Melitor uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| ∆ Melitor^(®), film tableta, 25 mg, |
| |
| blister, 2 x 14 tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Les Laboratoires Servier Industrie |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 905 route de Saran, Gidy, Francuska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Servier (Ireland) Industries Ltd. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Arklow, Co. Wicklow, Gorey Road, Irska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne SA |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Annopol 6B, Varšava, Poljska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Laboratorios Servier S.L. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Avda. de los Madronos, 33, Madrid 28043, Španija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. IME LIJEKA
∆ Melitor^(®), 25 mg, film tableta
INN:
agomelatin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 25 mg agomelatina.
Pomoćne supstance sa potvrđenim farmakološkim dejstvom: jedna tableta
sadrži 61,84 mg laktoze, monohidrata.
Za listu ostalih pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Narandžasto-žute, duguljaste, 9,5 mm dugačke, 5,1 mm široke film tablete
sa odštampanim znakom kompanije plave boje, na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje epizoda velike depresije kod odraslih osoba.
Lijek Melitor je indikovan samo kod odraslih.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je 25 mg jednom dnevno. Uzima se oralno prije spavanja.
Ukoliko ne dođe do poboljšanja simptoma poslije dvije nedjelje
liječenja, doza lijeka se može povećati na 50 mg jednom dnevno, npr.
dvije tablete od 25 mg, uzete zajedno prije spavanja.
Odluka o povećanju doze bi trebalo da bude izbalansirana sa povećanim
rizikom od povećanja nivoa transaminaza. Svaka odluka o povećanju doze
na 50 mg bi trebalo da bude donijeta na osnovu individualne procijene
koristi i rizika za svakog pacijenta uz striktno poštovanje praćenja
funkcije jetre.
Funkcionalne testove jetre treba uraditi kod svih pacijenata: prije
početka liječenja. Terapiju ne bi trebalo započinjati ako nivo
transaminaza prelazi vrijednost tri puta veću od gornjeg limita (vidjeti
odjeljak 4.3 i 4.4). Tokom terapije nivo transaminaza treba pratiti
periodično oko treće nedjelje, šeste nedjelje (kraj akutne
faze), dvanaeste nedjelje i dvadesetčetvrte nedjelje (kraj faze
održavanja), a zatim kada je to klinički indikovano (vidjeti odjeljak
4.4). Terapiju treba prekinuti ukoliko nivo tranaminaza pređe vrijednost
tri puta veću od gornjeg limita (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.4).
Pri povećanju doze lijeka treba ponovo sprovesti funkcionalne testove
jetre sa istom frekvencom kao i pri započinjanju terapije.
Trajanje terapije
Pacijente koji boluju od depresije treba liječiti dovoljno dugo,
najmanje 6 mjeseci, kako bi bili sigurni da su se simptomi bolesti
povukli.
Promjena terapije sa SSRI/SNRI antidepresiva na agomelatin
Pacijenti nakon obustave terapije SSRI/SNRI antidepresivima mogu
iskusiti simptome obustave terapije.
Trebalo bi konsultovati Sažetak karakteristika lijeka za konkretan
SSRI/SNRI za instrukcije, kako bi se ovo izbjeglo. Agomelatin se može
uvesti u terapiju odmah po početku smanjenja doze SSRI/SNRI (vidjeti
odjeljak 5.1).
Prestanak liječenja
Nije potebno postepeno smanjivati dozu pri obustavljanju terapije
agomelatinom.
Posebne populacije pacijenata
Stariji pacijenti
Efikasnost i bezbjednost agomelatina (25 do 50 mg/dan) ustanovljena je
kod starijih pacijenata sa depresijom ispod 75 godina starosti.
Efikasnost nije pokazana kod pacijenata starijih od 75 godina (vidjeti
odjeljak 5.1). U skladu sa tim, pacijenti koji pripadaju ovoj starosnoj
grupi ne bi trebalo da uzimaju agomelatin (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
Nije potrebno podešavati dozu lijeka na osnovu starosti pacijenta
(vidjeti odjeljak 5.2).
Pacijenti sa poremećajem funkcije bubrega
Nijesu uočene značajne izmjene u farmakokinetičkim parametrima
agomelatina kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega. Međutim,
dostupni su samo ograničeni klinički podaci o primjeni lijeka Melitor
kod pacijenata sa epizodama velike depresije i teškom do umjerenom
insuficijencijom bubrega. Zbog toga je potreban oprez pri propisivanju
lijeka Melitor ovoj grupi pacijenata.
Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre
Lijek Melitor je kontraidikovan za primjenu kod pacijenata sa
poremećajem funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.2).
Djeca i adolescenti
Bezbjednost i efikasnost lijeka Melitor još uvijek nije ustanovljena u
liječenju epizoda velike depresije kod djece starije od 2 godine. Nema
dostupnih podataka (vidjeti odjeljak 4.4).
Nema relevantnih podataka o primjeni lijeka Melitor u liječenju epizoda
velike depresije kod djece do 2 godine starosti.
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Melitor film tablete se mogu uzimati sa ili bez hrane.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u odjeljku 6.1.
Oslabljena funkcija jetre (npr. ciroza ili aktivno oboljenje jetre) ili
koncentracija transaminaza koja je 3 puta veća od normalne vrijednosti
(vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Istovremena primjena jakih inhibitora CYP1A2 (npr. fluvoksamin,
ciprofloksacin) (vidjeti odjeljak 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje funkcije jetre
Tokom postmarketinškog praćenja pacijenata na terapiji lijekom Melitor,
prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre, uključujući hepatičnu
insuficijenciju (prijavljeno je nekoliko izuzetnih slučajeva sa fatalnim
ishodom ili transplantacijom jetre kod pacijenata sa hepatičnim
faktorima rizika), povećanje vrijednosti enzima jetre za više od 10 puta
u odnosu na referentne vrijednosti, hepatitis i žuticu (vidjeti odjeljak
4.8). Većina ovih slučajeva se javila tokom prvih mjeseci terapije.
Oštećenje jetre je bilo prvenstveno hepatocelularno. Nakon prekida
terapije lijekom Melitor kod ovih pacijenata, serumske transaminaze su
se obično vraćale na normalne vrijednosti.
Potreban je oprez prije početka liječenja i sprovođenje strogog nadzora
u periodu liječenja kod svih pacijenata, posebno ako su prisutni faktori
rizika oštećenja jetre ili konkomitantna terapija povezana sa rizikom
oštećenja jetre.
Prije početka liječenja
Potreban je oprez kada se lijek Melitor propisuje kod pacijenata sa
faktorima rizika za oštećenje jetre, npr. gojaznost/prekomjerna tjelesna
masa/masna jetra koja nije uzrokovana alkoholizmom, dijabetes,
prekomjerna konzumacija alkohola ili istovremena upotreba sa ljekovima
koji su povezani sa rizikom od oštećenja jetre. Osnovne funkcionalne
testove jetre treba uraditi svim pacijentima i liječenje ne treba
počinjati kod pacijenata sa osnovnim vrijednostima ALT i/ili AST > 3
puta od gornje granice referentnih vrijednosti (vidjeti odjeljak 4.3).
Potreban je oprez kada se lijek Melitor primjenjuje kod pacijenata koji
imaju povećan nivo transaminaza prije terapije (> gornje granice
referentnih vrijednosti i ≤ 3 puta više od gornje granice referentnih
vrijednosti).
- Učestalost provjere funkcije jetre
- Prije početka terapije
- A zatim:
- Nakon oko 3 nedjelje
- Nakon oko 6 nedjelje (kraj akutne faze),
- Nakon oko 12 i 24 nedjelje (kraj faze održavanja),
- Poslije toga kada je klinički indikovano.
- Pri povećanju doze lijeka treba ponovo sprovesti funkcionalne testove
jetre sa istom frekvencom kao i pri započinjanju terapije.
Funkcionalne testove jetre treba ponoviti unutar 48h kod svakog
pacijenta kod koga dođe do povećanja serumskih transaminaza.
- Za vrijeme liječenja
Terapiju lijekom Melitor treba prekinuti odmah ukoliko:
- postoje simptomi ili znaci potencijalnog oštećenja jetre (taman urin,
stolica svijetle boje, žuta prebojenost kože/očiju, bol sa gornje
desne strane stomaka, nova pojava upornog i neobjašnjivog zamora),
- se serumske transaminaze povećaju za više od 3 puta preko referentnih
vrijednosti, a funkcionalne testove jetre treba redovno raditi dok se
serumske transaminaze ne vrate na normalne vrijednosti.
Nakon obustave lijeka Melitor funkcionalne testove jetre treba redovno
raditi dok se serumske transaminaze ne vrate na normalne vrijednosti.
Primjena u pedijatrijskoj populaciji
Primjena lijeka Melitor se ne preporučuje za terapiju depresije kod
pacijenata mlađih od 18 godina, budući da bezbjednost i efikasnost
lijeka Melitor nije utvrđena u ovoj populacionoj grupi. U kliničkim
studijama pri primjeni drugih antidepresiva kod djece i adolescenata
primijećen je veći broj slučajeva suicidnog ponašanja (pokušaj
samoubistva ili suicidne misli), kao i neprijateljskog ponašanja
(uglavnom agresije, kontriranja i bijesa), u odnosu na one pacijente
koji su bili na placebu (vidjeti odjeljak 4.2).
Primjena kod starijih pacijenata
Nema dokumentovanih podataka za pacijente ≥ 75 godina, te se stoga
agomelatina ne smije primjenjivati u ovoj populacionoj grupi (vidjeti
odjeljke 4.2 i 5.1).
Primjena kod starijih pacijenata sa demencijom
Lijek Melitor ne treba primjenjivati za terapiju epizoda velike
depresije kod starijih pacijenata sa demencijom, budući da efikasnost i
bezbjednost lijeka Melitor kod ovih pacijenata nije dokazana.
Bipolarni poremećaj/ manija / hipomanija
Lijek Melitor bi trebalo primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
dokumentovanim bipolarnim poremećajem, manijom ili hipomanijom i
potrebno je prekinuti terapiju ukoliko pacijent razvije simptome manije
(vidjeti odjeljak 4.8).
Suicid / suicidne misli
Depresija je povezana sa povećanim rizikom od pojave suicidnih misli,
samopovrjeđivanja i suicida (događaji povezani sa suicidom). Ovaj rizik
postoji dok ne dođe do značajne remisije bolesti. S obzirom da
poboljšanje ne mora da bude vidljivo tokom prvih nedjelja liječenja ili
duže, potrebno je pacijente pažljivo pratiti dok do ovog poboljšanja
dođe. Opšte kliničko iskustvo govori o tome da se rizik od suicida može
povećati u ranijim fazama oporavka.
Za pacijente sa istorijom događaja povezanih sa suicidom ili pacijente
sa značajnim stepenom suicidnih ideja prije započinjanja terapije je
poznato da su u većem riziku od pojave suicidnih misli i pokušaja
suicida, i potrebno ih je pažljivo pratiti tokom liječenja. Meta
analizom placebo kontrolisanih, kliničkih studija u kojima je ispitivana
primjena antidepresiva kod odraslih pacijenata mlađih od 25 godina
starosti sa psihijatrijskim poremećajima, pokazano je povećanje rizika
od pojave suicidnog ponašanja kod pacijenata koji su liječeni
antidepresivima u odnosu na pacijente koji su primali placebo.
Neposredni nadzor pacijenata, a posebno onih koji su u velikom riziku,
potrebno je pridružiti terapijskom liječenju, a naročito tokom
započinjanja liječenja i tokom promjene doze lijeka. Potrebno je
upozoriti pacijente (kao i njegovatelje pacijenata) da je neophodno da
prate bilo koja klinička pogoršanja, suicidno
ponašanje ili misli, kao i neobične promjene u ponašanju i da odmah
potraže medicinski savjet ukoliko ovakvi simptomi postoje.
Istovremena primjena sa CYP1A2 inhibitorima (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5)
Potreban je oprez kada se lijek Melitor propisuje sa umjerenim
inhibitorima CYP1A2 (npr. propranololom, enoksacinom), a čija primjena
može rezultovati povećanom izlaganju agomelatinu.
Intolerancija laktoze
Lijek Melitor sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Potencijalne interakcije koje utiču na agomelatin
Agomelatin se najvećim dijelom metaboliše preko citohroma P450 1A2
(CYP1A2) (90%) i CYP2C9/19 (10%). Ljekovi koji stupaju u interakciju sa
ovim izoenzimima mogu smanjiti ili povećati bioraspoloživost
agomelatina.
Fluvoksamin, potentni inhibitor CYP1A2 i umjereni inhibitor CYP2C9
značajno inhibira metabolizam agomelatina što rezultuje 60 puta (opseg
od 12-412) povećanom izlaganju agomelatinu.
Posljedično, kontraindikovana je istovremena primjena lijeka Melitor i
potentnih inhibitora CYP1A2 (npr. fluvoksamin, ciprofloksacin).
Istovremena primjena aglomelatina i estrogena (umjereni inhibitori
CYP1A2) rezultuje ozbiljnim povećanjem izlaganju agomelatinu. Iako nije
bilo značajnih bezbjednosnih signala kod 800 pacijenata liječenih ovom
kombinacijom ljekova, oprez je obavezan kad se agomelatin propisuje
zajedno sa umjerenim inhibitorima CYP1A2 (npr. propranolol, enoksacin),
dok se ne stekne više kliničkog iskustva (vidjeti odjeljak 4.4).
Rifampicin, induktor sva tri izoenzima uključena u metabolizam
agomelatina, može smanjiti bioraspoloživost agomelatina.
Pušenje indukuje CYP1A2 i smanjuje bioraspoloživost agomelatina,
naročito kod teških pušača (≥ 15 cigareta dnevno) (vidjeti odjeljak
5.2).
Potencijal agomelatina da utiče na druge ljekove
In vivo, agomelatin ne indukuje CYP450 izoenzime. Agomelatin ne inhibira
ni izoenzim CYP1A2 in vivo, ni druge CYP450 izoenzime in vitro. Stoga,
agomelatin neće izmijeniti izloženost ljekovima koji se metabolišu putem
CYP450.
Ljekovi koji se u visokom procentu vezuju za proteine plazme
Agomelatin ne mijenja slobodnu koncentraciju ljekova koji posjeduju
veliki afinitet vezivanja za proteine plazme, niti obrnuto.
Ostali ljekovi
Tokom faze I kliničkih ispitivanja nijesu uočeni dokazi o
farmakokinetičkim ili farmakodinamskim interakcijama sa drugim ljekovima
koji bi mogli da se propisuju sa lijekom Melitor u ciljnoj populaciji
pacijenata: benzodiazepinima, litijumom, paroksetinom, flukonazolom i
teofilinom.
Alkohol
Ne savjetuje se kombinovanje alkohola i lijeka Melitor.
Elektrokonvulzivna terapija (ECT)
Ne postoje iskustva sa istovremenom primjenom lijeka Melitor i ECT.
Studije sprovedene na životinjama nijesu pokazale prokonvulzivna
svojstva (vidjeti odjeljak 5.3). Stoga, ne očekuju se kliničke
posljedice istovremene primjene ECT i lijeka Melitor.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija vršena su samo na odraslima.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Fertilitet
Ispitivanja reproduktivne sposobnosti na pacovima i zečevima nijesu
pokazala uticaj agomelatina na plodnost (vidjeti odjeljak 5.3).
Trudnoća
Nema podataka ili su dostupni ograničeni podaci (manje od 300 trudnoća)
o primjeni agomelatina u periodu trudnoće. Studije sprovedene na
životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte na
trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, sazrijevanje ili postnatalni
razvoj (vidjeti odjeljak 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se
izbjegavanje primjene lijeka Melitor u periodu trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se agomelatin izlučuje mlijekom dojilja. Dostupni
farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni iz studija na životinjama
pokazuju da se agomelatin/metaboliti ekskretuju mlijekom (vidjeti
odjeljak 5.3). Rizik za novorođenčad i bebe se ne može isključiti.
Potrebno je donijeti odluku da li prekinuti dojenje ili prekinuti
terapiju lijekom Melitor, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i
korist terapije za majku.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nijesu sprovedene studije koje pokazuju uticaj lijeka na sposobnosti
prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
Međutim, uzimajući u obzir da su vrtoglavica i somnolencija česta
neželjena dejstva, potrebno je upozoriti pacijente da budu oprezni
prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Tokom kliničkih studija, preko 7900 pacijenata sa depresijom je primalo
lijek Melitor.
Neželjene reakcije su bile blagog do umjerenog intenziteta i javljale su
se tokom prve dvije nedjelje terapije.
Najčešća neželjena dejstva su mučnina i vrtoglavica.
Ova neželjena dejstva su uglavnom bila prolaznog karaktera i generalno
nijesu dovela do obustave terapije.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva su navedena prema sljedećem pravilu: vrlo česta (≥
1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); rijetka
(≥1/10000 do <1/1000); vrlo rijetka (<1/10000), nepoznate učestalosti
(ne može se procijeniti iz postojećih podataka). Učestalost nije
korigovana prema primjeni placeba.
+:------------------:+:-----------------:+:----------------------------:+
| Klasifikacija | Učestalost | Neželjena dejstva |
| sistema organa | | |
| | | |
| | | |
+--------------------+-------------------+------------------------------+
| Psihijatrijski | Često | Anksioznost |
| poremećaji | | |
| +-------------------+------------------------------+
| | Povremeno | Agitacija i povezani |
| | | simptomi* (kao što su |
| | | iritabilnost i nemir) |
| | | |
| | | Agresivnost* |
| | | |
| | | Košmari* |
| | | |
| | | Abnormalni snovi* |
| +-------------------+------------------------------+
| | Rijetko | Manija/hipomanija* |
| | | |
| | | Ovi simptomi se, takođe, |
| | | mogu pojaviti kao posljedica |
| | | osnovne bolesti (vidjeti |
| | | odjeljak 4.4). |
| | | |
| | | Halucinacije* |
| +-------------------+------------------------------+
| | Nepoznate | Suicidne misli ili ponašanje |
| | učestalosti | (vidjeti odjeljak 4.4) |
+--------------------+-------------------+------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja, |
| sistema | | |
| | | Nesvjestica, |
| | | |
| | | Somnolencija, |
| | | |
| | | Nesanica, |
| | | |
| | | Migrena |
| +-------------------+------------------------------+
| | Povremeno | Parestezija |
| | | |
| | | Sindrom nemirnih nogu* |
+--------------------+-------------------+------------------------------+
| Poremećaji na | Povremeno | Zamućen vid |
| nivou oka | | |
+--------------------+-------------------+------------------------------+
| Poremećaji uha i | Povremeno | Tinitus* |
| vestibularnog | | |
| sistema | | |
+--------------------+-------------------+------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Mučnina, |
| poremećaji | | |
| | | Dijareja, |
| | | |
| | | Opstipacija, |
| | | |
| | | Abdominalni bol, |
| | | |
| | | Povraćanje* |
+--------------------+-------------------+------------------------------+
| Hepatobilijarni | Često | Povećanje ALAT i/ili ASAT (u |
| poremećaji | | kliničkim studijama, |
| | | povećanje > 3 puta više od |
| | | gornje granice referentnih |
| | | vrijednosti, koje je uočeno |
| | | kod 1.4% pacijenata koji |
| | | uzimaju 25 mg agomelatina |
| | | dnevno i 2.5% pacijenata |
| | | koji uzimaju 50 mg |
| | | agomelatina dnevno naspram |
| | | 0.6% kod pacijenata koji su |
| | | dobijali placebo). |
| +-------------------+------------------------------+
| | Rijetko | Hepatitis, |
| | | |
| | | Povišena |
| | | gama-glutamiltransferaza* |
| | | (GGT) (>3 puta više od |
| | | gornje granice referentnih |
| | | vrijednosti), |
| | | |
| | | Povišena alkalna fosfataza* |
| | | (>3 puta više od gornje |
| | | granice referentnih |
| | | vrijednosti), |
| | | |
| | | Insuficijencija jetre*⁽¹⁾, |
| | | |
| | | Žutica* |
+--------------------+-------------------+------------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Hiperhidroza |
| potkožnog tkiva | | |
| +-------------------+------------------------------+
| | Povremeno | Ekcem, |
| | | |
| | | Pruritus*, |
| | | |
| | | Urtikarija* |
| +-------------------+------------------------------+
| | Rijetko | Eritematozni osip, |
| | | |
| | | Edem lica i angioedem* |
+--------------------+-------------------+------------------------------+
| Poremećaji | Često | Bol u leđima |
| mišićno-skeletnog | | |
| i vezivnog tkiva | | |
+--------------------+-------------------+------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Umor |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+--------------------+-------------------+------------------------------+
| Ispitivanja | Rijetko | Povećanje tjelesne mase*, |
| | | smanjenje tjelesne mase* |
+--------------------+-------------------+------------------------------+
*Procjena učestalosti neželjenih dejstava je napravljena na osnovu
kliničkih studija neželjenih dejstava koja su spontano prijavljena
(1) Prijavljeno je nekoliko izuzetnih slučajeva sa fatalnim ishodom ili
transplantacijom jetre kod pacijenata sa hepatičnim faktorima rizika
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi
Postoji ograničeno iskustvo sa predoziranjem agomelatinom. Iskustva sa
predoziranjem agomelatinom ukazuju da su prijavljivani epigastralgija,
somnolencija, umor, agitacija, anksioznost, napetost, vrtoglavica,
cijanoza i slabost.
Jedna osoba koja je uzela dozu od 2450 mg agomelatina, spontano se
oporavila bez kardiovaskularnih i bioloških poremećaja.
Terapija
Ne postoji specifičan antidot za agomelatin. Terapija prilikom
predoziranja se sastoji u liječenju kliničkih simptoma i rutinskom
praćenju pacijenta. Preporučuje se medicinski nadzor u specijalizovanim
ustanovama.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali antidepresivi
ATC kod: N06AX22
Mehanizam dejstva
Agomelatin je melatonergički agonist (MT₁ i MT₂ receptora) i 5-HT_(2C)
antagonist. Studije vezivanja indikuju da agomelatin nema efekta na
uzimanje monoamina i nema afinitet za α-, β-adrenergičke,
histaminergičke, holinergičke, dopaminergičke i benzodiazepinske
receptore.
Agomelatin resinhronizuje cirkadijalni ritam na životinjskom modelu sa
poremećenim cirkadijalnim ritmom.
Agomelatin povećava oslobađanje noradrenalina i dopamina, posebno u
frontalnom korteksu i nema uticaj na ekstracelularne nivoe serotonina.
Farmakodinamski efekti
Agomelatin je pokazao efekat sličan antidepresivima na životinjskom
modelu sa depresijom (test naučene nesposobnosti, test očajavanja,
hronični blagi stres), kao i na modelima sa desinhronizovanim
cirkadijalnim ritmom i modelima povezanim sa stresom i anksioznošću.
Kod ljudi, lijek Melitor je pokazao pozitivnu fazu mijenjanja svojstava;
indukuje ranu fazu spavanja, smanjuje temperaturu tijela i početak
lučenja melatonina.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost i bezbjednost lijeka Melitor u liječenju epizoda velike
depresije ispitivana je u kliničkom programu koji je uključivao 7900
pacijenata na terapiji lijekom Melitor.
Deset placebo kontrolisanih studija je sprovedeno kako bi se ispitala
efikasnost kratkotrajne primjene lijeka Melitor kod velike depresije kod
odraslih, sa fiksnim dozama i/ili povećanjem doze. Na kraju liječenja
(nakon 6 ili 8 nedjelja), prikazana je značajna efikasnost 25-50 mg
agomelatina, u 6 od 10 kratkotrajnih, dvostruko-slijepih,
placebo-kontrolisanih studija. Primarni cilj je bila promjena HAMD-17
skora u odnosu na početni. Agomelatin nije pokazao različito dejstvo u
odnosu na placebo u dvije studije, gdje je aktivna kontrola, paroksetin
ili fluoksetin, pokazala osjetljivost na test. Agomelatin nije direktno
poređen sa paroksetinom i fluoksetinom pošto su ovi komparatori dodati
da bi se osigurala osjetljivost studije na test. U druge dvije studije,
nije bilo moguće izvući neki zaključak zato što aktivne kontrole,
paroksetin i fluoksetin, nisu uspjele da pokažu razliku u odnosu na
placebo. Međutim, u ovim studijama nije bilo dozvoljeno povećavanje
početne doze agomelatina, paroksetina, ni fluoksetina čak iako odgovor
nije bio adekvatan.
Efikasnost lijeka je primijećena i kod pacijenata sa težim oblikom
depresije (HAM-D ≥ 25 na početku) u svim pozitivnim placebo
kontrolisanim studijama.
Stopa odgovora je značajno veća pri primjeni lijeka Melitor u odnosu na
placebo.
Superiornost (u 2 studije) odnosno ne-inferiornost (u 4 studije) je
pokazana u šest od sedam studija efikasnosti u heterogenim populacijama
odraslih pacijenata sa depresijom, naspram SSRI/SNRI (sertralin,
escitalopram, fluoksetin, venlafaksin ili duloksetin). Antidepresivni
efekat je procjenjivan HAMD-17 skorom, bilo kao primarni ili kao
sekundarni cilj.
Održavanje antidepresivnog efekta je pokazano u studiji prevencije
relapsa. U otvorenoj studiji, pacijenti koji su odgovorili na 8/10 –
nedjeljnu akutnu terapiju lijekom Melitor, 25-50 mg, jednom dnevno,
randomizovani su ili u grupu koja je nastavila da prima lijek Melitor,
25-50 mg, jednom dnevno, ili u grupu koja je primala placebo tokom
narednih 6 mjeseci. U grupi koja je primala lijek Melitor, 25-50 mg,
jednom dnevno, pokazana je statistički značajna superiornost u odnosu na
placebo (p=0.0001), mjerena u odnosu na vrijeme do pojave relapsa.
Incidenca pojave relapsa tokom 6-mjesečnog dvostruko-slijepog perioda
praćenja pacijenata je bila 22% i 47% za grupu koja je primala lijek
Melitor i grupu koja je bila na placebu, respektivno.
Lijek Melitor nema uticaja na dnevnu budnost i memoriju pri primjeni kod
zdravih dobrovoljaca. Kod pacijenata koji boluju od depresije, terapija
lijekom Melitor, 25 mg, produžila je fazu spavanja sa sporim
talasima/sporotalasnog spavanja, bez modifikacije trajanja REM (Rapid
Eye Movement) faze ili REM latencije. Lijek Melitor, 25 mg, takođe je
indukovao ubrzanje vremena početka spavanja pri manjoj frekvenci rada
srca. Tokom prve nedjelje terapije, početak spavanja i kvalitet spavanja
su značajno poboljšani, bez pojave dnevne tromosti, kako su procijenili
pacijenti.
U specifičnoj komparativnoj studiji seksualne disfunkcije kod pacijenata
koji su u remisiji depresije, pokazan je numerički trend (nije
statistički značajno) u smanjenju seksualne disfunkcije pri primjeni
lijeka Melitor u poređenju sa venlafaksinom, prema rezultatima
uzbuđenosti ili orgazma u Sex Effects skali (SEXFX). Zajednička analiza
studija u kojima je korišćena Arizona Sexual Experience skala (ASEX)
pokazala je da primjena lijeka Melitor nije bila povezana sa pojavom
seksualne disfunkcije. Pri primjeni lijeka Melitor kod zdravih
dobrovoljaca očuvana je seksualna funkcija u poređenju sa primjenom
paroksetina.
Primjena lijeka Melitor u kliničkim studijama, pokazala je neutralni
efekat na srčanu frekvencu i vrijednosti krvnog pritiska.
U studiji koja je dizajnirana da procijeni simptome prestanka primjene
lijeka na osnovu Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS)
liste kod pacijenata koji su u remisiji depresije, lijek Melitor nije
indukovao apstinencijalni sindrom nakon iznenadnog prekida terapije.
Lijek Melitor nema potencijal za zloupotrebu, kako je izmjereno kod
zdravih dobrovoljaca, specifičnom vizuelnom analognom skalom ili
Addiction Research Center Inventory (ARCI) 49 listom.
U placebo-kontrolisanoj 8-nedjeljnoj studiji u kojoj je 25-50 mg
agomelatina dnevno primjenjivano kod starijih pacijenata sa depresijom
(≥ 65 godina, N=222, od kojih 151 je dobijalo agomelatin), prikazana je
statistički značajna razlika od 2.67 poena u ukupnom HAM-D skoru, koji
je bio primarni parametar praćenja. Analizom stope odgovora (procenat
rispondera), takođe je utvrđeno da agomelatin ima statistički značajnu
prednost u odnosu na placebo. Nije primijećeno poboljšanje kod veoma
starih pacijenata (≥ 75 godina, N=69, od kojih 48 je dobijalo
agomelatin). Podnošljivost agomelatina kod starijih pacijenata je bila
uporediva sa podnošljivošću agomelatina kod mlađih odraslih osoba.
Specifična, kontrolisana, tronedjeljna studija je sprovedena kod
pacijenata koji boluju od velike depresije, a stanje im se nije dovoljno
popravilo na terapiji paroksetinom (SSRI) ili venlafaksinom (SNRI). Kada
je terapija promijenjena sa ovih antidepresiva na agomelatin, došlo je
do pojave simptoma obustave terapije SSRI/SNRI antidepresivima, bilo
nakon naglog ili postepenog prekida terapije. Ovi simptomi obustave
terapije mogu biti pomiješani sa odsustvom ranih efekata terapije
agomelatinom.
Procenat pacijenata sa najmanje jednim simptomom obustave terapije,
nedjelju dana nakon obustave terapije SSRI/SNRI je bio manji u grupi kod
koje je terapija postepeno obustavljana tokom dužeg perioda (postepeno
smanjenje prethodne terapije SSRI/SNRI tokom 2 nedjelje) nego u grupi
kod koje je terapija postepeno obustavljana tokom kraćeg perioda
(postepeno smanjenje prethodne terapije SSRI/SNRI tokom 1 nedjelje) i u
grupi kod koje je terapija naglo promijenjena (nagla obustava terapije):
redom 56,1%, 62,6% i 79,8%.
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za ljekove je odložila obavezu predavanja rezultata
studija sa lijekom Melitor u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u terapiji epizoda velike depresije (vidjeti odjeljak 4.2).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija i bioraspoloživost
Agomelatin se brzo i dobro (≥ 80%) resorbuje nakon oralne primjene.
Apsolutna bioraspoloživost je mala (<5% oralne terapijske doze) i
interindividualna varijabilnost je značajna. Bioraspoloživost je veća
kod žena u odnosu na muškarce. Bioraspoloživost se povećava primjenom
oralnih kontraceptiva, a smanjuje konzumiranjem duvana (pušenjem).
Maksimalna koncentracija u plazmi se postiže nakon 1 do 2 sata.
U terapijskom opsegu doza, sistemsko izlaganje agomelatinu se
proporcionalno povećava sa dozom. Pri primjeni većih doza, pojavljuju se
efekti saturacije pri prvom prolazu.
Uzimanje hrane (standardni obrok ili obrok bogat mastima) ne utiče na
izmjenu bioraspoloživosti lijeka, kao ni na stopu njegove resorpcije.
Varijabilnost se povećava sa primjenom masnije hrane.
Distribucija
Volumen distribucije u stanju ravnoteže je oko 35 l, a vezivanje za
proteine plazme je 95% bez obzira na koncentraciju i ne mijenja se u
odnosu na godine starosti, niti kod pacijenata sa poremećajem bubrežne
funkcije, međutim, slobodna frakcija lijeka se udvostručuje kod
pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre.
Biotransformacija
Nakon oralne primjene lijeka, agomelatin se brzo metaboliše i to najviše
putem hepatičkog CYP1A2; dok su CYP2C9 i CYP2C19 izoenzimi takođe
uključeni, ali sa malim udjelom.
Glavni metaboliti, hidroksilovani i demetilovani agomelatin, nijesu
aktivni i brzo se konjuguju i eliminišu putem urina.
Eliminacija
Eliminacija je brza, srednje poluvrijeme eliminacije u plazmi je između
1 i 2 sata, a klirens je visok (oko 1100 ml/min) i u suštini
metabolički.
Ekskrecija se uglavnom odvija putem urina (80%) i u obliku metabolita,
dok je zastupljenost nepromijenjene aktivne supstance u urinu
zanemarljiva.
Nakon ponovljene primjene lijeka, kinetika nije izmijenjena.
Oslabljena funkcija bubrega
Nijesu uočene relevantene izmjene u farmakokinetičkim parametrima kod
pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (n=8, pojedinačna doza od 25
mg), međutim, preporučuje se oprez pri primjeni lijeka kod pacijenata sa
teškim ili umjerenim oštećenjem bubrega, s obzirom da postoje samo
ograničeni klinički podaci o primjeni lijeka u ovoj populaciji
pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2).
Oslabljena funkcija jetre
U specifičnoj studiji koja je uključivala cirotične pacijente sa
hroničnim blagim (Child-Pugh tip A) ili umjerenim (Child-Pugh tip B)
oštećenjem jetre, ekspozicija agomelatinu, 25 mg, je bila značajno
povećana (70 i 140 puta, respektivno), u poređenju sa istovjetnim
dobrovoljcima (godine starosti, tjelesna težina i pušačke navike) koji
nemaju oslabljenu funkciju jetre (vidjeti odjeljke 4.2, 4.3 i 4.4).
Stariji pacijenti
U farmakokinetičkoj studiji na starijim pacijentima (≥ 65 godina),
pokazano je da su pri dozi od 25 mg srednji PIK i srednja Cmax bili
približno 4 i 13 puta viši za pacijente ≥ 75 godina u poređenju sa
pacijentima < 75 godina. Ukupan broj pacijenata koji su primali 50 mg je
bio premali da bi se izveli zaključci. Nije potrebno prilagođavanje doze
kod starijih pacijenata.
Etničke grupe
Nema podataka o uticaju rase na farmakokinetiku agomelatina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Nakon primjene pojedinačne i ponovljenih visokih doza, primijećeni su
sedativni efekti kod miševa, pacova i majmuna.
Kod glodara, uočena je značajna indukcija CYP2B, kao i umjerena
indukcija CYP1A i CYP3A pri primjeni 125 mg/kg/dan, dok je kod majmuna
uočena blaga indukcija za CYP2B i CYP3A pri primjeni doze od 375
mg/kg/dan. Nije primijećena pojava hepatotoksičnosti kod glodara ni
majmuna u studijama toksičnosti kod primjene ponovljenih doza.
Agomelatin prolazi kroz placentu i fetuse skotnih pacova.
Reproduktivne studije sprovedene na pacovima i zečevima nijesu pokazale
uticaj agomelatina na plodnost, embriofetalni razvoj, kao i na pre- i
postnatalni razvoj.
Na osnovu velikog broja in vitro i in vivo standardnih testova
genotoksičnosti, zaključeno je da agomelatin ne posjeduje mutageni ili
klastogeni potencijal.
U studijama karcinogenosti, agomelatin je indukovao povećanje incidence
pojave tumora jetre kod pacova i miševa, i to u dozama najmanje 110 puta
većim od terapijskih doza. Tumori jetre su najvjerovatnije povezani sa
indukcijom enzima specifičnom za glodare. Povećana frekvencija pojave
fibroadenoma dojki koja je primijećena kod pacova koji su bili izlagani
visokim dozama (60 puta većim od terapijskih doza lijeka) je ipak bila u
granici kontrole.
Farmakološke studije bezbjednosti primjene lijeka nijesu pokazale efekte
agomelatina na hERG (human Ether-à-go-go-Related Gene) ili na akcioni
potencijal Purkinjijevih ćelija kod pasa. Agomelatin nije pokazao
prokonvulzivna svojstva pri i.p. primjeni doze od 128 mg/kg kod miševa i
pacova.
Nijesu primijećeni efekti agomelatina na način ponašanja, vizuelne i
reproduktivne funkcije mladih životinja. Primijećeno je blago smanjenje
tjelesne mase, što je u vezi sa farmakološkim svojstvima, a nije bilo
dozno zavisno, kao i manji efekti na muški reproduktivni sistem bez
oštećenja reproduktivne sposobnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete:
- laktoza, monohidrat;
- skrob, kukuruzni;
- povidon K30;
- natrijum skrobglikolat (tip A);
- stearinska kiselina;
- magnezijum stearat;
- silicijum dioksid, koloidni, bezvodni.
Film:
- hipromeloza;
- gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
- glicerol;
- makrogol 6000;
- magnezijum stearat;
- titan dioksid (E171);
Mastilo za štampu sadrži: šelak, propilenglikol i indigotine (E132)
aluminium lake.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Al/PVC blister na kome su označeni dani u
nedjelji za doziranje lijeka.
Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži dva blistera
(ukupno 28 film tableta) i uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE ZA PROMET
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76,
81000 Podgorica
8. BROJ PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE
Melitor®, film tableta, 25mg, blister, 28 film tableta: 2030/15/103 -
7164
9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE
Melitor®, film tableta, 25mg, blister, 28 film tableta: 06.03.2015.
godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA
Mart, 2015. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| ∆ Melitor^(®), film tableta, 25 mg, |
| |
| blister, 2 x 14 tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Les Laboratoires Servier Industrie |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 905 route de Saran, Gidy, Francuska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Servier (Ireland) Industries Ltd. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Arklow, Co. Wicklow, Gorey Road, Irska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne SA |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Annopol 6B, Varšava, Poljska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Laboratorios Servier S.L. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Avda. de los Madronos, 33, Madrid 28043, Španija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. IME LIJEKA
∆ Melitor^(®), 25 mg, film tableta
INN:
agomelatin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 25 mg agomelatina.
Pomoćne supstance sa potvrđenim farmakološkim dejstvom: jedna tableta
sadrži 61,84 mg laktoze, monohidrata.
Za listu ostalih pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Narandžasto-žute, duguljaste, 9,5 mm dugačke, 5,1 mm široke film tablete
sa odštampanim znakom kompanije plave boje, na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje epizoda velike depresije kod odraslih osoba.
Lijek Melitor je indikovan samo kod odraslih.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je 25 mg jednom dnevno. Uzima se oralno prije spavanja.
Ukoliko ne dođe do poboljšanja simptoma poslije dvije nedjelje
liječenja, doza lijeka se može povećati na 50 mg jednom dnevno, npr.
dvije tablete od 25 mg, uzete zajedno prije spavanja.
Odluka o povećanju doze bi trebalo da bude izbalansirana sa povećanim
rizikom od povećanja nivoa transaminaza. Svaka odluka o povećanju doze
na 50 mg bi trebalo da bude donijeta na osnovu individualne procijene
koristi i rizika za svakog pacijenta uz striktno poštovanje praćenja
funkcije jetre.
Funkcionalne testove jetre treba uraditi kod svih pacijenata: prije
početka liječenja. Terapiju ne bi trebalo započinjati ako nivo
transaminaza prelazi vrijednost tri puta veću od gornjeg limita (vidjeti
odjeljak 4.3 i 4.4). Tokom terapije nivo transaminaza treba pratiti
periodično oko treće nedjelje, šeste nedjelje (kraj akutne
faze), dvanaeste nedjelje i dvadesetčetvrte nedjelje (kraj faze
održavanja), a zatim kada je to klinički indikovano (vidjeti odjeljak
4.4). Terapiju treba prekinuti ukoliko nivo tranaminaza pređe vrijednost
tri puta veću od gornjeg limita (vidjeti odjeljak 4.3 i 4.4).
Pri povećanju doze lijeka treba ponovo sprovesti funkcionalne testove
jetre sa istom frekvencom kao i pri započinjanju terapije.
Trajanje terapije
Pacijente koji boluju od depresije treba liječiti dovoljno dugo,
najmanje 6 mjeseci, kako bi bili sigurni da su se simptomi bolesti
povukli.
Promjena terapije sa SSRI/SNRI antidepresiva na agomelatin
Pacijenti nakon obustave terapije SSRI/SNRI antidepresivima mogu
iskusiti simptome obustave terapije.
Trebalo bi konsultovati Sažetak karakteristika lijeka za konkretan
SSRI/SNRI za instrukcije, kako bi se ovo izbjeglo. Agomelatin se može
uvesti u terapiju odmah po početku smanjenja doze SSRI/SNRI (vidjeti
odjeljak 5.1).
Prestanak liječenja
Nije potebno postepeno smanjivati dozu pri obustavljanju terapije
agomelatinom.
Posebne populacije pacijenata
Stariji pacijenti
Efikasnost i bezbjednost agomelatina (25 do 50 mg/dan) ustanovljena je
kod starijih pacijenata sa depresijom ispod 75 godina starosti.
Efikasnost nije pokazana kod pacijenata starijih od 75 godina (vidjeti
odjeljak 5.1). U skladu sa tim, pacijenti koji pripadaju ovoj starosnoj
grupi ne bi trebalo da uzimaju agomelatin (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).
Nije potrebno podešavati dozu lijeka na osnovu starosti pacijenta
(vidjeti odjeljak 5.2).
Pacijenti sa poremećajem funkcije bubrega
Nijesu uočene značajne izmjene u farmakokinetičkim parametrima
agomelatina kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega. Međutim,
dostupni su samo ograničeni klinički podaci o primjeni lijeka Melitor
kod pacijenata sa epizodama velike depresije i teškom do umjerenom
insuficijencijom bubrega. Zbog toga je potreban oprez pri propisivanju
lijeka Melitor ovoj grupi pacijenata.
Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre
Lijek Melitor je kontraidikovan za primjenu kod pacijenata sa
poremećajem funkcije jetre (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.2).
Djeca i adolescenti
Bezbjednost i efikasnost lijeka Melitor još uvijek nije ustanovljena u
liječenju epizoda velike depresije kod djece starije od 2 godine. Nema
dostupnih podataka (vidjeti odjeljak 4.4).
Nema relevantnih podataka o primjeni lijeka Melitor u liječenju epizoda
velike depresije kod djece do 2 godine starosti.
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
Melitor film tablete se mogu uzimati sa ili bez hrane.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u odjeljku 6.1.
Oslabljena funkcija jetre (npr. ciroza ili aktivno oboljenje jetre) ili
koncentracija transaminaza koja je 3 puta veća od normalne vrijednosti
(vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Istovremena primjena jakih inhibitora CYP1A2 (npr. fluvoksamin,
ciprofloksacin) (vidjeti odjeljak 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje funkcije jetre
Tokom postmarketinškog praćenja pacijenata na terapiji lijekom Melitor,
prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre, uključujući hepatičnu
insuficijenciju (prijavljeno je nekoliko izuzetnih slučajeva sa fatalnim
ishodom ili transplantacijom jetre kod pacijenata sa hepatičnim
faktorima rizika), povećanje vrijednosti enzima jetre za više od 10 puta
u odnosu na referentne vrijednosti, hepatitis i žuticu (vidjeti odjeljak
4.8). Većina ovih slučajeva se javila tokom prvih mjeseci terapije.
Oštećenje jetre je bilo prvenstveno hepatocelularno. Nakon prekida
terapije lijekom Melitor kod ovih pacijenata, serumske transaminaze su
se obično vraćale na normalne vrijednosti.
Potreban je oprez prije početka liječenja i sprovođenje strogog nadzora
u periodu liječenja kod svih pacijenata, posebno ako su prisutni faktori
rizika oštećenja jetre ili konkomitantna terapija povezana sa rizikom
oštećenja jetre.
Prije početka liječenja
Potreban je oprez kada se lijek Melitor propisuje kod pacijenata sa
faktorima rizika za oštećenje jetre, npr. gojaznost/prekomjerna tjelesna
masa/masna jetra koja nije uzrokovana alkoholizmom, dijabetes,
prekomjerna konzumacija alkohola ili istovremena upotreba sa ljekovima
koji su povezani sa rizikom od oštećenja jetre. Osnovne funkcionalne
testove jetre treba uraditi svim pacijentima i liječenje ne treba
počinjati kod pacijenata sa osnovnim vrijednostima ALT i/ili AST > 3
puta od gornje granice referentnih vrijednosti (vidjeti odjeljak 4.3).
Potreban je oprez kada se lijek Melitor primjenjuje kod pacijenata koji
imaju povećan nivo transaminaza prije terapije (> gornje granice
referentnih vrijednosti i ≤ 3 puta više od gornje granice referentnih
vrijednosti).
- Učestalost provjere funkcije jetre
- Prije početka terapije
- A zatim:
- Nakon oko 3 nedjelje
- Nakon oko 6 nedjelje (kraj akutne faze),
- Nakon oko 12 i 24 nedjelje (kraj faze održavanja),
- Poslije toga kada je klinički indikovano.
- Pri povećanju doze lijeka treba ponovo sprovesti funkcionalne testove
jetre sa istom frekvencom kao i pri započinjanju terapije.
Funkcionalne testove jetre treba ponoviti unutar 48h kod svakog
pacijenta kod koga dođe do povećanja serumskih transaminaza.
- Za vrijeme liječenja
Terapiju lijekom Melitor treba prekinuti odmah ukoliko:
- postoje simptomi ili znaci potencijalnog oštećenja jetre (taman urin,
stolica svijetle boje, žuta prebojenost kože/očiju, bol sa gornje
desne strane stomaka, nova pojava upornog i neobjašnjivog zamora),
- se serumske transaminaze povećaju za više od 3 puta preko referentnih
vrijednosti, a funkcionalne testove jetre treba redovno raditi dok se
serumske transaminaze ne vrate na normalne vrijednosti.
Nakon obustave lijeka Melitor funkcionalne testove jetre treba redovno
raditi dok se serumske transaminaze ne vrate na normalne vrijednosti.
Primjena u pedijatrijskoj populaciji
Primjena lijeka Melitor se ne preporučuje za terapiju depresije kod
pacijenata mlađih od 18 godina, budući da bezbjednost i efikasnost
lijeka Melitor nije utvrđena u ovoj populacionoj grupi. U kliničkim
studijama pri primjeni drugih antidepresiva kod djece i adolescenata
primijećen je veći broj slučajeva suicidnog ponašanja (pokušaj
samoubistva ili suicidne misli), kao i neprijateljskog ponašanja
(uglavnom agresije, kontriranja i bijesa), u odnosu na one pacijente
koji su bili na placebu (vidjeti odjeljak 4.2).
Primjena kod starijih pacijenata
Nema dokumentovanih podataka za pacijente ≥ 75 godina, te se stoga
agomelatina ne smije primjenjivati u ovoj populacionoj grupi (vidjeti
odjeljke 4.2 i 5.1).
Primjena kod starijih pacijenata sa demencijom
Lijek Melitor ne treba primjenjivati za terapiju epizoda velike
depresije kod starijih pacijenata sa demencijom, budući da efikasnost i
bezbjednost lijeka Melitor kod ovih pacijenata nije dokazana.
Bipolarni poremećaj/ manija / hipomanija
Lijek Melitor bi trebalo primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
dokumentovanim bipolarnim poremećajem, manijom ili hipomanijom i
potrebno je prekinuti terapiju ukoliko pacijent razvije simptome manije
(vidjeti odjeljak 4.8).
Suicid / suicidne misli
Depresija je povezana sa povećanim rizikom od pojave suicidnih misli,
samopovrjeđivanja i suicida (događaji povezani sa suicidom). Ovaj rizik
postoji dok ne dođe do značajne remisije bolesti. S obzirom da
poboljšanje ne mora da bude vidljivo tokom prvih nedjelja liječenja ili
duže, potrebno je pacijente pažljivo pratiti dok do ovog poboljšanja
dođe. Opšte kliničko iskustvo govori o tome da se rizik od suicida može
povećati u ranijim fazama oporavka.
Za pacijente sa istorijom događaja povezanih sa suicidom ili pacijente
sa značajnim stepenom suicidnih ideja prije započinjanja terapije je
poznato da su u većem riziku od pojave suicidnih misli i pokušaja
suicida, i potrebno ih je pažljivo pratiti tokom liječenja. Meta
analizom placebo kontrolisanih, kliničkih studija u kojima je ispitivana
primjena antidepresiva kod odraslih pacijenata mlađih od 25 godina
starosti sa psihijatrijskim poremećajima, pokazano je povećanje rizika
od pojave suicidnog ponašanja kod pacijenata koji su liječeni
antidepresivima u odnosu na pacijente koji su primali placebo.
Neposredni nadzor pacijenata, a posebno onih koji su u velikom riziku,
potrebno je pridružiti terapijskom liječenju, a naročito tokom
započinjanja liječenja i tokom promjene doze lijeka. Potrebno je
upozoriti pacijente (kao i njegovatelje pacijenata) da je neophodno da
prate bilo koja klinička pogoršanja, suicidno
ponašanje ili misli, kao i neobične promjene u ponašanju i da odmah
potraže medicinski savjet ukoliko ovakvi simptomi postoje.
Istovremena primjena sa CYP1A2 inhibitorima (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.5)
Potreban je oprez kada se lijek Melitor propisuje sa umjerenim
inhibitorima CYP1A2 (npr. propranololom, enoksacinom), a čija primjena
može rezultovati povećanom izlaganju agomelatinu.
Intolerancija laktoze
Lijek Melitor sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Potencijalne interakcije koje utiču na agomelatin
Agomelatin se najvećim dijelom metaboliše preko citohroma P450 1A2
(CYP1A2) (90%) i CYP2C9/19 (10%). Ljekovi koji stupaju u interakciju sa
ovim izoenzimima mogu smanjiti ili povećati bioraspoloživost
agomelatina.
Fluvoksamin, potentni inhibitor CYP1A2 i umjereni inhibitor CYP2C9
značajno inhibira metabolizam agomelatina što rezultuje 60 puta (opseg
od 12-412) povećanom izlaganju agomelatinu.
Posljedično, kontraindikovana je istovremena primjena lijeka Melitor i
potentnih inhibitora CYP1A2 (npr. fluvoksamin, ciprofloksacin).
Istovremena primjena aglomelatina i estrogena (umjereni inhibitori
CYP1A2) rezultuje ozbiljnim povećanjem izlaganju agomelatinu. Iako nije
bilo značajnih bezbjednosnih signala kod 800 pacijenata liječenih ovom
kombinacijom ljekova, oprez je obavezan kad se agomelatin propisuje
zajedno sa umjerenim inhibitorima CYP1A2 (npr. propranolol, enoksacin),
dok se ne stekne više kliničkog iskustva (vidjeti odjeljak 4.4).
Rifampicin, induktor sva tri izoenzima uključena u metabolizam
agomelatina, može smanjiti bioraspoloživost agomelatina.
Pušenje indukuje CYP1A2 i smanjuje bioraspoloživost agomelatina,
naročito kod teških pušača (≥ 15 cigareta dnevno) (vidjeti odjeljak
5.2).
Potencijal agomelatina da utiče na druge ljekove
In vivo, agomelatin ne indukuje CYP450 izoenzime. Agomelatin ne inhibira
ni izoenzim CYP1A2 in vivo, ni druge CYP450 izoenzime in vitro. Stoga,
agomelatin neće izmijeniti izloženost ljekovima koji se metabolišu putem
CYP450.
Ljekovi koji se u visokom procentu vezuju za proteine plazme
Agomelatin ne mijenja slobodnu koncentraciju ljekova koji posjeduju
veliki afinitet vezivanja za proteine plazme, niti obrnuto.
Ostali ljekovi
Tokom faze I kliničkih ispitivanja nijesu uočeni dokazi o
farmakokinetičkim ili farmakodinamskim interakcijama sa drugim ljekovima
koji bi mogli da se propisuju sa lijekom Melitor u ciljnoj populaciji
pacijenata: benzodiazepinima, litijumom, paroksetinom, flukonazolom i
teofilinom.
Alkohol
Ne savjetuje se kombinovanje alkohola i lijeka Melitor.
Elektrokonvulzivna terapija (ECT)
Ne postoje iskustva sa istovremenom primjenom lijeka Melitor i ECT.
Studije sprovedene na životinjama nijesu pokazale prokonvulzivna
svojstva (vidjeti odjeljak 5.3). Stoga, ne očekuju se kliničke
posljedice istovremene primjene ECT i lijeka Melitor.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija vršena su samo na odraslima.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Fertilitet
Ispitivanja reproduktivne sposobnosti na pacovima i zečevima nijesu
pokazala uticaj agomelatina na plodnost (vidjeti odjeljak 5.3).
Trudnoća
Nema podataka ili su dostupni ograničeni podaci (manje od 300 trudnoća)
o primjeni agomelatina u periodu trudnoće. Studije sprovedene na
životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte na
trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, sazrijevanje ili postnatalni
razvoj (vidjeti odjeljak 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se
izbjegavanje primjene lijeka Melitor u periodu trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se agomelatin izlučuje mlijekom dojilja. Dostupni
farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni iz studija na životinjama
pokazuju da se agomelatin/metaboliti ekskretuju mlijekom (vidjeti
odjeljak 5.3). Rizik za novorođenčad i bebe se ne može isključiti.
Potrebno je donijeti odluku da li prekinuti dojenje ili prekinuti
terapiju lijekom Melitor, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i
korist terapije za majku.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nijesu sprovedene studije koje pokazuju uticaj lijeka na sposobnosti
prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
Međutim, uzimajući u obzir da su vrtoglavica i somnolencija česta
neželjena dejstva, potrebno je upozoriti pacijente da budu oprezni
prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Tokom kliničkih studija, preko 7900 pacijenata sa depresijom je primalo
lijek Melitor.
Neželjene reakcije su bile blagog do umjerenog intenziteta i javljale su
se tokom prve dvije nedjelje terapije.
Najčešća neželjena dejstva su mučnina i vrtoglavica.
Ova neželjena dejstva su uglavnom bila prolaznog karaktera i generalno
nijesu dovela do obustave terapije.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva su navedena prema sljedećem pravilu: vrlo česta (≥
1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); rijetka
(≥1/10000 do <1/1000); vrlo rijetka (<1/10000), nepoznate učestalosti
(ne može se procijeniti iz postojećih podataka). Učestalost nije
korigovana prema primjeni placeba.
+:------------------:+:-----------------:+:----------------------------:+
| Klasifikacija | Učestalost | Neželjena dejstva |
| sistema organa | | |
| | | |
| | | |
+--------------------+-------------------+------------------------------+
| Psihijatrijski | Često | Anksioznost |
| poremećaji | | |
| +-------------------+------------------------------+
| | Povremeno | Agitacija i povezani |
| | | simptomi* (kao što su |
| | | iritabilnost i nemir) |
| | | |
| | | Agresivnost* |
| | | |
| | | Košmari* |
| | | |
| | | Abnormalni snovi* |
| +-------------------+------------------------------+
| | Rijetko | Manija/hipomanija* |
| | | |
| | | Ovi simptomi se, takođe, |
| | | mogu pojaviti kao posljedica |
| | | osnovne bolesti (vidjeti |
| | | odjeljak 4.4). |
| | | |
| | | Halucinacije* |
| +-------------------+------------------------------+
| | Nepoznate | Suicidne misli ili ponašanje |
| | učestalosti | (vidjeti odjeljak 4.4) |
+--------------------+-------------------+------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja, |
| sistema | | |
| | | Nesvjestica, |
| | | |
| | | Somnolencija, |
| | | |
| | | Nesanica, |
| | | |
| | | Migrena |
| +-------------------+------------------------------+
| | Povremeno | Parestezija |
| | | |
| | | Sindrom nemirnih nogu* |
+--------------------+-------------------+------------------------------+
| Poremećaji na | Povremeno | Zamućen vid |
| nivou oka | | |
+--------------------+-------------------+------------------------------+
| Poremećaji uha i | Povremeno | Tinitus* |
| vestibularnog | | |
| sistema | | |
+--------------------+-------------------+------------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Mučnina, |
| poremećaji | | |
| | | Dijareja, |
| | | |
| | | Opstipacija, |
| | | |
| | | Abdominalni bol, |
| | | |
| | | Povraćanje* |
+--------------------+-------------------+------------------------------+
| Hepatobilijarni | Često | Povećanje ALAT i/ili ASAT (u |
| poremećaji | | kliničkim studijama, |
| | | povećanje > 3 puta više od |
| | | gornje granice referentnih |
| | | vrijednosti, koje je uočeno |
| | | kod 1.4% pacijenata koji |
| | | uzimaju 25 mg agomelatina |
| | | dnevno i 2.5% pacijenata |
| | | koji uzimaju 50 mg |
| | | agomelatina dnevno naspram |
| | | 0.6% kod pacijenata koji su |
| | | dobijali placebo). |
| +-------------------+------------------------------+
| | Rijetko | Hepatitis, |
| | | |
| | | Povišena |
| | | gama-glutamiltransferaza* |
| | | (GGT) (>3 puta više od |
| | | gornje granice referentnih |
| | | vrijednosti), |
| | | |
| | | Povišena alkalna fosfataza* |
| | | (>3 puta više od gornje |
| | | granice referentnih |
| | | vrijednosti), |
| | | |
| | | Insuficijencija jetre*⁽¹⁾, |
| | | |
| | | Žutica* |
+--------------------+-------------------+------------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | Hiperhidroza |
| potkožnog tkiva | | |
| +-------------------+------------------------------+
| | Povremeno | Ekcem, |
| | | |
| | | Pruritus*, |
| | | |
| | | Urtikarija* |
| +-------------------+------------------------------+
| | Rijetko | Eritematozni osip, |
| | | |
| | | Edem lica i angioedem* |
+--------------------+-------------------+------------------------------+
| Poremećaji | Često | Bol u leđima |
| mišićno-skeletnog | | |
| i vezivnog tkiva | | |
+--------------------+-------------------+------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Umor |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+--------------------+-------------------+------------------------------+
| Ispitivanja | Rijetko | Povećanje tjelesne mase*, |
| | | smanjenje tjelesne mase* |
+--------------------+-------------------+------------------------------+
*Procjena učestalosti neželjenih dejstava je napravljena na osnovu
kliničkih studija neželjenih dejstava koja su spontano prijavljena
(1) Prijavljeno je nekoliko izuzetnih slučajeva sa fatalnim ishodom ili
transplantacijom jetre kod pacijenata sa hepatičnim faktorima rizika
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi
Postoji ograničeno iskustvo sa predoziranjem agomelatinom. Iskustva sa
predoziranjem agomelatinom ukazuju da su prijavljivani epigastralgija,
somnolencija, umor, agitacija, anksioznost, napetost, vrtoglavica,
cijanoza i slabost.
Jedna osoba koja je uzela dozu od 2450 mg agomelatina, spontano se
oporavila bez kardiovaskularnih i bioloških poremećaja.
Terapija
Ne postoji specifičan antidot za agomelatin. Terapija prilikom
predoziranja se sastoji u liječenju kliničkih simptoma i rutinskom
praćenju pacijenta. Preporučuje se medicinski nadzor u specijalizovanim
ustanovama.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali antidepresivi
ATC kod: N06AX22
Mehanizam dejstva
Agomelatin je melatonergički agonist (MT₁ i MT₂ receptora) i 5-HT_(2C)
antagonist. Studije vezivanja indikuju da agomelatin nema efekta na
uzimanje monoamina i nema afinitet za α-, β-adrenergičke,
histaminergičke, holinergičke, dopaminergičke i benzodiazepinske
receptore.
Agomelatin resinhronizuje cirkadijalni ritam na životinjskom modelu sa
poremećenim cirkadijalnim ritmom.
Agomelatin povećava oslobađanje noradrenalina i dopamina, posebno u
frontalnom korteksu i nema uticaj na ekstracelularne nivoe serotonina.
Farmakodinamski efekti
Agomelatin je pokazao efekat sličan antidepresivima na životinjskom
modelu sa depresijom (test naučene nesposobnosti, test očajavanja,
hronični blagi stres), kao i na modelima sa desinhronizovanim
cirkadijalnim ritmom i modelima povezanim sa stresom i anksioznošću.
Kod ljudi, lijek Melitor je pokazao pozitivnu fazu mijenjanja svojstava;
indukuje ranu fazu spavanja, smanjuje temperaturu tijela i početak
lučenja melatonina.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost i bezbjednost lijeka Melitor u liječenju epizoda velike
depresije ispitivana je u kliničkom programu koji je uključivao 7900
pacijenata na terapiji lijekom Melitor.
Deset placebo kontrolisanih studija je sprovedeno kako bi se ispitala
efikasnost kratkotrajne primjene lijeka Melitor kod velike depresije kod
odraslih, sa fiksnim dozama i/ili povećanjem doze. Na kraju liječenja
(nakon 6 ili 8 nedjelja), prikazana je značajna efikasnost 25-50 mg
agomelatina, u 6 od 10 kratkotrajnih, dvostruko-slijepih,
placebo-kontrolisanih studija. Primarni cilj je bila promjena HAMD-17
skora u odnosu na početni. Agomelatin nije pokazao različito dejstvo u
odnosu na placebo u dvije studije, gdje je aktivna kontrola, paroksetin
ili fluoksetin, pokazala osjetljivost na test. Agomelatin nije direktno
poređen sa paroksetinom i fluoksetinom pošto su ovi komparatori dodati
da bi se osigurala osjetljivost studije na test. U druge dvije studije,
nije bilo moguće izvući neki zaključak zato što aktivne kontrole,
paroksetin i fluoksetin, nisu uspjele da pokažu razliku u odnosu na
placebo. Međutim, u ovim studijama nije bilo dozvoljeno povećavanje
početne doze agomelatina, paroksetina, ni fluoksetina čak iako odgovor
nije bio adekvatan.
Efikasnost lijeka je primijećena i kod pacijenata sa težim oblikom
depresije (HAM-D ≥ 25 na početku) u svim pozitivnim placebo
kontrolisanim studijama.
Stopa odgovora je značajno veća pri primjeni lijeka Melitor u odnosu na
placebo.
Superiornost (u 2 studije) odnosno ne-inferiornost (u 4 studije) je
pokazana u šest od sedam studija efikasnosti u heterogenim populacijama
odraslih pacijenata sa depresijom, naspram SSRI/SNRI (sertralin,
escitalopram, fluoksetin, venlafaksin ili duloksetin). Antidepresivni
efekat je procjenjivan HAMD-17 skorom, bilo kao primarni ili kao
sekundarni cilj.
Održavanje antidepresivnog efekta je pokazano u studiji prevencije
relapsa. U otvorenoj studiji, pacijenti koji su odgovorili na 8/10 –
nedjeljnu akutnu terapiju lijekom Melitor, 25-50 mg, jednom dnevno,
randomizovani su ili u grupu koja je nastavila da prima lijek Melitor,
25-50 mg, jednom dnevno, ili u grupu koja je primala placebo tokom
narednih 6 mjeseci. U grupi koja je primala lijek Melitor, 25-50 mg,
jednom dnevno, pokazana je statistički značajna superiornost u odnosu na
placebo (p=0.0001), mjerena u odnosu na vrijeme do pojave relapsa.
Incidenca pojave relapsa tokom 6-mjesečnog dvostruko-slijepog perioda
praćenja pacijenata je bila 22% i 47% za grupu koja je primala lijek
Melitor i grupu koja je bila na placebu, respektivno.
Lijek Melitor nema uticaja na dnevnu budnost i memoriju pri primjeni kod
zdravih dobrovoljaca. Kod pacijenata koji boluju od depresije, terapija
lijekom Melitor, 25 mg, produžila je fazu spavanja sa sporim
talasima/sporotalasnog spavanja, bez modifikacije trajanja REM (Rapid
Eye Movement) faze ili REM latencije. Lijek Melitor, 25 mg, takođe je
indukovao ubrzanje vremena početka spavanja pri manjoj frekvenci rada
srca. Tokom prve nedjelje terapije, početak spavanja i kvalitet spavanja
su značajno poboljšani, bez pojave dnevne tromosti, kako su procijenili
pacijenti.
U specifičnoj komparativnoj studiji seksualne disfunkcije kod pacijenata
koji su u remisiji depresije, pokazan je numerički trend (nije
statistički značajno) u smanjenju seksualne disfunkcije pri primjeni
lijeka Melitor u poređenju sa venlafaksinom, prema rezultatima
uzbuđenosti ili orgazma u Sex Effects skali (SEXFX). Zajednička analiza
studija u kojima je korišćena Arizona Sexual Experience skala (ASEX)
pokazala je da primjena lijeka Melitor nije bila povezana sa pojavom
seksualne disfunkcije. Pri primjeni lijeka Melitor kod zdravih
dobrovoljaca očuvana je seksualna funkcija u poređenju sa primjenom
paroksetina.
Primjena lijeka Melitor u kliničkim studijama, pokazala je neutralni
efekat na srčanu frekvencu i vrijednosti krvnog pritiska.
U studiji koja je dizajnirana da procijeni simptome prestanka primjene
lijeka na osnovu Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS)
liste kod pacijenata koji su u remisiji depresije, lijek Melitor nije
indukovao apstinencijalni sindrom nakon iznenadnog prekida terapije.
Lijek Melitor nema potencijal za zloupotrebu, kako je izmjereno kod
zdravih dobrovoljaca, specifičnom vizuelnom analognom skalom ili
Addiction Research Center Inventory (ARCI) 49 listom.
U placebo-kontrolisanoj 8-nedjeljnoj studiji u kojoj je 25-50 mg
agomelatina dnevno primjenjivano kod starijih pacijenata sa depresijom
(≥ 65 godina, N=222, od kojih 151 je dobijalo agomelatin), prikazana je
statistički značajna razlika od 2.67 poena u ukupnom HAM-D skoru, koji
je bio primarni parametar praćenja. Analizom stope odgovora (procenat
rispondera), takođe je utvrđeno da agomelatin ima statistički značajnu
prednost u odnosu na placebo. Nije primijećeno poboljšanje kod veoma
starih pacijenata (≥ 75 godina, N=69, od kojih 48 je dobijalo
agomelatin). Podnošljivost agomelatina kod starijih pacijenata je bila
uporediva sa podnošljivošću agomelatina kod mlađih odraslih osoba.
Specifična, kontrolisana, tronedjeljna studija je sprovedena kod
pacijenata koji boluju od velike depresije, a stanje im se nije dovoljno
popravilo na terapiji paroksetinom (SSRI) ili venlafaksinom (SNRI). Kada
je terapija promijenjena sa ovih antidepresiva na agomelatin, došlo je
do pojave simptoma obustave terapije SSRI/SNRI antidepresivima, bilo
nakon naglog ili postepenog prekida terapije. Ovi simptomi obustave
terapije mogu biti pomiješani sa odsustvom ranih efekata terapije
agomelatinom.
Procenat pacijenata sa najmanje jednim simptomom obustave terapije,
nedjelju dana nakon obustave terapije SSRI/SNRI je bio manji u grupi kod
koje je terapija postepeno obustavljana tokom dužeg perioda (postepeno
smanjenje prethodne terapije SSRI/SNRI tokom 2 nedjelje) nego u grupi
kod koje je terapija postepeno obustavljana tokom kraćeg perioda
(postepeno smanjenje prethodne terapije SSRI/SNRI tokom 1 nedjelje) i u
grupi kod koje je terapija naglo promijenjena (nagla obustava terapije):
redom 56,1%, 62,6% i 79,8%.
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za ljekove je odložila obavezu predavanja rezultata
studija sa lijekom Melitor u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u terapiji epizoda velike depresije (vidjeti odjeljak 4.2).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija i bioraspoloživost
Agomelatin se brzo i dobro (≥ 80%) resorbuje nakon oralne primjene.
Apsolutna bioraspoloživost je mala (<5% oralne terapijske doze) i
interindividualna varijabilnost je značajna. Bioraspoloživost je veća
kod žena u odnosu na muškarce. Bioraspoloživost se povećava primjenom
oralnih kontraceptiva, a smanjuje konzumiranjem duvana (pušenjem).
Maksimalna koncentracija u plazmi se postiže nakon 1 do 2 sata.
U terapijskom opsegu doza, sistemsko izlaganje agomelatinu se
proporcionalno povećava sa dozom. Pri primjeni većih doza, pojavljuju se
efekti saturacije pri prvom prolazu.
Uzimanje hrane (standardni obrok ili obrok bogat mastima) ne utiče na
izmjenu bioraspoloživosti lijeka, kao ni na stopu njegove resorpcije.
Varijabilnost se povećava sa primjenom masnije hrane.
Distribucija
Volumen distribucije u stanju ravnoteže je oko 35 l, a vezivanje za
proteine plazme je 95% bez obzira na koncentraciju i ne mijenja se u
odnosu na godine starosti, niti kod pacijenata sa poremećajem bubrežne
funkcije, međutim, slobodna frakcija lijeka se udvostručuje kod
pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre.
Biotransformacija
Nakon oralne primjene lijeka, agomelatin se brzo metaboliše i to najviše
putem hepatičkog CYP1A2; dok su CYP2C9 i CYP2C19 izoenzimi takođe
uključeni, ali sa malim udjelom.
Glavni metaboliti, hidroksilovani i demetilovani agomelatin, nijesu
aktivni i brzo se konjuguju i eliminišu putem urina.
Eliminacija
Eliminacija je brza, srednje poluvrijeme eliminacije u plazmi je između
1 i 2 sata, a klirens je visok (oko 1100 ml/min) i u suštini
metabolički.
Ekskrecija se uglavnom odvija putem urina (80%) i u obliku metabolita,
dok je zastupljenost nepromijenjene aktivne supstance u urinu
zanemarljiva.
Nakon ponovljene primjene lijeka, kinetika nije izmijenjena.
Oslabljena funkcija bubrega
Nijesu uočene relevantene izmjene u farmakokinetičkim parametrima kod
pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (n=8, pojedinačna doza od 25
mg), međutim, preporučuje se oprez pri primjeni lijeka kod pacijenata sa
teškim ili umjerenim oštećenjem bubrega, s obzirom da postoje samo
ograničeni klinički podaci o primjeni lijeka u ovoj populaciji
pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2).
Oslabljena funkcija jetre
U specifičnoj studiji koja je uključivala cirotične pacijente sa
hroničnim blagim (Child-Pugh tip A) ili umjerenim (Child-Pugh tip B)
oštećenjem jetre, ekspozicija agomelatinu, 25 mg, je bila značajno
povećana (70 i 140 puta, respektivno), u poređenju sa istovjetnim
dobrovoljcima (godine starosti, tjelesna težina i pušačke navike) koji
nemaju oslabljenu funkciju jetre (vidjeti odjeljke 4.2, 4.3 i 4.4).
Stariji pacijenti
U farmakokinetičkoj studiji na starijim pacijentima (≥ 65 godina),
pokazano je da su pri dozi od 25 mg srednji PIK i srednja Cmax bili
približno 4 i 13 puta viši za pacijente ≥ 75 godina u poređenju sa
pacijentima < 75 godina. Ukupan broj pacijenata koji su primali 50 mg je
bio premali da bi se izveli zaključci. Nije potrebno prilagođavanje doze
kod starijih pacijenata.
Etničke grupe
Nema podataka o uticaju rase na farmakokinetiku agomelatina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Nakon primjene pojedinačne i ponovljenih visokih doza, primijećeni su
sedativni efekti kod miševa, pacova i majmuna.
Kod glodara, uočena je značajna indukcija CYP2B, kao i umjerena
indukcija CYP1A i CYP3A pri primjeni 125 mg/kg/dan, dok je kod majmuna
uočena blaga indukcija za CYP2B i CYP3A pri primjeni doze od 375
mg/kg/dan. Nije primijećena pojava hepatotoksičnosti kod glodara ni
majmuna u studijama toksičnosti kod primjene ponovljenih doza.
Agomelatin prolazi kroz placentu i fetuse skotnih pacova.
Reproduktivne studije sprovedene na pacovima i zečevima nijesu pokazale
uticaj agomelatina na plodnost, embriofetalni razvoj, kao i na pre- i
postnatalni razvoj.
Na osnovu velikog broja in vitro i in vivo standardnih testova
genotoksičnosti, zaključeno je da agomelatin ne posjeduje mutageni ili
klastogeni potencijal.
U studijama karcinogenosti, agomelatin je indukovao povećanje incidence
pojave tumora jetre kod pacova i miševa, i to u dozama najmanje 110 puta
većim od terapijskih doza. Tumori jetre su najvjerovatnije povezani sa
indukcijom enzima specifičnom za glodare. Povećana frekvencija pojave
fibroadenoma dojki koja je primijećena kod pacova koji su bili izlagani
visokim dozama (60 puta većim od terapijskih doza lijeka) je ipak bila u
granici kontrole.
Farmakološke studije bezbjednosti primjene lijeka nijesu pokazale efekte
agomelatina na hERG (human Ether-à-go-go-Related Gene) ili na akcioni
potencijal Purkinjijevih ćelija kod pasa. Agomelatin nije pokazao
prokonvulzivna svojstva pri i.p. primjeni doze od 128 mg/kg kod miševa i
pacova.
Nijesu primijećeni efekti agomelatina na način ponašanja, vizuelne i
reproduktivne funkcije mladih životinja. Primijećeno je blago smanjenje
tjelesne mase, što je u vezi sa farmakološkim svojstvima, a nije bilo
dozno zavisno, kao i manji efekti na muški reproduktivni sistem bez
oštećenja reproduktivne sposobnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete:
- laktoza, monohidrat;
- skrob, kukuruzni;
- povidon K30;
- natrijum skrobglikolat (tip A);
- stearinska kiselina;
- magnezijum stearat;
- silicijum dioksid, koloidni, bezvodni.
Film:
- hipromeloza;
- gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
- glicerol;
- makrogol 6000;
- magnezijum stearat;
- titan dioksid (E171);
Mastilo za štampu sadrži: šelak, propilenglikol i indigotine (E132)
aluminium lake.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Al/PVC blister na kome su označeni dani u
nedjelji za doziranje lijeka.
Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži dva blistera
(ukupno 28 film tableta) i uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE ZA PROMET
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76,
81000 Podgorica
8. BROJ PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE
Melitor®, film tableta, 25mg, blister, 28 film tableta: 2030/15/103 -
7164
9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE
Melitor®, film tableta, 25mg, blister, 28 film tableta: 06.03.2015.
godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA
Mart, 2015. godine