Medrol uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
MEDROL, 4 mg, tableta
INN: metilprednizolon
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 4 mg metilprednizolona.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: laktoza monohidrat, saharoza.
Jedna tableta sadrži 80 mg laktoze monohidrata i 1,5 mg saharoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta
Poluovalna, bijela tableta elipsoidnog oblika, koja sa jedne strane ima
ugraviranu oznaku „MEDROL 4“, a sa druge strane unakrsnu podionu crtu.
Podiona crta služi samo za lakšu primjenu, a ne za dijeljenje na jednake
doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Endokrinološki poremećaji
Primarna i sekundarna adrenalna insuficijencija (hidrokortizon ili
kortizon je lijek prvog izbora; sintetički analozi mogu se koristiti u
kombinaciji sa mineralokortikoidima gdje je to primjenjivo;
suplementacija mineralokortikoidnima od posebnog je značaja u ranom
djetinjstvu).
- kongenitalna adrenalna hiperplazija;
- hiperkalcemija povezana sa karcinomom;
- nesupurativni tiroiditis;
Reumatske bolesti
Kao pomoćna terapija za kratkotrajnu primjenu (kako bi pacijent
prebrodio akutnu epizodu ili egzacerbaciju) kod:
- psorijatičkog artritisa;
- reumatoidnog artritisa (neki slučajevi mogu zahtijevati terapiju
održavanja sa niskim dozama);
- akutnog nespecifičnog tenosinovitisa;
- ankilozirajućeg spondilitisa;
- akutnog i subakutnog burzitisa;
- akutnog uratnog artritisa.
Kolagene bolesti
Tokom egzacerbacije bolesti ili kao terapija održavanja u određenim
slučajevima:
- sistemskog lupusa eritematozusa;
- akutnog reumatskog karditisa.
Dermatološke bolesti
- pemfigus;
- eksfolijativni dermatitis;
- bulozni herpetiformni dermatitis;
- fungoidna mikoza;
- teški multiformni eritem (Stevens-Johnsonov sindrom);
- teška psorijaza.
Alergijska stanja
U svrhu kontrole teških ili onesposobljavajućih alergijskih stanja s
neodgovarajućim povoljnim odgovorom na uobičajeno liječenje:
- sezonski ili cjelogodišnji alergijski rinitis;
- kontaktni dermatitis, atopični dermatitis;
- bronhijalna astma;
- serumska bolest;
- angioneurotski edem;
- urtikarija.
Oftalmološke bolesti
Teški oblici akutnog i hroničnog alergijskog i upalnog procesa koji
zahvata oko i okolno tkivo, kao što su:
- alergijski kornealni ulkusi;
- alergijski konjunktivitis;
- oftalmički herpes zoster;
- keratitis;
- upala anteriornog segmenta;
- horioretinitis;
- difuzni posteriorni uveitis i horoiditis;
- optički neuritis; iritis i iridociklitis;
- simpatička oftalmija.
Respiratorne bolesti
- sarkoidoza;
- Leofflerov sindrom koji nije moguće zbrinjavati drugim sredstvima;
- berilioza;
- fulminantna ili diseminovana plućna tuberkuloza, pri istovremenoj
primjeni sa odgovarajućom antituberkuloznom hemoterapijom.
Hematološki poremećaji
- idiopatska trombocitopenija i sekundarna trombocitopenija kod
odraslih;
- stečena (autoimuna) hemolitička anemija;
- eritroblastopenija;
- kongenitalna (eritroidna) hipoplastična anemija.
Neoplazme
Za palijativno zbrinjavanje:
- leukemije i limfoma kod odraslih;
- akutne leukemije kod djece.
Edematozna stanja
- Za izazivanje diureze ili remisije proteinurije kod pacijenata s
nefrotskim sindromom, bez uremije, idiopatskog tipa ili izazvanog
eritemskim lupusom.
Ostalo
- tuberkulozni meningitis sa subarahnoidnim blokom ili u svrhu
sprječavanja nastanka tog bloka, pri istovremenoj primjeni sa
odgovarajućom antituberkuloznom hemoterapijom;
- sistemski dermatomiozitis (polimiozitis).
Lijek Medrol takođe nalazi primjenu kod:
a) Respiratornih bolesti:
plućni emfizem, u slučajevima gdje edem bronha ili bronhospazam igraju
značajnu ulogu.
Difuzna intersticijska plućna fibroza (Hamman-Richov sindrom)
b) Edematoznih stanja:
u kombinaciji sa diureticima, za indukovanje diureze kod: ciroze jetre
sa ascitom, kongestivne insuficijencije srca.
c) Gastrointestinalnih bolesti:
Da bi pacijent prebrodio kritični period bolesti kod ulceroznog
kolitisa, intraktabilne spru, regionalnog enteritisa.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Početna doza lijeka MEDROL (metilprednizolona) može varirati od 4 do 48
mg dnevno, zavisno od težine bolesti. Početnu dozu treba održavati ili
prilagođavati dok ne bude poznat zadovoljavajući odgovor.
Ako nakon razumnog vremenskog perioda klinički odgovor nije
zadovoljavajući, primjenu lijeka MEDROL treba prekinuti i pacijenta
treba podvrgnuti drugim terapijama.
Mora se naglasiti da je doziranje lijeka promjenjivo i da mora da bude
individualno prilagođeno zavisno od bolesti koja se liječi i odgovora
pacijenta.
Nakon pozitivnog odgovora, potrebno je odrediti dozu održavanja
postepenim smanjivanjem početne doze lijeka u odgovarajućim vremenskim
intervalima dok se ne postigne najniža efektivna doza za održavanje
adekvatnog kliničkog odgovora. Važno je provjeravati i stalno
prilagođavati dozu lijeka.
Situacije koje mogu zahtijevati prilagođavanje doze uključuju: promjene
u kliničkom statusu izazvane remisijom ili egzacerbacijom procesa
bolesti, individualni odgovor na lijek, dejstvo koje na pacijenta ima
izloženost stresnim situacijama koje nijesu neposredno vezane za samu
bolest; u ovom posljednjem slučaju možda će biti potrebno povećati dozu
lijeka MEDROL određeno vrijeme zavisno od stanja pacijenta. Ako se nakon
dugotrajne terapije liječenje mora prekinuti, preporučuje se postepeno
smanjivanje umjesto naglog smanjenja.
+:-------------------------+:----------------------+:----------------------+
| | Početna doza | Doza održavanja |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Reumatske bolesti | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - reumatoidni artritis | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| teški | 12-16 mg | 6-12 mg |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| srednje teški | 8-10 mg | 4-8 mg |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| blagi | 6-8 mg | 2-6 mg |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| tinejdžeri | 6-10 mg | 2-8 mg |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - diseminovani | 20-40 mg | 8-20 mg |
| | | |
| i lupus eritematozus | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - Akutna reumatska | 0,5 mg na svakih 450 g tjelesne težine, dok |
| groznica | koncentracija mukoproteina u serumu ne |
| | dostigne 6 mg%, a brzina sedimentacije ne |
| | bude normalna nedjelju dana |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Alergijska stanja | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - teška sezonska astma | 16-40 mg | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - teška polenska | “ | |
| groznica | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - eksfolijativni | “ | |
| dermatitis | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - kontaktni dermatitis | “ | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - kongenitalna astma | 12-40 mg | 4-16 mg |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - intraktabilni | “ | “ |
| alergijski rinitis | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - rašireni atopični | “ | “ |
| dermatitis | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - rašireni ekcem kod | 8-12 mg | |
| odojčadi | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Upalne bolesti oka (koje | | |
| zahvataju zadnji | | |
| segment) | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - Akutne | 12-40 mg | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - Hronične | 12-40 mg | 2-12 mg |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Ostalo | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - adrenogenitalni | | 4-12 mg |
| sindrom | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - ulcerozni kolitis | 16-60 mg | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - leukemija | 12-16 mg | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - nefroza | 20-60 mg | 12-40 mg |
| | | |
| | (10-14 dana ili dok | (3 uzastopna dana |
| | se ne uspostavi | nedjeljno, tokom 6-12 |
| | diureza) | mjeseci) |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Sistemske gljivične infekcije.
Primjena živih ili živih atenuisanih vakcina je kontraindikovana kod
pacijenata koji primaju imunosupresivne doze kortikosteroida.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Imunosuprimirajuće dejstvo/povećana sklonost ka infekcijama
Kortikosteroidi mogu dovesti do povećane sklonosti ka infekcijama, mogu
maskirati pojedine simptome infekcije, a nove infekcije se mogu pojaviti
tokom njihove primjene: mora se uzeti u obzir mogućnost uspostavljanja
odgovarajuće antibiotske terapije.
Tokom upotrebe s kortikosteroidima može doći do smanjene otpornosti i
nemogućnosti lokalizovanja infekcije. Infekcije uzrokovane bilo kojim
patogenom, uključujući virusne, bakterijske i gljivične infekcije, ili
uzrokovane protozoama ili helmintima, lokalizovane u bilo kojem dijelu
organizma, mogu biti povezane sa upotrebom kortikosteroida, samih ili u
kombinaciji sa drugim imunosupresivnim sredstvima koja utiču na ćelijski
imunitet, humoralni imunitet ili funkcionisanje neutrofila. Te infekcije
mogu biti blage, ali mogu biti i teške, a ponekad i sa smrtnim ishodom.
Sa povećanjem doza kortikosteroida, raste i stopa pojavljivanja
infektivnih komplikacija.
Osobe koje primaju ljekove koji suprimiraju imuni sistem osjetljivije su
na infekcije od zdravih osoba. Ovčije boginje i male boginje, na
primjer, mogu imati ozbiljniji ili čak fatalan tok kod djece ili
odraslih osoba bez imuniteta koje uzimaju kortikosteroide.
Tokom liječenja kortikosteroidima, pacijente ne treba vakcinisati protiv
velikih boginja.
Zbog mogućnosti rizika od neuroloških komplikacija i smanjenja imunog
odgovora, ne obavljajte druge postupke imunizacije kod pacijenata koji
primaju terapiju kortikosteroidima, naročito u visokim dozama.
Primjena živih ili živih atenuisanih vakcina kontraindikovana je kod
pacijenata koji primaju imunosupresivne doze kortikosteroida. Mrtve ili
inaktivirane vakcine mogu se davati pacijentima koji primaju
imunosupresivne doze kortikosteroida; međutim, odgovor na takve vakcine
može biti umanjen. Navedeni postupci imunizacije mogu se sprovoditi kod
pacijenata koji primaju neimunosupresivne doze kortikosteroida.
Primjenu kortikosteroida u aktivnoj tuberkulozi treba ograničiti na one
slučajeve fulminantne ili diseminovane tuberkuloze kod kojih se
kortikosteroid koristi za kontrolu bolesti u sprezi sa odgovarajućim
antituberkuloznim režimom. Ako su kortikosteroidi indikovani kod
pacijenata sa latentnom tuberkulozom ili tuberkulinskom reaktivnošću,
potrebno je pažljivo posmatranje pošto se bolest može reaktivirati. Ti
pacijenti treba da primaju hemoprofilaksu tokom produžene terapije
kortikosteroidima.
Pojava Kaposijevog sarkoma prijavljena je kod pacijenata koji primaju
terapiju kortikosteroidima. Prekid terapije kortikosteroidima može
dovesti do kliničke remisije.
Dejstva na imuni sistem
Mogu se pojaviti alergijske reakcije (npr. angioedem).
S obzirom na pojavu rijetkih slučajeva kožnih reakcija i
anafilaktičkih/anafilaktoidnih reakcija kod pacijenata koji su primali
terapiju kortikosteroidima, treba preduzeti odgovarajuće mjere opreza
prije primjene, pogotovo ako pacijent ima prethodnu istoriju alergije na
bilo koji lijek.
Dejstva na endokrini sistem
Kod pacijenata na kortikosteroidnoj terapiji koji su izloženi
neuobičajenom stresu, indikovana je primjena povećanih doza
brzodjelujućih kortikosteroida prije, tokom i nakon takve stresne
situacije.
Farmakološke doze kortikosteroida koje se daju duže vrijeme mogu dovesti
do supresije hipotalamusa, hipofize i nadbubrežne žlijezde (HPA)
(sekundarne adrenokortikoidne insuficijencije). Stepen i trajanje
nastale adrenokortikoidne insuficijencije razlikuju se od pacijenta do
pacijenta, zavisno od doze, frekvencije, vremena primjene i trajanja
liječenja glukokortikoidima. Osim toga, akutna adrenalna insuficijencija
sa fatalnim ishodom može se pojaviti ako se terapija glukokortikoidima
naglo prekine.
Adrenokortikoidna insuficijencija indukovana ljekovima može se smanjiti
na najmanju moguću mjeru postepenim smanjivanjem doze. Ova vrsta
relativne insuficijencije može da traje mjesecima nakon prekida
terapije. Iz tog razloga, hormonsku terapiju treba obnoviti u bilo kojoj
situaciji pojave stresa tokom tog perioda.
Steroidni „apstinencijalni sindrom”, koji naizgled nije povezan sa
adrenokortikoidnom insuficijencijom, može se pojaviti nakon naglog
prekida terapije glukokortikoidima. Taj sindrom uključuje simptome kao
što su anoreksija, mučnina, povraćanje, letargija, glavobolja, povišena
temperatura, bol u zglobovima, ljuštenje kože, mialgija, gubitak
tjelesne težine i/ili hipotenzija. Smatra se da ta dejstva nastaju
usljed nagle promjene u koncentraciji glukokortikoida, a ne usljed
niskih koncentracija kortikosteroida.
Pošto glukokortikoidi mogu izazvati ili pogoršati Kušingov sindrom,
glukokortikoide treba izbjegavati kod pacijenata sa Kušingovom bolešću.
Dejstvo kortikosteroida pojačano je kod pacijenata sa hipotireozom.
Tokom terapije preporučuje se da se doza postepeno smanjuje kako bi se
utvrdila najniža doza održavanja.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Kortikosteroidi, uključujući metilprednizolon, mogu povećati nivo
glukoze u krvi, pogoršati već postojeći dijabetes i dovesti do
predispozicije za dijabetes melitus kod pacijenata na dugoročnoj
terapiji kortikosteroidima.
Psihijatrijsko dejstvo
Prilikom primjene kortikosteroida mogu nastati psihički poremećaji,
počev od euforije, nesanice, promjena raspoloženja, promjena ličnosti do
teške depresije i otvorenih psihotičnih manifestacija. Kortikosteroidi
takođe mogu pogoršati postojeću emocionalnu nestabilnost ili psihotične
tendencije.
Prilikom primjene sistemskih steroida mogu se pojaviti potencijalno
teška psihijatrijska neželjena dejstva (vidjeti dio 4.8). Simptomi se
obično pojavljuju u roku od nekoliko dana ili nedjelja od početka
liječenja. Većina reakcija se povlači nakon smanjenja doze ili prekida
primjene, mada može biti potrebno posebno liječenje. Zabilježena su
psihološka dejstva nakon prestanka primjene kortikosteroida; frekvencija
je nepoznata. Pacijente/njegovatelje treba podsticati da zatraže
medicinsku pomoć ako se kod pacijenta razviju psihološki simptomi,
posebno ako se sumnja na depresiju ili suicidalne ideje.
Pacijenti/njegovatelji treba da paze na pojavu mogućih psihijatrijskih
poremećaja koji se mogu pojaviti tokom ili neposredno nakon smanjenja
doze/prekida primjene sistemskih steroida.
Dejstva na nervni sistem
Kortikosteroide treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa miastenijom
gravis (vidjeti takođe pasus Mišićno-skeletna dejstva) i kod pacijenata
sa epileptičnim poremećajima.
Mada su kontrolisana klinička ispitivanja pokazala da su kortikosteroidi
djelotvorni kad je riječ o ubrzavanju saniranja akutnih egzacerbacija
multiple skleroze, ona nijesu pokazala da kortikosteroidi utiču na
krajnji ishod ili prirodni tok bolesti. Ispitivanja pokazuju da su
potrebne relativno visoke doze kortikosteroida da bi se demonstriralo
značajno dejstvo (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata koji uzimaju kortikosteroide prijavljena je epiduralna
lipomatoza, obično kod dugoročnog korišćenja visokih doza.
Oftalmološke bolesti
Produžena upotreba kortikosteroida može da dovede do posteriorne
supkapsularne katarakte i nuklearne katarakte (posebno kod djece),
egzoftalmusa ili povećanog intraokularnog pritiska, koji može da dovede
do glaukoma sa mogućim oštećenjem očnog živca. Takođe se mogu pojačati
sekundarne gljivične i virusne infekcije oka kod pacijenata koji primaju
glukokortikoide. Kortikosteroide treba koristiti uz oprez kod pacijenata
sa očnim herpes simpleksom zbog moguće perforacije rožnjače.
Poremećaj vida
Poremećaj vida može biti zabilježen pri sistemskoj i topikalnoj primjeni
kortikosteroida. Ako pacijent pokazuje simptome kao što su zamućen vid
ili drugi poremećaji vida, trebalo bi razmotriti upućivanje pacijenta
kod oftalmologa radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati
kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti kao što je centralna serozna
horioretinopatija (CSCR), koje su prijavljene nakon upotrebe sistemskih
i lokalnih kortikosteroida. Centralna serozna horioretinopatija može
dovesti do ablacije mrežnjače.
Kardiovaskularni sistem
Neželjena dejstva glukokortikoida na kardiovaskularni sistem, kao što su
hipertenzija i dislipidemija, mogu predisponirati liječene pacijente s
postojećim faktorima rizika od kardiovaskularnih bolesti za dodatne
kardiovaskularne komplikacije pri dugotrajnoj primjeni visokih doza i
produženih režima liječenja. Shodno tome, kortikosteroide kod takvih
pacijenata treba koristiti razumno, a pažnju treba usmjeriti na promjenu
rizika i, ako je potrebno, uvesti dodatno praćenje rada srca. Terapija s
niskim dozama i upotrebom doze svakog drugog dana može smanjiti
incidenciju komplikacija kod kortikosteroidne terapije.
Sistemske kortikosteroide treba primjenjivati uz oprez, i to samo u
krajnjoj nuždi, u slučajevima kongestivnog zatajenja srca.
Pri upotrebi kortikosteroida prijavljeni su slučajevi tromboze,
uključujući vensku tromboemboliju. Posljedično, zabilježeno je da
kortikosteroide treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa
tromboembolijskim poremećajima ili mogu imati predispoziciju za njih.
Steroide treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa hipertenzijom.
Dejstva na gastrointestinalni sistem
Visoke doze kortikosteroida mogu izazvati akutni pankreatitis.
Ne postoji univerzalni dogovor o tome da li su kortikosteroidi sami po
sebi odgovorni za peptički ulkus koji se pojavljuje tokom terapije;
međutim, terapija glukokortikoidima može prikriti simptome peptičkog
ulkusa, tako da se perforacija ili krvarenje može pojaviti bez značajnog
bola. Terapija glukokortikoidima može maskirati peritonitis ili druge
znake ili simptome povezane s gastrointestinalnim poremećajima, kao što
su perforacija, opstrukcija ili pankreatitis. Rizik od razvoja
gastrointestinalnih ulkusa povećava se kada se kortikosteroidi kombinuju
sa nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (NSAIL).
Kortikosteroide treba koristiti uz oprez kod nespecifičnog ulceroznog
kolitisa ako postoji vjerovatnoća predstojeće perforacije, abscesa ili
druge piogene infekcije, divertikulitisa, svježe crijevne anastomoze ili
aktivnog ili latentnog peptičkog ulkusa.
Dejstva na hepatobilijarni sistem
Dejstvo kortikosteroida je povećano kod pacijenata sa cirozom jetre.
Prijavljeni su hepatobilijarni poremećaji koji su u većini slučajeva
bili reverzibilni nakon prekida liječenja. Zbog toga je potreban
adekvatan nadzor pacijenta.
Dejstva na mišićno-skeletni sistem
Akutna miopatija je zabilježena pri visokim dozama kortikosteroida,
najčešće kod pacijenata sa poremećajem neuromuskularne transmisije (npr.
miastenija gravis) ili kod pacijenata koji istovremeno primaju
antiholinergike, kao što su neuromuskularni blokatori (npr.
pankuronijum) (vidjeti Dejstva na nervni sistem). Ta akutna miopatija je
generalizovana i može uključivati očne i respiratorne mišiće i za
posljedicu imati kvadriparezu. Može se javiti povišena koncentracija
kreatin kinaze. Kliničko poboljšanje ili oporavak nakon prekida primjene
kortikosteroida može se očekivati u periodu od nekoliko nedjelja do
godina. Osteoporoza je uobičajeno, ali rijetko prepoznato neželjeno
dejstvo povezano sa dugoročnom primjenom velikih doza glukokortikoida.
Poremećaji bubrežnog i mokraćnog sistema
Potreban je oprez kod pacijenata sa sistemskom sklerozom jer je
zabilježena povećana incidencija sklerodermijske renalne krize kod
primjene kortikosteroida, uključujući metilprednizolon.
Kortikosteroide treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom.
Ispitivanja
Prosječne i velike doze hidrokortizona ili kortizona mogu uzrokovati
povišenje krvnog pritiska, zadržavanje soli i vode i povećano
izlučivanje kalijuma. Manje je vjerovatno da će se ta dejstva pojaviti
sa sintetičkim derivatima, osim kada se koriste u većim dozama. Može
biti potrebno ograničiti unos soli i kalijuma u ishrani. Svi
kortikosteroidi povećavaju izlučivanje kalcijuma.
Povrede, trovanje i komplikacije povezane s postupcima
Kortikosteroidi za sistemsku primjenu nijesu indikovani i stoga se ne
smiju primjenjivati za liječenje traumatskih povreda mozga. Jedno
multicentrično ispitivanje pokazalo je porast mortaliteta 2 nedjelje i 6
mjeseci nakon povrede kod pacijenata koji su primili metilprednizolon
natrijum sukcinat u odnosu na placebo. Nije utvrđena uzročna povezanost
sa metilprednizolon natrijum sukcinatom.
Ostalo
Kako komplikacije usljed liječenja glukokortikoidima zavise od veličine
doze i trajanja liječenja, odluka o riziku i koristi mora se donijeti u
svakom pojedinačnom slučaju u vezi sa dozom, doziranjem i trajanjem
terapije koje treba koristiti.
Treba koristiti najnižu moguću doza kortikosteroida za kontrolu bolesti
koja se liječi, a kada je moguće smanjiti dozu, smanjenje treba da bude
postepeno.
Očekuje se da istovremeno liječenje inhibitorima CYP3A, uključujući
proizvode koji sadrže cobicistat, poveća rizik od sistemskih neželjenih
dejstava. Tu kombinaciju treba izbjegavati, osim ako korist premašuje
povećani rizik od neželjenih dejstava vezanih za sistemske
kortikosteroide, u kom slučaju pacijente treba nadzirati zbog neželjenih
dejstava vezanih za sistemske kortikosteroide (vidjeti dio 4.5).
Aspirin i nesteroidna antiinflamatorna sredstva treba koristiti oprezno
u kombinaciji sa kortikosteroidima.
Primjena kortikosteroida može smanjiti ili poništiti odgovor na kožne
testove.
Feohromocitomska kriza, koja može biti fatalna, prijavljena je nakon
primjene sistemskih kortikosteroida. Kortikosteroidi smeju da se
primjenjuju kod pacijenata sa suspektnim ili utvrđenim feohromocitomom
nakon odgovarajuće procjene odnosa rizika i koristi.
U postmarketinškom iskustvu, sindrom lize tumora (TLS) prijavljen je kod
pacijenata sa malignitetima, uključujući hematološke malignitete i
tumore čvrstih tkiva organa, nakon primjene sistemskih kortikosteroida
samostalno ili u kombinaciji s drugim hemoterapeutskim sredstvima.
Pacijente s visokim rizikom od TLS-a, kao što su pacijenti s tumorima
visoke proliferativne stope, visokim teretom tumora i visokom
osjetljivošću na citotoksična sredstva, treba pažljivo pratiti, i
preduzeti odgovarajuće mjere opreza.
Pedijatrijska populacija
Treba pažljivo pratiti rast i razvoj odojčadi i djece koja dobijaju
produženu terapiju kortikosteroidima.
Može se javiti zaostajanje u rastu kod djece koja primaju dugoročnu,
svakodnevnu glukokortikoidnu terapiju podijeljenu u doze, a primjenu
takvog režima treba ograničiti na najhitnije indikacije.
Odojčad i djeca na produženoj terapiji kortikosteroidima izložena su
posebnom riziku od povišenog intrakranijalnog pritiska.
Visoke doze kortikosteroida mogu izazvati pankreatitis kod djece.
Primjena kod starijih osoba
Preporučuje se oprez pri dugotrajnom liječenju starijih osoba
kortikosteroidima zbog mogućeg povećanog rizika od osteoporoze, kao i
zbog povećanog rizika od zadržavanja vode, koje za posljedicu može imati
hipertenziju.
Važne informacije o nekim sastojcima lijeka
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem
netolerancije na galaktozu, deficitom Lapp laktaze ili malapsorpcijom
glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
Ovaj lijek može u tragovima da sadrži protein mlijeka kao ostatak
ekstrakcije laktoze.
Savjetuje se oprez kod pacijenta s poznatom ili suspektnom alergijom na
proteine kravljeg mlijeka.
Ovaj lijek sadrži saharozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem
netolerancije na fruktozu, malapsorpcijom glukoze i galaktoze ili
insuficijencijom sukraza-izomaltaze ne smiju uzimati ovaj lijek.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Metilprednizolon je supstrat enzimskog sistema citohroma P450 (CYP) i
uglavnom se metaboliše putem enzima CYP3A4. CYP3A4 je dominantni enzim
najveće CYP subfamilije u jetri kod odraslih ljudi. On katališe
6β-hidroksilaciju steroida, esencijalnu metaboličku reakciju faze I kako
za endogene tako i za sintetske korikosteroide. Mnoga druga jedinjenja
takođe su supstrati CYP3A4, od kojih je za neke (kao i za druge ljekove)
pokazano da mijenjaju metabolizam glukokortikoida indukcijom (pozitivnom
regulacijom) ili inhibicijom enzima CYP3A4.
INHIBITORI CYP3A4 - Ljekovi koji inhibiraju aktivnost CYP3A4 generalno
smanjuju hepatički klirens i povećavaju koncentraciju ljekova koji su
supstrati CYP3A4, kao što je metilprednizolon, u plazmi. U prisustvu
inhibitora CYP3A4, možda će biti potrebno titrirati dozu
metilprednizolona kako bi se izbjegla steroidna toksičnost.
INDUKTORI CYP3A4 - Ljekovi koji indukuju aktivnost CYP3A4 generalno
povećavaju hepatički klirens, što dovodi do smanjene koncentracije
ljekova koji su supstrati CYP3A4 u plazmi. Istovremena primjena može
zahtijevati povećanje doze metilprednizolona kako bi postigao željeni
rezultat.
SUPSTRATI CYP3A4 - Prisustvo još jednog supstrata CYP3A4 može uticati na
hepatički klirens metilprednizolona, uz potrebu odgovarajućeg
prilagođavanja doze. Moguće je da se neželjeni događaji povezani s
primjenom samo jednog lijeka vjerovatnije jave prilikom istovremene
primjene.
DEJSTVA KOJA NISU POSREDOVANA SA ENZIMOM CYP3A4 – Ostale interakcije i
dejstva koji se javljaju kod metilprednizolona opisani su u Tabeli 1 u
nastavku.
U Tabeli 1 dati su spisak i opisi najčešćih i/ili klinički značajnih
interakcija s drugim ljekovima ili dejstava s metilprednizolonom.
Tabela 1. Važne interakcije/dejstva lijeka ili aktivne supstance sa
metilprednizolonom
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Klasa ili tip lijeka | Interakcija/dejstvo |
| | |
| - LIJEK ili AKTIVNA | |
| SUPSTANCA | |
+:======================+:=============================================+
| Antibakterijski | INHIBITOR CYP3A4. Osim toga, postoji |
| ljekovi | potencijalno dejstvo metilprednizolona koje |
| | se odnosi na povećanje brzine acetilacije i |
| -IZONIJAZID | klirensa izonijazida. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Antibiotik, | INDUKTOR CYP3A4 |
| antituberkulotik | |
| | |
| - RIFAMPIN | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Antikoagulansi | Dejstvo metilprednizolona na oralne |
| (oralni) | antikoagulanse je promjenljivo. Prijavljeno |
| | je kako povećanje tako i smanjenje dejstva |
| | antikoagulansa kada se daju istovremeno sa |
| | kortikosteroidima. Stoga treba pratiti |
| | indekse zgrušavanja radi održavanja željenog |
| | antikoagulansnog dejstva. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Antikonvulzivi | INDUKTOR (i SUPSTRAT) CYP3A4 |
| | |
| - KARBAMAZEPIN | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Antikonvulzivi | INDUKTORI CYP3A4 |
| | |
| - FENOBARBITAL | |
| | |
| - FENITOIN | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Antiholinergici | Kortikosteroidi mogu uticati na dejstvo |
| | antiholinergika. |
| - NEUROMUSKULARNI | |
| | 1) Zabilježena je akutna miopatija pri |
| BLOKATORI | istovremenoj primjeni visokih doza |
| | kortikosteroida i antiholinergika, kao što |
| | su neuromuskularni blokatori (za dodatne |
| | informacije vidjeti dio 4.4). |
| | |
| | 2) Antagonizam djelovanja neuromuskularnog |
| | bloka pankuronijuma i vekuronijuma |
| | zabilježen je kod pacijenata koji uzimaju |
| | kortikosteroide. Ta interakcija se može |
| | očekivati kod svih kompetitivnih |
| | neuromuskularnih blokatora. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Antiholinesteraze | Steroidi mogu smanjiti djelovanje |
| | antiholinesteraza kod miastenije gravis. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Antidijabetici | Pošto kortikosteroidi mogu povećati |
| | koncentracije glukoze u krvi, može biti |
| | potrebno prilagoditi dozu antidijabetika. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Antiemetici | INHIBITORI (i SUPSTRATI) CYP3A4 |
| | |
| - APREPITANT | |
| | |
| - FOSAPREPITANT | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Antifungici | INHIBITORI (i SUPSTRATI) CYP3A4 |
| | |
| - ITRAKONAZOL | |
| | |
| - KETOKONAZOL | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Antivirusni ljekovi | INHIBITORI (i SUPSTRATI) CYP3A4 |
| | |
| - INHIBITORI HIV | 1) Inhibitori HIV proteaze, kao što su |
| | indinavir i ritonavir, mogu povećati |
| PROTEAZE | koncentraciju kortikosteroida u plazmi. |
| | |
| | 2) Kortikosteroidi mogu indukovati |
| | metabolizam inhibitora HIV proteaze, što |
| | smanjuje koncentraciju u plazmi. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Farmakokinetički | Inhibitor CYP3A4 |
| pojačivači | |
| | |
| - KOBICISTAT | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Inhibitori aromataze | Adrenalna supresija izazvana |
| | aminoglutetimidom može pojačati endokrine |
| - AMINOGLUTETIMID | promjene izazvane produženom terapijom |
| | glukokortikoidima. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Blokator kalcijumovih | INHIBITOR (i SUPSTRAT) CYP3A4 |
| kanala | |
| | |
| - DILTIAZEM | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| (Oralna) | INHIBITOR (i SUPSTRAT) CYP3A4 |
| kontraceptivna | |
| sredstva | |
| | |
| - ETINILESTRADIOL/ | |
| | |
| NORETINDRON | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| - SOK OD GREJPFRUTA | INHIBITOR CYP3A4 |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Imunosupresiv | INHIBITOR (i SUPSTRAT) CYP3A4 |
| | |
| - CIKLOSPORIN | 1) Međusobna inhibicija metabolizma javlja |
| | se kod istovremene primjene ciklosporina sa |
| | metilprednizolonom, što može povećati |
| | koncentracije jednog ili oba lijeka u |
| | plazmi. Stoga je moguće da se neželjeni |
| | događaji povezani sa primjenom samo jednog |
| | lijeka vjerovatnije jave pri istovremenoj |
| | primjeni. |
| | |
| | 2) Prijavljeni su epileptički napadi pri |
| | istovremenoj primjeni metilprednizolona i |
| | ciklosporina. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Imunosupresiv | SUPSTRATI CYP3A4 |
| | |
| - CIKLOFOSFAMID | |
| | |
| - TAKROLIMUS | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Makrolidni | INHIBITORI (i SUPSTRATI) CYP3A4 |
| antibiotici | |
| | |
| - KLARITROMICIN | |
| | |
| - ERITROMICIN | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Makrolidni | INHIBITOR CYP3A4 |
| antibiotici | |
| | |
| - TROLEANDOMICIN | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| NSAIL (nesteroidni | 1) Može se povećati incidencija |
| antiinflamatorni | gastrointestinalnog krvarenja i ulceracije |
| ljekovi) | kada se kortikosteroidi primjenjuju sa |
| | nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima |
| - visoke doze | (NSAIL-ima). |
| ASPIRINA | |
| | 2) Metilprednizolon može povećati klirens |
| (acetilsalicilna | visokih doza aspirina, što može dovesti do |
| kiselina) | smanjenja nivoa salicilata u serumu. Prekid |
| | liječenja metilprednizolonom može dovesti do |
| | povišenja koncentracije salicilata u serumu, |
| | što bi moglo dovesti do povećanog rizika od |
| | salicilatne toksičnosti. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Ljekovi koji smanjuju | Kada se kortikosteroidi primjenjuju |
| koncentraciju | istovremeno sa ljekovima koji dovode do |
| kalijuma | smanjenja koncentracije kalijuma (npr. |
| | diureticima), pacijente treba pažljivo |
| | nadzirati zbog mogućeg razvoja |
| | hipokalijemije. Takođe postoji povećan rizik |
| | od hipokalijemije pri istovremenoj primjeni |
| | kortikosteroida sa amfotericinom B, |
| | ksantinima ili beta 2 agonistima. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Pokazano je da kortikosteroidi smanjuju fertilitet u ispitivanjima na
životinjama (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Neka ispitivanja na životinjama pokazala su da kortikosteroidi, kada se
daju majci u visokim dozama, mogu uzrokovati malformacije fetusa
(vidjeti dio 5.3). Kako nijesu sprovedena odgovarajuća ispitivanja
uticaja metilprednizolona na ljudsku reprodukciju, ovaj lijek treba
koristiti tokom trudnoće samo u krajnjoj nuždi, u najmanjoj mogućoj dozi
i nakon pažljive procjene odnosa koristi i rizika po majku i fetus.
Neki kortikosteroidi lako prolaze kroz placentu. U jednom
retrospektivnom ispitivanju utvrđena je povećana incidencija male težine
na rođenju kod odojčadi majki koje su primale kortikosteroide. Potrebno
je pažljivo posmatrati i procjenjivati odojčad čije su majke primale
znatne doze kortikosteroida tokom trudnoće u pogledu pojave znakova
adrenalne insuficijencije, iako je neonatalna adrenalna insuficijencija
izgleda rijetka kod odojčadi koja su bila izložena kortikosteroidima u
materici.
Katarakta je zabilježena kod odojčadi čije su majke bile podvrgnute
dugoročnom liječenju kortikosteroidima tokom trudnoće.
Nema poznatih dejstava kortikosteroida na trudove i porođaj.
Dojenje
Kortikosteroidi se izlučuju u majčino mlijeko. Kortikosteroidi
distribuirani u majčino mlijeko mogu potisnuti rast i ometati
proizvodnju endogenih glukokortikoida kod odojčadi. Pošto nijesu
dostupna odgovarajuća ispitivanja upotrebe glukokortikoida kod ljudi,
ovaj lijek treba uzimati tokom dojenja samo nakon pažljive procjene
odnosa koristi i rizika po majku i odojče.
Kod trudnica i dojilja lijek treba primijeniti u slučaju stvarne potrebe
pod neposrednim nadzorom ljekara.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Dejstvo kortikosteroida na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama nije sistemski procijenjeno. Nakon liječenja kortikosteroidima
moguća je pojava neželjenih dejstava kao što su omaglica, vrtoglavica,
poremećaji vida i zamor. Ako se javi neko od navedenih neželjenih
dejstava, pacijenti ne smiju da voze ili rukuju mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
Tokom terapije metilprednizolonom, posebno ako je intenzivna i
dugotrajna, prijavljena su sljedeća neželjena dejstva sa sljedećim
frekvencijama: Veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100, <1/10), povremena
(≥ 1/1000, <1/100), rijetka (≥ 1/10000, <1/1000), nepoznata (frekvencija
se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka)
Infekcije i infestacije:
nepoznata: oportunistička infekcija, infekcije, peritonitis^(†)
^(†) Peritonitis može biti primarni pojavni znak ili simptom
gastrointestinalnog poremećaja, kao što je perforacija, opstrukcija ili
pankreatitis (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji krvi i limfnog sistema:
nepoznata: leukocitoza
Poremećaji imunog sistema:
nepoznata: preosjetljivost na lijek, anafilaktička reakcija,
anafilaktoidna reakcija.
Endokrinološki poremećaji:
nepoznata: Kušingoidni izgled, supresija
hipotalamičko-hipofizno-nadbubrežne osovine, sindrom steroidne
apstinencije.
Ometanje funkcije osovine hipofiza-nadbubrežna žlijezda, posebno u
vrijeme stresa.
Promjene u rastu kod djece.
Poremećaji metabolizma i ishrane:
nepoznata: metabolička acidoza, retencija natrijuma, retencija tečnosti,
hipokalemijska alkaloza, dislipidemija, smanjena tolerancija na glukozu,
povećana potreba za insulinom (ili za oralnim hipogikemijskim sredstvima
kod dijabetičara), lipomatoza, pojačan apetit (što može dovesti do
povećanja tjelesne težine).
Psihijatrijski poremećaji:
nepoznata: afektivni poremećaji (uključujući loše raspoloženje,
euforiju, afektivnu labilnost, zavisnost od ljekova, suicidalne ideje),
psihotični poremećaji (uključujući manije, deluzije, halucinacije i
shizofreniju), psihotično ponašanje, mentalni poremećaj, promjene
ličnosti, konfuzno stanje, anksioznost, promjene raspoloženja,
abnormalno ponašanje, nesanica, razdražljivost.
Poremećaji nervnog sistema:
nepoznata: epiduralna lipomatoza, povećan intrakranijalni pritisak (sa
papiloedemom [benigna intrakranijalna hipertenzija]) epileptički napadi,
amnezija, kognitivni poremećaj, vrtoglavica, glavobolja.
Poremećaji na nivou oka:
nepoznata: horioretinopatija, katarakte, glaukom, egzoftalmus, zamućen
vid (vidjeti dio 4.4)
Poremećaji na nivou uha i lavirinta:
nepoznata: vrtoglavica
Kardiološki poremećaji:
nepoznata: promjene u ravnoteži elektrolita, što u rijetkim slučajevima
i kod osjetljivih pacijenata može dovesti do hipertenzije i kongestivne
insufifijencije srca.
Vaskularni poremećaji:
nepoznata: tromboza, hipertenzija, hipotenzija, naleti crvenila
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
nepoznata: plućna embolija, štucanje.
Gastrointestinalni poremećaji:
nepoznata: peptički ulkus (s mogućom perforacijom peptičkog ulkusa i
krvarenjem peptičkog ulkusa), perforacija crijeva, krvarenje u želucu,
pankreatitis, ezofagitis, ulcerozni ezofagitis, distenzija abdomena, bol
u trbuhu, proliv, dispepsija, mučnina.
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva:
nepoznata: angioedem, hirsutizam, petehije, ekhimoza, atrofija kože,
eritem, hiperhidroza, strije na koži, osip, svrab, urtikarija, akne.
Poremećaji mišićno-skeletnog sistema i vezivnog tkiva:
nepoznata: mišićna slabost, mialgija, miopatija, atrofija mišića,
osteoporoza, osteonekroza, patološka fraktura, neuropatska artropatija,
artralgija, kašnjenje u rastu.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki:
nepoznata: neredovna menstruacija.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene:
nepoznata: oslabljeno zarastanje rana, periferni edem, zamor, slabost.
Hepotobilijarni poremećaji:
nepoznata: povećane jetrenih enzima (povećanje vrijednosti ALT,
povećanje vrijednosti AST)
Ispitivanja:
nepoznata: povišen intraokularni pritisak, smanjena tolerancija na
ugljene hidrate, smanjena koncentracija kalijuma u krvi, povećana
koncentracija kalcijuma u urinu, povećana koncentracija alkalne
fosfataze u krvi, povećana koncentracija ureje u krvi, supresija
reakcija na kožnim testovima^(*).
^(*) Nije standardni termin rječnika MedDRA
Povrede, trovanja i komplikacije povezane s postupcima:
nepoznata: fraktura spinalne kompresije, ruptura tetive (posebno Ahilove
tetive).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Ne postoji klinički sindrom akutnog predoziranja kortikosteroidima. U
slučaju akutnog predoziranja, mogući su srčana aritmija i/ili
kardiovaskularni kolaps.
Prijavljeni su rijetki slučajevi akutne toksičnosti i/ili smrti usljed
predoziranja kortikosteroidima. U slučaju predoziranja, nije dostupan
nikakav poseban antidot; liječenje je suportivno i simptomatsko.
Metilprednizolon se može ukloniti dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
Lijek MEDROL sadrži sintetski glukokortikoid, metilprednizolon, koji je
6-metil derivat prednizolona.
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Sistemski kortikosteroidi nepovezani –
Glukokortikoidi
ATC kod: H02AB04
Metilprednizolon je moćan antiinflamatorni steroid. Ima veću
antiinflamatornu moć od prednizolona i manju sklonost od prednizolona da
indukuje retenciju natrijuma i vode. Relativna moć metilprednizolona u
odnosu na hidrokortizon iznosi najmanje četiri prema jedan.
Prirodni glukokortikoidi (hidrokortizon i kortizon) takođe posjeduju
svojstvo retencije soli i vode te se koriste kao zamjenska terapija u
stanjima adrenokortikalne deficijencije. Njihovi sintetički analozi
uglavnom se koriste u mnogim bolestima zbog svog snažnog
antiinflamatornog djelovanja. Glukokortikoidi indukuju važna metabolička
dejstva i modifikuju imunološke odgovore na različite stimulacije.
5.2 Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika metilprednizolona je linearna, nezavisno od načina
primjene.
Apsorpcija:
Metilprednizolon se brzo apsorbuje i postiže maksimalnu koncentraciju u
plazmi normalnih zdravih osoba nakon peroralne primjene nakon približno
1,5 do 2,3 sata u svim dozama. Apsolutna bioraspoloživost
metilprednizolona nakon peroralne primjene generalno je visoka (82% do
89%) kod zdravih osoba.
Distribucija:
Metilprednizolon se u velikoj mjeri raspodjeljuje u tkiva, prelazi
krvno-moždanu barijeru i izlučuje se u majčino mlijeko. Prividni volumen
distribucije metilprednizolona iznosi približno 1,4 l/kg. Vezivanje
metilprednizolona za proteine plazme kod ljudi iznosi približno 77%.
Biotransformacija:
Kod ljudi, metilprednizolon se metaboliše u jetri u neaktivne
metabolite; najvažniji su 20α-hidroksimetilprednizolon i
20β-hidrokismetilprednizolon. Metabolizam se u jetri odvija najvećim
dijelom putem CYP3A4 enzima (za listu interakcija s ljekovima na osnovu
metabolizma posredovanog enzimom CYP3A4, vidjeti dio 4.5).
Metilprednizolon, kao mnogi CYP3A4 supstrati, može biti i supstrat za
p-glikoprotein, protein za transport ATP-vezujuće kasete (ABC), što
utiče na raspodjelu u tkiva i interakciju sa drugim ljekovima.
Eliminacija:
Srednje poluvrijeme eliminacije za ukupni metilprednizolon kreće se u
rasponu od 1,8 do 5,2 sati. Ukupni klirens iznosi oko 5 do 6 ml/min/kg.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbjednosti lijeka i
toksičnosti pri ponovljenom doziranju lijeka, nijesu utvrđeni nikakvi
neočekivani rizici. Toksičnosti zabilježene u ispitivanjima ponovljenih
doza bile su one koje se očekuju pri dugotrajnom izlaganju egzogenim
adrenokortikalnim steroidima.
Karcinogeneza
Metilprednizolon nije ispitan u studijama kancerogenosti na glodarima.
Promjenljivi rezultati dobijeni su sa drugim glukokortikoidima
testiranim u pogledu karcinogenosti kod miševa i pacova. Međutim,
objavljeni podaci pokazuju da nekoliko srodnih glukokortikoida,
uključujući budesonid, prednizolon i triamcinolon acetonid, mogu
povećati incidenciju hepatocelularnih adenoma i karcinoma nakon
peroralne primjene u vodi za piće kod mužjaka pacova. Ta kancerogena
dejstva ispoljila su se pri dozama koje su bile manje od tipičnih
kliničkih doza mjereno u mg/m².
Mutageneza
Metilprednizolon nije ispitan u pogledu genotoksičnosti. Međutim,
metilprednizolon sulfonat, koji je strukturno sličan metilprednizolonu,
nije bio mutagen sa metaboličkom aktivacijom ili bez nje kod bakterije
Salmonella typhimurium pri koncentracijama od 250 do 2.000 µg po
pločici, ili na testu genetskih mutacija u ćelijama sisara uz korišćenje
kineskog hrčka pri koncentracijama od 2.000 do 10.000 µg/ml.
Metilprednizolon suleptanat nije indukovao neočekivanu sintezu DNK u
primarnim hepatocitima pacova pri koncentracijama od 5 do
1~~0~~.000 µg/ml. Štaviše, pregled objavljenih podataka ukazuje na to da
prednizolon farnesilat (PNF), koji je strukturno sličan
metilprednizolonu, nije bio mutagen sa metaboličkom aktivacijom ili bez
nje kod sojeva bakterija Salmonella typhimurium i Escherichia coli pri
koncentracijama od 312 do 5.000 µg po pločici. Međutim, u linijama
ćelija fibroblasta kineskog hrčka, PNF je proizveo blag porast u
incidenciji strukturnih hromozomskih aberacija sa metaboličkom
aktivacijom pri najvišoj testiranoj koncentraciji od 1500 ug/ml.
Reproduktivna toksičnost:
Pokazano je da kortikosteroidi smanjuju plodnost kada se primjenjuju na
pacovima. Mužjacima pacova je davan kortikosteron u dozama od 0, 10, i
25 mg/kg dnevno potkožnom injekcijom jednom dnevno tokom 6 nedjelja, pri
čemu su se parili sa netretiranim ženkama. Visoka doza je smanjena na 20
mg/kg/dan nakon 15. dana. Zabilježena je smanjena želatinozna sekrecija,
što je možda bilo izazvano smanjenom težinom akcesornih žlijezda.
Smanjen je bio broj implantacija i živih fetusa.
Teratogeneza
Pokazano je da su kortikosteroidi teratogeni kod mnogih vrsta kada se
daju u dozama ekvivalentim ljudskim. Reproduktivne studije na
životinjama pokazale su da glukokortikoidi, kao što je, na primjer,
metilprednizolon, povećavaju incidenciju malformacija (rascjep nepca,
skeletne malformacije, kardiovaskularni nedostaci, hidrocefalus,
encefalokela, abnormalnosti nervnog sistema), embriofetalne smrtnosti
(npr. povećanje resorpcija) i retardacije intrauterinog rasta (vidjeti
dio 4.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Laktoza monohidrat
- skrob, kukuruzni
- saharoza
- kalcijum stearat.
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je Al/PVC blister koji sadrži 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3
blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/6244 - 5889
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 23.06.2016. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 21.11.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
MEDROL, 4 mg, tableta
INN: metilprednizolon
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 4 mg metilprednizolona.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: laktoza monohidrat, saharoza.
Jedna tableta sadrži 80 mg laktoze monohidrata i 1,5 mg saharoze.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta
Poluovalna, bijela tableta elipsoidnog oblika, koja sa jedne strane ima
ugraviranu oznaku „MEDROL 4“, a sa druge strane unakrsnu podionu crtu.
Podiona crta služi samo za lakšu primjenu, a ne za dijeljenje na jednake
doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Endokrinološki poremećaji
Primarna i sekundarna adrenalna insuficijencija (hidrokortizon ili
kortizon je lijek prvog izbora; sintetički analozi mogu se koristiti u
kombinaciji sa mineralokortikoidima gdje je to primjenjivo;
suplementacija mineralokortikoidnima od posebnog je značaja u ranom
djetinjstvu).
- kongenitalna adrenalna hiperplazija;
- hiperkalcemija povezana sa karcinomom;
- nesupurativni tiroiditis;
Reumatske bolesti
Kao pomoćna terapija za kratkotrajnu primjenu (kako bi pacijent
prebrodio akutnu epizodu ili egzacerbaciju) kod:
- psorijatičkog artritisa;
- reumatoidnog artritisa (neki slučajevi mogu zahtijevati terapiju
održavanja sa niskim dozama);
- akutnog nespecifičnog tenosinovitisa;
- ankilozirajućeg spondilitisa;
- akutnog i subakutnog burzitisa;
- akutnog uratnog artritisa.
Kolagene bolesti
Tokom egzacerbacije bolesti ili kao terapija održavanja u određenim
slučajevima:
- sistemskog lupusa eritematozusa;
- akutnog reumatskog karditisa.
Dermatološke bolesti
- pemfigus;
- eksfolijativni dermatitis;
- bulozni herpetiformni dermatitis;
- fungoidna mikoza;
- teški multiformni eritem (Stevens-Johnsonov sindrom);
- teška psorijaza.
Alergijska stanja
U svrhu kontrole teških ili onesposobljavajućih alergijskih stanja s
neodgovarajućim povoljnim odgovorom na uobičajeno liječenje:
- sezonski ili cjelogodišnji alergijski rinitis;
- kontaktni dermatitis, atopični dermatitis;
- bronhijalna astma;
- serumska bolest;
- angioneurotski edem;
- urtikarija.
Oftalmološke bolesti
Teški oblici akutnog i hroničnog alergijskog i upalnog procesa koji
zahvata oko i okolno tkivo, kao što su:
- alergijski kornealni ulkusi;
- alergijski konjunktivitis;
- oftalmički herpes zoster;
- keratitis;
- upala anteriornog segmenta;
- horioretinitis;
- difuzni posteriorni uveitis i horoiditis;
- optički neuritis; iritis i iridociklitis;
- simpatička oftalmija.
Respiratorne bolesti
- sarkoidoza;
- Leofflerov sindrom koji nije moguće zbrinjavati drugim sredstvima;
- berilioza;
- fulminantna ili diseminovana plućna tuberkuloza, pri istovremenoj
primjeni sa odgovarajućom antituberkuloznom hemoterapijom.
Hematološki poremećaji
- idiopatska trombocitopenija i sekundarna trombocitopenija kod
odraslih;
- stečena (autoimuna) hemolitička anemija;
- eritroblastopenija;
- kongenitalna (eritroidna) hipoplastična anemija.
Neoplazme
Za palijativno zbrinjavanje:
- leukemije i limfoma kod odraslih;
- akutne leukemije kod djece.
Edematozna stanja
- Za izazivanje diureze ili remisije proteinurije kod pacijenata s
nefrotskim sindromom, bez uremije, idiopatskog tipa ili izazvanog
eritemskim lupusom.
Ostalo
- tuberkulozni meningitis sa subarahnoidnim blokom ili u svrhu
sprječavanja nastanka tog bloka, pri istovremenoj primjeni sa
odgovarajućom antituberkuloznom hemoterapijom;
- sistemski dermatomiozitis (polimiozitis).
Lijek Medrol takođe nalazi primjenu kod:
a) Respiratornih bolesti:
plućni emfizem, u slučajevima gdje edem bronha ili bronhospazam igraju
značajnu ulogu.
Difuzna intersticijska plućna fibroza (Hamman-Richov sindrom)
b) Edematoznih stanja:
u kombinaciji sa diureticima, za indukovanje diureze kod: ciroze jetre
sa ascitom, kongestivne insuficijencije srca.
c) Gastrointestinalnih bolesti:
Da bi pacijent prebrodio kritični period bolesti kod ulceroznog
kolitisa, intraktabilne spru, regionalnog enteritisa.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Početna doza lijeka MEDROL (metilprednizolona) može varirati od 4 do 48
mg dnevno, zavisno od težine bolesti. Početnu dozu treba održavati ili
prilagođavati dok ne bude poznat zadovoljavajući odgovor.
Ako nakon razumnog vremenskog perioda klinički odgovor nije
zadovoljavajući, primjenu lijeka MEDROL treba prekinuti i pacijenta
treba podvrgnuti drugim terapijama.
Mora se naglasiti da je doziranje lijeka promjenjivo i da mora da bude
individualno prilagođeno zavisno od bolesti koja se liječi i odgovora
pacijenta.
Nakon pozitivnog odgovora, potrebno je odrediti dozu održavanja
postepenim smanjivanjem početne doze lijeka u odgovarajućim vremenskim
intervalima dok se ne postigne najniža efektivna doza za održavanje
adekvatnog kliničkog odgovora. Važno je provjeravati i stalno
prilagođavati dozu lijeka.
Situacije koje mogu zahtijevati prilagođavanje doze uključuju: promjene
u kliničkom statusu izazvane remisijom ili egzacerbacijom procesa
bolesti, individualni odgovor na lijek, dejstvo koje na pacijenta ima
izloženost stresnim situacijama koje nijesu neposredno vezane za samu
bolest; u ovom posljednjem slučaju možda će biti potrebno povećati dozu
lijeka MEDROL određeno vrijeme zavisno od stanja pacijenta. Ako se nakon
dugotrajne terapije liječenje mora prekinuti, preporučuje se postepeno
smanjivanje umjesto naglog smanjenja.
+:-------------------------+:----------------------+:----------------------+
| | Početna doza | Doza održavanja |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Reumatske bolesti | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - reumatoidni artritis | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| teški | 12-16 mg | 6-12 mg |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| srednje teški | 8-10 mg | 4-8 mg |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| blagi | 6-8 mg | 2-6 mg |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| tinejdžeri | 6-10 mg | 2-8 mg |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - diseminovani | 20-40 mg | 8-20 mg |
| | | |
| i lupus eritematozus | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - Akutna reumatska | 0,5 mg na svakih 450 g tjelesne težine, dok |
| groznica | koncentracija mukoproteina u serumu ne |
| | dostigne 6 mg%, a brzina sedimentacije ne |
| | bude normalna nedjelju dana |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Alergijska stanja | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - teška sezonska astma | 16-40 mg | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - teška polenska | “ | |
| groznica | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - eksfolijativni | “ | |
| dermatitis | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - kontaktni dermatitis | “ | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - kongenitalna astma | 12-40 mg | 4-16 mg |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - intraktabilni | “ | “ |
| alergijski rinitis | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - rašireni atopični | “ | “ |
| dermatitis | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - rašireni ekcem kod | 8-12 mg | |
| odojčadi | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Upalne bolesti oka (koje | | |
| zahvataju zadnji | | |
| segment) | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - Akutne | 12-40 mg | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - Hronične | 12-40 mg | 2-12 mg |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Ostalo | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - adrenogenitalni | | 4-12 mg |
| sindrom | | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - ulcerozni kolitis | 16-60 mg | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - leukemija | 12-16 mg | |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
| - nefroza | 20-60 mg | 12-40 mg |
| | | |
| | (10-14 dana ili dok | (3 uzastopna dana |
| | se ne uspostavi | nedjeljno, tokom 6-12 |
| | diureza) | mjeseci) |
+--------------------------+-----------------------+-----------------------+
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Sistemske gljivične infekcije.
Primjena živih ili živih atenuisanih vakcina je kontraindikovana kod
pacijenata koji primaju imunosupresivne doze kortikosteroida.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Imunosuprimirajuće dejstvo/povećana sklonost ka infekcijama
Kortikosteroidi mogu dovesti do povećane sklonosti ka infekcijama, mogu
maskirati pojedine simptome infekcije, a nove infekcije se mogu pojaviti
tokom njihove primjene: mora se uzeti u obzir mogućnost uspostavljanja
odgovarajuće antibiotske terapije.
Tokom upotrebe s kortikosteroidima može doći do smanjene otpornosti i
nemogućnosti lokalizovanja infekcije. Infekcije uzrokovane bilo kojim
patogenom, uključujući virusne, bakterijske i gljivične infekcije, ili
uzrokovane protozoama ili helmintima, lokalizovane u bilo kojem dijelu
organizma, mogu biti povezane sa upotrebom kortikosteroida, samih ili u
kombinaciji sa drugim imunosupresivnim sredstvima koja utiču na ćelijski
imunitet, humoralni imunitet ili funkcionisanje neutrofila. Te infekcije
mogu biti blage, ali mogu biti i teške, a ponekad i sa smrtnim ishodom.
Sa povećanjem doza kortikosteroida, raste i stopa pojavljivanja
infektivnih komplikacija.
Osobe koje primaju ljekove koji suprimiraju imuni sistem osjetljivije su
na infekcije od zdravih osoba. Ovčije boginje i male boginje, na
primjer, mogu imati ozbiljniji ili čak fatalan tok kod djece ili
odraslih osoba bez imuniteta koje uzimaju kortikosteroide.
Tokom liječenja kortikosteroidima, pacijente ne treba vakcinisati protiv
velikih boginja.
Zbog mogućnosti rizika od neuroloških komplikacija i smanjenja imunog
odgovora, ne obavljajte druge postupke imunizacije kod pacijenata koji
primaju terapiju kortikosteroidima, naročito u visokim dozama.
Primjena živih ili živih atenuisanih vakcina kontraindikovana je kod
pacijenata koji primaju imunosupresivne doze kortikosteroida. Mrtve ili
inaktivirane vakcine mogu se davati pacijentima koji primaju
imunosupresivne doze kortikosteroida; međutim, odgovor na takve vakcine
može biti umanjen. Navedeni postupci imunizacije mogu se sprovoditi kod
pacijenata koji primaju neimunosupresivne doze kortikosteroida.
Primjenu kortikosteroida u aktivnoj tuberkulozi treba ograničiti na one
slučajeve fulminantne ili diseminovane tuberkuloze kod kojih se
kortikosteroid koristi za kontrolu bolesti u sprezi sa odgovarajućim
antituberkuloznim režimom. Ako su kortikosteroidi indikovani kod
pacijenata sa latentnom tuberkulozom ili tuberkulinskom reaktivnošću,
potrebno je pažljivo posmatranje pošto se bolest može reaktivirati. Ti
pacijenti treba da primaju hemoprofilaksu tokom produžene terapije
kortikosteroidima.
Pojava Kaposijevog sarkoma prijavljena je kod pacijenata koji primaju
terapiju kortikosteroidima. Prekid terapije kortikosteroidima može
dovesti do kliničke remisije.
Dejstva na imuni sistem
Mogu se pojaviti alergijske reakcije (npr. angioedem).
S obzirom na pojavu rijetkih slučajeva kožnih reakcija i
anafilaktičkih/anafilaktoidnih reakcija kod pacijenata koji su primali
terapiju kortikosteroidima, treba preduzeti odgovarajuće mjere opreza
prije primjene, pogotovo ako pacijent ima prethodnu istoriju alergije na
bilo koji lijek.
Dejstva na endokrini sistem
Kod pacijenata na kortikosteroidnoj terapiji koji su izloženi
neuobičajenom stresu, indikovana je primjena povećanih doza
brzodjelujućih kortikosteroida prije, tokom i nakon takve stresne
situacije.
Farmakološke doze kortikosteroida koje se daju duže vrijeme mogu dovesti
do supresije hipotalamusa, hipofize i nadbubrežne žlijezde (HPA)
(sekundarne adrenokortikoidne insuficijencije). Stepen i trajanje
nastale adrenokortikoidne insuficijencije razlikuju se od pacijenta do
pacijenta, zavisno od doze, frekvencije, vremena primjene i trajanja
liječenja glukokortikoidima. Osim toga, akutna adrenalna insuficijencija
sa fatalnim ishodom može se pojaviti ako se terapija glukokortikoidima
naglo prekine.
Adrenokortikoidna insuficijencija indukovana ljekovima može se smanjiti
na najmanju moguću mjeru postepenim smanjivanjem doze. Ova vrsta
relativne insuficijencije može da traje mjesecima nakon prekida
terapije. Iz tog razloga, hormonsku terapiju treba obnoviti u bilo kojoj
situaciji pojave stresa tokom tog perioda.
Steroidni „apstinencijalni sindrom”, koji naizgled nije povezan sa
adrenokortikoidnom insuficijencijom, može se pojaviti nakon naglog
prekida terapije glukokortikoidima. Taj sindrom uključuje simptome kao
što su anoreksija, mučnina, povraćanje, letargija, glavobolja, povišena
temperatura, bol u zglobovima, ljuštenje kože, mialgija, gubitak
tjelesne težine i/ili hipotenzija. Smatra se da ta dejstva nastaju
usljed nagle promjene u koncentraciji glukokortikoida, a ne usljed
niskih koncentracija kortikosteroida.
Pošto glukokortikoidi mogu izazvati ili pogoršati Kušingov sindrom,
glukokortikoide treba izbjegavati kod pacijenata sa Kušingovom bolešću.
Dejstvo kortikosteroida pojačano je kod pacijenata sa hipotireozom.
Tokom terapije preporučuje se da se doza postepeno smanjuje kako bi se
utvrdila najniža doza održavanja.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Kortikosteroidi, uključujući metilprednizolon, mogu povećati nivo
glukoze u krvi, pogoršati već postojeći dijabetes i dovesti do
predispozicije za dijabetes melitus kod pacijenata na dugoročnoj
terapiji kortikosteroidima.
Psihijatrijsko dejstvo
Prilikom primjene kortikosteroida mogu nastati psihički poremećaji,
počev od euforije, nesanice, promjena raspoloženja, promjena ličnosti do
teške depresije i otvorenih psihotičnih manifestacija. Kortikosteroidi
takođe mogu pogoršati postojeću emocionalnu nestabilnost ili psihotične
tendencije.
Prilikom primjene sistemskih steroida mogu se pojaviti potencijalno
teška psihijatrijska neželjena dejstva (vidjeti dio 4.8). Simptomi se
obično pojavljuju u roku od nekoliko dana ili nedjelja od početka
liječenja. Većina reakcija se povlači nakon smanjenja doze ili prekida
primjene, mada može biti potrebno posebno liječenje. Zabilježena su
psihološka dejstva nakon prestanka primjene kortikosteroida; frekvencija
je nepoznata. Pacijente/njegovatelje treba podsticati da zatraže
medicinsku pomoć ako se kod pacijenta razviju psihološki simptomi,
posebno ako se sumnja na depresiju ili suicidalne ideje.
Pacijenti/njegovatelji treba da paze na pojavu mogućih psihijatrijskih
poremećaja koji se mogu pojaviti tokom ili neposredno nakon smanjenja
doze/prekida primjene sistemskih steroida.
Dejstva na nervni sistem
Kortikosteroide treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa miastenijom
gravis (vidjeti takođe pasus Mišićno-skeletna dejstva) i kod pacijenata
sa epileptičnim poremećajima.
Mada su kontrolisana klinička ispitivanja pokazala da su kortikosteroidi
djelotvorni kad je riječ o ubrzavanju saniranja akutnih egzacerbacija
multiple skleroze, ona nijesu pokazala da kortikosteroidi utiču na
krajnji ishod ili prirodni tok bolesti. Ispitivanja pokazuju da su
potrebne relativno visoke doze kortikosteroida da bi se demonstriralo
značajno dejstvo (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata koji uzimaju kortikosteroide prijavljena je epiduralna
lipomatoza, obično kod dugoročnog korišćenja visokih doza.
Oftalmološke bolesti
Produžena upotreba kortikosteroida može da dovede do posteriorne
supkapsularne katarakte i nuklearne katarakte (posebno kod djece),
egzoftalmusa ili povećanog intraokularnog pritiska, koji može da dovede
do glaukoma sa mogućim oštećenjem očnog živca. Takođe se mogu pojačati
sekundarne gljivične i virusne infekcije oka kod pacijenata koji primaju
glukokortikoide. Kortikosteroide treba koristiti uz oprez kod pacijenata
sa očnim herpes simpleksom zbog moguće perforacije rožnjače.
Poremećaj vida
Poremećaj vida može biti zabilježen pri sistemskoj i topikalnoj primjeni
kortikosteroida. Ako pacijent pokazuje simptome kao što su zamućen vid
ili drugi poremećaji vida, trebalo bi razmotriti upućivanje pacijenta
kod oftalmologa radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati
kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti kao što je centralna serozna
horioretinopatija (CSCR), koje su prijavljene nakon upotrebe sistemskih
i lokalnih kortikosteroida. Centralna serozna horioretinopatija može
dovesti do ablacije mrežnjače.
Kardiovaskularni sistem
Neželjena dejstva glukokortikoida na kardiovaskularni sistem, kao što su
hipertenzija i dislipidemija, mogu predisponirati liječene pacijente s
postojećim faktorima rizika od kardiovaskularnih bolesti za dodatne
kardiovaskularne komplikacije pri dugotrajnoj primjeni visokih doza i
produženih režima liječenja. Shodno tome, kortikosteroide kod takvih
pacijenata treba koristiti razumno, a pažnju treba usmjeriti na promjenu
rizika i, ako je potrebno, uvesti dodatno praćenje rada srca. Terapija s
niskim dozama i upotrebom doze svakog drugog dana može smanjiti
incidenciju komplikacija kod kortikosteroidne terapije.
Sistemske kortikosteroide treba primjenjivati uz oprez, i to samo u
krajnjoj nuždi, u slučajevima kongestivnog zatajenja srca.
Pri upotrebi kortikosteroida prijavljeni su slučajevi tromboze,
uključujući vensku tromboemboliju. Posljedično, zabilježeno je da
kortikosteroide treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa
tromboembolijskim poremećajima ili mogu imati predispoziciju za njih.
Steroide treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa hipertenzijom.
Dejstva na gastrointestinalni sistem
Visoke doze kortikosteroida mogu izazvati akutni pankreatitis.
Ne postoji univerzalni dogovor o tome da li su kortikosteroidi sami po
sebi odgovorni za peptički ulkus koji se pojavljuje tokom terapije;
međutim, terapija glukokortikoidima može prikriti simptome peptičkog
ulkusa, tako da se perforacija ili krvarenje može pojaviti bez značajnog
bola. Terapija glukokortikoidima može maskirati peritonitis ili druge
znake ili simptome povezane s gastrointestinalnim poremećajima, kao što
su perforacija, opstrukcija ili pankreatitis. Rizik od razvoja
gastrointestinalnih ulkusa povećava se kada se kortikosteroidi kombinuju
sa nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima (NSAIL).
Kortikosteroide treba koristiti uz oprez kod nespecifičnog ulceroznog
kolitisa ako postoji vjerovatnoća predstojeće perforacije, abscesa ili
druge piogene infekcije, divertikulitisa, svježe crijevne anastomoze ili
aktivnog ili latentnog peptičkog ulkusa.
Dejstva na hepatobilijarni sistem
Dejstvo kortikosteroida je povećano kod pacijenata sa cirozom jetre.
Prijavljeni su hepatobilijarni poremećaji koji su u većini slučajeva
bili reverzibilni nakon prekida liječenja. Zbog toga je potreban
adekvatan nadzor pacijenta.
Dejstva na mišićno-skeletni sistem
Akutna miopatija je zabilježena pri visokim dozama kortikosteroida,
najčešće kod pacijenata sa poremećajem neuromuskularne transmisije (npr.
miastenija gravis) ili kod pacijenata koji istovremeno primaju
antiholinergike, kao što su neuromuskularni blokatori (npr.
pankuronijum) (vidjeti Dejstva na nervni sistem). Ta akutna miopatija je
generalizovana i može uključivati očne i respiratorne mišiće i za
posljedicu imati kvadriparezu. Može se javiti povišena koncentracija
kreatin kinaze. Kliničko poboljšanje ili oporavak nakon prekida primjene
kortikosteroida može se očekivati u periodu od nekoliko nedjelja do
godina. Osteoporoza je uobičajeno, ali rijetko prepoznato neželjeno
dejstvo povezano sa dugoročnom primjenom velikih doza glukokortikoida.
Poremećaji bubrežnog i mokraćnog sistema
Potreban je oprez kod pacijenata sa sistemskom sklerozom jer je
zabilježena povećana incidencija sklerodermijske renalne krize kod
primjene kortikosteroida, uključujući metilprednizolon.
Kortikosteroide treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom.
Ispitivanja
Prosječne i velike doze hidrokortizona ili kortizona mogu uzrokovati
povišenje krvnog pritiska, zadržavanje soli i vode i povećano
izlučivanje kalijuma. Manje je vjerovatno da će se ta dejstva pojaviti
sa sintetičkim derivatima, osim kada se koriste u većim dozama. Može
biti potrebno ograničiti unos soli i kalijuma u ishrani. Svi
kortikosteroidi povećavaju izlučivanje kalcijuma.
Povrede, trovanje i komplikacije povezane s postupcima
Kortikosteroidi za sistemsku primjenu nijesu indikovani i stoga se ne
smiju primjenjivati za liječenje traumatskih povreda mozga. Jedno
multicentrično ispitivanje pokazalo je porast mortaliteta 2 nedjelje i 6
mjeseci nakon povrede kod pacijenata koji su primili metilprednizolon
natrijum sukcinat u odnosu na placebo. Nije utvrđena uzročna povezanost
sa metilprednizolon natrijum sukcinatom.
Ostalo
Kako komplikacije usljed liječenja glukokortikoidima zavise od veličine
doze i trajanja liječenja, odluka o riziku i koristi mora se donijeti u
svakom pojedinačnom slučaju u vezi sa dozom, doziranjem i trajanjem
terapije koje treba koristiti.
Treba koristiti najnižu moguću doza kortikosteroida za kontrolu bolesti
koja se liječi, a kada je moguće smanjiti dozu, smanjenje treba da bude
postepeno.
Očekuje se da istovremeno liječenje inhibitorima CYP3A, uključujući
proizvode koji sadrže cobicistat, poveća rizik od sistemskih neželjenih
dejstava. Tu kombinaciju treba izbjegavati, osim ako korist premašuje
povećani rizik od neželjenih dejstava vezanih za sistemske
kortikosteroide, u kom slučaju pacijente treba nadzirati zbog neželjenih
dejstava vezanih za sistemske kortikosteroide (vidjeti dio 4.5).
Aspirin i nesteroidna antiinflamatorna sredstva treba koristiti oprezno
u kombinaciji sa kortikosteroidima.
Primjena kortikosteroida može smanjiti ili poništiti odgovor na kožne
testove.
Feohromocitomska kriza, koja može biti fatalna, prijavljena je nakon
primjene sistemskih kortikosteroida. Kortikosteroidi smeju da se
primjenjuju kod pacijenata sa suspektnim ili utvrđenim feohromocitomom
nakon odgovarajuće procjene odnosa rizika i koristi.
U postmarketinškom iskustvu, sindrom lize tumora (TLS) prijavljen je kod
pacijenata sa malignitetima, uključujući hematološke malignitete i
tumore čvrstih tkiva organa, nakon primjene sistemskih kortikosteroida
samostalno ili u kombinaciji s drugim hemoterapeutskim sredstvima.
Pacijente s visokim rizikom od TLS-a, kao što su pacijenti s tumorima
visoke proliferativne stope, visokim teretom tumora i visokom
osjetljivošću na citotoksična sredstva, treba pažljivo pratiti, i
preduzeti odgovarajuće mjere opreza.
Pedijatrijska populacija
Treba pažljivo pratiti rast i razvoj odojčadi i djece koja dobijaju
produženu terapiju kortikosteroidima.
Može se javiti zaostajanje u rastu kod djece koja primaju dugoročnu,
svakodnevnu glukokortikoidnu terapiju podijeljenu u doze, a primjenu
takvog režima treba ograničiti na najhitnije indikacije.
Odojčad i djeca na produženoj terapiji kortikosteroidima izložena su
posebnom riziku od povišenog intrakranijalnog pritiska.
Visoke doze kortikosteroida mogu izazvati pankreatitis kod djece.
Primjena kod starijih osoba
Preporučuje se oprez pri dugotrajnom liječenju starijih osoba
kortikosteroidima zbog mogućeg povećanog rizika od osteoporoze, kao i
zbog povećanog rizika od zadržavanja vode, koje za posljedicu može imati
hipertenziju.
Važne informacije o nekim sastojcima lijeka
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem
netolerancije na galaktozu, deficitom Lapp laktaze ili malapsorpcijom
glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
Ovaj lijek može u tragovima da sadrži protein mlijeka kao ostatak
ekstrakcije laktoze.
Savjetuje se oprez kod pacijenta s poznatom ili suspektnom alergijom na
proteine kravljeg mlijeka.
Ovaj lijek sadrži saharozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem
netolerancije na fruktozu, malapsorpcijom glukoze i galaktoze ili
insuficijencijom sukraza-izomaltaze ne smiju uzimati ovaj lijek.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Metilprednizolon je supstrat enzimskog sistema citohroma P450 (CYP) i
uglavnom se metaboliše putem enzima CYP3A4. CYP3A4 je dominantni enzim
najveće CYP subfamilije u jetri kod odraslih ljudi. On katališe
6β-hidroksilaciju steroida, esencijalnu metaboličku reakciju faze I kako
za endogene tako i za sintetske korikosteroide. Mnoga druga jedinjenja
takođe su supstrati CYP3A4, od kojih je za neke (kao i za druge ljekove)
pokazano da mijenjaju metabolizam glukokortikoida indukcijom (pozitivnom
regulacijom) ili inhibicijom enzima CYP3A4.
INHIBITORI CYP3A4 - Ljekovi koji inhibiraju aktivnost CYP3A4 generalno
smanjuju hepatički klirens i povećavaju koncentraciju ljekova koji su
supstrati CYP3A4, kao što je metilprednizolon, u plazmi. U prisustvu
inhibitora CYP3A4, možda će biti potrebno titrirati dozu
metilprednizolona kako bi se izbjegla steroidna toksičnost.
INDUKTORI CYP3A4 - Ljekovi koji indukuju aktivnost CYP3A4 generalno
povećavaju hepatički klirens, što dovodi do smanjene koncentracije
ljekova koji su supstrati CYP3A4 u plazmi. Istovremena primjena može
zahtijevati povećanje doze metilprednizolona kako bi postigao željeni
rezultat.
SUPSTRATI CYP3A4 - Prisustvo još jednog supstrata CYP3A4 može uticati na
hepatički klirens metilprednizolona, uz potrebu odgovarajućeg
prilagođavanja doze. Moguće je da se neželjeni događaji povezani s
primjenom samo jednog lijeka vjerovatnije jave prilikom istovremene
primjene.
DEJSTVA KOJA NISU POSREDOVANA SA ENZIMOM CYP3A4 – Ostale interakcije i
dejstva koji se javljaju kod metilprednizolona opisani su u Tabeli 1 u
nastavku.
U Tabeli 1 dati su spisak i opisi najčešćih i/ili klinički značajnih
interakcija s drugim ljekovima ili dejstava s metilprednizolonom.
Tabela 1. Važne interakcije/dejstva lijeka ili aktivne supstance sa
metilprednizolonom
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Klasa ili tip lijeka | Interakcija/dejstvo |
| | |
| - LIJEK ili AKTIVNA | |
| SUPSTANCA | |
+:======================+:=============================================+
| Antibakterijski | INHIBITOR CYP3A4. Osim toga, postoji |
| ljekovi | potencijalno dejstvo metilprednizolona koje |
| | se odnosi na povećanje brzine acetilacije i |
| -IZONIJAZID | klirensa izonijazida. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Antibiotik, | INDUKTOR CYP3A4 |
| antituberkulotik | |
| | |
| - RIFAMPIN | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Antikoagulansi | Dejstvo metilprednizolona na oralne |
| (oralni) | antikoagulanse je promjenljivo. Prijavljeno |
| | je kako povećanje tako i smanjenje dejstva |
| | antikoagulansa kada se daju istovremeno sa |
| | kortikosteroidima. Stoga treba pratiti |
| | indekse zgrušavanja radi održavanja željenog |
| | antikoagulansnog dejstva. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Antikonvulzivi | INDUKTOR (i SUPSTRAT) CYP3A4 |
| | |
| - KARBAMAZEPIN | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Antikonvulzivi | INDUKTORI CYP3A4 |
| | |
| - FENOBARBITAL | |
| | |
| - FENITOIN | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Antiholinergici | Kortikosteroidi mogu uticati na dejstvo |
| | antiholinergika. |
| - NEUROMUSKULARNI | |
| | 1) Zabilježena je akutna miopatija pri |
| BLOKATORI | istovremenoj primjeni visokih doza |
| | kortikosteroida i antiholinergika, kao što |
| | su neuromuskularni blokatori (za dodatne |
| | informacije vidjeti dio 4.4). |
| | |
| | 2) Antagonizam djelovanja neuromuskularnog |
| | bloka pankuronijuma i vekuronijuma |
| | zabilježen je kod pacijenata koji uzimaju |
| | kortikosteroide. Ta interakcija se može |
| | očekivati kod svih kompetitivnih |
| | neuromuskularnih blokatora. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Antiholinesteraze | Steroidi mogu smanjiti djelovanje |
| | antiholinesteraza kod miastenije gravis. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Antidijabetici | Pošto kortikosteroidi mogu povećati |
| | koncentracije glukoze u krvi, može biti |
| | potrebno prilagoditi dozu antidijabetika. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Antiemetici | INHIBITORI (i SUPSTRATI) CYP3A4 |
| | |
| - APREPITANT | |
| | |
| - FOSAPREPITANT | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Antifungici | INHIBITORI (i SUPSTRATI) CYP3A4 |
| | |
| - ITRAKONAZOL | |
| | |
| - KETOKONAZOL | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Antivirusni ljekovi | INHIBITORI (i SUPSTRATI) CYP3A4 |
| | |
| - INHIBITORI HIV | 1) Inhibitori HIV proteaze, kao što su |
| | indinavir i ritonavir, mogu povećati |
| PROTEAZE | koncentraciju kortikosteroida u plazmi. |
| | |
| | 2) Kortikosteroidi mogu indukovati |
| | metabolizam inhibitora HIV proteaze, što |
| | smanjuje koncentraciju u plazmi. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Farmakokinetički | Inhibitor CYP3A4 |
| pojačivači | |
| | |
| - KOBICISTAT | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Inhibitori aromataze | Adrenalna supresija izazvana |
| | aminoglutetimidom može pojačati endokrine |
| - AMINOGLUTETIMID | promjene izazvane produženom terapijom |
| | glukokortikoidima. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Blokator kalcijumovih | INHIBITOR (i SUPSTRAT) CYP3A4 |
| kanala | |
| | |
| - DILTIAZEM | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| (Oralna) | INHIBITOR (i SUPSTRAT) CYP3A4 |
| kontraceptivna | |
| sredstva | |
| | |
| - ETINILESTRADIOL/ | |
| | |
| NORETINDRON | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| - SOK OD GREJPFRUTA | INHIBITOR CYP3A4 |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Imunosupresiv | INHIBITOR (i SUPSTRAT) CYP3A4 |
| | |
| - CIKLOSPORIN | 1) Međusobna inhibicija metabolizma javlja |
| | se kod istovremene primjene ciklosporina sa |
| | metilprednizolonom, što može povećati |
| | koncentracije jednog ili oba lijeka u |
| | plazmi. Stoga je moguće da se neželjeni |
| | događaji povezani sa primjenom samo jednog |
| | lijeka vjerovatnije jave pri istovremenoj |
| | primjeni. |
| | |
| | 2) Prijavljeni su epileptički napadi pri |
| | istovremenoj primjeni metilprednizolona i |
| | ciklosporina. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Imunosupresiv | SUPSTRATI CYP3A4 |
| | |
| - CIKLOFOSFAMID | |
| | |
| - TAKROLIMUS | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Makrolidni | INHIBITORI (i SUPSTRATI) CYP3A4 |
| antibiotici | |
| | |
| - KLARITROMICIN | |
| | |
| - ERITROMICIN | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Makrolidni | INHIBITOR CYP3A4 |
| antibiotici | |
| | |
| - TROLEANDOMICIN | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| NSAIL (nesteroidni | 1) Može se povećati incidencija |
| antiinflamatorni | gastrointestinalnog krvarenja i ulceracije |
| ljekovi) | kada se kortikosteroidi primjenjuju sa |
| | nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima |
| - visoke doze | (NSAIL-ima). |
| ASPIRINA | |
| | 2) Metilprednizolon može povećati klirens |
| (acetilsalicilna | visokih doza aspirina, što može dovesti do |
| kiselina) | smanjenja nivoa salicilata u serumu. Prekid |
| | liječenja metilprednizolonom može dovesti do |
| | povišenja koncentracije salicilata u serumu, |
| | što bi moglo dovesti do povećanog rizika od |
| | salicilatne toksičnosti. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Ljekovi koji smanjuju | Kada se kortikosteroidi primjenjuju |
| koncentraciju | istovremeno sa ljekovima koji dovode do |
| kalijuma | smanjenja koncentracije kalijuma (npr. |
| | diureticima), pacijente treba pažljivo |
| | nadzirati zbog mogućeg razvoja |
| | hipokalijemije. Takođe postoji povećan rizik |
| | od hipokalijemije pri istovremenoj primjeni |
| | kortikosteroida sa amfotericinom B, |
| | ksantinima ili beta 2 agonistima. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Pokazano je da kortikosteroidi smanjuju fertilitet u ispitivanjima na
životinjama (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Neka ispitivanja na životinjama pokazala su da kortikosteroidi, kada se
daju majci u visokim dozama, mogu uzrokovati malformacije fetusa
(vidjeti dio 5.3). Kako nijesu sprovedena odgovarajuća ispitivanja
uticaja metilprednizolona na ljudsku reprodukciju, ovaj lijek treba
koristiti tokom trudnoće samo u krajnjoj nuždi, u najmanjoj mogućoj dozi
i nakon pažljive procjene odnosa koristi i rizika po majku i fetus.
Neki kortikosteroidi lako prolaze kroz placentu. U jednom
retrospektivnom ispitivanju utvrđena je povećana incidencija male težine
na rođenju kod odojčadi majki koje su primale kortikosteroide. Potrebno
je pažljivo posmatrati i procjenjivati odojčad čije su majke primale
znatne doze kortikosteroida tokom trudnoće u pogledu pojave znakova
adrenalne insuficijencije, iako je neonatalna adrenalna insuficijencija
izgleda rijetka kod odojčadi koja su bila izložena kortikosteroidima u
materici.
Katarakta je zabilježena kod odojčadi čije su majke bile podvrgnute
dugoročnom liječenju kortikosteroidima tokom trudnoće.
Nema poznatih dejstava kortikosteroida na trudove i porođaj.
Dojenje
Kortikosteroidi se izlučuju u majčino mlijeko. Kortikosteroidi
distribuirani u majčino mlijeko mogu potisnuti rast i ometati
proizvodnju endogenih glukokortikoida kod odojčadi. Pošto nijesu
dostupna odgovarajuća ispitivanja upotrebe glukokortikoida kod ljudi,
ovaj lijek treba uzimati tokom dojenja samo nakon pažljive procjene
odnosa koristi i rizika po majku i odojče.
Kod trudnica i dojilja lijek treba primijeniti u slučaju stvarne potrebe
pod neposrednim nadzorom ljekara.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Dejstvo kortikosteroida na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama nije sistemski procijenjeno. Nakon liječenja kortikosteroidima
moguća je pojava neželjenih dejstava kao što su omaglica, vrtoglavica,
poremećaji vida i zamor. Ako se javi neko od navedenih neželjenih
dejstava, pacijenti ne smiju da voze ili rukuju mašinama.
4.8 Neželjena dejstva
Tokom terapije metilprednizolonom, posebno ako je intenzivna i
dugotrajna, prijavljena su sljedeća neželjena dejstva sa sljedećim
frekvencijama: Veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100, <1/10), povremena
(≥ 1/1000, <1/100), rijetka (≥ 1/10000, <1/1000), nepoznata (frekvencija
se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka)
Infekcije i infestacije:
nepoznata: oportunistička infekcija, infekcije, peritonitis^(†)
^(†) Peritonitis može biti primarni pojavni znak ili simptom
gastrointestinalnog poremećaja, kao što je perforacija, opstrukcija ili
pankreatitis (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji krvi i limfnog sistema:
nepoznata: leukocitoza
Poremećaji imunog sistema:
nepoznata: preosjetljivost na lijek, anafilaktička reakcija,
anafilaktoidna reakcija.
Endokrinološki poremećaji:
nepoznata: Kušingoidni izgled, supresija
hipotalamičko-hipofizno-nadbubrežne osovine, sindrom steroidne
apstinencije.
Ometanje funkcije osovine hipofiza-nadbubrežna žlijezda, posebno u
vrijeme stresa.
Promjene u rastu kod djece.
Poremećaji metabolizma i ishrane:
nepoznata: metabolička acidoza, retencija natrijuma, retencija tečnosti,
hipokalemijska alkaloza, dislipidemija, smanjena tolerancija na glukozu,
povećana potreba za insulinom (ili za oralnim hipogikemijskim sredstvima
kod dijabetičara), lipomatoza, pojačan apetit (što može dovesti do
povećanja tjelesne težine).
Psihijatrijski poremećaji:
nepoznata: afektivni poremećaji (uključujući loše raspoloženje,
euforiju, afektivnu labilnost, zavisnost od ljekova, suicidalne ideje),
psihotični poremećaji (uključujući manije, deluzije, halucinacije i
shizofreniju), psihotično ponašanje, mentalni poremećaj, promjene
ličnosti, konfuzno stanje, anksioznost, promjene raspoloženja,
abnormalno ponašanje, nesanica, razdražljivost.
Poremećaji nervnog sistema:
nepoznata: epiduralna lipomatoza, povećan intrakranijalni pritisak (sa
papiloedemom [benigna intrakranijalna hipertenzija]) epileptički napadi,
amnezija, kognitivni poremećaj, vrtoglavica, glavobolja.
Poremećaji na nivou oka:
nepoznata: horioretinopatija, katarakte, glaukom, egzoftalmus, zamućen
vid (vidjeti dio 4.4)
Poremećaji na nivou uha i lavirinta:
nepoznata: vrtoglavica
Kardiološki poremećaji:
nepoznata: promjene u ravnoteži elektrolita, što u rijetkim slučajevima
i kod osjetljivih pacijenata može dovesti do hipertenzije i kongestivne
insufifijencije srca.
Vaskularni poremećaji:
nepoznata: tromboza, hipertenzija, hipotenzija, naleti crvenila
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
nepoznata: plućna embolija, štucanje.
Gastrointestinalni poremećaji:
nepoznata: peptički ulkus (s mogućom perforacijom peptičkog ulkusa i
krvarenjem peptičkog ulkusa), perforacija crijeva, krvarenje u želucu,
pankreatitis, ezofagitis, ulcerozni ezofagitis, distenzija abdomena, bol
u trbuhu, proliv, dispepsija, mučnina.
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva:
nepoznata: angioedem, hirsutizam, petehije, ekhimoza, atrofija kože,
eritem, hiperhidroza, strije na koži, osip, svrab, urtikarija, akne.
Poremećaji mišićno-skeletnog sistema i vezivnog tkiva:
nepoznata: mišićna slabost, mialgija, miopatija, atrofija mišića,
osteoporoza, osteonekroza, patološka fraktura, neuropatska artropatija,
artralgija, kašnjenje u rastu.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki:
nepoznata: neredovna menstruacija.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene:
nepoznata: oslabljeno zarastanje rana, periferni edem, zamor, slabost.
Hepotobilijarni poremećaji:
nepoznata: povećane jetrenih enzima (povećanje vrijednosti ALT,
povećanje vrijednosti AST)
Ispitivanja:
nepoznata: povišen intraokularni pritisak, smanjena tolerancija na
ugljene hidrate, smanjena koncentracija kalijuma u krvi, povećana
koncentracija kalcijuma u urinu, povećana koncentracija alkalne
fosfataze u krvi, povećana koncentracija ureje u krvi, supresija
reakcija na kožnim testovima^(*).
^(*) Nije standardni termin rječnika MedDRA
Povrede, trovanja i komplikacije povezane s postupcima:
nepoznata: fraktura spinalne kompresije, ruptura tetive (posebno Ahilove
tetive).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Ne postoji klinički sindrom akutnog predoziranja kortikosteroidima. U
slučaju akutnog predoziranja, mogući su srčana aritmija i/ili
kardiovaskularni kolaps.
Prijavljeni su rijetki slučajevi akutne toksičnosti i/ili smrti usljed
predoziranja kortikosteroidima. U slučaju predoziranja, nije dostupan
nikakav poseban antidot; liječenje je suportivno i simptomatsko.
Metilprednizolon se može ukloniti dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
Lijek MEDROL sadrži sintetski glukokortikoid, metilprednizolon, koji je
6-metil derivat prednizolona.
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Sistemski kortikosteroidi nepovezani –
Glukokortikoidi
ATC kod: H02AB04
Metilprednizolon je moćan antiinflamatorni steroid. Ima veću
antiinflamatornu moć od prednizolona i manju sklonost od prednizolona da
indukuje retenciju natrijuma i vode. Relativna moć metilprednizolona u
odnosu na hidrokortizon iznosi najmanje četiri prema jedan.
Prirodni glukokortikoidi (hidrokortizon i kortizon) takođe posjeduju
svojstvo retencije soli i vode te se koriste kao zamjenska terapija u
stanjima adrenokortikalne deficijencije. Njihovi sintetički analozi
uglavnom se koriste u mnogim bolestima zbog svog snažnog
antiinflamatornog djelovanja. Glukokortikoidi indukuju važna metabolička
dejstva i modifikuju imunološke odgovore na različite stimulacije.
5.2 Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika metilprednizolona je linearna, nezavisno od načina
primjene.
Apsorpcija:
Metilprednizolon se brzo apsorbuje i postiže maksimalnu koncentraciju u
plazmi normalnih zdravih osoba nakon peroralne primjene nakon približno
1,5 do 2,3 sata u svim dozama. Apsolutna bioraspoloživost
metilprednizolona nakon peroralne primjene generalno je visoka (82% do
89%) kod zdravih osoba.
Distribucija:
Metilprednizolon se u velikoj mjeri raspodjeljuje u tkiva, prelazi
krvno-moždanu barijeru i izlučuje se u majčino mlijeko. Prividni volumen
distribucije metilprednizolona iznosi približno 1,4 l/kg. Vezivanje
metilprednizolona za proteine plazme kod ljudi iznosi približno 77%.
Biotransformacija:
Kod ljudi, metilprednizolon se metaboliše u jetri u neaktivne
metabolite; najvažniji su 20α-hidroksimetilprednizolon i
20β-hidrokismetilprednizolon. Metabolizam se u jetri odvija najvećim
dijelom putem CYP3A4 enzima (za listu interakcija s ljekovima na osnovu
metabolizma posredovanog enzimom CYP3A4, vidjeti dio 4.5).
Metilprednizolon, kao mnogi CYP3A4 supstrati, može biti i supstrat za
p-glikoprotein, protein za transport ATP-vezujuće kasete (ABC), što
utiče na raspodjelu u tkiva i interakciju sa drugim ljekovima.
Eliminacija:
Srednje poluvrijeme eliminacije za ukupni metilprednizolon kreće se u
rasponu od 1,8 do 5,2 sati. Ukupni klirens iznosi oko 5 do 6 ml/min/kg.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Na osnovu konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbjednosti lijeka i
toksičnosti pri ponovljenom doziranju lijeka, nijesu utvrđeni nikakvi
neočekivani rizici. Toksičnosti zabilježene u ispitivanjima ponovljenih
doza bile su one koje se očekuju pri dugotrajnom izlaganju egzogenim
adrenokortikalnim steroidima.
Karcinogeneza
Metilprednizolon nije ispitan u studijama kancerogenosti na glodarima.
Promjenljivi rezultati dobijeni su sa drugim glukokortikoidima
testiranim u pogledu karcinogenosti kod miševa i pacova. Međutim,
objavljeni podaci pokazuju da nekoliko srodnih glukokortikoida,
uključujući budesonid, prednizolon i triamcinolon acetonid, mogu
povećati incidenciju hepatocelularnih adenoma i karcinoma nakon
peroralne primjene u vodi za piće kod mužjaka pacova. Ta kancerogena
dejstva ispoljila su se pri dozama koje su bile manje od tipičnih
kliničkih doza mjereno u mg/m².
Mutageneza
Metilprednizolon nije ispitan u pogledu genotoksičnosti. Međutim,
metilprednizolon sulfonat, koji je strukturno sličan metilprednizolonu,
nije bio mutagen sa metaboličkom aktivacijom ili bez nje kod bakterije
Salmonella typhimurium pri koncentracijama od 250 do 2.000 µg po
pločici, ili na testu genetskih mutacija u ćelijama sisara uz korišćenje
kineskog hrčka pri koncentracijama od 2.000 do 10.000 µg/ml.
Metilprednizolon suleptanat nije indukovao neočekivanu sintezu DNK u
primarnim hepatocitima pacova pri koncentracijama od 5 do
1~~0~~.000 µg/ml. Štaviše, pregled objavljenih podataka ukazuje na to da
prednizolon farnesilat (PNF), koji je strukturno sličan
metilprednizolonu, nije bio mutagen sa metaboličkom aktivacijom ili bez
nje kod sojeva bakterija Salmonella typhimurium i Escherichia coli pri
koncentracijama od 312 do 5.000 µg po pločici. Međutim, u linijama
ćelija fibroblasta kineskog hrčka, PNF je proizveo blag porast u
incidenciji strukturnih hromozomskih aberacija sa metaboličkom
aktivacijom pri najvišoj testiranoj koncentraciji od 1500 ug/ml.
Reproduktivna toksičnost:
Pokazano je da kortikosteroidi smanjuju plodnost kada se primjenjuju na
pacovima. Mužjacima pacova je davan kortikosteron u dozama od 0, 10, i
25 mg/kg dnevno potkožnom injekcijom jednom dnevno tokom 6 nedjelja, pri
čemu su se parili sa netretiranim ženkama. Visoka doza je smanjena na 20
mg/kg/dan nakon 15. dana. Zabilježena je smanjena želatinozna sekrecija,
što je možda bilo izazvano smanjenom težinom akcesornih žlijezda.
Smanjen je bio broj implantacija i živih fetusa.
Teratogeneza
Pokazano je da su kortikosteroidi teratogeni kod mnogih vrsta kada se
daju u dozama ekvivalentim ljudskim. Reproduktivne studije na
životinjama pokazale su da glukokortikoidi, kao što je, na primjer,
metilprednizolon, povećavaju incidenciju malformacija (rascjep nepca,
skeletne malformacije, kardiovaskularni nedostaci, hidrocefalus,
encefalokela, abnormalnosti nervnog sistema), embriofetalne smrtnosti
(npr. povećanje resorpcija) i retardacije intrauterinog rasta (vidjeti
dio 4.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Laktoza monohidrat
- skrob, kukuruzni
- saharoza
- kalcijum stearat.
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je Al/PVC blister koji sadrži 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3
blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/6244 - 5889
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 23.06.2016. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 21.11.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine