Memando uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Memando, 10 mg, film tableta
Memando, 20 mg, film tableta
INN: memantin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Memando, 10 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 10 mg memantin hidrohlorida.
Memando, 20 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 20 mg memantin hidrohlorida.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim farmakološkim dejstvom:
-----------------------------------------------------------------------
10 mg film tablete 20 mg film tablete
------------- ---------------------------- ----------------------------
laktoza 48,88 mg 97,76 mg
-----------------------------------------------------------------------
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Memando, 10 mg, film tableta
Bijele, ovalne, bikonveksne, film tablete sa podionom crtom na jednoj
strani, sljedećih dimenzija: debljina: 3,5 – 4,5 mm, dužina: 12,2 – 12,9
mm. Tableta se može podijeliti na jednake polovine.
Memando, 20 mg, film tableta
Bijele, ovalne, bikonveksne, film tablete sljedećih dimenzija: debljina:
4,7 – 5,7 mm, dužina: 15,7 – 16,4 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Terapija odraslih pacijenata sa umjerenom do teškom Alchajmerovom
bolešću.
2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba da uvede i nadzire isključivo ljekar sa iskustvom u
dijagnozi i terapiji Alchajmerove demencije.
Terapiju treba započeti samo ako je dostupan njegovatelj koji će redovno
nadzirati primjenu lijeka od strane pacijenta. Dijagnozu treba postaviti
u skladu sa važećim preporukama. Podnošljivost i doziranje memantina
treba redovno procjenjivati, po mogućnosti u roku od 3 mjeseca nakon
početka terapije. Nakon toga, klinička korist memantina i podnošljivost
terapije od strane pacijenta treba da budu redovno procjenjivani u
skladu sa važećim kliničkim smjernicama. Terapija održavanja može biti
nastavljena sve dok je terapijska korist povoljna i dok pacijent dobro
podnosi terapiju memantinom. Obustavljanje terapije lijekom memantin
trebalo bi da se razmotri kada više ne postoji dokaz terapijske
efikasnosti ili ukoliko pacijent ne podnosi terapiju.
Doziranje
Odrasli
Titriranje doze
Maksimalna dnevna doza je 20 mg dnevno. Preporučena početna doza je 5 mg
dnevno, koja se postepeno povećava tokom prve 4 nedjelje liječenja do
preporučene doze održavanja. U cilju smanjivanja rizika od neželjenih
dejstava, doza održavanja se postiže postepenom titracijom 5 mg
nedjeljno tokom prve tri nedjelje, na sljedeći način:
1. nedjelja (1.-7. dan):
Pacijent treba da uzima polovinu film tablete od 10 mg (5 mg) dnevno
tokom 7 dana.
2. nedjelja (8.-14. dan):
Pacijent treba da uzima jednu film tabletu od 10 mg (10 mg) dnevno tokom
7 dana.
3. nedjelja (15.-21. dan):
Pacijent treba da uzima jednu i po film tabletu od 10 mg (15 mg) dnevno
tokom 7 dana.
4. nedjelja (22.-28. dan):
Pacijent treba da uzima dvije film tablete od 10 mg (20 mg) ili jednu
film tabletu od 20 mg dnevno.
Doza održavanja
Preporučena doza održavanja je 20 mg dnevno.
Starije osobe
Na osnovu kliničkih ispitivanja, preporučena doza za pacijente starije
od 65 godina je 20 mg dnevno (dvije film tablete od 10 mg jednom dnevno
ili jednu film tabletu od 20 mg dnevno), kao što je gore opisano.
Pedijatrijska populacija
Primjena memantina kod djece mlađe od 18 godina se ne preporučuje zbog
nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti.
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa blago oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina
50 – 80 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 – 49
ml/min), dnevna doza treba da iznosi 10 mg dnevno. Ukoliko se terapija
dobro podnosi nakon najmanje 7 dana terapije, doza se može povećati do
20 mg/dan, prema standardnoj shemi titriranja. Kod pacijenata sa teškim
oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 5 – 29 mL/min) dnevna
doza treba da iznosi 10 mg dnevno.
Oštećenje jetre
Kod pacijenata sa blago ili umjereno oštećenom funkcijom jetre
(Child-Pugh A i Child-Pugh B) nije potrebno prilagođavanje doze. Nisu
dostupni podaci o primjeni memantina kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre. Primjena lijeka Memando se ne preporučuje kod pacijenata
sa teškim oštećenjem jetre.
Način primjene
Lijek Memando treba primjenjivati oralno jednom dnevno i uzimati svaki
dan u isto vrijeme. Film tablete mogu se uzimati sa ili bez hrane.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
lijeka navedenu u odeljku 6.1.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Oprez se preporučuje kod pacijenata sa epilepsijom, ranijim konvulzijama
u anamnezi i pacijenata sa predisponirajućim faktorima za pojavu
epilepsije.
Treba izbjegavati istovremenu upotrebu sa antagonistima
N-metil-D-aspartata (NMDA-antagonistima), kao što su amantadin, ketamin
ili dekstrometorfan. Ove supstance djeluju na isti receptorski sistem
kao memantin i samim tim neželjena dejstva (uglavnom povezana sa CNS-om)
mogu biti učestalija ili izraženija (takođe vidjeti dio 4.5).
Neki faktori koji mogu povećati pH urina (vidjeti dio 5.2 „Eliminacija“)
mogu iziskivati pažljivo praćenje pacijenta. Ovi faktori uključuju
drastične promjene u ishrani (npr. prelaz sa ishrane koja sadrži meso na
vegetarijansku ishranu, ili unos velikih količina želudačnih pufera za
alkalinizaciju). Pored toga, pH urina može biti povećan zbog renalne
tubularne acidoze (RTA), ili ozbiljne infekcije urinarnog trakta
bakterijama roda Proteus.
