+------------------------------+------------+-------------------------+
| Poremećaji jetre i žuči | Često | Povišene vrijednosti |
| | | testova jetrene |
| | | funkcije |
| +------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Hepatitis |
+------------------------------+------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije | Često | Glavobolja |
| na mjestu primjene | | |
| +------------+-------------------------+
| | Povremeno | Umor |
+------------------------------+------------+-------------------------+
¹ Halucinacije su većinom zapažene kod pacijenata sa teškom
Alzheimer-ovom bolešću.
² Izolovani slučajevi koji su zabilježeni nakon stavljanja lijeka u
promet.
Alzheimer-ova bolest je povezana sa depresijom, suicidalnim mislima i sa
suicidom. Tokom postmarketinškog perioda, ovi događaji zabilježeni su
kod pacijenata liječenih memantinom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4. Predoziranje
Dostupno je samo ograničeno iskustvo u vezi sa predoziranjem memantinom,
i to iz kliničkih studija i tokom postmarketinškog praćenja lijeka.
Simptomi
Relativno velika predoziranja (200 mg i 105 mg/dan, tokom 3 dana)
povezana su ili samo sa simptomima umora, slabosti i/ili dijareje ili su
bez simptoma. U slučajevima predoziranja dozom manjom od 140 mg ili
nepoznatom dozom, pacijenti su ispoljavali simptome koji su poticali iz
centralnog nervnog sistema (konfuzija, omamljenost, somnolenca,
vrtoglavica, agitacija, agresija, halucinacija i poremećaj hoda) i/ili
iz gastrointestinalnog sistema (povraćanje i dijareja).
U najekstremnijem slučaju predoziranja, pacijent je preživio peroralno
uzimanje ukupne količine od 2000 mg memantina, sa efektima na centralni
nervni sistem (koma tokom 10 dana, a nakon toga diplopija i agitacija).
Pacijent je liječen simptomatski i plazmaferezom. Pacijent se oporavio
bez trajnih posljedica.
U drugom slučaju predoziranja velikom dozom, pacijent je takođe preživio
i oporavio se. Pacijent je peroralno primijenio 400 mg memantina.
Pacijent je imao simptome koji su poticali iz centralnog nervnog
sistema, poput nemira, psihoze, vizuelnih halucinacija,
prokonvulzivnosti, somnolence, stupora i besvjesnog stanja.
Liječenje
U slučaju predoziranja, liječenje treba da bude simptomatsko. Ne postoji
specifični antidot za intoksikaciju ili predoziranje. Treba koristiti
standardne kliničke procedure za uklanjanje aktivne supstance, poput
lavaže želuca, primjene medicinskog uglja (zaustavljanje potencijalne
enterohepatičke recirkulacije), acidifikacije urina, kao i forsirane
diureze, kako je prikladno.
U slučaju znakova i simptoma opšte prekomjerne stimulacije centralnog
nervnog sistema, trebalo bi razmotriti pažljivo simptomatsko kliničko
liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: psihoanaleptici; ostali ljekovi protiv
demencije
ATC kod: N06DX01
Postoji sve više dokaza da slabo funkcionisanje glutamatergične
neurotransmisije, posebno na NMDA-receptorima, doprinosi i ekspresiji
simptoma i progresiji bolesti kod neurodegenerativne demencije.
Memantin je voltažno-zavisni nekompetitivni antagonist NMDA-receptora,
umjerenog afiniteta. On moduliše efekte patološki povišenih toničnih
nivoa glutamata, koji mogu dovesti do disfunkcije neurona.
Kliničke studije
Osnovna (pivotalna) monoterapijska studija sprovedena je u populaciji
pacijenata s umjerenom do teškom Alzheimer-ovom bolešću (početne
vrijednosti kratkog testa za određivanje mentalnog statusa – MMSE (engl.
mini mental state examination) bile su 3-14), a uključivala je ukupno
252 ambulantna pacijenta. Nakon 6 mjeseci, studija je pokazala povoljne
efekte liječenja memantinom, u poređenju sa placebom [analiza uočenih
slučajeva za promjene bazirane na utisku kliničara nakon intervjua –
CIBIC-plus (engl. the clinician's interview based impression of change
plus caregiver input): p=0,025; kooperativna studija Alzheimer-ove
bolesti – aktivnosti svakodnevnog života – ADCS-ADLsev (engl.
Alzheimer’s disease cooperative study – activities of daily living):
p=0,003; skup znakova teške onesposobljenosti – SIB (engl. severe
impairment battery): p=0,002].
Osnovna (pivotalna) monoterapijska studija sa memantinom u liječenju
blage do umjerene Alzheimer-ove bolesti (početne vrijednosti ukupnog
MMSE od 10 do 22) uključivala je 403 pacijenta. Pacijenti liječeni
memantinom pokazali su statistički značajno bolji efekat nego pacijenti
koji su primjenjivali placebo, u odnosu na primarne parametre praćenja
ishoda: skala procjene Alzheimer-ove bolesti – ADAS-cog (engl.
Alzheimer’s disease assessment scale) (p=0,003) i CIBIC-plus (p=0,004) u
24. nedjelji liječenja (posljednje opažanje preneseno nadalje – LOCF
(engl. last observation carried forward)). U drugoj monoterapijskoj
studiji blage do umjerene Alzheimer-ove bolesti, randomizovano je ukupno
470 pacijenata (početne vrijednosti ukupnog MMSE od 11 do 23). U
prospektivno definisanoj primarnoj analizi nije dostignuta statistička
značajnost primarnog parametra praćenja ishoda (u 24. nedjelji).
Meta-analiza pacijenata s umjerenom do teškom Alzheimer-ovom bolešću
(ukupni MMSE < 20), iz šest placebom kontrolisanih studija faze III u
trajanju od 6 mjeseci (uključujući i monoterapijske studije i studije sa
pacijentima na stabilnoj dozi inhibitora acetilholinesteraze), pokazala
je da postoji statistički značajan efekat u korist liječenja memantinom
u kognitivnim, globalnim i funkcionalnim domenima. Kada je ustanovljeno
istovremeno pogoršanje u sva tri domena, rezultati su pokazali
statistički značajan efekat memantina u sprečavanju pogoršanja, s
obzirom na to da je kod dvostruko više pacijenata liječenih placebom
uočeno pogoršanje u sva tri domena (21% naspram 11%, p<0,0001).
2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Memantin ima apsolutnu bioraspoloživost od približno 100%. Vrijednost
Tmax je između 3 i 8 sati. Nema indikacija o uticajima hrane na
resorpciju memantina.
Distribucija
Dnevne doze od 20 mg dovode do plazmatskih koncentracija memantina u
stanju dinamičke ravnoteže u rasponu od 70 do 150 ng/ml (0,5-1 μmol), sa
velikim interindividualnim razlikama. Pri primjeni dnevnih doza od 5 do
30 mg, izračunat je srednji cerebrospinalni likvor/serum odnos od 0,52.
Volumen distribucije je oko 10 L/kg. Oko 45% memantina veže se za
proteine plazme.
Biotransformacija
Kod ljudi je oko 80% memantina u cirkulaciji prisutno u nepromijenjenom
obliku. Glavni metaboliti kod ljudi su N-3,5-dimetil-gludantan, izomerna
mješavina 4- i 6-hidroksi-memantina i 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan.
Nijedan od navedenih metabolita ne pokazuje NMDA-antagonističku
aktivnost. In vitro nije otkriven metabolizam katalizovan citohromom P
450.
U studiji u kojoj je korišćen peroralno primijenjen ¹⁴C-memantin,
prosječno 84% doze uklonjeno je unutar 20 dana, a više od 99% izlučeno
je putem bubrega.
Eliminacija
Memantin se eliminiše monoeksponencijalno, sa terminalnim t_(½) od 60 do
100 sati. Kod dobrovoljaca sa normalnom funkcijom bubrega, ukupni
klirens (Cl_(tot)) iznosi do 170 ml/min/1,73 m², a dio ukupnog bubrežnog
klirensa se ostvaruje putem tubularne sekrecije.
Prolaz memantina kroz bubreg takođe uključuje tubularnu reresorpciju,
vjerovatno posredovanu katjonskim transportnim proteinima. Stopa
bubrežne eliminacije memantina u uslovima alkalnog urina može biti
smanjena za faktor od 7 do 9 (vidjeti dio 4.4). Alkalizaciju urina može
izazvati drastična promjena načina ishrane, npr. prelazak sa ishrane
bazirane na mesu na vegetarijansku ishranu, ili uzimanje izrazito velike
količine alkalizujućih želudačnih pufera.
Linearnost
Studije sa dobrovoljcima pokazale su linearnu farmakokinetiku, pri
rasponu doza od 10 do 40 mg.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos
Pri dozi od 20 mg memantina na dan, nivoi lijeka u cerebrospinalnom
likvoru odgovaraju k_(i)-vrijednosti (k_(i)= konstanta inhibicije)
memantina koja u humanom frontalnom korteksu iznosi 0,5 μmol.
3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U kratkoročnim ispitivanjima na pacovima, memantin je, kao i drugi
NMDA-antagonisti, uzrokovao neuronsku vakuolizaciju i nekrozu (Olney
lezije), ali samo nakon doza koje su dovodile do vrlo visokih
maksimalnih serumskih koncentracija. Ataksija i drugi pretklinički znaci
prethodili su vakuolizaciji i nekrozi. Budući da efekti nijesu uočeni u
dugoročnim ispitivanjima na glodarima i neglodarima, klinički značaj
ovih nalaza je nepoznat.
Očne promjene su nekonzistentno uočene u studijama toksičnosti
ponovljenih doza kod glodara i pasa, ali ne kod majmuna. Specifični
oftalmoskopski pregledi u kliničkim studijama sa memantinom nijesu
otkrili nikakve promjene na očima.
Fosfolipidoza u plućnim makrofagima usljed akumulacije memantina u
lizozomima primijećena je kod glodara. Ovaj efekat je poznat i kod
drugih aktivnih supstanci sa katjonskim amfifilnim svojstvima. Moguća je
povezanost između ove akumulacije i vakuolizacije opažene u plućima.
Opisani efekat je primijećen samo pri visokim dozama kod glodara.
Klinički značaj ovih nalaza je nepoznat.
Testiranjem memantina u standardnim ogledima nije primijećena
genotoksičnost. Nije bilo dokaza ni o kakvoj karcinogenosti u
cjeloživotnim ispitivanjima miševa i pacova (engl. life long studies).
Memantin nije bio teratogen kod pacova i kunića, čak ni pri dozama
toksičnim za majku, a nijesu zabilježeni ni štetni efekti memantina na
plodnost. Kod pacova je zabilježeno smanjenje rasta fetusa pri nivoima
izloženosti jednakim ili nešto višim u odnosu na izloženost kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Celuloza, mikrokristalna (PH 200)
- Natrijum skrob glikolat (tip A)
- Silicijum dioksid, koloidni, anhidrovani
- Magnezijum stearat
- Opadry II Pink
Sastav Opadry II Pink:
- Polivinil alkohol, djelimično hidrolizovani
- Talk
- Titan dioksid (E171)
- Makrogol 3350
- Soja lecitin (E322)
- Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
- Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
- Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
1. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
2. Rok upotrebe
36 mjeseci.
3. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
4. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/PVdC/Al blister koji sadrži 10 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
5. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora,
Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 63, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1 – 5279
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
13.01.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine