Memalis uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Memalis, 10 mg, film tableta
Memalis, 20 mg, film tableta
INN: memantin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Memalis, 10 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 10 mg memantin hidrohlorida što odgovara 8,31
mg memantina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Jedna film tableta sadrži 55 mg laktoze, monohidrata
Memalis, 20 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 20 mg memantin hidrohlorida što odgovara 16,62
mg memantina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat. Jedna
film tableta sadrži 110 mg laktoze, monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta
Memalis, film tablete, 10 mg
Duguljaste bikonveksne, film tablete bijele do skoro bijele boje sa
podionom linijom na jednoj strani; nakon prelamanja tabletno jezgro je
bijele do skoro bijele boje.
Tableta se može podijeliti na jednake polovine.
Memalis, film tablete, 20 mg
Duguljaste, bikonveksne, film tablete ružičaste boje sa podionom linijom
sa obije strane, nakon prelamanja tabletno jezgro je bijele do skoro
bijele boje.
Tableta se može podijeliti na jednake polovine
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom Alchajmerove
bolesti.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba da uvede i nadzire isključivo ljekar sa iskustvom u
dijagnozi i terapiji Alchajmerove demencije
Doziranje
Terapiju treba započeti samo ako je prisutan njegovatelj koji će redovno
nadzirati primjenu lijeka od strane pacijenta. Dijagnozu treba postaviti
u skladu sa važećim preporukama.
Podnošljivost i doziranje memantina treba redovno procjenjivati, po
mogućnosti u roku od 3 mjeseca od početka terapije. Nakon toga, klinička
korist primjene memantina i podnošljivost terapije od strane pacijenta
treba da budu redovno ponovo procjenjivani u skladu sa važećim kliničkim
smjernicama. Terapija održavanja može biti nastavljena sve dok postoji
terapijska korist i dok pacijent dobro podnosi terapiju memantinom.
Obustavljanje terapije memantinom trebalo bi da se razmotri kada više ne
postoji dokaz terapijske efikasnosti ili ukoliko pacijent ne podnosi
terapiju
Odrasli:
Titriranje doze
Maksimalna dnevna doza je 20 mg na dan. U cilju smanjivanja rizika od
neželjenih dejstava, doza održavanja se postiže postepenom titracijom 5
mg nedeljno tokom prve tri nedjelje, na sledeći način:
Prva nedelja (dani 1-7):
Pacijent treba da uzima 5 mg, tj. jednu polovinu tablete od 10 mg (5 mg)
dnevno, tokom 7 dana.
Druga nedelja (dani 8-14):
Pacijent treba da uzima jednu film tabletu od 10 mg (10mg) dnevno tokom
7 dana.
Treća nedelja (dani 15-21):
Pacijent treba da uzima 15 mg, tj. jednu i po tabletu od 10 mg (15mg)
dnevno, tokom 7 dana.
Od četvrte nedelje nadalje:
Pacijent treba da uzima dvije film tablete od 10 mg (ukupno 20 mg) ili
jednu film tabletu od 20 mg dnevno.
Doza održavanja
Preporučena doza održavanja je 20 mg dnevno
Starije osobe
Na osnovu kliničkih ispitivanja, preporučena doza za pacijente starije
od 65 godina je 20 mg dnevno (dvije film tablete od 10mg ili jedna film
tableta od 20 mg), kao što je gore opisano.
Pedijatrijska populacija
Primjena memantina kod djece mlađe od 18 godina se ne preporučuje zbog
nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blago oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina
50-80 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina 30-49 ml/min), dnevna doza treba da iznosi 10 mg. Ukoliko se
terapija dobro podnosi nakon najmanje 7 dana terapije, doza se može
povećati do 20 mg/dan, prema standardnoj šemom titracije.
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens
kreatinina 5-29 ml/min) dnevna doza treba da iznosu 10 mg.
Oštećenje funkcije jetre:
Kod pacijenata sa blago ili umjereno oštećenom funkcijom jetre
(Child-Pugh A i Child-Pugh B) nije potrebno prilagođavanje doze. Nisu
dostupni podaci o primjeni memantina kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre. Primjena lijeka Memalis se ne preporučuje kod pacijenata
sa teškim oštećenjem jetre.
Način primjene
Lijek Memalis treba primjenjivati oralno jednom dnevno, svakog dana u
isto vrijeme. Film tablete mogu se uzimati sa ili bez hrane.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Oprez se preporučuje kod pacijenata sa epilepsijom, ranijim konvulzijama
u anamnezi i pacijenata sa predisponirajućim faktorima za pojavu
epilepsiju.
Trebalo bi izbjegavati istovremenu primjenu antagonista
N-metil-D-aspartat receptora (NMDA– antagonista), kao što su amantadin,
ketamin ili dekstrometorfan. Ove supstance djeluju na isti receptorski
sistem kao memantin i samim tim neželjena dejstva (uglavnom u vezi sa
centralnim nervnim sistemom (CNS)) mogu biti učestalija ili izraženija
(takođe vidjeti odjeljak 4.5).
Neki faktori koji mogu da povećaju pH urina (vidjeti odjeljak 5.2
„Eliminacija“) mogu zahtijevati pažljivo praćenje pacijenta. Ovi faktori
uključuju drastične promjene u načinu ishrane (npr. prelazak sa ishrane
koja sadrži meso na vegetarijansku ishranu, ili unos velikih količina
želudačnih pufera za alkalinizaciju). Pored toga, pH urina može biti
povišen zbog renalne tubularne acidoze (RTA) ili ozbiljne infekcije
urinarnog trakta uzrokovane bakterijama roda Proteus.
U većinu kliničkih ispitivanja nisu bili uključeni pacijenti sa nedavnim
infarktom miokarda, nekompenzovanom kongestivnom srčanom
insuficijencijom (NYHA III-IV) ili nekontrolisanom hipertenzijom. Kao
posljedica toga, dostupni su samo ograničeni podaci, te zbog toga
pacijente sa ovim stanjima treba pažljivo pratiti.
U većinu kliničkih ispitivanja nisu bili uključeni pacijenti sa nedavnim
infarktom miokarda, nekompenzovanom kongestivnom srčanom
insuficijencijom (NYHA III-IV) ili nekontrolisanom hipertenzijom. Kao
posljedica toga, dostupni su samo ograničeni podaci, te zbog toga
pacijente sa ovim stanjima treba pažljivo pratiti.
Lijek Memalis sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem nepodnošenja galaktoze, teškog nedostatka laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju uzimati ovaj lijek
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Zbog farmakoloških efekata i mehanizma delovanja memantina, mogu se
javiti sljedeće interakcije
- Način djelovanja ukazuje da efekti L-dope, dopaminergičnih antagonista
i antiholinergika mogu biti pojačani prilikom istovremene upotrebe sa
NMDA-antagonistima kao što je memantin. Efekti barbiturata i
neuroleptika mogu biti smanjeni. Istovremena primjena memantina sa
spazmolitičkim ljekovima dantrolenom ili baklofenom, može da
modifikuje njihove efekte, pa prilagođavanje doze može biti neophodno.
- Zbog rizika od farmakotoksične psihoze, treba izbjegavati istovremenu
primjenu memantina i amantadina. Obije supstance su hemijski srodni
NMDA-antagonisti. Isto bi moglo važiti za ketamin i dekstrometorfan
(takođe vidjeti odjeljak 4.4). Objavljen je i jedan prikaz slučaja o
mogućem riziku od kombinovanje memantina i fenitoina.
- Drugi ljekovi, kao što su cimetidin, ranitidin, prokainamid, hinidin,
hinin i nikotin, koji koriste isti renalni sistem transporta katjona
kao i amantadin, takođe bi mogli intereagovati sa memantinom,
sapotencijalnim rizikom od povećanja koncentracije lijeka u plazmi.
- Postoji mogućnost smanjivanja serumskog nivoa hidrohlortiazida (HTC)
kada se memantin primjeni istovremeno sa hidrohlortiazidom ili nekom
kombinacijom koja sadrži ovaj diuretik.
- U postmarketinškom periodu praćenja, zapaženi su izolovani slučajevi
povećanja vrijednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl.
international normalized ratio, INR) kod pacijenata koji su
istovremeno primali varfarin. Iako uzročna povezanost nije utvrđena,
preporučljivo je brižljivo pažljivo praćenje protrombinskog vremena
ili INR kod pacijenata koji istovremeno primaju oralne antikoagulanse.
U ispitivanjima farmakokinetike pojedinačnih doze kod mladih, zdravih
ispitanika, nije primijećena relevantna interakcija memantina sa
gliburidom/metforminom ili donepezilom.
U kliničkoj studiji kod mladih, zdravih ispitanika nije uočen relevantan
uticaj memantina na farmakokinetiku galantamina.
Memantin ne inhibira enzime CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A,
monooksigenaze koje sadrže flavin, epoksid hidrolazu ili sulfataciju in
vitro.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Neželjena dejstva memantina vezana za fertilitet muškaraca i žena nisu
zabilježena.
Trudnoća
Nema kliničkih podataka o izloženosti memantinu u trudnoći, ili su
podaci ograničeni. Ispitivanja na životinjama ukazuju na potencijal za
usporavanje intrauterinog rasta, pri nivoima izloženosti koji su isti
ili neznatno veći od izloženosti kod ljudi (vidjeti odjeljak 5.3). Moguć
rizik za ljude nije poznat. Memantin ne treba davati u trudnoći, osim
ukoliko je to izričito neophodno
Dojenje
Nije poznato da li se memantin izlučuje u majčino mlijeko, ali imajuću u
vidu njegova lipofilna svojstva, vjerovatno se izlučuje. Žene koje
uzimaju memantin ne treba da doje
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Umjerena do teška Alchajmerova bolest obično umanjuje sposobnosti
upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Osim toga, lijek Memalis ima
mali do umjereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama, tako da pacijente na vanbolničkom lečenju treba upozoriti na
povećan oprez i da obrate posebno pažju prilikom upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata sa blagom do teškom
demencijom, koja su obuhvatila 1784 pacijenta liječena memantinom i 1595
pacijenata koji su dobijali placebo, ukupna učestalost neželjenih
dejstava pri uzimanju memantina nije se razlikovala od one pri uzimanju
placeba; neželjena dejstva su obično bila blagog do umjerenog
intenziteta. Najčešća neželjena dejstva, čija je učestalost u grupi koja
je uzimala memantin bila veća od učestalosti u grupi koja je uzimala
placebo bila su: vrtoglavica (6,3% u odnosu na 5,6%), glavobolja (5,2% u
odnosu na 3,9%), konstipacija (4,6% u odnosu na 2,6%), pospanost (3,4% u
odnosu na 2,2%) i hipertenzija (4,1% u odnosu na 2,8%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjena dejstva navedena u tabeli, prikupljena su u kliničkim
studijama sa memantinom i posle njegovog stavljanja u promet. Unutar
pojedine kategorije učestalosti, neželjena dejstva su rangirana po
opadajučoj ozbiljnosti.
Neželjena dejstva su razvrstana prema klasifikaciji organskih sistemma ,
na sljedeći način:
- Veoma često (≥1/10)
- Često (≥1/100 do < 1/10)
- Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)
- Rijetko (≥1/10000 do < 1/1000)
- Vrlo rijetko (< 1/10000)
- Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
+--------------------------+----------------+--------------------------+
| Sistema organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+==========================+================+==========================+
| Infekcije i | Povremeno | Gljivične infekcije |
| infestacije | | |
+--------------------------+----------------+--------------------------+
| Poremećaji imunološkog | Često | Preosjetljivost na |
| sistema | | lijek |
+--------------------------+----------------+--------------------------+
| Psihijatrijski | Često | Somnolencija |
| poremećaji | | |
| +----------------+--------------------------+
| | Povremeno | Konfuzija |
| +----------------+--------------------------+
| | Povremeno | Halucinacije¹ |
| +----------------+--------------------------+
| | Nepoznato | Psihotične reakcije² |
+--------------------------+----------------+--------------------------+
| Poremećaij nervnog | Često | Vrtoglavica |
| sistema | | |
| +----------------+--------------------------+
| | Često | Poremećaj ravnoteže |
| +----------------+--------------------------+
| | Povremeno | Poremećen hod |
| +----------------+--------------------------+
| | Veoma | Epileptični napadi |
| | rijetko | |
+--------------------------+----------------+--------------------------+
| Srčani poremećaji | Povremeno | Srčana insuficijencija |
+--------------------------+----------------+--------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Često | Hipertenzija |
| +----------------+--------------------------+
| | Povremeno | Venska tromboza/ |
| | | tromboembolija |
+--------------------------+----------------+--------------------------+
| Respiratorni, | Često | Dispneja |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+--------------------------+----------------+--------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Konstipacija |
| poremećaji | | |
| +----------------+--------------------------+
| | Povremeno | Povraćanje |
| +----------------+--------------------------+
| | Nepoznato | Pankreatitis² |
+--------------------------+----------------+--------------------------+
| Hepatobilijarni | Često | Povišene vrijednosti |
| poremećaji | | funkcionalnih testova |
| | | jetre |
| +----------------+--------------------------+
| | Nepoznato | Hepatitis |
+--------------------------+----------------+--------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Glavobolja |
| reakcije na mjestu | | |
| primene | | |
| +----------------+--------------------------+
| | Povremeno | Umor |
+--------------------------+----------------+--------------------------+
¹ Halucinacije su opažene uglavnom kod pacijenata s teškom Alchajmerovom
bolešću.
² Izolovani slučajevi prijavljeni u postmarketinškom periodu
Alchajmerova bolest je povezana sa depresijom, suicidalnim mislima i
suicidom. U postmarketinškom periodu, ovi događaji su bile prijavljeni
kod pacijenata liječenih memantinom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Iskustva sa predoziranjem iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog
praćenja lijeka su ograničena.
Simptomi:
Relativno veliko predoziranje (200 mg, odnosno 105 mg dnevno, tokom 3
dana) bilo je povezano sa simptomima umora, slabosti i/ili dijarejom,
ili simptoma uopšte nije bilo. U slučajevima predoziranja dozom manjom
od 140 mg, ili dozom koja nije bila poznata, kod pacijenta su uočeni
simptomi povezani sa centralnimg nervnim sistemom (konfuzija, pospanost,
somnolencija, vertigo, agitacija, agresija, halucinacije, poremećen hod)
i/ili simptomi gastrointestinalnog porekla (povraćanje i dijareja).
U najtežem slučaju predoziranja, pacijent je preživio unos ukupno 2000
mg memantina oralno, sa efektima na centralni nervni sistem (koma tokom
10 dana, kasnije diplopija i agitacija). Pacijent je primao simptomatsku
terapiju i plazmaferezu. Pacijent se oporavio bez trajnih posljedica.
U drugom slučaju velikog predoziranja pacijent je takođe preživio i
oporavio se. Pacijent je primio 400 mg memantina oralno i doživio
simptome povezane sa centralnim nervnim sistemom kao što su nemir,
psihoza, vizuelne halucinacije, prokonvulzivno stanje, somnolencija,
stupor i gubitak svijesti.
Liječenje
U slučaju predoziranja, terapija treba da bude simptomatska. Nije
dostupan specifičan antidot za slučaj intoksikaciju ili predoziranje.
Treba primijeniti standardne kliničke procedure za uklanjanje materijala
sa aktivnom supstancom kao što je lavaža želudca, primjena medicinskog
uglja (prekid moguće enterohepatičke recirkulacije), acidifikacija urina
i forsirana diureza.
U slučaju znakova i simptoma preterane stimulacije CNS, treba razmotriti
pažljivo simptomatsko kliničko liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Psihoanaleptici; Ostali ljekovi za terapiju
demencije
ATC kod: N06DX01
Sve je više dokaza da poremećaj glutamatergičke neurotransmisije,
posebno one posredovane NMDA- receptorima, doprinosi izražavanju
simptoma i napredovanju bolesti kod neurodegenerativne demencije.
Memantin je voltažno zavisan, nekompetitivni antagonist NMDA receptora,
umjerenog afiniteta.
On mijenja efekte patološki povišenih toničkih nivoa glutamata, koji
mogu izazvati disfunkciju neurona.
Klinička ispitivanja:
Pivotalna studija primjene memantina u monoterapiji u populaciji
pacijenata sa umjerenom do teškom Alchajmerovom bolešću (vrijednosti
kratkog testa određivanja mentalnog statusa MMSE (engl. mini mental
state examination, skor 3-14 na početku liječenja) obuhvatila je 252
pacijenta na vanbolničkom liječenju. Studija je pokazala korisne efekte
liječenja memantinom u poređenju sa placebom poslije 6 mjeseci, na
osnovu praćenja sljedećih parametara: CIBIC-plus (engl. clinician's
interview based impression of change, procjena promjene bazirana na
upitniku kliničkog ljekara): p=0,025; ADCS-ADLsev (engl. Alzheimer´s
disease cooperative study – activities of daily living, kooperativna
studija Alchajmerove bolesti-aktivnosti svakodnevnog života): p=0,003;
SIB (engl. severe impairment battery, skup znakova teškog oštećenja):
p=0,002.
Pivotalna studija primjene memantina u monoterapiji u populaciji
pacijenata sa blagom do umjerenom Alchajmerovom bolešću (ukupni bazalni
MMSE skor 10-22) obuhvatila je 403 pacijenta. Kod pacijenata liječenih
memantinom pokazani su statistički značajno bolje efekte u odnosu na
placebo grupu u praćenim primarnim parametrima : ADAS-cog (engl.
Alzheimer´s disease assessment scale, skala procjene Alchajmerove
bolesti) (p=0,003) i CIBIC-plus (p=0,004) u 24. nedelji poslednje
sprovedene opservacije (LOCF engl. Last observation carried forward,
nadalje prenijeto poslednje opažanje). U drugoj studiji monoterapije kod
pacijenata sa blagom do umjerenom Alchajmerovom bolešću (ukupni MMSE
skor 11-23 na početku liječenja) randomizovano je 470 pacijenata. U
prospektivno definisanoj primarnoj analizi, nije dostignuta statistička
značajnost u pogledu praćenja primarnog parametra efikasnosti u 24.
nedjelji.
Meta-analiza šest placebo kontrolisanih, šestomesečnih studija III faze
u kojima su učestvovali pacijenti sa umjerenom do teškom Alchajmerovom
bolešću (ukupni MMSE skor <20), (uključujući studiju monoterapije
memantinom i studije sa pacijentima na stabilnoj dozi inhibitora
acetilholinesteraze), pokazala je statistički značajan efekat memantina
u praćenom kognitivnom, globalnom i funkcionalnom domenu. Kada su
identifikovani pacijenti sa istovremenim pogoršanjem u sva tri domena,
rezultati su pokazali statistički značajan efekat memantina u prevenciji
pogoršanja, budući da je dvostruko više pacijenata koji su uzimali
placebo pokazalo pogoršanje u sva tri domena u odnosu na pacijente koji
su bili na terapiji memantinom (21% u odnosu na 11%, p<0,0001).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija:
Apsolutna biološka raspoloživost memantina je približno 100%. T_(max) je
između 3 i 8 sati. Nema dokaza da hrana utiče na resorpciju memantina.
Distribucija:
Pri dnevnim dozama od 20 mg postignute su ravnotežne koncentracije u
plazmi u rasponu od 70 do150 ng/ml (0,5-1 µmol), sa velikim
interindividualnim varijacijama. Pri dozama od 5 do 30 mg, dobijen je
prosječan odnos koncentracija u cerebrospinalnoj tečnosti i u serumu od
0,52. Volumen distribucije iznosi oko 10 l/kg. Približno 45% memantina
vezuje se za proteine plazme.
Metabolizam:
Kod čovjeka, oko 80% materijala povezanog sa memantinom u cirkulaciji
nalazi se u polaznom obliku. Glavni metaboliti kod čovjeka su
N-3,5-dimetil-gludantan, smješa izomera 4-i 6-hidroksi memantina, i
1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan. Nijedan od ovih metabolita ne pokazuje
NMDA- antagonističku aktivnost. In vitro nije uočen metabolizam koji
katalizuju enzimi citohroma P450.
U studiji u kojoj je oralno davan ¹⁴C-memantin, u prosjeku 84%
primijenjene doze je izlučeno unutar 20 dana, a od toga više od 99% je
izlučeno putem bubrega.
Eliminacija:
Memantin se eliminiše prema monoeksponencijalnom obrascu, sa terminalnim
poluvremenom eliminacije (t½) od 60 do 100 sati. Kod dobrovoljaca sa
očuvanom funkcijom bubrega, ukupni klirens (Cl_(tot)) iznosi 170
ml/min/1,73 m², a dio ukupnog bubrežnog klirensa ostvaruje se tubularnom
sekrecijom.
Procesi kojima memantin podliježe u bubrezima obuhvata i tubularnu
reapsorpciju, koju vjerovatno posreduju katjonski transportni proteini.
Brzina eliminacije memantina preko bubrega može biti 7 do 9 puta
smanjena u uslovima alkalnog urina (videti odeljak 4.4). Alkalizacija
urina može nastati zbog drastičnih promjena u ishrani (npr. prelaz sa
ishrane koja sadrži meso na vegetarijansku ishranu), ili unosa velikih
količina želudačnih pufera za alkalinizaciju.
Linearnost:
Studije na dobrovoljacima su pokazale da je farmakokinetika linearna u
rasponu doza od 10 do 40 mg.
Odnos farmakokinetika/farmakodinamika:
Pri dozi memantina od 20 mg dnevno, nivo memantina u cerebrospinalnoj
tečnosti dostiže k_(i)-vrijednosti (k_(i) = konstanta inhibicije) za
memantin, koja za frontalni korteks čovjeka iznosi 0,5 µmol.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U kratkotrajnim studijama na pacovima, memantin, kao i ostali
NMDA-antagonista, je indukovao neuronsku vakuolizaciju i nekrozu
(Olney-eve lezije) samo poslije doza koje dovode do veoma velikih
maksimalnih koncentracija u serumu. Vakuolizaciji i nekrozi prethodili
su ataksija i drugi pretklinički znaci. Kako ovi efekti nisu uočeni u
dugoročnim studijama na glodarima, klinički značaj ovih nalaza nije
poznat.
Promjene na oku su nedosljedno zabilježene u ispitivanjima toksičnosti
ponovljenih doza na glodarima i psima, ali ne i na majmunima. Specifična
oftalmološka ispitivanja u kliničkim studijama sa memantinom nisu
otkrila bilo kakve promjene na oku.
Kod glodara je uočena fosfolipidoza (nakupljanje fosfolipida) u plućnim
makrofagima zbog akumulacije memantina u lizozomima. Ovaj efekat je
poznat i kod drugih ljekova sa katjonskim amfifilnim osobinama. Moguće
je da postoji povezanost između ove akumulacije i vakuolizacije uočene u
plućima. Ovaj efekat je zapažen samo pri primjeni velikih doza na
glodarima. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.
Testiranje memantina u standardnim metodama nije otkrilo genotoksičnost.
U ispitivanjima tokom cijelog životnog vijeka miševa i pacova nisu
nađeni dokazi o karcinogenom potencijalu. Memantin nije bio teratogen u
ispitivanjima na pacovima i kunićima, čak i pri dozama koje su toksične
za ženku, niti je pokazao neželjena dejstva koja se odnose na plodnost.
Kod pacova je zapaženo smanjenje rasta fetusa pri izloženostima koje su
identične ili neznatno veće od izloženosti kod čovjeka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Memalis, 10 mg, film tablete
Jezgro film tablete:
Laktoza, monohidrat
Celuloza, mikrokristalna
Krospovidon tip B
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
Film obloga tablete:
Hipromeloza 6cP
Titan dioksid (E171)
Makrogol 400
Memalis, 20 mg, film tablete
Jezgro film tablete:
Laktoza, monohidrat
Celuloza, mikrokristalna
Krospovidon tip B
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
Film obloga tablete:
Hipromeloza 6cP
Titan dioksid (E171)
Gvožđe(III) oksid, crveni (E172)
Makrogol 400
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Čuvati blistere u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je blister (Al/PVC/PVDC) koji sadrži 14 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva
blistera od po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za
lijek
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima
7. NOSILAC DOZVOLE
Goodwill Pharma d.o.o. Podgorica
Crnogorskih serdara br. 23, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Memalis, film tableta, 10 mg, 28 film tableta: 2030/23/2307 - 3372
Memalis, film tableta, 20 mg, 28 film tableta: 2030/23/2308 - 3375
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
20.06.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2023. godine
1. NAZIV LIJEKA
Memalis, 10 mg, film tableta
Memalis, 20 mg, film tableta
INN: memantin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Memalis, 10 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 10 mg memantin hidrohlorida što odgovara 8,31
mg memantina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Jedna film tableta sadrži 55 mg laktoze, monohidrata
Memalis, 20 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 20 mg memantin hidrohlorida što odgovara 16,62
mg memantina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat. Jedna
film tableta sadrži 110 mg laktoze, monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta
Memalis, film tablete, 10 mg
Duguljaste bikonveksne, film tablete bijele do skoro bijele boje sa
podionom linijom na jednoj strani; nakon prelamanja tabletno jezgro je
bijele do skoro bijele boje.
Tableta se može podijeliti na jednake polovine.
Memalis, film tablete, 20 mg
Duguljaste, bikonveksne, film tablete ružičaste boje sa podionom linijom
sa obije strane, nakon prelamanja tabletno jezgro je bijele do skoro
bijele boje.
Tableta se može podijeliti na jednake polovine
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom Alchajmerove
bolesti.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju treba da uvede i nadzire isključivo ljekar sa iskustvom u
dijagnozi i terapiji Alchajmerove demencije
Doziranje
Terapiju treba započeti samo ako je prisutan njegovatelj koji će redovno
nadzirati primjenu lijeka od strane pacijenta. Dijagnozu treba postaviti
u skladu sa važećim preporukama.
Podnošljivost i doziranje memantina treba redovno procjenjivati, po
mogućnosti u roku od 3 mjeseca od početka terapije. Nakon toga, klinička
korist primjene memantina i podnošljivost terapije od strane pacijenta
treba da budu redovno ponovo procjenjivani u skladu sa važećim kliničkim
smjernicama. Terapija održavanja može biti nastavljena sve dok postoji
terapijska korist i dok pacijent dobro podnosi terapiju memantinom.
Obustavljanje terapije memantinom trebalo bi da se razmotri kada više ne
postoji dokaz terapijske efikasnosti ili ukoliko pacijent ne podnosi
terapiju
Odrasli:
Titriranje doze
Maksimalna dnevna doza je 20 mg na dan. U cilju smanjivanja rizika od
neželjenih dejstava, doza održavanja se postiže postepenom titracijom 5
mg nedeljno tokom prve tri nedjelje, na sledeći način:
Prva nedelja (dani 1-7):
Pacijent treba da uzima 5 mg, tj. jednu polovinu tablete od 10 mg (5 mg)
dnevno, tokom 7 dana.
Druga nedelja (dani 8-14):
Pacijent treba da uzima jednu film tabletu od 10 mg (10mg) dnevno tokom
7 dana.
Treća nedelja (dani 15-21):
Pacijent treba da uzima 15 mg, tj. jednu i po tabletu od 10 mg (15mg)
dnevno, tokom 7 dana.
Od četvrte nedelje nadalje:
Pacijent treba da uzima dvije film tablete od 10 mg (ukupno 20 mg) ili
jednu film tabletu od 20 mg dnevno.
Doza održavanja
Preporučena doza održavanja je 20 mg dnevno
Starije osobe
Na osnovu kliničkih ispitivanja, preporučena doza za pacijente starije
od 65 godina je 20 mg dnevno (dvije film tablete od 10mg ili jedna film
tableta od 20 mg), kao što je gore opisano.
Pedijatrijska populacija
Primjena memantina kod djece mlađe od 18 godina se ne preporučuje zbog
nedostatka podataka o bezbjednosti i efikasnosti.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blago oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina
50-80 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina 30-49 ml/min), dnevna doza treba da iznosi 10 mg. Ukoliko se
terapija dobro podnosi nakon najmanje 7 dana terapije, doza se može
povećati do 20 mg/dan, prema standardnoj šemom titracije.
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens
kreatinina 5-29 ml/min) dnevna doza treba da iznosu 10 mg.
Oštećenje funkcije jetre:
Kod pacijenata sa blago ili umjereno oštećenom funkcijom jetre
(Child-Pugh A i Child-Pugh B) nije potrebno prilagođavanje doze. Nisu
dostupni podaci o primjeni memantina kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre. Primjena lijeka Memalis se ne preporučuje kod pacijenata
sa teškim oštećenjem jetre.
Način primjene
Lijek Memalis treba primjenjivati oralno jednom dnevno, svakog dana u
isto vrijeme. Film tablete mogu se uzimati sa ili bez hrane.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Oprez se preporučuje kod pacijenata sa epilepsijom, ranijim konvulzijama
u anamnezi i pacijenata sa predisponirajućim faktorima za pojavu
epilepsiju.
Trebalo bi izbjegavati istovremenu primjenu antagonista
N-metil-D-aspartat receptora (NMDA– antagonista), kao što su amantadin,
ketamin ili dekstrometorfan. Ove supstance djeluju na isti receptorski
sistem kao memantin i samim tim neželjena dejstva (uglavnom u vezi sa
centralnim nervnim sistemom (CNS)) mogu biti učestalija ili izraženija
(takođe vidjeti odjeljak 4.5).
Neki faktori koji mogu da povećaju pH urina (vidjeti odjeljak 5.2
„Eliminacija“) mogu zahtijevati pažljivo praćenje pacijenta. Ovi faktori
uključuju drastične promjene u načinu ishrane (npr. prelazak sa ishrane
koja sadrži meso na vegetarijansku ishranu, ili unos velikih količina
želudačnih pufera za alkalinizaciju). Pored toga, pH urina može biti
povišen zbog renalne tubularne acidoze (RTA) ili ozbiljne infekcije
urinarnog trakta uzrokovane bakterijama roda Proteus.
U većinu kliničkih ispitivanja nisu bili uključeni pacijenti sa nedavnim
infarktom miokarda, nekompenzovanom kongestivnom srčanom
insuficijencijom (NYHA III-IV) ili nekontrolisanom hipertenzijom. Kao
posljedica toga, dostupni su samo ograničeni podaci, te zbog toga
pacijente sa ovim stanjima treba pažljivo pratiti.
U većinu kliničkih ispitivanja nisu bili uključeni pacijenti sa nedavnim
infarktom miokarda, nekompenzovanom kongestivnom srčanom
insuficijencijom (NYHA III-IV) ili nekontrolisanom hipertenzijom. Kao
posljedica toga, dostupni su samo ograničeni podaci, te zbog toga
pacijente sa ovim stanjima treba pažljivo pratiti.
Lijek Memalis sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem nepodnošenja galaktoze, teškog nedostatka laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju uzimati ovaj lijek
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Zbog farmakoloških efekata i mehanizma delovanja memantina, mogu se
javiti sljedeće interakcije
- Način djelovanja ukazuje da efekti L-dope, dopaminergičnih antagonista
i antiholinergika mogu biti pojačani prilikom istovremene upotrebe sa
NMDA-antagonistima kao što je memantin. Efekti barbiturata i
neuroleptika mogu biti smanjeni. Istovremena primjena memantina sa
spazmolitičkim ljekovima dantrolenom ili baklofenom, može da
modifikuje njihove efekte, pa prilagođavanje doze može biti neophodno.
- Zbog rizika od farmakotoksične psihoze, treba izbjegavati istovremenu
primjenu memantina i amantadina. Obije supstance su hemijski srodni
NMDA-antagonisti. Isto bi moglo važiti za ketamin i dekstrometorfan
(takođe vidjeti odjeljak 4.4). Objavljen je i jedan prikaz slučaja o
mogućem riziku od kombinovanje memantina i fenitoina.
- Drugi ljekovi, kao što su cimetidin, ranitidin, prokainamid, hinidin,
hinin i nikotin, koji koriste isti renalni sistem transporta katjona
kao i amantadin, takođe bi mogli intereagovati sa memantinom,
sapotencijalnim rizikom od povećanja koncentracije lijeka u plazmi.
- Postoji mogućnost smanjivanja serumskog nivoa hidrohlortiazida (HTC)
kada se memantin primjeni istovremeno sa hidrohlortiazidom ili nekom
kombinacijom koja sadrži ovaj diuretik.
- U postmarketinškom periodu praćenja, zapaženi su izolovani slučajevi
povećanja vrijednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl.
international normalized ratio, INR) kod pacijenata koji su
istovremeno primali varfarin. Iako uzročna povezanost nije utvrđena,
preporučljivo je brižljivo pažljivo praćenje protrombinskog vremena
ili INR kod pacijenata koji istovremeno primaju oralne antikoagulanse.
U ispitivanjima farmakokinetike pojedinačnih doze kod mladih, zdravih
ispitanika, nije primijećena relevantna interakcija memantina sa
gliburidom/metforminom ili donepezilom.
U kliničkoj studiji kod mladih, zdravih ispitanika nije uočen relevantan
uticaj memantina na farmakokinetiku galantamina.
Memantin ne inhibira enzime CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A,
monooksigenaze koje sadrže flavin, epoksid hidrolazu ili sulfataciju in
vitro.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Neželjena dejstva memantina vezana za fertilitet muškaraca i žena nisu
zabilježena.
Trudnoća
Nema kliničkih podataka o izloženosti memantinu u trudnoći, ili su
podaci ograničeni. Ispitivanja na životinjama ukazuju na potencijal za
usporavanje intrauterinog rasta, pri nivoima izloženosti koji su isti
ili neznatno veći od izloženosti kod ljudi (vidjeti odjeljak 5.3). Moguć
rizik za ljude nije poznat. Memantin ne treba davati u trudnoći, osim
ukoliko je to izričito neophodno
Dojenje
Nije poznato da li se memantin izlučuje u majčino mlijeko, ali imajuću u
vidu njegova lipofilna svojstva, vjerovatno se izlučuje. Žene koje
uzimaju memantin ne treba da doje
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Umjerena do teška Alchajmerova bolest obično umanjuje sposobnosti
upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Osim toga, lijek Memalis ima
mali do umjereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama, tako da pacijente na vanbolničkom lečenju treba upozoriti na
povećan oprez i da obrate posebno pažju prilikom upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata sa blagom do teškom
demencijom, koja su obuhvatila 1784 pacijenta liječena memantinom i 1595
pacijenata koji su dobijali placebo, ukupna učestalost neželjenih
dejstava pri uzimanju memantina nije se razlikovala od one pri uzimanju
placeba; neželjena dejstva su obično bila blagog do umjerenog
intenziteta. Najčešća neželjena dejstva, čija je učestalost u grupi koja
je uzimala memantin bila veća od učestalosti u grupi koja je uzimala
placebo bila su: vrtoglavica (6,3% u odnosu na 5,6%), glavobolja (5,2% u
odnosu na 3,9%), konstipacija (4,6% u odnosu na 2,6%), pospanost (3,4% u
odnosu na 2,2%) i hipertenzija (4,1% u odnosu na 2,8%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjena dejstva navedena u tabeli, prikupljena su u kliničkim
studijama sa memantinom i posle njegovog stavljanja u promet. Unutar
pojedine kategorije učestalosti, neželjena dejstva su rangirana po
opadajučoj ozbiljnosti.
Neželjena dejstva su razvrstana prema klasifikaciji organskih sistemma ,
na sljedeći način:
- Veoma često (≥1/10)
- Često (≥1/100 do < 1/10)
- Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)
- Rijetko (≥1/10000 do < 1/1000)
- Vrlo rijetko (< 1/10000)
- Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
+--------------------------+----------------+--------------------------+
| Sistema organa | Učestalost | Neželjeno dejstvo |
+==========================+================+==========================+
| Infekcije i | Povremeno | Gljivične infekcije |
| infestacije | | |
+--------------------------+----------------+--------------------------+
| Poremećaji imunološkog | Često | Preosjetljivost na |
| sistema | | lijek |
+--------------------------+----------------+--------------------------+
| Psihijatrijski | Često | Somnolencija |
| poremećaji | | |
| +----------------+--------------------------+
| | Povremeno | Konfuzija |
| +----------------+--------------------------+
| | Povremeno | Halucinacije¹ |
| +----------------+--------------------------+
| | Nepoznato | Psihotične reakcije² |
+--------------------------+----------------+--------------------------+
| Poremećaij nervnog | Često | Vrtoglavica |
| sistema | | |
| +----------------+--------------------------+
| | Često | Poremećaj ravnoteže |
| +----------------+--------------------------+
| | Povremeno | Poremećen hod |
| +----------------+--------------------------+
| | Veoma | Epileptični napadi |
| | rijetko | |
+--------------------------+----------------+--------------------------+
| Srčani poremećaji | Povremeno | Srčana insuficijencija |
+--------------------------+----------------+--------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Često | Hipertenzija |
| +----------------+--------------------------+
| | Povremeno | Venska tromboza/ |
| | | tromboembolija |
+--------------------------+----------------+--------------------------+
| Respiratorni, | Često | Dispneja |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+--------------------------+----------------+--------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Konstipacija |
| poremećaji | | |
| +----------------+--------------------------+
| | Povremeno | Povraćanje |
| +----------------+--------------------------+
| | Nepoznato | Pankreatitis² |
+--------------------------+----------------+--------------------------+
| Hepatobilijarni | Često | Povišene vrijednosti |
| poremećaji | | funkcionalnih testova |
| | | jetre |
| +----------------+--------------------------+
| | Nepoznato | Hepatitis |
+--------------------------+----------------+--------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Glavobolja |
| reakcije na mjestu | | |
| primene | | |
| +----------------+--------------------------+
| | Povremeno | Umor |
+--------------------------+----------------+--------------------------+
¹ Halucinacije su opažene uglavnom kod pacijenata s teškom Alchajmerovom
bolešću.
² Izolovani slučajevi prijavljeni u postmarketinškom periodu
Alchajmerova bolest je povezana sa depresijom, suicidalnim mislima i
suicidom. U postmarketinškom periodu, ovi događaji su bile prijavljeni
kod pacijenata liječenih memantinom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Iskustva sa predoziranjem iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog
praćenja lijeka su ograničena.
Simptomi:
Relativno veliko predoziranje (200 mg, odnosno 105 mg dnevno, tokom 3
dana) bilo je povezano sa simptomima umora, slabosti i/ili dijarejom,
ili simptoma uopšte nije bilo. U slučajevima predoziranja dozom manjom
od 140 mg, ili dozom koja nije bila poznata, kod pacijenta su uočeni
simptomi povezani sa centralnimg nervnim sistemom (konfuzija, pospanost,
somnolencija, vertigo, agitacija, agresija, halucinacije, poremećen hod)
i/ili simptomi gastrointestinalnog porekla (povraćanje i dijareja).
U najtežem slučaju predoziranja, pacijent je preživio unos ukupno 2000
mg memantina oralno, sa efektima na centralni nervni sistem (koma tokom
10 dana, kasnije diplopija i agitacija). Pacijent je primao simptomatsku
terapiju i plazmaferezu. Pacijent se oporavio bez trajnih posljedica.
U drugom slučaju velikog predoziranja pacijent je takođe preživio i
oporavio se. Pacijent je primio 400 mg memantina oralno i doživio
simptome povezane sa centralnim nervnim sistemom kao što su nemir,
psihoza, vizuelne halucinacije, prokonvulzivno stanje, somnolencija,
stupor i gubitak svijesti.
Liječenje
U slučaju predoziranja, terapija treba da bude simptomatska. Nije
dostupan specifičan antidot za slučaj intoksikaciju ili predoziranje.
Treba primijeniti standardne kliničke procedure za uklanjanje materijala
sa aktivnom supstancom kao što je lavaža želudca, primjena medicinskog
uglja (prekid moguće enterohepatičke recirkulacije), acidifikacija urina
i forsirana diureza.
U slučaju znakova i simptoma preterane stimulacije CNS, treba razmotriti
pažljivo simptomatsko kliničko liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Psihoanaleptici; Ostali ljekovi za terapiju
demencije
ATC kod: N06DX01
Sve je više dokaza da poremećaj glutamatergičke neurotransmisije,
posebno one posredovane NMDA- receptorima, doprinosi izražavanju
simptoma i napredovanju bolesti kod neurodegenerativne demencije.
Memantin je voltažno zavisan, nekompetitivni antagonist NMDA receptora,
umjerenog afiniteta.
On mijenja efekte patološki povišenih toničkih nivoa glutamata, koji
mogu izazvati disfunkciju neurona.
Klinička ispitivanja:
Pivotalna studija primjene memantina u monoterapiji u populaciji
pacijenata sa umjerenom do teškom Alchajmerovom bolešću (vrijednosti
kratkog testa određivanja mentalnog statusa MMSE (engl. mini mental
state examination, skor 3-14 na početku liječenja) obuhvatila je 252
pacijenta na vanbolničkom liječenju. Studija je pokazala korisne efekte
liječenja memantinom u poređenju sa placebom poslije 6 mjeseci, na
osnovu praćenja sljedećih parametara: CIBIC-plus (engl. clinician's
interview based impression of change, procjena promjene bazirana na
upitniku kliničkog ljekara): p=0,025; ADCS-ADLsev (engl. Alzheimer´s
disease cooperative study – activities of daily living, kooperativna
studija Alchajmerove bolesti-aktivnosti svakodnevnog života): p=0,003;
SIB (engl. severe impairment battery, skup znakova teškog oštećenja):
p=0,002.
Pivotalna studija primjene memantina u monoterapiji u populaciji
pacijenata sa blagom do umjerenom Alchajmerovom bolešću (ukupni bazalni
MMSE skor 10-22) obuhvatila je 403 pacijenta. Kod pacijenata liječenih
memantinom pokazani su statistički značajno bolje efekte u odnosu na
placebo grupu u praćenim primarnim parametrima : ADAS-cog (engl.
Alzheimer´s disease assessment scale, skala procjene Alchajmerove
bolesti) (p=0,003) i CIBIC-plus (p=0,004) u 24. nedelji poslednje
sprovedene opservacije (LOCF engl. Last observation carried forward,
nadalje prenijeto poslednje opažanje). U drugoj studiji monoterapije kod
pacijenata sa blagom do umjerenom Alchajmerovom bolešću (ukupni MMSE
skor 11-23 na početku liječenja) randomizovano je 470 pacijenata. U
prospektivno definisanoj primarnoj analizi, nije dostignuta statistička
značajnost u pogledu praćenja primarnog parametra efikasnosti u 24.
nedjelji.
Meta-analiza šest placebo kontrolisanih, šestomesečnih studija III faze
u kojima su učestvovali pacijenti sa umjerenom do teškom Alchajmerovom
bolešću (ukupni MMSE skor <20), (uključujući studiju monoterapije
memantinom i studije sa pacijentima na stabilnoj dozi inhibitora
acetilholinesteraze), pokazala je statistički značajan efekat memantina
u praćenom kognitivnom, globalnom i funkcionalnom domenu. Kada su
identifikovani pacijenti sa istovremenim pogoršanjem u sva tri domena,
rezultati su pokazali statistički značajan efekat memantina u prevenciji
pogoršanja, budući da je dvostruko više pacijenata koji su uzimali
placebo pokazalo pogoršanje u sva tri domena u odnosu na pacijente koji
su bili na terapiji memantinom (21% u odnosu na 11%, p<0,0001).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija:
Apsolutna biološka raspoloživost memantina je približno 100%. T_(max) je
između 3 i 8 sati. Nema dokaza da hrana utiče na resorpciju memantina.
Distribucija:
Pri dnevnim dozama od 20 mg postignute su ravnotežne koncentracije u
plazmi u rasponu od 70 do150 ng/ml (0,5-1 µmol), sa velikim
interindividualnim varijacijama. Pri dozama od 5 do 30 mg, dobijen je
prosječan odnos koncentracija u cerebrospinalnoj tečnosti i u serumu od
0,52. Volumen distribucije iznosi oko 10 l/kg. Približno 45% memantina
vezuje se za proteine plazme.
Metabolizam:
Kod čovjeka, oko 80% materijala povezanog sa memantinom u cirkulaciji
nalazi se u polaznom obliku. Glavni metaboliti kod čovjeka su
N-3,5-dimetil-gludantan, smješa izomera 4-i 6-hidroksi memantina, i
1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantan. Nijedan od ovih metabolita ne pokazuje
NMDA- antagonističku aktivnost. In vitro nije uočen metabolizam koji
katalizuju enzimi citohroma P450.
U studiji u kojoj je oralno davan ¹⁴C-memantin, u prosjeku 84%
primijenjene doze je izlučeno unutar 20 dana, a od toga više od 99% je
izlučeno putem bubrega.
Eliminacija:
Memantin se eliminiše prema monoeksponencijalnom obrascu, sa terminalnim
poluvremenom eliminacije (t½) od 60 do 100 sati. Kod dobrovoljaca sa
očuvanom funkcijom bubrega, ukupni klirens (Cl_(tot)) iznosi 170
ml/min/1,73 m², a dio ukupnog bubrežnog klirensa ostvaruje se tubularnom
sekrecijom.
Procesi kojima memantin podliježe u bubrezima obuhvata i tubularnu
reapsorpciju, koju vjerovatno posreduju katjonski transportni proteini.
Brzina eliminacije memantina preko bubrega može biti 7 do 9 puta
smanjena u uslovima alkalnog urina (videti odeljak 4.4). Alkalizacija
urina može nastati zbog drastičnih promjena u ishrani (npr. prelaz sa
ishrane koja sadrži meso na vegetarijansku ishranu), ili unosa velikih
količina želudačnih pufera za alkalinizaciju.
Linearnost:
Studije na dobrovoljacima su pokazale da je farmakokinetika linearna u
rasponu doza od 10 do 40 mg.
Odnos farmakokinetika/farmakodinamika:
Pri dozi memantina od 20 mg dnevno, nivo memantina u cerebrospinalnoj
tečnosti dostiže k_(i)-vrijednosti (k_(i) = konstanta inhibicije) za
memantin, koja za frontalni korteks čovjeka iznosi 0,5 µmol.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U kratkotrajnim studijama na pacovima, memantin, kao i ostali
NMDA-antagonista, je indukovao neuronsku vakuolizaciju i nekrozu
(Olney-eve lezije) samo poslije doza koje dovode do veoma velikih
maksimalnih koncentracija u serumu. Vakuolizaciji i nekrozi prethodili
su ataksija i drugi pretklinički znaci. Kako ovi efekti nisu uočeni u
dugoročnim studijama na glodarima, klinički značaj ovih nalaza nije
poznat.
Promjene na oku su nedosljedno zabilježene u ispitivanjima toksičnosti
ponovljenih doza na glodarima i psima, ali ne i na majmunima. Specifična
oftalmološka ispitivanja u kliničkim studijama sa memantinom nisu
otkrila bilo kakve promjene na oku.
Kod glodara je uočena fosfolipidoza (nakupljanje fosfolipida) u plućnim
makrofagima zbog akumulacije memantina u lizozomima. Ovaj efekat je
poznat i kod drugih ljekova sa katjonskim amfifilnim osobinama. Moguće
je da postoji povezanost između ove akumulacije i vakuolizacije uočene u
plućima. Ovaj efekat je zapažen samo pri primjeni velikih doza na
glodarima. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.
Testiranje memantina u standardnim metodama nije otkrilo genotoksičnost.
U ispitivanjima tokom cijelog životnog vijeka miševa i pacova nisu
nađeni dokazi o karcinogenom potencijalu. Memantin nije bio teratogen u
ispitivanjima na pacovima i kunićima, čak i pri dozama koje su toksične
za ženku, niti je pokazao neželjena dejstva koja se odnose na plodnost.
Kod pacova je zapaženo smanjenje rasta fetusa pri izloženostima koje su
identične ili neznatno veće od izloženosti kod čovjeka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Memalis, 10 mg, film tablete
Jezgro film tablete:
Laktoza, monohidrat
Celuloza, mikrokristalna
Krospovidon tip B
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
Film obloga tablete:
Hipromeloza 6cP
Titan dioksid (E171)
Makrogol 400
Memalis, 20 mg, film tablete
Jezgro film tablete:
Laktoza, monohidrat
Celuloza, mikrokristalna
Krospovidon tip B
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
Film obloga tablete:
Hipromeloza 6cP
Titan dioksid (E171)
Gvožđe(III) oksid, crveni (E172)
Makrogol 400
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Čuvati blistere u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je blister (Al/PVC/PVDC) koji sadrži 14 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva
blistera od po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za
lijek
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima
7. NOSILAC DOZVOLE
Goodwill Pharma d.o.o. Podgorica
Crnogorskih serdara br. 23, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Memalis, film tableta, 10 mg, 28 film tableta: 2030/23/2307 - 3372
Memalis, film tableta, 20 mg, 28 film tableta: 2030/23/2308 - 3375
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
20.06.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2023. godine