U većinu kliničkih ispitivanja nisu bili uključeni pacijenti sa nedavnim
infarktom miokarda, nekompenzovanom kongestivnom srčanom
insuficijencijom (NYHA III-IV) ili nekontrolisanom hipertenzijom. Kao
posljedica toga, dostupni su samo ograničeni podaci, te zbog toga
pacijente sa ovim stanjima treba pažljivo pratiti.
Lijek Memando sadrži laktozu; pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom laktaze ili
glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Zbog farmakoloških efekata i mehanizma delovanja memantina, mogu se
javiti sljedeće interakcije:
- Način djelovanja ukazuje da efekti L-dope, dopaminergičkih antagonista
i antiholinergika mogu biti pojačani prilikom istovremene upotrebe sa
NMDA-antagonistima kao što je memantin. Efekti barbiturata i
neuroleptika mogu biti smanjeni. Istovremena primjena memantina sa
spazmolitičkim ljekovima dantrolenom ili baklofenom, može da
modifikuje njihove efekte, pa prilagođavanje doze može biti neophodno.
- Zbog rizika od farmakotoksične psihoze, treba izbjegavati istovremenu
primjenu memantina i amantadina. Obije supstance su hemijski slične
NMDA- antagonistima. Isto bi moglo važiti za ketamin i dekstrometorfan
(takođe vidjeti dio 4.4). Objavljen je i jedan prikaz slučaja o
mogućem riziku od kombinacije memantina i fenitoina.
- Drugi ljekovi, kao što su cimetidin, ranitidin, prokainamid, hinidin,
hinin i nikotin, koji koriste isti renalni sistem transporta katjona
kao i amantadin, takođe bi mogli intereagovati sa memantinom, sa
potencijalnim rizikom od povećanja koncentracija lijeka u plazmi.
- Postoji mogućnost smanjivanja serumskog nivoa hidrohlortiazida (HCT)
kada se memantin primijeni istovremeno sa HTC ili nekom kombinacijom
koja sadrži ovaj diuretik.
- U postmarketinškom periodu, zapaženi su izolovani slučajevi povećanja
internacionalnog normalizovanog odnosa (INR) kod pacijenata koji su
istovremeno primali varfarin. Iako uzročna povezanost nije utvrđena,
preporučljivo je brižljivo praćenje protrombinskog vremena ili INR kod
pacijenata koji istovremeno primaju oralne antikoagulanse.
U ispitivanjima farmakokinetike pojedinačnih doza kod mladih, zdravih
ispitanika, nije primijećena relevantna interakcija memantina sa
gliburidom/metforminom ili sa donepezilom.
U kliničkoj studiji kod mladih zdravih ispitanika nije uočen relevantan
uticaj memantina na farmakokinetiku galantamina.
Memantin ne inhibira CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooksigenazu
koja sadrži flavin, epoksid hidrolazu ili sulfataciju in vitro.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Neželjena dejstva memantina u nekliničkim ispitivanjima plodnosti kod
mužjaka i ženki nisu zabilježena.
Trudnoća
Nema kliničkih podataka o izloženosti memantinu u trudnoći, ili su
podaci ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazuju potencijal za
usporavanje intrauterinog rasta, pri nivoima izloženosti koji su isti
ili neznatno veći od izloženosti kod ljudi (vidjeti dio 5.3). Moguć
rizik kod ljudi nije poznat. Memantin se ne smije davati u trudnoći,
osim ukoliko je to izričito neophodno.
Dojenje
Nije poznato da li se memantin izlučuje u majčino mlijeko, ali imajuću u
vidu njegovu lipofilnost, vjerovatno se izlučuje. Žene koje uzimaju
memantin ne treba da doje.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Umjerena do teška Alchajmerova bolest obično umanjuje sposobnost
prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Osim toga,
memantin ima mali do umjereni uticaj na sposobnost vožnje i upravljanja
mašinama, može promijeniti sposobnost reagovanja, tako da ambulantne
pacijente treba upozoriti na povećan oprez i da obrate posebnu pažnju
prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U kliničkim ispitivanjima kod blage do teške demencije, koja su
obuhvatila 1784 pacijenta liječena memantinom i 1595 pacijenata koji su
dobijali placebo, ukupna učestalost neželjenih dejstava pri uzimanju
memantina nije se razlikovala od one pri uzimanju placeba; neželjena
dejstva su obično bila blage do umjerene težine. Najčešća neželjena
dejstva, čija je učestalost u grupi koja je uzimala memantin bila veća
od učestalosti u grupi koja je uzimala placebo, bila su: vrtoglavica
(6,3% u odnosu na 5,6%), glavobolja (5,2% u odnosu na 3,9%),
konstipacija (4,6% u odnosu na 2,6%), pospanost (3,4% u odnosu na 2,2%)
i hipertenzija (4,1% u odnosu na 2,8%).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva, navedena u tabeli, prikupljena su u kliničkim
studijama sa memantinom i posle njegovog stavljanja u promet. Unutar
pojedine kategorije učestalosti, neželjena dejstva su rangirana po
opadajućoj ozbiljnosti.
Neželjena dejstva su razvrstana prema klasifikaciji organskih sistema,
na sljedeći način:
- Veoma često (≥1/10)
- Često (≥1/100 i <1/10)
- Povremeno (≥1/1000 i <1/100)
- Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)
- Vrlo rijetko (<1/10 000)
- Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| Sistemi organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+==============================+==============+=========================+
| Infekcije i infestacije | Povremeno | Gljivične infekcije |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| Poremećaji imunološkog | Često | Preosjetljivost na |
| sistema | | lijek |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Somnolencija |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| | Povremeno | Konfuzija |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| | Povremeno | Halucinacije¹ |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Psihotične reakcije² |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Često | Vrtoglavica |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| | Često | Poremećaji ravnoteže |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| | Povremeno | Poremećen hod |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| | Vrlo rijetko | Konvulzije |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| Srčani poremećaji | Povremeno | Srčana insuficijencija |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Često | Hipertenzija |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| | Povremeno | Venska |
| | | tromboza/tromboembolija |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Često | Dispneja |
| medijastinalni poremećaji | | |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Konstipacija |
| poremećaji | | |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| | Povremeno | Povraćanje |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Pankreatitis² |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | Često | Povišene vrijednosti |
| | | funkcionalnih |
| | | |
| | | testova jetre |
| +--------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Hepatitis |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije | Često | Glavobolja |
| na mjestu primjene | | |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| | Povremeno | Umor |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
¹ Halucinacije su opažene uglavnom kod bolesnika s teškom Alchajmerovom
bolešću.
² Izolovani slučajevi prijavljeni u postmarketinškom periodu.
Alchajmerova bolest je povezana sa depresijom, suicidnim mislima i
suicidom.
U postmarketinškom periodu, ovi događaji su prijavljeni kod pacijenata
liječenih memantinom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Iskustva sa predoziranjem iz kliničkih studija i postmarketinškog
praćenja lijeka su ograničena.
Simptomi
Relativno veliko predoziranje (200 mg, odnosno 105 mg/dan tokom 3 dana),
bilo je povezano ili samo sa simptomima umora, slabosti i/ili dijarejom,
ili simptoma uopšte nije bilo. U slučajevima predoziranja dozom manjom
od 140 mg ili doza nije bila poznata, kod pacijenata su uočeni simptomi
povezani sa centralnim nervnim sistemom (konfuzija, mamurluk, pospanost,
vrtoglavica, agitacija, agresija, halucinacije i poremećen hod) i/ili
simptomi gastrointestinalnog porijekla (povraćanje i dijareja).
U najtežem slučaju predoziranja, pacijent je preživio unos ukupno 2000
mg memantina oralno, sa efektima na centralni nervni sistem (koma tokom
10 dana, kasnije diplopija i agitacija). Pacijent je primao simptomatsku
terapiju i plazmaferezu. Pacijent se oporavio bez trajnih posljedica.
U drugom slučaju velikog predoziranja, pacijent je takođe preživio i
oporavio se. Pacijent je primio 400 mg memantina oralno i doživio
simptome od strane centralnog nervnog sistema kao što su nemir, psihoza,
vizuelne halucinacije, prokonvulzivno stanje, somnolencija, stupor i
gubitak svijesti.
Liječenje
U slučaju predoziranja, liječenje treba da bude simptomatsko. Nije
dostupan specifičan antidot za slučaj intoksikacije ili predoziranja.
Treba primijeniti standardne kliničke procedure za uklanjanje lijeka,
kao što su lavaža želuca, medicinski ugalj (prekid moguće
enterohepatičke recirkulacije), acidifikacija urina, forsirana diureza u
skladu sa okolnostima.
U slučaju znakova i simptoma opšte pretjerane stimulacije CNS-a, treba
razmotriti pažljivo simptomatsko kliničko liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Psihoanaleptici; ostali ljekovi za terapiju
demencije
ATC kod: N06DX01
Sve je više dokaza da slabljenje funkcije glutamatergičke
neurotransmisije, prije svega one posredovane NMDA- receptorima,
doprinosi izražavanju simptoma i napredovanju bolesti kod
neurodegenerativne demencije.
Memantin je voltažno zavistan, nekompetitivni antagonist NMDA receptora,
umjerenog afiniteta. On modulira efekte patološki povišenih toničkih
nivoa glutamata, koji mogu izazvati disfunkciju neurona.
Klinička ispitivanja
Pivotalna studija monoterapije u populaciji pacijenata sa umjerenom i
teškom Alchajmerovom bolešću (vrijednosti kratkog testa određivanja
mentalnog statusa MMSE (eng. mini mental state examination) su bile 3-14
na početku liječenja) obuhvatala je ukupno 252 ambulantna pacijenta.
Studija je pokazala korisne efekte liječenja memantinom u poređenju sa
placebom poslije 6 mjeseci (analiza posmatranih slučajeva za CIBIC plus
(eng. clinician's interview based impression of change, procjena
promjene bazirana na upitniku kliničkog ljekara)): p=0,025; ADCS-ADLsev
(eng. Alzheimer's disease cooperative study - activities of daily
living, kooperativna studija Alchajmerove bolesti-aktivnosti
svakodnevnog života): p=0,003; SIB; (eng. severe impairment battery,
skup znakova teškog oštećenja): p=0,002).
Pivotalna studija monoterapije memantinom u liječenju blage do umjerene
Alchajmerove bolesti (ukupni početni MMSE skor 10-22 na početku
liječenja) obuhvatala je 403 pacijenta. Pacijenti tretirani memantinom
pokazali su statistički značajno bolje efekte u odnosu na placebo grupu
u praćenim primarnim ishodima: ADAS-cog (eng. Alzheimer's disease
assessment scale, skala procjene Alchajmerove bolesti) (p=0,003) i
CIBIC-plus (p=0,004) u 24. nedjelji (LOCF, eng. last opservation carried
forward, nadalje prenijeto posljednje zapažanje). U drugoj studiji
monoterapije kod pacijenata sa blagom do umjerenom Alchajmerovom
bolešću, randomizovano je ukupno 470 pacijenata (ukupni MMSE skor 11-23
na početku liječenja). U prospektivno definisanoj primarnoj analizi nije
dostignuta statistička značajnost praćenja primarnog ishoda efikasnosti
u 24. nedjelji.
Meta-analiza kod pacijenata sa umjerenom do teškom Alchajmerovom bolešću
(ukupni MMSE skor < 20) uključenih u šest šestomjesečnih placebo
kontrolisanih studija III faze (uključujući studiju monoterapije i
studije sa pacijentima na stabilnoj dozi inhibitora
acetilholinesteraze), pokazuje statistički značajnu razliku u korist
liječenja memantinom u kognitivnom, globalnom i funkcionalnom domenu.
Kada su identifikovani pacijenti sa istovremenim pogoršanjem u sva tri
domena, rezultati su pokazali statistički značajan efekat memantina u
prevenciji pogoršanja, budući da je dvostruko više pacijenata koji su
uzimali placebo pokazalo pogoršanje u sva tri domena u odnosu na
pacijente koji su bili na terapiji memantinom (21% u odnosu na 11%,
p<0,0001).
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost memantina je oko 100%. T_(max) iznosi 3 – 8
sati. Nema pokazatelja koji bi upućivao na to da hrana utiče na
resorpciju memantina.
Distribucija
Pri dnevnim dozama od 20 mg postignute su ravnotežne koncentracije u
plazmi u rasponu od 70 do 150 ng/mL (0,5 – 1 μmoL), sa velikim
interindividualnim varijacijama. Pri dozama od 5 do 30 mg dobijen je
prosječan odnos koncentracija cerebrospinalna tečnost/serum od 0,52.
Volumen distribucije iznosi oko 10 L/kg. Oko 45% memantina vezuje se za
proteine plazme.
Biotransformacija
Kod čovjeka, oko 80% materijala povezanog sa memantinom u cirkulaciji
nalazi se u obliku aktivne supstance. Glavni metaboliti kod čovjeka su
N-3,5-dimetil-gludantan, smješa izomera 4- i 6-hidroksi-memantina, i
1-nitrozo-3,5-dimetil adamantan. Nijedan od ovih metabolita ne pokazuje
NMDA-antagonističku aktivnost. In vitro nije uočen metabolizam koji
katalizuju enzimi citohroma P 450. U studiji u kojoj je oralno davan
¹⁴C-memantin, u prosjeku se 84% primijenjene doze izlučilo unutar 20
dana, a od toga više od 99% putem bubrega.
Eliminacija
Memantin se eliminiše prema monoeksponencijalnom obrascu, sa terminalnim
poluvremenom eliminacije (t_(1/2)) od 60 do 100 sati. Kod dobrovoljaca
sa normalnom funkcijom bubrega, ukupni klirens (Cl_(tot)) iznosi 170
mL/min/1,73 m², a dio ukupnog bubrežnog klirensa ostvaruje se tubularnom
sekrecijom.
Prolaz kroz bubrege obuhvata i tubularnu resorpciju, koju vjerovatno
posreduju katjonski transportni proteini. Brzina eliminacije memantina
preko bubrega može biti smanjena za faktor 7 do 9 u uslovima alkalnog
urina (vidjeti dio 4.4). Alkalinizacija urina može nastati zbog
drastičnih promjena u ishrani (npr. prelaz sa ishrane koja sadrži meso
na vegetarijansku ishranu), ili unosa velikih količina želudačnih pufera
za alkalinizaciju.
Linearnost
Studije na dobrovoljcima su pokazale da je farmakokinetika linearna u
rasponu doza od 10 do 40 mg.
Odnos farmakokinetika/farmakodinamika
Pri dozi od 20 mg memantina na dan, nivo memantina u cerebrospinalnoj
tečnosti dostiže k_(i) vrijednost (k_(i)=konstanta inhibicije) za
memantin, koja za frontalni korteks čovjeka iznosi 0,5 μmoL.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kratkotrajne studije na pacovima su pokazale da je memantin, kao i
ostali NMDA-antagonisti, indukovao vakuolizaciju neurona i nekrozu
(Olney-eve lezije), samo pri dozama koje vode do veoma visokih
maksimalnih koncentracija u serumu. Ataksija i drugi pretklinički znaci
prethodili su vakuolizaciji i nekrozi. Kako ovi efekti nisu uočeni u
dugotrajnim studijama ni na glodarima, ni na ostalim eksperimentalnim
životinjama, klinički značaj ovih nalaza nije poznat.
U studijama toksičnosti pri ponovljenim dozama kod glodara i pasa, ali
ne i kod majmuna, nekonzistentno su se javljale promjene na oku.
Specifičnim oftalmoskopskim pregledima u kliničkim studijama sa
memantinom, nisu otkrivene nikakve promjene na očima.
Kod glodara je uočena fosfolipidoza u plućnim makrofagima zbog
akumulacije memantina u lizozomima. Zna se da ovaj efekat imaju i drugi
ljekovi sa katjonskim amfifilnim svojstvima. Moguće je da postoji
povezanost između ove akumulacije i vakuolizacije uočene u plućima. Ovaj
efekat primijećen je samo pri velikim dozama kod glodara. Klinički
značaj ovih nalaza nije poznat.
Pri testiranju memantina standardnim metodama, nije uočena
genotoksičnost. Nije bilo dokaza o karcinogenosti tokom cijelog životnog
vijeka miševa i pacova. Memantin nije pokazao teratogeni efekat kod
pacova i kunića, čak i pri dozama koje su toksične za ženku, niti je
pokazao neželjena dejstva na fertilitet. Kod pacova je uočena usporenost
fetalnog rasta, pri nivou izloženosti koji je bio jednak ili malo veći
od onog kod čovjeka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro:
Laktoza monohidrat
Celuloza mikrokristalna
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Talk
Magnezijum stearat
Obloga (film) tablete:
Metakrilna kiselina/etilakrilat kopolimer 1:1, 30 % disperzija
Natrijum lauril sulfat
Polisorbat 80
Talk
Triacetin
Simetikon emulzija
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
5 godina.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Memando, 10 mg, film tableta, 28 (2x14) film tableta:
Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC//Al) u kome se nalazi 14 film
tableta.
Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze
2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
Memando, 10 mg, film tableta, 30 (3x10) film tableta:
Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC//Al) u kome se nalazi 10 film
tableta.
Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze
3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
Memando, 20 mg, film tableta, 28 (2x14) film tableta:
Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC//Al) u kome se nalazi 14 film
tableta.
Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze
2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
Memando, 20 mg, film tableta, 30 (3x10) film tableta:
Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC//Al) u kome se nalazi 10 film
tableta.
Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze
3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Memando, film tableta, 10 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
2030/17/247 - 5225
Memando, film tableta, 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/17/248 - 5226
Memando, film tableta, 20 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
2030/17/249 - 5227
Memando, film tableta, 20 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/17/246 - 5228
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 02.06.2017. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Memando, 10 mg, film tableta
Memando, 20 mg, film tableta
INN: memantin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Memando, 10 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 10 mg memantin hidrohlorida.
Memando, 20 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 20 mg memantin hidrohlorida.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim farmakološkim dejstvom:
-----------------------------------------------------------------------
10 mg film tablete 20 mg film tablete
------------- ---------------------------- ----------------------------
laktoza 48,88 mg 97,76 mg
-----------------------------------------------------------------------
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Memando, 10 mg, film tableta
Bijele, ovalne, bikonveksne, film tablete sa podionom crtom na jednoj
strani, sljedećih dimenzija: debljina: 3,5 – 4,5 mm, dužina: 12,2 – 12,9
mm. Tableta se može podijeliti na jednake polovine.
Memando, 20 mg, film tableta
Bijele, ovalne, bikonveksne, film tablete sljedećih dimenzija: debljina:
4,7 – 5,7 mm, dužina: 15,7 – 16,4 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Terapija odraslih pacijenata sa umjerenom do teškom Alchajmerovom
bolešću.
2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba da uvede i nadzire isključivo ljekar sa iskustvom u
dijagnozi i terapiji Alchajmerove demencije.
Terapiju treba započeti samo ako je dostupan njegovatelj koji će redovno
nadzirati primjenu lijeka od strane pacijenta. Dijagnozu treba postaviti
u skladu sa važećim preporukama. Podnošljivost i doziranje memantina
treba redovno procjenjivati, po mogućnosti u roku od 3 mjeseca nakon
početka terapije. Nakon toga, klinička korist memantina i podnošljivost
terapije od strane pacijenta treba da budu redovno procjenjivani u
skladu sa važećim kliničkim smjernicama. Terapija održavanja može biti
nastavljena sve dok je terapijska korist povoljna i dok pacijent dobro
podnosi terapiju memantinom. Obustavljanje terapije lijekom memantin
trebalo bi da se razmotri kada više ne postoji dokaz terapijske
efikasnosti ili ukoliko pacijent ne podnosi terapiju.
Doziranje
Odrasli
Titriranje doze
Maksimalna dnevna doza je 20 mg dnevno. Preporučena početna doza je 5 mg
dnevno, koja se postepeno povećava tokom prve 4 nedjelje liječenja do
preporučene doze održavanja. U cilju smanjivanja rizika od neželjenih
dejstava, doza održavanja se postiže postepenom titracijom 5 mg
nedjeljno tokom prve tri nedjelje, na sljedeći način:
1. nedjelja (1.-7. dan):
Pacijent treba da uzima polovinu film tablete od 10 mg (5 mg) dnevno
tokom 7 dana.
2. nedjelja (8.-14. dan):
Pacijent treba da uzima jednu film tabletu od 10 mg (10 mg) dnevno tokom
7 dana.
3. nedjelja (15.-21. dan):
Pacijent treba da uzima jednu i po film tabletu od 10 mg (15 mg) dnevno
tokom 7 dana.
4. nedjelja (22.-28. dan):
Pacijent treba da uzima dvije film tablete od 10 mg (20 mg) ili jednu
film tabletu od 20 mg dnevno.
Doza održavanja
Preporučena doza održavanja je 20 mg dnevno.
Starije osobe
Na osnovu kliničkih ispitivanja, preporučena doza za pacijente starije
od 65 godina je 20 mg dnevno (dvije film tablete od 10 mg jednom dnevno
ili jednu film tabletu od 20 mg dnevno), kao što je gore opisano.
Pedijatrijska populacija
Primjena memantina kod djece mlađe od 18 godina se ne preporučuje zbog
nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti.
Oštećenje bubrega
Kod pacijenata sa blago oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina
50 – 80 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 – 49
ml/min), dnevna doza treba da iznosi 10 mg dnevno. Ukoliko se terapija
dobro podnosi nakon najmanje 7 dana terapije, doza se može povećati do
20 mg/dan, prema standardnoj shemi titriranja. Kod pacijenata sa teškim
oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 5 – 29 mL/min) dnevna
doza treba da iznosi 10 mg dnevno.
Oštećenje jetre
Kod pacijenata sa blago ili umjereno oštećenom funkcijom jetre
(Child-Pugh A i Child-Pugh B) nije potrebno prilagođavanje doze. Nisu
dostupni podaci o primjeni memantina kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre. Primjena lijeka Memando se ne preporučuje kod pacijenata
sa teškim oštećenjem jetre.
Način primjene
Lijek Memando treba primjenjivati oralno jednom dnevno i uzimati svaki
dan u isto vrijeme. Film tablete mogu se uzimati sa ili bez hrane.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
lijeka navedenu u odeljku 6.1.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Oprez se preporučuje kod pacijenata sa epilepsijom, ranijim konvulzijama
u anamnezi i pacijenata sa predisponirajućim faktorima za pojavu
epilepsije.
Treba izbjegavati istovremenu upotrebu sa antagonistima
N-metil-D-aspartata (NMDA-antagonistima), kao što su amantadin, ketamin
ili dekstrometorfan. Ove supstance djeluju na isti receptorski sistem
kao memantin i samim tim neželjena dejstva (uglavnom povezana sa CNS-om)
mogu biti učestalija ili izraženija (takođe vidjeti dio 4.5).
Neki faktori koji mogu povećati pH urina (vidjeti dio 5.2 „Eliminacija“)
mogu iziskivati pažljivo praćenje pacijenta. Ovi faktori uključuju
drastične promjene u ishrani (npr. prelaz sa ishrane koja sadrži meso na
vegetarijansku ishranu, ili unos velikih količina želudačnih pufera za
alkalinizaciju). Pored toga, pH urina može biti povećan zbog renalne
tubularne acidoze (RTA), ili ozbiljne infekcije urinarnog trakta
bakterijama roda Proteus.
U većinu kliničkih ispitivanja nisu bili uključeni pacijenti sa nedavnim
infarktom miokarda, nekompenzovanom kongestivnom srčanom
insuficijencijom (NYHA III-IV) ili nekontrolisanom hipertenzijom. Kao
posljedica toga, dostupni su samo ograničeni podaci, te zbog toga
pacijente sa ovim stanjima treba pažljivo pratiti.
Lijek Memando sadrži laktozu; pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom laktaze ili
glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Zbog farmakoloških efekata i mehanizma delovanja memantina, mogu se
javiti sljedeće interakcije:
- Način djelovanja ukazuje da efekti L-dope, dopaminergičkih antagonista
i antiholinergika mogu biti pojačani prilikom istovremene upotrebe sa
NMDA-antagonistima kao što je memantin. Efekti barbiturata i
neuroleptika mogu biti smanjeni. Istovremena primjena memantina sa
spazmolitičkim ljekovima dantrolenom ili baklofenom, može da
modifikuje njihove efekte, pa prilagođavanje doze može biti neophodno.
- Zbog rizika od farmakotoksične psihoze, treba izbjegavati istovremenu
primjenu memantina i amantadina. Obije supstance su hemijski slične
NMDA- antagonistima. Isto bi moglo važiti za ketamin i dekstrometorfan
(takođe vidjeti dio 4.4). Objavljen je i jedan prikaz slučaja o
mogućem riziku od kombinacije memantina i fenitoina.
- Drugi ljekovi, kao što su cimetidin, ranitidin, prokainamid, hinidin,
hinin i nikotin, koji koriste isti renalni sistem transporta katjona
kao i amantadin, takođe bi mogli intereagovati sa memantinom, sa
potencijalnim rizikom od povećanja koncentracija lijeka u plazmi.
- Postoji mogućnost smanjivanja serumskog nivoa hidrohlortiazida (HCT)
kada se memantin primijeni istovremeno sa HTC ili nekom kombinacijom
koja sadrži ovaj diuretik.
- U postmarketinškom periodu, zapaženi su izolovani slučajevi povećanja
internacionalnog normalizovanog odnosa (INR) kod pacijenata koji su
istovremeno primali varfarin. Iako uzročna povezanost nije utvrđena,
preporučljivo je brižljivo praćenje protrombinskog vremena ili INR kod
pacijenata koji istovremeno primaju oralne antikoagulanse.
U ispitivanjima farmakokinetike pojedinačnih doza kod mladih, zdravih
ispitanika, nije primijećena relevantna interakcija memantina sa
gliburidom/metforminom ili sa donepezilom.
U kliničkoj studiji kod mladih zdravih ispitanika nije uočen relevantan
uticaj memantina na farmakokinetiku galantamina.
Memantin ne inhibira CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooksigenazu
koja sadrži flavin, epoksid hidrolazu ili sulfataciju in vitro.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Neželjena dejstva memantina u nekliničkim ispitivanjima plodnosti kod
mužjaka i ženki nisu zabilježena.
Trudnoća
Nema kliničkih podataka o izloženosti memantinu u trudnoći, ili su
podaci ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazuju potencijal za
usporavanje intrauterinog rasta, pri nivoima izloženosti koji su isti
ili neznatno veći od izloženosti kod ljudi (vidjeti dio 5.3). Moguć
rizik kod ljudi nije poznat. Memantin se ne smije davati u trudnoći,
osim ukoliko je to izričito neophodno.
Dojenje
Nije poznato da li se memantin izlučuje u majčino mlijeko, ali imajuću u
vidu njegovu lipofilnost, vjerovatno se izlučuje. Žene koje uzimaju
memantin ne treba da doje.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Umjerena do teška Alchajmerova bolest obično umanjuje sposobnost
prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Osim toga,
memantin ima mali do umjereni uticaj na sposobnost vožnje i upravljanja
mašinama, može promijeniti sposobnost reagovanja, tako da ambulantne
pacijente treba upozoriti na povećan oprez i da obrate posebnu pažnju
prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U kliničkim ispitivanjima kod blage do teške demencije, koja su
obuhvatila 1784 pacijenta liječena memantinom i 1595 pacijenata koji su
dobijali placebo, ukupna učestalost neželjenih dejstava pri uzimanju
memantina nije se razlikovala od one pri uzimanju placeba; neželjena
dejstva su obično bila blage do umjerene težine. Najčešća neželjena
dejstva, čija je učestalost u grupi koja je uzimala memantin bila veća
od učestalosti u grupi koja je uzimala placebo, bila su: vrtoglavica
(6,3% u odnosu na 5,6%), glavobolja (5,2% u odnosu na 3,9%),
konstipacija (4,6% u odnosu na 2,6%), pospanost (3,4% u odnosu na 2,2%)
i hipertenzija (4,1% u odnosu na 2,8%).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva, navedena u tabeli, prikupljena su u kliničkim
studijama sa memantinom i posle njegovog stavljanja u promet. Unutar
pojedine kategorije učestalosti, neželjena dejstva su rangirana po
opadajućoj ozbiljnosti.
Neželjena dejstva su razvrstana prema klasifikaciji organskih sistema,
na sljedeći način:
- Veoma često (≥1/10)
- Često (≥1/100 i <1/10)
- Povremeno (≥1/1000 i <1/100)
- Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)
- Vrlo rijetko (<1/10 000)
- Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| Sistemi organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+==============================+==============+=========================+
| Infekcije i infestacije | Povremeno | Gljivične infekcije |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| Poremećaji imunološkog | Često | Preosjetljivost na |
| sistema | | lijek |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Često | Somnolencija |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| | Povremeno | Konfuzija |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| | Povremeno | Halucinacije¹ |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Psihotične reakcije² |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Često | Vrtoglavica |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| | Često | Poremećaji ravnoteže |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| | Povremeno | Poremećen hod |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| | Vrlo rijetko | Konvulzije |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| Srčani poremećaji | Povremeno | Srčana insuficijencija |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Često | Hipertenzija |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| | Povremeno | Venska |
| | | tromboza/tromboembolija |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Često | Dispneja |
| medijastinalni poremećaji | | |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Konstipacija |
| poremećaji | | |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| | Povremeno | Povraćanje |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Pankreatitis² |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | Često | Povišene vrijednosti |
| | | funkcionalnih |
| | | |
| | | testova jetre |
| +--------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Hepatitis |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije | Često | Glavobolja |
| na mjestu primjene | | |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
| | Povremeno | Umor |
+------------------------------+--------------+-------------------------+
¹ Halucinacije su opažene uglavnom kod bolesnika s teškom Alchajmerovom
bolešću.
² Izolovani slučajevi prijavljeni u postmarketinškom periodu.
Alchajmerova bolest je povezana sa depresijom, suicidnim mislima i
suicidom.
U postmarketinškom periodu, ovi događaji su prijavljeni kod pacijenata
liječenih memantinom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Iskustva sa predoziranjem iz kliničkih studija i postmarketinškog
praćenja lijeka su ograničena.
Simptomi
Relativno veliko predoziranje (200 mg, odnosno 105 mg/dan tokom 3 dana),
bilo je povezano ili samo sa simptomima umora, slabosti i/ili dijarejom,
ili simptoma uopšte nije bilo. U slučajevima predoziranja dozom manjom
od 140 mg ili doza nije bila poznata, kod pacijenata su uočeni simptomi
povezani sa centralnim nervnim sistemom (konfuzija, mamurluk, pospanost,
vrtoglavica, agitacija, agresija, halucinacije i poremećen hod) i/ili
simptomi gastrointestinalnog porijekla (povraćanje i dijareja).
U najtežem slučaju predoziranja, pacijent je preživio unos ukupno 2000
mg memantina oralno, sa efektima na centralni nervni sistem (koma tokom
10 dana, kasnije diplopija i agitacija). Pacijent je primao simptomatsku
terapiju i plazmaferezu. Pacijent se oporavio bez trajnih posljedica.
U drugom slučaju velikog predoziranja, pacijent je takođe preživio i
oporavio se. Pacijent je primio 400 mg memantina oralno i doživio
simptome od strane centralnog nervnog sistema kao što su nemir, psihoza,
vizuelne halucinacije, prokonvulzivno stanje, somnolencija, stupor i
gubitak svijesti.
Liječenje
U slučaju predoziranja, liječenje treba da bude simptomatsko. Nije
dostupan specifičan antidot za slučaj intoksikacije ili predoziranja.
Treba primijeniti standardne kliničke procedure za uklanjanje lijeka,
kao što su lavaža želuca, medicinski ugalj (prekid moguće
enterohepatičke recirkulacije), acidifikacija urina, forsirana diureza u
skladu sa okolnostima.
U slučaju znakova i simptoma opšte pretjerane stimulacije CNS-a, treba
razmotriti pažljivo simptomatsko kliničko liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Psihoanaleptici; ostali ljekovi za terapiju
demencije
ATC kod: N06DX01
Sve je više dokaza da slabljenje funkcije glutamatergičke
neurotransmisije, prije svega one posredovane NMDA- receptorima,
doprinosi izražavanju simptoma i napredovanju bolesti kod
neurodegenerativne demencije.
Memantin je voltažno zavistan, nekompetitivni antagonist NMDA receptora,
umjerenog afiniteta. On modulira efekte patološki povišenih toničkih
nivoa glutamata, koji mogu izazvati disfunkciju neurona.
Klinička ispitivanja
Pivotalna studija monoterapije u populaciji pacijenata sa umjerenom i
teškom Alchajmerovom bolešću (vrijednosti kratkog testa određivanja
mentalnog statusa MMSE (eng. mini mental state examination) su bile 3-14
na početku liječenja) obuhvatala je ukupno 252 ambulantna pacijenta.
Studija je pokazala korisne efekte liječenja memantinom u poređenju sa
placebom poslije 6 mjeseci (analiza posmatranih slučajeva za CIBIC plus
(eng. clinician's interview based impression of change, procjena
promjene bazirana na upitniku kliničkog ljekara)): p=0,025; ADCS-ADLsev
(eng. Alzheimer's disease cooperative study - activities of daily
living, kooperativna studija Alchajmerove bolesti-aktivnosti
svakodnevnog života): p=0,003; SIB; (eng. severe impairment battery,
skup znakova teškog oštećenja): p=0,002).
Pivotalna studija monoterapije memantinom u liječenju blage do umjerene
Alchajmerove bolesti (ukupni početni MMSE skor 10-22 na početku
liječenja) obuhvatala je 403 pacijenta. Pacijenti tretirani memantinom
pokazali su statistički značajno bolje efekte u odnosu na placebo grupu
u praćenim primarnim ishodima: ADAS-cog (eng. Alzheimer's disease
assessment scale, skala procjene Alchajmerove bolesti) (p=0,003) i
CIBIC-plus (p=0,004) u 24. nedjelji (LOCF, eng. last opservation carried
forward, nadalje prenijeto posljednje zapažanje). U drugoj studiji
monoterapije kod pacijenata sa blagom do umjerenom Alchajmerovom
bolešću, randomizovano je ukupno 470 pacijenata (ukupni MMSE skor 11-23
na početku liječenja). U prospektivno definisanoj primarnoj analizi nije
dostignuta statistička značajnost praćenja primarnog ishoda efikasnosti
u 24. nedjelji.
Meta-analiza kod pacijenata sa umjerenom do teškom Alchajmerovom bolešću
(ukupni MMSE skor < 20) uključenih u šest šestomjesečnih placebo
kontrolisanih studija III faze (uključujući studiju monoterapije i
studije sa pacijentima na stabilnoj dozi inhibitora
acetilholinesteraze), pokazuje statistički značajnu razliku u korist
liječenja memantinom u kognitivnom, globalnom i funkcionalnom domenu.
Kada su identifikovani pacijenti sa istovremenim pogoršanjem u sva tri
domena, rezultati su pokazali statistički značajan efekat memantina u
prevenciji pogoršanja, budući da je dvostruko više pacijenata koji su
uzimali placebo pokazalo pogoršanje u sva tri domena u odnosu na
pacijente koji su bili na terapiji memantinom (21% u odnosu na 11%,
p<0,0001).
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost memantina je oko 100%. T_(max) iznosi 3 – 8
sati. Nema pokazatelja koji bi upućivao na to da hrana utiče na
resorpciju memantina.
Distribucija
Pri dnevnim dozama od 20 mg postignute su ravnotežne koncentracije u
plazmi u rasponu od 70 do 150 ng/mL (0,5 – 1 μmoL), sa velikim
interindividualnim varijacijama. Pri dozama od 5 do 30 mg dobijen je
prosječan odnos koncentracija cerebrospinalna tečnost/serum od 0,52.
Volumen distribucije iznosi oko 10 L/kg. Oko 45% memantina vezuje se za
proteine plazme.
Biotransformacija
Kod čovjeka, oko 80% materijala povezanog sa memantinom u cirkulaciji
nalazi se u obliku aktivne supstance. Glavni metaboliti kod čovjeka su
N-3,5-dimetil-gludantan, smješa izomera 4- i 6-hidroksi-memantina, i
1-nitrozo-3,5-dimetil adamantan. Nijedan od ovih metabolita ne pokazuje
NMDA-antagonističku aktivnost. In vitro nije uočen metabolizam koji
katalizuju enzimi citohroma P 450. U studiji u kojoj je oralno davan
¹⁴C-memantin, u prosjeku se 84% primijenjene doze izlučilo unutar 20
dana, a od toga više od 99% putem bubrega.
Eliminacija
Memantin se eliminiše prema monoeksponencijalnom obrascu, sa terminalnim
poluvremenom eliminacije (t_(1/2)) od 60 do 100 sati. Kod dobrovoljaca
sa normalnom funkcijom bubrega, ukupni klirens (Cl_(tot)) iznosi 170
mL/min/1,73 m², a dio ukupnog bubrežnog klirensa ostvaruje se tubularnom
sekrecijom.
Prolaz kroz bubrege obuhvata i tubularnu resorpciju, koju vjerovatno
posreduju katjonski transportni proteini. Brzina eliminacije memantina
preko bubrega može biti smanjena za faktor 7 do 9 u uslovima alkalnog
urina (vidjeti dio 4.4). Alkalinizacija urina može nastati zbog
drastičnih promjena u ishrani (npr. prelaz sa ishrane koja sadrži meso
na vegetarijansku ishranu), ili unosa velikih količina želudačnih pufera
za alkalinizaciju.
Linearnost
Studije na dobrovoljcima su pokazale da je farmakokinetika linearna u
rasponu doza od 10 do 40 mg.
Odnos farmakokinetika/farmakodinamika
Pri dozi od 20 mg memantina na dan, nivo memantina u cerebrospinalnoj
tečnosti dostiže k_(i) vrijednost (k_(i)=konstanta inhibicije) za
memantin, koja za frontalni korteks čovjeka iznosi 0,5 μmoL.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kratkotrajne studije na pacovima su pokazale da je memantin, kao i
ostali NMDA-antagonisti, indukovao vakuolizaciju neurona i nekrozu
(Olney-eve lezije), samo pri dozama koje vode do veoma visokih
maksimalnih koncentracija u serumu. Ataksija i drugi pretklinički znaci
prethodili su vakuolizaciji i nekrozi. Kako ovi efekti nisu uočeni u
dugotrajnim studijama ni na glodarima, ni na ostalim eksperimentalnim
životinjama, klinički značaj ovih nalaza nije poznat.
U studijama toksičnosti pri ponovljenim dozama kod glodara i pasa, ali
ne i kod majmuna, nekonzistentno su se javljale promjene na oku.
Specifičnim oftalmoskopskim pregledima u kliničkim studijama sa
memantinom, nisu otkrivene nikakve promjene na očima.
Kod glodara je uočena fosfolipidoza u plućnim makrofagima zbog
akumulacije memantina u lizozomima. Zna se da ovaj efekat imaju i drugi
ljekovi sa katjonskim amfifilnim svojstvima. Moguće je da postoji
povezanost između ove akumulacije i vakuolizacije uočene u plućima. Ovaj
efekat primijećen je samo pri velikim dozama kod glodara. Klinički
značaj ovih nalaza nije poznat.
Pri testiranju memantina standardnim metodama, nije uočena
genotoksičnost. Nije bilo dokaza o karcinogenosti tokom cijelog životnog
vijeka miševa i pacova. Memantin nije pokazao teratogeni efekat kod
pacova i kunića, čak i pri dozama koje su toksične za ženku, niti je
pokazao neželjena dejstva na fertilitet. Kod pacova je uočena usporenost
fetalnog rasta, pri nivou izloženosti koji je bio jednak ili malo veći
od onog kod čovjeka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro:
Laktoza monohidrat
Celuloza mikrokristalna
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Talk
Magnezijum stearat
Obloga (film) tablete:
Metakrilna kiselina/etilakrilat kopolimer 1:1, 30 % disperzija
Natrijum lauril sulfat
Polisorbat 80
Talk
Triacetin
Simetikon emulzija
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
5 godina.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Memando, 10 mg, film tableta, 28 (2x14) film tableta:
Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC//Al) u kome se nalazi 14 film
tableta.
Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze
2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
Memando, 10 mg, film tableta, 30 (3x10) film tableta:
Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC//Al) u kome se nalazi 10 film
tableta.
Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze
3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
Memando, 20 mg, film tableta, 28 (2x14) film tableta:
Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC//Al) u kome se nalazi 14 film
tableta.
Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze
2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
Memando, 20 mg, film tableta, 30 (3x10) film tableta:
Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC//Al) u kome se nalazi 10 film
tableta.
Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze
3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Memando, film tableta, 10 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
2030/17/247 - 5225
Memando, film tableta, 10 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/17/248 - 5226
Memando, film tableta, 20 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
2030/17/249 - 5227
Memando, film tableta, 20 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/17/246 - 5228
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 02.06.2017. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine