Mekinist uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Mekinist, 0,5 mg, film tableta
Mekinist, 2 mg, film tableta
INN: trametinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Mekinist, 0,5 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 0,5 mg trametiniba u obliku trametinib dimetil
sulfoksida.
Mekinist, 2 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 2 mg trametiniba u obliku trametinib dimetil
sulfoksida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta (tableta).
Mekinist, 0,5 mg, film tableta
Žute, modifikovano ovalne, bikonveksne film tablete veličine oko 5,0 x
9,0 mm sa utisnutim logom sa jedne i „TT” sa druge strane.
Mekinist, 2 mg, film tableta
Roze, okrugle bikonveksne film tablete veličine oko 7,6 mm sa utisnutim
logom sa jedne i „LL“ sa druge strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Melanom
Trametinib je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa
dabrafenibom za liječenje odraslih pacijenata sa inoperabilnim ili
metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom (vidjeti djelove 4.4 i
5.1).
Trametinib kao monoterapija nije pokazao kliničku aktivnost kod
pacijenata kod kojih postoji progresija bolesti nakon ranije terapije
BRAF inhibitorom (vidjeti diodio 5.1).
Adjuvantno liječenje melanoma
Trametinib u kombinaciji s dabrafenibom indikovan je za adjuvantno
liječenje odraslih pacijenata sa melanomom stadijuma III sa BRAF V600
mutacijom, nakon potpune resekcije.
Nemikrocelularni karcinom pluća (engl. non-small cell lung cancer,
NSCLC)
Trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom je indikovan za liječenje
odraslih pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća
sa BRAF V600 mutacijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje trametinibom mora da započne i prati kvalifikovani ljekar koji
ima iskustva u primjeni antitumorskih ljekova.
Prije uzimanja trametiniba, pacijentima validnim testom mora da bude
potvrđena tumorska BRAF V600 mutacija.
Doziranje
Preporučena doza trametiniba, bilo da se uzima kao monoterapija ili u
kombinaciji sa dabrafenibom, iznosi 2 mg jednom dnevno. Preporučena doza
dabrafeniba, kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom, iznosi 150 mg
dva puta dnevno.
Dužina trajanja liječenja
Preporučuje se da liječenje trametinibom treba nastaviti sve dok
pacijent od njega ima koristi, ili dok se kod pacijenta ne razvije
neprihvatljiva toksičnost (vidjeti tabelu 2). Kod adjuvantnog liječenja
melanoma, pacijente treba liječiti u periodu od 12 mjeseci, osim ako ne
dođe do povratka bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Propuštene doze
Ako pacijent propusti da uzme dozu trametiniba, smije da je uzme samo
ako do sljedeće doze lijeka po rasporedu ima više od 12 sati.
Ako pacijent propusti da uzme određenu dozu dabrafeniba, kada se
trametinib primjenjuje u kombinaciji sa dabrafenibom, smije da je uzme
samo ako do sljedeće doze ima više od 6 sati.
Prilagođavanje doze
Zbog neželjenih dejstava će možda biti potrebno smanjiti dozu,
privremeno prekinuti liječenje ili trajno prekinuti liječenje (vidjeti
Tabele 1 i 2).
Prilagođavanja se ne preporučuju kod neželjenih dejstava u obliku
planocelularnog karcinoma kože (engl. cutaneous squamous cell carcinoma
(cuSCC)) ili novonastalog primarnog melanoma (vidjeti Sažetak
karakteristika lijeka za dabrafenib za dodatne informacije).
Tabela 1: Preporučeni nivoi smanjenja doze
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dozni nivo | Doza trametiniba | Doza dabrafeniba* |
| | | |
| | Kada se uzima kao | Samo kada se uzima u |
| | monoterapija ili u | kombinaciji sa |
| | kombinaciji sa | trametinibom |
| | dabrafenibom | |
+=========================+:=======================:+:=======================:+
| Početna doza | 2 mg jednom dnevno | 150 mg dva puta dnevno |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prvo smanjenje doze | 1,5 mg jednom dnevno | 100 mg dva puta dnevno |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Drugo smanjenje doze | 1 mg jednom dnevno | 75 mg dva puta dnevno |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Treće smanjenje doze | 1 mg jednom dnevno | 50 mg dva puta dnevno |
| (samo u kombinaciji) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ne preporučuje se smanjenje doze trametiniba ispod 1 mg jednom dnevno, bilo |
| da se uzima kao monoterapija, ili u kombinaciji sa dabrafenibom. Ne |
| preporučuje se smanjenje doze dabrafeniba ispod 50 mg dva puta dnevno, kada |
| se uzima u kombinaciji sa trametinibom. |
+-----------------------------------------------------------------------------+
| *pogledati Sažetak karkateristika lijeka za dabrafenib za doziranje i način |
| primjene lijeka, uputstvo za doziranje za primjenu dabrafeniba kao |
| monoterapije |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Tabela 2: Prilagođavanje doze prema stepenu bilo koje neželjene reakcije
(izuzev pireksije)
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
| Gradus (CTC-AE)* | Preporučeno prilagođavanje doze trametiniba |
| | |
| | kada se uzima kao monoterapija ili u |
| | kombinaciji sa dabrafenibom |
+=====================================+================================================+
| Gradus 1 ili gradus 2 (podnošljiv) | Nastaviti sa terapijom i praćenjem u skladu sa |
| | kliničkom indikacijom. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
| Gradus 2 (nepodnošljiv) ili gradus | Prekinuti sa terapijom dok gradus toksičnosti |
| 3 | ne bude 0 ili 1, a po nastavku terapije dozu |
| | smanjiti za jedan dozni nivo |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
| Gradus 4 | Trajno ili privremeno prekinuti terapiju dok |
| | se stepen toksičnosti ne smanji na 0 ili 1, a |
| | po nastavku terapije dozu smanjiti za jedan |
| | dozni nivo. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
| * Intenzitet kliničkih neželjenih reakcija rangiran prema četvrtoj verziji |
| kriterijuma zajedničke terminologije za neželjena dejstva (eng. Common Terminology |
| Criteria for Adverse Events (CTC-AE)) |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
Ako se neželjena dejstva pacijenata uspješno drže pod kontrolom, može se
razmotriti povećanje doze prema istim koracima za doziranje kao i kod
smanjenja. Doza trametiniba ne smije biti veća od 2 mg jednom dnevno.
Pireksija
Ako pacijent ima tjelesnu temperaturu ≥38°C, liječenje treba prekinuti
(kada se trametinib uzima kao monoterapija i kada se trametinib i
dabrafenib uzimaju u kombinaciji). U slučaju ponovnog javljanja,
liječenje se takođe može prekinuti kod prvog simptoma pireksije.
Potrebno je započeti terapiju antipireticima kao što su ibuprofen ili
paracetamol. Potrebno je razmotriti primjenu oralnih kortikosteroida u
slučaju kada antipiretici nijesu dovoljni. Pacijente je potrebno
pregledati na znake i simptome infekcije, a ako je potrebno, liječiti ih
u skladu sa lokalnom praksom (vidjeti dio 4.4). Ponovnu primjenu
trametiniba ili trametiniba i dabrafeniba, kada se uzimaju u
kombinaciji, treba započeti ako je pacijent bez simptoma najmanje u
posljednjih 24 sata (1) ili istom dozom ili (2) dozom smanjenom za jedan
dozni nivo, ako se pireksija ponovo javlja i/ili je praćena drugim
teškim simptomima uključujući dehidrataciju, hipotenziju ili
insuficijenciju bubrega.
Ako je toksičnost povezana sa terapijom kada se trametinib uzima u
kombinaciji sa dabrafenibom, potrebno je za oba lijeka smanjiti doze,
privremeno ili trajno prekinuti liječenje. Izuzeci kada je potrebno
prilagođavanje doze samo jednog lijeka kada se oba primjenjuju
istovremeno, navedeni su u daljem tekstu za uveitis, malignitete sa
pozitivnom RAS mutacijom koji ne zahvataju kožu (primarno povezano sa
dabrafenibom), smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (engl. left
ventricular ejection fraction, LVEF), okluziju retinalne vene (engl.
retinal vein occlusion, RVO), odvajanje pigmentnog epitela retine (engl.
retinal pigment epithelial detachment, RPED), intersticijalnu bolest
pluća (ILD, engl. interstitial lung disease)/pneumonitis (primarno
povezano sa trametinibom).
Izuzeci u prilagođavanju doza (kada se smanjuje doza samo jednog od dva
lijeka koja se primaju istovremeno) za odabrane neželjene reakcije
Uveitis
Kod pacijenata sa uveitisom nije potrebno prilagođavanje doze sve dok se
efikasnom lokalnom terapijom kontroliše upala oka. U slučaju uveitisa
koji ne reaguje na lokalnu terapiju oka, potrebno je prekinuti terapiju
dabrafenibom dok se ne zaustavi upala oka, a potom započeti primjenu
dabrafeniba dozom smanjenom za jedan dozni nivo. Smanjenje doze
trametiniba nije potrebno kada se koristi u kombinaciji sa dabrafenibom
(vidjeti dio 4.4).
Maligniteti sa pozitivnom RAS mutacijom koji ne zahvataju kožu
Moraju se pažljivo razmotriti koristi i rizici prije nastavka primjene
dabrafeniba kod pacijenata sa malignitetom sa RAS mutacijom koji nije
zahvatio kožu. Prilagođavanje doze trametiniba nije potrebno kada se
uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.
Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF)/ disfunkcija lijeve
komore
Primjenu lijeka trametinib treba privremeno prekinuti kod pacijenata
koji imaju asimptomatsko apsolutno smanjenje ejekcione frakcije lijeve
komore LVEF za >10% u odnosu na početnu vrijednost i ako je ejekciona
frakcija ispod donje granice normalnih vrijednosti za određenu ustanovu
(vidjeti dio 4.4). Prilagođavanje doze dabrafeniba nije potrebno kada se
uzima u kombinaciji sa trametinibom. Ako se LVEF vrati na prvobitne
vrijednosti, trametinib se može ponovo uvesti u terapiju uz pažljivo
praćenje, ali je potrebno da se doza smanji za jedan dozni nivo (vidjeti
dio 4.4).
Terapiju trametinibom bi trebalo trajno prekinuti kod pacijenata sa
disfunkcijom lijeve komore gradusa 3 ili 4, ili sa klinički značajnim
smanjenjem LVEF koje se u toku 4 nedjelje ne vrati na prvobitne
vrijednosti (vidjeti dio 4.4).
Okluzija retinalne vene (RVO) i odvajanje pigmentnog epitela retine
(RPED)
Ako pacijenti u bilo koje vrijeme tokom uzimanja trametiniba prijave
nove smetnje vida, kao što je slabljenje centralnog vida, zamućen vid,
ili gubitak vida, potrebna je hitna procjena oftalmološkog stanja.
Pacijentima kojima je dijagnostifikovana okluzija retinalne vene (RVO)
treba trajno prekinuti terapiju trametinibom, bez obzira da li je
primaju kao monoterapiju ili u kombinaciji sa dabrafenibom.
Prilagođavanje doze dabrafeniba nije potrebno kada se uzima u
kombinaciji sa trametinibom. Ako se pacijentu dijagnostikuje odvajanje
pigmentnog epitela retine (RPED), pratiti raspored prilagođavanja doze
trametiniba za RPED iz Tabele 3 (vidjeti dio 4.4).
Tabela 3: Prilagođavanje doze trametiniba za RPED
-----------------------------------------------------------------------
Gradus 1 RPED Nastaviti sa terapijom i procjenom stanja
retine jednom mjesečno do povlačenja
simptoma. Ako se RPED pogorša, pratiti
instrukcije navedene u nastavku i
prekinuti terapiju trametinibom do 3
nedjelje.
----------------------------- -----------------------------------------
Gradus 2‑3 RPED Prekinuti terapiju trametinibom do 3
nedjelje.
Gradus 2‑3 RPED koji se nakon Nastaviti terapiju trametinibom sa nižom
3 nedjelje smanjuje na dozom (smanjenom za 0,5 mg) ili prekinuti
gradus 0‑1 primjenu trametiniba kod pacijenata koji
uzimaju trametinib 1 mg jednom dnevno.
Gradus 2‑3 RPED koji se ni Trajno prekinuti primjenu trametiniba
nakon 3 nedjelje ne smanjuje
ni na gradus 1
-----------------------------------------------------------------------
Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis
Primjena trametiniba se mora prekinuti kod pacijenata koji imaju
suspektnu intersticijalnu bolest pluća (ILD) ili pneumonitis,
uključujući pacijente sa novim ili progresivnim plućnim simptomima i
nalazima, uključujući kašalj, dispneu, hipoksiju, pleuralnu efuziju ili
infiltrate, sve dok se klinički ne ispita. Primjena trametiniba se mora
trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih se pojavio ILD ili pneumonitis
tokom primjene trametiniba. Prilagođavanje doze dabrafeniba nije
potrebno kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom za slučajeve sa
intersticijalnom bolešću pluća (ILD) ili pneumonitisom.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije
potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2). Ne postoje klinički
podaci o primjeni trametiniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega, pa se moguća potreba za prilagođavanjem doze ne može
utvrditi. Trametinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega kada se uzima kao monoterapija ili u
kombinaciji sa dabrafenibom.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno
prilagođavanje doze. Dostupni podaci iz kliničke farmakološke studije
ukazuju na ograničeni uticaj umjerenih do teških oštećenja funkcije
jetre nakon izlaganja trametinibu (vidjeti dio 5.2). Trametinib treba
koristiti sa oprezom kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem
funkcije jetre kada se uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa
trametinibom.
Pacijenti koji nijesu bijele rase
Bezbjednost i efikasnost trametiniba nijesu utvrđeni kod pacijenata koji
nisu bijele rase. Nema dostupnih podataka.
Starije osobe
Kod pacijenata starijih od 65 godina nije potrebno prilagođavanje
početne doze. Može biti potrebno češće prilagođavanje doza (vidjeti
Tabele 1 i 2) kod pacijenata starijih od 65 godina (vidjeti dio 4.8).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost trametinib tableta kod djece i adolescenata
(<18 godina) još nije utvrđena. Nema dostupnih kliničkih podataka.
Ispitivanja sprovedena na juvenilnim životinjama pokazala su neželjena
dejstva trametiniba koja nijesu primijećena kod odraslih životinja
(vidjeti dio 5.3).
Način primjene
Tablete trametiniba treba progutati cijele sa punom čašom vode. Ne smiju
se žvakati ni lomiti i treba ih uzeti bez hrane i to najmanje jedan sat
prije ili dva sata nakon jela.
Preporučuje se da se doze trametiniba uzimaju u približno isto vrijeme
svakoga dana. Kada se dabrafenib i trametinib primjenjuju u kombinaciji,
doza trametiniba jednom dnevno treba da se uzima u isto vrijeme svakoga
dana, i to ili sa jutarnjom ili sa večernjom dozom dabrafeniba.
Ako pacijent povrati nakon uzimanja lijeka trametinib, ne treba da uzme
dozu lijeka ponovo, već treba da uzme sljedeću dozu prema rasporedu.
Pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib za način primjene
lijeka kada se daje u kombinaciji sa trametinibom.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kada se trametinib daje u kombinaciji sa dabrafenibom, potrebno je
pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib prije započinjanja
kombinovane terapije. Za dodatne informacije o upozorenjima i mjerama
opreza u vezi sa dabrafenibom, pogledati Sažetak karakteristika lijeka
za dabrafenib.
Ispitivanje na BRAF V600
Efikasnost i bezbjednost trametiniba nije procjenjivana kod pacijenata
sa melanomom sa negativnom BRAF V600 mutacijom.
Trametinib kao monoterapija u poređenju sa BRAF inhibitorima
Trametinib kao monoterapija nije poređen sa BRAF inhibitorima u
kliničkim studijama kod pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim
melanomom sa BRAF V600 mutacijom. Na osnovu unakrsnog poređenja studija,
ukupno preživljavanje (eng. overal survival/ OS) i preživljavanje bez
progresije (eng. progression-free survival/ PFS) pokazuju sličnu
efikasnost trametiniba i BRAF inhibitora. Međutim, ukupni stepen
odgovora bio je manji kod pacijenata na terapiji trametinibom, u
poređenju sa pacijentima na terapiji BRAF inhibitorima.
Trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom kod pacijenata sa melanomom kod
kojih je došlo do progresije tokom terapije BRAF inhibitorom
Postoje ograničeni podaci o pacijentima koji su uzimali kombinaciju
trametiniba i dabrafeniba, a kod kojih je došlo do progresije tokom
prethodne terapije BRAF inhibitorom. Podaci ukazuju da će efikasnost
kombinovane terapije kod ovih pacijenata biti niža (vidjeti dio 5.1).
Zbog toga je potrebno razmotriti druge mogućnosti liječenja prije
započinjanja kombinovane terapije kod pacijenata prethodno liječenih
BRAF inhibitorom. Redosled terapija nakon progresije tokom terapije BRAF
inhibitorom nije ustanovljen.
Novi maligni tumori
Novi maligni tumori, kože i oni koji ne zahvataju kožu, mogu se javiti
kada se trametinib uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.
Maligniteti kože
Planocelularni karcinom kože (cuSCC)
Kod pacijenata koji uzimaju trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom,
zabilježeni su slučajevi planocelularnog karcinoma kože (cuSCC)
(uključujući keratoakantom). Planocelularni karcinom kože (cuSCC) može
se ukloniti ekscizijom i ne zahtijeva prilagođavanje doze ljekova.
Pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib (vidjeti dio 4.4).
Novi primarni melanom
Slučajevi novih primarnih melanoma zabilježeni su kod pacijenata koji su
uzimali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom. Slučajevi novog
primarnog melanoma mogu biti odstranjeni ekscizijom i ne zahtijevaju
prilagođavanje liječenja. Pogledati Sažetak karakteristika lijeka za
dabrafenib (vidjeti dio 4.4).
Maligniteti koji ne zahvataju kožu
Prema mehanizmu dejstva, dabrafenib može da dovede do povećanja rizika
od razvoja maligniteta koji ne zahvataju kožu kada su prisutne RAS
mutacije. Kada se trametinib uzima u kombinaciji sa dabrafenibom,
pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib (vidjeti dio 4.4).
Prilagođavanje doze trametiniba nije potrebno kod maligniteta sa
pozitivnim RAS mutacijama kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.
Krvarenje
Hemoragijski događaji, uključujući velike (engl. major) hemoragijske
događaje i krvarenja as smrtnim ishodom, zabilježeni su kod pacijenata
koji su uzimali trametinib kao monoterapiju i u kombinaciji sa
dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). Potencijal hemoragijskih događaja kod
pacijenata sa niskim nivoom trombocita (<75 000) nije bio ustanovljen,
jer su ovi pacijenti bili isključeni iz studija. Rizik od krvarenja može
se povećati pri istovremenoj primjeni antitrombocitne ili
antikoagulantne terapije. Ako se javi krvarenje, pacijente treba
liječiti kako je klinički indikovano.
Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF)/disfunkcija lijeve
komore
Slučajevi smanjenja ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF) prijavljeni
su tokom primjene trametiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa
dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). U kliničkim ispitivanjima, medijana
vremena prvog pojavljivanja disfunkcije lijeve komore, srčane
insuficijencije i smanjenja LVEF bila je između 2 i 5 mjeseci.
Trametinib treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom lijeve komore. Pacijenti sa disfunkcijom lijeve komore,
klasifikovani prema klasifikaciji NYHA (engl. New York Heart
Association) kao srčana slabost klase II, III ili IV, akutnim koronarnim
sindromom u zadnjih 6 mjeseci, klinički značajnim nekontrolisanim
aritmijama i nekontrolisanom hipertenzijom, bili su isključeni iz
kliničkih ispitivanja; bezbjednost primjene lijeka kod ove populacije iz
tog razloga nije poznata. LVEF treba procijeniti kod svih pacijenata
prije početka primjene terapije trametinibom, jedan mjesec nakon početka
liječenja, a zatim u tromjesečnim intervalima tokom liječenja (vidjeti
dio 4.2 za prilagođavanje doze).
Kod pacijenata koji primaju trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom,
povremeno je prijavljivana akutna, ozbiljna disfunkcija lijeve komore
usljed miokarditisa. Potpuni oporavak je uočen nakon prekidanja
liječenja. Ljekari treba da budu oprezni zbog mogućnosti pojave
miokarditisa kod pacijenata kod kojih se javljaju novi ili dolazi do
pogoršanja postojećih kardioloških znakova ili simptoma.
Pireksija
U kliničkim ispitivanjima je zabilježena groznica tokom primjene
monoterapije trametiniba, i u kombinaciji sa dabrafenibom (vidjeti dio
4.8). Incidenca i težina pireksije povećane su kod kombinovane terapije
(vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib, dio 4.4). Kod
pacijenata koji su primali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom,
groznica može biti praćena jakom drhtavicom, dehidratacijom i
hipotenzijom koja u nekim slučajevima može dovesti do akutne bubrežne
insuficijencije.
Liječenje (kada se trametinib uzima kao monoterapija i kada se
trametinib i dabrafenib uzimaju u kombinaciji) treba prekinuti ako
pacijent ima tjelesnu temperaturu ≥38°C (vidjeti dio 5.1). U slučaju
ponovnog javljanja, liječenje se takođe može prekinuti kod prvog
simptoma pireksije. Potrebno je započeti terapiju antipireticima kao što
su ibuprofen ili paracetamol. Potrebno je razmotriti primjenu oralnih
kortikosteroida u slučaju kada antipiretici nijesu dovoljni. Pacijente
je potrebno pregledati na znake i simptome infekcije. Liječenje se može
ponovo započeti nakon što se povišena tjelesna temperatura povuče. Ako
je povišena tjelesna temperatura povezana sa drugim teškim znacima ili
simptomima, nakon njenog povlačenja i prema kliničkoj indikaciji,
liječenje se treba započeti dozom smanjenom za jedan dozni nivo (vidjeti
dio 4.2).
Hipertenzija
Povećanje krvnog pritiska zabilježeno je u vezi monoterapije
trametinibom i kombinovane primjene sa dabrafenibom kod pacijenata sa
postojećom hipertenzijom (vidjeti dio 4.8). Potrebno je zabilježiti
krvni pritisak na početku liječenja i pratiti ga tokom liječenja, uz
kontrolu hipertenzije standardnom terapijom prema potrebi.
Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis
U kliničkom ispitivanju faze III kod 2,4% (5/211) pacijenata na
monoterapiji trametinibom razvila se ILD ili pneumonitis. Svih pet
pacijenata je zahtijevalo hospitalizaciju. Medijana do prvog
pojavljivanja ILD ili pneumonitisa bilo je 160 dana (raspon: 60 do 172
dana). U studijama MEK115306 kod <1% (2/209), i MEK116513 kod 1% (4/350)
pacijenata koji su primali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom
pojavio se pneumonitis ili ILD (vidjeti dio 4.8).
Treba privremeno prekinuti primjenu trametiniba kod pacijenata koji
imaju suspektnu ILD ili pneumonitis, uključujući pacijente sa novim ili
progresivnim plućnim simptomima i nalazima, uključujući kašalj, dispneu,
hipoksiju, pleuralnu efuziju ili infiltrate, dok se klinički ne ispita.
Pacijentima kojima je dijagnostifikovan ILD ili pneumonitis u vezi sa
primjenom trametiniba treba trajno prekinuti terapiju trametinibom
(vidjeti dio 4.2). Kada se trametinib koristi u kombinovanoj terapiji sa
dabrafenibom, uzimanje dabrafeniba može se nastaviti u istoj dozi.
Oštećenje vida
Poremećaji povezani sa smetnjama vida, uključujući odvajanje pigmentnog
epitela retine (RPED) i okluziju retinalne vene (RVO), mogu se javiti
tokom primjene trametiniba kao monoterapije i u kombinaciji s
dabrafenibom. U kliničkim ispitivanjima trametiniba, prijavljeni su
simptomi poput zamućenja vida, smanjenja oštrine vida i drugih vizuelnih
fenomena (vidjeti dio 4.8). U kliničkim ispitivanjima su zabilježeni i
uveitis i iridociklitis kod pacijenata koji su primali trametinib u
kombinaciji s dabrafenibom.
Primjena trametiniba se ne preporučuje kod pacijenata sa potvrđenom
dijagnozom RVO. Nije ustanovljena bezbjednost trametiniba kod pacijenata
predisponiranih na RVO, uključujući nekontrolisani glaukom ili očnu
hipertenziju, nekontrolisanu hipertenziju, nekontrolisanu šećernu bolest
ili sindrom hiperviskoznosti ili hiperkoagulabilnosti u anamnezi.
Ako pacijenti u bilo kom trenutku tokom primjene trametiniba prijave
novonastale smetnje vida, kao što je slabljenje centralnoga vida,
zamagljenje vida ili gubitak vida, preporučuje se hitan oftalmološki
pregled. Ako se dijagnostikuje RPED, potrebno je pratiti raspored za
prilagođavanje doze naveden u Tabeli 3 (vidjeti dio 4.2). Ako se
dijagnostikuje uveitis, pogledati Sažetak karakteristika lijeka za
dabrafenib, dio 4.4. Kod pacijenata kojima se postavi dijagnoza RVO,
primjena trametiniba se mora trajno prekinuti. Prilagođavanje doze
dabrafeniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom, a
nakon postavljanja dijagnoze RPED ili RVO. Prilagođavanje doze
trametiniba nakon postavljanja dijagnoze uveitisa nije potrebno kada se
uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.
Osip
Osip je zabilježen kod oko 60% pacijenata koji su uzimali trametinib kao
monoterapiju, i kod oko 24% pacijenata koji su uzimali kombinovanu
terapiju dabrafeniba i trametiniba (vidjeti dio 4.8). Većina slučajeva
bila je gradusa 1 ili 2 i nije zahtijevala prekid terapije ili
prilagođavanje doza.
Rabdomioliza
Rabdomioliza je zabilježena kod pacijenata koji su uzimali tremetinib
kao monoterapiju ili kombinovanu terapiju dabrafeniba i trametiniba
(vidjeti dio 4.8). U pojedinim slučajevima, pacijenti su mogli da
nastave sa primjenom trametiniba. Kod težih slučajeva, bila je potrebna
hospitalizacija, privremen ili trajan prekid primjene samo trametiniba
ili kombinacije trametiniba i dabrafeniba. Znaci i simptomi rabdomiolize
zahtijevaju odgovarajuću kliničku procjenu i liječenje kako je
indikovano.
Insuficijencija bubrega
Insuficijencija bubrega zabilježena je u kliničkim ispitivanjima kod
pacijenata koji su uzimali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom.
Pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib (dio 4.4).
Pankreatitis
Pankreatitis je zabilježen u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji
su uzimali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom. Pogledati Sažetak
karakteristika lijeka za dabrafenib (dio 4.4).
Događaji na nivou jetre
Neželjene reakcije na nivou jetre zabilježene su u kliničkim
ispitivanjima trametiniba kao monoterapije i u kombinaciji sa
dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se praćenje funkcije jetre
pacijentima koji primaju trametinib kao monoterapiju ili u kombinaciji
sa dabrafenibom na svake 4 nedjelje tokom 6 mjeseci od započinjanja
terapije trametinibom. Praćenje funkcije jetre može se nastaviti i nakon
toga, ukoliko je klinički indikovano.
Oštećenje funkcije jetre
Hepatički metabolizam i bilijarna sekrecija su primarni putevi
eliminacije trametiniba, pa trametinib treba primjenjivati sa oprezom
kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre (vidjeti djelove
4.2 i 5.2).
Tromboza dubokih vena /embolija pluća
Embolija pluća ili tromboza dubokih vena mogu se javiti tokom primjene
trametiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa dabrafenibom. Ako se
kod pacijenta pojave simptomi embolije pluća ili tromboze dubokih vena,
kao što su nedostatak vazduha, bol u grudima ili oticanje ekstremiteta,
treba odmah da potraže medicinsku pomoć. Odmah prekinuti primjenu
trametiniba i dabrafeniba kod životno ugrožavajuće embolije pluća.
Teške neželjene reakcije na koži
Prijavljeni su slučajevi teške neželjene reakcije na koži (eng. severe
cutaneous adverse reactions SCARs), uključujući Stevens-Johnson-ov
sindrom i reakcije na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima
(engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)
koje mogu biti životno ugrožavajuće ili fatalne tokom kombinovane
primjene ljekova dabrafenib i trametinib. Prije započinjanja liječenja,
pacijenta treba ipozoriti na znake i simptome i pažljivo pratiti
reakcije na koži. Ukoliko znaci i simptomi ukazuju na SCARs, treba
obustaviti primjenu dabrafeniba i trametiniba.
Gastrointestinalni poremećaji
Kolitis i gastrointestinalne perforacije, uključujući fatalne ishode,
prijavljeni su kod pacijenata koji su uzimali trametinib kao
monoterapiju ili u kombinaciji sa dabrafenibom (vidjeti dio 4.8).
Potreban je oprez kod primjene trametiniba kao monoterapije ili u
kombinaciji sa dabrafenibom kod pacijenata koji imaju faktore rizika od
gastrointestinalnih perforacija, uključujući ranije dijagnoze
divertikulitisa, metastaze u gastroinestinalnom traktu i istovremenu
primjenu ljekova sa potvrđenim rizikom od gastrointestinalnih
perforacija.
Sarkoidoza
Prijavljeni su slučajevi sarkoidoze kod pacijenata koji su uzimali
trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom, koji uglavnom uključuju kožu,
pluća, oči i limfne čvorove. U većini slučajeva je terapija trametinibom
i dabrafenibom nastavljena. U slučaju dijagnostifikovanja sarkoidoze,
potrebno je razmotriti odgovarajuće liječenje. Važno je da se sarkoidoza
ne tumači pogrešno kao progresija bolesti.
Hemofagocitna limfohistiocitoza
U postmarketinškom periodu primijećena je hemofagocitna
limfohistiocitoza (HLH) kod pacijenata liječenih trametinibom u
kombinaciji sa dabrafenibom. Treba biti oprezan kada se trametinib
primjenjuje u kombinaciji sa dabrafenibom. Ako se HLH potvrdi, primjenu
trametiniba i dabrafeniba treba prekinuti i započeti liječenje HLH.
Sindrom lize tumora (SLT)
Pojava SLT-a, koja može biti smrtonosna, povezana je s primjenom
trametiniba u kombinaciji s dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). Faktori
rizika za SLT uključuju visoko tumorsko opterećenje, prethodno postojeću
hroničnu bubrežnu insuficijenciju, oliguriju, dehidrataciju, hipotenziju
i kiseli urin. Pacijente koji imaju faktore rizika za SLT bi trebalo
pomno pratiti i trebalo bi razmotriti profilaktičku hidraciju. SLT je
potrebno liječiti tačno kao što je klinički indikovano.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Uticaj drugih ljekova na trametinib
Metabolizam trametiniba pretežno se odvija deacetilovanjem koje je
posredovano hidrolitičkim enzimima (npr. karboksil esterazama), pa je
malo vjerovatno da će drugi ljekovi uticati na farmakokinetiku
trametiniba putem metaboličkih reakcija (vidjeti dio 5.2). Interakcije
među ljekovima u slučaju hidrolitičkih enzima ne mogu se isključiti, i
one mogu uticati na izloženost trametinibu.
Trametinib je in vitro supstrat efluksnog transportera P-gp. Kako se ne
može isključiti da jaka inhibicija hepatičnog P-gp može dovesti do
povećanja nivoa trametiniba, potreban je oprez pri istovremenoj primjeni
trametiniba sa drugim ljekovima koji su jaki inhibitori P-gp (npr.
verapamil, ciklosporin, ritonavir, hinidin, itrakonazol).
Uticaj trametiniba na druge ljekove
In vitro i in vivo podaci pokazuju da je malo vjerovatno da trametinib
može značajno uticati na farmakokinetiku drugih ljekova putem
interakcija sa CYP enzimima ili transporterima (vidjeti dio 5.2).
Trametinib može dovesti do prolazne inhibicije BCRP (eng. breast cancer
resistance protein) supstrata (npr. pitavastatin) u crijevima, koja može
da se smanji razdvojenim doziranjem (u razmaku od 2 sata) tih ljekova i
trametiniba.
Na osnovu kliničkih podataka ne očekuje se gubitak efikasnosti
hormonskih kontraceptiva tokom istovremene primjene sa trametinibom kao
monotorapijom (vidjeti dio 5.2).
Kombinovana terapija sa dabrafenibom
Kada se trametinib primjenjuje istovremeno sa dabrafenibom, pogledati
interakcije ljekova u djelovima 4.4 i 4.5 Sažetaka karakteristika lijeka
za dabrafenib.
Uticaj hrane na trametinib
Pacijenti koji koriste trametinib kao monoterapiju ili u kombinaciji sa
dabrafenibom, treba da uzimaju trametinib najmanje jedan sat prije ili
dva sata nakon obroka, zbog uticaja hrane na resorpciju trametiniba
(vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena
Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba savjetovati da koriste
visoko efikasne metode kontracepcije tokom terapije trametinibom, kao i
još 16 nedjelja nakon prestanka terapije.
Primjena sa dabrafenibom može smanjiti efikasnost hormonskih
kontraceptiva, pa je potrebno koristiti alternativne metode
kontracepcije, kao što su mehanička kontraceptivna sredstva, kada se
trametinib koristi u kombinaciji sa dabrafenibom. Za više informacija
pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib.
Trudnoća
Nijesu rađene odgovarajuće i dobro kontrolisane studije trametiniba sa
trudnicama. Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su
reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Trametinib se ne smije
davati trudnicama. Ako se trametinib primjenjuje kod trudnica ili ako
pacijentkinja ostane u drugom stanju za vrijeme primjene trametiniba,
treba je obavijestiti o mogućim štetnim djelovanjima na fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se trametinib izlučuje u majčino mlijeko. Budući da
se mnogi ljekovi izlučuju u majčino mlijeko, ne može se isključiti rizik
za odojče. Trametinib se ne smije davati ženama koje doje. Odluku o
prekidu dojenja ili terapije trametinibom treba donijeti uzevši u obzir
korist dojenja za dijete i korist terapije za ženu.
Plodnost
Ne postoje podaci za ljude za trametinib kao monoterapiju ili kada se
uzima u kombinaciji sa dabrafenibom. Ispitivanja plodnosti nijesu
sprovedena na životinjama, ali su primijećena neželjena dejstva na
ženske reproduktivne organe (vidjeti dio 5.3). Trametinib može da utiče
na plodnost kod ljudi.
Primjena trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom kod muškaraca
Primijećeni su efekti na spermatogenezu kod životinja koje su primale
dabrafenib. Pacijente muškog pola koji uzimaju trametinib u kombinaciji
sa dabrafenibom potrebno je obavijestiti o potencijalnom riziku od
narušene spermatogeneze, koja može biti ireverzibilno. Za više
informacija pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Trametinib ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Pri razmatranju mogućnosti pacijenta za izvođenje
zadataka pri kojima je potrebno rasuđivanje, motorne ili kognitivne
veštine, treba imati na umu klinički status pacijenta, kao i profil
neželjenih dejstava trametiniba. Pacijente treba obavijestiti o mogućem
umoru, vrtoglavici ili poteškoćama sa očima, koji mogu uticati na
navedene aktivnosti.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost primjene trametiniba kao monoterapije procjenjivana je u
integrisanoj populaciji u kojoj se ispitivala bezbjednost a koju je
činilo 329 pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa
BRAF V600 mutacijom koji su liječeni sa 2 mg trametiniba jednom dnevno u
studijama MEK114267, MEK113583 i MEK111054. Od ukupnog broja pacijenata,
211 je primalo trametinib za liječenje melanoma sa pozitivnom BRAF V600
mutacijom u randomizovanoj otvorenoj studiji faze III MEK114267 (METRIC)
(vidjeti dio 5.1). Najčešća neželjena dejstva (incidenca ≥20%)
trametiniba bila su: osip, dijareja, umor, periferni edem, mučnina i
akneiformni dermatitis.
Bezbjednost trametiniba u kombinovanoj primjeni sa dabrafenibom
procjenjivana je u integrisanoj populaciji u kojoj se ispitivala
bezbjednost a koju je činilo 1 076 pacijenta sa inoperabilnim ili
metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom, melanomom stadijuma III
sa BRAF V600 mutacijom nakon potpune resekcije (adjuvantno liječenje) i
uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) koji su
liječeni sa 2 mg trametiniba jednom dnevno i sa 150 mg dabrafeniba dva
puta dnevno. Od ovih pacijenata, njih 559 su liječeni kombinacijom
ljekova za melanom sa BRAF V600 mutacijom u dvije randomizovane studije
faze III MEK115306 (COMBI-d) i MEK116513 (COMBI-v), 435 je primalo
kombinovanu terapiju u adjuvantnom liječenju melanoma stadijuma III sa
BRAF V600 mutacijom nakon potpune resekcije u randomizovanom ispitivanju
faze III BRF115532 (COMBI AD), a 82 pacijenta su liječena kombinacijom
ljekova za nemikrocelularni karcinom pluća sa BRAF V600 mutacijom u
multi-kohortnoj, nerandomizovanoj studiji faze II BRF113928 (vidjeti dio
5.1).
Najčešća neželjena dejstva (incidenca ≥20%) trametiniba u kombinaciji sa
dabrafenibom bila su: pireksija, umor, mučnina, jeza, glavobolja,
dijareja, povraćanje, artralgija i osip.
Tabelarni prikaz neželjenih dejst ava
Neželjene reakcije povezane sa trametinibom dobijene iz kliničkih
studija i postmarketinškog praćenja su prikazane u tabelama za
monoterapiju trametinibom (tabela 4) i trametinib u kombinaciji sa
dabrafenibom (tabela 5).
Neželjena dejstva u nastavku su navedena prema MedDRA klasama sistema
organa. Sljedeća konvencija je korišćena pri klasifikaciji učestalosti:
-----------------------------------------------------------------------
Veoma česta ≥1/10
----------------- -----------------------------------------------------
Česta ≥1/100 do <1/10
Povremena ≥1/1 000 do <1/100
Rijetka ≥1/10 000 do <1/1 000
Veoma rijetka <1/10 000
-----------------------------------------------------------------------
Nepoznata učestalost: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka.
Kategorije su formirane prema apsolutnoj učestalosti na osnovu podataka
dobijenih iz kliničkih ispitivanja. Unutar svake pojedinačne grupe
učestalosti, neželjena dejstva navedena su po opadajućem stepenu
ozbiljnosti.
Tabela 4: Neželjene reakcije u populaciji liječenoj monoterapijom
trametiniba
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost (svi | Neželjena dejstva |
| | stepeni) | |
+=========================+=========================+============================+
| Infekcije i infestacije | Česta | Folikulitis |
| | +----------------------------+
| | | Paronihija |
| | +----------------------------+
| | | Celulitis |
| | +----------------------------+
| | | Pustulozni osip |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Poremećaji krvi i | Česta | Anemija |
| limfnog sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Poremećaji imunskog | Česta | Preosjetljivost^(a) |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Česta | Dehidratacija |
| i ishrane | | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Poremećaji nervnog | Česta | Periferna neuropatija |
| sistema | | (uključujući senzornu i |
| | | motornu neuropatiju) |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Poremećaji oka | Česta | Zamućen vid |
| | +----------------------------+
| | | Periorbitalni edem |
| | +----------------------------+
| | | Oštećenje vida |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Povremena | Horioretinopatija |
| | +----------------------------+
| | | Edem papile |
| | +----------------------------+
| | | Odvajanje retine |
| | +----------------------------+
| | | Okluzija retinalne vene |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Česta | Disfunkcija lijeve komore |
| | +----------------------------+
| | | Smanjenje ejekcione |
| | | frakcije |
| | +----------------------------+
| | | Bradikardija |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Povremena | Srčana insuficijencija |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Nepoznata | Atrioventrikularni |
| | | blok^(b) |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Veoma česta | Hipertenzija |
| | +----------------------------+
| | | Krvarenje^(c) |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Česta | Limfedem |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Respiratorni, torakalni | Veoma česta | Kašalj |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| | +----------------------------+
| | | Dispnea |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Česta | Pneumonitis |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Povremena | Intersticijalna bolest |
| | | pluća |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma česta | Dijareja |
| poremećaji | | |
| | +----------------------------+
| | | Mučnina |
| | +----------------------------+
| | | Povraćanje |
| | +----------------------------+
| | | Konstipacija |
| | +----------------------------+
| | | Abdominalni bol |
| | +----------------------------+
| | | Suva usta |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Česta | Stomatitis |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Povremena | Gastrointestinalne |
| | | perforacije |
| | +----------------------------+
| | | Kolitis |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma česta | Osip |
| potkožnog tkiva | | |
| | +----------------------------+
| | | Akneiformni dermatitis |
| | +----------------------------+
| | | Suva koža |
| | +----------------------------+
| | | Pruritus |
| | +----------------------------+
| | | Alopecija |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Česta | Eritem |
| | +----------------------------+
| | | Sindrom palmarno-plantarne |
| | | eritrodizestezije |
| | +----------------------------+
| | | Kožne fisure |
| | +----------------------------+
| | | Ispucala koža |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Poremećaji | Povremena | Rabdomioliza |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma česta | Umor |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| | +----------------------------+
| | | Periferni edem |
| | +----------------------------+
| | | Pireksija |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Česta | Edem lica |
| | +----------------------------+
| | | Inflamacija mukoze |
| | +----------------------------+
| | | Astenija |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Ispitivanja | Veoma česta | Povišena aspartat |
| | | aminotransferaza |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Česta | Povišena alanin |
| | | aminotransferaza |
| | +----------------------------+
| | | Povišena alkalna fosfataza |
| | | u krvi |
| | +----------------------------+
| | | Povišena kreatin |
| | | fosfokinaza u krvi |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| ^(a) Može se pojaviti sa simptomima kao što je groznica, osip, povišene |
| transaminaze jetre i poremećaji vida |
| |
| ^(b) Uključujući potpuni atrioventrikularni blok |
| |
| ^(c) Događaji uključuju, ali nijesu ograničeni na: epistaksu, hematoheziju, |
| krvarenje gingiva, hematuriju i rektalna, hemoroidalna, gastrična, vaginalna, |
| konjuktivalna, intrakranijalna i post proceduralna krvarenja |
+--------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 5: Neželjene reakcije u populaciji liječenoj trametinibom u
kombinaciji sa dabrafenibom
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost (svi | Neželjena dejstva |
| | stepeni) | |
+=========================+=========================+=========================+
| Infekcije i infestacije | Veoma česta | Nazofaringitis |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Česta | Infekcije urinarnog |
| | | trakta |
| | +-------------------------+
| | | Celulitis |
| | +-------------------------+
| | | Folikulitis |
| | +-------------------------+
| | | Paronihija |
| | +-------------------------+
| | | Pustulozni osip |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Neoplazme – benigne, | Česta | Planocelularni karcinom |
| maligne i neodređene | | kože^(a) |
| (uključujući ciste i | | |
| polipe) | | |
| | +-------------------------+
| | | Papilom^(b) |
| | +-------------------------+
| | | Seboroična keratoza |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremena | Novi primarni |
| | | melanom^(c) |
| | +-------------------------+
| | | Akrohordoni (kožne |
| | | izrasline) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji krvi i | Česta | Neutropenija |
| limfnog sistema | | |
| | +-------------------------+
| | | Anemija |
| | +-------------------------+
| | | Trombocitopenija |
| | +-------------------------+
| | | Leukopenija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunskog | Povremena | Preosjetljivost^(d) |
| sistema | | |
| | +-------------------------+
| | | Sarkoidoza |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Rijetka | Hemofagocitna |
| | | limfohistiocitoza |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Veoma česta | Smanjen apetit |
| i ishrane | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Česta | Dehidratacija |
| | +-------------------------+
| | | Hiponatremija |
| | +-------------------------+
| | | Hipofosfatemija |
| | +-------------------------+
| | | Hiperglikemija |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Sindrom lize tumora |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma česta | Glavobolja |
| sistema | | |
| | +-------------------------+
| | | Vrtoglavica |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Česta | Periferna neuropatija |
| | | (uključujući senzornu i |
| | | motornu neuropatiju) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji oka | Česta | Zamućen vid |
| | +-------------------------+
| | | Oštećenje vida |
| | +-------------------------+
| | | Uveitis |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremena | Horioretinopatija |
| | +-------------------------+
| | | Odvajanje retine |
| | +-------------------------+
| | | Periorbitalni edem |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Česta | Smanjenje ejekcione |
| | | frakcije |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremena | Atrioventrikularni |
| | | blok^(e) |
| | +-------------------------+
| | | Bradikardija |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Nepoznata | Miokarditis |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Veoma česta | Hipertenzija |
| | +-------------------------+
| | | Krvarenje^(f) |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Česta | Hipotenzija |
| | +-------------------------+
| | | Limfedem |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni | Veoma česta | Kašalj |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Česta | Dispnea |
| +-------------------------+-------------------------+
| | | Pneumonitis |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma česta | Abdominalni bol^(g) |
| poremećaji | | |
| | +-------------------------+
| | | Konstipacija |
| | +-------------------------+
| | | Dijareja |
| | +-------------------------+
| | | Mučnina |
| | +-------------------------+
| | | Povraćanje |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Česta | Suva usta |
| | +-------------------------+
| | | Stomatitis |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremena | Pankreatitis |
| | +-------------------------+
| | | Kolitis |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Rijetka | Gastrointestinalne |
| | | perforacije |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma česta | Suva koža |
| potkožnog tkiva | | |
| | +-------------------------+
| | | Pruritus |
| | +-------------------------+
| | | Osip |
| | +-------------------------+
| | | Eritem^(h) |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Česta | Akneiformni dermatitis |
| | +-------------------------+
| | | Aktinična keratoza |
| | +-------------------------+
| | | Noćno znojenje |
| | +-------------------------+
| | | Hiperkeratoza |
| | +-------------------------+
| | | Alopecija |
| | +-------------------------+
| | | Sindrom |
| | | palmarno-plantarne |
| | | eritrodizestezije |
| | +-------------------------+
| | | Kožne lezije |
| | +-------------------------+
| | | Hiperhidroza |
| | +-------------------------+
| | | Panikulitis |
| | +-------------------------+
| | | Kožne fisure |
| | +-------------------------+
| | | Fotosenzitivnost |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Nepoznata | Stevens-Johnson-ov |
| | | sindrom |
| | +-------------------------+
| | | Reakcija na lijek sa |
| | | eozinofilijom i |
| | | sistemskim simptomima |
| | +-------------------------+
| | | Generalizovani |
| | | eksfolijativni |
| | | dermatitis |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | Artralgija |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| | +-------------------------+
| | | Mialgija |
| | +-------------------------+
| | | Bolovi u ekstremitetima |
| | +-------------------------+
| | | Spazam mišića^(i) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Povremena | Bubrežna |
| urinarnog sistema | | insuficijencija |
| | +-------------------------+
| | | Nefritis |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma česta | Umor |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| | +-------------------------+
| | | Jeza |
| | +-------------------------+
| | | Astenija |
| | +-------------------------+
| | | Periferni edem |
| | +-------------------------+
| | | Pireksija |
| | +-------------------------+
| | | Bolest slična gripu |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Česta | Inflamacija mukoze |
| | +-------------------------+
| | | Edem lica |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitivanja | Veoma česta | Povišena alanin |
| | | aminotransferaza |
| | +-------------------------+
| | | Povišena aspartat |
| | | aminotransferaza |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Česta | Povišena alkalna |
| | | fosfataza u krvi |
| | +-------------------------+
| | | Povišena gama-glutamil |
| | | transferaza |
| | +-------------------------+
| | | Povišena kreatin |
| | | fosfokinaza u krvi |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bezbjednosni profil iz MEK116513 je generalno sličan onome iz MEK115306 uz |
| sljedeće izuzetke: 1) Sljedeće neželjene reakcije imaju veću učestalost u |
| poređenju sa MEK115306: mišićni spazam (veoma često); otkazivanje bubrega i |
| limfedem (često); akutna bubrežna insuficijencija (povremeno); 2) Sljedeće |
| neželjene reakcije pojavile su se u MEK116513, ali ne i u MEK115306: srčana |
| insuficijencija, disfunkcija lijeve komore, intersticijska bolest pluća |
| (povremeno); 3) Sljedeća neželjena reakcija se pojavila u MEK116513 i |
| BRF115532, ali ne i u MEK115306 i BRF113928: rabdomioliza (povremeno). |
| |
| ^(a) Planocelularni karcinom kože (cuSCC): SCC, SCC kože, SCC in situ |
| (Bowen-ova bolest) i keratoakantom |
| |
| ^(b) Papilom, papilom kože |
| |
| ^(c) Maligni melanom, metastatski maligni melanom, i površinsko šireći |
| melanom stadijuma III |
| |
| ^(d) Uključujući preosjetljivost na lijek |
| |
| ^(e) Uključuje potpuni atrioventrikularni blok |
| |
| ^(f) Krvarenje sa različitih mjesta, uključujući intrakranijalno i |
| krvarenje sa smrtnim ishodom |
| |
| ^(g) Bol u gornjem dijelu abdomena i bol u donjem dijelu abdomena |
| |
| ^(h) Eritem, generalizovani eritem |
| |
| ^(i) Spazam mišića, ukočenost mišićno‑skeletnog sistema |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Opis određenih neželjenih dejstava
Novi maligni tumori
Novi maligni tumori, kožni i oni koji ne zahvataju kožu, mogu se javiti
kada se trametinib primjenjuje u kombinaciji sa dabrafenibom. Pogledati
Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib.
Krvarenje
Kod pacijenata koji su uzimali trametinib kao monoterapiju i u
kombinaciji sa dabrafenibom zabilježeni su hemoragijski događaji,
uključujući teška i fatalna krvarenja. Većina hemoragijskih događaja
bila je blaga. U objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala
bezbjednost trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom zabilježena su
fatalna intrakranijalna krvarenja kod ≤ 1% (8/1 076) pacijenata.
Medijana vremena do pojave prvih hemoragijskih događaja kod kombinacije
trametiniba i dabrafeniba bila je 94 dana kod melanoma u studiji faze
III, a 75 dana u NSCLC studiji za pacijente koji su već bili primili
anti-tumorsku terapiju.
Rizik od krvarenja može se povećati pri istovremenoj primjeni
antitrombotika ili antikoagulantne terapije. Ako se javi krvarenje,
pacijente treba liječiti prema kliničkoj indikaciji (vidjeti dio 4.4).
Smanjenje LVEF/disfunkcija lijeve komore
Slučajevi smanjenja ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF) prijavljeni
su tokom primjene trametiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa
dabrafenibom. U kliničkim ispitivanjima, medijana vremena do prvog
pojavljivanja disfunkcije lijeve komore, srčane insuficijencije i
smanjenja LVEF bila je između 2 i 5 mjeseci. U integrisanoj populaciji u
kojoj se ispitivala bezbjednost trametiniba u kombinaciji sa
dabrafenibom, prijavljeno je smanjenje LVEF kod 6% (65/1 076)
pacijenata, od čega je većina slučajeva bila asimptomatska i
reverzibilna. Pacijenti čija je vrijednost LVEF bila niža od donje
granice normalnih vrijednosti za ustanovu nijesu bili uključeni u
klinička ispitivanja sa trametinibom. Trametinib treba da se daje sa
oprezom kod pacijenata čije je stanje takvo da bi moglo doći do
oštećenja funkcije lijeve komore (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Pireksija
U kliničkim ispitivanjima sa trametinibom kao monoterapijom i u
kombinaciji sa dabrafenibom zabilježena je povišena temperatura.
Incidenca i težina pireksije povećavaju se pri primjeni kombinovane
terapije. Pogledati djelove 4.4 i 4.8 Sažetka karakteristika lijeka za
dabrafenib.
Događaji na nivou jetre
Neželjene reakcije na nivou jetre zabilježene su u kliničkim
ispitivanjima trametiniba kao monoterapije i u kombinaciji sa
dabrafenibom. Najčešća neželjena dejstva na nivou jetre su bila
povišenja ALT i AST, a većina je bila gradusa 1 ili 2. Kod primjene
monoterapije trametiniba, više od 90% ovih neželjenih događaja su se
ispoljavali u prvih 6 mjeseci od početka terapije. Događaji na nivou
jetre su primijećeni u kliničkim ispitivanjima koja su imala praćenje
pacijenata na svake 4 nedjelje. Preporučuje se praćenje funkcije jetre
pacijentima koji primaju trametinib kao monoterapiju ili u kombinaciji
sa dabrafenibom na svake 4 nedjelje tokom 6 mjeseci od započinjanja
terapije trametinibom. Praćenje funkcije jetre može se nastaviti i nakon
toga ukoliko je klinički indikovano (vidjeti dio 4.4).
Hipertenzija
Povećanje krvnog pritiska zabilježeno je u vezi sa primjenom trametiniba
kao monoterapije i u kombinaciji sa dabrafenibom kod pacijenata sa ili
bez postojeće hipertenzije. Potrebno je zabilježiti krvni pritisak na
početku liječenja i pratiti ga tokom liječenja, uz kontrolu hipertenzije
standardnom terapijom prema potrebi (vidjeti dio 4.4).
Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis
Kod pacijenata koji primaju trametinib kao monoterapiju ili u
kombinaciji sa dabrafenibom može se pojaviti ILD ili pneumonitis.
Primjenu trametiniba prekinuti kod pacijenata koji imaju suspektnu
intersticijalnu bolest pluća (ILD) ili pneumonitis, uključujući
pacijente sa novim ili progresivnim plućnim simptomima i nalazima
uključujući kašalj, dispneu, hipoksiju, pleuralnu efuziju ili
infiltrate, koji čekaju klinička ispitivanja. Potrebno je trajno
prekinuti primjenu trametiniba kod pacijenata kod kojih se pojavio ILD
ili pneumonitis tokom primjene trametiniba (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje vida
Poremećaji povezani sa smetnjama vida, uključujući RPED i RVO,
zabilježeni su tokom primjene trametiniba. U kliničkim ispitivanjima
trametiniba prijavljeni su simptomi poput zamućenja vida, smanjenja
oštrine vida i drugi poremećaji vida (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Osip
U integrisanoj populaciji u kojoj se ispitivala bezbjednost osip je
zabilježen kod oko 60% pacijenata koji su uzimali trametinib kao
monoterapiju i kod oko 24% pacijenata koji su uzimali kombinovanu
terapiju dabrafeniba i trametiniba. Većina slučajeva bila je gradusa 1
ili 2 i nije zahtijevala prekid terapije ili prilagođavanje doza
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Rabdomioliza
Rabdomioliza je zabilježena kod pacijenata koji su uzimali trametinib
kao monoterapiju ili u kombinaciji sa dabrafenibom. Znaci i simptomi
rabdomiolize zahtijevaju odgovarajuću kliničku procjenu i liječenje kako
je indikovano (vidjeti dio 4.4).
Pankreatitis
Pankreatitis je zabilježen u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji
su uzimali trametinib sa dabrafenibom. Pogledati Sažetak karakteristika
lijeka za dabrafenib.
Insuficijencija bubrega
Insuficijencija bubrega zabilježena je kod pacijenata koji su uzimali
dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom. Pogledati Sažetak
karakteristika lijeka za dabrafenib.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
U studiji faze III ispitivanja trametiniba kod pacijenata sa
inoperabilnim ili metastatskim melanomom (n = 211), 49 pacijenata (23%)
je imalo 65 godina i više, a 9 pacijenata (4%) je imalo 75 godina i
više. Odnos pacijenata kojima su se ispoljile neželjene reakcije i
ozbiljne neželjene reakcije bio je sličan kod onih starosti < 65 i onih
sa ≥ 65 godina. Kod pacijenata starosti ≥ 65 godina vjerovatnije je da
će se ispoljiti neželjene reakcije koje će dovesti do trajnog prekida
primjene lijeka, smanjenja doze ili privremenog prekida terpije, nego
kod pacijenata starosti < 65 godina.
U integrisanoj populaciji u kojoj se ispitivala bezbjednost trametiniba
u kombinaciji sa dabrafenibom (n=1 076) 265 pacijenata (25%) su bili
starosti 65 godina ili više; 62 pacijenata (6%) su bili
starosti 75 godina ili više. Odnos pacijenata kod kojih su se ispoljile
neželjene reakcije bio je sličan kod onih starosti < 65 i onih starosti
≥ 65 godina, u svim studijama. Kod pacijenata starosti ≥ 65 godina veća
je vjerovatnoća da će se javiti ozbiljne neželjene reakcije i neželjene
reakcije koje će dovesti do trajnog ili privremenog prekida terapije,
ili smanjenja doze lijeka, nego kod pacijenata starosti < 65 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenta sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcijebubrega nije
potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2). Trametinib treba
koristiti sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre nije potrebno prilagođavanje
doze (vidjeti dio 5.2). Trametinib treba koristiti sa oprezom kod
pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti djelove 4.2
i 4.4).
Tramentinib u kombinaciji sa dabrafenibom kod pacijenata sa metastazama
na mozgu
Bezbjednost i efikasnost kombinacije trametiniba i dabrafeniba je
procijenjena u otvorenom ispitivanju faze II s više kohorti sprovedenom
kod pacijenata sa melanomom sa BRAF V600 mutacijom sa metastazama na
mozgu. Bezbjednosni profil uočen kod ovih pacijenata je bio u skladu sa
objedinjenim bezbednosnim profilom kombinacije ovih ljekova.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima monoterapije trametinibom, prijavljen je jedan
slučaj slučajnog predoziranja u pojedinačnoj dozi od 4 mg. Nakon ovog
slučaja predoziranja trametinibom, nije prijavljeno nijedno neželjeno
dejstvo. U kliničkim ispitivanjima kombinacije trametiniba i
dabrafeniba, 11 pacijenata je prijavilo predoziranje trametinibom (4
mg); ozbiljna neželjena dejstva nijesu prijavljena. Ne postoji
specifična terapija za slučaj predoziranja. Ako dođe do predoziranja,
pacijenta treba liječiti suportivno uz odgovarajući nadzor ako je
potrebno.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze,
inhibitori mitogen-aktivirane (MEK) protein kinaze
ATC kod: L01EE01
Mehanizam dejstva
Trametinib je reverzibilan, visoko selektivan, alosterni inhibitor
mitogen-aktivirane protein kinaze 1 regulisane ekstracelularnim
signalima (engl. mitogen-activated extracellular signal regulated kinase
1, MEK1), inhibitor aktivacije MEK2 i inhibitor aktivnosti protein
kinaze. MEK proteini su sastavni djelovi signalnog puta protein kinaze
regulisane ekstracelularnim signalima (engl. extracellular
signal-regulated kinase, ERK). Kod melanoma i drugih tumora, ovaj put je
često aktiviran mutiranim formama BRAF koji aktivira MEK. Trametinib
inhibira aktivaciju MEK proteina preko BRAF i inhibira aktivnost MEK
kinaze. Trametinib inhibira rast melanoma u linijama ćelija sa mutacijom
pozitivnom na BRAF V600 i pokazuje antitumorske efekte na životinjskim
modelima melanoma pozitivnih na mutaciju BRAF V600.
Kombinovana terapija sa dabrafenibom
Dabrafenib je inhibitor RAF kinaze. Onkogene mutacije BRAF uzrokuju
aktivaciju RAS/RAF/MEK/ERK puta. Samim tim što trametinib i dabrafenib
inhibiraju dvije kinaze signalnog puta, MEK i RAF, kombinacija omogućava
istovremenu inhibiciju puta. Kombinacija trametiniba sa dabrafenibom je
pokazala antitumorsku aktivnost u linijama ćelija sa mutacijom
pozitivnom na BRAF V600 in vitro i odlaže pojavu rezistencije u
ksenograftima sa melanomom pozitivnim na mutaciju BRAF V600 in vivo.
Određivanje statusa BRAF mutacije
Prije uzimanja trametiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa
dabrafenibom, pacijenti moraju da imaju potvrđenu BRAF V600 mutaciju
tumora urađenu validnim testom.
U kliničkim ispitivanjima, centralno testiranje na BRAF V600 mutacije
pomoću testa za detekciju BRAF mutacije obavljano je na najnovijem
raspoloživom uzorku tumora. Primarni tumor ili uzorak metastaze
ispitivan je validiranim testom lančane reakcije polimerazom (engl.
polymerase chain reaction, PCR) koji je razvio Response Genetics Inc.
Test je posebno osmišljen kako bi se napravila razlika V600E i V600K
mutacije. Za učestvovanje u ispitivanju bili su podobni samo ispitanici
sa tumorima pozitivnim na BRAF V600E ili V600K mutacije.
Prema tome, uzorci svih pacijenata su ponovo testirani pomoću bioMerieux
(bMx) THxID BRAF validiranog testa, koji ima oznaku CE. bMx THxID BRAF
test je alel specifičan PCR koji se radi na DNK izolovanoj iz tumorskog
tkiva fiksiranog formalinom i uklopljenog u parafin (engl.
formalin-fixed, paraffin-embedded, FFPE). Test je dizajniran za
detekciju BRAF V600E i V600K mutacija sa visokom osjetljivošću (manje od
5% V600E i V600K sekvenci u pozadini sekvenci divljeg tipa pomoću DNK
izolovane iz FFPE tkiva). Pretklinička i klinička ispitivanja sa
retrospektivnom dvosmjernom Sanger analizom sekvenciranja pokazala su da
test sa manjom osjetljivošću takođe otkriva i rjeđe mutacije BRAF, i to
mutacije V600D i V600E/K601E. Iz uzoraka pretkliničkih i kliničkih
ispitivanja (n=876), koji su bili pozitivni na mutaciju prema THxID BRAF
testu i kasnije su sekvencirani primjenom referentne metode,
specifičnost testa je iznosila 94%.
Farmakodinamski efekti
Trametinib suprimira nivo fosforilovanog ERK u linijama ćelija melanoma
sa mutacijom pozitivnom na BRAF i modelima ksenografta sa melanomom.
Kod pacijenata sa melanomom pozitivnim na BRAF i NRAS mutacije, primjena
trametiniba dovela je do dozno zavisnih promjena u tumor biomarkerima,
uključujući inhibiciju fosforilovanog ERK, inhibiciju Ki67 (marker
ćelijske proliferacije) i porast p27 (marker apopotoze). Srednja
vrijednost koncentracije trametiniba primijećena nakon primjene
ponovljene doze od 2 mg jednom dnevno prelazi pretkliničku ciljnu
koncentraciju u toku 24-časovnog intrevala doziranja, i time omogućava
neprekidnu inhibiciju MEK signalnog puta.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Inoperabilni ili metastatski melanom
U klinička ispitivanja su bili uključeni samo pacijenti sa melanomom
kože. Bezbjednost pacijenata sa očnim ili mukoznim melanomom nije bila
procjenjivana.
Trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom
Pacijenti koji nijesu ranije liječeni
Efikasnost i bezbjednost preporučene doze trametiniba (2 mg jednom
dnevno) u kombinaciji sa dabrafenibom (150 mg dva puta dnevno) za
liječenje odraslih pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim
melanomom sa BRAF V600 mutacijom proučavane su u dvije studije faze III
i jednoj suportivnoj studiji faze I/II.
MEK115306 (COMBI-d):
MEK115306 je randomizovana, dvostruko slijepa studija faze III u kojoj
je poređena kombinacija dabrafeniba i trametiniba sa dabrafenibom i
placebom u prvoj liniji liječenja pacijenata sa inoperabilnim
(stadijum IIIC) ili metastatskim (stadijum IV) melanomom kože sa
pozitivnom BRAF V600E/K mutacijom. Primarni parametar praćenja u
ispitivanju bio je preživljavanje bez progresije (engl. progression free
survival, PFS), a ključni sekundarni parametar praćenja ukupno
preživljavanje (engl. overall survival, OS). Pacijenti su bili
stratifikovani prema nivou laktat dehidrogenaze (LDH) (> gornje granice
normalnih vrijednosti (GGN) prema ≤ GGN) i BRAF mutaciji (V600E prema
V600K).
Randomizovano je ukupno 423 pacijenta u odnosu 1:1 ili na kombinaciju
(N = 211) ili na dabrafenib (N = 212). Pacijenti su uglavnom bili bijele
rase (> 99%) i muškog pola (53%), sa medijanom starosti od 56 godina
(28% je imalo ≥ 65 godina). Većina pacijenata bila je u stadijumu IVM1c
bolesti (67%). Većina pacijenata imala je LDH ≤ GGN (65%), ECOG (engl.
Eastern Cooperative Oncology Group) funkcionalni status 0 (72%) i
visceralnu bolest (73%) na početku. Većina pacijenata je imala BRAF
V600E mutaciju (85%). Pacijenti sa metastazama na mozgu nijesu bili
uključeni u ispitivanje.
Medijana OS-a i procijenjena jednogodišnja, dvogodišnja, trogodišnja,
četvorogodišnja i petogodišnja stopa preživljavanja prikazane su u
tabeli 6. U analizi ukupnog preživljavanja nakon 5 godina medijana OS za
grupu koja je primala kombinaciju bila je oko 7 mjeseci duža u odnosu na
grupu koja je primala monoterapiju dabrafenibom (25,8 mjeseci u odnosu
na 18,7 mjeseci), sa petogodišnjom stopom preživljavanja od 32% za
kombinaciju u odnosu na 27% za monoterapiju dabrafenibom (Tabela 6,
Slika 1). Izgleda da se Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja
(OS) stabilizuje od 3. do 5. godine (vidjeti Sliku 1). Petogodišnja
stopa ukupnog preživljavanja bila je 40% (95% CI: 31,2; 48,4) za grupu
koja je primala kombinaciju u odnosu na 33% (95% CI: 25,0; 41,0) za
grupu koja je primala monoterapiju dabrafenibom kod pacijenata kod kojih
je vrijednost laktat-dehidrogenaze bila normalna na početku liječenja,
kao i 16% (95% CI: 8,4; 26,0) za grupu koja je primala kombinaciju u
odnosu na 14% (95% CI: 6,8; 23,1) za grupu koja je primala monoterapiju
dabrafenibom kod pacijenata kod kojih je vrijednost laktat-dehidrogenaze
bila povišena na početku liječenja.
Tabela 6 Rezultati ukupnog preživljavanja za studiju MEK115306 (COMBI‑d)
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Analiza OS | 5-godišnja analiza OS |
| | | |
| | (presjek podataka: 12. januar 2015) | (presjek podataka: 10. decembar 2018) |
+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Dabrafenib + | Dabrafenib + | Dabrafenib + | Dabrafenib+ |
| | Trametinib | | Trametinib | |
| | (n=211) | Placebo | (n=211) | Placebo |
| | | | | |
| | | (n=212) | | (n=212) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj pacijenata |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smrt (događaj), n | 99 (47) | 123 (58) | 135 (64) | 151 (71) |
| (%) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Procijenjen OS (mjeseci) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana (95% CI) | 25,1 | 18,7 | 25,8 | 18,7 |
| | | | | |
| | (19,2; ND) | (15,2; 23,7) | (19,2; 38,2) | (15,2; 23,1) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,71 | 0,80 |
| CI) | | |
| | (0,55; 0,92) | (0,63; 1,01) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,011 | NP |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Procjena ukupnog | Dabrafenib + Trametinib | Dabrafenib + Placebo |
| preživljavanja, % | | |
| (95% CI) | (n=211) | (n=212) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Za 1 godinu | 74 (66,8; 79,0) | 68 (60,8; 73,5) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Za 2 godine | 52 (44,7; 58,6) | 42 (35,4; 48,9) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Za 3 godine | 43 (36,2; 50,1) | 31 (25,1; 37,9) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Za 4 godine | 35 (28,2; 41,8) | 29 (22,7; 35,2) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Za 5 godina | 32 (25,1; 38,3) | 27 (20,7; 33,0) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| ND = Nije dostignuto, NP = Nije primjenljivo |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 1: Kaplan-Meier krive ukupnog preživljavanja (OS) za studiju
MEK115306 (ITT populacija)
Dabrafenib + Trametinib
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0
6
1
2
1
8
2
4
3
0
3
6
4
2
4
8
5
4
6
0
6
6
7
2
78
211
188
145
113
98
86
79
71
63
60
57
54
12
0
212
175
137
104
84
69
60
56
54
51
50
46
10
0
Dabrafenib + Placebo
Procjenjena funkcija preživljavanja
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
Dabrafenib + Trametinib
Ispitanici pod rizikom
Dabrafenib + Placebo
Poboljšanja za primarni parametar praćenja PFS održana su u periodu od
pet godina za grupu koja je primala kombinaciju u poređenju sa grupom
koja je primala monoterapiju dabrafenibom. Poboljšanja su takođe uočena
za stopu ukupnog odgovora (ORR engl. overall response rate) i
zabilježeno je duže trajanje odgovora (TO) u grupi koja je primala
kombinaciju u poređenju sa grupom koja je primala monoterapiju
dabrafenibom (Tabela 7).
Tabela 7: Rezultati efikasnosti studije MEK115306 (COMBI-d)
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| | Primarna analiza (presjek | Ažurirana analiza (presjek | 5-godišnja analiza |
| | podataka: 26. avgust 2013) | podataka: 12. januar 2015) | |
| | | | (presjek podataka: 10. decembar |
| | | | 2018) |
+=================+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+
| Parametar | Dabrafenib + | Dabrafenib + | Dabrafenib + | Dabrafenib + | Dabrafenib | Dabrafenib |
| praćenja | | | | | | |
| | trametinib | placebo (n=212) | trametinib | placebo (n=212) | + | + |
| | (n=211) | | (n=211) | | | |
| | | | | | Trametinib | Placebo (n=212) |
| | | | | | (n=211) | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| PFS^(a) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Progresivna | 102 (48) | 109 (51) | 139 (66) | 162 (76) | 160 (76) | 166 (78) |
| bolest ili | | | | | | |
| smrt, n (%) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Medijana PFS-a | 9,3 | 8,8 | 11,0 | 8,8 | 10,2 | 8,8 |
| (mjeseci) (95% | | | | | | |
| CI) | (7,7; 11,1) | (5,9; 10,9) | (8,0; 13,9) | (5,9; 9,3) | (8,1; 12,8) | (5,9; 9,3) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Odnos rizika | 0,75 | 0,67 | 0,73 |
| | | | |
| (95% CI) | (0,57; 0,99) | (0,53; 0,84) | (0,59; 0,91) |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| P vrijednost | 0,035 | <0,001 | NP |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ORR^(b) | 67 | 51 | 69 | 53 | 69 | 54 |
| | | | | | | |
| % (95% CI) | (59,9; 73,0) | (44,5; 58,4) | (61,8; 74,8) | (46,3; 60,2) | (62,5; 75,4) | (46,8; 60,6) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Razlika u ORR-u | 15^(e) | 15^(e) | NP |
| | | | |
| (95% CI) | (5,9; 24,5) | (6,0; 24,5) | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| P vrijednost | 0,0015 | 0,0014 | NP |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Trajanje | 9,2^(d) | 10,2^(d) | 12,9 | 10,6 | 12,9 | 10,2 |
| odgovora^(c) | | | | | | |
| (mjeseci) | (7,4; ND) | (7,5; ND) | (9,4; 19.5) | (9,1; 13,8) | (9,3; 18,4) | (8,3; 13,8) |
| | | | | | | |
| Medijana | | | | | | |
| | | | | | | |
| (95% CI) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| a – Preživljavanje bez progresije (procjena istraživača) |
| |
| b – Ukupna stopa odgovora = kompletan odgovor + djelimičan odgovor |
| |
| c – Trajanje odgovora |
| |
| d – U vrijeme izvještavanja većina (≥ 59%) odgovora koje je procijenio istraživač bila je još u toku |
| |
| e – Razlika u ORR-u izračunata na osnovu rezultata za ORR koji nije bio zaokružen |
| |
| f – Ažurirana analiza nije unaprijed planirana i p-vrijednost nije prilagođena za višestruko testiranje |
| |
| ND = Nije dostignuto |
| |
| NP = Nije primjenljivo |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
MEK116513 (COMBI-v):
MEK116513 je randomizovana, otvorena studija faze III sa dvije grupe, u
kojoj je poređena kombinacija dabrafeniba i trametiniba sa monoterapijom
vemurafenibom kod inoperabilnog ili metastatskog melanoma s pozitivnom
BRAF V600 mutacijom. Primarni parametar praćenja u ispitivanju bio je
ukupno preživljavanje, uz PFS kao ključni sekundarni parametar praćenja.
Pacijenti su bili stratifikovani prema nivou laktat dehidrogenaze (LDH)
(> gornje granice normalnih vrijednosti (GGN) prema ≤ GGN) i BRAF
mutaciji (V600E prema V600K).
Randomizovano je ukupno 704 pacijenata u odnosu 1:1 ili na kombinovanu
trerapiju ili na vemurafenib. Pacijenti su uglavnom bili bijele rase
(> 96%) i muškog pola (55%), uz medijanu starosti od 55 godina (24%
imalo je ≥ 65 godina). Većina pacijenata bila je u stadijumu IV M1c
bolesti (61% ukupno). Većina pacijenata imala je LDH ≤ GGN (67%),
funkcionalni status ECOG 0 (70%) i visceralnu bolest (78%) na početku.
Ukupno je 54% pacijenata imalo < 3 mjesta bolesti na početku. Većina
pacijenata imala je melanom sa pozitivnom BRAF V600E mutacijom (89%).
Pacijenti sa metastazama na mozgu nijesu bili uključeni u ispitivanje.
Medijana OS-a i procijenjena jednogodišnja, dvogodišnja, trogodišnja,
četvorogodišnja i petogodišnja stopa preživljavanja prikazane su u
tabeli 8. U analizi ukupnog preživljavanja nakon 5 godina medijana OS za
grupu koja je primala kombinaciju bila je oko 8 mjeseci duža u odnosu na
medijanu OS za grupu koja je primala monoterapiju vemurafenibom (26,0
mjeseci u odnosu na 17,8 mjeseci), sa petogodišnjom stopom
preživljavanja od 36% za kombinaciju u odnosu na 23% za monoterapiju
vemurafenibom (Tabela 8, Slika 2). Izgleda da se Kaplan-Meier-ova kriva
ukupnog preživljavanja (OS) stabilizuje od 3. do 5. godine (vidjeti
Sliku 2). Petogodišnja stopa ukupnog preživljavanja bila je 46% (95% CI:
38,8; 52,0) za grupu koja je primala kombinaciju u odnosu na 28% (95%
CI: 22,5; 34,6) za grupu koja je primala monoterapiju vemurafenibom kod
pacijenata kod kojih je vrijednost laktat-dehidrogenaze bila normalna na
početku liječenja, kao i 16% (95% CI: 9,3; 23,3) za grupu koja je
primala kombinaciju u odnosu na 10% (95% CI: 5,1; 17,4) za grupu koja je
primala monoterapiju vemurafenibom kod pacijenata kod kojih je
vrijednost laktat-dehidrogenaze bila povišena na početku liječenja.
Tabela 8 Rezultati ukupnog preživljavanja studije MEK116513 (COMBI‑v)
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Analiza OS | 5-godišnja analiza OS |
| | | |
| | (presjek podataka: 13. mart 2015) | (presjek podataka: 08. oktobar 2018) |
+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Dabrafenib + | Vemurafenib | Dabrafenib + | Vemurafenib |
| | | | | |
| | Trametinib | (n=352) | Trametinib | (n=352) |
| | (n=352) | | (n=352) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj pacijenata |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smrt (događaj), n | 155 (44) | 194 (55) | 216 (61) | 246 (70) |
| (%) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Procijenjen OS (mjeseci) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana (95% CI) | 25,6 | 18,0 | 26,0 | 17,8 |
| | | | | |
| | (22,6; ND) | (15,6; 20,7) | (22,1, 33,8) | (15,6, 20,7) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Prilagođeni odnos | 0,66 | 0,70 |
| rizika (95% CI) | | |
| | (0,53; 0,81) | (0,58; 0,84) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost | <0,001 | NP |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Procjena ukupnog | Dabrafenib + Trametinib | Vemurafenib |
| preživljavanja, % | | |
| (95% CI) | (n=352) | (n=352) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Za 1 godinu | 72 (67; 77) | 65 (59; 70) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Za 2 godine | 53 (47,1; 57,8) | 39 (33,8; 44,5) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Za 3 godine | 44 (38,8; 49,4) | 31 (25,9; 36,2) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Za 4 godine | 39 (33,4; 44,0) | 26 (21,3; 31,0) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Za 5 godine | 36 (30,5; 40,9) | 23 (18,1; 27,4) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| ND = Nije dostignuto, NP = Nije primjenljivo |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 2: Kaplan-Meier-ove krive ažurirane analize ukupnog preživljavanja
(OS) za ispitivanje MEK116513
Dabrafenib + Trametinib
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
0
6
1
2
1
8
2
4
3
0
3
6
4
2
4
8
5
4
6
0
6
6
7
2
78
Ispitanici pod rizikom
Vemurafenib
352
311
246
201
171
151
140
130
118
109
104
49
4
0
352
287
201
154
120
104
94
86
78
72
65
30
1
0
Procjenjena funkcija preživljavanja
Vemurafenib
Dabrafenib + Trametinib
Poboljšanja za sekundarne parametre praćenja PFS održana su u periodu od
pet godina za grupu koja je primala kombinaciju u poređenju sa grupom
koja je primala monoterapiju vemurafenibom. Poboljšanja su takođe
zabilježena za ORR i duže trajanje odgovora (TO) za grupu koja je
primala kombinaciju u poređenju sa grupom koja je primala monoterapiju
vemurafenibom (Tabela 9).
Tabela 9: Rezultati efikasnosti studije MEK116513 (COMBI-v)
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Primarna analiza (presjek podataka: | 5-godišnja analiza |
| | 17. april 2014) | |
| | | (presjek podataka: 08. oktobar 2018) |
+===================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| Parametar | Dabrafenib + | Vemurafenib | Dabrafenib + | Vemurafenib |
| praćenja | | | | |
| | trametinib | (n=352) | trametinib | (n=352) |
| | | | | |
| | (n=352) | | (n=352) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PFS^(a) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Progresivna | 166 (47) | 217 (62) | 257 (73) | 259 (74) |
| bolest ili smrt, | | | | |
| | | | | |
| n (%) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana PFS-a | 11,4 | 7,3 | 12,1 | 7,3 |
| (mjeseci) | | | | |
| | (9,9; 14,9) | (5,8; 7,8) | (9,7; 14,7) | (6,0; 8,1) |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odnos rizika | 0,56 | 0,62 |
| | | |
| (95% CI) | (0,46; 0,69) | (0,52; 0,74) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| P vrijednost | < 0,001 | NP |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ORR^(b) % | 64 | 51 | 67 | 53 |
| | | | | |
| (95% CI) | (59,1; 69,4) | (46,1; 56,8) | (62,2; 72,2) | (47,2; 57,9) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Razlika u ORR-u | 13 | NP |
| | | |
| (95% CI) | (5,7; 20,2) | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| P vrijednost | 0,0005 | NP |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trajanje | 13,8 ^(d) | 7,5 ^(d) | 13,8 | 8,5 |
| odgovora^(c) | | | | |
| (mjeseci) | (11,0; ND) | (7,3; 9,3) | (11,3; 18,6) | (7,4; 9,3) |
| | | | | |
| Medijana | | | | |
| | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| a – Preživljavanje bez progresije (procjena istraživača) |
| |
| b – Ukupna stopa odgovora = kompletan odgovor + djelimičan odgovor |
| |
| c – Trajanje odgovora |
| |
| d – U vrijeme izvještavanja većina (59% za dabrafenib+trametinib i 42% za vemurafenib) odgovora |
| koje je procijenio istraživač bili su još u toku |
| |
| ND = Nije dostignuto |
| |
| NP = Nije primjenljivo |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Prethodna terapija BRAF inhibitorom
Postoje ograničeni podaci o pacijentima koji su uzimali kombinovanu
terapiju dabrafeniba sa trametinibom, a kod kojih je došlo do progresije
tokom prethodne terapije BRAF inhibitorom.
Dio B studije BRF113220 uključivao je kohortu od 26 pacijenata kod kojih
je došlo do progresije tokom terapije BRAF inhibitorom. Kombinacija
trametiniba u dozi 2 mg jednom dnevno i dabrafeniba 150 mg dva puta
dnevno pokazala je ograničenu kliničku aktivnost kod pacijenata kod
kojih je došlo do progresije tokom terapije BRAF inhibitorom (vidjeti
dio 4.4). Potvrđena stopa odgovora prema procjeni istraživača bila je
15% (95% CI: 4,4, 34,9), a medijana PFS-a bila je 3,6 mjeseci (95% CI:
1,9, 5,2). Slični su rezultati uočeni kod 45 pacijenata koji su prešli s
monoterapije dabrafenibom na kombinovanu terapiju trametinibom 2 mg
jednom dnevno i dabrafenibom 150 mg dva puta dnevno u dijelu C ovog
ispitivanja. Kod tih pacijenata je uočena potvrđena stopa odgovora od
13% (95% CI: 5,0, 27,0) uz medijanu PFS-a od 3,6 mjeseci (95% CI: 2,4).
Pacijenti sa metastazama na mozgu
Efikasnost i bezbjednost trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom je
ispitivana u nerandomizovanom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju
faze II (COMBI-MB ispitivanje) kod pacijenata sa melanomom sa BRAF V600
mutacijom koji je metastazirao na mozak. Ukupno 125 pacijenata je
raspoređeno u četiri kohorte:
- Kohorta A: pacijenti sa melanomom sa BRAF V600E mutacijom sa
asimptomatskim metastazama na mozgu bez prethodne lokalne terapije
usmjerene na mozak i ECOG funkcionalnim statusom od 0 ili 1.
- Kohorta B: pacijenti sa melanomom sa BRAF V600E mutacijom sa
asimptomatskim metastazama na mozgu sa prethodnom lokalnom terapijom
usmjerenom na mozak i ECOG funkcionalnim statusom od 0 ili 1.
- Kohorta C: pacijenti sa melanomom sa BRAF V600D/K/R mutacijom sa
asimptomatskim metastazama na mozgu sa ili bez prethodne lokalne
terapije usmjerene na mozak i ECOG funkcionalnim statusom od 0 ili 1.
- Kohorta D: pacijenti sa melanomom sa BRAF V600D/E/K/R mutacijom sa
asimptomatskim metastazama na mozgu sa ili bez prethodne lokalne
terapije usmjerene na mozak i ECOG funkcionalnim statusom od 0 ili 1
ili 2.
Primarni parametar praćenja ispitivanja je bio intrakranijalni odgovor
u Kohorti A, definisan kao procenat pacijenata sa potvrđenim
intrakranijalnim odgovorom određen pomoću modifikovanog Kriterijuma za
ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation
Criteria In Solid Tumors, RECIST) verzija 1.1, a prema procjeni
istraživača. Intrakranijalni odgovori u Kohortama B, C i D prema
procjeni istraživača su bili sekundarni parametri praćenjaispitivanja.
Zbog male veličine uzoraka koja se vidi po širokom 95% CI, rezultate
Kohorti B, C i D treba oprezno interpretirati. Rezultati efikasnosti
su sažeti u Tabeli 10.
Tabela 10 Podaci o efikasnosti prema procjeni istraživača u ispitivanju
COMBI‑MB
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| | Populacija svih liječenih pacijenata |
+===================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| Parametri | Kohorta A | Kohorta B | Kohorta C | Kohorta D |
| praćenja/ | | | | |
| procjena | N=76 | N=16 | N=16 | N=17 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa intrakranijalnog odgovora, % (95 % CI) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 59% | 56% | 44% | 59% |
| | | | | |
| | (47,3; 70,4) | (29,9; 80,2) | (19,8; 70,1) | (32,9; 81,6) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trajanje intrakranijalnog odgovora, medijana, mjeseci (95% CI) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 6,5 | 7,3 | 8,3 | 4,5 |
| | | | | |
| | (4,9; 8,6) | (3,6; 12,6) | (1,3; 15,0) | (2,8; 5,9) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa ukupnog odgovora, % (95% CI) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 59% | 56% | 44% | 65% |
| | | | | |
| | (47,3; 70.4) | (29,9; 80,2) | (19,8; 70,1) | (38,3; 85,8) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti, medijana, mjeseci (95% CI) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 5,7 | 7,2 | 3,7 | 5,5 |
| | | | | |
| | (5,3; 7,3) | (4,7; 14,6) | (1,7; 6,5) | (3,7; 11,6) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupno preživljavanje, medijana, mjeseci (95% CI) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 10,8 | 24,3 | 10,1 | 11,5 |
| | | | | |
| | (8,7; 17,9) | (7,9; NP) | (4,6; 17,6) | (6,8; 22,4) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| CI = interval pouzdanosti |
| |
| NP = nije postignut |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Monoterapija trametinibom
Pacijenti koji nijesu ranije liječeni
Bezbjednost i efikasnost trametiniba kod pacijenata sa inoperabilnim ili
metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom (V600E i V600K) proučavane
su u randomizovanoj otvorenoj studiji faze III (MEK114267 [METRIC]).
Pacijentima je bilo neophodno odrediti status BRAF V600 mutacije.
Pacijenti (N = 322) koji nijesu ranije liječeni ili su možda primili
jedan hemioterapijski tretman za liječenje metastatskih oboljenja
[populacija čija terapija se namjerava, eng. intent to treat (ITT)]
randomizovani su u odnosu 2:1 na primjenu trametiniba 2 mg jednom dnevno
ili hemioterapiju (dakarbazin 1 000 mg/m² svake 3 nedjelje ili
paklitaksel 175 mg/m² svake 3 nedjelje). Terapija pacijenata je
nastavljena do progresije bolesti, smrti ili povlačenja iz ispitivanja.
Primarni parametar praćenjau ispitivanju bio je procjena efikasnosti
trametiniba u poređenju sa hemioterapijom, uzimajući u obzir
preživljavanje bez progresije bolesti (eng. progression-free survival,
PFS) kod pacijenata sa uznapredovalim/metastatskim melanomom pozitivnim
na BRAF mutaciju V600E bez metastaza na mozgu u anamnezi (N=273), a koji
su predstavljali primarnu populaciju za ispitivanje efikasnosti.
Sekundarni parametri praćenja bili su preživljavanje bez progresije
bolesti u ITT populaciji i ukupno preživljavanje (engl. overall
survival, OS), stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate,
ORR), i trajanje odgovora u primarnoj populaciji za ispitivanje
efikasnosti i ITT populaciji. Pacijenti u grupi koja je primala
hemioterapiju mogli su da pređu u grupu koja je primala trametinib nakon
nezavisne potvrde progresije bolesti. Ukupno 51 (47%) pacijent kojem je
potvrđena progresija bolesti u grupi koja je primala hemioterapiju je
prešao u grupu koja je primala trametinib.
Početne vrijednosti bile su ravnomjerno raspoređene među grupama u
primarnoj populaciji za ispitivanje efikasnosti i ITT populaciji. U ITT
populaciji je 54% pacijenata bilo muškog pola i svi su bili bijele rase.
Medijana starosti bila je 54 godine (22% pacijenata bila je starosti
≥ 65 godina). Svi pacijenti imali su funkcionalni status ECOG 0 ili 1.
3% pacijenata imalo je potvrđene metastaze na mozgu. Većina pacijenata
(87%) u ITT populaciji imala je BRAF mutaciju V600E, a 12% je imalo BRAF
mutaciju V600K. Većina pacijenata (66%) nije ranije primala
hemioterapiju za uznapredovalu ili metastatsku bolest.
Rezultati efikasnosti u primarnoj populaciji ispitivanja efikasnosti
bili su u skladu sa rezultatima u ITT populaciji, zbog čega su samo
podaci o efikasnosti u ITT populaciji prikazani u Tabeli 11.
Kaplan-Meier krive ukupnog preživljavanja prema procjeni istraživača
(post-hoc analiza, 20. maj 2013.) prikazane su na Slici 3.
Tabela 11: Rezultati efikasnosti prema procjeni istraživača (ITT
populacija)
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parametar praćenja | Trametinib | Hemioterapija^(a) |
+=========================+:=======================:+:=======================:+
| PFS | (N=214) | (N=108) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS-a | 4,8 | 1,5 |
| (mjeseci) | | |
| | (4,3, 4,9) | (1,4, 2,7) |
| (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,45 |
| | |
| (95% CI) | (0,33, 0,63) |
| | |
| P vrijednost | <0,0001 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa ukupnog odgovora | 22 | 8 |
| (%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ITT (engl. Intent to Treat)- populacija čija terapija se namjerava; PFS |
| (engl. Progression-free survival) - preživljavanje bez progresije; CI |
| (engl. confidence interval) - interval pouzdanosti |
| |
| a – Hemioterapija je uključivala pacijente na dakarbazinu (DTIC) 1 000 |
| mg/m² svake 3 nedjelje ili paklitakselu 175 mg/m² svake 3 nedjelje |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Rezultat PFS je bio u skladu sa podgrupom pacijenata sa melanomom
pozitivnim na V600K mutaciju (HR = 0,50; [95% CI: 0,18, 1,35],
p=0,0788).
Dodatna analiza ukupnog preživljavanja je bila urađena zaključno sa 20.
maj 2013., vidjeti Tabelu 12.
Do oktobra 2011. u drugu grupu je prešlo 47% pacijenata, a do maja 2013.
godine je prešlo 65%.
Tabela 12: Podaci o preživljavanju iz primarne i post-hoc analize
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Zaključni | Terapija | Broj umrlih | Medijana OS-a | Odnos rizika | Procenat |
| datum | | (%) | (mjeseci) | | preživljavanja |
| | | | | (95% CI) | nakon 12 |
| | | | (95% CI) | | mjeseci (95% |
| | | | | | CI) |
+:==============:+================+================+================+:==============:+===============:+
| 26. oktobar | Hemioterapija | 29 (27) | ND | 0,54 (0,32, | ND |
| 2011. | (N=108) | | | 0,92) | |
| +----------------+----------------+----------------+ +----------------+
| | Trametinib | 35 (16) | ND | | ND |
| | (N=214) | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 20. maj 2013. | Hemioterapija | 67 (62) | 11,3 (7,2, | 0,78 (0,57, | 50 (39, 59) |
| | (N=108) | | 14,8) | 1,06) | |
| +----------------+----------------+----------------+ +----------------+
| | Trametinib | 137 (64) | 15,6 (14,0, | | 61(54, 67) |
| | (N=214) | | 17,4) | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ND = nije dostignuto |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 3: Kaplan-Meier krive ukupnog preživljavanja (OS - ad hoc analiza,
20. maj 2013.)
[os_label_eu]
Vreme od randomizacije (Mjeseci)
Broj pacijenata pod rizikom
Udeo preživelih
Prethodna terapija BRAF inhibitorom
U studiji faze II sa jednom grupom pacijenata, dizajniranom za procjenu
stope objektivnog odgovora, bezbjednosti i farmakokinetike nakon
primjene 2 mg trametiniba jednom dnevno kod pacijenata sa metastatskim
melanomom pozitivnim na BRAF V600E, V600K ili V600D (MEK113583),
uključene su dvije odvojene kohorte. Kohorta A: pacijenti koji su
prethodno bili na terapiji BRAF inhibitorom sa ili bez druge terapije.
Kohorta B: pacijenti koji su prethodno primili najmanje jednu
hemioterapiju ili imunoterapiju, ali nijesu prethodno liječeni BRAF
inhibitorom.
U kohorti A ove studije trametinib nije pokazao kliničku aktivnost kod
pacijenata kod kojih je došlo do progresije bolesti tokom prethodne
terapije BRAF inhibitorom.
Adjuvantna terapija melanoma stadijuma III
BRF115531 (COMBI-AD)
Efikasnost i bezbjednost trametiniba u kombinaciji s dabrafenibom
ispitivane su u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slijepom,
placebom kontrolisanom ispitivanju faze III kod pacijenata sa melanomom
stadijuma III (stadijum IIIA [metastaze u limfnim čvorovima >1 mm],
IIIB, ili IIIC) sa mutacijom BRAF V600 E/K, nakon potpune resekcije.
Pacijenti su randomizovani 1:1 kako bi primali ili kombinovanu terapiju
(dabrafenib 150 mg dva puta dnevno i trametinib 2 mg jednom dnevno) ili
dva placeba u periodu od 12 mjeseci. Uključivanje je zahtjevalo potpunu
resekciju melanoma s potpunom limfadenektomijom unutar 12 nedjelja prije
randomizacije. Bilo koje prethodno sistemsko antitumorsko liječenje,
uključujući radioterapiju, nije bilo dopušteno. Pacijenti s prethodnim
malignim bolestima u anamnezi, ako su bili bez bolesti najmanje
5 godina, mogli su da učestvuju u ispitivanju. Pacijenti sa malignim
bolestima s potvrđenim aktivirajućim RAS mutacijama nijesu mogli da
učestvuju u ispitivanju. Pacijenti su stratifikovani prema BRAF
mutacijskom statusu (V600E naspram V600K) i stadijumu bolesti prije
operacije koristeći 7. izdanje AJCC (engl. American Joint Committee on
Cancer) sistema za određivanje stadijuma melanoma (engl. Melanoma
Staging System) (prema podstadijumu stadijuma III, ukazujući na
različite nivoe uključenosti limfnih čvorova i veličine primarnog tumora
i ulceracije). Primarni parametar praćenja bilo je preživljavanje bez
relapsa prema procjeni ispitivača (engl. relapse-free survival, RFS),
definisano kao vrijeme od randomizacije do ponovne pojave bolesti ili
smrti zbog bilo kog uzroka. Radiološka procjena tumora je rađena svaka
3 mjeseca tokom prve dvije godine i nakon toga svakih 6 mjeseci, dok
nije uočen prvi relaps. Sekundarni parametri praćenja uključuju ukupno
preživljavanje (OS; ključni sekundarni parametar praćenja), slobodu od
relapsa (engl. freedom from relapse, FFR) i preživljavanje bez udaljenih
metastaza (engl. distant metastasis-free survival, DMFS).
Ukupno 870 pacijenata bilo je randomizovano u grupe koje su primale
kombinovanu terapiju (n=438) i placebo (n=432). Većina pacijenata bili
su bijele rase (99%) i muškarci (55%), s medijanom starosti od 51 godine
(18% je bilo ≥65 godina). Ispitivanje je uključivalo pacijente sa svim
podstadijumima bolesti stadijuma III prije resekcije; 18% od tih
pacijenata imalo je uključenje limfnih čvorova koje je bilo moguće
identifikovati samo pomoću mikroskopa i nije imalo primarnih tumorskih
ulceracija. Većina pacijenata imala je BRAF V600E mutaciju (91%). U
vrijeme primarne analize, medijana trajanja praćenja (vrijeme od
randomizacije do posljednjeg kontakta ili smrti) bio je 2,83 godine u
grupi koja je primala kombinaciju dabrafeniba i trametiniba i
2,75 godina u grupi koja je primala placebo.
Rezultati za primarnu analizu RFS‑a prikazani su u tabeli 10.
Ispitivanje je pokazalo statistički značajnu razliku RFS‑a kao primarnog
parametra praćenja između liječenih grupa, s medijanom RFS‑a od
16,6 mjeseci u grupi koja je primala placebo, i nije bio dostignut za
grupu koja je primala kombinaciju (HR: 0,47; 95% interval pouzdanosti:
(0,39; 0,58); p=1,53×10⁻¹⁴). Uočena korist u RFS‑u je bila konzistentno
pokazana među podgrupama pacijenata uključujući starost, pol i rasu.
Rezultati su takođe bili konzistentni među stratifikacionim faktorima za
stadijum bolesti i tip BRAF V600 mutacije.
Tabela 13 Rezultati RFS‑a prema procjeni ispitivača za ispitivanje
BRF115532 (COMBI-AD primarna analiza)
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Dabrafenib + Trametinib | Placebo |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| RFS parametar | N=438 | N=432 |
+:===============================+:=======================:+:=======================:+
| Broj događaja, n (%) | 166 (38%) | 248 (57%) |
| | | |
| Povratak bolesti | 163 (37%) | 247 (57%) |
| | | |
| Relaps s udaljenim | 103 (24%) | 133 (31%) |
| metastazama | | |
| | 3 (<1%) | 1 (<1%) |
| Smrt | | |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | NP | 16,6 |
| | | |
| (95% CI) | (44,5; NP) | (12,7; 22,1) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika^([1]) | 0,47 |
| | |
| (95% CI) | (0,39; 0,58) |
| | |
| p-vrijednost^([2]) | 1,53×10⁻¹⁴ |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 1-godišnja stopa (95% CI) | 0,88 (0,85; 0,91) | 0,56 (0,51; 0,61) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 2-godišnja stopa (95% CI) | 0,67 (0,63; 0,72) | 0,44 (0,40; 0,49) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 3-godišnja stopa (95% CI) | 0,58 (0,54; 0,64) | 0,39 (0,35; 0,44) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^([1]) Odnos rizika je dobijen iz stratifikovanog Pike modela. |
| |
| ^([2]) P-vrijednost je dobijena iz dvostranog stratifikovanog logrank testa |
| (faktori stratifikacije bili su stadijumu bolesti – IIIA naspram IIIB naspram IIIC |
| – i tip BRAF V600 mutacije – V600E naspram V600K) |
| |
| NP=nije procjenjivo |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Na osnovu ažuriranih podataka s dodatnih 29 mjeseci praćenja u poređenju
sa primarnom analizom (minimalni period praćenja od 59 mjeseci), održana
je korist u RFS‑u s utvrđenim HR od 0,51 (95% CI: (0,42; 0,61)
(slika 4). Petogodišnja stopa RFS bila je 52% (95% CI: 48; 58) u grupi
koja je primala kombinaciju u poređenju sa 36% (95% CI: 32; 41) u grupi
koja je primala placebo.
Slika 4 Kaplan-Meier -ove krive preživljavanja bez relapsa (RFS) za
studiju BRF115532 (ITT populacija, ažurirani podaci)
[]
Na osnovu 153 događaja (60 [14%] u grupi koja je primala kombinaciju i
93 [22%] u grupi koja je primala placebo) koji odgovaraju 26%-nom dijelu
informacija od ukupno 597 događaja OS‑a, procijenjeni odnos rizika za OS
bio je 0,57 (95% CI: 0,42; 0,79; p=0,0006). Ti rezultati nijesu dostigli
unapred određenu granicu koja potvrđuje statističku značajnost pri toj
prvoj interim analizi OS‑a (HR=0,50; p=0,000019). Procjene
preživljavanja u 1. i 2. godini od randomizacije bile su 97% i 91% u
grupi koja je primala kombinaciju, odnosno 94% i 83% u grupi koja je
primala placebo.
Nemikrocelularni karcinom pluća
Studija BRF113928
Efikasnost i bezbjednost trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom su
ispitani u studiji faze II, u tro-kohortnoj, multicentričnoj,
nerandomizovanoj i otvorenoj studiji, u koju su bili uključeni pacijenti
sa stadijumom IV nemikrocelularnog karcinoma pluća sa BRAF V600
mutacijom. Primarni parametar praćenja bio je stopa ukupnog odgovora (
ORR) korišćenjem RECIST 1.1 koju je procjenjivao istraživač. Sekundarni
parametar praćenja je uključivao trajanje odgovora (TO), PFS, ukupno
preživljavanje (OS), bezbjednost i populacionu farmakokinetiku. Stopa
ukupnog odgovora (ORR), trajanje odgovora (TO) i PFS su takođe
procijenjeni pomoću analize osjetljivosti od strane Nezavisnog komiteta
za procjenu (engl. Independent Review Committee ,IRC) u sklopu analize
osjetljivosti.
Kohorte su uključivane redom:
- Kohorta A: Monoterapija (dabrafenib 150 mg, dva puta na dan),
uključeno 84 pacijenta. 78 pacijenata je prethodno primalo sistemsku
terapiju za njihovu metastatsku bolest.
- Kohorta B: Kombinovana terapija (dabrafenib 150 mg, dva puta na dan, i
trametinib 2 mg, jednom dnevno), uključeno 59 pacijenata. 57
pacijenata je prethodno primalo 1-3 linije sistemske terapije za
njihovu metastatsku bolest. 2 pacijenta nijesu primala prethodnu
sistemsku terapiju, i oni su uključeni u analizu pacijenata koji su
uključeni u kohortu C.
- Kohorta C: Kombinovana terapija (dabrafenib 150 mg, dva puta dnevno, i
trametinib 2 mg, jednom dnevno), 34 pacijenta. Svi pacijenti su
primili ispitivani lijek kao terapiju prve linije za metastatsku
bolest.
Među ukupno 93 pacijenta koja su bila uključena u kombinovano liječenje
u kohorte B i C, najviše je bilo pripadnika bijele rase (>90%); slično
je bilo i u odnosu između žena i muškaraca (54% u odnosu na 46%), sa
medijanom starosti od 64 godine za pacijente na drugoj liniji ili većoj,
a 68 godina za pacijente na prvoj liniji. Najviše pacijenata (94%) koji
su uključeni u kohorte na kombinovanoj terapiji imalo je ECOG
funkcionalni status 0 ili 1. 26 (28%) nije nikada pušilo. Većina
pacijenata je imalo neskvamoznu histologiju. U prethodno liječenoj
populaciji, 38 pacijenata (67%) imalo je jednu liniju sistemske
antitumorske terapije za metastatsku bolest.
U vrijeme primarne analize, primarni parametar praćenja, primarni
parametar praćenja je ORR (stopa ukupnog odgovora) u populaciji na prvoj
liniji bio 61,1% (95% CI, 43,5%, 76,9%) i 66,7% (95% CI, 52,9%, 78,6%) u
populaciji koja je prethodno bila liječena. Ovo ispunjava statističku
značajnost za odbacivanje nulte hipoteze da je ORR (stopa ukupnog
odgovora) dabrafeniba u kombinaciji sa trametinibom kod populacije sa
nemikrocelularnim karcinomom pluća manja ili jednaka 30%. Rezultati ORR
procijenjeni od strane IRC bili su u skladu sa procjenom istraživača.
Finalna analiza efikasnosti nakon 5 godina od primanja prve doze
posljednjeg pacijenta navedena je u Tabeli 14.
Tabela 14. Sažetak efikasnosti u kohortama na kombinovanoj terapiji na
osnovu procjene istraživača i nezavisne radiološke procjene
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parametar praćenja | Analiza | kombinacija, prva | kombinacija, druga |
| | | linija | linija plus |
| | | | |
| | | N=36¹ | N=57¹ |
+====================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Ukupni potvrđeni | Istraživač | 23 (63,9%) | 39 (68,4%) |
| odgovor n (%) | | | |
| | IRC | (46,2; 79,2) | (54,8; 80,1) |
| (95% CI) | | | |
| | | 23 (63,9%) | 36 (63,2%) |
| | | | |
| | | (46,2; 79,2) | (49,3, 75,6) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana trajanja | Istraživač | 10,2 (8,3; 15,2) | 9,8 (6,9, 18,3) |
| odgovora | | | |
| | IRC | 15,2 (7,8; 23,5) | 12,6 (5,8, 26,2) |
| Mjeseci (95% CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana PFS | Istraživač | 10,8 (7,0; 14,5) | 10,2 (6,9, 16,7) |
| | | | |
| Mjeseci (95% CI) | IRC | 14,6 (7,0; 22,1) | 8,6 (5,2, 16,8) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana OS | - | 17,3 (12,3; 40,2) | 18,2 (14,3, 28,6) |
| | | | |
| Mjeseci (95% CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ¹ presjek podataka: 7. januar 2021. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Druge studije – analiza zbrinjavanja pireksije
Studije CPDR001F2301 (COMBI i) i CDRB436F2410 (COMBI Aplus)
Pireksija je primijećena kod pacijenata koji su uzimali dabrafenib i
trametinib u kombinaciji. Početne registracione studije za kombinovanu
terapiju neresektabilnog ili metastatskog melanoma (COMBI-d i COMBI-v;
ukupno N=559) i kod adjuvantnog liječenja melanoma (COMBI-AD, N=435)
davale su preporuku privremenog prekida liječenja samo dabrafenibom u
slučaju pojave pireksije (tjelesna temperatura ≥38.5°C). U dvije kasnije
studije neresektabilnog ili metastatskog melanoma (COMBI-i kontrolna
grupa, N=264) i adjuvantnog liječenja melanoma (COMBI-Aplus, N=552),
preporučen je privremeni prekid liječenja oba lijeka kod pacijenata sa
tjelesnom temperaturom ≥38°C (COMBI-Aplus), ili kod prvog simptoma
pireksije (COMBI-i; COMBI-Aplus za recidivirajuću pireksiju). U COMBI-i
i COMBI-Aplus studijama je bila manja incidenca pireksije gradusa 3/4,
komplikacija pireksije, hospitalizacije usljed pireksije kao ozbiljnog
neželjenog događaja od posebnog značaja (engl. adverse events of special
interest - AESI), vremena provedenog sa pireksijom kao AESI i trajnim
prekidom liječenja sa oba lijeka zbog pireksije kao AESI (posljednje
samo u studiji liječenja adjuvantnog liječenja melanoma) u poređenju sa
COMBI-d, COMBI-v i COMBI-AD. Studija COMBI-Aplus je postigla svoj
primarni parametar praćenja sa objedinjenom stopom od 8,0% (95% CI: 5,9;
10,6) za pireksiju gradusa 3/4, hospitalizaciju zbog pireksije ili
trajni prekid liječenja zbog pireksije u poređenju sa 20,0% (95% CI:
16,3; 24,1) za kontrolu iz prethodne studije (COMBI-AD).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja trametiniba u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa
melanomom i malignim neoplazmama (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Trametinib se nakon oralne primjene resorbuje sa medijanom vremena
postizanja maksimalne koncentracije od 1,5 sat nakon uzimanja lijeka.
Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti pojedinačne doze od 2 mg
u obliku tablete iznosi 72% u odnosu na intravensku (i.v.) mikrodozu.
Povećanje izloženosti (C_(max) i PIK) nakon ponovljenog doziranja bilo
je proporcionalno uzetoj dozi. Nakon primjene doze od 2 mg jednom
dnevno, geometrijska sredina ravnotežnog stanja vrijednosti C_(max),
PIK_((0-τ)) i koncentracije prije primjene doze bila je 22,2 ng/ml,
370 ng*h/ml odnosno 12,1 ng/ml sa malim odnosom maksimalne i minimalne
vrijednosti (1,8). Varijabilnost među pacijentima u stanju dinamičke
ravnoteže bila je mala (< 28%).
Trametinib se akumulira pri ponovljenim dnevnim dozama uz srednju
vrijednost odnosa kumulacije 6,0 pri dozi od 2 mg jedanput dnevno.
Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je do 15. dana.
Primjena pojedinačne doze trametiniba uz visokokaloričan obrok sa
visokim udjelom masti smanjila je C_(max) za 70%, a PIK za 10%, u odnosu
na primjenu na prazan stomak (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
Distribucija
Vezivanje trametiniba za proteine plazme iznosi 97,4%. Trametinib ima
volumen distribucije od oko 1 200 l, određen nakon primjene intravenske
mikrodoze od 5 µg.
Biotransformacija
In vitro i in vivo studije pokazuju da se trametinib predominantno
metaboliše deacetilovanjem, samim ili u kombinaciji sa
monooksigenacijom. Deacetilovani metaboliti se dalje metabolišu
glukuronidacijom. Oksidacija putem CYP3A4 smatra se sporednim
metaboličkim putem. Deacetilovanje je posredovano karboksilesterazama
1b, 1c i 2, sa mogućim doprinosom i drugih hidrolitičkih enzima.
Nakon pojedinačne i ponovljenih doza trametiniba, trametinib je glavno
cirkulišuće jedinjenje u plazmi.
Eliminacija
Srednje poluvrijeme eliminacije nakon primjene pojedinačne doze iznosi
127 sati (5,3 dana). Plazma klirens trametiniba nakon i.v. primjene
iznosi 3,21 l/h.
Nakon primjene pojedinačne doze trametiniba u obliku rastvora označene
radioaktivnim izotopima, pronađena je mala količina ukupne doze u
periodu 10-dnevnog prikupljanja (< 50%), usljed dugog poluvremena
eliminacije lijeka. Jedinjenja povezana sa lijekom se predominantno
izlučuju putem fecesa (>80% označene radioaktivnosti) i putem urina u
manjem obimu (≤19%). Manje od 0,1% radioaktivne doze u nepromijenjenom
obliku pronađeno je urinu.
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje funkcije jetre
Populaciona farmakokinetička analiza i podaci iz kliničke farmakološke
studije pacijenata sa normalnom funkcijom jetre ili sa blagim, umjerenim
ili teškim povišenjem koncentracije bilirubina i/ili AST (na osnovu
klasifikacije prema National Cancer Institute [NCI]) ukazuju da funkcija
jetre ne utiče značajno na klirens trametiniba poslije oralne primjene.
Oštećenje funkcije bubrega
Malo je vjerovatno da oštećenje bubrega može imati klinički značajne
efekte na farmakokinetiku trametiniba s obzirom na nizak nivo
izlučivanja trametiniba putem bubrega. Farmakokinetika trametiniba
okarakterisana je populacionom farmakokinetičkom analizom kod 223
pacijenta uključenih u kliničko ispitivanje trametiniba, a koji su imali
manja oštećenja funkcije bubrega, i kod 35 pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega. Blaga i umjerena oštećenja funkcije bubrega
nijesu uticala na izlaganje trametinibu (< 6% u svakoj grupi). Podaci za
osobe sa teškim oštećenjem bubrega nijesu dostupni (vidjeti dio 4.2).
Stariji pacijenti
Na osnovu analize populacione farmakokinetike (u rasponu od 19 do
92 godine), starost nije imala značajan uticaj na farmakokinetiku
trametiniba. Podaci o bezbjednosti primjene kod pacijenata ≥ 75 godina
starosti su ograničeni (vidjeti dio 4.8).
Rasa
Nema dovoljno podataka za procjenu potencijalnog uticaja rase na
farmakokinetiku trametiniba jer je kliničko iskustvo ograničeno na
bijelu rasu.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetička izloženost trametinibu u dozi prilagođenoj tjelesnoj
težini kod adolescenata bila je unutar raspona onih zabilježenih kod
odraslih pacijenata.
Tjelesna masa i pol
Na osnovu analize populacione farmakokinetike, pol i tjelesna masa su
uticale na klirens trametiniba poslije oralne primjene. Iako se predviđa
da će izloženost žena sa manjom tjelesnom masom biti veća od izloženosti
muškaraca sa većom tjelesnom masom, malo je vjerovatno da će ove razlike
imati klinički značaj, te nije potrebno prilagođavanje doze.
Interakcije s drugim ljekovima
Efekat trametiniba na metaboličke enzime i trasportere: In vitro i in
vivo podaci ukazuju da je malo vjerovatno da bi trametinib mogao uticati
na farmakokinetiku drugih ljekova. In vitro ispitivanja pokazala su da
trametinib nije inhibitor CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 ni CYP3A4.
Pokazalo se da trametinib in vitro djeluje kao inhibitor CYP2C8, CYP2C9
i CYP2C19, induktor CYP3A4 te inhibitor transportera OAT1, OAT3, OCT2,
MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gp-a i BCRP-a. Međutim, s obzirom na nisku
dozu i nisku kliničku sistemsku izloženost u odnosu na potentnost
inhibicije ili indukcije in vitro, smatra se da trametinib nije
inhibitor ni induktor navedenih enzima ili transportera in vivo, iako je
moguća prolazna inhibicija supstrata za BCRP u crijevima (vidjeti
dio 4.5).
Efekti drugih ljekova na trametinib: In vitro i in vivo podaci pokazuju
da je malo vjerovatno da bi drugi ljekovi mogli uticati na
farmakokinetiku trametiniba. Trametinib nije supstrat za CYP enzime niti
za transportere BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2, i MATE1.
Trametinib je in vitro supstrat BSEP-a i efluksnog transportera P-gp-a.
Iako inhibicija BSEP-a vjerovatno ne utiče na izloženost trametinibu,
nije moguće isključiti povećanje nivoa trametiniba pri jakoj inhibiciji
hepatičnog P-gp-a (vidjeti dio 4.5).
Dejstvo trametiniba na druge ljekove: dejstvo ponovljenih doza
trametiniba na farmakokinetiku kombinovanih oralnih kontraceptiva
noretindrona i etinilestradiola ravnoteže, procjenjivano je u kliničkom
ispitivanju koje je uključivalo 19 žena sa solidnim tumorima. Izloženost
noretindronu je povećana za 20%, a izloženost etinilestradiolu je bila
slična kao pri istovremenoj primjeni sa trametinibom. Na osnovu ovih
rezultata ne očekuje se gubitak efikasnosti hormonskih kontraceptiva
tokom istovremene primjene sa trametinibom kao monoterapijom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nijesu sprovedena ispitivanja kancerogenosti sa trametinibom. U
ispitivanjima u kojima su procjenjivane reverzne mutacije bakterija,
hromozomske aberacije u ćelijama sisara i mikronukleusi u kostnoj srži
pacova, trametinib nije bio genotoksičan.
Trametinib bi mogao negativno uticati na plodnost žena, s obzirom da je
u studijama ponovljenih doza primijećeno povećanje broja cističnih
folikula i smanjenje broja žutih tijela kod ženki pacova kada je
izloženost na osnovu PIK-a bila manja od kliničke izloženosti kod ljudi.
Pored toga, kod mladih pacova koji su primali trametinib, primijećeno je
smanjenje mase jajnika, neznatna kašnjenja u znacima ženskog polnog
sazrijevanja (vaginalno otvaranje i povećana incidenca istaknutih
završetaka pupoljaka unutar mliječne žlijezde) i neznatna hipertrofija
površine epitela materice. Svi ovi efekti su bili reverzibilni po
prekidu primjene lijeka i mogli su se pripisati farmakološkom učinku
lijeka. Međutim, u ispitivanjima toksičnosti na pacovima i psima u
trajanju do 13 nedjelja, nijesu primijećeni efekti liječenja na
reproduktivna tkiva mužjaka.
U ispitivanjima embrio-fetalne razvojne toksičnosti na pacovima i
kunićima, trametinib je uzrokovao maternalnu i razvojnu toksičnost. Kod
pacova je primijećeno smanjenje težine ploda i veći broj gubitaka nakon
implantacije pri izloženostima koje su bile manje ili neznatno veće od
kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK. U studijama embrio-fetalne
razvojne toksičnosti kod ženki kunića, primijećeni su smanjena tjelesna
masa ploda, povećan broj pobačaja, povećana incidenca nepotpunog
okoštavanja i kostnih malformacija pri izloženostima manjim od kliničke
izloženosti kod ljudi na osnovu PIK.
U ispitivanjima ponovljenih doza, efekti koji nastaju kao posljedica
izloženosti trametinibu primijećeni su uglavnom na koži, u digestivnom
traktu, hematološkom sistemu, kostima i u jetri. Većina ovih nalaza bila
je reverzibilna po prestanku primjene lijeka. Kod pacova je primijećena
hepatocelularna nekroza i povišene vrijednosti transaminaza 8 nedjelja
nakon primjene doze ≥ 0,062 mg/kg/dan (približno 0,8 puta kliničke
izloženosti kod ljudi na osnovu PIK).
Kod miševa su nakon 3 nedjelje primjene trametiniba u dozi
≥ 0,25 mg/kg/dan (izloženost približno 3 puta veća od kliničke
izloženosti kod ljudi prema PIK) primijećeni usporeni srčani otkucaji,
smanjena težina srca i smanjena funkcija lijeve komore bez
histopatoloških promjena na srcu, koji su potrajali do 3 nedjelje. Kod
odraslih pacova se mineralizacija većeg broja organa povezivala sa
povećanim nivoom fosfora u serumu i bila je usko povezana sa nekrozom
srca, jetre i bubrega i plućnim krvarenjem pri izloženostima koje su
bile slične kao klinička izloženost ljudi. Kod pacova su primijećene
hipertrofija epifize i pojačana razgradnja kostiju, ali se ne očekuje da
bi hipertrofija epifize mogla biti klinički značajna kod odraslih ljudi.
Kod pacova i pasa koji su primali trametinib u istoj ili manjoj dozi od
kliničke izloženosti kod ljudi, primijećena je nekroza kostne srži,
atrofija limfnog tkiva timusa i limfnog tkiva uz sluzokožu
gastrointestinalnog sistema, nekroza limfnog tkiva u limfnim čvorovima,
slezini i timusu, koje mogu oštetiti imunološku funkciju. Kod mladih
pacova je primijećena povećana težina srca bez histopatoloških nalaza
pri dozi od 0,35 mg/kg/dan (izloženost približno dvostruko veća od
kliničke izloženosti odraslih ljudi prema PIK).
Trametinib je bio fototoksičan u in vitro 3T3 NRU (engl. Neutral Red
Uptake) testu fototoksičnosti na fibroblastima miševa, pri
koncentracijama značajno višim od kliničkih izloženosti kod ljudi (IC₅₀
pri 2,92 μg/ml, ≥ 130 puta kliničke izloženosti kod ljudi prema
C_(max)), što ukazuje na nizak rizik za fototoksičnost kod pacijenata
koji uzimaju trametinib.
Kombinacija s dabrafenibom
Ispitivanje na psima u kom su se trametinib i dabrafenib davali u
kombinaciji tokom 4 nedjelje, bili su primijećeni znaci
gastrointestinalne toksičnosti i smanjena celularnost limfnog tkiva
timusa pri nižoj izloženosti nego kod pasa koji su primali samo
trametinib. Inače su bile uočene slične toksičnosti kao i u poredbenim
studijama monoterapije.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Mekinist 0,5 mg film tableta
Jezgro tablete
manitol (E421)
celuloza, mikrokristalna (E460)
hipromeloza (E464)
kroskarmeloza natrijum (E468)
magnezijum stearat (E470b)
natrijum laurilsulfat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)
Omotač tablete
hipromeloza (E464)
titan dioksid (E171)
polietilen glikol
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Mekinist 2 mg film tableta
Jezgro tablete
manitol (E421)
celuloza, mikrokristalna (E460)
hipromeloza (E464)
kroskarmeloza natrijum (E468)
magnezijum stearat (E470b)
natrijum laurilsulfat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)
Omotač tablete
hipromeloza (E464)
titan dioksid (E171)
polietilen glikol
polisorbat 80 (E433)
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena boca: 36 mjeseci.
Otvorena boca: do 30 dana na temperaturi ispod 30°C.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.
Držati bocu dobro zatvorenu.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka pogledati dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa poliproplilenskim
sigurnosnim zatvaračem, koji djeca ne mogu otvoriti, sa 30 film tableta.
Boca sadrži desikant.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radević 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Mekinist, film tableta, 0,5 mg, boca, 1 x 30 film tableta: 2030/17/369 –
4659
Mekinist, film tableta, 2 mg, boca, 1 x 30 film tableta: 2030/17/370 –
4660
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Mekinist, film tableta, 0,5 mg, boca, 1 x 30 film tableta: 11.10.2017.
godine
Mekinist, film tableta, 2 mg, boca, 1 x 30 film tableta: 11.10.2017.
godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Mekinist, 0,5 mg, film tableta
Mekinist, 2 mg, film tableta
INN: trametinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Mekinist, 0,5 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 0,5 mg trametiniba u obliku trametinib dimetil
sulfoksida.
Mekinist, 2 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 2 mg trametiniba u obliku trametinib dimetil
sulfoksida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta (tableta).
Mekinist, 0,5 mg, film tableta
Žute, modifikovano ovalne, bikonveksne film tablete veličine oko 5,0 x
9,0 mm sa utisnutim logom sa jedne i „TT” sa druge strane.
Mekinist, 2 mg, film tableta
Roze, okrugle bikonveksne film tablete veličine oko 7,6 mm sa utisnutim
logom sa jedne i „LL“ sa druge strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Melanom
Trametinib je indikovan kao monoterapija ili u kombinaciji sa
dabrafenibom za liječenje odraslih pacijenata sa inoperabilnim ili
metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom (vidjeti djelove 4.4 i
5.1).
Trametinib kao monoterapija nije pokazao kliničku aktivnost kod
pacijenata kod kojih postoji progresija bolesti nakon ranije terapije
BRAF inhibitorom (vidjeti diodio 5.1).
Adjuvantno liječenje melanoma
Trametinib u kombinaciji s dabrafenibom indikovan je za adjuvantno
liječenje odraslih pacijenata sa melanomom stadijuma III sa BRAF V600
mutacijom, nakon potpune resekcije.
Nemikrocelularni karcinom pluća (engl. non-small cell lung cancer,
NSCLC)
Trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom je indikovan za liječenje
odraslih pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća
sa BRAF V600 mutacijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje trametinibom mora da započne i prati kvalifikovani ljekar koji
ima iskustva u primjeni antitumorskih ljekova.
Prije uzimanja trametiniba, pacijentima validnim testom mora da bude
potvrđena tumorska BRAF V600 mutacija.
Doziranje
Preporučena doza trametiniba, bilo da se uzima kao monoterapija ili u
kombinaciji sa dabrafenibom, iznosi 2 mg jednom dnevno. Preporučena doza
dabrafeniba, kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom, iznosi 150 mg
dva puta dnevno.
Dužina trajanja liječenja
Preporučuje se da liječenje trametinibom treba nastaviti sve dok
pacijent od njega ima koristi, ili dok se kod pacijenta ne razvije
neprihvatljiva toksičnost (vidjeti tabelu 2). Kod adjuvantnog liječenja
melanoma, pacijente treba liječiti u periodu od 12 mjeseci, osim ako ne
dođe do povratka bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Propuštene doze
Ako pacijent propusti da uzme dozu trametiniba, smije da je uzme samo
ako do sljedeće doze lijeka po rasporedu ima više od 12 sati.
Ako pacijent propusti da uzme određenu dozu dabrafeniba, kada se
trametinib primjenjuje u kombinaciji sa dabrafenibom, smije da je uzme
samo ako do sljedeće doze ima više od 6 sati.
Prilagođavanje doze
Zbog neželjenih dejstava će možda biti potrebno smanjiti dozu,
privremeno prekinuti liječenje ili trajno prekinuti liječenje (vidjeti
Tabele 1 i 2).
Prilagođavanja se ne preporučuju kod neželjenih dejstava u obliku
planocelularnog karcinoma kože (engl. cutaneous squamous cell carcinoma
(cuSCC)) ili novonastalog primarnog melanoma (vidjeti Sažetak
karakteristika lijeka za dabrafenib za dodatne informacije).
Tabela 1: Preporučeni nivoi smanjenja doze
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dozni nivo | Doza trametiniba | Doza dabrafeniba* |
| | | |
| | Kada se uzima kao | Samo kada se uzima u |
| | monoterapija ili u | kombinaciji sa |
| | kombinaciji sa | trametinibom |
| | dabrafenibom | |
+=========================+:=======================:+:=======================:+
| Početna doza | 2 mg jednom dnevno | 150 mg dva puta dnevno |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prvo smanjenje doze | 1,5 mg jednom dnevno | 100 mg dva puta dnevno |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Drugo smanjenje doze | 1 mg jednom dnevno | 75 mg dva puta dnevno |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Treće smanjenje doze | 1 mg jednom dnevno | 50 mg dva puta dnevno |
| (samo u kombinaciji) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ne preporučuje se smanjenje doze trametiniba ispod 1 mg jednom dnevno, bilo |
| da se uzima kao monoterapija, ili u kombinaciji sa dabrafenibom. Ne |
| preporučuje se smanjenje doze dabrafeniba ispod 50 mg dva puta dnevno, kada |
| se uzima u kombinaciji sa trametinibom. |
+-----------------------------------------------------------------------------+
| *pogledati Sažetak karkateristika lijeka za dabrafenib za doziranje i način |
| primjene lijeka, uputstvo za doziranje za primjenu dabrafeniba kao |
| monoterapije |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Tabela 2: Prilagođavanje doze prema stepenu bilo koje neželjene reakcije
(izuzev pireksije)
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
| Gradus (CTC-AE)* | Preporučeno prilagođavanje doze trametiniba |
| | |
| | kada se uzima kao monoterapija ili u |
| | kombinaciji sa dabrafenibom |
+=====================================+================================================+
| Gradus 1 ili gradus 2 (podnošljiv) | Nastaviti sa terapijom i praćenjem u skladu sa |
| | kliničkom indikacijom. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
| Gradus 2 (nepodnošljiv) ili gradus | Prekinuti sa terapijom dok gradus toksičnosti |
| 3 | ne bude 0 ili 1, a po nastavku terapije dozu |
| | smanjiti za jedan dozni nivo |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
| Gradus 4 | Trajno ili privremeno prekinuti terapiju dok |
| | se stepen toksičnosti ne smanji na 0 ili 1, a |
| | po nastavku terapije dozu smanjiti za jedan |
| | dozni nivo. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------+
| * Intenzitet kliničkih neželjenih reakcija rangiran prema četvrtoj verziji |
| kriterijuma zajedničke terminologije za neželjena dejstva (eng. Common Terminology |
| Criteria for Adverse Events (CTC-AE)) |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
Ako se neželjena dejstva pacijenata uspješno drže pod kontrolom, može se
razmotriti povećanje doze prema istim koracima za doziranje kao i kod
smanjenja. Doza trametiniba ne smije biti veća od 2 mg jednom dnevno.
Pireksija
Ako pacijent ima tjelesnu temperaturu ≥38°C, liječenje treba prekinuti
(kada se trametinib uzima kao monoterapija i kada se trametinib i
dabrafenib uzimaju u kombinaciji). U slučaju ponovnog javljanja,
liječenje se takođe može prekinuti kod prvog simptoma pireksije.
Potrebno je započeti terapiju antipireticima kao što su ibuprofen ili
paracetamol. Potrebno je razmotriti primjenu oralnih kortikosteroida u
slučaju kada antipiretici nijesu dovoljni. Pacijente je potrebno
pregledati na znake i simptome infekcije, a ako je potrebno, liječiti ih
u skladu sa lokalnom praksom (vidjeti dio 4.4). Ponovnu primjenu
trametiniba ili trametiniba i dabrafeniba, kada se uzimaju u
kombinaciji, treba započeti ako je pacijent bez simptoma najmanje u
posljednjih 24 sata (1) ili istom dozom ili (2) dozom smanjenom za jedan
dozni nivo, ako se pireksija ponovo javlja i/ili je praćena drugim
teškim simptomima uključujući dehidrataciju, hipotenziju ili
insuficijenciju bubrega.
Ako je toksičnost povezana sa terapijom kada se trametinib uzima u
kombinaciji sa dabrafenibom, potrebno je za oba lijeka smanjiti doze,
privremeno ili trajno prekinuti liječenje. Izuzeci kada je potrebno
prilagođavanje doze samo jednog lijeka kada se oba primjenjuju
istovremeno, navedeni su u daljem tekstu za uveitis, malignitete sa
pozitivnom RAS mutacijom koji ne zahvataju kožu (primarno povezano sa
dabrafenibom), smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (engl. left
ventricular ejection fraction, LVEF), okluziju retinalne vene (engl.
retinal vein occlusion, RVO), odvajanje pigmentnog epitela retine (engl.
retinal pigment epithelial detachment, RPED), intersticijalnu bolest
pluća (ILD, engl. interstitial lung disease)/pneumonitis (primarno
povezano sa trametinibom).
Izuzeci u prilagođavanju doza (kada se smanjuje doza samo jednog od dva
lijeka koja se primaju istovremeno) za odabrane neželjene reakcije
Uveitis
Kod pacijenata sa uveitisom nije potrebno prilagođavanje doze sve dok se
efikasnom lokalnom terapijom kontroliše upala oka. U slučaju uveitisa
koji ne reaguje na lokalnu terapiju oka, potrebno je prekinuti terapiju
dabrafenibom dok se ne zaustavi upala oka, a potom započeti primjenu
dabrafeniba dozom smanjenom za jedan dozni nivo. Smanjenje doze
trametiniba nije potrebno kada se koristi u kombinaciji sa dabrafenibom
(vidjeti dio 4.4).
Maligniteti sa pozitivnom RAS mutacijom koji ne zahvataju kožu
Moraju se pažljivo razmotriti koristi i rizici prije nastavka primjene
dabrafeniba kod pacijenata sa malignitetom sa RAS mutacijom koji nije
zahvatio kožu. Prilagođavanje doze trametiniba nije potrebno kada se
uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.
Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF)/ disfunkcija lijeve
komore
Primjenu lijeka trametinib treba privremeno prekinuti kod pacijenata
koji imaju asimptomatsko apsolutno smanjenje ejekcione frakcije lijeve
komore LVEF za >10% u odnosu na početnu vrijednost i ako je ejekciona
frakcija ispod donje granice normalnih vrijednosti za određenu ustanovu
(vidjeti dio 4.4). Prilagođavanje doze dabrafeniba nije potrebno kada se
uzima u kombinaciji sa trametinibom. Ako se LVEF vrati na prvobitne
vrijednosti, trametinib se može ponovo uvesti u terapiju uz pažljivo
praćenje, ali je potrebno da se doza smanji za jedan dozni nivo (vidjeti
dio 4.4).
Terapiju trametinibom bi trebalo trajno prekinuti kod pacijenata sa
disfunkcijom lijeve komore gradusa 3 ili 4, ili sa klinički značajnim
smanjenjem LVEF koje se u toku 4 nedjelje ne vrati na prvobitne
vrijednosti (vidjeti dio 4.4).
Okluzija retinalne vene (RVO) i odvajanje pigmentnog epitela retine
(RPED)
Ako pacijenti u bilo koje vrijeme tokom uzimanja trametiniba prijave
nove smetnje vida, kao što je slabljenje centralnog vida, zamućen vid,
ili gubitak vida, potrebna je hitna procjena oftalmološkog stanja.
Pacijentima kojima je dijagnostifikovana okluzija retinalne vene (RVO)
treba trajno prekinuti terapiju trametinibom, bez obzira da li je
primaju kao monoterapiju ili u kombinaciji sa dabrafenibom.
Prilagođavanje doze dabrafeniba nije potrebno kada se uzima u
kombinaciji sa trametinibom. Ako se pacijentu dijagnostikuje odvajanje
pigmentnog epitela retine (RPED), pratiti raspored prilagođavanja doze
trametiniba za RPED iz Tabele 3 (vidjeti dio 4.4).
Tabela 3: Prilagođavanje doze trametiniba za RPED
-----------------------------------------------------------------------
Gradus 1 RPED Nastaviti sa terapijom i procjenom stanja
retine jednom mjesečno do povlačenja
simptoma. Ako se RPED pogorša, pratiti
instrukcije navedene u nastavku i
prekinuti terapiju trametinibom do 3
nedjelje.
----------------------------- -----------------------------------------
Gradus 2‑3 RPED Prekinuti terapiju trametinibom do 3
nedjelje.
Gradus 2‑3 RPED koji se nakon Nastaviti terapiju trametinibom sa nižom
3 nedjelje smanjuje na dozom (smanjenom za 0,5 mg) ili prekinuti
gradus 0‑1 primjenu trametiniba kod pacijenata koji
uzimaju trametinib 1 mg jednom dnevno.
Gradus 2‑3 RPED koji se ni Trajno prekinuti primjenu trametiniba
nakon 3 nedjelje ne smanjuje
ni na gradus 1
-----------------------------------------------------------------------
Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis
Primjena trametiniba se mora prekinuti kod pacijenata koji imaju
suspektnu intersticijalnu bolest pluća (ILD) ili pneumonitis,
uključujući pacijente sa novim ili progresivnim plućnim simptomima i
nalazima, uključujući kašalj, dispneu, hipoksiju, pleuralnu efuziju ili
infiltrate, sve dok se klinički ne ispita. Primjena trametiniba se mora
trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih se pojavio ILD ili pneumonitis
tokom primjene trametiniba. Prilagođavanje doze dabrafeniba nije
potrebno kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom za slučajeve sa
intersticijalnom bolešću pluća (ILD) ili pneumonitisom.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije
potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2). Ne postoje klinički
podaci o primjeni trametiniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega, pa se moguća potreba za prilagođavanjem doze ne može
utvrditi. Trametinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega kada se uzima kao monoterapija ili u
kombinaciji sa dabrafenibom.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno
prilagođavanje doze. Dostupni podaci iz kliničke farmakološke studije
ukazuju na ograničeni uticaj umjerenih do teških oštećenja funkcije
jetre nakon izlaganja trametinibu (vidjeti dio 5.2). Trametinib treba
koristiti sa oprezom kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem
funkcije jetre kada se uzima kao monoterapija ili u kombinaciji sa
trametinibom.
Pacijenti koji nijesu bijele rase
Bezbjednost i efikasnost trametiniba nijesu utvrđeni kod pacijenata koji
nisu bijele rase. Nema dostupnih podataka.
Starije osobe
Kod pacijenata starijih od 65 godina nije potrebno prilagođavanje
početne doze. Može biti potrebno češće prilagođavanje doza (vidjeti
Tabele 1 i 2) kod pacijenata starijih od 65 godina (vidjeti dio 4.8).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost trametinib tableta kod djece i adolescenata
(<18 godina) još nije utvrđena. Nema dostupnih kliničkih podataka.
Ispitivanja sprovedena na juvenilnim životinjama pokazala su neželjena
dejstva trametiniba koja nijesu primijećena kod odraslih životinja
(vidjeti dio 5.3).
Način primjene
Tablete trametiniba treba progutati cijele sa punom čašom vode. Ne smiju
se žvakati ni lomiti i treba ih uzeti bez hrane i to najmanje jedan sat
prije ili dva sata nakon jela.
Preporučuje se da se doze trametiniba uzimaju u približno isto vrijeme
svakoga dana. Kada se dabrafenib i trametinib primjenjuju u kombinaciji,
doza trametiniba jednom dnevno treba da se uzima u isto vrijeme svakoga
dana, i to ili sa jutarnjom ili sa večernjom dozom dabrafeniba.
Ako pacijent povrati nakon uzimanja lijeka trametinib, ne treba da uzme
dozu lijeka ponovo, već treba da uzme sljedeću dozu prema rasporedu.
Pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib za način primjene
lijeka kada se daje u kombinaciji sa trametinibom.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kada se trametinib daje u kombinaciji sa dabrafenibom, potrebno je
pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib prije započinjanja
kombinovane terapije. Za dodatne informacije o upozorenjima i mjerama
opreza u vezi sa dabrafenibom, pogledati Sažetak karakteristika lijeka
za dabrafenib.
Ispitivanje na BRAF V600
Efikasnost i bezbjednost trametiniba nije procjenjivana kod pacijenata
sa melanomom sa negativnom BRAF V600 mutacijom.
Trametinib kao monoterapija u poređenju sa BRAF inhibitorima
Trametinib kao monoterapija nije poređen sa BRAF inhibitorima u
kliničkim studijama kod pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim
melanomom sa BRAF V600 mutacijom. Na osnovu unakrsnog poređenja studija,
ukupno preživljavanje (eng. overal survival/ OS) i preživljavanje bez
progresije (eng. progression-free survival/ PFS) pokazuju sličnu
efikasnost trametiniba i BRAF inhibitora. Međutim, ukupni stepen
odgovora bio je manji kod pacijenata na terapiji trametinibom, u
poređenju sa pacijentima na terapiji BRAF inhibitorima.
Trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom kod pacijenata sa melanomom kod
kojih je došlo do progresije tokom terapije BRAF inhibitorom
Postoje ograničeni podaci o pacijentima koji su uzimali kombinaciju
trametiniba i dabrafeniba, a kod kojih je došlo do progresije tokom
prethodne terapije BRAF inhibitorom. Podaci ukazuju da će efikasnost
kombinovane terapije kod ovih pacijenata biti niža (vidjeti dio 5.1).
Zbog toga je potrebno razmotriti druge mogućnosti liječenja prije
započinjanja kombinovane terapije kod pacijenata prethodno liječenih
BRAF inhibitorom. Redosled terapija nakon progresije tokom terapije BRAF
inhibitorom nije ustanovljen.
Novi maligni tumori
Novi maligni tumori, kože i oni koji ne zahvataju kožu, mogu se javiti
kada se trametinib uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.
Maligniteti kože
Planocelularni karcinom kože (cuSCC)
Kod pacijenata koji uzimaju trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom,
zabilježeni su slučajevi planocelularnog karcinoma kože (cuSCC)
(uključujući keratoakantom). Planocelularni karcinom kože (cuSCC) može
se ukloniti ekscizijom i ne zahtijeva prilagođavanje doze ljekova.
Pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib (vidjeti dio 4.4).
Novi primarni melanom
Slučajevi novih primarnih melanoma zabilježeni su kod pacijenata koji su
uzimali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom. Slučajevi novog
primarnog melanoma mogu biti odstranjeni ekscizijom i ne zahtijevaju
prilagođavanje liječenja. Pogledati Sažetak karakteristika lijeka za
dabrafenib (vidjeti dio 4.4).
Maligniteti koji ne zahvataju kožu
Prema mehanizmu dejstva, dabrafenib može da dovede do povećanja rizika
od razvoja maligniteta koji ne zahvataju kožu kada su prisutne RAS
mutacije. Kada se trametinib uzima u kombinaciji sa dabrafenibom,
pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib (vidjeti dio 4.4).
Prilagođavanje doze trametiniba nije potrebno kod maligniteta sa
pozitivnim RAS mutacijama kada se uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.
Krvarenje
Hemoragijski događaji, uključujući velike (engl. major) hemoragijske
događaje i krvarenja as smrtnim ishodom, zabilježeni su kod pacijenata
koji su uzimali trametinib kao monoterapiju i u kombinaciji sa
dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). Potencijal hemoragijskih događaja kod
pacijenata sa niskim nivoom trombocita (<75 000) nije bio ustanovljen,
jer su ovi pacijenti bili isključeni iz studija. Rizik od krvarenja može
se povećati pri istovremenoj primjeni antitrombocitne ili
antikoagulantne terapije. Ako se javi krvarenje, pacijente treba
liječiti kako je klinički indikovano.
Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF)/disfunkcija lijeve
komore
Slučajevi smanjenja ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF) prijavljeni
su tokom primjene trametiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa
dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). U kliničkim ispitivanjima, medijana
vremena prvog pojavljivanja disfunkcije lijeve komore, srčane
insuficijencije i smanjenja LVEF bila je između 2 i 5 mjeseci.
Trametinib treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom lijeve komore. Pacijenti sa disfunkcijom lijeve komore,
klasifikovani prema klasifikaciji NYHA (engl. New York Heart
Association) kao srčana slabost klase II, III ili IV, akutnim koronarnim
sindromom u zadnjih 6 mjeseci, klinički značajnim nekontrolisanim
aritmijama i nekontrolisanom hipertenzijom, bili su isključeni iz
kliničkih ispitivanja; bezbjednost primjene lijeka kod ove populacije iz
tog razloga nije poznata. LVEF treba procijeniti kod svih pacijenata
prije početka primjene terapije trametinibom, jedan mjesec nakon početka
liječenja, a zatim u tromjesečnim intervalima tokom liječenja (vidjeti
dio 4.2 za prilagođavanje doze).
Kod pacijenata koji primaju trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom,
povremeno je prijavljivana akutna, ozbiljna disfunkcija lijeve komore
usljed miokarditisa. Potpuni oporavak je uočen nakon prekidanja
liječenja. Ljekari treba da budu oprezni zbog mogućnosti pojave
miokarditisa kod pacijenata kod kojih se javljaju novi ili dolazi do
pogoršanja postojećih kardioloških znakova ili simptoma.
Pireksija
U kliničkim ispitivanjima je zabilježena groznica tokom primjene
monoterapije trametiniba, i u kombinaciji sa dabrafenibom (vidjeti dio
4.8). Incidenca i težina pireksije povećane su kod kombinovane terapije
(vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib, dio 4.4). Kod
pacijenata koji su primali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom,
groznica može biti praćena jakom drhtavicom, dehidratacijom i
hipotenzijom koja u nekim slučajevima može dovesti do akutne bubrežne
insuficijencije.
Liječenje (kada se trametinib uzima kao monoterapija i kada se
trametinib i dabrafenib uzimaju u kombinaciji) treba prekinuti ako
pacijent ima tjelesnu temperaturu ≥38°C (vidjeti dio 5.1). U slučaju
ponovnog javljanja, liječenje se takođe može prekinuti kod prvog
simptoma pireksije. Potrebno je započeti terapiju antipireticima kao što
su ibuprofen ili paracetamol. Potrebno je razmotriti primjenu oralnih
kortikosteroida u slučaju kada antipiretici nijesu dovoljni. Pacijente
je potrebno pregledati na znake i simptome infekcije. Liječenje se može
ponovo započeti nakon što se povišena tjelesna temperatura povuče. Ako
je povišena tjelesna temperatura povezana sa drugim teškim znacima ili
simptomima, nakon njenog povlačenja i prema kliničkoj indikaciji,
liječenje se treba započeti dozom smanjenom za jedan dozni nivo (vidjeti
dio 4.2).
Hipertenzija
Povećanje krvnog pritiska zabilježeno je u vezi monoterapije
trametinibom i kombinovane primjene sa dabrafenibom kod pacijenata sa
postojećom hipertenzijom (vidjeti dio 4.8). Potrebno je zabilježiti
krvni pritisak na početku liječenja i pratiti ga tokom liječenja, uz
kontrolu hipertenzije standardnom terapijom prema potrebi.
Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis
U kliničkom ispitivanju faze III kod 2,4% (5/211) pacijenata na
monoterapiji trametinibom razvila se ILD ili pneumonitis. Svih pet
pacijenata je zahtijevalo hospitalizaciju. Medijana do prvog
pojavljivanja ILD ili pneumonitisa bilo je 160 dana (raspon: 60 do 172
dana). U studijama MEK115306 kod <1% (2/209), i MEK116513 kod 1% (4/350)
pacijenata koji su primali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom
pojavio se pneumonitis ili ILD (vidjeti dio 4.8).
Treba privremeno prekinuti primjenu trametiniba kod pacijenata koji
imaju suspektnu ILD ili pneumonitis, uključujući pacijente sa novim ili
progresivnim plućnim simptomima i nalazima, uključujući kašalj, dispneu,
hipoksiju, pleuralnu efuziju ili infiltrate, dok se klinički ne ispita.
Pacijentima kojima je dijagnostifikovan ILD ili pneumonitis u vezi sa
primjenom trametiniba treba trajno prekinuti terapiju trametinibom
(vidjeti dio 4.2). Kada se trametinib koristi u kombinovanoj terapiji sa
dabrafenibom, uzimanje dabrafeniba može se nastaviti u istoj dozi.
Oštećenje vida
Poremećaji povezani sa smetnjama vida, uključujući odvajanje pigmentnog
epitela retine (RPED) i okluziju retinalne vene (RVO), mogu se javiti
tokom primjene trametiniba kao monoterapije i u kombinaciji s
dabrafenibom. U kliničkim ispitivanjima trametiniba, prijavljeni su
simptomi poput zamućenja vida, smanjenja oštrine vida i drugih vizuelnih
fenomena (vidjeti dio 4.8). U kliničkim ispitivanjima su zabilježeni i
uveitis i iridociklitis kod pacijenata koji su primali trametinib u
kombinaciji s dabrafenibom.
Primjena trametiniba se ne preporučuje kod pacijenata sa potvrđenom
dijagnozom RVO. Nije ustanovljena bezbjednost trametiniba kod pacijenata
predisponiranih na RVO, uključujući nekontrolisani glaukom ili očnu
hipertenziju, nekontrolisanu hipertenziju, nekontrolisanu šećernu bolest
ili sindrom hiperviskoznosti ili hiperkoagulabilnosti u anamnezi.
Ako pacijenti u bilo kom trenutku tokom primjene trametiniba prijave
novonastale smetnje vida, kao što je slabljenje centralnoga vida,
zamagljenje vida ili gubitak vida, preporučuje se hitan oftalmološki
pregled. Ako se dijagnostikuje RPED, potrebno je pratiti raspored za
prilagođavanje doze naveden u Tabeli 3 (vidjeti dio 4.2). Ako se
dijagnostikuje uveitis, pogledati Sažetak karakteristika lijeka za
dabrafenib, dio 4.4. Kod pacijenata kojima se postavi dijagnoza RVO,
primjena trametiniba se mora trajno prekinuti. Prilagođavanje doze
dabrafeniba nije potrebno kada se uzima u kombinaciji sa trametinibom, a
nakon postavljanja dijagnoze RPED ili RVO. Prilagođavanje doze
trametiniba nakon postavljanja dijagnoze uveitisa nije potrebno kada se
uzima u kombinaciji sa dabrafenibom.
Osip
Osip je zabilježen kod oko 60% pacijenata koji su uzimali trametinib kao
monoterapiju, i kod oko 24% pacijenata koji su uzimali kombinovanu
terapiju dabrafeniba i trametiniba (vidjeti dio 4.8). Većina slučajeva
bila je gradusa 1 ili 2 i nije zahtijevala prekid terapije ili
prilagođavanje doza.
Rabdomioliza
Rabdomioliza je zabilježena kod pacijenata koji su uzimali tremetinib
kao monoterapiju ili kombinovanu terapiju dabrafeniba i trametiniba
(vidjeti dio 4.8). U pojedinim slučajevima, pacijenti su mogli da
nastave sa primjenom trametiniba. Kod težih slučajeva, bila je potrebna
hospitalizacija, privremen ili trajan prekid primjene samo trametiniba
ili kombinacije trametiniba i dabrafeniba. Znaci i simptomi rabdomiolize
zahtijevaju odgovarajuću kliničku procjenu i liječenje kako je
indikovano.
Insuficijencija bubrega
Insuficijencija bubrega zabilježena je u kliničkim ispitivanjima kod
pacijenata koji su uzimali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom.
Pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib (dio 4.4).
Pankreatitis
Pankreatitis je zabilježen u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji
su uzimali trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom. Pogledati Sažetak
karakteristika lijeka za dabrafenib (dio 4.4).
Događaji na nivou jetre
Neželjene reakcije na nivou jetre zabilježene su u kliničkim
ispitivanjima trametiniba kao monoterapije i u kombinaciji sa
dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se praćenje funkcije jetre
pacijentima koji primaju trametinib kao monoterapiju ili u kombinaciji
sa dabrafenibom na svake 4 nedjelje tokom 6 mjeseci od započinjanja
terapije trametinibom. Praćenje funkcije jetre može se nastaviti i nakon
toga, ukoliko je klinički indikovano.
Oštećenje funkcije jetre
Hepatički metabolizam i bilijarna sekrecija su primarni putevi
eliminacije trametiniba, pa trametinib treba primjenjivati sa oprezom
kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre (vidjeti djelove
4.2 i 5.2).
Tromboza dubokih vena /embolija pluća
Embolija pluća ili tromboza dubokih vena mogu se javiti tokom primjene
trametiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa dabrafenibom. Ako se
kod pacijenta pojave simptomi embolije pluća ili tromboze dubokih vena,
kao što su nedostatak vazduha, bol u grudima ili oticanje ekstremiteta,
treba odmah da potraže medicinsku pomoć. Odmah prekinuti primjenu
trametiniba i dabrafeniba kod životno ugrožavajuće embolije pluća.
Teške neželjene reakcije na koži
Prijavljeni su slučajevi teške neželjene reakcije na koži (eng. severe
cutaneous adverse reactions SCARs), uključujući Stevens-Johnson-ov
sindrom i reakcije na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima
(engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)
koje mogu biti životno ugrožavajuće ili fatalne tokom kombinovane
primjene ljekova dabrafenib i trametinib. Prije započinjanja liječenja,
pacijenta treba ipozoriti na znake i simptome i pažljivo pratiti
reakcije na koži. Ukoliko znaci i simptomi ukazuju na SCARs, treba
obustaviti primjenu dabrafeniba i trametiniba.
Gastrointestinalni poremećaji
Kolitis i gastrointestinalne perforacije, uključujući fatalne ishode,
prijavljeni su kod pacijenata koji su uzimali trametinib kao
monoterapiju ili u kombinaciji sa dabrafenibom (vidjeti dio 4.8).
Potreban je oprez kod primjene trametiniba kao monoterapije ili u
kombinaciji sa dabrafenibom kod pacijenata koji imaju faktore rizika od
gastrointestinalnih perforacija, uključujući ranije dijagnoze
divertikulitisa, metastaze u gastroinestinalnom traktu i istovremenu
primjenu ljekova sa potvrđenim rizikom od gastrointestinalnih
perforacija.
Sarkoidoza
Prijavljeni su slučajevi sarkoidoze kod pacijenata koji su uzimali
trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom, koji uglavnom uključuju kožu,
pluća, oči i limfne čvorove. U većini slučajeva je terapija trametinibom
i dabrafenibom nastavljena. U slučaju dijagnostifikovanja sarkoidoze,
potrebno je razmotriti odgovarajuće liječenje. Važno je da se sarkoidoza
ne tumači pogrešno kao progresija bolesti.
Hemofagocitna limfohistiocitoza
U postmarketinškom periodu primijećena je hemofagocitna
limfohistiocitoza (HLH) kod pacijenata liječenih trametinibom u
kombinaciji sa dabrafenibom. Treba biti oprezan kada se trametinib
primjenjuje u kombinaciji sa dabrafenibom. Ako se HLH potvrdi, primjenu
trametiniba i dabrafeniba treba prekinuti i započeti liječenje HLH.
Sindrom lize tumora (SLT)
Pojava SLT-a, koja može biti smrtonosna, povezana je s primjenom
trametiniba u kombinaciji s dabrafenibom (vidjeti dio 4.8). Faktori
rizika za SLT uključuju visoko tumorsko opterećenje, prethodno postojeću
hroničnu bubrežnu insuficijenciju, oliguriju, dehidrataciju, hipotenziju
i kiseli urin. Pacijente koji imaju faktore rizika za SLT bi trebalo
pomno pratiti i trebalo bi razmotriti profilaktičku hidraciju. SLT je
potrebno liječiti tačno kao što je klinički indikovano.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Uticaj drugih ljekova na trametinib
Metabolizam trametiniba pretežno se odvija deacetilovanjem koje je
posredovano hidrolitičkim enzimima (npr. karboksil esterazama), pa je
malo vjerovatno da će drugi ljekovi uticati na farmakokinetiku
trametiniba putem metaboličkih reakcija (vidjeti dio 5.2). Interakcije
među ljekovima u slučaju hidrolitičkih enzima ne mogu se isključiti, i
one mogu uticati na izloženost trametinibu.
Trametinib je in vitro supstrat efluksnog transportera P-gp. Kako se ne
može isključiti da jaka inhibicija hepatičnog P-gp može dovesti do
povećanja nivoa trametiniba, potreban je oprez pri istovremenoj primjeni
trametiniba sa drugim ljekovima koji su jaki inhibitori P-gp (npr.
verapamil, ciklosporin, ritonavir, hinidin, itrakonazol).
Uticaj trametiniba na druge ljekove
In vitro i in vivo podaci pokazuju da je malo vjerovatno da trametinib
može značajno uticati na farmakokinetiku drugih ljekova putem
interakcija sa CYP enzimima ili transporterima (vidjeti dio 5.2).
Trametinib može dovesti do prolazne inhibicije BCRP (eng. breast cancer
resistance protein) supstrata (npr. pitavastatin) u crijevima, koja može
da se smanji razdvojenim doziranjem (u razmaku od 2 sata) tih ljekova i
trametiniba.
Na osnovu kliničkih podataka ne očekuje se gubitak efikasnosti
hormonskih kontraceptiva tokom istovremene primjene sa trametinibom kao
monotorapijom (vidjeti dio 5.2).
Kombinovana terapija sa dabrafenibom
Kada se trametinib primjenjuje istovremeno sa dabrafenibom, pogledati
interakcije ljekova u djelovima 4.4 i 4.5 Sažetaka karakteristika lijeka
za dabrafenib.
Uticaj hrane na trametinib
Pacijenti koji koriste trametinib kao monoterapiju ili u kombinaciji sa
dabrafenibom, treba da uzimaju trametinib najmanje jedan sat prije ili
dva sata nakon obroka, zbog uticaja hrane na resorpciju trametiniba
(vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena
Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba savjetovati da koriste
visoko efikasne metode kontracepcije tokom terapije trametinibom, kao i
još 16 nedjelja nakon prestanka terapije.
Primjena sa dabrafenibom može smanjiti efikasnost hormonskih
kontraceptiva, pa je potrebno koristiti alternativne metode
kontracepcije, kao što su mehanička kontraceptivna sredstva, kada se
trametinib koristi u kombinaciji sa dabrafenibom. Za više informacija
pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib.
Trudnoća
Nijesu rađene odgovarajuće i dobro kontrolisane studije trametiniba sa
trudnicama. Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su
reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Trametinib se ne smije
davati trudnicama. Ako se trametinib primjenjuje kod trudnica ili ako
pacijentkinja ostane u drugom stanju za vrijeme primjene trametiniba,
treba je obavijestiti o mogućim štetnim djelovanjima na fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se trametinib izlučuje u majčino mlijeko. Budući da
se mnogi ljekovi izlučuju u majčino mlijeko, ne može se isključiti rizik
za odojče. Trametinib se ne smije davati ženama koje doje. Odluku o
prekidu dojenja ili terapije trametinibom treba donijeti uzevši u obzir
korist dojenja za dijete i korist terapije za ženu.
Plodnost
Ne postoje podaci za ljude za trametinib kao monoterapiju ili kada se
uzima u kombinaciji sa dabrafenibom. Ispitivanja plodnosti nijesu
sprovedena na životinjama, ali su primijećena neželjena dejstva na
ženske reproduktivne organe (vidjeti dio 5.3). Trametinib može da utiče
na plodnost kod ljudi.
Primjena trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom kod muškaraca
Primijećeni su efekti na spermatogenezu kod životinja koje su primale
dabrafenib. Pacijente muškog pola koji uzimaju trametinib u kombinaciji
sa dabrafenibom potrebno je obavijestiti o potencijalnom riziku od
narušene spermatogeneze, koja može biti ireverzibilno. Za više
informacija pogledati Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Trametinib ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Pri razmatranju mogućnosti pacijenta za izvođenje
zadataka pri kojima je potrebno rasuđivanje, motorne ili kognitivne
veštine, treba imati na umu klinički status pacijenta, kao i profil
neželjenih dejstava trametiniba. Pacijente treba obavijestiti o mogućem
umoru, vrtoglavici ili poteškoćama sa očima, koji mogu uticati na
navedene aktivnosti.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost primjene trametiniba kao monoterapije procjenjivana je u
integrisanoj populaciji u kojoj se ispitivala bezbjednost a koju je
činilo 329 pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim melanomom sa
BRAF V600 mutacijom koji su liječeni sa 2 mg trametiniba jednom dnevno u
studijama MEK114267, MEK113583 i MEK111054. Od ukupnog broja pacijenata,
211 je primalo trametinib za liječenje melanoma sa pozitivnom BRAF V600
mutacijom u randomizovanoj otvorenoj studiji faze III MEK114267 (METRIC)
(vidjeti dio 5.1). Najčešća neželjena dejstva (incidenca ≥20%)
trametiniba bila su: osip, dijareja, umor, periferni edem, mučnina i
akneiformni dermatitis.
Bezbjednost trametiniba u kombinovanoj primjeni sa dabrafenibom
procjenjivana je u integrisanoj populaciji u kojoj se ispitivala
bezbjednost a koju je činilo 1 076 pacijenta sa inoperabilnim ili
metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom, melanomom stadijuma III
sa BRAF V600 mutacijom nakon potpune resekcije (adjuvantno liječenje) i
uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) koji su
liječeni sa 2 mg trametiniba jednom dnevno i sa 150 mg dabrafeniba dva
puta dnevno. Od ovih pacijenata, njih 559 su liječeni kombinacijom
ljekova za melanom sa BRAF V600 mutacijom u dvije randomizovane studije
faze III MEK115306 (COMBI-d) i MEK116513 (COMBI-v), 435 je primalo
kombinovanu terapiju u adjuvantnom liječenju melanoma stadijuma III sa
BRAF V600 mutacijom nakon potpune resekcije u randomizovanom ispitivanju
faze III BRF115532 (COMBI AD), a 82 pacijenta su liječena kombinacijom
ljekova za nemikrocelularni karcinom pluća sa BRAF V600 mutacijom u
multi-kohortnoj, nerandomizovanoj studiji faze II BRF113928 (vidjeti dio
5.1).
Najčešća neželjena dejstva (incidenca ≥20%) trametiniba u kombinaciji sa
dabrafenibom bila su: pireksija, umor, mučnina, jeza, glavobolja,
dijareja, povraćanje, artralgija i osip.
Tabelarni prikaz neželjenih dejst ava
Neželjene reakcije povezane sa trametinibom dobijene iz kliničkih
studija i postmarketinškog praćenja su prikazane u tabelama za
monoterapiju trametinibom (tabela 4) i trametinib u kombinaciji sa
dabrafenibom (tabela 5).
Neželjena dejstva u nastavku su navedena prema MedDRA klasama sistema
organa. Sljedeća konvencija je korišćena pri klasifikaciji učestalosti:
-----------------------------------------------------------------------
Veoma česta ≥1/10
----------------- -----------------------------------------------------
Česta ≥1/100 do <1/10
Povremena ≥1/1 000 do <1/100
Rijetka ≥1/10 000 do <1/1 000
Veoma rijetka <1/10 000
-----------------------------------------------------------------------
Nepoznata učestalost: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka.
Kategorije su formirane prema apsolutnoj učestalosti na osnovu podataka
dobijenih iz kliničkih ispitivanja. Unutar svake pojedinačne grupe
učestalosti, neželjena dejstva navedena su po opadajućem stepenu
ozbiljnosti.
Tabela 4: Neželjene reakcije u populaciji liječenoj monoterapijom
trametiniba
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost (svi | Neželjena dejstva |
| | stepeni) | |
+=========================+=========================+============================+
| Infekcije i infestacije | Česta | Folikulitis |
| | +----------------------------+
| | | Paronihija |
| | +----------------------------+
| | | Celulitis |
| | +----------------------------+
| | | Pustulozni osip |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Poremećaji krvi i | Česta | Anemija |
| limfnog sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Poremećaji imunskog | Česta | Preosjetljivost^(a) |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Česta | Dehidratacija |
| i ishrane | | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Poremećaji nervnog | Česta | Periferna neuropatija |
| sistema | | (uključujući senzornu i |
| | | motornu neuropatiju) |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Poremećaji oka | Česta | Zamućen vid |
| | +----------------------------+
| | | Periorbitalni edem |
| | +----------------------------+
| | | Oštećenje vida |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Povremena | Horioretinopatija |
| | +----------------------------+
| | | Edem papile |
| | +----------------------------+
| | | Odvajanje retine |
| | +----------------------------+
| | | Okluzija retinalne vene |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Česta | Disfunkcija lijeve komore |
| | +----------------------------+
| | | Smanjenje ejekcione |
| | | frakcije |
| | +----------------------------+
| | | Bradikardija |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Povremena | Srčana insuficijencija |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Nepoznata | Atrioventrikularni |
| | | blok^(b) |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Veoma česta | Hipertenzija |
| | +----------------------------+
| | | Krvarenje^(c) |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Česta | Limfedem |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Respiratorni, torakalni | Veoma česta | Kašalj |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| | +----------------------------+
| | | Dispnea |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Česta | Pneumonitis |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Povremena | Intersticijalna bolest |
| | | pluća |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma česta | Dijareja |
| poremećaji | | |
| | +----------------------------+
| | | Mučnina |
| | +----------------------------+
| | | Povraćanje |
| | +----------------------------+
| | | Konstipacija |
| | +----------------------------+
| | | Abdominalni bol |
| | +----------------------------+
| | | Suva usta |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Česta | Stomatitis |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Povremena | Gastrointestinalne |
| | | perforacije |
| | +----------------------------+
| | | Kolitis |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma česta | Osip |
| potkožnog tkiva | | |
| | +----------------------------+
| | | Akneiformni dermatitis |
| | +----------------------------+
| | | Suva koža |
| | +----------------------------+
| | | Pruritus |
| | +----------------------------+
| | | Alopecija |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Česta | Eritem |
| | +----------------------------+
| | | Sindrom palmarno-plantarne |
| | | eritrodizestezije |
| | +----------------------------+
| | | Kožne fisure |
| | +----------------------------+
| | | Ispucala koža |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Poremećaji | Povremena | Rabdomioliza |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma česta | Umor |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| | +----------------------------+
| | | Periferni edem |
| | +----------------------------+
| | | Pireksija |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Česta | Edem lica |
| | +----------------------------+
| | | Inflamacija mukoze |
| | +----------------------------+
| | | Astenija |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| Ispitivanja | Veoma česta | Povišena aspartat |
| | | aminotransferaza |
| +-------------------------+----------------------------+
| | Česta | Povišena alanin |
| | | aminotransferaza |
| | +----------------------------+
| | | Povišena alkalna fosfataza |
| | | u krvi |
| | +----------------------------+
| | | Povišena kreatin |
| | | fosfokinaza u krvi |
+-------------------------+-------------------------+----------------------------+
| ^(a) Može se pojaviti sa simptomima kao što je groznica, osip, povišene |
| transaminaze jetre i poremećaji vida |
| |
| ^(b) Uključujući potpuni atrioventrikularni blok |
| |
| ^(c) Događaji uključuju, ali nijesu ograničeni na: epistaksu, hematoheziju, |
| krvarenje gingiva, hematuriju i rektalna, hemoroidalna, gastrična, vaginalna, |
| konjuktivalna, intrakranijalna i post proceduralna krvarenja |
+--------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 5: Neželjene reakcije u populaciji liječenoj trametinibom u
kombinaciji sa dabrafenibom
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost (svi | Neželjena dejstva |
| | stepeni) | |
+=========================+=========================+=========================+
| Infekcije i infestacije | Veoma česta | Nazofaringitis |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Česta | Infekcije urinarnog |
| | | trakta |
| | +-------------------------+
| | | Celulitis |
| | +-------------------------+
| | | Folikulitis |
| | +-------------------------+
| | | Paronihija |
| | +-------------------------+
| | | Pustulozni osip |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Neoplazme – benigne, | Česta | Planocelularni karcinom |
| maligne i neodređene | | kože^(a) |
| (uključujući ciste i | | |
| polipe) | | |
| | +-------------------------+
| | | Papilom^(b) |
| | +-------------------------+
| | | Seboroična keratoza |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremena | Novi primarni |
| | | melanom^(c) |
| | +-------------------------+
| | | Akrohordoni (kožne |
| | | izrasline) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji krvi i | Česta | Neutropenija |
| limfnog sistema | | |
| | +-------------------------+
| | | Anemija |
| | +-------------------------+
| | | Trombocitopenija |
| | +-------------------------+
| | | Leukopenija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunskog | Povremena | Preosjetljivost^(d) |
| sistema | | |
| | +-------------------------+
| | | Sarkoidoza |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Rijetka | Hemofagocitna |
| | | limfohistiocitoza |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Veoma česta | Smanjen apetit |
| i ishrane | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Česta | Dehidratacija |
| | +-------------------------+
| | | Hiponatremija |
| | +-------------------------+
| | | Hipofosfatemija |
| | +-------------------------+
| | | Hiperglikemija |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Sindrom lize tumora |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma česta | Glavobolja |
| sistema | | |
| | +-------------------------+
| | | Vrtoglavica |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Česta | Periferna neuropatija |
| | | (uključujući senzornu i |
| | | motornu neuropatiju) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji oka | Česta | Zamućen vid |
| | +-------------------------+
| | | Oštećenje vida |
| | +-------------------------+
| | | Uveitis |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremena | Horioretinopatija |
| | +-------------------------+
| | | Odvajanje retine |
| | +-------------------------+
| | | Periorbitalni edem |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Česta | Smanjenje ejekcione |
| | | frakcije |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremena | Atrioventrikularni |
| | | blok^(e) |
| | +-------------------------+
| | | Bradikardija |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Nepoznata | Miokarditis |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Veoma česta | Hipertenzija |
| | +-------------------------+
| | | Krvarenje^(f) |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Česta | Hipotenzija |
| | +-------------------------+
| | | Limfedem |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni | Veoma česta | Kašalj |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Česta | Dispnea |
| +-------------------------+-------------------------+
| | | Pneumonitis |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma česta | Abdominalni bol^(g) |
| poremećaji | | |
| | +-------------------------+
| | | Konstipacija |
| | +-------------------------+
| | | Dijareja |
| | +-------------------------+
| | | Mučnina |
| | +-------------------------+
| | | Povraćanje |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Česta | Suva usta |
| | +-------------------------+
| | | Stomatitis |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremena | Pankreatitis |
| | +-------------------------+
| | | Kolitis |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Rijetka | Gastrointestinalne |
| | | perforacije |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma česta | Suva koža |
| potkožnog tkiva | | |
| | +-------------------------+
| | | Pruritus |
| | +-------------------------+
| | | Osip |
| | +-------------------------+
| | | Eritem^(h) |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Česta | Akneiformni dermatitis |
| | +-------------------------+
| | | Aktinična keratoza |
| | +-------------------------+
| | | Noćno znojenje |
| | +-------------------------+
| | | Hiperkeratoza |
| | +-------------------------+
| | | Alopecija |
| | +-------------------------+
| | | Sindrom |
| | | palmarno-plantarne |
| | | eritrodizestezije |
| | +-------------------------+
| | | Kožne lezije |
| | +-------------------------+
| | | Hiperhidroza |
| | +-------------------------+
| | | Panikulitis |
| | +-------------------------+
| | | Kožne fisure |
| | +-------------------------+
| | | Fotosenzitivnost |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Nepoznata | Stevens-Johnson-ov |
| | | sindrom |
| | +-------------------------+
| | | Reakcija na lijek sa |
| | | eozinofilijom i |
| | | sistemskim simptomima |
| | +-------------------------+
| | | Generalizovani |
| | | eksfolijativni |
| | | dermatitis |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Veoma česta | Artralgija |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
| | +-------------------------+
| | | Mialgija |
| | +-------------------------+
| | | Bolovi u ekstremitetima |
| | +-------------------------+
| | | Spazam mišića^(i) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Povremena | Bubrežna |
| urinarnog sistema | | insuficijencija |
| | +-------------------------+
| | | Nefritis |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma česta | Umor |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| | +-------------------------+
| | | Jeza |
| | +-------------------------+
| | | Astenija |
| | +-------------------------+
| | | Periferni edem |
| | +-------------------------+
| | | Pireksija |
| | +-------------------------+
| | | Bolest slična gripu |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Česta | Inflamacija mukoze |
| | +-------------------------+
| | | Edem lica |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitivanja | Veoma česta | Povišena alanin |
| | | aminotransferaza |
| | +-------------------------+
| | | Povišena aspartat |
| | | aminotransferaza |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Česta | Povišena alkalna |
| | | fosfataza u krvi |
| | +-------------------------+
| | | Povišena gama-glutamil |
| | | transferaza |
| | +-------------------------+
| | | Povišena kreatin |
| | | fosfokinaza u krvi |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bezbjednosni profil iz MEK116513 je generalno sličan onome iz MEK115306 uz |
| sljedeće izuzetke: 1) Sljedeće neželjene reakcije imaju veću učestalost u |
| poređenju sa MEK115306: mišićni spazam (veoma često); otkazivanje bubrega i |
| limfedem (često); akutna bubrežna insuficijencija (povremeno); 2) Sljedeće |
| neželjene reakcije pojavile su se u MEK116513, ali ne i u MEK115306: srčana |
| insuficijencija, disfunkcija lijeve komore, intersticijska bolest pluća |
| (povremeno); 3) Sljedeća neželjena reakcija se pojavila u MEK116513 i |
| BRF115532, ali ne i u MEK115306 i BRF113928: rabdomioliza (povremeno). |
| |
| ^(a) Planocelularni karcinom kože (cuSCC): SCC, SCC kože, SCC in situ |
| (Bowen-ova bolest) i keratoakantom |
| |
| ^(b) Papilom, papilom kože |
| |
| ^(c) Maligni melanom, metastatski maligni melanom, i površinsko šireći |
| melanom stadijuma III |
| |
| ^(d) Uključujući preosjetljivost na lijek |
| |
| ^(e) Uključuje potpuni atrioventrikularni blok |
| |
| ^(f) Krvarenje sa različitih mjesta, uključujući intrakranijalno i |
| krvarenje sa smrtnim ishodom |
| |
| ^(g) Bol u gornjem dijelu abdomena i bol u donjem dijelu abdomena |
| |
| ^(h) Eritem, generalizovani eritem |
| |
| ^(i) Spazam mišića, ukočenost mišićno‑skeletnog sistema |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Opis određenih neželjenih dejstava
Novi maligni tumori
Novi maligni tumori, kožni i oni koji ne zahvataju kožu, mogu se javiti
kada se trametinib primjenjuje u kombinaciji sa dabrafenibom. Pogledati
Sažetak karakteristika lijeka za dabrafenib.
Krvarenje
Kod pacijenata koji su uzimali trametinib kao monoterapiju i u
kombinaciji sa dabrafenibom zabilježeni su hemoragijski događaji,
uključujući teška i fatalna krvarenja. Većina hemoragijskih događaja
bila je blaga. U objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala
bezbjednost trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom zabilježena su
fatalna intrakranijalna krvarenja kod ≤ 1% (8/1 076) pacijenata.
Medijana vremena do pojave prvih hemoragijskih događaja kod kombinacije
trametiniba i dabrafeniba bila je 94 dana kod melanoma u studiji faze
III, a 75 dana u NSCLC studiji za pacijente koji su već bili primili
anti-tumorsku terapiju.
Rizik od krvarenja može se povećati pri istovremenoj primjeni
antitrombotika ili antikoagulantne terapije. Ako se javi krvarenje,
pacijente treba liječiti prema kliničkoj indikaciji (vidjeti dio 4.4).
Smanjenje LVEF/disfunkcija lijeve komore
Slučajevi smanjenja ejekcione frakcije lijeve komore (LVEF) prijavljeni
su tokom primjene trametiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa
dabrafenibom. U kliničkim ispitivanjima, medijana vremena do prvog
pojavljivanja disfunkcije lijeve komore, srčane insuficijencije i
smanjenja LVEF bila je između 2 i 5 mjeseci. U integrisanoj populaciji u
kojoj se ispitivala bezbjednost trametiniba u kombinaciji sa
dabrafenibom, prijavljeno je smanjenje LVEF kod 6% (65/1 076)
pacijenata, od čega je većina slučajeva bila asimptomatska i
reverzibilna. Pacijenti čija je vrijednost LVEF bila niža od donje
granice normalnih vrijednosti za ustanovu nijesu bili uključeni u
klinička ispitivanja sa trametinibom. Trametinib treba da se daje sa
oprezom kod pacijenata čije je stanje takvo da bi moglo doći do
oštećenja funkcije lijeve komore (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Pireksija
U kliničkim ispitivanjima sa trametinibom kao monoterapijom i u
kombinaciji sa dabrafenibom zabilježena je povišena temperatura.
Incidenca i težina pireksije povećavaju se pri primjeni kombinovane
terapije. Pogledati djelove 4.4 i 4.8 Sažetka karakteristika lijeka za
dabrafenib.
Događaji na nivou jetre
Neželjene reakcije na nivou jetre zabilježene su u kliničkim
ispitivanjima trametiniba kao monoterapije i u kombinaciji sa
dabrafenibom. Najčešća neželjena dejstva na nivou jetre su bila
povišenja ALT i AST, a većina je bila gradusa 1 ili 2. Kod primjene
monoterapije trametiniba, više od 90% ovih neželjenih događaja su se
ispoljavali u prvih 6 mjeseci od početka terapije. Događaji na nivou
jetre su primijećeni u kliničkim ispitivanjima koja su imala praćenje
pacijenata na svake 4 nedjelje. Preporučuje se praćenje funkcije jetre
pacijentima koji primaju trametinib kao monoterapiju ili u kombinaciji
sa dabrafenibom na svake 4 nedjelje tokom 6 mjeseci od započinjanja
terapije trametinibom. Praćenje funkcije jetre može se nastaviti i nakon
toga ukoliko je klinički indikovano (vidjeti dio 4.4).
Hipertenzija
Povećanje krvnog pritiska zabilježeno je u vezi sa primjenom trametiniba
kao monoterapije i u kombinaciji sa dabrafenibom kod pacijenata sa ili
bez postojeće hipertenzije. Potrebno je zabilježiti krvni pritisak na
početku liječenja i pratiti ga tokom liječenja, uz kontrolu hipertenzije
standardnom terapijom prema potrebi (vidjeti dio 4.4).
Intersticijalna bolest pluća (ILD)/pneumonitis
Kod pacijenata koji primaju trametinib kao monoterapiju ili u
kombinaciji sa dabrafenibom može se pojaviti ILD ili pneumonitis.
Primjenu trametiniba prekinuti kod pacijenata koji imaju suspektnu
intersticijalnu bolest pluća (ILD) ili pneumonitis, uključujući
pacijente sa novim ili progresivnim plućnim simptomima i nalazima
uključujući kašalj, dispneu, hipoksiju, pleuralnu efuziju ili
infiltrate, koji čekaju klinička ispitivanja. Potrebno je trajno
prekinuti primjenu trametiniba kod pacijenata kod kojih se pojavio ILD
ili pneumonitis tokom primjene trametiniba (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje vida
Poremećaji povezani sa smetnjama vida, uključujući RPED i RVO,
zabilježeni su tokom primjene trametiniba. U kliničkim ispitivanjima
trametiniba prijavljeni su simptomi poput zamućenja vida, smanjenja
oštrine vida i drugi poremećaji vida (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Osip
U integrisanoj populaciji u kojoj se ispitivala bezbjednost osip je
zabilježen kod oko 60% pacijenata koji su uzimali trametinib kao
monoterapiju i kod oko 24% pacijenata koji su uzimali kombinovanu
terapiju dabrafeniba i trametiniba. Većina slučajeva bila je gradusa 1
ili 2 i nije zahtijevala prekid terapije ili prilagođavanje doza
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Rabdomioliza
Rabdomioliza je zabilježena kod pacijenata koji su uzimali trametinib
kao monoterapiju ili u kombinaciji sa dabrafenibom. Znaci i simptomi
rabdomiolize zahtijevaju odgovarajuću kliničku procjenu i liječenje kako
je indikovano (vidjeti dio 4.4).
Pankreatitis
Pankreatitis je zabilježen u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji
su uzimali trametinib sa dabrafenibom. Pogledati Sažetak karakteristika
lijeka za dabrafenib.
Insuficijencija bubrega
Insuficijencija bubrega zabilježena je kod pacijenata koji su uzimali
dabrafenib u kombinaciji sa trametinibom. Pogledati Sažetak
karakteristika lijeka za dabrafenib.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
U studiji faze III ispitivanja trametiniba kod pacijenata sa
inoperabilnim ili metastatskim melanomom (n = 211), 49 pacijenata (23%)
je imalo 65 godina i više, a 9 pacijenata (4%) je imalo 75 godina i
više. Odnos pacijenata kojima su se ispoljile neželjene reakcije i
ozbiljne neželjene reakcije bio je sličan kod onih starosti < 65 i onih
sa ≥ 65 godina. Kod pacijenata starosti ≥ 65 godina vjerovatnije je da
će se ispoljiti neželjene reakcije koje će dovesti do trajnog prekida
primjene lijeka, smanjenja doze ili privremenog prekida terpije, nego
kod pacijenata starosti < 65 godina.
U integrisanoj populaciji u kojoj se ispitivala bezbjednost trametiniba
u kombinaciji sa dabrafenibom (n=1 076) 265 pacijenata (25%) su bili
starosti 65 godina ili više; 62 pacijenata (6%) su bili
starosti 75 godina ili više. Odnos pacijenata kod kojih su se ispoljile
neželjene reakcije bio je sličan kod onih starosti < 65 i onih starosti
≥ 65 godina, u svim studijama. Kod pacijenata starosti ≥ 65 godina veća
je vjerovatnoća da će se javiti ozbiljne neželjene reakcije i neželjene
reakcije koje će dovesti do trajnog ili privremenog prekida terapije,
ili smanjenja doze lijeka, nego kod pacijenata starosti < 65 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenta sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcijebubrega nije
potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2). Trametinib treba
koristiti sa oprezom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre nije potrebno prilagođavanje
doze (vidjeti dio 5.2). Trametinib treba koristiti sa oprezom kod
pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti djelove 4.2
i 4.4).
Tramentinib u kombinaciji sa dabrafenibom kod pacijenata sa metastazama
na mozgu
Bezbjednost i efikasnost kombinacije trametiniba i dabrafeniba je
procijenjena u otvorenom ispitivanju faze II s više kohorti sprovedenom
kod pacijenata sa melanomom sa BRAF V600 mutacijom sa metastazama na
mozgu. Bezbjednosni profil uočen kod ovih pacijenata je bio u skladu sa
objedinjenim bezbednosnim profilom kombinacije ovih ljekova.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U kliničkim ispitivanjima monoterapije trametinibom, prijavljen je jedan
slučaj slučajnog predoziranja u pojedinačnoj dozi od 4 mg. Nakon ovog
slučaja predoziranja trametinibom, nije prijavljeno nijedno neželjeno
dejstvo. U kliničkim ispitivanjima kombinacije trametiniba i
dabrafeniba, 11 pacijenata je prijavilo predoziranje trametinibom (4
mg); ozbiljna neželjena dejstva nijesu prijavljena. Ne postoji
specifična terapija za slučaj predoziranja. Ako dođe do predoziranja,
pacijenta treba liječiti suportivno uz odgovarajući nadzor ako je
potrebno.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze,
inhibitori mitogen-aktivirane (MEK) protein kinaze
ATC kod: L01EE01
Mehanizam dejstva
Trametinib je reverzibilan, visoko selektivan, alosterni inhibitor
mitogen-aktivirane protein kinaze 1 regulisane ekstracelularnim
signalima (engl. mitogen-activated extracellular signal regulated kinase
1, MEK1), inhibitor aktivacije MEK2 i inhibitor aktivnosti protein
kinaze. MEK proteini su sastavni djelovi signalnog puta protein kinaze
regulisane ekstracelularnim signalima (engl. extracellular
signal-regulated kinase, ERK). Kod melanoma i drugih tumora, ovaj put je
često aktiviran mutiranim formama BRAF koji aktivira MEK. Trametinib
inhibira aktivaciju MEK proteina preko BRAF i inhibira aktivnost MEK
kinaze. Trametinib inhibira rast melanoma u linijama ćelija sa mutacijom
pozitivnom na BRAF V600 i pokazuje antitumorske efekte na životinjskim
modelima melanoma pozitivnih na mutaciju BRAF V600.
Kombinovana terapija sa dabrafenibom
Dabrafenib je inhibitor RAF kinaze. Onkogene mutacije BRAF uzrokuju
aktivaciju RAS/RAF/MEK/ERK puta. Samim tim što trametinib i dabrafenib
inhibiraju dvije kinaze signalnog puta, MEK i RAF, kombinacija omogućava
istovremenu inhibiciju puta. Kombinacija trametiniba sa dabrafenibom je
pokazala antitumorsku aktivnost u linijama ćelija sa mutacijom
pozitivnom na BRAF V600 in vitro i odlaže pojavu rezistencije u
ksenograftima sa melanomom pozitivnim na mutaciju BRAF V600 in vivo.
Određivanje statusa BRAF mutacije
Prije uzimanja trametiniba kao monoterapije ili u kombinaciji sa
dabrafenibom, pacijenti moraju da imaju potvrđenu BRAF V600 mutaciju
tumora urađenu validnim testom.
U kliničkim ispitivanjima, centralno testiranje na BRAF V600 mutacije
pomoću testa za detekciju BRAF mutacije obavljano je na najnovijem
raspoloživom uzorku tumora. Primarni tumor ili uzorak metastaze
ispitivan je validiranim testom lančane reakcije polimerazom (engl.
polymerase chain reaction, PCR) koji je razvio Response Genetics Inc.
Test je posebno osmišljen kako bi se napravila razlika V600E i V600K
mutacije. Za učestvovanje u ispitivanju bili su podobni samo ispitanici
sa tumorima pozitivnim na BRAF V600E ili V600K mutacije.
Prema tome, uzorci svih pacijenata su ponovo testirani pomoću bioMerieux
(bMx) THxID BRAF validiranog testa, koji ima oznaku CE. bMx THxID BRAF
test je alel specifičan PCR koji se radi na DNK izolovanoj iz tumorskog
tkiva fiksiranog formalinom i uklopljenog u parafin (engl.
formalin-fixed, paraffin-embedded, FFPE). Test je dizajniran za
detekciju BRAF V600E i V600K mutacija sa visokom osjetljivošću (manje od
5% V600E i V600K sekvenci u pozadini sekvenci divljeg tipa pomoću DNK
izolovane iz FFPE tkiva). Pretklinička i klinička ispitivanja sa
retrospektivnom dvosmjernom Sanger analizom sekvenciranja pokazala su da
test sa manjom osjetljivošću takođe otkriva i rjeđe mutacije BRAF, i to
mutacije V600D i V600E/K601E. Iz uzoraka pretkliničkih i kliničkih
ispitivanja (n=876), koji su bili pozitivni na mutaciju prema THxID BRAF
testu i kasnije su sekvencirani primjenom referentne metode,
specifičnost testa je iznosila 94%.
Farmakodinamski efekti
Trametinib suprimira nivo fosforilovanog ERK u linijama ćelija melanoma
sa mutacijom pozitivnom na BRAF i modelima ksenografta sa melanomom.
Kod pacijenata sa melanomom pozitivnim na BRAF i NRAS mutacije, primjena
trametiniba dovela je do dozno zavisnih promjena u tumor biomarkerima,
uključujući inhibiciju fosforilovanog ERK, inhibiciju Ki67 (marker
ćelijske proliferacije) i porast p27 (marker apopotoze). Srednja
vrijednost koncentracije trametiniba primijećena nakon primjene
ponovljene doze od 2 mg jednom dnevno prelazi pretkliničku ciljnu
koncentraciju u toku 24-časovnog intrevala doziranja, i time omogućava
neprekidnu inhibiciju MEK signalnog puta.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Inoperabilni ili metastatski melanom
U klinička ispitivanja su bili uključeni samo pacijenti sa melanomom
kože. Bezbjednost pacijenata sa očnim ili mukoznim melanomom nije bila
procjenjivana.
Trametinib u kombinaciji sa dabrafenibom
Pacijenti koji nijesu ranije liječeni
Efikasnost i bezbjednost preporučene doze trametiniba (2 mg jednom
dnevno) u kombinaciji sa dabrafenibom (150 mg dva puta dnevno) za
liječenje odraslih pacijenata sa inoperabilnim ili metastatskim
melanomom sa BRAF V600 mutacijom proučavane su u dvije studije faze III
i jednoj suportivnoj studiji faze I/II.
MEK115306 (COMBI-d):
MEK115306 je randomizovana, dvostruko slijepa studija faze III u kojoj
je poređena kombinacija dabrafeniba i trametiniba sa dabrafenibom i
placebom u prvoj liniji liječenja pacijenata sa inoperabilnim
(stadijum IIIC) ili metastatskim (stadijum IV) melanomom kože sa
pozitivnom BRAF V600E/K mutacijom. Primarni parametar praćenja u
ispitivanju bio je preživljavanje bez progresije (engl. progression free
survival, PFS), a ključni sekundarni parametar praćenja ukupno
preživljavanje (engl. overall survival, OS). Pacijenti su bili
stratifikovani prema nivou laktat dehidrogenaze (LDH) (> gornje granice
normalnih vrijednosti (GGN) prema ≤ GGN) i BRAF mutaciji (V600E prema
V600K).
Randomizovano je ukupno 423 pacijenta u odnosu 1:1 ili na kombinaciju
(N = 211) ili na dabrafenib (N = 212). Pacijenti su uglavnom bili bijele
rase (> 99%) i muškog pola (53%), sa medijanom starosti od 56 godina
(28% je imalo ≥ 65 godina). Većina pacijenata bila je u stadijumu IVM1c
bolesti (67%). Većina pacijenata imala je LDH ≤ GGN (65%), ECOG (engl.
Eastern Cooperative Oncology Group) funkcionalni status 0 (72%) i
visceralnu bolest (73%) na početku. Većina pacijenata je imala BRAF
V600E mutaciju (85%). Pacijenti sa metastazama na mozgu nijesu bili
uključeni u ispitivanje.
Medijana OS-a i procijenjena jednogodišnja, dvogodišnja, trogodišnja,
četvorogodišnja i petogodišnja stopa preživljavanja prikazane su u
tabeli 6. U analizi ukupnog preživljavanja nakon 5 godina medijana OS za
grupu koja je primala kombinaciju bila je oko 7 mjeseci duža u odnosu na
grupu koja je primala monoterapiju dabrafenibom (25,8 mjeseci u odnosu
na 18,7 mjeseci), sa petogodišnjom stopom preživljavanja od 32% za
kombinaciju u odnosu na 27% za monoterapiju dabrafenibom (Tabela 6,
Slika 1). Izgleda da se Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja
(OS) stabilizuje od 3. do 5. godine (vidjeti Sliku 1). Petogodišnja
stopa ukupnog preživljavanja bila je 40% (95% CI: 31,2; 48,4) za grupu
koja je primala kombinaciju u odnosu na 33% (95% CI: 25,0; 41,0) za
grupu koja je primala monoterapiju dabrafenibom kod pacijenata kod kojih
je vrijednost laktat-dehidrogenaze bila normalna na početku liječenja,
kao i 16% (95% CI: 8,4; 26,0) za grupu koja je primala kombinaciju u
odnosu na 14% (95% CI: 6,8; 23,1) za grupu koja je primala monoterapiju
dabrafenibom kod pacijenata kod kojih je vrijednost laktat-dehidrogenaze
bila povišena na početku liječenja.
Tabela 6 Rezultati ukupnog preživljavanja za studiju MEK115306 (COMBI‑d)
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Analiza OS | 5-godišnja analiza OS |
| | | |
| | (presjek podataka: 12. januar 2015) | (presjek podataka: 10. decembar 2018) |
+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Dabrafenib + | Dabrafenib + | Dabrafenib + | Dabrafenib+ |
| | Trametinib | | Trametinib | |
| | (n=211) | Placebo | (n=211) | Placebo |
| | | | | |
| | | (n=212) | | (n=212) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj pacijenata |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smrt (događaj), n | 99 (47) | 123 (58) | 135 (64) | 151 (71) |
| (%) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Procijenjen OS (mjeseci) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana (95% CI) | 25,1 | 18,7 | 25,8 | 18,7 |
| | | | | |
| | (19,2; ND) | (15,2; 23,7) | (19,2; 38,2) | (15,2; 23,1) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,71 | 0,80 |
| CI) | | |
| | (0,55; 0,92) | (0,63; 1,01) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost | 0,011 | NP |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Procjena ukupnog | Dabrafenib + Trametinib | Dabrafenib + Placebo |
| preživljavanja, % | | |
| (95% CI) | (n=211) | (n=212) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Za 1 godinu | 74 (66,8; 79,0) | 68 (60,8; 73,5) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Za 2 godine | 52 (44,7; 58,6) | 42 (35,4; 48,9) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Za 3 godine | 43 (36,2; 50,1) | 31 (25,1; 37,9) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Za 4 godine | 35 (28,2; 41,8) | 29 (22,7; 35,2) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Za 5 godina | 32 (25,1; 38,3) | 27 (20,7; 33,0) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| ND = Nije dostignuto, NP = Nije primjenljivo |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 1: Kaplan-Meier krive ukupnog preživljavanja (OS) za studiju
MEK115306 (ITT populacija)
Dabrafenib + Trametinib
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0
6
1
2
1
8
2
4
3
0
3
6
4
2
4
8
5
4
6
0
6
6
7
2
78
211
188
145
113
98
86
79
71
63
60
57
54
12
0
212
175
137
104
84
69
60
56
54
51
50
46
10
0
Dabrafenib + Placebo
Procjenjena funkcija preživljavanja
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
Dabrafenib + Trametinib
Ispitanici pod rizikom
Dabrafenib + Placebo
Poboljšanja za primarni parametar praćenja PFS održana su u periodu od
pet godina za grupu koja je primala kombinaciju u poređenju sa grupom
koja je primala monoterapiju dabrafenibom. Poboljšanja su takođe uočena
za stopu ukupnog odgovora (ORR engl. overall response rate) i
zabilježeno je duže trajanje odgovora (TO) u grupi koja je primala
kombinaciju u poređenju sa grupom koja je primala monoterapiju
dabrafenibom (Tabela 7).
Tabela 7: Rezultati efikasnosti studije MEK115306 (COMBI-d)
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| | Primarna analiza (presjek | Ažurirana analiza (presjek | 5-godišnja analiza |
| | podataka: 26. avgust 2013) | podataka: 12. januar 2015) | |
| | | | (presjek podataka: 10. decembar |
| | | | 2018) |
+=================+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+
| Parametar | Dabrafenib + | Dabrafenib + | Dabrafenib + | Dabrafenib + | Dabrafenib | Dabrafenib |
| praćenja | | | | | | |
| | trametinib | placebo (n=212) | trametinib | placebo (n=212) | + | + |
| | (n=211) | | (n=211) | | | |
| | | | | | Trametinib | Placebo (n=212) |
| | | | | | (n=211) | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| PFS^(a) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Progresivna | 102 (48) | 109 (51) | 139 (66) | 162 (76) | 160 (76) | 166 (78) |
| bolest ili | | | | | | |
| smrt, n (%) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Medijana PFS-a | 9,3 | 8,8 | 11,0 | 8,8 | 10,2 | 8,8 |
| (mjeseci) (95% | | | | | | |
| CI) | (7,7; 11,1) | (5,9; 10,9) | (8,0; 13,9) | (5,9; 9,3) | (8,1; 12,8) | (5,9; 9,3) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Odnos rizika | 0,75 | 0,67 | 0,73 |
| | | | |
| (95% CI) | (0,57; 0,99) | (0,53; 0,84) | (0,59; 0,91) |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| P vrijednost | 0,035 | <0,001 | NP |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ORR^(b) | 67 | 51 | 69 | 53 | 69 | 54 |
| | | | | | | |
| % (95% CI) | (59,9; 73,0) | (44,5; 58,4) | (61,8; 74,8) | (46,3; 60,2) | (62,5; 75,4) | (46,8; 60,6) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Razlika u ORR-u | 15^(e) | 15^(e) | NP |
| | | | |
| (95% CI) | (5,9; 24,5) | (6,0; 24,5) | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+
| P vrijednost | 0,0015 | 0,0014 | NP |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Trajanje | 9,2^(d) | 10,2^(d) | 12,9 | 10,6 | 12,9 | 10,2 |
| odgovora^(c) | | | | | | |
| (mjeseci) | (7,4; ND) | (7,5; ND) | (9,4; 19.5) | (9,1; 13,8) | (9,3; 18,4) | (8,3; 13,8) |
| | | | | | | |
| Medijana | | | | | | |
| | | | | | | |
| (95% CI) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| a – Preživljavanje bez progresije (procjena istraživača) |
| |
| b – Ukupna stopa odgovora = kompletan odgovor + djelimičan odgovor |
| |
| c – Trajanje odgovora |
| |
| d – U vrijeme izvještavanja većina (≥ 59%) odgovora koje je procijenio istraživač bila je još u toku |
| |
| e – Razlika u ORR-u izračunata na osnovu rezultata za ORR koji nije bio zaokružen |
| |
| f – Ažurirana analiza nije unaprijed planirana i p-vrijednost nije prilagođena za višestruko testiranje |
| |
| ND = Nije dostignuto |
| |
| NP = Nije primjenljivo |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
MEK116513 (COMBI-v):
MEK116513 je randomizovana, otvorena studija faze III sa dvije grupe, u
kojoj je poređena kombinacija dabrafeniba i trametiniba sa monoterapijom
vemurafenibom kod inoperabilnog ili metastatskog melanoma s pozitivnom
BRAF V600 mutacijom. Primarni parametar praćenja u ispitivanju bio je
ukupno preživljavanje, uz PFS kao ključni sekundarni parametar praćenja.
Pacijenti su bili stratifikovani prema nivou laktat dehidrogenaze (LDH)
(> gornje granice normalnih vrijednosti (GGN) prema ≤ GGN) i BRAF
mutaciji (V600E prema V600K).
Randomizovano je ukupno 704 pacijenata u odnosu 1:1 ili na kombinovanu
trerapiju ili na vemurafenib. Pacijenti su uglavnom bili bijele rase
(> 96%) i muškog pola (55%), uz medijanu starosti od 55 godina (24%
imalo je ≥ 65 godina). Većina pacijenata bila je u stadijumu IV M1c
bolesti (61% ukupno). Većina pacijenata imala je LDH ≤ GGN (67%),
funkcionalni status ECOG 0 (70%) i visceralnu bolest (78%) na početku.
Ukupno je 54% pacijenata imalo < 3 mjesta bolesti na početku. Većina
pacijenata imala je melanom sa pozitivnom BRAF V600E mutacijom (89%).
Pacijenti sa metastazama na mozgu nijesu bili uključeni u ispitivanje.
Medijana OS-a i procijenjena jednogodišnja, dvogodišnja, trogodišnja,
četvorogodišnja i petogodišnja stopa preživljavanja prikazane su u
tabeli 8. U analizi ukupnog preživljavanja nakon 5 godina medijana OS za
grupu koja je primala kombinaciju bila je oko 8 mjeseci duža u odnosu na
medijanu OS za grupu koja je primala monoterapiju vemurafenibom (26,0
mjeseci u odnosu na 17,8 mjeseci), sa petogodišnjom stopom
preživljavanja od 36% za kombinaciju u odnosu na 23% za monoterapiju
vemurafenibom (Tabela 8, Slika 2). Izgleda da se Kaplan-Meier-ova kriva
ukupnog preživljavanja (OS) stabilizuje od 3. do 5. godine (vidjeti
Sliku 2). Petogodišnja stopa ukupnog preživljavanja bila je 46% (95% CI:
38,8; 52,0) za grupu koja je primala kombinaciju u odnosu na 28% (95%
CI: 22,5; 34,6) za grupu koja je primala monoterapiju vemurafenibom kod
pacijenata kod kojih je vrijednost laktat-dehidrogenaze bila normalna na
početku liječenja, kao i 16% (95% CI: 9,3; 23,3) za grupu koja je
primala kombinaciju u odnosu na 10% (95% CI: 5,1; 17,4) za grupu koja je
primala monoterapiju vemurafenibom kod pacijenata kod kojih je
vrijednost laktat-dehidrogenaze bila povišena na početku liječenja.
Tabela 8 Rezultati ukupnog preživljavanja studije MEK116513 (COMBI‑v)
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Analiza OS | 5-godišnja analiza OS |
| | | |
| | (presjek podataka: 13. mart 2015) | (presjek podataka: 08. oktobar 2018) |
+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| | Dabrafenib + | Vemurafenib | Dabrafenib + | Vemurafenib |
| | | | | |
| | Trametinib | (n=352) | Trametinib | (n=352) |
| | (n=352) | | (n=352) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Broj pacijenata |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Smrt (događaj), n | 155 (44) | 194 (55) | 216 (61) | 246 (70) |
| (%) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Procijenjen OS (mjeseci) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana (95% CI) | 25,6 | 18,0 | 26,0 | 17,8 |
| | | | | |
| | (22,6; ND) | (15,6; 20,7) | (22,1, 33,8) | (15,6, 20,7) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Prilagođeni odnos | 0,66 | 0,70 |
| rizika (95% CI) | | |
| | (0,53; 0,81) | (0,58; 0,84) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| p-vrijednost | <0,001 | NP |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Procjena ukupnog | Dabrafenib + Trametinib | Vemurafenib |
| preživljavanja, % | | |
| (95% CI) | (n=352) | (n=352) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Za 1 godinu | 72 (67; 77) | 65 (59; 70) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Za 2 godine | 53 (47,1; 57,8) | 39 (33,8; 44,5) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Za 3 godine | 44 (38,8; 49,4) | 31 (25,9; 36,2) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Za 4 godine | 39 (33,4; 44,0) | 26 (21,3; 31,0) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Za 5 godine | 36 (30,5; 40,9) | 23 (18,1; 27,4) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| ND = Nije dostignuto, NP = Nije primjenljivo |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 2: Kaplan-Meier-ove krive ažurirane analize ukupnog preživljavanja
(OS) za ispitivanje MEK116513
Dabrafenib + Trametinib
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
0
6
1
2
1
8
2
4
3
0
3
6
4
2
4
8
5
4
6
0
6
6
7
2
78
Ispitanici pod rizikom
Vemurafenib
352
311
246
201
171
151
140
130
118
109
104
49
4
0
352
287
201
154
120
104
94
86
78
72
65
30
1
0
Procjenjena funkcija preživljavanja
Vemurafenib
Dabrafenib + Trametinib
Poboljšanja za sekundarne parametre praćenja PFS održana su u periodu od
pet godina za grupu koja je primala kombinaciju u poređenju sa grupom
koja je primala monoterapiju vemurafenibom. Poboljšanja su takođe
zabilježena za ORR i duže trajanje odgovora (TO) za grupu koja je
primala kombinaciju u poređenju sa grupom koja je primala monoterapiju
vemurafenibom (Tabela 9).
Tabela 9: Rezultati efikasnosti studije MEK116513 (COMBI-v)
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Primarna analiza (presjek podataka: | 5-godišnja analiza |
| | 17. april 2014) | |
| | | (presjek podataka: 08. oktobar 2018) |
+===================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| Parametar | Dabrafenib + | Vemurafenib | Dabrafenib + | Vemurafenib |
| praćenja | | | | |
| | trametinib | (n=352) | trametinib | (n=352) |
| | | | | |
| | (n=352) | | (n=352) | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| PFS^(a) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Progresivna | 166 (47) | 217 (62) | 257 (73) | 259 (74) |
| bolest ili smrt, | | | | |
| | | | | |
| n (%) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana PFS-a | 11,4 | 7,3 | 12,1 | 7,3 |
| (mjeseci) | | | | |
| | (9,9; 14,9) | (5,8; 7,8) | (9,7; 14,7) | (6,0; 8,1) |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Odnos rizika | 0,56 | 0,62 |
| | | |
| (95% CI) | (0,46; 0,69) | (0,52; 0,74) |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| P vrijednost | < 0,001 | NP |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ORR^(b) % | 64 | 51 | 67 | 53 |
| | | | | |
| (95% CI) | (59,1; 69,4) | (46,1; 56,8) | (62,2; 72,2) | (47,2; 57,9) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Razlika u ORR-u | 13 | NP |
| | | |
| (95% CI) | (5,7; 20,2) | |
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| P vrijednost | 0,0005 | NP |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trajanje | 13,8 ^(d) | 7,5 ^(d) | 13,8 | 8,5 |
| odgovora^(c) | | | | |
| (mjeseci) | (11,0; ND) | (7,3; 9,3) | (11,3; 18,6) | (7,4; 9,3) |
| | | | | |
| Medijana | | | | |
| | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| a – Preživljavanje bez progresije (procjena istraživača) |
| |
| b – Ukupna stopa odgovora = kompletan odgovor + djelimičan odgovor |
| |
| c – Trajanje odgovora |
| |
| d – U vrijeme izvještavanja većina (59% za dabrafenib+trametinib i 42% za vemurafenib) odgovora |
| koje je procijenio istraživač bili su još u toku |
| |
| ND = Nije dostignuto |
| |
| NP = Nije primjenljivo |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Prethodna terapija BRAF inhibitorom
Postoje ograničeni podaci o pacijentima koji su uzimali kombinovanu
terapiju dabrafeniba sa trametinibom, a kod kojih je došlo do progresije
tokom prethodne terapije BRAF inhibitorom.
Dio B studije BRF113220 uključivao je kohortu od 26 pacijenata kod kojih
je došlo do progresije tokom terapije BRAF inhibitorom. Kombinacija
trametiniba u dozi 2 mg jednom dnevno i dabrafeniba 150 mg dva puta
dnevno pokazala je ograničenu kliničku aktivnost kod pacijenata kod
kojih je došlo do progresije tokom terapije BRAF inhibitorom (vidjeti
dio 4.4). Potvrđena stopa odgovora prema procjeni istraživača bila je
15% (95% CI: 4,4, 34,9), a medijana PFS-a bila je 3,6 mjeseci (95% CI:
1,9, 5,2). Slični su rezultati uočeni kod 45 pacijenata koji su prešli s
monoterapije dabrafenibom na kombinovanu terapiju trametinibom 2 mg
jednom dnevno i dabrafenibom 150 mg dva puta dnevno u dijelu C ovog
ispitivanja. Kod tih pacijenata je uočena potvrđena stopa odgovora od
13% (95% CI: 5,0, 27,0) uz medijanu PFS-a od 3,6 mjeseci (95% CI: 2,4).
Pacijenti sa metastazama na mozgu
Efikasnost i bezbjednost trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom je
ispitivana u nerandomizovanom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju
faze II (COMBI-MB ispitivanje) kod pacijenata sa melanomom sa BRAF V600
mutacijom koji je metastazirao na mozak. Ukupno 125 pacijenata je
raspoređeno u četiri kohorte:
- Kohorta A: pacijenti sa melanomom sa BRAF V600E mutacijom sa
asimptomatskim metastazama na mozgu bez prethodne lokalne terapije
usmjerene na mozak i ECOG funkcionalnim statusom od 0 ili 1.
- Kohorta B: pacijenti sa melanomom sa BRAF V600E mutacijom sa
asimptomatskim metastazama na mozgu sa prethodnom lokalnom terapijom
usmjerenom na mozak i ECOG funkcionalnim statusom od 0 ili 1.
- Kohorta C: pacijenti sa melanomom sa BRAF V600D/K/R mutacijom sa
asimptomatskim metastazama na mozgu sa ili bez prethodne lokalne
terapije usmjerene na mozak i ECOG funkcionalnim statusom od 0 ili 1.
- Kohorta D: pacijenti sa melanomom sa BRAF V600D/E/K/R mutacijom sa
asimptomatskim metastazama na mozgu sa ili bez prethodne lokalne
terapije usmjerene na mozak i ECOG funkcionalnim statusom od 0 ili 1
ili 2.
Primarni parametar praćenja ispitivanja je bio intrakranijalni odgovor
u Kohorti A, definisan kao procenat pacijenata sa potvrđenim
intrakranijalnim odgovorom određen pomoću modifikovanog Kriterijuma za
ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation
Criteria In Solid Tumors, RECIST) verzija 1.1, a prema procjeni
istraživača. Intrakranijalni odgovori u Kohortama B, C i D prema
procjeni istraživača su bili sekundarni parametri praćenjaispitivanja.
Zbog male veličine uzoraka koja se vidi po širokom 95% CI, rezultate
Kohorti B, C i D treba oprezno interpretirati. Rezultati efikasnosti
su sažeti u Tabeli 10.
Tabela 10 Podaci o efikasnosti prema procjeni istraživača u ispitivanju
COMBI‑MB
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| | Populacija svih liječenih pacijenata |
+===================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| Parametri | Kohorta A | Kohorta B | Kohorta C | Kohorta D |
| praćenja/ | | | | |
| procjena | N=76 | N=16 | N=16 | N=17 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa intrakranijalnog odgovora, % (95 % CI) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 59% | 56% | 44% | 59% |
| | | | | |
| | (47,3; 70,4) | (29,9; 80,2) | (19,8; 70,1) | (32,9; 81,6) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Trajanje intrakranijalnog odgovora, medijana, mjeseci (95% CI) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 6,5 | 7,3 | 8,3 | 4,5 |
| | | | | |
| | (4,9; 8,6) | (3,6; 12,6) | (1,3; 15,0) | (2,8; 5,9) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa ukupnog odgovora, % (95% CI) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 59% | 56% | 44% | 65% |
| | | | | |
| | (47,3; 70.4) | (29,9; 80,2) | (19,8; 70,1) | (38,3; 85,8) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti, medijana, mjeseci (95% CI) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 5,7 | 7,2 | 3,7 | 5,5 |
| | | | | |
| | (5,3; 7,3) | (4,7; 14,6) | (1,7; 6,5) | (3,7; 11,6) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupno preživljavanje, medijana, mjeseci (95% CI) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 10,8 | 24,3 | 10,1 | 11,5 |
| | | | | |
| | (8,7; 17,9) | (7,9; NP) | (4,6; 17,6) | (6,8; 22,4) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| CI = interval pouzdanosti |
| |
| NP = nije postignut |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Monoterapija trametinibom
Pacijenti koji nijesu ranije liječeni
Bezbjednost i efikasnost trametiniba kod pacijenata sa inoperabilnim ili
metastatskim melanomom sa BRAF V600 mutacijom (V600E i V600K) proučavane
su u randomizovanoj otvorenoj studiji faze III (MEK114267 [METRIC]).
Pacijentima je bilo neophodno odrediti status BRAF V600 mutacije.
Pacijenti (N = 322) koji nijesu ranije liječeni ili su možda primili
jedan hemioterapijski tretman za liječenje metastatskih oboljenja
[populacija čija terapija se namjerava, eng. intent to treat (ITT)]
randomizovani su u odnosu 2:1 na primjenu trametiniba 2 mg jednom dnevno
ili hemioterapiju (dakarbazin 1 000 mg/m² svake 3 nedjelje ili
paklitaksel 175 mg/m² svake 3 nedjelje). Terapija pacijenata je
nastavljena do progresije bolesti, smrti ili povlačenja iz ispitivanja.
Primarni parametar praćenjau ispitivanju bio je procjena efikasnosti
trametiniba u poređenju sa hemioterapijom, uzimajući u obzir
preživljavanje bez progresije bolesti (eng. progression-free survival,
PFS) kod pacijenata sa uznapredovalim/metastatskim melanomom pozitivnim
na BRAF mutaciju V600E bez metastaza na mozgu u anamnezi (N=273), a koji
su predstavljali primarnu populaciju za ispitivanje efikasnosti.
Sekundarni parametri praćenja bili su preživljavanje bez progresije
bolesti u ITT populaciji i ukupno preživljavanje (engl. overall
survival, OS), stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate,
ORR), i trajanje odgovora u primarnoj populaciji za ispitivanje
efikasnosti i ITT populaciji. Pacijenti u grupi koja je primala
hemioterapiju mogli su da pređu u grupu koja je primala trametinib nakon
nezavisne potvrde progresije bolesti. Ukupno 51 (47%) pacijent kojem je
potvrđena progresija bolesti u grupi koja je primala hemioterapiju je
prešao u grupu koja je primala trametinib.
Početne vrijednosti bile su ravnomjerno raspoređene među grupama u
primarnoj populaciji za ispitivanje efikasnosti i ITT populaciji. U ITT
populaciji je 54% pacijenata bilo muškog pola i svi su bili bijele rase.
Medijana starosti bila je 54 godine (22% pacijenata bila je starosti
≥ 65 godina). Svi pacijenti imali su funkcionalni status ECOG 0 ili 1.
3% pacijenata imalo je potvrđene metastaze na mozgu. Većina pacijenata
(87%) u ITT populaciji imala je BRAF mutaciju V600E, a 12% je imalo BRAF
mutaciju V600K. Većina pacijenata (66%) nije ranije primala
hemioterapiju za uznapredovalu ili metastatsku bolest.
Rezultati efikasnosti u primarnoj populaciji ispitivanja efikasnosti
bili su u skladu sa rezultatima u ITT populaciji, zbog čega su samo
podaci o efikasnosti u ITT populaciji prikazani u Tabeli 11.
Kaplan-Meier krive ukupnog preživljavanja prema procjeni istraživača
(post-hoc analiza, 20. maj 2013.) prikazane su na Slici 3.
Tabela 11: Rezultati efikasnosti prema procjeni istraživača (ITT
populacija)
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parametar praćenja | Trametinib | Hemioterapija^(a) |
+=========================+:=======================:+:=======================:+
| PFS | (N=214) | (N=108) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS-a | 4,8 | 1,5 |
| (mjeseci) | | |
| | (4,3, 4,9) | (1,4, 2,7) |
| (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika | 0,45 |
| | |
| (95% CI) | (0,33, 0,63) |
| | |
| P vrijednost | <0,0001 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa ukupnog odgovora | 22 | 8 |
| (%) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ITT (engl. Intent to Treat)- populacija čija terapija se namjerava; PFS |
| (engl. Progression-free survival) - preživljavanje bez progresije; CI |
| (engl. confidence interval) - interval pouzdanosti |
| |
| a – Hemioterapija je uključivala pacijente na dakarbazinu (DTIC) 1 000 |
| mg/m² svake 3 nedjelje ili paklitakselu 175 mg/m² svake 3 nedjelje |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Rezultat PFS je bio u skladu sa podgrupom pacijenata sa melanomom
pozitivnim na V600K mutaciju (HR = 0,50; [95% CI: 0,18, 1,35],
p=0,0788).
Dodatna analiza ukupnog preživljavanja je bila urađena zaključno sa 20.
maj 2013., vidjeti Tabelu 12.
Do oktobra 2011. u drugu grupu je prešlo 47% pacijenata, a do maja 2013.
godine je prešlo 65%.
Tabela 12: Podaci o preživljavanju iz primarne i post-hoc analize
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Zaključni | Terapija | Broj umrlih | Medijana OS-a | Odnos rizika | Procenat |
| datum | | (%) | (mjeseci) | | preživljavanja |
| | | | | (95% CI) | nakon 12 |
| | | | (95% CI) | | mjeseci (95% |
| | | | | | CI) |
+:==============:+================+================+================+:==============:+===============:+
| 26. oktobar | Hemioterapija | 29 (27) | ND | 0,54 (0,32, | ND |
| 2011. | (N=108) | | | 0,92) | |
| +----------------+----------------+----------------+ +----------------+
| | Trametinib | 35 (16) | ND | | ND |
| | (N=214) | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 20. maj 2013. | Hemioterapija | 67 (62) | 11,3 (7,2, | 0,78 (0,57, | 50 (39, 59) |
| | (N=108) | | 14,8) | 1,06) | |
| +----------------+----------------+----------------+ +----------------+
| | Trametinib | 137 (64) | 15,6 (14,0, | | 61(54, 67) |
| | (N=214) | | 17,4) | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| ND = nije dostignuto |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 3: Kaplan-Meier krive ukupnog preživljavanja (OS - ad hoc analiza,
20. maj 2013.)
[os_label_eu]
Vreme od randomizacije (Mjeseci)
Broj pacijenata pod rizikom
Udeo preživelih
Prethodna terapija BRAF inhibitorom
U studiji faze II sa jednom grupom pacijenata, dizajniranom za procjenu
stope objektivnog odgovora, bezbjednosti i farmakokinetike nakon
primjene 2 mg trametiniba jednom dnevno kod pacijenata sa metastatskim
melanomom pozitivnim na BRAF V600E, V600K ili V600D (MEK113583),
uključene su dvije odvojene kohorte. Kohorta A: pacijenti koji su
prethodno bili na terapiji BRAF inhibitorom sa ili bez druge terapije.
Kohorta B: pacijenti koji su prethodno primili najmanje jednu
hemioterapiju ili imunoterapiju, ali nijesu prethodno liječeni BRAF
inhibitorom.
U kohorti A ove studije trametinib nije pokazao kliničku aktivnost kod
pacijenata kod kojih je došlo do progresije bolesti tokom prethodne
terapije BRAF inhibitorom.
Adjuvantna terapija melanoma stadijuma III
BRF115531 (COMBI-AD)
Efikasnost i bezbjednost trametiniba u kombinaciji s dabrafenibom
ispitivane su u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slijepom,
placebom kontrolisanom ispitivanju faze III kod pacijenata sa melanomom
stadijuma III (stadijum IIIA [metastaze u limfnim čvorovima >1 mm],
IIIB, ili IIIC) sa mutacijom BRAF V600 E/K, nakon potpune resekcije.
Pacijenti su randomizovani 1:1 kako bi primali ili kombinovanu terapiju
(dabrafenib 150 mg dva puta dnevno i trametinib 2 mg jednom dnevno) ili
dva placeba u periodu od 12 mjeseci. Uključivanje je zahtjevalo potpunu
resekciju melanoma s potpunom limfadenektomijom unutar 12 nedjelja prije
randomizacije. Bilo koje prethodno sistemsko antitumorsko liječenje,
uključujući radioterapiju, nije bilo dopušteno. Pacijenti s prethodnim
malignim bolestima u anamnezi, ako su bili bez bolesti najmanje
5 godina, mogli su da učestvuju u ispitivanju. Pacijenti sa malignim
bolestima s potvrđenim aktivirajućim RAS mutacijama nijesu mogli da
učestvuju u ispitivanju. Pacijenti su stratifikovani prema BRAF
mutacijskom statusu (V600E naspram V600K) i stadijumu bolesti prije
operacije koristeći 7. izdanje AJCC (engl. American Joint Committee on
Cancer) sistema za određivanje stadijuma melanoma (engl. Melanoma
Staging System) (prema podstadijumu stadijuma III, ukazujući na
različite nivoe uključenosti limfnih čvorova i veličine primarnog tumora
i ulceracije). Primarni parametar praćenja bilo je preživljavanje bez
relapsa prema procjeni ispitivača (engl. relapse-free survival, RFS),
definisano kao vrijeme od randomizacije do ponovne pojave bolesti ili
smrti zbog bilo kog uzroka. Radiološka procjena tumora je rađena svaka
3 mjeseca tokom prve dvije godine i nakon toga svakih 6 mjeseci, dok
nije uočen prvi relaps. Sekundarni parametri praćenja uključuju ukupno
preživljavanje (OS; ključni sekundarni parametar praćenja), slobodu od
relapsa (engl. freedom from relapse, FFR) i preživljavanje bez udaljenih
metastaza (engl. distant metastasis-free survival, DMFS).
Ukupno 870 pacijenata bilo je randomizovano u grupe koje su primale
kombinovanu terapiju (n=438) i placebo (n=432). Većina pacijenata bili
su bijele rase (99%) i muškarci (55%), s medijanom starosti od 51 godine
(18% je bilo ≥65 godina). Ispitivanje je uključivalo pacijente sa svim
podstadijumima bolesti stadijuma III prije resekcije; 18% od tih
pacijenata imalo je uključenje limfnih čvorova koje je bilo moguće
identifikovati samo pomoću mikroskopa i nije imalo primarnih tumorskih
ulceracija. Većina pacijenata imala je BRAF V600E mutaciju (91%). U
vrijeme primarne analize, medijana trajanja praćenja (vrijeme od
randomizacije do posljednjeg kontakta ili smrti) bio je 2,83 godine u
grupi koja je primala kombinaciju dabrafeniba i trametiniba i
2,75 godina u grupi koja je primala placebo.
Rezultati za primarnu analizu RFS‑a prikazani su u tabeli 10.
Ispitivanje je pokazalo statistički značajnu razliku RFS‑a kao primarnog
parametra praćenja između liječenih grupa, s medijanom RFS‑a od
16,6 mjeseci u grupi koja je primala placebo, i nije bio dostignut za
grupu koja je primala kombinaciju (HR: 0,47; 95% interval pouzdanosti:
(0,39; 0,58); p=1,53×10⁻¹⁴). Uočena korist u RFS‑u je bila konzistentno
pokazana među podgrupama pacijenata uključujući starost, pol i rasu.
Rezultati su takođe bili konzistentni među stratifikacionim faktorima za
stadijum bolesti i tip BRAF V600 mutacije.
Tabela 13 Rezultati RFS‑a prema procjeni ispitivača za ispitivanje
BRF115532 (COMBI-AD primarna analiza)
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Dabrafenib + Trametinib | Placebo |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| RFS parametar | N=438 | N=432 |
+:===============================+:=======================:+:=======================:+
| Broj događaja, n (%) | 166 (38%) | 248 (57%) |
| | | |
| Povratak bolesti | 163 (37%) | 247 (57%) |
| | | |
| Relaps s udaljenim | 103 (24%) | 133 (31%) |
| metastazama | | |
| | 3 (<1%) | 1 (<1%) |
| Smrt | | |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | NP | 16,6 |
| | | |
| (95% CI) | (44,5; NP) | (12,7; 22,1) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika^([1]) | 0,47 |
| | |
| (95% CI) | (0,39; 0,58) |
| | |
| p-vrijednost^([2]) | 1,53×10⁻¹⁴ |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 1-godišnja stopa (95% CI) | 0,88 (0,85; 0,91) | 0,56 (0,51; 0,61) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 2-godišnja stopa (95% CI) | 0,67 (0,63; 0,72) | 0,44 (0,40; 0,49) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 3-godišnja stopa (95% CI) | 0,58 (0,54; 0,64) | 0,39 (0,35; 0,44) |
+--------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^([1]) Odnos rizika je dobijen iz stratifikovanog Pike modela. |
| |
| ^([2]) P-vrijednost je dobijena iz dvostranog stratifikovanog logrank testa |
| (faktori stratifikacije bili su stadijumu bolesti – IIIA naspram IIIB naspram IIIC |
| – i tip BRAF V600 mutacije – V600E naspram V600K) |
| |
| NP=nije procjenjivo |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Na osnovu ažuriranih podataka s dodatnih 29 mjeseci praćenja u poređenju
sa primarnom analizom (minimalni period praćenja od 59 mjeseci), održana
je korist u RFS‑u s utvrđenim HR od 0,51 (95% CI: (0,42; 0,61)
(slika 4). Petogodišnja stopa RFS bila je 52% (95% CI: 48; 58) u grupi
koja je primala kombinaciju u poređenju sa 36% (95% CI: 32; 41) u grupi
koja je primala placebo.
Slika 4 Kaplan-Meier -ove krive preživljavanja bez relapsa (RFS) za
studiju BRF115532 (ITT populacija, ažurirani podaci)
[]
Na osnovu 153 događaja (60 [14%] u grupi koja je primala kombinaciju i
93 [22%] u grupi koja je primala placebo) koji odgovaraju 26%-nom dijelu
informacija od ukupno 597 događaja OS‑a, procijenjeni odnos rizika za OS
bio je 0,57 (95% CI: 0,42; 0,79; p=0,0006). Ti rezultati nijesu dostigli
unapred određenu granicu koja potvrđuje statističku značajnost pri toj
prvoj interim analizi OS‑a (HR=0,50; p=0,000019). Procjene
preživljavanja u 1. i 2. godini od randomizacije bile su 97% i 91% u
grupi koja je primala kombinaciju, odnosno 94% i 83% u grupi koja je
primala placebo.
Nemikrocelularni karcinom pluća
Studija BRF113928
Efikasnost i bezbjednost trametiniba u kombinaciji sa dabrafenibom su
ispitani u studiji faze II, u tro-kohortnoj, multicentričnoj,
nerandomizovanoj i otvorenoj studiji, u koju su bili uključeni pacijenti
sa stadijumom IV nemikrocelularnog karcinoma pluća sa BRAF V600
mutacijom. Primarni parametar praćenja bio je stopa ukupnog odgovora (
ORR) korišćenjem RECIST 1.1 koju je procjenjivao istraživač. Sekundarni
parametar praćenja je uključivao trajanje odgovora (TO), PFS, ukupno
preživljavanje (OS), bezbjednost i populacionu farmakokinetiku. Stopa
ukupnog odgovora (ORR), trajanje odgovora (TO) i PFS su takođe
procijenjeni pomoću analize osjetljivosti od strane Nezavisnog komiteta
za procjenu (engl. Independent Review Committee ,IRC) u sklopu analize
osjetljivosti.
Kohorte su uključivane redom:
- Kohorta A: Monoterapija (dabrafenib 150 mg, dva puta na dan),
uključeno 84 pacijenta. 78 pacijenata je prethodno primalo sistemsku
terapiju za njihovu metastatsku bolest.
- Kohorta B: Kombinovana terapija (dabrafenib 150 mg, dva puta na dan, i
trametinib 2 mg, jednom dnevno), uključeno 59 pacijenata. 57
pacijenata je prethodno primalo 1-3 linije sistemske terapije za
njihovu metastatsku bolest. 2 pacijenta nijesu primala prethodnu
sistemsku terapiju, i oni su uključeni u analizu pacijenata koji su
uključeni u kohortu C.
- Kohorta C: Kombinovana terapija (dabrafenib 150 mg, dva puta dnevno, i
trametinib 2 mg, jednom dnevno), 34 pacijenta. Svi pacijenti su
primili ispitivani lijek kao terapiju prve linije za metastatsku
bolest.
Među ukupno 93 pacijenta koja su bila uključena u kombinovano liječenje
u kohorte B i C, najviše je bilo pripadnika bijele rase (>90%); slično
je bilo i u odnosu između žena i muškaraca (54% u odnosu na 46%), sa
medijanom starosti od 64 godine za pacijente na drugoj liniji ili većoj,
a 68 godina za pacijente na prvoj liniji. Najviše pacijenata (94%) koji
su uključeni u kohorte na kombinovanoj terapiji imalo je ECOG
funkcionalni status 0 ili 1. 26 (28%) nije nikada pušilo. Većina
pacijenata je imalo neskvamoznu histologiju. U prethodno liječenoj
populaciji, 38 pacijenata (67%) imalo je jednu liniju sistemske
antitumorske terapije za metastatsku bolest.
U vrijeme primarne analize, primarni parametar praćenja, primarni
parametar praćenja je ORR (stopa ukupnog odgovora) u populaciji na prvoj
liniji bio 61,1% (95% CI, 43,5%, 76,9%) i 66,7% (95% CI, 52,9%, 78,6%) u
populaciji koja je prethodno bila liječena. Ovo ispunjava statističku
značajnost za odbacivanje nulte hipoteze da je ORR (stopa ukupnog
odgovora) dabrafeniba u kombinaciji sa trametinibom kod populacije sa
nemikrocelularnim karcinomom pluća manja ili jednaka 30%. Rezultati ORR
procijenjeni od strane IRC bili su u skladu sa procjenom istraživača.
Finalna analiza efikasnosti nakon 5 godina od primanja prve doze
posljednjeg pacijenta navedena je u Tabeli 14.
Tabela 14. Sažetak efikasnosti u kohortama na kombinovanoj terapiji na
osnovu procjene istraživača i nezavisne radiološke procjene
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Parametar praćenja | Analiza | kombinacija, prva | kombinacija, druga |
| | | linija | linija plus |
| | | | |
| | | N=36¹ | N=57¹ |
+====================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Ukupni potvrđeni | Istraživač | 23 (63,9%) | 39 (68,4%) |
| odgovor n (%) | | | |
| | IRC | (46,2; 79,2) | (54,8; 80,1) |
| (95% CI) | | | |
| | | 23 (63,9%) | 36 (63,2%) |
| | | | |
| | | (46,2; 79,2) | (49,3, 75,6) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana trajanja | Istraživač | 10,2 (8,3; 15,2) | 9,8 (6,9, 18,3) |
| odgovora | | | |
| | IRC | 15,2 (7,8; 23,5) | 12,6 (5,8, 26,2) |
| Mjeseci (95% CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana PFS | Istraživač | 10,8 (7,0; 14,5) | 10,2 (6,9, 16,7) |
| | | | |
| Mjeseci (95% CI) | IRC | 14,6 (7,0; 22,1) | 8,6 (5,2, 16,8) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana OS | - | 17,3 (12,3; 40,2) | 18,2 (14,3, 28,6) |
| | | | |
| Mjeseci (95% CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ¹ presjek podataka: 7. januar 2021. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Druge studije – analiza zbrinjavanja pireksije
Studije CPDR001F2301 (COMBI i) i CDRB436F2410 (COMBI Aplus)
Pireksija je primijećena kod pacijenata koji su uzimali dabrafenib i
trametinib u kombinaciji. Početne registracione studije za kombinovanu
terapiju neresektabilnog ili metastatskog melanoma (COMBI-d i COMBI-v;
ukupno N=559) i kod adjuvantnog liječenja melanoma (COMBI-AD, N=435)
davale su preporuku privremenog prekida liječenja samo dabrafenibom u
slučaju pojave pireksije (tjelesna temperatura ≥38.5°C). U dvije kasnije
studije neresektabilnog ili metastatskog melanoma (COMBI-i kontrolna
grupa, N=264) i adjuvantnog liječenja melanoma (COMBI-Aplus, N=552),
preporučen je privremeni prekid liječenja oba lijeka kod pacijenata sa
tjelesnom temperaturom ≥38°C (COMBI-Aplus), ili kod prvog simptoma
pireksije (COMBI-i; COMBI-Aplus za recidivirajuću pireksiju). U COMBI-i
i COMBI-Aplus studijama je bila manja incidenca pireksije gradusa 3/4,
komplikacija pireksije, hospitalizacije usljed pireksije kao ozbiljnog
neželjenog događaja od posebnog značaja (engl. adverse events of special
interest - AESI), vremena provedenog sa pireksijom kao AESI i trajnim
prekidom liječenja sa oba lijeka zbog pireksije kao AESI (posljednje
samo u studiji liječenja adjuvantnog liječenja melanoma) u poređenju sa
COMBI-d, COMBI-v i COMBI-AD. Studija COMBI-Aplus je postigla svoj
primarni parametar praćenja sa objedinjenom stopom od 8,0% (95% CI: 5,9;
10,6) za pireksiju gradusa 3/4, hospitalizaciju zbog pireksije ili
trajni prekid liječenja zbog pireksije u poređenju sa 20,0% (95% CI:
16,3; 24,1) za kontrolu iz prethodne studije (COMBI-AD).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja trametiniba u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa
melanomom i malignim neoplazmama (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Trametinib se nakon oralne primjene resorbuje sa medijanom vremena
postizanja maksimalne koncentracije od 1,5 sat nakon uzimanja lijeka.
Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti pojedinačne doze od 2 mg
u obliku tablete iznosi 72% u odnosu na intravensku (i.v.) mikrodozu.
Povećanje izloženosti (C_(max) i PIK) nakon ponovljenog doziranja bilo
je proporcionalno uzetoj dozi. Nakon primjene doze od 2 mg jednom
dnevno, geometrijska sredina ravnotežnog stanja vrijednosti C_(max),
PIK_((0-τ)) i koncentracije prije primjene doze bila je 22,2 ng/ml,
370 ng*h/ml odnosno 12,1 ng/ml sa malim odnosom maksimalne i minimalne
vrijednosti (1,8). Varijabilnost među pacijentima u stanju dinamičke
ravnoteže bila je mala (< 28%).
Trametinib se akumulira pri ponovljenim dnevnim dozama uz srednju
vrijednost odnosa kumulacije 6,0 pri dozi od 2 mg jedanput dnevno.
Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je do 15. dana.
Primjena pojedinačne doze trametiniba uz visokokaloričan obrok sa
visokim udjelom masti smanjila je C_(max) za 70%, a PIK za 10%, u odnosu
na primjenu na prazan stomak (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
Distribucija
Vezivanje trametiniba za proteine plazme iznosi 97,4%. Trametinib ima
volumen distribucije od oko 1 200 l, određen nakon primjene intravenske
mikrodoze od 5 µg.
Biotransformacija
In vitro i in vivo studije pokazuju da se trametinib predominantno
metaboliše deacetilovanjem, samim ili u kombinaciji sa
monooksigenacijom. Deacetilovani metaboliti se dalje metabolišu
glukuronidacijom. Oksidacija putem CYP3A4 smatra se sporednim
metaboličkim putem. Deacetilovanje je posredovano karboksilesterazama
1b, 1c i 2, sa mogućim doprinosom i drugih hidrolitičkih enzima.
Nakon pojedinačne i ponovljenih doza trametiniba, trametinib je glavno
cirkulišuće jedinjenje u plazmi.
Eliminacija
Srednje poluvrijeme eliminacije nakon primjene pojedinačne doze iznosi
127 sati (5,3 dana). Plazma klirens trametiniba nakon i.v. primjene
iznosi 3,21 l/h.
Nakon primjene pojedinačne doze trametiniba u obliku rastvora označene
radioaktivnim izotopima, pronađena je mala količina ukupne doze u
periodu 10-dnevnog prikupljanja (< 50%), usljed dugog poluvremena
eliminacije lijeka. Jedinjenja povezana sa lijekom se predominantno
izlučuju putem fecesa (>80% označene radioaktivnosti) i putem urina u
manjem obimu (≤19%). Manje od 0,1% radioaktivne doze u nepromijenjenom
obliku pronađeno je urinu.
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje funkcije jetre
Populaciona farmakokinetička analiza i podaci iz kliničke farmakološke
studije pacijenata sa normalnom funkcijom jetre ili sa blagim, umjerenim
ili teškim povišenjem koncentracije bilirubina i/ili AST (na osnovu
klasifikacije prema National Cancer Institute [NCI]) ukazuju da funkcija
jetre ne utiče značajno na klirens trametiniba poslije oralne primjene.
Oštećenje funkcije bubrega
Malo je vjerovatno da oštećenje bubrega može imati klinički značajne
efekte na farmakokinetiku trametiniba s obzirom na nizak nivo
izlučivanja trametiniba putem bubrega. Farmakokinetika trametiniba
okarakterisana je populacionom farmakokinetičkom analizom kod 223
pacijenta uključenih u kliničko ispitivanje trametiniba, a koji su imali
manja oštećenja funkcije bubrega, i kod 35 pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega. Blaga i umjerena oštećenja funkcije bubrega
nijesu uticala na izlaganje trametinibu (< 6% u svakoj grupi). Podaci za
osobe sa teškim oštećenjem bubrega nijesu dostupni (vidjeti dio 4.2).
Stariji pacijenti
Na osnovu analize populacione farmakokinetike (u rasponu od 19 do
92 godine), starost nije imala značajan uticaj na farmakokinetiku
trametiniba. Podaci o bezbjednosti primjene kod pacijenata ≥ 75 godina
starosti su ograničeni (vidjeti dio 4.8).
Rasa
Nema dovoljno podataka za procjenu potencijalnog uticaja rase na
farmakokinetiku trametiniba jer je kliničko iskustvo ograničeno na
bijelu rasu.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetička izloženost trametinibu u dozi prilagođenoj tjelesnoj
težini kod adolescenata bila je unutar raspona onih zabilježenih kod
odraslih pacijenata.
Tjelesna masa i pol
Na osnovu analize populacione farmakokinetike, pol i tjelesna masa su
uticale na klirens trametiniba poslije oralne primjene. Iako se predviđa
da će izloženost žena sa manjom tjelesnom masom biti veća od izloženosti
muškaraca sa većom tjelesnom masom, malo je vjerovatno da će ove razlike
imati klinički značaj, te nije potrebno prilagođavanje doze.
Interakcije s drugim ljekovima
Efekat trametiniba na metaboličke enzime i trasportere: In vitro i in
vivo podaci ukazuju da je malo vjerovatno da bi trametinib mogao uticati
na farmakokinetiku drugih ljekova. In vitro ispitivanja pokazala su da
trametinib nije inhibitor CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 ni CYP3A4.
Pokazalo se da trametinib in vitro djeluje kao inhibitor CYP2C8, CYP2C9
i CYP2C19, induktor CYP3A4 te inhibitor transportera OAT1, OAT3, OCT2,
MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gp-a i BCRP-a. Međutim, s obzirom na nisku
dozu i nisku kliničku sistemsku izloženost u odnosu na potentnost
inhibicije ili indukcije in vitro, smatra se da trametinib nije
inhibitor ni induktor navedenih enzima ili transportera in vivo, iako je
moguća prolazna inhibicija supstrata za BCRP u crijevima (vidjeti
dio 4.5).
Efekti drugih ljekova na trametinib: In vitro i in vivo podaci pokazuju
da je malo vjerovatno da bi drugi ljekovi mogli uticati na
farmakokinetiku trametiniba. Trametinib nije supstrat za CYP enzime niti
za transportere BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2, i MATE1.
Trametinib je in vitro supstrat BSEP-a i efluksnog transportera P-gp-a.
Iako inhibicija BSEP-a vjerovatno ne utiče na izloženost trametinibu,
nije moguće isključiti povećanje nivoa trametiniba pri jakoj inhibiciji
hepatičnog P-gp-a (vidjeti dio 4.5).
Dejstvo trametiniba na druge ljekove: dejstvo ponovljenih doza
trametiniba na farmakokinetiku kombinovanih oralnih kontraceptiva
noretindrona i etinilestradiola ravnoteže, procjenjivano je u kliničkom
ispitivanju koje je uključivalo 19 žena sa solidnim tumorima. Izloženost
noretindronu je povećana za 20%, a izloženost etinilestradiolu je bila
slična kao pri istovremenoj primjeni sa trametinibom. Na osnovu ovih
rezultata ne očekuje se gubitak efikasnosti hormonskih kontraceptiva
tokom istovremene primjene sa trametinibom kao monoterapijom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nijesu sprovedena ispitivanja kancerogenosti sa trametinibom. U
ispitivanjima u kojima su procjenjivane reverzne mutacije bakterija,
hromozomske aberacije u ćelijama sisara i mikronukleusi u kostnoj srži
pacova, trametinib nije bio genotoksičan.
Trametinib bi mogao negativno uticati na plodnost žena, s obzirom da je
u studijama ponovljenih doza primijećeno povećanje broja cističnih
folikula i smanjenje broja žutih tijela kod ženki pacova kada je
izloženost na osnovu PIK-a bila manja od kliničke izloženosti kod ljudi.
Pored toga, kod mladih pacova koji su primali trametinib, primijećeno je
smanjenje mase jajnika, neznatna kašnjenja u znacima ženskog polnog
sazrijevanja (vaginalno otvaranje i povećana incidenca istaknutih
završetaka pupoljaka unutar mliječne žlijezde) i neznatna hipertrofija
površine epitela materice. Svi ovi efekti su bili reverzibilni po
prekidu primjene lijeka i mogli su se pripisati farmakološkom učinku
lijeka. Međutim, u ispitivanjima toksičnosti na pacovima i psima u
trajanju do 13 nedjelja, nijesu primijećeni efekti liječenja na
reproduktivna tkiva mužjaka.
U ispitivanjima embrio-fetalne razvojne toksičnosti na pacovima i
kunićima, trametinib je uzrokovao maternalnu i razvojnu toksičnost. Kod
pacova je primijećeno smanjenje težine ploda i veći broj gubitaka nakon
implantacije pri izloženostima koje su bile manje ili neznatno veće od
kliničke izloženosti kod ljudi na osnovu PIK. U studijama embrio-fetalne
razvojne toksičnosti kod ženki kunića, primijećeni su smanjena tjelesna
masa ploda, povećan broj pobačaja, povećana incidenca nepotpunog
okoštavanja i kostnih malformacija pri izloženostima manjim od kliničke
izloženosti kod ljudi na osnovu PIK.
U ispitivanjima ponovljenih doza, efekti koji nastaju kao posljedica
izloženosti trametinibu primijećeni su uglavnom na koži, u digestivnom
traktu, hematološkom sistemu, kostima i u jetri. Većina ovih nalaza bila
je reverzibilna po prestanku primjene lijeka. Kod pacova je primijećena
hepatocelularna nekroza i povišene vrijednosti transaminaza 8 nedjelja
nakon primjene doze ≥ 0,062 mg/kg/dan (približno 0,8 puta kliničke
izloženosti kod ljudi na osnovu PIK).
Kod miševa su nakon 3 nedjelje primjene trametiniba u dozi
≥ 0,25 mg/kg/dan (izloženost približno 3 puta veća od kliničke
izloženosti kod ljudi prema PIK) primijećeni usporeni srčani otkucaji,
smanjena težina srca i smanjena funkcija lijeve komore bez
histopatoloških promjena na srcu, koji su potrajali do 3 nedjelje. Kod
odraslih pacova se mineralizacija većeg broja organa povezivala sa
povećanim nivoom fosfora u serumu i bila je usko povezana sa nekrozom
srca, jetre i bubrega i plućnim krvarenjem pri izloženostima koje su
bile slične kao klinička izloženost ljudi. Kod pacova su primijećene
hipertrofija epifize i pojačana razgradnja kostiju, ali se ne očekuje da
bi hipertrofija epifize mogla biti klinički značajna kod odraslih ljudi.
Kod pacova i pasa koji su primali trametinib u istoj ili manjoj dozi od
kliničke izloženosti kod ljudi, primijećena je nekroza kostne srži,
atrofija limfnog tkiva timusa i limfnog tkiva uz sluzokožu
gastrointestinalnog sistema, nekroza limfnog tkiva u limfnim čvorovima,
slezini i timusu, koje mogu oštetiti imunološku funkciju. Kod mladih
pacova je primijećena povećana težina srca bez histopatoloških nalaza
pri dozi od 0,35 mg/kg/dan (izloženost približno dvostruko veća od
kliničke izloženosti odraslih ljudi prema PIK).
Trametinib je bio fototoksičan u in vitro 3T3 NRU (engl. Neutral Red
Uptake) testu fototoksičnosti na fibroblastima miševa, pri
koncentracijama značajno višim od kliničkih izloženosti kod ljudi (IC₅₀
pri 2,92 μg/ml, ≥ 130 puta kliničke izloženosti kod ljudi prema
C_(max)), što ukazuje na nizak rizik za fototoksičnost kod pacijenata
koji uzimaju trametinib.
Kombinacija s dabrafenibom
Ispitivanje na psima u kom su se trametinib i dabrafenib davali u
kombinaciji tokom 4 nedjelje, bili su primijećeni znaci
gastrointestinalne toksičnosti i smanjena celularnost limfnog tkiva
timusa pri nižoj izloženosti nego kod pasa koji su primali samo
trametinib. Inače su bile uočene slične toksičnosti kao i u poredbenim
studijama monoterapije.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Mekinist 0,5 mg film tableta
Jezgro tablete
manitol (E421)
celuloza, mikrokristalna (E460)
hipromeloza (E464)
kroskarmeloza natrijum (E468)
magnezijum stearat (E470b)
natrijum laurilsulfat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)
Omotač tablete
hipromeloza (E464)
titan dioksid (E171)
polietilen glikol
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Mekinist 2 mg film tableta
Jezgro tablete
manitol (E421)
celuloza, mikrokristalna (E460)
hipromeloza (E464)
kroskarmeloza natrijum (E468)
magnezijum stearat (E470b)
natrijum laurilsulfat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551)
Omotač tablete
hipromeloza (E464)
titan dioksid (E171)
polietilen glikol
polisorbat 80 (E433)
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena boca: 36 mjeseci.
Otvorena boca: do 30 dana na temperaturi ispod 30°C.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.
Držati bocu dobro zatvorenu.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka pogledati dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa poliproplilenskim
sigurnosnim zatvaračem, koji djeca ne mogu otvoriti, sa 30 film tableta.
Boca sadrži desikant.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radević 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Mekinist, film tableta, 0,5 mg, boca, 1 x 30 film tableta: 2030/17/369 –
4659
Mekinist, film tableta, 2 mg, boca, 1 x 30 film tableta: 2030/17/370 –
4660
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Mekinist, film tableta, 0,5 mg, boca, 1 x 30 film tableta: 11.10.2017.
godine
Mekinist, film tableta, 2 mg, boca, 1 x 30 film tableta: 11.10.2017.
godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine