Meaxin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Meaxin 100 mg film tableta
Meaxin 400 mg film tableta
INN: imatinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 100 mg ili 400 mg imatiniba u obliku imatinib
mesilata.
Pomoćna supstanca:
-----------------------------------------------------------------------
100 mg film tableta 400 mg film tableta
--------- ------------------------------ ------------------------------
laktoza 114 mg 456 mg
-----------------------------------------------------------------------
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
100 mg film tablete: narandžasto smeđe, okrugle (promjera 11 mm), blago
bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama i sa podionom crtom na
jednoj strani. Tableta se može podijeliti na jednake doze.
400 mg film tablete: narandžasto smeđe, ovalne (dimenzija 22 mm x 9 mm),
bikonveksne film tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Meaxin je indikovan u terapiji:
• odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom
Filadelfija hromozom (bcr-abl) pozitivnom (Ph+) hroničnom mijeloidnom
leukemijom (CML, engl. chronic myeloid leukaemia) za koju se
transplantacija koštane srži ne smatra prvom linijom terapije.
• odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi nakon
neuspjeha interferon-alfa terapije, ili u ubrzanoj fazi ili blastnoj
krizi.
• odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom
Filadelfija hromozom pozitivnom akutnom limfoblastnom leukemijom (Ph+
ALL, engl. acute lymphoblastic leukaemia) zajedno sa hemioterapijom.
• odraslih pacijenata sa relapsnom ili refraktarnom Ph+ALL kao
monoterapija.
• odraslih pacijenata sa mijelodisplastičnom/mijeloproliferativnom
bolešću (MDS/MPD, engl. myelodisplastic/myeloproliferative diseases)
povezanom sa rearanžiranjem gena za receptore za trombocitni faktor
rasta (PDGFR, engl. platelet derived growth factor receptor).
• odraslih pacijenata sa uznapredovalim hipereozinofilnim sindromom
(HES) i/ili hroničnom eozinofilnom leukemijom (CEL, engl. chronic
eosinophilic leukaemia) sa rearanžmanom FIP1L1- PDGFRα.
Efekat lijeka Meaxin na ishod transplantacije koštane srži nije utvrđen.
Lijek Meaxin je takođe indikovan u:
• terapiji odraslih pacijenata sa Kit (CD117) pozitivnim neresektabilnim
i/ili metastatskim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima
(GIST, engl. gastrointestinal stromal tumors).
• adjuvantnoj terapiji odraslih pacijenata koji su pod značajnim rizikom
od relapsa nakon resekcije Kit (CD117) pozitivnog gastrointestinalnog
stromalnog tumora (GIST). Pacijenti koji imaju nizak ili veoma nizak
rizik od rekurencije ne treba da primaju adjuvantnu terapiju.
• terapiji odraslih pacijenata sa neresektabilnim dermatofibrosarkomom
protuberans (DFSP, engl. dermatofibrosarcoma protuberans) i odraslih
pacijenata sa rekurentnim i/ili metastatskim DFSP kod kojih nije moguća
operacija.
Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, efikasnost lijeka Meaxin se
zasniva na sveukupnoj hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora i
preživljavanju bez progresije bolesti u CML, na hematološkoj i
citogenetskoj stopi odgovora kod Ph-+ALL, MDS/MPD, na hematološkoj stopi
odgovora kod HES/CEL i na objektivnoj stopi odgovora kod odraslih
pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST i DFSP i
preživljavanju bez ponovnog javljanja bolesti kod adjuvantnog GIST.
Iskustvo u primjeni lijeka Meaxin kod pacijenata sa MDS/MPD udruženim sa
rearanžiranjem gena za PDGFR je veoma ograničeno (vidjeti odjeljak 5.1).
Izuzev kod novodijagnostikovane hronične faze CML, ne postoje
kontrolisane studije koje pokazuju kliničku korist ili povećano
preživljavanje kod ovih bolesti.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Terapiju treba da započne ljekar koji ima iskustva u liječenju
pacijenata sa hematološkim malignitetima i malignim sarkomima, na
odgovarajući način.
Za doze različite od 400 mg i 800 mg (pogledajte niže navedenu preporuku
doziranja), dostupna je film tableta od 100 mg.
Za doze od 400 mg i više (pogledajte niže navedenu preporuku doziranja),
dostupna je film tableta od 400 mg koja se ne može prepoloviti.
Propisanu dozu treba primjenjivati oralno, uz obrok i sa velikom čašom
vode, kako bi se smanjio rizik od iritacije gastrointestinalnog trakta.
Doze od 400 mg ili 600 mg primjenjuju se jednom dnevno, dok dnevnu dozu
od 800 mg treba primijeniti podijeljeno u dvije doze od po 400 mg,
ujutro i uveče.
Za pacijente (djecu) koji ne mogu da gutaju film tablete, sadržaj
tablete može se rastvoriti u čaši obične vode ili soka od jabuke.
Potreban broj film tableta treba staviti u odgovarajuću zapreminu
napitka (oko 50 ml za film tabletu od 100 mg te 200 ml za film tabletu
od 400 mg) i promiješati kašičicom. Suspenzija se mora primijeniti odmah
nakon potpunog raspada film tablete(a).
Doziranje za CML kod odraslih pacijenata
Preporučena doza lijeka Meaxin iznosi 400 mg/dan za odrasle pacijente u
hroničnoj fazi CML. Hronična faza CML se definiše kada su zadovoljeni
svi navedeni kriterijumi: blastociti < 15% u krvi i koštanoj srži,
bazofili u perifernoj krvi < 20% , trombociti > 100 x 10⁹ /L.
Za odrasle pacijente u ubrzanoj fazi bolesti, preporučena doza lijeka
Meaxin je 600 mg/dan. Ubrzana faza se definiše prisustvom bilo kog od
navedenih kriterijuma: blastociti ≥ 15% , ali < 30% u krvi ili koštanoj
srži, blastociti plus promijelociti ≥ 30% u krvi ili koštanoj srži (pod
uslovom da blastocita ima < 30%), bazofili u perifernoj krvi ≥ 20%,
trombociti < 100 x 10⁹/l bez obzira na terapiju.
Za pacijente u blastnoj krizi preporučena doza lijeka Meaxin iznosi 600
mg/dan. Blastna kriza se definiše kao prisustvo ≥ 30% blastocita u krvi
ili koštanoj srži ili ekstramedularna bolest osim hepatosplenomegalije.
Trajanje terapije: U kliničkim studijama, terapija lijekom koji sadrži
imatinib se nastavlja do progresije bolesti.
Nije ispitivan efekat prekidanja terapije poslije postizanja kompletnog
citogenetskog odgovora.
Povećanje doze sa 400 mg na 600 mg ili na 800 mg kod pacijenata čija je
bolest u hroničnoj fazi, ili sa 600 mg na maksimalnih 800 mg/dan
(primijenjeno dva puta dnevno po 400 mg) može se razmotriti kod
pacijenata u ubrzanoj fazi ili u blastnoj krizi u odsustvu teških
neželjenih reakcija na lijek i teške, za leukemiju nevezane,
neutropenije ili trombocitopenije u sledećim okolnostima: progresija
bolesti (u bilo kom trenutku); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg
hematološkog odgovora poslije najmanje 3 mjeseca terapije; neuspjeh u
postizanju citogenetskog odgovora poslije 12 mjeseci terapije; ili
gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora.
Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećanja doze s obzirom na
potencijal za povećanu incidencu neželjenih reakcija pri primjeni viših
doza.
Doziranje za CML kod djece
Doziranje kod djece treba da bude zasnovano na tjelesnoj površini (mg/m2
). Doza od 340 mg/m² dnevno se preporučuje za djecu sa hroničnom fazom
CML i uznapredovalom fazom CML (a da se ne pređe ukupna doza od 800 mg).
Lijek se može dati u vidu jedne dnevne doze ili se alternativno dnevna
doza može podijeliti u dva davanja – jedno ujutro, a drugo uveče.
Preporučena doza je za sada zasnovana na malom broju pedijatrijskih
pacijenata (vidjeti odjeljke 5.1 i 5.2).
Ne postoje iskustva sa primjenom lijeka kod djece mlađe od 2 godine.
Povećanje doze sa 340 mg/m² dnevno na 570 mg/m² dnevno (a da se ne
prekorači ukupna doza od 800 mg) može se razmotriti kod djece kod kojih
nema teških neželjenih reakcija na lijek, i teške, sa leukemijom
nepovezane, neutropenije ili trombocitopenije u sledećim okolnostima:
progresija bolesti (u bilo kom trenutku); neuspjeh u postizanju
zadovoljavajućeg hematološkog odgovora poslije najmanje 3 mjeseca
terapije; neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora poslije 12
mjeseci terapije; ili gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili
citogenetskog odgovora. Pacijente treba pažljivo pratiti nakon
povećavanja doze s obzirom na potencijal za povećanu incidencu
neželjenih reakcija pri višim dozama.
Doziranje za Ph+ ALL kod odraslih pacijenata
Preporučena doza lijeka Meaxin kod odraslih pacijenata sa Ph+ALL iznosi
600 mg/dan. Hematološki eksperti u liječenju ove bolesti treba da vrše
nadzor nad terapijom kroz sve faze liječenja.
Raspored terapije: Na osnovu postojećih podataka, pokazano je da je
lijek Meaxin efikasan i bezbjedan kada se primjenjuje u dozi od 600
mg/dan u kombinaciji sa hemioterapijom u fazi indukcije, fazi
konsolidacije i fazi održavanja hemioterapije (vidjeti odjeljak 5.1) kod
odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ ALL. Trajanje terapije
lijekom Meaxin može da varira u zavisnosti od odabranog programa
liječenja, ali uglavnom, duža izloženost lijeku Meaxin dala je bolje
rezultate.
Kod odraslih pacijenata sa relapsnom ili refraktarnom Ph+ALL,
monoterapija lijekom Meaxin primijenjenim u dozi od 600 mg/dan je
bezbjedna, efikasna i može se davati sve do pojave progresije bolesti.
Doziranje za Ph+ ALL kod djece
Doziranje kod djece treba da bude zasnovano na tjelesnoj površini (mg/m²
). Kod djece sa Ph+ ALL, preporučuje se primjena dnevne doze od 340
mg/m2 (pri tome se ne smije preći ukupna doza od 600 mg).
Doziranje za MDS/MPD
Preporučena doza lijeka Meaxin je 400 mg/dan za odrasle pacijente sa
MDS/MPD.
Trajanje terapije: u jedinom do danas sprovedenom kliničkom ispitivanju,
terapija imatinibom je nastavljena sve do progresije bolesti (vidjeti
odjeljak 5.1). U vrijeme analize, medijana dužine trajanja terapije
iznosila je 47 mjeseci (24 dana - 60 mjeseci).
Doziranje za HES/CEL
Preporučena doza lijeka Meaxin je 100 mg/dan za odrasle pacijente sa
HES/CEL.
Povećanje doze sa 100 mg na 400 mg može se razmotriti, u odsustvu
neželjenih dejstava, ako procjene pokažu nezadovoljavajući odgovor na
terapiju.
Terapiju treba nastaviti sve dok pacijent ima koristi od nje.
Doziranje za GIST
Preporučena doza lijeka Meaxin iznosi 400 mg/dan kod pacijenata sa
neresektabilnim i/ili metastatskim malignim GIST-om.
Postoje ograničeni podaci o efektu povećanja doze sa 400 mg na 600 mg
ili 800 mg kod pacijenata kod kojih se javlja progresija pri nižim
dozama (vidjeti odjeljak 5.1).
Trajanje terapije: U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa GIST-om,
terapija imatinibom je nastavljena do progresije bolesti. U vrijeme
analize, medijana dužine trajanja terapije bila je 7 mjeseci (7 dana do
13 mjeseci). Efekat prekidanja terapije nakon postizanja terapijskog
odgovora nije ispitivan.
Preporučena doza lijeka Meaxin je 400 mg/dan kod adjuvantne terapije
odraslih pacijenata nakon resekcije GIST-a. Optimalno trajanje terapije
još uvijek nije utvrđeno. Dužina terapije u kliničkoj studiji koja
podržava ovu indikaciju je bila 36 mjeseci (vidjeti odjeljak 5.1).
Doziranje za DFSP
Preporučena doza lijeka Meaxin je 800 mg/dan kod odraslih pacijenata sa
DFSP.
Prilagođavanje doze kod neželjenih reakcija
Nehematološke neželjene reakcije
Ako se razvije teška nehematološka reakcija kod primjene lijeka Meaxin,
terapija se mora prekinuti dok se taj događaj ne razriješi. Nakon toga,
terapija se može nastaviti, ukoliko je potrebno, u zavisnosti od početne
težine neželjenog događaja.
Ukoliko dođe do povećanja nivoa bilirubina >3 puta iznad utvrđene gornje
granice normalnih vrijednosti (IULN, engl. institutional upper limit
normal) ili vrijednosti transaminaza jetre >5 x IULN, treba prekinuti
primjenu lijeka Meaxin dok se nivoi bilirubina ne vrate na vrijednost
ispod 1,5 x IULN vrijednosti, a vrijednosti transaminaza na vrijednost
ispod 2,5 x IULN vrijednosti. Tada se liječenje imatinibom može
nastaviti uz sniženu dnevnu dozu. Dozu kod odraslih treba smanjiti sa
400 mg na 300 mg ili sa 600 mg na 400 mg, ili s 800 mg na 600 mg, a kod
djece sa 340 na 260 mg/m²/dan.
Hematološke neželjene reakcije
U slučaju teške neutropenije i trombocitopenije preporučuje se
smanjivanje doze ili prekid terapije kako je naznačeno u tabeli koja
slijedi.
Prilagođavanje doze kod neutropenije i trombocitopenije:
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| HES/CEL (početna doza | ANC < 1,0 x 10⁹/l | 1. Prekinite primjenu imatiniba |
| 100 mg) | | sve dok ANC ne bude ≥1,5 x 10⁹/l, |
| | i/ili trombociti < 50 x | a trombociti ≥75 x 10⁹/l. |
| | 10⁹/l | |
| | | 2. Ponovno uvedite liječenje |
| | | imatinibom prethodnom dozom (tj. |
| | | doza prije pojave teške neželjene |
| | | reakcije). |
+=========================+=========================+===================================+
| Hronična faza CML, | ANC < 1,0 x 10⁹/l | 1. Prekinite primjenu imatiniba |
| MDS/MPD i GIST (početna | | sve dok ANC ne bude ≥1,5 x 10⁹/l, |
| doza 400 mg) HES/CEL | i/ili trombociti < 50 x | a trombociti ≥75 x 10⁹/l. |
| (pri dozi od 400 mg) | 10⁹/l | |
| | | 2. Ponovno uvedite liječenje |
| | | imatinibom prethodnom dozom (tj. |
| | | doza prije pojave teške neželjene |
| | | reakcije). |
| | | |
| | | 3. U slučaju rekurentne ANC < 1,0 |
| | | x 10⁹/l i/ili trombociti < 50 x |
| | | 10⁹/l, ponovite 1. korak te |
| | | ponovno uvedite imatinib u |
| | | smanjenoj dozi od 300 mg. |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Pedijatrijska hronična | ANC < 1,0 x 10⁹/l | 1. Prekinite primjenu imatiniba |
| faza CML | | sve dok ANC ne bude ≥1,5 x 10⁹/l, |
| | i/ili trombociti < 50 x | a trombociti ≥75 x 10⁹/l. |
| (pri dozi od 340 mg/m²) | 10⁹/l | |
| | | 2. Ponovno uvedite liječenje |
| | | imatinibom prethodnom dozom (tj. |
| | | doza prije pojave teške neželjene |
| | | reakcije). |
| | | |
| | | 3. U slučaju da ANC opet bude < |
| | | 1.0 x10⁹/l i/ili trombociti < 50 |
| | | x10⁹/l, ponovite 1. korak te |
| | | ponovno uvedite imatinib u |
| | | smanjenoj dozi od 260 mg/m². |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Ubrzana faza CML i | ^(a)ANC < 0,5 x 10⁹/l | 1. Provjerite da li je citopenija |
| blastna kriza CML te | | povezana sa leukemijom (aspiratom |
| kod Ph+ ALL (početna | i/ili trombociti < 10 x | ili biopsijom koštane srži). |
| doza je 600 mg) | 10⁹/l | |
| | | 2. Ako citopenija nije povezana s |
| | | leukemijom, smanjite dozu |
| | | imatiniba na 400 mg. |
| | | |
| | | 3. Ako citopenija perzistira 2 |
| | | sedmice, dodatno smanjite na |
| | | 300 mg. |
| | | |
| | | 4. Ako citopenija perzistira 4 |
| | | sedmice te i dalje nije povezana |
| | | s leukemijom, prekinite primjenu |
| | | imatiniba sve dok ANC ne bude ≥1 |
| | | x 10⁹/l, a trombociti ≥20 x 10⁹/l |
| | | i tek potom nastavite liječenje u |
| | | dozi od 300 mg. |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Pedijatrijska ubrzana | ^(a)ANC < 0,5 x 10⁹/l | 1. Provjerite da li je citopenija |
| faza CML i blastna | | povezana sa leukemijom (aspiratom |
| kriza (početna doza | i/ili trombociti < 10 x | ili biopsijom koštane srži). |
| 340 mg/m²) | 10⁹/l | |
| | | 2. Ako citopenija nije povezana s |
| | | leukemijom, smanjite dozu |
| | | imatiniba na 260 mg/m². |
| | | |
| | | 3. Ako citopenija perzistira 2 |
| | | sedmice, dodatno smanjite na |
| | | 200 mg/m². |
| | | |
| | | 4. Ako citopenija perzistira 4 |
| | | sedmice te i dalje nije povezana |
| | | s leukemijom, prekinite primjenu |
| | | imatiniba sve dok ANC ne bude ≥1 |
| | | x 10⁹/l, a trombociti ≥20 x |
| | | 10⁹/l, i tek potom nastavite |
| | | liječenje u dozi od 200 mg/m². |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| DFSP | ANC < 1.0 x 10⁹/l | 1. Prekinite primjenu imatiniba |
| | | sve dok ANC ne bude ≥1.5 x 10⁹/l, |
| (pri dozi od 800 mg) | i/ili trombociti < 50 x | a trombociti ≥75 x 10⁹/l. |
| | 10⁹/l | |
| | | 2. Ponovno uvedite liječenje |
| | | imatinibom u dozi od 600 mg. |
| | | |
| | | 3. U slučaju da ANC opet bude < |
| | | 1.0 x 10⁹/l i/ili trombociti < 50 |
| | | x 10⁹/l, ponovite 1. korak te |
| | | ponovno uvedite imatinib u |
| | | smanjenoj dozi od 400 mg. |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| ANC = apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count) |
| |
| ^(a) nastupa nakon najmanje jednog mjeseca liječenja |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Dodatni podaci o posebnim populacijama:
Pedijatrijska primjena: Nema iskustava sa primjenom imatiniba kod djece
sa CML-om mlađe od 2 godine i kod djece sa Ph+ ALL mlađe od 1 godine
(vidjeti odjeljak 5.1). Postoji veoma ograničeno iskustvo kod djece sa
MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL.
Bezbjednost i efikasnost imatiniba kod djece mlađe od 18 godina sa
MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL nisu ustanovljene u kliničkim
ispitivanjima. Postojeći publikovani podaci prikazani su u odjeljku 5.1,
ali se ne mogu dati nikakve preporuke u pogledu doziranja.
Insuficijencija jetre:
Imatinib se uglavnom metaboliše preko jetre. Pacijentima sa blagom,
umjerenom ili teškom disfunkcijom jetre treba dati minimalnu preporučenu
dozu od 400 mg dnevno. Doza se može redukovati ako se lijek ne podnosi
(vidjeti odjeljke 4.4, 4.8 i 5.2).
+----------------------------+-------------------------------------+----------------------+
| Klasifikacija poremećaja | | |
| funkcije jetre: | | |
+============================+=====================================+======================+
| Poremećaj funkcije jetre | Testovi funkcije jetre |
+----------------------------+------------------------------------------------------------+
| Blagi | Ukupni bilirubin: = 1,5 ULN |
| | |
| | AST: >ULN (može biti normalan ili
+----------------------------+------------------------------------------------------------+
| Umjereni | Ukupni bilirubin: >1,5–3,0 ULN |
| | |
| | AST: bilo koja vrijednost |
+----------------------------+------------------------------------------------------------+
| Teški | Ukupni bilirubin: >3–10 ULN |
| | |
| | AST: bilo koja vrijednost |
+----------------------------+------------------------------------------------------------+
ULN = institucionalna gornja granica normale
AST = aspartat aminotransferaza
Insuficijencija bubrega:
Pacijentima sa poremećajem funkcije bubrega ili na dijalizi treba dati
minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno kao početnu dozu. Međutim,
kod ovih pacijenata se preporučuje oprez. Doza se može smanjiti u
slučaju lošeg podnošenja lijeka. Ako se podnosi, doza se može povećati
usled nedovoljne efikasnosti (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Starije osobe:
Farmakokinetika imatiniba nije posebno izučavana kod starijih osoba.
Nisu zapažene značajne farmakokinetičke razlike vezane za godine kod
odraslih pacijenata u kliničkim ispitivanjima koja su uključivala preko
20% pacijenata od 65 godina i starijih. Nije neophodna posebna preporuka
za doziranje kod starijih osoba.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u odjeljku 6.1.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kad se lijek Meaxin daje istovremeno sa drugim ljekovima, postoji
mogućnost za interakcije ljekova. Potrebna je opreznost kada se lijek
Meaxin uzima sa inhibitorima proteaze, azolnim antimikoticima, određenim
makrolidima (vidjeti odjeljak 4.5), CYP3A4 supstratima – uske terapijske
širine (kao što su npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus,
ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib,
docetaksel, hinidin) ili varfarinom i drugim kumarinskim derivatima
(vidjeti odjeljak 4.5).
Istovremena primjena imatiniba i ljekova koji indukuju CYP3A4 (npr.
deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili
Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da smanje
izloženost lijeku Meaxin, potencijalno povećavajući rizik od neuspjeha
terapije. Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu snažnih induktora
CYP3A4 i imatiniba (vidjeti odjeljak 4.5).
Hipotireoidizam
Kod pacijenata kod kojih je obavljena tireoidektomija i koji su na
supstitucionoj terapiji levotiroksinom zabilježeni su klinički slučajevi
hipotireoidizma tokom terapije lijekom Meaxin (vidjeti odjeljak 4.5).
Nivoe tireostimulirajućeg hormona (TSH) kod ovih pacijenata treba
pažljivo pratiti.
Hepatotoksičnost
Metabolizam lijeka Meaxin se odvija uglavnom u jetri, a samo 13%
izlučivanja ide preko bubrega. Kod pacijenata sa disfunkcijom jetre
(blagom, umjerenom ili teškom), perifernu krvnu sliku i enzime jetre
treba pažljivo pratiti (vidjeti odjeljke 4.2, 4.8 i 5.2). Potrebno je
imati na umu da pacijenti koji imaju GIST mogu da imaju metastaze u
jetri koje mogu da dovedu do oštećenja funkcije jetre.
Slučajevi oštećenja jetre, uključujući insuficijeniciju i nekrozu jetre,
uočeni su kod primjene imatiniba. Kad se imatinib kombinuje sa
hemioterapijskim režimima visokih doza, uočava se povećanje broja
ozbiljnih hepatičkih reakcija. U slučajevima kada se imatinib kombinuje
sa hemioterapijskim režimima, za koje je poznato da su povezani sa
disfunkcijom jetre, funkciju jetre treba pažljivo pratiti (vidjeti
odjeljke 4.5 i 4.8).
Retencija tečnosti
Pojave teške retencije tečnosti (pleuralna efuzija, edem, plućni edem,
ascites, površinski edem) zabilježeni su kod približno 2,5%
novodijagnostikovanih pacijenata sa CML-om koji uzimaju imatinib. Stoga
se posebno preporučuje da se tim pacijentima redovno mjeri tjelesna
težina.
Neočekivan i nagli porast tjelesne težine treba pažljivo istražiti i, po
potrebi, preduzeti odgovarajuće suportivne i terapijske mjere. U
kliničkim ispitivanjima, došlo je do povećanja incidence ovih događaja
kod starijih pacijenata i onih sa prethodnom istorijom srčane bolesti.
Stoga treba biti posebno oprezan kod pacijenata sa srčanom disfunkcijom.
Pacijenti sa srčanom bolešću
Pacijente sa oboljenjem srca, faktorima rizika za srčanu insuficijenciju
ili sa bubrežnom insuficijencijom u anamnezi treba pažljivo pratiti, a
sve pacijente sa znacima ili simptomima konzistentnim sa srčanom ili
bubrežnom insuficijencijom treba procjenjivati i liječiti.
Kod pacijenata koji boluju od hipereozinofilnog sindroma (HES) sa
okultnom infiltracijom HES ćelija unutar miokarda, izolovani slučajevi
kardiogenog šoka/disfunkcije lijeve komore su bili povezani sa
degranulacijom HES ćelija nakon uvođenja imatiniba u terapiju.
Zabilježeno je da je ovo stanje bilo reverzibilno primjenom sistemskih
steroida, cirkulacijskih suportivnih mjera i uz privremen prestanak
primjene imatiniba. Povremeno je dolazilo do srčanih neželjenih događaja
prilikom primjene imatiniba, i zbog toga treba imati na umu obavljanje
pažljive procjene odnosa korist/rizik terapije imatinibom u populaciji
HES/CEL prije započinjanja terapije.
Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti sa rearanžmanom PDGFR
gena mogu biti udružene sa visokim koncentracijama eozinofila. Prije
nego što se primijeni imatinib treba razmotriti procjenu kardiologa,
rezultate ehokardiograma i određivanje serumskog troponina kod
pacijenata sa HES/CEL, kao i kod pacijenata sa MDS/MPD udruženim sa
visokim nivoima eozinofila. Ako bilo koji od ovih pokazatelja nije u
granicama normalnih vrijednosti, prilikom započinjanja terapije treba
razmotriti kontrolni pregled kod specijaliste kardiologije i
profilaktičku primjenu sistemskih steroida (1-2 mg/kg) tokom jedne do
dvije nedjelje, istovremeno uz imatinib.
Gastrointestinalne hemoragije
U kliničkoj studiji u kojoj su učestvovali pacijenti sa neresektabilnim
i/ili metastatskim GIST-om, prijavljene su i gastrointestinalne i
intratumorske hemoragije (vidjeti odjeljak 4.8). Na osnovu raspoloživih
podataka, nisu identifikovani predisponirajući faktori (npr. veličina
tumora, lokacija tumora, poremećaji koagulacije) zbog kojih bi pacijenti
sa GIST-om bili izloženi većem riziku od bilo kog tipa hemoragija. Pošto
su povećana vaskularnost i sklonost krvarenju karakteristika i dio
kliničkog toka GIST-a, treba primijeniti standardnu praksu i procedure
za praćenje i liječenje hemoragije kod svih pacijenata.
Dodatno, kod pacijenata sa CML, ALL i drugim bolestima, tokom
postmarketinškog praćenja prijavljena je i gastrična antralna vaskularna
ektazija (GAVE), rijedak uzročnik gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti
odjeljak 4.8). Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prekid terapije
imatinibom.
Sindrom lize tumora
Zbog mogućeg nastanka sindroma lize tumora (TLS, engl. tumor lysis
syndrome), preporučuje se korekcija klinički značajne dehidratacije i
liječenje visokih nivoa mokraćne kiseline prije započinjanja terapije
imatinibom (vidjeti odjeljak 4.8).
Reaktivacija hepatitisa B
Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B pojavila se
ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL
tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije
jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre
ili smrtnog ishoda.
Potrebno je testirati pacijente na infekciju HBV-om prije početka
liječenja imatinibom. Prije početka liječenja pacijenata sa pozitivnim
serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući i one sa aktivnom
bolešću) i pacijenata za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom
liječenja, potrebno je posavjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre
i liječenje hepatitisa B. Nosioce virusa HBV kojima je potrebno
liječenje imatinibom, potrebno je pažljivo pratiti zbog znakova i
simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko mjeseci
nakon završetka terapije (vidjeti odjeljak 4.8).
Fototoksičnost
Izlaganje direktnoj sunčevoj svjetlosti je potrebno izbjegavati ili
smanjiti na najmanju moguću mjeru zbog rizika od fototoksičnosti
povezanog sa liječenjem imatinibom. Pacijente je potrebno uputiti da
primjenjuju mjere kao što su zaštitna odjeća i sredstva za sunčanje sa
visokim faktorom zaštite od sunca (SPF).
Trombotska mikroangiopatija
BCR-ABL inhibitori tirozin kinaze (TKI) povezani su sa trombotskom
mikroangiopatijom (TMA), uključujući pojedinačne izvještaje o slučaju
imatiniba (vidjeti odjeljak 4.8). Ako se laboratorijski ili klinički
nalazi povezani s TMA pojave kod pacijenta koji prima lijek Meaxin,
liječenje treba prekinuti i detaljnu procjenu TMA, uključujući aktivnost
ADAMTS13 i određivanje antitijela ADAMTS13, treba dovršiti. Ako se
vrijednost anti-ADAMTS13-antitijela poveća zajedno s niskom aktivnošću
ADAMTS13, liječenje Meaxinom ne bi trebalo nastaviti.
Laboratorijski testovi
Treba redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku tokom terapije
imatinibom. Terapija pacijenata sa CML lijekom koji sadrži imatinib
povezivana je sa neutropenijom ili trombocitopenijom. Međutim, pojava
ovih citopenija se vjerovatno vezuje za stadijum bolesti koji se liječi
i češće su kod pacijenata sa fazom akceleracije CML ili blastnom krizom
u poređenju sa pacijentima u hroničnoj fazi CML. Terapija imatinibom
može se prekinuti ili doza redukovati, kao što je preporučeno u odjeljku
4.2.
Kod pacijenata koji uzimaju imatinib treba redovno pratiti funkciju
jetre (transaminaze, bilirubin, alkalnu fosfatazu).
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, izgleda da je izloženost
imatiniba u plazmi viša nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom
bubrega, vjerovatno zbog povišenog nivoa alfa-kiselog glikoproteina u
plazmi (AGP), proteina koji vezuje imatinib, kod ovih pacijenata.
Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije treba da prime minimalnu
početnu dozu. Pacijente sa ozbiljnim oštećenjem bubrežne funkcije treba
oprezno liječiti. Doza se može smanjiti ukoliko se ne podnosi (vidjeti
odjeljke 4.2 i 5.2).
Dugotrajno liječenje imatinibom može biti povezano sa klinički značajnim
padom funkcije bubrega. Zbog toga, funkciju bubrega treba ispitati prije
početka terapije imatinibom i pažljivo pratiti tokom terapije, uz
posebnu pažnju na one pacijente koji pokazuju faktore rizika za bubrežnu
disfunkciju. Ako se uoči bubrežna disfunkcija, potrebno je uvesti
odgovarajući nadzor i liječenje u skladu sa standardnim smjernicama
liječenja.
Pedijatrijska populacija
Prijavljivani su slučajevi usporenog rasta koji se javlja kod djece i
mladih u periodu preadolescencije, a koji primaju imatinib. U
observacionoj studiji kod CML u pedijatrijskoj populaciji, kod dvije
male podgrupe djece, nezavisno od pubertalnog statusa i pola, zabilježen
je statistički značajan pad (ali neizvjesnog kliničkog značaja) sa
visokim vrijednostima standardne devijacije, nakon 12 i 24 mjeseca od
liječenja imatinibom.
Preporučuje se pažljivo praćenje rasta djece koja su na terapiji
imatinibom (vidjeti odjeljak 4.8).
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek Meaxin sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukoza - galaktoza malapsorpcijom ne smiju uzimati ovaj lijek.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Aktivne supstance koje mogu povećati koncentraciju imatiniba u plazmi:
Supstance koje inhibiraju aktivnost citohrom P450 izoenzima CYP3A4 (npr.
inhibitori proteaze kao što su indinavir, lopinavir/ritonavir,
ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir, azolni
antimikotici uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol,
vorikonazol; određeni makrolidi kao što su eritromicin, klaritromicin i
telitromicin) mogu da smanje metabolizam i povećaju koncentracije
imatiniba. Došlo je do značajnog povećanja izloženosti imatinibu
(srednja Cmax imatiniba je porasla za 26%, a PIK imatiniba je porastao
za 40%) kod zdravih ispitanika kada se davao istovremeno sa pojedinačnom
dozom ketokonazola (inhibitor CYP3A4). Treba biti oprezan kada se
imatinib primjenjuje sa inhibitorima grupe CYP3A4.
Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentraciju imatiniba u plazmi:
Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 (npr. deksametazon,
fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon
ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da
smanje izloženost imatinibu, potencijalno povećavajući rizik od
terapijskog neuspjeha. Prethodna terapija višestrukim dozama rifampicina
od 600 mg praćenim pojedinačnom dozom imatiniba od 400 mg rezultovala je
sniženjem Cmax i PIK(0-∞) za najmanje 54%, odnosno 74%, od vrijednosti
bez terapije rifampicinom. Slični rezultati zapaženi su kod pacijenata
sa malignim gliomima liječenih imatinibom dok su uzimali antiepileptike
koji indukuju enzime (EIAEDs, engl. enzyme-inducing anti-epileptic
drugs), kao što su karbamazepin, okskarbamazepin i fenitoin. PIK
imatiniba u plazmi se smanjio za 73% u poređenju sa pacijentima koji
nisu bili na terapiji EIAEDs. Treba izbjegavati istovremenu primjenu
rifampicina ili drugih snažnih induktora CYP3A4 i imatiniba.
Aktivne supstance čija se koncentracija u plazmi može mijenjati pod
uticajem imatiniba
Imatinib povećava srednju Cmax i PIK simvastatina (supstrata CYP3A4) 2
puta i 3,5-puta, ukazujući na inhibiciju CYP3A4 imatinibom. Stoga se
preporučuje oprez pri primjeni imatiniba sa supstratima CYP3A4 koji
imaju malu terapijsku širinu (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus,
sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin,
bortezomib, docetaksel i hinidin). Imatinib može da poveća koncentracije
drugih ljekova u plazmi, koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr.
triazolobenzodiazepini, dihidropiridinski blokatori kalcijumskih kanala,
određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze, tj. statini, itd.).
Zbog poznatog rizika od krvarenja kada se varfarin primjenjuje zajedno
sa imatinibom (npr. hemoragije), pacijenti kojima su potrebni
antikoagulansi treba da primaju niskomolekularni ili standardni heparin
umjesto kumarinskih derivata kao što je varfarin.
Imatinib in vitro inhibira aktivnost izoenzima CYP2D6 citohroma P450 u
koncentracijama sličnim onima koje utiču na aktivnost CYP3A4. Imatinib
od 400 mg primijenjen dva puta dnevno ima inhibitorni efekat na CYP2D6 -
posredovani metabolizam metoprolola, gdje su Cmax i PIK metoprolola
povećani za približno 23% (90%CI [1,16 - 1,30]). Izgleda da nije
potrebno prilagođavanje doze kada se imatinib daje istovremeno sa
supstratima CYP2D6, međutim, treba biti oprezan kod supstrata CYP2D6 sa
malom terapijskom širinom, kao što je metoprolol. Kod pacijenata na
terapiji metoprololom potrebno je razmotriti kliničko praćenje.
Imatinib in vitro inhibira O-glukuronidaciju paracetamola sa Ki
vrijednošću od 58,5 mikromol/L. Ova inhibicija nije zabilježena in vivo
nakon primjene 400 mg imatiniba i 1000 mg paracetamola. Više doze
imatiniba i paracetamola nisu ispitivane.
Stoga treba biti oprezan kada se istovremeno daju visoke doze imatiniba
i paracetamola.
Ako se tireoidektomisanim pacijentima koji primaju levotiroksin,
istovremeno daje imatinib, izloženost levotiroksinu u plazmi može biti
smanjena (vidjeti odjeljak 4.4). Stoga se preporučuje oprez. Međutim,
mehanizam uočene interakcije je za sada nepoznat.
Kod pacijenata sa Ph+ ALL, postoji kliničko iskustvo sa istovremenom
primjenom imatiniba sa hemioterapijom (vidjeti odjeljak 5.1), ali
interakcije između imatiniba i ljekova iz protokola hemioterapije nisu
dobro utvrđene. Neželjene reakcije imatiniba, tj. hepatotoksičnost,
mijelosupresija ili druge, mogu se pojačati i bilo je izvještaja da
istovremena primjena sa L-asparaginazom može da se poveže sa povećanom
hepatotoksičnošću (vidjeti odjeljak 4.8). Stoga primjena imatiniba u
kombinaciji zahtijeva posebnu opreznost.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Ženama koje su u reproduktivnom periodu mora se savjetovati da
primjenjuju efikasnu kontracepciju tokom liječenja i u periodu od
najmanje 15 dana nakon prestanka liječenja imatinibom.
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o primjeni imatiniba kod trudnica. Postoje
izvještaji u okviru postmarketinškog praćenja lijeka o spontanim
pobačajima i kongenitalnim anomalijama kod novorođenčadi kada su majke
liječene imatinibom. Studije na životinjama su, međutim, pokazale
reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3), a potencijalni rizik za
fetus je nepoznat. Imatinib ne treba primjenjivati tokom trudnoće osim
ako nije zaista neophodno. Ako se primjenjuje tokom trudnoće,
pacijentkinju treba obavijestiti o potencijalnom riziku za fetus.
Dojenje
Postoje ograničeni podaci o distribuciji imatiniba u humano mlijeko. U
studijama izvedenim na dvije dojilje ustanovljeno je da se i imatinib i
njegovi aktivni metaboliti mogu naći u humanom mlijeku. Odnos
koncentracije lijeka u mlijeku i plazmi ispitivan kod jedne
pacijentkinje bio je 0,5 za imatinib i 0,9 za metabolite, što ukazuje na
veću distribuciju metabolita u mlijeko. Uzimajući u obzir kombinovanu
koncentraciju imatiniba i metabolita i maksimalni dnevni unos mlijeka
odojčadi, očekuje se niska ukupna izloženost (~ 10% terapijske doze).
Ipak, s obzirom na to da efekti izloženosti niskim dozama imatiniba kod
odojčadi nisu poznati, žene ne smiju dojiti tokom liječenja i u periodu
od najmanje 15 dana nakon prestanka liječenja imatinibom.
Plodnost
U pretkliničkim studijama, fertilitet mužjaka i ženki pacova nije bio
ugrožen iako su zabilježeni uticaji na reproduktivne parametre (vidjeti
odjeljak 5.3). Nisu sprovedena ispitivanja na pacijentima koji primaju
imatinib i njegovom uticaju na plodnost i gametogenezu.
Pacijenti koji su zabrinuti u vezi sa uticajem imatiniba na fertilitet,
treba da se konsultuju sa svojim ljekarom.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Pacijente treba posavjetovati da mogu da osjete neželjena dejstva poput
vrtoglavice, zamagljenog vida ili pospanosti tokom terapije imatinibom.
Zbog toga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama.
8. Neželjena dejstva
Pacijenti u odmaklim stadijumima maligniteta mogu da imaju brojna
medicinska stanja koja mogu djelovati zbunjujuće, što otežava procjenu
uzroka neželjenih reakcija, usled različitih simptoma vezanih za
postojeću bolest, njenu progresiju i istovremenu primjenu brojnih drugih
ljekova.
U kliničkim ispitivanjima kod CML, prekidanje terapije usled neželjenih
reakcija zapaženo je kod 2,4% novodijagnostikovanih pacijenata, 4%
pacijenata u kasnoj hroničnoj fazi nakon neuspjeha interferonske
terapije, 4% pacijenata u ubrzanoj fazi nakon neuspjeha interferonske
terapije i 5% pacijenata u blastnoj krizi poslije neuspjeha
interferonske terapije. U studiji kod GIST, primjena ispitivanog lijeka
je prekinuta usled neželjenih reakcija povezanih sa njegovom primjenom
kod 4% pacijenata.
Neželjene reakcije bile su slične kod svih indikacija, uz dva izuzetka.
Mijelosupresija je češće primijećena kod pacijenata sa CML-om nego kod
pacijenata sa GIST-om, gdje uzrok vjerovatno leži u osnovnoj bolesti. U
studiji neresektabilnog i/ili metastatskog GIST, 7 (5%) pacijenata
doživjelo je krvarenje iz GI trakta CTC stepena 3/4 (3 pacijenta),
intratumorska krvarenja (3 pacijenta) ili oba (1 pacijent). GI tumorska
mjesta su mogla biti izvor GI krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4). GI i
tumorska krvarenja mogu biti teška i ponekad fatalna.
Najčešće zabilježene (≥10%) neželjene reakcije koje su povezane sa
primjenom lijeka u obje situacije bile su blaga mučnina, povraćanje,
dijareja, abdominalni bol, zamor, mialgija, grčevi mišića i osip.
Površinski edemi bili su čest nalaz u svim ispitivanjima, a prvenstveno
su opisivani kao periorbitalni ili edemi donjih udova. Međutim, ovi
edemi su rijetko bili teški i mogli su se regulisati diureticima, drugim
suportivnom mjerama, ili smanjivanjem doze imatiniba.
Ako se imatinib kombinuje sa visokodoznom hemioterapijom kod Ph+ ALL
pacijenata, zapažena je prolazna hepatotoksičnost u obliku povećanja
vrijednosti transaminaza i hiperbilirubinemije. Uzimajući u obzir
ograničenost baze podataka o bezbjednosti primjene lijeka, do sada
prijavljeni neželjeni događaji kod djece odgovaraju poznatom
bezbjednosnom profilu kod odraslih pacijenata oboljelih od Ph+ ALL. Baza
podataka o bezbjednosti primjene lijeka kod djece sa Ph+ ALL je veoma
ograničena, iako nema prijavljenih novih pitanja o bezbjednosti.
Različite neželjene reakcije poput pleuralne efuzije, ascitesa, plućnog
edema i rapidnog dobijanja na težini sa ili bez površinskog edema mogu
se zajednički opisati kao „retencija tečnosti”. Ove reakcije mogu se
obično kontrolisati privremenim ukidanjem terapije imatinibom,
diureticima i drugim odgovarajućim suportivnim mjerama. Međutim, neke od
ovih reakcija mogu biti ozbiljne ili opasne po život i nekoliko
pacijenata sa blastnom krizom je umrlo sa kompleksnom kliničkom slikom
pleuralne efuzije, kongestivne srčane insuficijencije i bubrežne
insuficijencije. Nije bilo posebnih nalaza sa aspekta bezbjednosti u
kliničkim ispitivanjima sprovedenim u pedijatrijskoj populaciji.
Neželjene reakcije
Neželjene reakcije zabilježene u više nego jednom izolovanom slučaju,
navedene su ispod, prema klasi sistema organa i prema učestalosti.
Kategorije učestalosti su definisane kao:
- Veoma često (≥ 1/10),
- Često (≥ 1/100 i < 1/10),
- Povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100),
- Rijetko (≥ 1/10000 i < 1/1000),
- Veoma rijetko (< 1/10000),
- Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva predstavljena su redom
prema učestalosti, počevši od najčešćih.
Neželjene reakcije i učestalosti njihovog ispoljavanja prikazane su u
Tabeli 1.
+-------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+====================================+====================================+
| Povremeno: | Herpes zoster, herpes simplex, |
| | nazofaringitis, pneumonija¹ , |
| | sinuzitis, celulitis, infekcija |
| | gornjeg respiratornog trakta, |
| | influenca, infekcija urinarnog |
| | trakta, gastroenteritis, sepsa |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Gljivična infekcija |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Nepoznato | Reaktivacija hepatitisa B* |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Sindrom lize tumora |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Nepoznato: | Krvarenje tumora/nekroza tumora* |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Nepoznato: | Anafilaktički šok* |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Veoma često: | Neutropenija, trombocitopenija, |
| | anemija |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Često: | Pancitopenija, febrilna |
| | neutropenija |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Trombocitemija, limfopenija, |
| | depresija koštane srži, |
| | eozinofilija, limfadenopatija |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Hemolitička anemija, trombotska |
| | mikroangiopatija |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Često: | Anoreksija |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Hipokalemija, povećan apetit, |
| | hipofosfatemija, smanjen apetit, |
| | dehidratacija, giht, |
| | hiperurikemija, hiperkalcemija, |
| | hiperglikemija, hiponatremija |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Hiperkalemija, hipomagneziemija |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Često: | Nesanica |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Depresija, smanjeni libido, |
| | anksioznost |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Stanje konfuzije |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Veoma često: | Glavobolja² |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Često: | Vrtoglavica, parestezija, |
| | poremećaj ukusa, hipoestezija |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Migrena, pospanost, sinkopa, |
| | periferna neuropatija, poremećaj |
| | pamćenja, ishijalgija, sindrom |
| | nemirnih nogu, tremor, cerebralno |
| | krvarenje |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Povišen intrakranijalni pritisak, |
| | konvulzije, optički neuritis |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Nepoznato: | Cerebralni edem* |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Često: | Edem kapaka, pojačano suzenje, |
| | konjunktivalno krvarenje, |
| | konjunktivitis, suvo oko, |
| | zamagljen vid |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Iritacija oka, bol u oku, |
| | orbitalni edem, krvarenje sklere, |
| | retinalna hemoragija, blefaritis, |
| | makularni edem |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Katarakta, glaukom, edem papile |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Nepoznato: | Hemoragije u staklastom tijelu* |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Vertigo, tinitus, gubitak sluha |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Palpitacije, tahikardija, |
| | kongestivna srčana |
| | insuficijencija³ , plućni edem |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Aritmija, atrijalna fibrilacija, |
| | srčani zastoj, infarkt miokarda, |
| | angina pektoris, perikardna |
| | efuzija |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Nepoznato: | Perikarditis*, srčana tamponada* |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji⁴ |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Često: | Crvenilo, krvarenje |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Hipertenzija, hematom, subduralni |
| | hematom, periferna hladnoća, |
| | hipotenzija, Raynaudov fenomen |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Nepoznato: | Tromboza/embolija* |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Često: | Dispneja, epistaksa, kašalj |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Pleuralna efuzija⁵ , |
| | faringolaringealni bol, faringitis |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Pleuritični bol, plućna fibroza, |
| | plućna hipertenzija, plućna |
| | hemoragija |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Nepoznato: | Akutna respiratorna |
| | insuficijencija¹¹ *, |
| | intersticijumska bolest pluća* |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Veoma često: | Mučnina, proliv, povraćanje, |
| | dispepsija, bol u abdomenu⁶ |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Često: | flatulencija, distenzija abdomena, |
| | gastroezofagealni refluks, |
| | konstipacija, suva usta, gastritis |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Stomatitis, afte u ustima, |
| | gastrointestinalno krvarenje⁷, |
| | podrigivanje, melena, ezofagitis, |
| | ascites, čir na želucu, |
| | hematemeza, heilitis, disfagija, |
| | pankreatitis |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Kolitis, ileus, inflamatorna |
| | bolest crijeva |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Nepoznato: | Ileus/intestinalna opstrukcija*, |
| | gastrointestinalna perforacija*, |
| | divertikulitis*, gastrična |
| | antralna vaskularna ektazija |
| | (GAVE)* |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Često: | Povišeni jetreni enzimi |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Hiperbilirubinemija, hepatitis, |
| | žutica |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Insuficijencija jetre⁸, nekroza |
| | jetre |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Veoma često: | Periorbitalni edem, |
| | dermatitis/ekcem/osip |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Često: | Svrab, otok lica, suva koža, |
| | eritem, alopecija, noćno znojenje, |
| | reakcija fotosenzitivnosti |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Pustularni osip, kontuzije, |
| | pojačano znojenje, urtikarija, |
| | ekhimoza, povećana sklonost |
| | modricama, hipotrihoza, |
| | hipopigmentacija kože, |
| | eksfolijativni dermatitis, |
| | onihoklazija, folikulitis, |
| | petehije, psorijaza, purpura, |
| | hiperpigmentacija kože, bulozne |
| | erupcije, panikulitis |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Akutna febrilna neutrofilna |
| | dermatoza (Sweet-ov sindrom), |
| | obezbojenje nokta, angioneurotski |
| | edem, vezikularni osip, |
| | multiformni eritem, |
| | leukocitoklastni vaskulitis, |
| | Stevens-Johnson-ov sindrom, akutni |
| | generalizovani pustulozni egzantem |
| | (AGPE) , pemfigus* |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Nepoznato: | Sindrom palmoplantarne |
| | eritrodizestezije*, lihenoidna |
| | keratoza*, lichen planus*, |
| | toksična epidermalna nekroliza*, |
| | osip uzrokovan lijekom sa |
| | eozinofilijom i sistemskim |
| | simptomima (DRESS)*, |
| | pseudoporfirija* |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Veoma često: | Spazam mišića i grčevi, |
| | mišićno-koštana bol uključujući |
| | mijalgiju⁹, artralgiju, bol u |
| | kostima¹⁰ |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Često: | Oticanje zglobova |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Ukočenost zglobova i mišića, |
| | osteonekroza* |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Slabost mišića, artritis, |
| | rabdomioliza/miopatija |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Nepoznato: | Zastoj u rastu kod djece* |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Bubrežna bol, hematurija, akutna |
| | insuficijencija bubrega, povećana |
| | učestalost mokrenja |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Nepoznato: | Hronična bubrežna insuficijencija |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Ginekomastija, erektilna |
| | disfunkcija, menoragija, neuredna |
| | menstruacija, poremećaj seksualne |
| | funkcije, bol u bradavicama dojki, |
| | povećanje dojki, edem skrotuma |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Hemoragična cista žutog |
| | tijela/hemoragična cista jajnika |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Veoma često: | Retencija tečnosti i edem, zamor |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Često: | Slabost, pireksija, anasarka, |
| | drhtavica, ukočenost |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Bol u grudima, slabost |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Ispitivanja |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Veoma često: | Povećana tjelesna težina |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Često: | Smanjena tjelesna težina |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Povišen kreatinin u krvi, povišena |
| | kreatin-fosfokinaza u krvi, |
| | povišena laktat-dehidrogenaza u |
| | krvi, povišena alkalna fosfataza u |
| | krvi |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Povišena amilaza u krvi |
+------------------------------------+------------------------------------+
* Ovi tipovi reakcija su prijavljeni uglavnom u postmarketinškom
iskustvu sa imatinibom. Ovo uključuje spontane prijave slučajeva kao i
teška neželjena dejstva iz tekućih ispitivanja, programa proširenog
pristupa, kliničkih farmakoloških studija i istraživačkih studija u
neodobrenim indikacijama. Budući da su ove reakcije prijavljene od
strane populacije nepoznate veličine, nije uvijek moguće pouzdano
procijeniti njihovu učestalost ili utvrditi uzročnu povezanost sa
izloženošću imatinibu.
¹ Pneumonija je najčešće prijavljivana kod pacijenata sa transformisanom
CML i pacijenata sa GIST-om.
² Glavobolja je bila najčešća kod pacijenata sa GIST-om.
³ Po principu pacijent-godina, srčani događaji, uključujući kongestivnu
srčanu insuficijenciju su bili češći kod pacijenata sa transformisanom
CML nego kod onih sa hroničnom CML
⁴ Crvenilo se najčešće javljalo kod pacijenata sa GIST-om, a krvarenje
(hematom, hemoragija) najčešće kod pacijenata sa GIST i transformisanom
CML (CML-AP i CML-BC).
⁵ Pleuralna efuzija bila je češća kod pacijenata sa GIST-om i pacijenata
sa transformisanom CML (CML-AP i CML-BC) nego kod pacijenata sa
hroničnom CML.
⁶⁺⁷ Bol u abdomenu i gastrointestinalna hemoragija bili su najčeši kod
pacijenata sa GIST-om.
⁸ Prijavljeni su i neki fatalni slučajevi nekroze i insuficijencije
jetre.
⁹ Mišićno-skeletni bol u toku liječenja imatinibom ili nakon prekida
terapije uočen je u postmarketinškom praćenju lijeka.
¹⁰ Mišićno-skeletni bol i srodni događaji bili su češće zapaženi kod
pacijenata sa CML-om nego kod onih sa GIST-om.
¹¹ Prijavljeni su fatalni slučajevi kod pacijenata sa uznapredovalom
bolešću, teškom infekcijom, teškom neutropenijom i drugim teškim
udruženim stanjima.
¹² Uključujući nodozni eritem
Poremećaji u laboratorijskim testovima
Hematologija
Kod CML, citopenija, a posebno neutropenija i trombocitopenija, bile su
stalno prisutan nalaz u svim ispitivanjima, sa nagovještajem veće
učestalosti pri višim dozama ≥ 750 mg (faza I studije). Međutim, pojava
citopenija takođe jasno zavisi od stadijuma bolesti, a učestalost
neutropenija gradusa 3 ili 4 (ANC < 1,0 × 10⁹ /L) i trombocitopenija
(broj trombocita < 50 x 10⁹/l) bila između 4 i 6 puta veća u blastičnoj
krizi i ubrzanoj fazi (59-64% i 44-63% za neutropeniju odnosno
trombocitopeniju) u poređenju sa novodijagnostikovanim pacijentima u
hroničnoj fazi CML (16,7% neutropenija i 8,9% trombocitopenija). Kod
novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi,, neutropenija gradusa 4 (ANC
< 0,5 x 10⁹/l) i trombocitopenija (broj trombocita < 10 x 10⁹/l)
zapažene su u 3,6% odnosno < 1% pacijenata. Medijana trajanja
neutropenijskih i trombocitopenijskih epizoda obično se kreće između 2 i
3 nedjelje, odnosno, od 3 do 4 nedjelje. Ovi događaji mogu se obično
kontrolisati ili smanjivanjem doze ili prekidanjem terapije imatinibom,
ali u rijetkim slučajevima dolazi do trajnog prekida terapije. Kod
pedijatrijskih pacijenata sa CML najčešće zapažene toksičnosti bile su
citopenije gradusa 3 ili 4 uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i
anemiju. Ovo se obično javlja u toku prvih nekoliko mjeseci terapije.
U studiji pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST-om,
anemija gradusa 3 i 4 prijavljena je kod 5,4%, odnosno 0,7% pacijenata i
moguća je povezanost sa gastrointestinalnim ili intratumorskim
krvarenjem, bar kod nekoliko pacijenata. Neutropenija gradusa 3 i 4
viđena je kod 7,5%, odnosno 2,7% pacijenata, a trombocitopenija gradusa
3 kod 0,7% pacijenata. Ni kod jednog pacijenta se nije razvila
trombocitopenija gradusa 4. Smanjenje broja leukocita (WBC) i neutrofila
javljalo se uglavnom tokom prvih šest nedjelja terapije, nakon čega su
se vrijednosti relativno stabilizovale.
Biohemijske analize
Kod pacijenata sa CML izraženo povišenje transaminaza (<5%) ili
bilirubina (<1%) obično je regulisano smanjenjem doze ili prekidanjem
primjene lijeka (medijana trajanja ovih epizoda bila je približno jedna
nedjelja). Trajni prekid terapije zbog poremećaja u testovima funkcije
jetre zabilježen je kod manje od 1% pacijenata sa CML. Kod pacijenata sa
GIST-om (studija B2222), zapažene su povišene vrijednosti ALT (alanin
aminotransferaze) gradusa 3 ili 4 kod 6,8% pacijenata, a povišene AST
(aspartat aminotransferaze) gradusa 3 ili 4 kod 4,8% pacijenata.
Povećanje bilirubina bilo je manje od 3%.
Bilo je slučajeva citolitičkog i holestaznog hepatitisa i
insuficijencije jetre; kod nekih od njih ishod je bio fatalan,
uključujući jednog pacijenta sa visokom dozom paracetamola.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reaktivacija hepatitisa B
Zabilježena je ponovna aktivacija hepatitisa B povezana sa inhibitorima
BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne
insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa, što je dovelo do
transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti odjeljak 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje
Iskustvo sa dozama većim od preporučenih terapijskih doza je ograničeno.
Izolovani slučajevi predoziranja imatinibom su spontano prijavljivani
ili su objavljeni u literaturi. U slučaju predoziranja, pacijenta bi
trebalo posmatrati i primijeniti adekvatnu simptomatsku terapiju.
Prijavljeni ishod u ovim slučajevima je bio ,,poboljšanje’’ ili
,,oporavak’’. Događaji koji su prijavljivani kod različitih opsega doza
su sljedeći:
Populacija odraslih osoba
1200 do 1600 mg (trajanje varira od 1 do 10 dana): mučnina, povraćanje,
dijareja, osip, eritem, otok, oticanje, umor, mišićni spazam,
trombocitopenija, pancitopenija, abdominalni bol, glavobolja, smanjen
apetit.
1800 do 3200 mg (najviše 3200 mg dnevno tokom 6 dana): slabost,
mialgija, povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze, povišene vrijednosti
bilirubina, gastrointestinalni bol.
6400 mg (pojedinačna doza): u literaturi je objavljen jedan slučaj
pacijenta koji je imao mučninu, povraćanje, abdominalni bol, pireksiju,
oticanje lica, smanjen broj neutrofila, povišenu vrijednost
transaminaza.
8 do 10 g (pojedinačna doza): prijavljivani su povraćanje i
gastrointestinalni bol.
Pedijatrijska populacija
Kod jednog trogodišnjeg dječaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od
400 mg javilo se povraćanje, dijareja i anoreksija, dok je kod drugog
trogodišnjeg dječaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 980 mg
došlo do smanjenja broja leukocita i dijareje.
U slučaju predoziranja, pacijenta bi trebalo posmatrati i dati mu
adekvatnu suportivnu terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori BCR-ABL tirozin
kinaze
ATC šifra: L01EA01
Mehanizam dejstva
Imatinib je mali molekul inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno
inhibira aktivnost Bcr-Abl tirozin kinaze (TK), kao i neke receptore
tirozin-kinaza: Kit, receptor faktora matičnih ćelija (SCF, engl. stem
cell factor) kodiran c-Kit proto-onkogenom, diskoidin domen receptore
(DDR1 i DDR2, engl. discoidin domain receptors), receptore za faktor
stimulacije kolonija (CSF-1R, engl. colony stimulating factor receptor)
i receptore za trombocitni faktor rasta alfa i beta (PDGFR-alfa i
PDGFR-beta). Imatinib može da inhibira i celularne događaje do kojih
dolazi aktivacijom ovih receptorskih kinaza.
Farmakodinamski efekti
Imatinib je inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno inhibira
Bcr-Abl tirozin kinazu u in vitro, celularnim i in vivo uslovima. Ovo
jedinjenje selektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu kod
Bcr-Abl pozitivnih ćelijskih linija, kao i kod svježih leukemijskih
ćelija kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom CML i akutnom
limfoblastnom leukemijom (ALL).
In vivo jedinjenje kao pojedinačni lijek pokazuje antitumorsku aktivnost
na životinjskim modelima korišćenjem Bcr-Abl pozitivnih tumorskih
ćelija.
Imatinib je takođe i inhibitor receptorskih tirozin kinaza za
trombocitni faktor rasta (PDGF), PDGF-R, i faktor matičnih ćelija (SCF),
c-Kit, a inhibira PDGF- i SCF-posredovane ćelijske događaje. In vitro,
imatinib inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu u ćelijama
gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST), koje ispoljavaju
aktivirajuću kit mutaciju. Konstitutivna aktivacija PDGF receptora ili
Abl protein tirozin kinaza, kao posljedica fuzije sa raznim partnerskim
proteinima ili konstitutivna produkcija PDGF uključena je u patogenezu
MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatinib inhibira signalizaciju i proliferaciju
ćelija izazvanu nepravilno regulisanom aktivnošću PDGFR i Abl kinaze.
Kliničke studije kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom
(CML)
Efikasnost imatiniba zasnovana je na ukupnoj hematološkoj i
citogenetskoj stopi odgovora i preživljavanju bez progresije bolesti.
Izuzev kod novodijagnostikovane hronične faze CML, nije bilo
kontrolisanih kliničkih ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist,
kao što je poboljšanje simptoma vezanih za bolest ili povećano
preživljavanje.
Tri velike, međunarodne, otvorene studije faze II bez kontrolne grupe
sprovedene su kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom (Ph+)
CML u odmakloj, blastnoj ili ubrzanoj fazi, drugim Ph+ leukemijama ili
kod pacijenata sa CML-om u hroničnoj fazi, ali sa prethodno neuspješnom
terapijom interferonom-alfa (IFN). Jedna velika, otvorena,
multicentrična, međunarodna randomizovana studija faze III sprovedena ja
kod pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ CML. Dodatno, djeca su
liječena u dvije studije faze I i jednoj studiji faze II.
U svim kliničkim studijama 38-40% pacijenata imalo je ≥ 60 godina
starosti, a 10-12% pacijenata imalo je ≥70 godina starosti.
Hronična faza, novodijagnostikovana: U ovoj studiji faze III kod
odraslih pacijenata upoređivana je monoterapija imatinibom sa
kombinovanom terapijom interferon-alfa (IFN) plus citarabin (Ara-C).
Pacijentima koji su pokazali odsustvo odgovora (odsustvo kompletnog
hematološkog odgovora (CHR) nakon 6 mjeseci, povećanje broja leukocita
(WBC), odsustvo glavnog citogenetskog odgovora (MCyR) nakon 24 mjeseca,
gubitak odgovora (gubitak CHR-a ili MCyR-a) ili su teško podnosili
terapiju, dozvoljeno je da pređu u alternativnu terapijsku grupu.
U grupi koja je uzimala imatinib, pacijenti su liječeni dozom od 400 mg
dnevno. U IFN grupi, pacijenti su liječeni ciljnom dozom IFN od 5
Mi.j./m2 /dan supkutano u kombinaciji sa supkutanim Ara-C 20 mg/m² /dan
tokom 10 dana/mjesec.
Ukupno 1106 pacijenata je bilo randomizovano, 553 u svakoj grupi.
Karakteristike pacijenata na početku studije bile su dobro izbalansirane
između dvije grupe. Medijana starosti bila je 51 godina (raspon 18-70
godina), pri čemu je 21,9% pacijenata imalo ≥60 godina starosti. Bilo je
59% muškaraca i 41% žena; 89,9% pacijenata bijele rase, a 4,7% crne
rase.
Sedam godina pošto je bio uključen poslednji pacijent, medijana vremena
trajanja terapije prve linije bila je 82 mjeseca u grupi sa imatinibom i
8 mjeseci u IFN grupi. Medijana vremena trajanja terapije kada je
imatinib korišćen kao druga linija terapije bila je 64 mjeseca. Ukupno
gledajući, kod pacijenata koji su primali imatinib kao prvu terapijsku
liniju, prosječna dnevna doza iznosila je 406±76 mg. Primarni parametar
praćenja efikasnosti u studiji je bilo preživljavanje bez progresije
bolesti.
Progresija je definisana kao bilo koji od sledećih događaja: progresija
u ubrzanu fazu ili blastnu krizu; smrt; gubitak CHR ili MCyR; ili, kod
pacijenata koji nisu postigli CHR, povećanje broja leukocita uprkos
odgovarajućim terapijskim mjerama. Veliki citogenetski odgovor,
hematološki odgovor, molekularni odgovor (procjena minimalne rezidualne
bolesti), vrijeme do ubrzane faze ili blastne krize i preživljavanje su
glavni sekundarni parametri praćenja ishoda. Podaci o odgovoru na
terapiju prikazani su u Tabeli 2.
Tabela 2. Odgovor u studiji na pacijentima sa novodijagnostikovanom
CML-om (podaci za 84 mjeseca)
+------------------------------------------+---------------------------------------+----------------------+
| | Imatinib | IFN+Ara-C |
+======================+:==================+:=================:+:=================:+:====================:+
| (Najbolje stope | n=553 | n=553 |
| odgovora) | | |
+----------------------+-----------------------------------------------------------+----------------------+
| Hematološki odgovor |
+----------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| CHR stopa n (%) | 534 (96,6%)* | 313 (56,6%)* |
+----------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| [95% CI] | [94,7%, 97,9%] | [52,4%, 60,8%] |
+----------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| Citogenetski odgovor |
+----------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| Glavni odgovor n (%) | 490 (88,6%)* | 129 (23,3%)* |
+----------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| [95% CI] | [85,7%, 91,1%] | [19,9%, 27,1%] |
+----------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| Potpuni citogenetski | 456 (82,5%)* | 64 (11,6%)* |
| odgovor n (%) | | |
+----------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| Parcijalnii | 34 (6,1%) | 65 (11,8%) |
| citogenetski odgovor | | |
| n (%) | | |
+----------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| Molekularni odgovor ** |
+----------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| Veliki odgovor nakon | 153/305=50,2% | 8/83=9,6% |
| 12 mjeseci (%) | | |
+----------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| Veliki odgovor nakon | 73/104=70,2% | 3/12=25% |
| 24 mjeseca (%) | | |
+----------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| Veliki odgovor nakon | 102/116=87,9% | 3/4=75% |
| 84 mjeseca (%) | | |
+----------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| *p< 0,001, Fischer-ov egzaktni test |
| |
| **procenti molekularnog odgovora zasnovani na dostupnim uzorcima |
| |
| Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori treba da budu potvrđeni nakon ≥ 4 nedjelje): WBC < 10 x |
| 10⁹ /L, trombociti < 450 x 10⁹ /L, mijelociti+metamijelociti < 5% u krvi, nema blasta i promijelocita u |
| krvi, bazofili < 20%, nema ekstramedularne zahvaćenosti. |
| |
| Kriterijumi citogenetskog odgovora: kompletan (0% Ph+ metafaze), parcijalan (1-35%), manji (36-65%) ili |
| minimalan (66-95%). Veliki odgovor (0-35%) kombinuje i kompletan i parcijalan odgovor. |
| |
| Kriterijumi velikog molekularnog odgovora: u perifernoj krvi redukcija od ≥ 3 logaritma u količini |
| BcrAbl kopija (kvantitativno određivanje reverzne transkriptaze u stvarnom vremenu PCR metodom) u |
| odnosu na standardizovane početne vrijednosti. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Stope kompletnog hematološkog odgovora, velikog citogenetskog odgovora i
kompletnog citogenetskog odgovora na terapiju prve linije procijenjivane
su korišćenjem Kaplan-Meier-ovog pristupa, za koji su oni koji nisu
odgovorili na terapiju bili isključeni nakon datuma posljednjeg
pregleda. Koristeći ovaj pristup, ispitivana kumulativna stopa odgovora
na terapiju prve linije imatinibom poboljšana je od 12. do 84. mjeseca
terapije na sledeći način: kompletan hematološki odogovor (CHR) od 96,4%
do 98,4%, i kompletan citogenetski odgovor (CCyR) od 69,5% do 87,2%.
Tokom sedmogodišnjeg praćenja, bilo je 93 (16,8%) događaja koji su
ukazivali na progresiju bolesti u grupi koja je primala imatinib: 37
(6,7%) uključujući progresiju u ubrzanu fazu/blastnu krizu, 31 (5,6%)
gubitak MCyR, 15 (2,7%) gubitak CHR ili povećanje broja leukocita, i 10
(1,8%) smrtnih slučajeva nevezanih za CML. Nasuprot tome, bilo je 165
(29,8%) događaja u grupi na IFN+Ara-C, od kojih se 130 dogodilo tokom
terapije prvom linijom terapije sa IFN+Ara-C.
Procijenjena stopa pacijenata bez progresije u ubrzanu fazu ili blastnu
krizu nakon 84 mjeseca bila je značajno veća u grupi koja je primala
imatinib u poređenju sa grupom koja je primala IFN (92,5% u odnosu na
85,1%, p<0,001). Godišnja stopa progresije u ubrzanu fazu ili blastnu
krizu opadala je sa vremenom tokom terapije i bila je manja od 1%
godišnje u četvrtoj i petoj godini. Procijenjena stopa preživljavanja
bez progresije bolesti nakon 84 mjeseci bila je 81,2% u grupi koja je
primala imatinib, i 60,6% u kontrolnoj grupi (p<0,001%).Godišnje stope
progresije bilo kog tipa kod imatiniba su se takođe smanjivale tokom
vremena.
Ukupno 71 (12,8%) pacijenata je umrlo u grupi koja je primala imatinib i
85 (15,4%) u grupi na terapiji IFN+Ara-C. Nakon 84 mjeseca procijenjeno
ukupno preživljavanje bilo je 86,4% (83, 90) u randomizovanoj grupi koja
je primala imatinib u odnosu na 83,3% (80, 87) u grupi IFN+Ara-C
(p=0,073, log-rank test). Ovaj parametar – vrijeme do događaja je pod
snažnim uticajem visoke stope prelaska iz grupe IFN+Ara-C na imatinib.
Efekat liječenja imatinibom na preživljavanje u hroničnoj fazi,
novodijagnostikovane CML je dalje ispitivan u retrospektivnoj analizi
gore navedenih podataka za imatinib uz primarne podatake iz faze III
druge studije u kojoj je primjenjivan IFN+Ara-C (n=325) u identičnom
režimu. U ovoj retrospektivnoj analizi, dokazana je superiornost
imatiniba u odnosu na IFN+Ara-C u ukupnom preživljavanju (p<0,001);
tokom 42 mjeseca, umrlo je 47 (8,5%) pacijenata iz grupe koje je primala
imatinib i 63 (19,4%) pacijenata iz IFN+Ara-C grupe.
Stepen citogenetskog odgovora i molekularnog odgovora imao je jasan
efekat na dugoročni ishod kod pacijenata koji su primali imatinib. Dok
je procijenjenih 96% (93%) pacijenata sa CCyR (PCyR) nakon 12 mjeseci
bilo bez progresije u ubrzanu fazu/blastnu krizu nakon 84 mjeseca, samo
81% pacijenata bez MCyR nakon 12 mjeseci je bilo bez progresije u
uznapredovalu CML nakon 84 mjeseci (p<0,001 ukupno, p=0,25 između CCyR-a
i PCyR-a). Kod pacijenata sa redukcijom Bcr-Abl kopija za najmanje 3
logaritma nakon 12 mjeseci, vjerovatnoća da ne dođe do progresije u
ubrzanu fazu/blastnu krizu bila je 99% nakon 84 mjeseca. Slični nalazi
su dobijeni i u 18-mjesečnoj landmark analizi.
U ovoj studiji, dozvoljeno je povećavanje doze imatiniba sa 400 mg
dnevno na 600 mg dnevno, potom sa 600 mg dnevno na 800 mg dnevno. Nakon
42 mjeseca praćenja, 11 pacijenata doživjelo je potvrđen gubitak (unutar
4 nedjelje) svog citogenetskog odgovora. Od ovih 11 pacijenata, kod 4
pacijenta doza je povećana na 800 mg/dan, od toga je kod 2 uspostavljen
citogenetski odgovor (jedan parcijalan i jedan kompletan, a drugi od ova
dva je postigao i molekularni odgovor). Od preostalih 7 pacijenata
kojima nije povećavana doza, samo jedan je ponovo uspostavio kompletan
citogenetski odgovor. Procenat pojedinih neželjenih reakcija bio je veći
kod 40 pacijenata kod kojih je doza povećana na 800 mg dnevno u
poređenju sa populacijom pacijenata prije povećanja doze (n=551). Češće
neželjene reakcije su bile gastrointestinalne hemoragije, konjunktivitis
i povišene vrijednosti transaminaza ili bilirubina. Druge neželjene
reakcije su prijavljivane sa nižom ili jednakom učestalošću.
Hronična faza, neuspjeh interferona: 532 odrasla pacijenta liječena su
početnom dozom od 400 mg. Pacijenti su bili raspoređeni u tri glavne
kategorije: hematološki neuspjeh (29%), citogenetski neuspjeh (35%), ili
nepodnošenje interferona (36%). Pacijenti su prethodno primali IFN,
medijana trajanja liječenja iznosila je 14 mjeseci u dozama ≥ 25 × 10⁶
i.j./nedeljno i svi su bili u kasnoj hroničnoj fazi, sa medijanom
vremena od postavljanja dijagnoze od 32 mjeseca. Primarna varijabla
efikasnosti u studiji bila je stopa velikog citogenetskog odgovora
(kompletan plus parcijalni odgovor, 0 do 35% Ph+ metafaza u koštanoj
srži).
U ovom ispitivanju 65% pacijenata postiglo je veliki citogenetski
odgovor koji je bio kompletan kod 53% (potvrđeno 43%) pacijenata (Tabela
3). Kompletan hematološki odgovor postignut je kod 95% pacijenata.
Ubrzana faza: 235 odraslih pacijenata sa ubrzanom fazom bolesti je
uključeno u ispitivanje. Prvih 77 pacijenata započelo je sa 400 mg.
Protokol je zatim dopunjen da bi se omogućila primjena većih doza pa je
ostalih 158 pacijenata započelo liječenje sa dozom od 600 mg.
Primarna varijabla efikasnosti je bila stopa hematološkog odgovora,
zabilježena ili kao kompletni hematološki odgovor, bez dokaza o
leukemiji (tj. klirens blastocita iz koštane srži i krvi, ali bez
potpunog oporavka periferne krvi kao što je slučaj kod kompletnog
odgovora), ili kao povratak u hroničnu fazu CML. Potvrđen hematološki
odgovor je bio postignut kod 71,5% pacijenata (Tabela 3).
Značajno je to što je 27,7% pacijenata takođe postiglo veliki
citogenetski odgovor, koji je bio kompletan kod 20,4% (potvrđeno 16%)
pacijenata. Za pacijente liječene dozom od 600 mg, trenutna procjena za
medijanu vremena preživljavanja bez progresije bolesti i ukupnog
preživljavanja bila je 22,9 odnosno 42,5 mjeseci.
Mijeloidna blastna kriza: 260 pacijenata sa mijeloidnom blastnom krizom
je uključeno u ispitivanje. Od toga je 95 (37%) prethodno primilo
hemioterapiju za liječenje ili ubrzane faze ili blastne krize
(„prethodno liječeni pacijenti”), a 165 (63%) nije prethodno primalo
(„neliječeni pacijenti”). Prvih 37 pacijenata započelo je terapiju sa
400 mg, protokol je naknadno izmijenjen da bi se omogućila primjena
većih doza, tako da je preostalih 223 pacijenata započelo liječenje sa
dozom od 600 mg.
Primarna varijabla efikasnosti je bila stopa hematološkog odgovora,
zabilježena ili kao kompletan hematološki odgovor, bez dokaza o
leukemiji, ili kao povratak u hroničnu fazu CML korišćenjem istih
kriterijuma kao za studiju u ubrzanoj fazi. U ovoj studiji, 31%
pacijenata postiglo je hematološki odgovor (36% od prethodno neliječenih
pacijenata, a 22% od prethodno liječenih). Stopa odgovora bila je takođe
veća kod pacijenata liječenih dozom od 600 mg (33%) u poređenju sa
pacijentima liječenim dozom od 400 mg (16%, p=0,0220). Trenutna procjena
medijane vremena preživljavanja prethodno neliječenih i liječenih
pacijenata bila je 7,7 odnosno 4,7 mjeseci.
Limfoidna blastna kriza: ograničen broj pacijenata bio je uključen u
studije faze I (n=10). Stopa hematološkog odgovora bila je 70% sa
trajanjem od 2 do 3 mjeseca.
Tabela 3. Odgovor na terapiju u studijama na odraslim pacijentima sa CML
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Studija 0110 | Studija 0109 | Studija 0102 |
| | 37-mjesečni podaci | | 38-mjesečni podaci |
| | | 40,5- mjesečni | |
| | Hronična faza, | podaci | Mijeloidna blastna |
| | neuspjeh IFN | | kriza (n=260) |
| | (n=532) | Ubrzana faza | |
| | | (n=235) | |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| % pacijenata (CI_(95%)) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hematološki | 95% (92,3–96,3) | 71% (65,3–77,2) | 31% (25,2–36,8) |
| odgovor¹ | | | |
| | 95% | 42% | 8% |
| Kompletan | | | |
| hematološki | nije primjenljivo | 12% | 5% |
| odgovor (CHR) | | | |
| | nije primjenljivo | 17% | 18% |
| Nema dokaza | | | |
| leukemije (NEL) | | | |
| | | | |
| Povratak na | | | |
| hroničnu fazu | | | |
| (RTC) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Veliki | 65% (61,2–69,5) | 28% (22,0–33,9) | 15% (11,2–20,4) |
| citogenetski | | | |
| odgovor ² | 53% | 20% | 7% |
| | | | |
| Kompletan | (43%) [38,6–47,2] | (16%) [11,3–21,0] | (2%) [0,6–4,4] |
| | | | |
| (Potvrđen³) [95% | 12% | 7% | 8% |
| CI] Parcijalan | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ¹ Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori treba da budu potvrđeni posle ≥ |
| 4 nedjelje): |
| |
| CHR: Studija 0110 [WBC < 10 × 109 /L, trombociti < 450 × 10⁹ /L, |
| mijelocit+metamijelocit < 5% u krvi, bez blastocita i promijelocita u krvi, |
| bazofili < 20%, bez ekstramedularne aktivnosti] i u studijama 0102 i 0109 [ANC ≥ |
| 1,5 × 10⁹ /L, trombociti ≥ 100 × 10⁹ /L, nema blastocita u krvi, BM blastocit < |
| 5% i nema ekstramedularne bolesti] |
| |
| NEL (engl. no evidence of leukaemia): Isti kriterijumi kao za CHR, ali ANC ≥ 1 × |
| 10⁹ /L, a trombociti ≥ 20 × x 10⁹/l (samo za 0102 i 0109) |
| |
| RTC (engl. return to chronic phase) < 15% blastocita BM i PB, < 30% |
| blastocita+promijelocita u BM i PB, < 20% bazofila u PB, bez ekstramedularne |
| bolesti osim u slezini i jetri (samo za 0102 i 0109). |
| |
| BM (engl. bone marrow) = koštana srž, PB (engl. peripheral blood) = periferna krv |
| |
| ²Kriterijumi citogenetskog odgovora: Veliki odgovor obuhvata i kompletan i |
| parcijalan odgovor: kompletan (0% Ph+ metafaze), parcijalan (1-35%) |
| |
| ³ Kompletan citogenetski odgovor potvrđen drugom citogenetskom evaluacijom |
| koštane srži koja je sprovedena bar jedan mjesec nakon početnog ispitivanja |
| koštane srži. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijski pacijenti: Ukupno 26 pedijatrijskih pacijenata uzrasta <
18 godina sa ili hroničnom fazom CML (n=11) ili CML u blastnoj krizi ili
Ph+ akutnim leukemijama (n=15) uključeno je u studiju faze I sa
povećavanjem doza. To je bila populacija pacijenata, koja je ranije
intenzivno liječena, pošto je 46% prethodno imalo transplantaciju
koštane srži (BMT, engl. bone marrow transplant), a 73% je primilo
hemioterapiju koja se sastojala od više ljekova. Pacijenti su liječeni
dozama imatiniba od 260 mg/m² /dan (n=5), 340 mg/m² /dan (n=9), 440
mg/m² /dan (n=7) i 570 mg/m² /dan (n=5). Od 9 pacijenata sa hroničnom
fazom CML i dostupnim citogenetskim podacima, 4 (44%) je postiglo
kompletan, a 3 (33%) parcijalan citogenetski odgovor, sa stopom velikog
citogenetskog odgovora (MCyR) od 77%.
Ukupno 51 pedijatrijski pacijent sa novodijagnostikovanom i neliječenom
CML-om u hroničnoj fazi je uključen u otvoreno, multicentrično,
ispitivanje u fazi II, jedne grupe pacijenata. Pacijenti su liječeni
imatinibom u dozi od 340 mg/m² /dan, bez prekidanja u odsustvu
toksičnosti koja bi ograničavala dozu. Terapija imatinibom je dovela do
brzog odgovora kod pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom
CML sa kompletnim hematološkim odgovorom (CHR) od 78% nakon 8 nedjelja
terapije. Visok stepen CHR je praćen razvojem kompletnog citogenetskog
odgovora (CCyR) od 65% što je uporedivo sa rezultatima dobijenim kod
odraslih pacijenta. Dodatno, parcijalan citogenetski odgovor (PCyR) je
uočen kod 16% pacijenata, a veliki citogenetski odgovor (MCyR) kod 81%
pacijenata. Kod većine pacijenata koji su postigli kompletan
citogenetski odgovor, CCyR se razvio između 3. i 10. mjeseca liječenja
sa medijanom vremena do odgovora od 5,6 mjeseci, što je zasnovano na
Kaplan-Meier-ovoj procjeni.
Evropska agencija za ljekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata
ispitivanja sa imatinibom u svim podgrupama pedijatrijskih pacijenata sa
Filadelfija hromozom (bcr-abl translokacija) – pozitivnom hroničnom
mijeloidnom leukemijom (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji).
Kliničke studije kod pacijenata sa Ph+ ALL
Novodijagnostikovana Ph+ ALL: u kontrolisanom ispitivanju (ADE10)
primjene imatiniba u odnosu na indukciju hemioterapije kod 55
novodijagnostikovanih pacijenata, starosti 55 godina i više, imatinib
primijenjen kao pojedinačni lijek indukovao je značajno veći udio
kompletnog hematološkog odgovora nego hemioterapija (96,3% u odnosu na
50%; p=0,0001). Kada je data spasonosna terapija imatinibom pacijentima
koji nisu reagovali ili su loše reagovali na hemioterapiju, to je
rezultovalo tako da je 9 pacijenata (81,8%) od 11 postiglo kompletan
hematološki odgovor. Ovaj klinički efekat bio je udružen sa većom
redukcijom bcr-abl transkripta kod pacijenata liječenih imatinibom nego
kod grupe na hemioterapiji nakon 2 nedjelje liječenja (p=0,02). Svi
pacijenti su primili imatinib i konsolidacijsku hemioterapiju (vidjeti
Tabelu 4) nakon indukcije, a nivoi bcr-abl transkripta bili su identični
kod obje grupe nakon 8 nedjelja. Kao što je očekivano na osnovu dizajna
ispitivanja, nisu uočene razlike u trajanju remisije, preživljavanju bez
bolesti i ukupnom preživljavanju, mada su pacijenti sa kompletnim
molekularnim odgovorom i minimalnom rezidualnom bolešću imali bolji
ishod u smislu trajanja remisije (p=0,01) i preživljavanja bez bolesti
(p=0,02).
Rezultati uočeni kod populacije od 211 novodijagnostikovanih pacijenata
sa Ph+ ALL u 4 nekontrolisane kliničke studije (AAU02, ADE04, AJP01 i
AUS01) su konzistentni sa rezultatima prethodno opisanim. Imatinib u
kombinaciji sa indukcijom hemioterapije (vidjeti Tabelu 4) dovodio je do
stope kompletnog hematološkog odgovora od 93% (147 od 158 procijenjivih
pacijenata) i stope velikog citogenetskog odgovora sa udjelom od 90% (19
od 21 procjenjivog pacijenta). Kompletan molekulski odgovor bio je sa
udjelom 48% (49 od 102 procenjiva pacijenta). Preživljavanje bez bolesti
(engl. disease-free survival, DFS) i ukupno preživljavanje (engl.
overall survival, OS) konstantno su prelazili 1 godinu i bili
superiorniji u odnosu na istorijsku kontrolu (DFS p<0,001; OS p<0,0001)
u dva klinička ispitivanja (AJP01 i AUS01).
Tabela 4. Režim hemioterapije primijenjen u kombinaciji sa imatinibom
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Studija ADE10 | |
+=====================================+=============================================+
| Prethodna faza | DEX 10 mg/m² oralno, dani 1-5; |
| | |
| | CP 200 mg/m² i.v., dani 3, 4, 5; |
| | |
| | MTX 12 mg intratekalno, dan 1 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Indukcija remisije | DEX 10 mg/m² oralno, dani 6-7, 13-16; |
| | |
| | VCR 1 mg i.v., dani 7, 14; |
| | |
| | IDA 8 mg/m² i.v. (0,5 h), dani 7, 8, 14, |
| | 15; |
| | |
| | CP 500 mg/m² i.v.(1 h) dan 1; |
| | |
| | Ara-C 60 mg/m² i.v., dani 22-25, 29-32 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Terapija konsolidacije I, III, V | MTX 500 mg/m² i.v. (24 h), dani 1, 15; |
| | |
| | 6-MP 25 mg/m² oralno, dani 1-20 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Terapija konsolidacije II, IV | Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 h), dani 1-5; |
| | |
| | VM26 60 mg/m² i.v. (1 h), dani 1-5 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Studija AAU02 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Indukcijska terapija (de novo Ph+ | Daunorubicin 30 mg/m² i.v., dani 1-3, |
| ALL) | 15-16; |
| | |
| | VCR 2 mg ukupna doza i.v., dani 1, 8, 15, |
| | 22; |
| | |
| | CP 750 mg/m² i.v., dani 1, 8; |
| | |
| | prednizon 60 mg/m² oralno, dani 1-7, 15-21; |
| | |
| | IDA 9 mg/m² oralno, dani 1-28; |
| | |
| | MTX 15 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22; |
| | |
| | Ara-C 40 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, |
| | 22; |
| | |
| | metilprednizolon 40 mg intratekalno, dani |
| | 1, 8, 15, 22 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Konsolidacija (de novo Ph+ ALL) | Ara-C 1000 mg/m²/12 h i.v.(3 h), dani 1-4; |
| | |
| | mitoksantron 10 mg/m² i.v., dani 3-5; |
| | |
| | MTX 15 mg intratekalno, dan 1; |
| | |
| | metilprednizolon 40 mg intratekalno, dan 1 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Studija ADE04 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Prethodna faza | DEX 10 mg/m² oralno, dani 1-5; |
| | |
| | CP 200 mg/m² i.v., dani 3-5; |
| | |
| | MTX 15 mg intratekalno, dan 1 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Indukcijska terapija I | DEX 10 mg/m² oralno, dani 1-5; |
| | |
| | VCR 2 mg i.v., dani 6, 13, 20; |
| | |
| | daunorubicin 45 mg/m² i.v., dani 6-7, 13-14 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Indukcijska terapija II | CP 1 g/m² i.v. (1 h), dani 26, 46; |
| | |
| | Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 h), dani 28-31, |
| | 35-38, 42-45; |
| | |
| | 6-MP 60 mg/m² oralno, dani 26-46 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Terapija konsolidacije | DEX 10 mg/m² oralno, dani 1-5; |
| | |
| | vindezin 3 mg/m² i.v., dan 1; |
| | |
| | MTX 1,5 g/m² i.v. (24 h), dan 1; |
| | |
| | etopozid 250 mg/m² i.v. (1 h) dani 4-5; |
| | |
| | Ara-C 2x 2 g/m² i.v. (3 h, svakih 12 h), |
| | dan 5 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Studija AJP01 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Indukcijska terapija | CP 1,2 g/m² i.v. (3 h), dan 1; |
| | |
| | daunorubicin 60 mg/m² i.v. (1 h), dani 1-3; |
| | |
| | vinkristin 1,3 mg/m² i.v., dani 1, 8, 15, |
| | 21; |
| | |
| | prednizolon 60 mg/m²/dan oralno |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Konsolidaciona terapija | Naizmenični hemioterapijski ciklusi: visoka |
| | doza hemioterapije pomoću MTX 1 g/m² i.v. |
| | (24 h), dan 1, i Ara-C 2 g/m² i.v. (svakih |
| | 12 h), dani 2-3, kroz 4 ciklusa |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Održavanje | VCR 1,3 g/m² i.v., dan 1; |
| | |
| | prednizolon 60 mg/m² oralno, dani 1-5 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Studija AUS01 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Indukcijsko-konsolidacijska | Hiper-CVAD režim: CP 300 mg/m² i.v. (3 h, |
| terapija | svakih 12 h), dani 1-3; vinkristin 2 mg |
| | i.v., dani 4, 11; |
| | |
| | doksorubicin 50 mg/m² i.v. (24 h), dan 4; |
| | |
| | DEX 40 mg/dan na dane 1-4 i 11-14, |
| | naizmjenično s MTX 1 g/m² i.v. (24 h), dan |
| | 1, Ara-C 1 g/m² i.v. (2 h, svakih 12 h), |
| | dani 2-3 (ukupno 8 ciklusa) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Održavanje | VCR 2 mg i.v. mjesečno tokom 13 mjeseci; |
| | |
| | prednizolon 200 mg oralno, 5 dana mjesečno |
| | tokom 13 mjeseci |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Svi terapijski režimi uključuju davanje steroida za CNS profilaksu |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Ara-C: citozin arabinozid; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: |
| metotreksat; 6-MP: 6- merkaptopurin VM26: tenipozid; VCR: vinkristin; IDA: |
| idarubicin; i.v.: intravenski |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijski pacijenti: U studiji I2301 ukupno 93 djece, adolescenata i
mladih odraslih pacijenata (uzrasta od 1 do 22 godine) sa Ph+ ALL bilo
je uključeno u jedno otvoreno, multicentrično, sekvencijalno kohortno
nerandomizovano ispitivanje faze III i liječeno imatinibom (primjenom
doze od 340 mg/m² /dan) zajedno sa intenzivnom hemioterapijom nakon
indukcione terapije. Imatinib je povremeno primjenjivan u kohortama 1-5,
pri čemu je terapija ranije počinjala i trajala sve duže od jedne do
druge kohorte; pri čemu je kohorta 1 primala najmanju jačinu, a kohorta
5 najveću jačinu imatiniba (najduže trajanje u danima sa stalnim dnevnim
doziranjem imatinibom za vrijeme prvog ciklusa hemioterpije).
Kontinuirana svakodnevna izloženost imatinibu u ranoj fazi liječenja u
kombinaciji sa hemioterapijom dovela je kod pacijenata iz kohorte 5
(n=50) do poboljšavanja četvorogodišnjeg preživljavanja bez događaja
(engl. event-free survival, EFS) u odnosu na ranije kontrolne kohorte
(n=120) koje su primale standardnu hemioterapiju bez imatiniba (69,6% u
odnosu na 31,6%). Procijenjeno 4-godišnje ukupno preživljavanje (OS)
pacijenata iz kohorte 5 bilo je 83,6%, u poređenju sa 44,8% u ranijoj
kontrolnoj kohorti. Od 50 pacijenata u kohorti 5, 20 pacijenata (40%)
bilo je sa transplantiranim hematopoeznim matičnim ćelijama.
Tabela 5. Režim hemioterapije primijenjen u kombinaciji sa imatinibom u
studiji I2301
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Konsolidacioni blok 1 (3 | VP-16 (100 mg/m²/dan, i.v.): |
| nedjelje) | dani 1-5 |
| | |
| | Ifosfamid (1,8 g/m²/dan, i.v.): |
| | dani 1-5 |
| | |
| | MESNA (360 mg/m²/doza svaka 3h, |
| | x 8 doza dnevno, i.v.): dani 1-5 |
| | |
| | G-CSF (5 mikrogram/kg, s.c.): |
| | dan 6-15 ili dok ANC ne |
| | bude >1500 nakon najniže |
| | izmjerene vrijednosti |
| | |
| | (nadir) |
| | |
| | i.t. metotreksat (u skladu sa |
| | godinama): SAMO 1. dan |
| | |
| | Trostruka IT terapija (u skladu |
| | sa godinama): dana 8, 15 |
+===================================+==================================+
| Konsolidacioni blok 2 (3 | Metotreksat (5 g/m² tokom 24 |
| nedjelje) | sata, i.v.): dan 1 |
| | |
| | Leukovorin (75 mg/m² u 36. satu, |
| | i.v.; 15 mg/m² i.v. ili p.o. |
| | svakih 6h x 6 doza) iii: dana 2 |
| | i 3 |
| | |
| | Trostruka i.t. terapija (u |
| | skladu sa godinama): dan 1 ARA-C |
| | (3 g/m²/doza na svakih 12 h x 4, |
| | i.v.): dani 2 i 3 |
| | |
| | G-CFS (5 mikrograma/kg, s.c.): |
| | dani 4-13 ili dok ANC ne |
| | bude >1500 nakon najniže |
| | izmjerene vrijednosti (nadir) |
+-----------------------------------+----------------------------------+
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Reindukcioni blok 1 (3 nedjelje) | VCR (1,5 mg/m²/dan, i.v.): dani |
| | 1, 8 i 15 |
| | |
| | DAUN (45 mg/m²/dan bolus, i.v.): |
| | dani 1 i 2 |
| | |
| | CPM (250 mg/m²/doza na svakih 12 |
| | h x 4 doze, i.v.): |
| | |
| | dani 3 i 4 |
| | |
| | PEG-ASP (2500 i.j./m², i.m.): |
| | dan 4 |
| | |
| | G-CSF (5 mikrograma/kg, s.c.): |
| | dan 5-14 ili dok ANC ne |
| | bude >1500 nakon najniže |
| | izmjerene vrijednosti (nadir) |
| | |
| | Trostruka i.t. terapija (u |
| | skladu sa godinama): dani 1 i 15 |
| | |
| | DEX (6 mg/m²/dan, p.o.): dani |
| | 1-7 i 15-21 |
+===================================+==================================+
| Blok intenzifikacije 1 (9 | Metotreksat (5 g/m² tokom 24 |
| nedjelja) | sata, i.v.): dana 1 i 15 |
| | Leukovorin (75 mg/m² sata 36, |
| | i.v.; 15 mg/m² i.v. ili p.o. |
| | svakih 6h x 6 doza) iii: dani 2, |
| | 3, 16 i 17 |
| | |
| | Trostruka i.t. terapija (u |
| | skladu sa godinama): dani 1 i 22 |
| | |
| | VP-16 (100 mg/m²/dan, i.v.): |
| | dani 22-26 |
| | |
| | CPM (300 mg/m²/dan, i.v.): dani |
| | 22-26 |
| | |
| | MESNA (150 mg/m²/dan, i.v.): |
| | dani 22-26 |
| | |
| | G-CFS (5 mikrograma/kg, s.c.): |
| | dani 27-36 ili dok ANC ne |
| | bude >1500 nakon najniže |
| | izmjerene vrijednosti (nadir) |
| | |
| | ARA-C (3 g/m² svakih 12 h, |
| | i.v.): dani 43, 44 |
| | |
| | L-ASP (6000 i.j./m² , i.m.): dan |
| | 44 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Reindukcioni blok 2 (3 nedjelje) | VCR (1,5 mg/m²/dan, i.v.): dani |
| | 1, 8 i 15 |
| | |
| | DAUN (45 mg/m²/dan bolus, i.v.): |
| | dani 1 i 2 |
| | |
| | CPM (250 mg/m²/doza svakih 12h x |
| | 4 doze, i.v.): |
| | |
| | dana 3 i 4 |
| | |
| | PEG-ASP (2500 i.j./m², i.m.): |
| | dan 4 |
| | |
| | G-CSF (5mikrogram/kg, s.c.): dan |
| | 5-14 ili dok ANC ne bude >1500 |
| | nakon najniže izmjerene |
| | vrijednosti |
| | |
| | (nadir) |
| | |
| | Trostruka i.t. terapija (u |
| | skladu sa godinama): dani 1 i 15 |
| | |
| | DEX (6 mg/m²/dan, p.o.): dani |
| | 1-7 i 15-21 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Blok intenzifikacije 2 (9 | Metotreksat (5 g/m² tokom 24 |
| nedjelja) | sata, i.v.): dani 1 i 15 |
| | Leukovorin (75 mg/m² sata 36, |
| | i.v.; 15 mg/m² i.v. ili p.o. na |
| | svakih 6h x 6 doza) iii: dani 2, |
| | 3, 16 i 17 Trostruka i.t. |
| | terapija (u skladu sa godinama): |
| | dani 1 i 22 VP-16 (100 |
| | mg/m²/dan, i.v.): dani 22-26 CPM |
| | (300 mg/m²/dan, i.v.): dani |
| | 22-26 |
| | |
| | MESNA (150 mg/m²/dan, i.v.): |
| | dani 22-26 |
| | |
| | G-CFS (5 mikrograma/kg, s.c.): |
| | dani 27-36 ili dok ANC ne |
| | bude >1500 nakon najniže |
| | izmjerene vrijednosti (nadir) |
| | |
| | ARA-C (3 g/m² svakih 12 h, |
| | i.v.): dana 43, 44 |
| | |
| | L-ASP (6000 i.j./m², i.m.): dan |
| | 44 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Održavanje (8-nedjeljni ciklusi) | MTX (5 g/m² tokom 24 sata, |
| Ciklusi 1-4 | i.v.): dan 1 |
| | |
| | Leukovorin (75 mg/m² sata 36, |
| | i.v.; 15 mg/m² i.v. ili p.o. na |
| | svakih 6h x 6 doza) iii: dani 2 |
| | i 3 |
| | |
| | Trostruka i.t. terapija (u |
| | skladu sa godinama): dani 1 i 29 |
| | |
| | VCR (1,5 mg/m²/dan, i.v.): dani |
| | 1, 29 |
| | |
| | 29 DEX (6 mg/m²/dan, p.o.): dani |
| | 1-5 i 29-33 |
| | |
| | 6-MP (75 mg/m²/dan, p.o.): dani |
| | 8-28 |
| | |
| | Metotreksat (20 mg/m²/nedjeljno, |
| | p.o.): dani 8, 15, 22 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| | VP-16 (100 mg/m² , i.v.): dani |
| | 29-33 |
| | |
| | CPM (300 mg/m² , i.v.): dani |
| | 29-33 |
| | |
| | MESNA i.v.: dani 29-33 |
| | |
| | G-CFS (5 mikrogram/kg, s.c.): |
| | dani 34-43 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Održavanje (8-nedjeljni ciklusi) | Kranijalno zračenje (samo blok |
| Ciklus 5 | br. 5) |
| | |
| | 12 Gy u 8 frakcija kod svih |
| | pacijenata koji imaju CNS1 i |
| | CNS2 u trenutku dijagnoze |
| | |
| | 18 Gy u 10 frakcija kod |
| | pacijenata koji su CNS3 na |
| | dijagnozi |
| | |
| | VCR (1,5 mg/m²/dan, i.v.): dani |
| | 1, 29 |
| | |
| | DEX (6 mg/m²/dan, p.o.): dani |
| | 1-5 i 29-33 |
| | |
| | 6-MP (75 mg/m²/dan, p.o.): dani |
| | 11-56 (ne davati 6MP od dana 6 |
| | do dana 10 kranijalnog zračenja |
| | počev od dana 1 ciklusa 5. Sa |
| | primjenom 6-MP započeti 1. dana |
| | nakon završetka kranijalnog |
| | zračenja) |
| | |
| | Metotreksat (20 mg/m²/nedjeljno, |
| | p.o.): dani 8, 15, 22, 29, 36, |
| | 43, 50 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Održavanje (8-nedjeljni ciklusi) | VCR (1,5 mg/m²/dan, i.v.): dani |
| Ciklusi 6-12 | 1, 29 |
| | |
| | DEX (6 mg/m²/dan, p.o.): dani |
| | 1-5 i 29-33 |
| | |
| | 6-MP (75 mg/m²/dan, p.o.): dani |
| | 11-56 |
| | |
| | Metotreksat (20 mg/m² |
| | /nedjeljno, p.o.): dani 1, 8, |
| | 15, 22, 29, 36, 43, 50 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
G-CSF = faktor stimulacije kolonija granulocita, VP-16 = etopozid, MTX =
metotreksat, i.v. = intravenski, s.c. = supkutano, i.t. = intratekalno,
p.o. = oralno, i.m. = intramuskularno, ARA-C = citarabin, CPM =
ciklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN =
daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaza,
PEG-ASP = PEG asparaginaza, MESNA = 2-merkaptoetan sulfonat natrijum,
iii = ili dok nivo MTX ne bude < 0,1 mikroM, Gy = Grej
Studija AIT07 bila je multicentrična, otvorena, randomizovana studija
faze II/III koja je uključivala 128 pacijenata (uzrasta od 1 do < 18
godina) liječenih imatinibom u kombinaciji sa hemioterapijom. Čini se da
su podaci o bezbjednosti lijeka iz ove studije u skladu sa bezbjednosnim
profilom imatiniba kod pacijenata sa Ph+ ALL.
Relaps/refraktorna Ph+ ALL: Kad je imatinib primijenjen kao jedini lijek
za liječenje pacijenata sa relaps/refraktarnom Ph+ ALL, to je
rezultovalo kod 53 od 411 pacijenata procjenjivih na odgovor, stopom
hematološkog odgovora od 30% (9% potpuni) i stopom velikog citogenetskog
odgovora sa udjelom od 23%. (napomena, od 411 pacijenata, 353 liječeno u
proširenom programu pristupa bez prikupljanja podataka o primarnom
odgovoru.) Medijana vremena do progresije u ukupnoj populaciji od 411
pacijenata sa relaps/refraktornom Ph+ ALL kretala se od 2,6 do 3,1
mjeseca, a medijana ukupnog preživljavanja kod 401 procjenjivog
pacijenta kretala se od 4,9 do 9 mjeseci. Podaci su bili slični kad su
ponovo analizirani da bi se uključili samo pacijenti od 55 godina ili
stariji.
Kliničke studije kod pacijenata sa MDS/MPD
Iskustvo sa primjenom imatiniba kod ove indikacije je veoma ograničeno i
zasnovano na stopi hematološkog i citogenetskog odgovora. Nema
kontrolisanih ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist ili povećano
preživljavanje. Jedno otvoreno, multicentrično, kliničko ispitivanje
faze II (ispitivanje B2225) obavljeno je ispitivanjem imatiniba kod
različitih populacija pacijenata koji su patili od po život opasnih
bolesti udruženih sa Abl, Kit ili PDGFR proteinskim tirozin kinazama.
Ovo ispitivanje je uključilo 7 pacijenata sa MDS/MPD koji su liječeni sa
400 mg imatiniba dnevno. Tri pacijenta su ispoljila kompletan
hematološki odgovor (CHR), a jedan pacijent je imao djelimičan
hematološki odgovor (PHR). U vrijeme prvobitne analize, tri od četiri
pacijenta sa detektovanim rearanžiranjem PDGFR gena ispoljilo je
hematološki odgovor (2 CHR i 1 PHR). Starost ovih pacijenata kretala se
od 20 do 72 godine.
Studija L2401 je vođena kao opservacioni registar za prikupljanje
podataka o efikasnosti i bezbjednosti dugotrajne primjene imatiniba, kod
pacijenata sa rearanžmanom PDGFR-β gena koji pate od
mijeloproliferativnih neoplazmi. Ukupno 23 pacijenta uključeno u taj
registar primalo je medijanu dnevne doze imatiniba od 264 mg (raspon 100
to 400 mg) sa medijanom trajanja od 7,2 godine (raspon 0,1 do 12,7
godina). Zbog opservacione prirode ovog registra, podaci o hematološkoj,
citogenetskoj i molekularnoj procjeni bili su dostupni za 22, 9 odnosno
17 od 23 uključena pacijenta. Kada se pretpostavi da su pacijenti sa
nedostajućim podacima oni bez odgovora, onda može da se izvede zaključak
da je CHR uočen kod 20 od 23 (87%) pacijenata, CCyR kod 9 od 23 (39,1%),
a MR kod 11 od 23 (47,8%) pacijenata. Kada je nivo odgovora računat kao
da je dobijen od pacijenata sa najmanje jednom validnom procjenom, onda
su rezultati za CHR 20 od 22 (90,9%), CCyR 9 od 9 (100%) i MR 11 od 17
(64,7%).
Osim toga, drugih 24 pacijenata sa MDS/MPD je zabilježeno u 13
publikacija. 21 pacijent je liječen sa 400 mg imatiniba dnevno, dok su
druga 3 pacijenta primila niže doze. Kod 11 pacijenata kod kojih je
detektovano rearanžiranje PDGFR gena, 9 njih je postiglo kompletan
hematološki odgovor, a jedan parcijalni hematološki odgovor. Starost
ovih pacijenata kretala se od 2 do 79 godina. U nedavnoj publikaciji
aktuelni podaci za 6 od tih 11 pacijenata otkrili su da su svi oni
ostali u citogenetskoj remisiji (raspon 32-38 meseci). Ista publikacija
je objavila rezultate dugoročnog praćenja za 12 MDS/MPD pacijenata sa
rearanžmanom PDGFR gena (5 pacijenata iz studije B2225). Ovi pacijenti
su primali imatinib sa medijanom od 47 mjeseci (raspon 24 dana - 60
mjeseci). Kod 6 od ovih pacijenata praćenje sada premašuje 4 godine.
Jedanaest pacijenata je postiglo brz kompletan hematološki odgovor;
deset je imalo potpunu rezoluciju citogenetskih abnormalnosti i
smanjenje ili nestanak fuzijskih transkripta, mjereno pomoću RT-PCR.
Hematološki i citogenetski odgovor održavali su se za medijanu od 49
mjeseci (raspon 19-60), odnosno 47 mjeseci (raspon 16-59). Ukupno
preživljavanje iznosi 65 mjeseci od dijagnoze (raspon 25-234). Davanje
imatiniba pacijentima bez genetske translokacije obično ne rezultuje
bilo kakvim poboljšanjem.
Kontrolisane kliničke studije nisu sprovedene na pedijatrijskim
pacijentima sa MDS/MPD. U 4 publikacije opisano je pet (5) pacijenata sa
MDS/MPD povezanom sa rearanžmanom gena za PDGFR. Starost ovih pacijenata
bila je u rasponu od 3 mjeseca do 4 godine, a imatinib je primijenjen u
dozi od 50 mg dnevno ili u dozama od 92,5 do 340 mg/m² dnevno. Svi
pacijenti postigli su kompletan hematološki odgovor, citogenetski
odgovor i/ili klinički odgovor.
Kliničke studije kod pacijenata sa HES/CEL
Jedno otvoreno, multicentrično, kliničko ispitivanje faze II (studija
B2225) je sprovedeno kako bi se ispitala primjena imatiniba kod
različitih populacija pacijenata koji su patili od po život opasnih
bolesti povezanih sa Abl, Kit ili PDGFR protein-tirozin kinazama. U ovoj
studiji, 14 pacijenata sa HES/CEL liječeno je sa 100 mg do 1000 mg
imatiniba dnevno. Drugih 162 pacijenata sa HES/CEL, opisanih u 35
publikovanih prikaza slučajeva i serija slučajeva primali su imatinib u
dozama od 75 mg do 800 mg dnevno. Citogenetske abnormalnosti bile su
procjenjivane kod 117 od ukupne populacije od 176 pacijenata. Kod 61 od
tih 117 pacijenata identifikovana je FIP1L1-PDGFRα fuzijska kinaza. Kod
dodatna četiri pacijenta od HES nađeno je da su FIP1L1-PDGFRα- pozitivni
u druga 3 objavljena izvještaja. Svih 65 pacijenata pozitivnih na
FIP1L1PDGFRα fuzijsku kinazu postiglo je kompletan hematološki odgovor
koji se mjesecima održavao (raspon od 1+ do 44+ mjeseci, prekinuto u
trenutku izvještavanja). Kao što je opisano u nedavnoj publikaciji, 21
od ovih 65 pacijenata takođe je postiglo potpunu molekulsku remisiju sa
medijanom vremena praćenja od 28 mjeseci (raspon 13-67 mjeseci). Starost
ovih pacijenata kretala se od 25 do 72 godine. Istraživači su u
prikazima slučajeva dodatno opisali poboljšanja u simptomatologiji i
poremećajima funkcije drugih organa. Opisana su poboljšanja srčanog,
nervnog sistema, kožnog/potkožnog tkiva, respiratornih, torakalnih i
medijastinalnih organa, muskuloskeletnih organa, vezivnog tkiva,
vaskularnog i gastrointestinalnog sistema organa.
Nema kontrolisanih ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata sa HES/CEL.
U 3 publikacije opisana su tri (3) pacijenta sa HES i CEL povezanim sa
rearanžmanom gena za PDGFR. Ovi pacijenti su bili uzrasta od 2 do 16
godina i imatinib je primjenjivan u dozi od 300 mg/m² dnevno ili dozama
u rasponu od 200 do 400 mg dnevno. Svi pacijenti su postigli kompletan
hematološki odgovor, kompletan citogenetskii odgovor i/ili kompletan
molekularni odgovor.
Kliničke studije kod neresektabilnog i/ili metastatskog GIST
Jedna otvorena, randomizovana, međunarodna studija faze II, bez
kontrolne grupe sprovedena je na pacijentima sa neresektabilnim ili
metastatskim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST). U
ovoj studiji 147 pacijenata je uključeno i randomizovano da prime 400 mg
ili 600 mg imatiniba oralno jednom dnevno u toku 36 mjeseci. Starost
ovih pacijenata bila je od 18 do 83 godine i imali su patološku
dijagnozu Kit-pozitivnih malignih GIST koji su neresektabilni i/ili
metastatski. Imunohistohemija je rutinski obavljena sa Kit antitelima
(A-4502, poliklonski antiserum kunića, 1:100; DAKO Corporation,
Carpinteria, CA) prema analizi metodom kompleksa
avidin-biotin-peroksidaze nakon izvlačenja antigena.
Primarni dokaz efikasnosti zasnivao se na objektivnim stopama odgovora.
Tumori su morali biti mjerljivi na bar jednom oboljelom mjestu, a
karakterizacija odogovora je zasnovana na kriterijumima Southwestern
Oncology Group (SWOG). Rezultati su navedeni u Tabeli 6.
Tabela 6. Najbolji tumorski odgovori u ispitivanju STIB2222 (GIST)
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Najbolji odgovor | Sve doze (n=147) |
| | |
| | 400 mg (n=73) 600 mg (n=74) |
| | |
| | n (%) |
+==================================+===================================+
| Potpuni odgovor | 1 (0,7) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Djelimičan odgovor | 98 (66,7) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Stabilna bolest | 23 (15,6) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Progresivna bolest | 18 (12,2) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nije procjenjivo | 5 (3,4) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nepoznato | 2 (1,4) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
Nije bilo razlike u stopi odgovora između dvije dozne grupe. Značajan
broj pacijenata koji su imali stabilnu bolest u vrijeme periodične
analize postigao je djelimičan odgovor sa dužom terapijom (medijana
praćenja 31 mjesec). Medijana vremena do odgovora bila je 13 nedjelja
(95% CI, interval pouzdanosti, 12-23). Medijana vremena do neuspjeha
terapije kod onih koji su reagovali bila je 122 nedjelje (95% CI
106-147), dok je u ukupnoj populaciji u studiji to bilo 84 nedjelje (95%
CI 71-109). Medijana ukupnog vremena preživljavanja nije dostignuta.
Kaplan-Meier-ova procjena za preživljavanje poslije 36-mjesečnog
praćenja bila je 68%.
U dvije kliničke studije (studija B2222 i međugrupna studija S0033)
dnevna doza imatiniba bila je povećana na 800 mg kod pacijenata sa
progresijom pri nižim dnevnim dozama od 400 mg ili 600 mg. Dnevna doza
je povećana na 800 mg kod ukupno 103 pacijenta; 6 pacijenata postiglo je
djelimičan odgovor, a 21 stabilizaciju svoje bolesti poslije povećanja
doze za ukupno kliničko poboljšanje od 26%. Od raspoloživih podataka o
bezbjednosti, povećavanje doze na 800 mg dnevno kod pacijenata sa
progresijom pri nižim dozama od 400 mg ili 600 mg dnevno izgleda da nije
uticalo na bezbjednosni profil imatiniba.
Klinička studija kod adjuvantnog GIST-a
U adjuvantnom režimu, imatinib je ispitivan u multicentričnoj,
duplo-slijepoj, dugotrajnoj, placebo-kontrolisanoj studiji faze III
(Z9001) na 773 pacijenta. Starost ovih pacijenata je bila od 18 do 91
godinu. Pacijenti uključeni u studiju imali su histološki
dijagnostikovan primarni GIST sa ekspresijom Kit proteina
(imunohistohemijski potvrđenom) i tumor veličine ≥3 cm u maksimalnoj
dimenziji, uz potpunu makroskopsku resekciju (engl. gross resection)
primarnog GIST-a unutar 14-70 dana prije uključivanja u ispitivanje.
Nakon resekcije primarnog GIST-a, pacijenti su randomizovani u dvije
grupe: 400 mg/dan imatiniba ili odgovarajući placebo tokom jedne godine.
Primarni parametar praćenja ishoda u studiji je bilo preživljavanje bez
ponovnog javljanja bolesti (engl. recurrence free survival, RFS),
definisano kao vrijeme od dana randomizacije do dana ponovnog javljanja
bolesti ili smrti iz bilo kog razloga.
Imatinib je značajno produžio RFS, kod 75% pacijenata nije došlo do
ponovnog javljanja bolesti nakon 38 mjeseci u grupi koja je primala
imatinib, u odnosu na 20 mjeseci u grupi koja je primala placebo (95%
CIs, [30 - nije moguće procijeniti]; [14 - nije moguće procijeniti]);
(hazard ratio = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Nakon jedne godine
ukupno RFS je bilo značajno bolje u grupi sa imatinibom (97,7%) u
poređenju sa placebom (82,3%), (p<0,0001). Rizik od ponovnog javljanja
bolesti je tako smanjen za približno 89% u poređenju sa placebom (hazard
ratio = 0,113 [0,049-0,264]).
Rizik od rekurencije kod pacijenata nakon operacije primarnog GIST-a je
retrospektivno procijenjen na osnovu sledećih prognostičkih faktora:
veličina tumora, indeks mitoze, lokacija tumora. Podaci o indeksu mitoze
su dostupni za 556 od 713 pacijenata u populaciji planiranoj za
liječenje (engl. intention-to-treat, ITT). Rezultati analize podgrupe na
osnovu klasifikacije rizika Američkog nacionalnog zdravstvenog instituta
(engl. United States National Institutes of Health, NIH) i Instituta za
patologiju oružanih snaga (engl. Armed Forces Institute of Pathology,
AFIP) dati su u Tabeli 7. Korist nije pokazana u grupama sa niskim ili
veoma niskim rizikom. U studiji nije uočena korist za ukupno
preživljavanje.
Tabela 7. Sažetak analize RFS u okviru Z9001 ispitivanja na osnovu NIH i
AFIP klasifikacije rizika
+------------+---------+------------+------------+-------------+---------------------+
| Kriterijum | Nivo | % | Broj | Ukupan | Stopa RFS (%) |
| rizika | rizika | | događaja/ | | |
| | | pacijenata | | hazard | |
| | | | Broj | ratio | |
| | | | pacijenata | | |
| | | | | (95%CI)* | |
| | | +------------+ +----------+----------+
| | | | Imatinib | | 12 | 24 |
| | | | naspram | | mjeseci | mjeseca |
| | | | placebo | | | |
| | | | | +----------+----------+
| | | | | | Imatinib | Imatinib |
| | | | | | naspram | naspram |
| | | | | | placebo | placebo |
+============+=========+============+============+=============+==========+==========+
| NIH | nizak | 29,5 | 0/86 | ne može se | 100 | 100 |
| | | | naspram | procijeniti | naspram | naspram |
| | | | | | | |
| | | | 2/90 | | 98,7 | 95,5 |
| +---------+------------+------------+-------------+----------+----------+
| | srednji | 25,7 | 4/75 | 0,59 (0,17; | 100 | 97,8 |
| | | | naspram | | naspram | naspram |
| | | | | 2,10) | | 89,5 |
| | | | 6/78 | | 94,8 | |
| +---------+------------+------------+-------------+----------+----------+
| | visok | 44,8 | 21/140 | 0,29 (0,18; | 94,8 | 80,7 |
| | | | naspram | | naspram | naspram |
| | | | 51/127 | 0,49) | 64,0 | 46,6 |
+------------+---------+------------+------------+-------------+----------+----------+
| AFIP | veoma | 20,7 | 0/52 | ne može se | 100 | 100 |
| | nizak | | naspram | procijeniti | naspram | naspram |
| | | | | | | |
| | | | 2/63 | | 98,1 | 93,0 |
| +---------+------------+------------+-------------+----------+----------+
| | nizak | 25,0 | 2/70 | ne može se | 100 | 97,8 |
| | | | naspram | procijeniti | naspram | |
| | | | | | | naspram |
| | | | 0/69 | | 100 | 100 |
| +---------+------------+------------+-------------+----------+----------+
| | srednji | 24,6 | 2/70 | 0,16 (0,03; | 97,9 | 97,9 |
| | | | naspram | | naspram | naspram |
| | | | | 0,70) | 90,8 | 73,3 |
| | | | 11/67 | | | |
| +---------+------------+------------+-------------+----------+----------+
| | visok | 29,7 | 16/84 | 0,27 (0,15; | 98,7 | 79,9 |
| | | | naspram | | naspram | naspram |
| | | | 39/81 | 0,48) | 56,1 | 41,5 |
+------------+---------+------------+------------+-------------+----------+----------+
* Ukupan period praćenja;
Jedna druga multicentrična, otvorena studija faze III (SSG XVIII/AIO)
upoređivala je terapiju primjenom doze imatiniba od 400 mg dnevno tokom
12 mjeseci i tokom 36 mjeseci kod pacijenata nakon hirurške resekcije
GIST-a, kao i postojanje jednog od sledećeg: tumor prečnika > 5 cm i
broj mitoza > 5/50 u vidnom polju mikroskopa pri velikom uvećanju (engl.
high power fields, HPF); ili tumor prečnika > 10 cm i bilo koji broj
mitoza ili tumor bilo koje veličine i broj mitoza > 10/50 HPF ili tumori
koji su rupturirali u peritonealnu šupljinu. Bilo je ukupno 397
pacijenata koji su pristali da učestvuju i koji su randomizovani u
studiju (199 pacijenata u grupi koja je liječena 12 mjeseci i 198
pacijenata u grupi liječenih 36 mjeseci), medijana starosti iznosila je
61 godinu (u rasponu od 22 do 84 godine). Medijana vremena praćenja
iznosila je 54 mjeseca (od randomizacije do završetka prikupljanja
podataka) uz ukupno 83 mjeseca od datuma randomizacije prvog pacijenta
do završetka prikupljanja podataka.
Primarni parametar praćenja ishoda studije bilo je preživljavanje bez
rekurencije bolesti (RFS) koje se definiše kao vrijeme od randomizacije
do rekurencije ili smrti usljed bilo kojeg uzroka.
Trideset šestomjesečna (36) primjena imatiniba imala je za posljedicu
znatno duže RFS nego 12-mjesečna terapija imatinibom (uz ukupan hazard
ratio (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p < 0,0001) (Tabela 8, Slika 1).
Dodatno, trideset šestomjesečna (36) terapija imatinibom imala je za
posljedicu znatno duže ukupno preživljavanje (OS) nego 12-mjesečna
terapija imatinibom (HR) = 0,45 [0,22, 0,89], p < 0,0187) (Tabela 8,
Slika 2).
Duže trajanje liječenja (> 36 mjeseci) može da odloži pojavu daljih
rekurencija; međutim, uticaj ovog nalaza na ukupno preživljavanje ostaje
nepoznat.
Ukupan broj smrtnih slučajeva iznosio je 25 u grupi koja je
primjenjivala terapiju tokom 12 mjeseci, dok je u grupi na terapiji u
trajanju od 36 mejseci zabilježeno 12 smrtnih slučajeva.
Primjena imatiniba u trajanju od 36 mjeseci se pokazala boljom u
poređenju sa primjenom u trajanju od 12 mjeseci u ITT analizi, koja je
uključivala cijelu populaciju studije. Planirana analiza podgrupa po
tipu mutacije pokazala je da je HR za RFS pacijenata sa mutacijama
egzona 11 liječenih 36 mjeseci bila 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. Za manje
česte mutacione podgrupe ne mogu se izvesti zaključci zbog malog broja
prijavljenih događaja
Tabela 8. 12-mjesečna i 36-mjesečna terapija imatinibom (Ispitivanje
SSGXVIII/AIO)
-----------------------------------------------------------------------
Grupa liječena 12 Grupa liječena 36
mjeseci mjeseci
----------------------- ----------------------- -----------------------
Preživljavanje bez %(CI) %(CI)
recidiva bolesti
12 mjeseci 93,7 (89,2‑96,4) 95,9 (91,9‑97,9)
24 mjeseca 75,4 (68,6‑81,0) 90,7 (85,6‑94,0)
36 mjeseci 60,1 (52,5‑66,9) 86,6 (80,8‑90,8)
48 mjeseci 52,3 (44,0‑59,8) 78,3 (70,8‑84,1)
60 mjeseci 47,9 (39,0‑56,3) 65,6 (56,1‑73,4)
Preživljavanje
36 mjeseci 94,0 (89,5‑96,7) 96,3 (92,4‑98,2)
48 mjeseci 87,9 (81,1‑92,3) 95,6 (91,2‑97,8)
60 mjeseci 81,7 (73,0‑87,8) 92,0 (85,3‑95,7)
-----------------------------------------------------------------------
Slika 1 Kaplan-Meierova procjena preživljavanja bez recidiva bolesti kao
primarnog ishoda (ITT populacija)
Vjerovatnića preživljavanja bez recidiva bolesti %
[]
+-------------------------------------------------+---------+----------+---------+
| P < 0,0001 | | | |
| | | | |
| Hazardni odnos 0,46 | | | |
| | | | |
| (95% Cl, 0,32‑0,65) | | | |
+====================+============================+=========+==========+=========+
| | | N | Događaj | Cenzor. |
+--------------------+----------------------------+---------+----------+---------+
| —— | (1) Imatinib 12 mj.: | 199 | 84 | 115 |
+--------------------+----------------------------+---------+----------+---------+
| ----- | (2) Imatinib 36 mj.: | 198 | 50 | 148 |
+--------------------+----------------------------+---------+----------+---------+
| │││ | Cenzurisane opservacije | | | |
+--------------------+----------------------------+---------+----------+---------+
Vrijeme preživljavanja u mjesecima
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj pacijenata izloženih riziku: broj događaja |
+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+
| (1) | 199:0 | 182:8 | 177:12 | 163:25 | 137:46 | 105:65 | 88:72 | 61:77 | 49:81 | 36:83 | 27:84 | 14:84 | 10:84 | 2:84 | 0:84 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| (2) | 198:0 | 189:5 | 184:8 | 181:11 | 173:18 | 152:22 | 133:25 | 102:29 | 82:35 | 54:46 | 39:47 | 21:49 | 8:50 | 0:50 | |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
Slika 2 Kaplan-Meierova procjena ukupnog preživljavanja (ITT populacija)
Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja %
[]
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| P = 0,019 |
| |
| Hazardni odnos 0,45 |
| |
| (95% Cl, 0,22‑0,89) |
+===================+============================+===================+===================+===================+
| | | N | Događaj | Cenzor. |
+-------------------+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| —— | (1) Imatinib 12 mj.: | 199 | 25 | 174 |
+-------------------+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ----- | (2) Imatinib 36 mj.: | 198 | 12 | 186 |
+-------------------+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| │││ | Cenzurisane opservacije | | | |
+-------------------+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Vrijeme preživljavanja u mjesecima
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj pacijenata izloženih riziku: broj događaja |
+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+
| (1) | 199:0 | 190:2 | 188:2 | 183:6 | 176:8 | 156:10 | 140:11 | 105:14 | 87:18 | 64:22 | 46:23 | 27:25 | 20:25 | 2:25 | 0:25 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| (2) | 198:0 | 196:0 | 192:0 | 187:4 | 184:5 | 164:7 | 152:7 | 119:8 | 100:8 | 76:10 | 56:11 | 31:11 | 13:12 | 0:12 | |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
Nisu sprovedene kontrolisane studije kod pedijatrijskih pacijenata sa
c-Kit pozitivnim GIST. U 7 objavljenih radova prijavljeno je sedamnaest
(17) pacijenata sa GIST-om (sa ili bez Kit i PDGFR mutacija). Ovi
pacijenti su bili uzrasta od 8 do 18 godina i imatinib je primjenjivan i
kao adjuvantna terapija i kao terapija metastaza u rasponu doza od 300
do 800 mg dnevno. Kod većine pacijenata koji su primali terapiju za GIST
nisu postojali podaci koji bi potvrdili c-kit ili PDGFR mutacije, koje
su možda dovele do pomiješanih kliničkih ishoda.
Kliničke studije kod pacijenata sa DFSP
Jedna otvorena, multicentrična, klinička studija faze II (ispitivanje
B2225) sprovedena je na 12 pacijenata sa DFSP liječenih imatinibom u
dozi od 800 mg dnevno. Starost pacijenata od DFSP kretala se od 23 do 75
godina; DFSP je bio metastatski, uz lokalnu rekurenciju, nakon
inicijalne hirurške resekcije i nije se smatrao pogodnim za dalju
hirušku resekciju u vrijeme uključivanja ovih pacijenata u studiju.
Primarni dokaz o efikasnosti bio je zasnovan na stopi objektivnih
odgovora. Od 12 uključenih pacijenata, 9 je reagovalo, jedan kompletno,
a 8 djelimično. Tri pacijenta koja su ispoljila djelimičan odgovor su
kasnije hirurškim zahvatom postigla stanje bez oboljenja. Medijana
trajanja terapije u studiji B2225 iznosila je 6,2 mjeseca, sa
maksimalnim trajanjem od 24,3 mjeseca. Drugih 6 pacijenata sa DFSP
liječenih imatinibom zabilježeno je u 5 publikovanih prikaza
pojedinačnih slučajeva, sa rasponom starosti od 18 mjeseci do 49 godina.
Odrasli pacijenti, opisani u objavljenoj literaturi, bili su liječeni
ili sa 400 mg (4 slučaja) ili sa 800 mg (1 slučaj) imatiniba dnevno.
Petoro pacijenata je reagovalo, tri kompletno, a dva djelimično.
Medijana trajanja terapije u objavljenoj literaturi kretala se između 4
nedjelje i više od 20 mjeseci. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)], ili
njen genski proizvod, bili su prisutni kod skoro svih pacijenata koji su
reagovali na terapiju imatinibom.
Nema kontrolisanih ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata sa DFSP. U
3 objavljena rada prijavljeno je pet (5) pacijenta sa DFSP i PDGFR
rearanžmanom gena. Ovi pacijenti su bili uzrasta od novorođenčadi do 14
godina i imatinib je primjenjivan u dozi od 50 mg dnevno ili dozama u
rasponu od 400 do 520 mg/m² dnevno. Svi pacijenti su postigli djelimičan
i/ili kompletan odgovor.
5.2 Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika imatiniba
Farmakokinetika imatiniba je procijenjena na ukupnom rasponu doza od 25
do 1000 mg. Farmakokinetički profili u plazmi bili su analizirani prvog
dana i sedmog ili 28-og dana, do kada su koncentracije u plazmi dostigle
stanje ravnoteže.
Resorpcija
Srednja apsolutna bioraspoloživost za imatinib iznosi 98%. Među
pacijentima je postojala velika varijabilnost u vrijednostima PIK-a
imatiniba u plazmi nakon oralne doze. Kada je lijek davan sa obrokom sa
visokim sadržajem masti, obim resorpcije imatiniba bio je minimalno
redukovan (11% smanjenje vrijednosti C_(max) i produženja t_(max) za 1,5
h), sa malim redukovanjem PIK-a (7,4%) u poređenju sa davanjem natašte.
Efekat prethodne gastrointestinalne operacije na resorpciju lijeka nije
ispitivan.
Distribucija
U klinički relevantnim koncentracijama imatiniba, vezivanje za proteine
plazme bilo je približno 95% na osnovu in vitro eksperimenata, uglavnom
za albumin i alfa-kiseli-glikoprotein, sa malim vezivanjem za
lipoprotein.
Biotransformacija
Glavni cirkulišući metabolit kod ljudi je N-demetilovani piperazinski
derivat, koji ispoljava sličnu aktivnost in vitro kao i matično
jedinjenje. Utvrđeno je da je PIK za ovaj metabolit u plazmi bio samo
16% od PIK-a za imatinib. Vezivanje za proteine plazme N-demetilovanog
metabolita slično je onom kod matičnog jedinjenja.
Imatinib i N-demetilovani metabolit zajedno su odgovorni za oko 65%
cirkulišuće radioaktivnosti (PIK(0-48 h)). Preostala cirkulišuća
radioaktivnost sastojala se od brojnih manjih metabolita.
In vitro rezultati pokazali su da je CYP3A4 glavni humani P450 enzim
koji katalizuje biotransformaciju imatiniba. Od grupe potencijalnih
ljekova za istovremenu primjenu (acetaminofen, aciklovir, alopurinol,
amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksiurea,
norfloksacin, penicilin V) samo eritromicin (IC50 50 mikroM) i
flukonazol (IC50 118 mikroM) pokazali su inhibiciju metabolizma
imatiniba koja može biti klinički relevantna.
Pokazalo se da je imatinib in vitro kompetitivni inhibitor supstrata
markera za CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Ki vrijednosti u humanim
mikrozomima jetre bile su redom 27, 7,5 i 7,9 mikromol/L. Maksimalne
koncentracije u plazmi imatiniba kod pacijenata su 2-4 mikromol/L,
usljed čega je inhibicija CYP2D6 i/ili CYP3A4/5-posredovanog metabolizma
istovremeno datih ljekova moguća. Imatinib nije uticao na
biotransformaciju 5-fluorouracila, ali je inhibirao metabolizam
paklitaksela kao rezultat kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34,7
mikroM). Ova Ki vrijednost je daleko viša od očekivanih nivoa imatiniba
u plazmi pacijenta, pa se stoga ne očekuje nikakva interakcija nakon
istovremenog davanja 5-fluorouracila ili paklitaksela i imatiniba.
Eliminacija
Na osnovu pronalaženja jedinjenja poslije oralne doze imatiniba
markiranog sa ¹⁴C, približno 81% doze je pronađeno unutar 7 dana u
fecesu (68% doze) i urinu (13% doze). Na nepromijenjeni imatinib
otpadalo je 25% doze (5% urin, 20% feces), a ostatak su bili metaboliti.
Farmakokinetika u plazmi
Nakon oralnog davanja zdravim dobrovoljcima, poluvrijeme eliminacije
(t_(1/2)) iznosilo je približno 18 h, potvrđujući da je doziranje jednom
dnevno odgovarajuće. Povećanje srednjeg PIK-a sa povećanjem doze bilo je
linearno, a doza proporcionalna u rasponu od 25 do 1000 mg imatiniba
poslije oralnog davanja. Nije bilo promjena u kinetici imatiniba na
ponovljeno doziranje, a akumulacija je bila 1,5-2,5-puta veća u stanju
ravnoteže kad se lijek dozira jednom dnevno.
Farmakokinetika kod pacijenata sa GIST-om
Kod pacijenata sa GIST-om izloženost u stanju ravnoteže bila je 1,5-puta
viša nego ona uočena kod pacijenata sa CML pri istoj dozi (400 mg
dnevno). Na osnovu preliminarne populacione farmakokinetičke analize kod
pacijenata sa GIST-om, za tri varijable (albumin, WBC i bilirubin) je
pronađeno da imaju statistički značajan odnos sa farmakokinetikom
imatiniba. Smanjenje vrijednosti albumina izazvale su redukciju klirensa
(CL/f); pri višim nivoima WBC dolazilo je do redukcije CL/f. Međutim,
ova povezanost nije dovoljno naglašena da bi opravdala prilagođavanje
doze. U ovoj populaciji pacijenata, prisustvo metastaza na jetri može
potencijalno da dovede do hepatične insuficijencije i redukovanog
metabolizma.
Populaciona farmakokinetika
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod CML pacijenata,
postojao je mali efekat starosti na volumen distribucije (12% povećanja
kod pacijenata > 65 godina). Za ovu promjenu se ne smatra da je klinički
značajna. Efekat tjelesne mase na klirens imatiniba je takav da se za
pacijenta koji ima 50 kg očekuje srednji klirens od 8,5 L/h, dok će se
kod pacijenta težine 100 kg klirens povećati do 11,8 L/h. Ove promjene
se ne smatraju dovoljnim da opravdaju prilagođavanje doze na osnovu
tjelesne mase. Nema uticaja pola na kinetiku imatiniba.
Farmakokinetika kod djece
Kao i kod odraslih pacijenata, imatinib se brzo resorbuje nakon oralne
primjene kod pedijatrijskih pacijenata u studijama faze I i faze II.
Doziranje kod djece od 260 i 340 mg/m²/dan postizalo je istu
ekspoziciju, respektivno, kao doze od 400 mg i 600 mg kod odraslih
pacijenata. Poređenje PIK-a (0-24) na dan 8. i dan 1. za dozni nivo od
340 mg/m²/dan, otkrilo je 1,7 puta veću akumulaciju lijeka nakon
ponovljenog doziranja jednom dnevno.
Na osnovu rezultata farmakokinetičke analize kod svih pedijatrijskih
pacijenata sa hematološkim poremećajima (CML, Ph+ALL ili drugim
hematološkim poremećajima liječenim imatinibom), klirens imatiniba se
povećava sa povećanjem tjelesne površine (BSA). Nakon korekcije s
obzirom na uticaj BSA, pokazano je da drugi demografski parametri, kao
što su starost, tjelesna masa i indeks tjelesne mase nemaju klinički
značaj za izlaganje imatinibu. Ovom analizom je potvrđeno da je
izloženost imatinibu kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali doze
od 260 mg/m² jednom dnevno (ali ne više od 400 mg jednom dnevno) ili 340
mg/m² jednom dnevno (ali ne više od 600 mg jednom dnevno) bila slična
onoj kod odraslih pacijenata koji su primali doze imatiniba od 400 mg
ili 600 mg jednom dnevno.
Oštećenje funkcije organa
Imatinib i njegovi metaboliti se u značajnoj mjeri ne izlučuju putem
bubrega. Pacijenti sa blagim i umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije
izgleda da imaju veću izloženost u plazmi od pacijenata sa normalnom
bubrežnom funkcijom. Povećanje je približno 1,5- do 2-puta, što odgovara
povećanju od 1,5-puta AGP u plazmi, za koji se imatinib snažno vezuje.
Klirens slobodnog lijeka imatiniba je vjerovatno sličan među pacijentima
sa bubrežnim poremećajem i onih sa normalnom bubrežnom funkcijom, pošto
bubrežna ekskrecija predstavlja samo manji put eliminacije imatiniba
(vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Mada su rezultati farmakokinetičke analize pokazali da postoji znatna
interindividualna varijacija, prosječna izloženost imatinibu nije se
povećala kod pacijenata sa različitim stepenima disfunkcije jetre u
poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti odjeljke
4.2, 4.4 i 4.8).
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički bezbjednosni profil imatiniba procjenjivan je na pacovima,
psima, majmunima i kunićima.
Ispitivanja toksičnosti višestrukih doza otkrile su blage do umjerene
hematološke promjene kod pacova, pasa i majmuna, praćenih promjenama na
koštanoj srži kod pacova i pasa.
Jetra je bila ciljni organ kod pacova i pasa. Blago do umjereno
povišenje vrijednosti transaminaza i blago sniženje vrijednosti
holesterola, triglicerida, ukupnog proteina i albumina uočeni su kod
obje vrste. Nisu viđene histopatološke promjene na jetri pacova. Teška
toksičnost jetre zapažena je kod pasa liječenih 2 nedjelje, sa povišenim
vrijednostima enzima jetre, hepatocelularnom nekrozom, nekrozom i
hiperplazijom žučnih puteva.
Bubrežna toksičnost zapažena je kod majmuna liječenih 2 nedjelje, sa
fokalnom mineralizacijom i dilatacijom bubrežnih tubula i tubularnom
nefrozom. Povećanje uree i kreatinina u krvi zapaženo je kod nekoliko
životinja. Kod pacova, hiperplazija prelaznog epitela u bubrežnim
papilama i u mokraćnoj bešici bila je uočena pri dozama ≥ 6 mg/kg u
13-nedjeljnoj studiji, bez promjena u serumskim i urinarnim parametrima.
Zapažen je povećan broj oportunističkih infekcija kod hroničnog
liječenja imatinibom.
U 39-nedjeljnoj studiji na majmunima, nije utvrđen NOAEL (doza bez
štetnog efekta, engl. no observed adverse effect level) pri najnižoj
dozi od 15 mg/kg, koja iznosi približno jednu trećinu maksimalne humane
doze od 800 mg prema tjelesnoj površini. Terapija je dovela do
pogoršanja normalno suprimovane malarijske infekcije kod ovih životinja.
Imatinib se nije smatrao genotoksičnim kad je testiran u in vitro
testovima sa bakterijskim ćelijama (Ames-ov test), in vitro testovima
ćelija sisara (mišji limfom) i in vivo mikronukleusnom testu pacova.
Pozitivni genotoksični efekti dobijeni su za imatinib na in vitro
testovima ćelija sisara (ovarijum kineskog hrčka) za klastogenost
(hromozomska aberacija) u prisustvu metaboličke aktivacije. Dva
intermedijera u procesu proizvodnje, koji su takođe prisutni u finalnom
proizvodu, su pozitivni na mutagenezu u Ames-ovom testu. Jedan od ovih
intermedijera bio je takođe pozitivan na testu mišjeg limfoma.
U studiji fertiliteta, na muškim pacovima doziranim 70 dana prije
parenja, testisne i epididimisne težine i procenat motilne sperme bili
su smanjeni pri dozi od 60 mg/kg, približno jednako kao i kod maksimalne
kliničke doze od 800 mg/dan, prema tjelesnoj površini. Ovo nije viđeno
pri dozama ≤20 mg/kg. Blaga do umjerena redukcija spermatogeneze takođe
je uočena kod pasa pri oralnim dozama ≥30 mg/kg. Kad su ženke pacova
dozirane 14 dana pred parenje pa do 6. gestacijskog dana, nije bilo
efekta na parenje ili broj skotnih ženki. Pri dozi od 60 mg/kg, ženke
pacova su imale značajne postimplantacijske gubitke fetusa i smanjenje
broja živih fetusa. Ovo nije uočeno pri dozama ≤ 20 mg/kg.
U oralnoj pre- i postnatalnoj studiji razvoja na pacovima, zapažen je
crveni vaginalni sekret u grupi koja je primala 45 mg/kg/dan 14. ili 15.
dana gestacije. Pri istoj dozi, povećao se broj mrtvorođenih mladunaca
kao i onih koji su postpartalno uginuli 0. i 4. dana. Kod F1 potomaka,
pri istom nivou doze, srednje vrijednosti tjelesne mase bile su smanjene
od rođenja do žrtvovanja, a broj legla koji je dostigao kriterijum za
prepucijsku separaciju, bio je malo smanjen. F1 fertilitet nije bio
pogođen, dok je povećan broj resorpcija i smanjen broj vijabilnih fetusa
zapažen pri 45 mg/kg/dan. Doza bez štetnog efekta (NOEL) i za maternalne
životinje i za F1 generaciju iznosila je 15 mg/kg/dan (četvrtina
maksimalne humane doze od 800 mg).
Imatinib je bio teratogen kod pacova koji su ga primili tokom
organogeneze pri dozama ≥ 100 mg/kg, približno jednakim maksimalnim
kliničkim dozama od 800 mg/dan, prema tjelesnoj površini. Teratogeni
efekti uključivali su eksencefaliju ili encefalokele, odsutnu/smanjenu
čeonu i odsutnu parijetalnu kost. Ovi efekti nisu viđeni pri dozama ≤ 30
mg/kg.
Juvenilna razvojna toksikološka studija na pacovima (dan 10 do 70 nakon
okota) nije identifikovala nove ciljne organe u odnosu na već poznate
ciljne organe kod odraslih pacova. U juvenilnoj toksikološkoj studiji,
dejstvo na rast, odlaganje otvaranja vagine i odvajanje prepucijuma
zapaženi su pri izloženosti koja iznosi približno 0,3 do 2 puta
prosječne izloženosti kod djece pri primjeni najviše preporučene doze od
340 mg/m². Osim toga, mortalitet mladih životinja (otprilike u fazi
odbijanja od dojenja) zapažen je pri približno 2 puta većem
pedijatrijskom izlaganju i primjeni najviše preporučene doze od 340
mg/m².
Dvogodišnja studija karcinogenosti kod pacova na imatinibu pri primjeni
doza od 15, 30 i 60 mg/kg/dan pokazala je statistički značajnu redukciju
životnog vijeka mužjaka pri primjeni doze od 60 mg/kg/dan i ženki pri
primjeni doze ≥ 30 mg/kg/dan. Histopatološki pregled uginulih životinja
otkrio je kardiomiopatiju (oba pola), hroničnu progresivnu nefropatiju
(ženke) i papilom prepucijalne žlijezde kao glavne uzroke smrti ili
razloge za žrtvovanje. Ciljni organi za neoplazijske promjene bili su
bubrezi, mokraćna bešika, uretra, prepucijalna i klitorisna žlijezda,
tanko crijevo, paratireoidne žlijezde, nadbubrežne žlijezde i
nežljezdani dio želuca.
Papilom/karcinom prepucijalne/klitorisne žlijezde zabilježen je pri
dozama od 30 mg/kg/dan naviše, predstavljajući približno 0,5 ili 0,3
puta humanu dnevnu izloženost (zasnovanu na PIK-u) pri primjeni doze od
400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan, i 0,4 puta dnevne izloženosti kod djece
(zasnovano na PIK-u) pri primjeni doze od 340 mg/m²/dan. Doza bez
štetnog efekta (NOEL) je bila 15 mg/kg/dan. Bubrežni adenom/karcinom,
papilom mokraćne bešike i uretre, adenokarcinomi tankog crijeva, adenomi
paratireoidnih žlijezda, benigni i maligni medularni tumori nadbubrežnih
žlijezda i neglandularni želudačni papilomi/karcinomi zapaženi su pri
primjeni doze od 60 mg/kg/dan, što je približno 1,7 ili 1 put više od
dnevne izloženosti kod ljudi (zasnovano na PIK-u) pri primjeni doze od
400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan, i 1,2 puta više od dnevne izloženosti
kod djece (zasnovano na PIK-u) pri primjeni doze od 340 mg/m²/dan. Doza
bez štetnog efekta (NOEL) je iznosila 30 mg/kg/dan.
Za ljude, mehanizam i relevantnost ovih nalaza studija karcinogenosti na
pacovima, nisu još jasni.
Neneoplazijske lezije koje nisu identifikovane u ranijim pretkliničkim
studijama bile su na kardiovaskularnom sistemu, pankreasu, endokrinim
organima i zubima. Najznačajnije promjene uključivale su srčanu
hipertrofiju i dilataciju, što dovodi do znakova srčane insuficijencije
kod nekih životinja.
Aktivna supstanca imatinib predstavlja rizik za sedimentne organizme.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro:
laktoza, monohidrat
skrob, kukuruzni;
hidroksipropil celuloza
celuloza, mikrokristalna
krospovidon (tip A);
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
magnezijum stearat
Omotač (film) tablete:
Opadry white:
polivinil alkohol
titan dioksid
makrogol 3000
talk
gvožđe (III) oksid, žuti
gvožđe (III) oksid, crveni
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
100 mg film tablete:
Blister (PVC/PVDC//Al): 60 (6x10), 120 (12x10) film tableta.
Blister (PVC/PE/PVDC//Al): 60 (6x10), 120 (12x10) film tableta.
400 mg film tablete:
Blister (PVC/PVDC//Al): 30 (3x10) film tableta.
Blister (PVC/PE/PVDC//Al): 30 (3x10) film tableta.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Meaxin, film tableta, 100 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
2030/20/64 – 2359
Meaxin, film tableta, 100 mg, blister, 120 (12x10) film tableta:
2030/20/65 – 2360
Meaxin, film tableta, 400 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/20/66 – 2361
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Meaxin, film tableta, 100 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
23.01.2020. godine
Meaxin, film tableta, 100 mg, blister, 120 (12x10) film tableta:
23.01.2020. godine
Meaxin, film tableta, 400 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
23.01.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Meaxin 100 mg film tableta
Meaxin 400 mg film tableta
INN: imatinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka film tableta sadrži 100 mg ili 400 mg imatiniba u obliku imatinib
mesilata.
Pomoćna supstanca:
-----------------------------------------------------------------------
100 mg film tableta 400 mg film tableta
--------- ------------------------------ ------------------------------
laktoza 114 mg 456 mg
-----------------------------------------------------------------------
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
100 mg film tablete: narandžasto smeđe, okrugle (promjera 11 mm), blago
bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama i sa podionom crtom na
jednoj strani. Tableta se može podijeliti na jednake doze.
400 mg film tablete: narandžasto smeđe, ovalne (dimenzija 22 mm x 9 mm),
bikonveksne film tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Lijek Meaxin je indikovan u terapiji:
• odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom
Filadelfija hromozom (bcr-abl) pozitivnom (Ph+) hroničnom mijeloidnom
leukemijom (CML, engl. chronic myeloid leukaemia) za koju se
transplantacija koštane srži ne smatra prvom linijom terapije.
• odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi nakon
neuspjeha interferon-alfa terapije, ili u ubrzanoj fazi ili blastnoj
krizi.
• odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom
Filadelfija hromozom pozitivnom akutnom limfoblastnom leukemijom (Ph+
ALL, engl. acute lymphoblastic leukaemia) zajedno sa hemioterapijom.
• odraslih pacijenata sa relapsnom ili refraktarnom Ph+ALL kao
monoterapija.
• odraslih pacijenata sa mijelodisplastičnom/mijeloproliferativnom
bolešću (MDS/MPD, engl. myelodisplastic/myeloproliferative diseases)
povezanom sa rearanžiranjem gena za receptore za trombocitni faktor
rasta (PDGFR, engl. platelet derived growth factor receptor).
• odraslih pacijenata sa uznapredovalim hipereozinofilnim sindromom
(HES) i/ili hroničnom eozinofilnom leukemijom (CEL, engl. chronic
eosinophilic leukaemia) sa rearanžmanom FIP1L1- PDGFRα.
Efekat lijeka Meaxin na ishod transplantacije koštane srži nije utvrđen.
Lijek Meaxin je takođe indikovan u:
• terapiji odraslih pacijenata sa Kit (CD117) pozitivnim neresektabilnim
i/ili metastatskim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima
(GIST, engl. gastrointestinal stromal tumors).
• adjuvantnoj terapiji odraslih pacijenata koji su pod značajnim rizikom
od relapsa nakon resekcije Kit (CD117) pozitivnog gastrointestinalnog
stromalnog tumora (GIST). Pacijenti koji imaju nizak ili veoma nizak
rizik od rekurencije ne treba da primaju adjuvantnu terapiju.
• terapiji odraslih pacijenata sa neresektabilnim dermatofibrosarkomom
protuberans (DFSP, engl. dermatofibrosarcoma protuberans) i odraslih
pacijenata sa rekurentnim i/ili metastatskim DFSP kod kojih nije moguća
operacija.
Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, efikasnost lijeka Meaxin se
zasniva na sveukupnoj hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora i
preživljavanju bez progresije bolesti u CML, na hematološkoj i
citogenetskoj stopi odgovora kod Ph-+ALL, MDS/MPD, na hematološkoj stopi
odgovora kod HES/CEL i na objektivnoj stopi odgovora kod odraslih
pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST i DFSP i
preživljavanju bez ponovnog javljanja bolesti kod adjuvantnog GIST.
Iskustvo u primjeni lijeka Meaxin kod pacijenata sa MDS/MPD udruženim sa
rearanžiranjem gena za PDGFR je veoma ograničeno (vidjeti odjeljak 5.1).
Izuzev kod novodijagnostikovane hronične faze CML, ne postoje
kontrolisane studije koje pokazuju kliničku korist ili povećano
preživljavanje kod ovih bolesti.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Terapiju treba da započne ljekar koji ima iskustva u liječenju
pacijenata sa hematološkim malignitetima i malignim sarkomima, na
odgovarajući način.
Za doze različite od 400 mg i 800 mg (pogledajte niže navedenu preporuku
doziranja), dostupna je film tableta od 100 mg.
Za doze od 400 mg i više (pogledajte niže navedenu preporuku doziranja),
dostupna je film tableta od 400 mg koja se ne može prepoloviti.
Propisanu dozu treba primjenjivati oralno, uz obrok i sa velikom čašom
vode, kako bi se smanjio rizik od iritacije gastrointestinalnog trakta.
Doze od 400 mg ili 600 mg primjenjuju se jednom dnevno, dok dnevnu dozu
od 800 mg treba primijeniti podijeljeno u dvije doze od po 400 mg,
ujutro i uveče.
Za pacijente (djecu) koji ne mogu da gutaju film tablete, sadržaj
tablete može se rastvoriti u čaši obične vode ili soka od jabuke.
Potreban broj film tableta treba staviti u odgovarajuću zapreminu
napitka (oko 50 ml za film tabletu od 100 mg te 200 ml za film tabletu
od 400 mg) i promiješati kašičicom. Suspenzija se mora primijeniti odmah
nakon potpunog raspada film tablete(a).
Doziranje za CML kod odraslih pacijenata
Preporučena doza lijeka Meaxin iznosi 400 mg/dan za odrasle pacijente u
hroničnoj fazi CML. Hronična faza CML se definiše kada su zadovoljeni
svi navedeni kriterijumi: blastociti < 15% u krvi i koštanoj srži,
bazofili u perifernoj krvi < 20% , trombociti > 100 x 10⁹ /L.
Za odrasle pacijente u ubrzanoj fazi bolesti, preporučena doza lijeka
Meaxin je 600 mg/dan. Ubrzana faza se definiše prisustvom bilo kog od
navedenih kriterijuma: blastociti ≥ 15% , ali < 30% u krvi ili koštanoj
srži, blastociti plus promijelociti ≥ 30% u krvi ili koštanoj srži (pod
uslovom da blastocita ima < 30%), bazofili u perifernoj krvi ≥ 20%,
trombociti < 100 x 10⁹/l bez obzira na terapiju.
Za pacijente u blastnoj krizi preporučena doza lijeka Meaxin iznosi 600
mg/dan. Blastna kriza se definiše kao prisustvo ≥ 30% blastocita u krvi
ili koštanoj srži ili ekstramedularna bolest osim hepatosplenomegalije.
Trajanje terapije: U kliničkim studijama, terapija lijekom koji sadrži
imatinib se nastavlja do progresije bolesti.
Nije ispitivan efekat prekidanja terapije poslije postizanja kompletnog
citogenetskog odgovora.
Povećanje doze sa 400 mg na 600 mg ili na 800 mg kod pacijenata čija je
bolest u hroničnoj fazi, ili sa 600 mg na maksimalnih 800 mg/dan
(primijenjeno dva puta dnevno po 400 mg) može se razmotriti kod
pacijenata u ubrzanoj fazi ili u blastnoj krizi u odsustvu teških
neželjenih reakcija na lijek i teške, za leukemiju nevezane,
neutropenije ili trombocitopenije u sledećim okolnostima: progresija
bolesti (u bilo kom trenutku); neuspjeh u postizanju zadovoljavajućeg
hematološkog odgovora poslije najmanje 3 mjeseca terapije; neuspjeh u
postizanju citogenetskog odgovora poslije 12 mjeseci terapije; ili
gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora.
Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećanja doze s obzirom na
potencijal za povećanu incidencu neželjenih reakcija pri primjeni viših
doza.
Doziranje za CML kod djece
Doziranje kod djece treba da bude zasnovano na tjelesnoj površini (mg/m2
). Doza od 340 mg/m² dnevno se preporučuje za djecu sa hroničnom fazom
CML i uznapredovalom fazom CML (a da se ne pređe ukupna doza od 800 mg).
Lijek se može dati u vidu jedne dnevne doze ili se alternativno dnevna
doza može podijeliti u dva davanja – jedno ujutro, a drugo uveče.
Preporučena doza je za sada zasnovana na malom broju pedijatrijskih
pacijenata (vidjeti odjeljke 5.1 i 5.2).
Ne postoje iskustva sa primjenom lijeka kod djece mlađe od 2 godine.
Povećanje doze sa 340 mg/m² dnevno na 570 mg/m² dnevno (a da se ne
prekorači ukupna doza od 800 mg) može se razmotriti kod djece kod kojih
nema teških neželjenih reakcija na lijek, i teške, sa leukemijom
nepovezane, neutropenije ili trombocitopenije u sledećim okolnostima:
progresija bolesti (u bilo kom trenutku); neuspjeh u postizanju
zadovoljavajućeg hematološkog odgovora poslije najmanje 3 mjeseca
terapije; neuspjeh u postizanju citogenetskog odgovora poslije 12
mjeseci terapije; ili gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili
citogenetskog odgovora. Pacijente treba pažljivo pratiti nakon
povećavanja doze s obzirom na potencijal za povećanu incidencu
neželjenih reakcija pri višim dozama.
Doziranje za Ph+ ALL kod odraslih pacijenata
Preporučena doza lijeka Meaxin kod odraslih pacijenata sa Ph+ALL iznosi
600 mg/dan. Hematološki eksperti u liječenju ove bolesti treba da vrše
nadzor nad terapijom kroz sve faze liječenja.
Raspored terapije: Na osnovu postojećih podataka, pokazano je da je
lijek Meaxin efikasan i bezbjedan kada se primjenjuje u dozi od 600
mg/dan u kombinaciji sa hemioterapijom u fazi indukcije, fazi
konsolidacije i fazi održavanja hemioterapije (vidjeti odjeljak 5.1) kod
odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ ALL. Trajanje terapije
lijekom Meaxin može da varira u zavisnosti od odabranog programa
liječenja, ali uglavnom, duža izloženost lijeku Meaxin dala je bolje
rezultate.
Kod odraslih pacijenata sa relapsnom ili refraktarnom Ph+ALL,
monoterapija lijekom Meaxin primijenjenim u dozi od 600 mg/dan je
bezbjedna, efikasna i može se davati sve do pojave progresije bolesti.
Doziranje za Ph+ ALL kod djece
Doziranje kod djece treba da bude zasnovano na tjelesnoj površini (mg/m²
). Kod djece sa Ph+ ALL, preporučuje se primjena dnevne doze od 340
mg/m2 (pri tome se ne smije preći ukupna doza od 600 mg).
Doziranje za MDS/MPD
Preporučena doza lijeka Meaxin je 400 mg/dan za odrasle pacijente sa
MDS/MPD.
Trajanje terapije: u jedinom do danas sprovedenom kliničkom ispitivanju,
terapija imatinibom je nastavljena sve do progresije bolesti (vidjeti
odjeljak 5.1). U vrijeme analize, medijana dužine trajanja terapije
iznosila je 47 mjeseci (24 dana - 60 mjeseci).
Doziranje za HES/CEL
Preporučena doza lijeka Meaxin je 100 mg/dan za odrasle pacijente sa
HES/CEL.
Povećanje doze sa 100 mg na 400 mg može se razmotriti, u odsustvu
neželjenih dejstava, ako procjene pokažu nezadovoljavajući odgovor na
terapiju.
Terapiju treba nastaviti sve dok pacijent ima koristi od nje.
Doziranje za GIST
Preporučena doza lijeka Meaxin iznosi 400 mg/dan kod pacijenata sa
neresektabilnim i/ili metastatskim malignim GIST-om.
Postoje ograničeni podaci o efektu povećanja doze sa 400 mg na 600 mg
ili 800 mg kod pacijenata kod kojih se javlja progresija pri nižim
dozama (vidjeti odjeljak 5.1).
Trajanje terapije: U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa GIST-om,
terapija imatinibom je nastavljena do progresije bolesti. U vrijeme
analize, medijana dužine trajanja terapije bila je 7 mjeseci (7 dana do
13 mjeseci). Efekat prekidanja terapije nakon postizanja terapijskog
odgovora nije ispitivan.
Preporučena doza lijeka Meaxin je 400 mg/dan kod adjuvantne terapije
odraslih pacijenata nakon resekcije GIST-a. Optimalno trajanje terapije
još uvijek nije utvrđeno. Dužina terapije u kliničkoj studiji koja
podržava ovu indikaciju je bila 36 mjeseci (vidjeti odjeljak 5.1).
Doziranje za DFSP
Preporučena doza lijeka Meaxin je 800 mg/dan kod odraslih pacijenata sa
DFSP.
Prilagođavanje doze kod neželjenih reakcija
Nehematološke neželjene reakcije
Ako se razvije teška nehematološka reakcija kod primjene lijeka Meaxin,
terapija se mora prekinuti dok se taj događaj ne razriješi. Nakon toga,
terapija se može nastaviti, ukoliko je potrebno, u zavisnosti od početne
težine neželjenog događaja.
Ukoliko dođe do povećanja nivoa bilirubina >3 puta iznad utvrđene gornje
granice normalnih vrijednosti (IULN, engl. institutional upper limit
normal) ili vrijednosti transaminaza jetre >5 x IULN, treba prekinuti
primjenu lijeka Meaxin dok se nivoi bilirubina ne vrate na vrijednost
ispod 1,5 x IULN vrijednosti, a vrijednosti transaminaza na vrijednost
ispod 2,5 x IULN vrijednosti. Tada se liječenje imatinibom može
nastaviti uz sniženu dnevnu dozu. Dozu kod odraslih treba smanjiti sa
400 mg na 300 mg ili sa 600 mg na 400 mg, ili s 800 mg na 600 mg, a kod
djece sa 340 na 260 mg/m²/dan.
Hematološke neželjene reakcije
U slučaju teške neutropenije i trombocitopenije preporučuje se
smanjivanje doze ili prekid terapije kako je naznačeno u tabeli koja
slijedi.
Prilagođavanje doze kod neutropenije i trombocitopenije:
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| HES/CEL (početna doza | ANC < 1,0 x 10⁹/l | 1. Prekinite primjenu imatiniba |
| 100 mg) | | sve dok ANC ne bude ≥1,5 x 10⁹/l, |
| | i/ili trombociti < 50 x | a trombociti ≥75 x 10⁹/l. |
| | 10⁹/l | |
| | | 2. Ponovno uvedite liječenje |
| | | imatinibom prethodnom dozom (tj. |
| | | doza prije pojave teške neželjene |
| | | reakcije). |
+=========================+=========================+===================================+
| Hronična faza CML, | ANC < 1,0 x 10⁹/l | 1. Prekinite primjenu imatiniba |
| MDS/MPD i GIST (početna | | sve dok ANC ne bude ≥1,5 x 10⁹/l, |
| doza 400 mg) HES/CEL | i/ili trombociti < 50 x | a trombociti ≥75 x 10⁹/l. |
| (pri dozi od 400 mg) | 10⁹/l | |
| | | 2. Ponovno uvedite liječenje |
| | | imatinibom prethodnom dozom (tj. |
| | | doza prije pojave teške neželjene |
| | | reakcije). |
| | | |
| | | 3. U slučaju rekurentne ANC < 1,0 |
| | | x 10⁹/l i/ili trombociti < 50 x |
| | | 10⁹/l, ponovite 1. korak te |
| | | ponovno uvedite imatinib u |
| | | smanjenoj dozi od 300 mg. |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Pedijatrijska hronična | ANC < 1,0 x 10⁹/l | 1. Prekinite primjenu imatiniba |
| faza CML | | sve dok ANC ne bude ≥1,5 x 10⁹/l, |
| | i/ili trombociti < 50 x | a trombociti ≥75 x 10⁹/l. |
| (pri dozi od 340 mg/m²) | 10⁹/l | |
| | | 2. Ponovno uvedite liječenje |
| | | imatinibom prethodnom dozom (tj. |
| | | doza prije pojave teške neželjene |
| | | reakcije). |
| | | |
| | | 3. U slučaju da ANC opet bude < |
| | | 1.0 x10⁹/l i/ili trombociti < 50 |
| | | x10⁹/l, ponovite 1. korak te |
| | | ponovno uvedite imatinib u |
| | | smanjenoj dozi od 260 mg/m². |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Ubrzana faza CML i | ^(a)ANC < 0,5 x 10⁹/l | 1. Provjerite da li je citopenija |
| blastna kriza CML te | | povezana sa leukemijom (aspiratom |
| kod Ph+ ALL (početna | i/ili trombociti < 10 x | ili biopsijom koštane srži). |
| doza je 600 mg) | 10⁹/l | |
| | | 2. Ako citopenija nije povezana s |
| | | leukemijom, smanjite dozu |
| | | imatiniba na 400 mg. |
| | | |
| | | 3. Ako citopenija perzistira 2 |
| | | sedmice, dodatno smanjite na |
| | | 300 mg. |
| | | |
| | | 4. Ako citopenija perzistira 4 |
| | | sedmice te i dalje nije povezana |
| | | s leukemijom, prekinite primjenu |
| | | imatiniba sve dok ANC ne bude ≥1 |
| | | x 10⁹/l, a trombociti ≥20 x 10⁹/l |
| | | i tek potom nastavite liječenje u |
| | | dozi od 300 mg. |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| Pedijatrijska ubrzana | ^(a)ANC < 0,5 x 10⁹/l | 1. Provjerite da li je citopenija |
| faza CML i blastna | | povezana sa leukemijom (aspiratom |
| kriza (početna doza | i/ili trombociti < 10 x | ili biopsijom koštane srži). |
| 340 mg/m²) | 10⁹/l | |
| | | 2. Ako citopenija nije povezana s |
| | | leukemijom, smanjite dozu |
| | | imatiniba na 260 mg/m². |
| | | |
| | | 3. Ako citopenija perzistira 2 |
| | | sedmice, dodatno smanjite na |
| | | 200 mg/m². |
| | | |
| | | 4. Ako citopenija perzistira 4 |
| | | sedmice te i dalje nije povezana |
| | | s leukemijom, prekinite primjenu |
| | | imatiniba sve dok ANC ne bude ≥1 |
| | | x 10⁹/l, a trombociti ≥20 x |
| | | 10⁹/l, i tek potom nastavite |
| | | liječenje u dozi od 200 mg/m². |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| DFSP | ANC < 1.0 x 10⁹/l | 1. Prekinite primjenu imatiniba |
| | | sve dok ANC ne bude ≥1.5 x 10⁹/l, |
| (pri dozi od 800 mg) | i/ili trombociti < 50 x | a trombociti ≥75 x 10⁹/l. |
| | 10⁹/l | |
| | | 2. Ponovno uvedite liječenje |
| | | imatinibom u dozi od 600 mg. |
| | | |
| | | 3. U slučaju da ANC opet bude < |
| | | 1.0 x 10⁹/l i/ili trombociti < 50 |
| | | x 10⁹/l, ponovite 1. korak te |
| | | ponovno uvedite imatinib u |
| | | smanjenoj dozi od 400 mg. |
+-------------------------+-------------------------+-----------------------------------+
| ANC = apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count) |
| |
| ^(a) nastupa nakon najmanje jednog mjeseca liječenja |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Dodatni podaci o posebnim populacijama:
Pedijatrijska primjena: Nema iskustava sa primjenom imatiniba kod djece
sa CML-om mlađe od 2 godine i kod djece sa Ph+ ALL mlađe od 1 godine
(vidjeti odjeljak 5.1). Postoji veoma ograničeno iskustvo kod djece sa
MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL.
Bezbjednost i efikasnost imatiniba kod djece mlađe od 18 godina sa
MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL nisu ustanovljene u kliničkim
ispitivanjima. Postojeći publikovani podaci prikazani su u odjeljku 5.1,
ali se ne mogu dati nikakve preporuke u pogledu doziranja.
Insuficijencija jetre:
Imatinib se uglavnom metaboliše preko jetre. Pacijentima sa blagom,
umjerenom ili teškom disfunkcijom jetre treba dati minimalnu preporučenu
dozu od 400 mg dnevno. Doza se može redukovati ako se lijek ne podnosi
(vidjeti odjeljke 4.4, 4.8 i 5.2).
+----------------------------+-------------------------------------+----------------------+
| Klasifikacija poremećaja | | |
| funkcije jetre: | | |
+============================+=====================================+======================+
| Poremećaj funkcije jetre | Testovi funkcije jetre |
+----------------------------+------------------------------------------------------------+
| Blagi | Ukupni bilirubin: = 1,5 ULN |
| | |
| | AST: >ULN (može biti normalan ili
+----------------------------+------------------------------------------------------------+
| Umjereni | Ukupni bilirubin: >1,5–3,0 ULN |
| | |
| | AST: bilo koja vrijednost |
+----------------------------+------------------------------------------------------------+
| Teški | Ukupni bilirubin: >3–10 ULN |
| | |
| | AST: bilo koja vrijednost |
+----------------------------+------------------------------------------------------------+
ULN = institucionalna gornja granica normale
AST = aspartat aminotransferaza
Insuficijencija bubrega:
Pacijentima sa poremećajem funkcije bubrega ili na dijalizi treba dati
minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno kao početnu dozu. Međutim,
kod ovih pacijenata se preporučuje oprez. Doza se može smanjiti u
slučaju lošeg podnošenja lijeka. Ako se podnosi, doza se može povećati
usled nedovoljne efikasnosti (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).
Starije osobe:
Farmakokinetika imatiniba nije posebno izučavana kod starijih osoba.
Nisu zapažene značajne farmakokinetičke razlike vezane za godine kod
odraslih pacijenata u kliničkim ispitivanjima koja su uključivala preko
20% pacijenata od 65 godina i starijih. Nije neophodna posebna preporuka
za doziranje kod starijih osoba.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u odjeljku 6.1.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kad se lijek Meaxin daje istovremeno sa drugim ljekovima, postoji
mogućnost za interakcije ljekova. Potrebna je opreznost kada se lijek
Meaxin uzima sa inhibitorima proteaze, azolnim antimikoticima, određenim
makrolidima (vidjeti odjeljak 4.5), CYP3A4 supstratima – uske terapijske
širine (kao što su npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus,
ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib,
docetaksel, hinidin) ili varfarinom i drugim kumarinskim derivatima
(vidjeti odjeljak 4.5).
Istovremena primjena imatiniba i ljekova koji indukuju CYP3A4 (npr.
deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili
Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da smanje
izloženost lijeku Meaxin, potencijalno povećavajući rizik od neuspjeha
terapije. Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu snažnih induktora
CYP3A4 i imatiniba (vidjeti odjeljak 4.5).
Hipotireoidizam
Kod pacijenata kod kojih je obavljena tireoidektomija i koji su na
supstitucionoj terapiji levotiroksinom zabilježeni su klinički slučajevi
hipotireoidizma tokom terapije lijekom Meaxin (vidjeti odjeljak 4.5).
Nivoe tireostimulirajućeg hormona (TSH) kod ovih pacijenata treba
pažljivo pratiti.
Hepatotoksičnost
Metabolizam lijeka Meaxin se odvija uglavnom u jetri, a samo 13%
izlučivanja ide preko bubrega. Kod pacijenata sa disfunkcijom jetre
(blagom, umjerenom ili teškom), perifernu krvnu sliku i enzime jetre
treba pažljivo pratiti (vidjeti odjeljke 4.2, 4.8 i 5.2). Potrebno je
imati na umu da pacijenti koji imaju GIST mogu da imaju metastaze u
jetri koje mogu da dovedu do oštećenja funkcije jetre.
Slučajevi oštećenja jetre, uključujući insuficijeniciju i nekrozu jetre,
uočeni su kod primjene imatiniba. Kad se imatinib kombinuje sa
hemioterapijskim režimima visokih doza, uočava se povećanje broja
ozbiljnih hepatičkih reakcija. U slučajevima kada se imatinib kombinuje
sa hemioterapijskim režimima, za koje je poznato da su povezani sa
disfunkcijom jetre, funkciju jetre treba pažljivo pratiti (vidjeti
odjeljke 4.5 i 4.8).
Retencija tečnosti
Pojave teške retencije tečnosti (pleuralna efuzija, edem, plućni edem,
ascites, površinski edem) zabilježeni su kod približno 2,5%
novodijagnostikovanih pacijenata sa CML-om koji uzimaju imatinib. Stoga
se posebno preporučuje da se tim pacijentima redovno mjeri tjelesna
težina.
Neočekivan i nagli porast tjelesne težine treba pažljivo istražiti i, po
potrebi, preduzeti odgovarajuće suportivne i terapijske mjere. U
kliničkim ispitivanjima, došlo je do povećanja incidence ovih događaja
kod starijih pacijenata i onih sa prethodnom istorijom srčane bolesti.
Stoga treba biti posebno oprezan kod pacijenata sa srčanom disfunkcijom.
Pacijenti sa srčanom bolešću
Pacijente sa oboljenjem srca, faktorima rizika za srčanu insuficijenciju
ili sa bubrežnom insuficijencijom u anamnezi treba pažljivo pratiti, a
sve pacijente sa znacima ili simptomima konzistentnim sa srčanom ili
bubrežnom insuficijencijom treba procjenjivati i liječiti.
Kod pacijenata koji boluju od hipereozinofilnog sindroma (HES) sa
okultnom infiltracijom HES ćelija unutar miokarda, izolovani slučajevi
kardiogenog šoka/disfunkcije lijeve komore su bili povezani sa
degranulacijom HES ćelija nakon uvođenja imatiniba u terapiju.
Zabilježeno je da je ovo stanje bilo reverzibilno primjenom sistemskih
steroida, cirkulacijskih suportivnih mjera i uz privremen prestanak
primjene imatiniba. Povremeno je dolazilo do srčanih neželjenih događaja
prilikom primjene imatiniba, i zbog toga treba imati na umu obavljanje
pažljive procjene odnosa korist/rizik terapije imatinibom u populaciji
HES/CEL prije započinjanja terapije.
Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti sa rearanžmanom PDGFR
gena mogu biti udružene sa visokim koncentracijama eozinofila. Prije
nego što se primijeni imatinib treba razmotriti procjenu kardiologa,
rezultate ehokardiograma i određivanje serumskog troponina kod
pacijenata sa HES/CEL, kao i kod pacijenata sa MDS/MPD udruženim sa
visokim nivoima eozinofila. Ako bilo koji od ovih pokazatelja nije u
granicama normalnih vrijednosti, prilikom započinjanja terapije treba
razmotriti kontrolni pregled kod specijaliste kardiologije i
profilaktičku primjenu sistemskih steroida (1-2 mg/kg) tokom jedne do
dvije nedjelje, istovremeno uz imatinib.
Gastrointestinalne hemoragije
U kliničkoj studiji u kojoj su učestvovali pacijenti sa neresektabilnim
i/ili metastatskim GIST-om, prijavljene su i gastrointestinalne i
intratumorske hemoragije (vidjeti odjeljak 4.8). Na osnovu raspoloživih
podataka, nisu identifikovani predisponirajući faktori (npr. veličina
tumora, lokacija tumora, poremećaji koagulacije) zbog kojih bi pacijenti
sa GIST-om bili izloženi većem riziku od bilo kog tipa hemoragija. Pošto
su povećana vaskularnost i sklonost krvarenju karakteristika i dio
kliničkog toka GIST-a, treba primijeniti standardnu praksu i procedure
za praćenje i liječenje hemoragije kod svih pacijenata.
Dodatno, kod pacijenata sa CML, ALL i drugim bolestima, tokom
postmarketinškog praćenja prijavljena je i gastrična antralna vaskularna
ektazija (GAVE), rijedak uzročnik gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti
odjeljak 4.8). Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prekid terapije
imatinibom.
Sindrom lize tumora
Zbog mogućeg nastanka sindroma lize tumora (TLS, engl. tumor lysis
syndrome), preporučuje se korekcija klinički značajne dehidratacije i
liječenje visokih nivoa mokraćne kiseline prije započinjanja terapije
imatinibom (vidjeti odjeljak 4.8).
Reaktivacija hepatitisa B
Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B pojavila se
ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL
tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije
jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre
ili smrtnog ishoda.
Potrebno je testirati pacijente na infekciju HBV-om prije početka
liječenja imatinibom. Prije početka liječenja pacijenata sa pozitivnim
serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući i one sa aktivnom
bolešću) i pacijenata za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom
liječenja, potrebno je posavjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre
i liječenje hepatitisa B. Nosioce virusa HBV kojima je potrebno
liječenje imatinibom, potrebno je pažljivo pratiti zbog znakova i
simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko mjeseci
nakon završetka terapije (vidjeti odjeljak 4.8).
Fototoksičnost
Izlaganje direktnoj sunčevoj svjetlosti je potrebno izbjegavati ili
smanjiti na najmanju moguću mjeru zbog rizika od fototoksičnosti
povezanog sa liječenjem imatinibom. Pacijente je potrebno uputiti da
primjenjuju mjere kao što su zaštitna odjeća i sredstva za sunčanje sa
visokim faktorom zaštite od sunca (SPF).
Trombotska mikroangiopatija
BCR-ABL inhibitori tirozin kinaze (TKI) povezani su sa trombotskom
mikroangiopatijom (TMA), uključujući pojedinačne izvještaje o slučaju
imatiniba (vidjeti odjeljak 4.8). Ako se laboratorijski ili klinički
nalazi povezani s TMA pojave kod pacijenta koji prima lijek Meaxin,
liječenje treba prekinuti i detaljnu procjenu TMA, uključujući aktivnost
ADAMTS13 i određivanje antitijela ADAMTS13, treba dovršiti. Ako se
vrijednost anti-ADAMTS13-antitijela poveća zajedno s niskom aktivnošću
ADAMTS13, liječenje Meaxinom ne bi trebalo nastaviti.
Laboratorijski testovi
Treba redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku tokom terapije
imatinibom. Terapija pacijenata sa CML lijekom koji sadrži imatinib
povezivana je sa neutropenijom ili trombocitopenijom. Međutim, pojava
ovih citopenija se vjerovatno vezuje za stadijum bolesti koji se liječi
i češće su kod pacijenata sa fazom akceleracije CML ili blastnom krizom
u poređenju sa pacijentima u hroničnoj fazi CML. Terapija imatinibom
može se prekinuti ili doza redukovati, kao što je preporučeno u odjeljku
4.2.
Kod pacijenata koji uzimaju imatinib treba redovno pratiti funkciju
jetre (transaminaze, bilirubin, alkalnu fosfatazu).
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, izgleda da je izloženost
imatiniba u plazmi viša nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom
bubrega, vjerovatno zbog povišenog nivoa alfa-kiselog glikoproteina u
plazmi (AGP), proteina koji vezuje imatinib, kod ovih pacijenata.
Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije treba da prime minimalnu
početnu dozu. Pacijente sa ozbiljnim oštećenjem bubrežne funkcije treba
oprezno liječiti. Doza se može smanjiti ukoliko se ne podnosi (vidjeti
odjeljke 4.2 i 5.2).
Dugotrajno liječenje imatinibom može biti povezano sa klinički značajnim
padom funkcije bubrega. Zbog toga, funkciju bubrega treba ispitati prije
početka terapije imatinibom i pažljivo pratiti tokom terapije, uz
posebnu pažnju na one pacijente koji pokazuju faktore rizika za bubrežnu
disfunkciju. Ako se uoči bubrežna disfunkcija, potrebno je uvesti
odgovarajući nadzor i liječenje u skladu sa standardnim smjernicama
liječenja.
Pedijatrijska populacija
Prijavljivani su slučajevi usporenog rasta koji se javlja kod djece i
mladih u periodu preadolescencije, a koji primaju imatinib. U
observacionoj studiji kod CML u pedijatrijskoj populaciji, kod dvije
male podgrupe djece, nezavisno od pubertalnog statusa i pola, zabilježen
je statistički značajan pad (ali neizvjesnog kliničkog značaja) sa
visokim vrijednostima standardne devijacije, nakon 12 i 24 mjeseca od
liječenja imatinibom.
Preporučuje se pažljivo praćenje rasta djece koja su na terapiji
imatinibom (vidjeti odjeljak 4.8).
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Lijek Meaxin sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukoza - galaktoza malapsorpcijom ne smiju uzimati ovaj lijek.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Aktivne supstance koje mogu povećati koncentraciju imatiniba u plazmi:
Supstance koje inhibiraju aktivnost citohrom P450 izoenzima CYP3A4 (npr.
inhibitori proteaze kao što su indinavir, lopinavir/ritonavir,
ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir, azolni
antimikotici uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol,
vorikonazol; određeni makrolidi kao što su eritromicin, klaritromicin i
telitromicin) mogu da smanje metabolizam i povećaju koncentracije
imatiniba. Došlo je do značajnog povećanja izloženosti imatinibu
(srednja Cmax imatiniba je porasla za 26%, a PIK imatiniba je porastao
za 40%) kod zdravih ispitanika kada se davao istovremeno sa pojedinačnom
dozom ketokonazola (inhibitor CYP3A4). Treba biti oprezan kada se
imatinib primjenjuje sa inhibitorima grupe CYP3A4.
Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentraciju imatiniba u plazmi:
Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 (npr. deksametazon,
fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon
ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da
smanje izloženost imatinibu, potencijalno povećavajući rizik od
terapijskog neuspjeha. Prethodna terapija višestrukim dozama rifampicina
od 600 mg praćenim pojedinačnom dozom imatiniba od 400 mg rezultovala je
sniženjem Cmax i PIK(0-∞) za najmanje 54%, odnosno 74%, od vrijednosti
bez terapije rifampicinom. Slični rezultati zapaženi su kod pacijenata
sa malignim gliomima liječenih imatinibom dok su uzimali antiepileptike
koji indukuju enzime (EIAEDs, engl. enzyme-inducing anti-epileptic
drugs), kao što su karbamazepin, okskarbamazepin i fenitoin. PIK
imatiniba u plazmi se smanjio za 73% u poređenju sa pacijentima koji
nisu bili na terapiji EIAEDs. Treba izbjegavati istovremenu primjenu
rifampicina ili drugih snažnih induktora CYP3A4 i imatiniba.
Aktivne supstance čija se koncentracija u plazmi može mijenjati pod
uticajem imatiniba
Imatinib povećava srednju Cmax i PIK simvastatina (supstrata CYP3A4) 2
puta i 3,5-puta, ukazujući na inhibiciju CYP3A4 imatinibom. Stoga se
preporučuje oprez pri primjeni imatiniba sa supstratima CYP3A4 koji
imaju malu terapijsku širinu (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus,
sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin,
bortezomib, docetaksel i hinidin). Imatinib može da poveća koncentracije
drugih ljekova u plazmi, koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr.
triazolobenzodiazepini, dihidropiridinski blokatori kalcijumskih kanala,
određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze, tj. statini, itd.).
Zbog poznatog rizika od krvarenja kada se varfarin primjenjuje zajedno
sa imatinibom (npr. hemoragije), pacijenti kojima su potrebni
antikoagulansi treba da primaju niskomolekularni ili standardni heparin
umjesto kumarinskih derivata kao što je varfarin.
Imatinib in vitro inhibira aktivnost izoenzima CYP2D6 citohroma P450 u
koncentracijama sličnim onima koje utiču na aktivnost CYP3A4. Imatinib
od 400 mg primijenjen dva puta dnevno ima inhibitorni efekat na CYP2D6 -
posredovani metabolizam metoprolola, gdje su Cmax i PIK metoprolola
povećani za približno 23% (90%CI [1,16 - 1,30]). Izgleda da nije
potrebno prilagođavanje doze kada se imatinib daje istovremeno sa
supstratima CYP2D6, međutim, treba biti oprezan kod supstrata CYP2D6 sa
malom terapijskom širinom, kao što je metoprolol. Kod pacijenata na
terapiji metoprololom potrebno je razmotriti kliničko praćenje.
Imatinib in vitro inhibira O-glukuronidaciju paracetamola sa Ki
vrijednošću od 58,5 mikromol/L. Ova inhibicija nije zabilježena in vivo
nakon primjene 400 mg imatiniba i 1000 mg paracetamola. Više doze
imatiniba i paracetamola nisu ispitivane.
Stoga treba biti oprezan kada se istovremeno daju visoke doze imatiniba
i paracetamola.
Ako se tireoidektomisanim pacijentima koji primaju levotiroksin,
istovremeno daje imatinib, izloženost levotiroksinu u plazmi može biti
smanjena (vidjeti odjeljak 4.4). Stoga se preporučuje oprez. Međutim,
mehanizam uočene interakcije je za sada nepoznat.
Kod pacijenata sa Ph+ ALL, postoji kliničko iskustvo sa istovremenom
primjenom imatiniba sa hemioterapijom (vidjeti odjeljak 5.1), ali
interakcije između imatiniba i ljekova iz protokola hemioterapije nisu
dobro utvrđene. Neželjene reakcije imatiniba, tj. hepatotoksičnost,
mijelosupresija ili druge, mogu se pojačati i bilo je izvještaja da
istovremena primjena sa L-asparaginazom može da se poveže sa povećanom
hepatotoksičnošću (vidjeti odjeljak 4.8). Stoga primjena imatiniba u
kombinaciji zahtijeva posebnu opreznost.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Ženama koje su u reproduktivnom periodu mora se savjetovati da
primjenjuju efikasnu kontracepciju tokom liječenja i u periodu od
najmanje 15 dana nakon prestanka liječenja imatinibom.
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o primjeni imatiniba kod trudnica. Postoje
izvještaji u okviru postmarketinškog praćenja lijeka o spontanim
pobačajima i kongenitalnim anomalijama kod novorođenčadi kada su majke
liječene imatinibom. Studije na životinjama su, međutim, pokazale
reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3), a potencijalni rizik za
fetus je nepoznat. Imatinib ne treba primjenjivati tokom trudnoće osim
ako nije zaista neophodno. Ako se primjenjuje tokom trudnoće,
pacijentkinju treba obavijestiti o potencijalnom riziku za fetus.
Dojenje
Postoje ograničeni podaci o distribuciji imatiniba u humano mlijeko. U
studijama izvedenim na dvije dojilje ustanovljeno je da se i imatinib i
njegovi aktivni metaboliti mogu naći u humanom mlijeku. Odnos
koncentracije lijeka u mlijeku i plazmi ispitivan kod jedne
pacijentkinje bio je 0,5 za imatinib i 0,9 za metabolite, što ukazuje na
veću distribuciju metabolita u mlijeko. Uzimajući u obzir kombinovanu
koncentraciju imatiniba i metabolita i maksimalni dnevni unos mlijeka
odojčadi, očekuje se niska ukupna izloženost (~ 10% terapijske doze).
Ipak, s obzirom na to da efekti izloženosti niskim dozama imatiniba kod
odojčadi nisu poznati, žene ne smiju dojiti tokom liječenja i u periodu
od najmanje 15 dana nakon prestanka liječenja imatinibom.
Plodnost
U pretkliničkim studijama, fertilitet mužjaka i ženki pacova nije bio
ugrožen iako su zabilježeni uticaji na reproduktivne parametre (vidjeti
odjeljak 5.3). Nisu sprovedena ispitivanja na pacijentima koji primaju
imatinib i njegovom uticaju na plodnost i gametogenezu.
Pacijenti koji su zabrinuti u vezi sa uticajem imatiniba na fertilitet,
treba da se konsultuju sa svojim ljekarom.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Pacijente treba posavjetovati da mogu da osjete neželjena dejstva poput
vrtoglavice, zamagljenog vida ili pospanosti tokom terapije imatinibom.
Zbog toga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama.
8. Neželjena dejstva
Pacijenti u odmaklim stadijumima maligniteta mogu da imaju brojna
medicinska stanja koja mogu djelovati zbunjujuće, što otežava procjenu
uzroka neželjenih reakcija, usled različitih simptoma vezanih za
postojeću bolest, njenu progresiju i istovremenu primjenu brojnih drugih
ljekova.
U kliničkim ispitivanjima kod CML, prekidanje terapije usled neželjenih
reakcija zapaženo je kod 2,4% novodijagnostikovanih pacijenata, 4%
pacijenata u kasnoj hroničnoj fazi nakon neuspjeha interferonske
terapije, 4% pacijenata u ubrzanoj fazi nakon neuspjeha interferonske
terapije i 5% pacijenata u blastnoj krizi poslije neuspjeha
interferonske terapije. U studiji kod GIST, primjena ispitivanog lijeka
je prekinuta usled neželjenih reakcija povezanih sa njegovom primjenom
kod 4% pacijenata.
Neželjene reakcije bile su slične kod svih indikacija, uz dva izuzetka.
Mijelosupresija je češće primijećena kod pacijenata sa CML-om nego kod
pacijenata sa GIST-om, gdje uzrok vjerovatno leži u osnovnoj bolesti. U
studiji neresektabilnog i/ili metastatskog GIST, 7 (5%) pacijenata
doživjelo je krvarenje iz GI trakta CTC stepena 3/4 (3 pacijenta),
intratumorska krvarenja (3 pacijenta) ili oba (1 pacijent). GI tumorska
mjesta su mogla biti izvor GI krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4). GI i
tumorska krvarenja mogu biti teška i ponekad fatalna.
Najčešće zabilježene (≥10%) neželjene reakcije koje su povezane sa
primjenom lijeka u obje situacije bile su blaga mučnina, povraćanje,
dijareja, abdominalni bol, zamor, mialgija, grčevi mišića i osip.
Površinski edemi bili su čest nalaz u svim ispitivanjima, a prvenstveno
su opisivani kao periorbitalni ili edemi donjih udova. Međutim, ovi
edemi su rijetko bili teški i mogli su se regulisati diureticima, drugim
suportivnom mjerama, ili smanjivanjem doze imatiniba.
Ako se imatinib kombinuje sa visokodoznom hemioterapijom kod Ph+ ALL
pacijenata, zapažena je prolazna hepatotoksičnost u obliku povećanja
vrijednosti transaminaza i hiperbilirubinemije. Uzimajući u obzir
ograničenost baze podataka o bezbjednosti primjene lijeka, do sada
prijavljeni neželjeni događaji kod djece odgovaraju poznatom
bezbjednosnom profilu kod odraslih pacijenata oboljelih od Ph+ ALL. Baza
podataka o bezbjednosti primjene lijeka kod djece sa Ph+ ALL je veoma
ograničena, iako nema prijavljenih novih pitanja o bezbjednosti.
Različite neželjene reakcije poput pleuralne efuzije, ascitesa, plućnog
edema i rapidnog dobijanja na težini sa ili bez površinskog edema mogu
se zajednički opisati kao „retencija tečnosti”. Ove reakcije mogu se
obično kontrolisati privremenim ukidanjem terapije imatinibom,
diureticima i drugim odgovarajućim suportivnim mjerama. Međutim, neke od
ovih reakcija mogu biti ozbiljne ili opasne po život i nekoliko
pacijenata sa blastnom krizom je umrlo sa kompleksnom kliničkom slikom
pleuralne efuzije, kongestivne srčane insuficijencije i bubrežne
insuficijencije. Nije bilo posebnih nalaza sa aspekta bezbjednosti u
kliničkim ispitivanjima sprovedenim u pedijatrijskoj populaciji.
Neželjene reakcije
Neželjene reakcije zabilježene u više nego jednom izolovanom slučaju,
navedene su ispod, prema klasi sistema organa i prema učestalosti.
Kategorije učestalosti su definisane kao:
- Veoma često (≥ 1/10),
- Često (≥ 1/100 i < 1/10),
- Povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100),
- Rijetko (≥ 1/10000 i < 1/1000),
- Veoma rijetko (< 1/10000),
- Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva predstavljena su redom
prema učestalosti, počevši od najčešćih.
Neželjene reakcije i učestalosti njihovog ispoljavanja prikazane su u
Tabeli 1.
+-------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+====================================+====================================+
| Povremeno: | Herpes zoster, herpes simplex, |
| | nazofaringitis, pneumonija¹ , |
| | sinuzitis, celulitis, infekcija |
| | gornjeg respiratornog trakta, |
| | influenca, infekcija urinarnog |
| | trakta, gastroenteritis, sepsa |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Gljivična infekcija |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Nepoznato | Reaktivacija hepatitisa B* |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Sindrom lize tumora |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Nepoznato: | Krvarenje tumora/nekroza tumora* |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Nepoznato: | Anafilaktički šok* |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Veoma često: | Neutropenija, trombocitopenija, |
| | anemija |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Često: | Pancitopenija, febrilna |
| | neutropenija |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Trombocitemija, limfopenija, |
| | depresija koštane srži, |
| | eozinofilija, limfadenopatija |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Hemolitička anemija, trombotska |
| | mikroangiopatija |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Često: | Anoreksija |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Hipokalemija, povećan apetit, |
| | hipofosfatemija, smanjen apetit, |
| | dehidratacija, giht, |
| | hiperurikemija, hiperkalcemija, |
| | hiperglikemija, hiponatremija |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Hiperkalemija, hipomagneziemija |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Često: | Nesanica |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Depresija, smanjeni libido, |
| | anksioznost |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Stanje konfuzije |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Veoma često: | Glavobolja² |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Često: | Vrtoglavica, parestezija, |
| | poremećaj ukusa, hipoestezija |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Migrena, pospanost, sinkopa, |
| | periferna neuropatija, poremećaj |
| | pamćenja, ishijalgija, sindrom |
| | nemirnih nogu, tremor, cerebralno |
| | krvarenje |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Povišen intrakranijalni pritisak, |
| | konvulzije, optički neuritis |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Nepoznato: | Cerebralni edem* |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Često: | Edem kapaka, pojačano suzenje, |
| | konjunktivalno krvarenje, |
| | konjunktivitis, suvo oko, |
| | zamagljen vid |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Iritacija oka, bol u oku, |
| | orbitalni edem, krvarenje sklere, |
| | retinalna hemoragija, blefaritis, |
| | makularni edem |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Katarakta, glaukom, edem papile |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Nepoznato: | Hemoragije u staklastom tijelu* |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Vertigo, tinitus, gubitak sluha |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Palpitacije, tahikardija, |
| | kongestivna srčana |
| | insuficijencija³ , plućni edem |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Aritmija, atrijalna fibrilacija, |
| | srčani zastoj, infarkt miokarda, |
| | angina pektoris, perikardna |
| | efuzija |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Nepoznato: | Perikarditis*, srčana tamponada* |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji⁴ |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Često: | Crvenilo, krvarenje |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Hipertenzija, hematom, subduralni |
| | hematom, periferna hladnoća, |
| | hipotenzija, Raynaudov fenomen |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Nepoznato: | Tromboza/embolija* |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Često: | Dispneja, epistaksa, kašalj |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Pleuralna efuzija⁵ , |
| | faringolaringealni bol, faringitis |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Pleuritični bol, plućna fibroza, |
| | plućna hipertenzija, plućna |
| | hemoragija |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Nepoznato: | Akutna respiratorna |
| | insuficijencija¹¹ *, |
| | intersticijumska bolest pluća* |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Veoma često: | Mučnina, proliv, povraćanje, |
| | dispepsija, bol u abdomenu⁶ |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Često: | flatulencija, distenzija abdomena, |
| | gastroezofagealni refluks, |
| | konstipacija, suva usta, gastritis |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Stomatitis, afte u ustima, |
| | gastrointestinalno krvarenje⁷, |
| | podrigivanje, melena, ezofagitis, |
| | ascites, čir na želucu, |
| | hematemeza, heilitis, disfagija, |
| | pankreatitis |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Kolitis, ileus, inflamatorna |
| | bolest crijeva |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Nepoznato: | Ileus/intestinalna opstrukcija*, |
| | gastrointestinalna perforacija*, |
| | divertikulitis*, gastrična |
| | antralna vaskularna ektazija |
| | (GAVE)* |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Često: | Povišeni jetreni enzimi |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Hiperbilirubinemija, hepatitis, |
| | žutica |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Insuficijencija jetre⁸, nekroza |
| | jetre |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Veoma često: | Periorbitalni edem, |
| | dermatitis/ekcem/osip |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Često: | Svrab, otok lica, suva koža, |
| | eritem, alopecija, noćno znojenje, |
| | reakcija fotosenzitivnosti |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Pustularni osip, kontuzije, |
| | pojačano znojenje, urtikarija, |
| | ekhimoza, povećana sklonost |
| | modricama, hipotrihoza, |
| | hipopigmentacija kože, |
| | eksfolijativni dermatitis, |
| | onihoklazija, folikulitis, |
| | petehije, psorijaza, purpura, |
| | hiperpigmentacija kože, bulozne |
| | erupcije, panikulitis |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Akutna febrilna neutrofilna |
| | dermatoza (Sweet-ov sindrom), |
| | obezbojenje nokta, angioneurotski |
| | edem, vezikularni osip, |
| | multiformni eritem, |
| | leukocitoklastni vaskulitis, |
| | Stevens-Johnson-ov sindrom, akutni |
| | generalizovani pustulozni egzantem |
| | (AGPE) , pemfigus* |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Nepoznato: | Sindrom palmoplantarne |
| | eritrodizestezije*, lihenoidna |
| | keratoza*, lichen planus*, |
| | toksična epidermalna nekroliza*, |
| | osip uzrokovan lijekom sa |
| | eozinofilijom i sistemskim |
| | simptomima (DRESS)*, |
| | pseudoporfirija* |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Veoma često: | Spazam mišića i grčevi, |
| | mišićno-koštana bol uključujući |
| | mijalgiju⁹, artralgiju, bol u |
| | kostima¹⁰ |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Često: | Oticanje zglobova |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Ukočenost zglobova i mišića, |
| | osteonekroza* |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Slabost mišića, artritis, |
| | rabdomioliza/miopatija |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Nepoznato: | Zastoj u rastu kod djece* |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Bubrežna bol, hematurija, akutna |
| | insuficijencija bubrega, povećana |
| | učestalost mokrenja |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Nepoznato: | Hronična bubrežna insuficijencija |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Ginekomastija, erektilna |
| | disfunkcija, menoragija, neuredna |
| | menstruacija, poremećaj seksualne |
| | funkcije, bol u bradavicama dojki, |
| | povećanje dojki, edem skrotuma |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Hemoragična cista žutog |
| | tijela/hemoragična cista jajnika |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Veoma često: | Retencija tečnosti i edem, zamor |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Često: | Slabost, pireksija, anasarka, |
| | drhtavica, ukočenost |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Bol u grudima, slabost |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Ispitivanja |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Veoma često: | Povećana tjelesna težina |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Često: | Smanjena tjelesna težina |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Povremeno: | Povišen kreatinin u krvi, povišena |
| | kreatin-fosfokinaza u krvi, |
| | povišena laktat-dehidrogenaza u |
| | krvi, povišena alkalna fosfataza u |
| | krvi |
+------------------------------------+------------------------------------+
| Rijetko: | Povišena amilaza u krvi |
+------------------------------------+------------------------------------+
* Ovi tipovi reakcija su prijavljeni uglavnom u postmarketinškom
iskustvu sa imatinibom. Ovo uključuje spontane prijave slučajeva kao i
teška neželjena dejstva iz tekućih ispitivanja, programa proširenog
pristupa, kliničkih farmakoloških studija i istraživačkih studija u
neodobrenim indikacijama. Budući da su ove reakcije prijavljene od
strane populacije nepoznate veličine, nije uvijek moguće pouzdano
procijeniti njihovu učestalost ili utvrditi uzročnu povezanost sa
izloženošću imatinibu.
¹ Pneumonija je najčešće prijavljivana kod pacijenata sa transformisanom
CML i pacijenata sa GIST-om.
² Glavobolja je bila najčešća kod pacijenata sa GIST-om.
³ Po principu pacijent-godina, srčani događaji, uključujući kongestivnu
srčanu insuficijenciju su bili češći kod pacijenata sa transformisanom
CML nego kod onih sa hroničnom CML
⁴ Crvenilo se najčešće javljalo kod pacijenata sa GIST-om, a krvarenje
(hematom, hemoragija) najčešće kod pacijenata sa GIST i transformisanom
CML (CML-AP i CML-BC).
⁵ Pleuralna efuzija bila je češća kod pacijenata sa GIST-om i pacijenata
sa transformisanom CML (CML-AP i CML-BC) nego kod pacijenata sa
hroničnom CML.
⁶⁺⁷ Bol u abdomenu i gastrointestinalna hemoragija bili su najčeši kod
pacijenata sa GIST-om.
⁸ Prijavljeni su i neki fatalni slučajevi nekroze i insuficijencije
jetre.
⁹ Mišićno-skeletni bol u toku liječenja imatinibom ili nakon prekida
terapije uočen je u postmarketinškom praćenju lijeka.
¹⁰ Mišićno-skeletni bol i srodni događaji bili su češće zapaženi kod
pacijenata sa CML-om nego kod onih sa GIST-om.
¹¹ Prijavljeni su fatalni slučajevi kod pacijenata sa uznapredovalom
bolešću, teškom infekcijom, teškom neutropenijom i drugim teškim
udruženim stanjima.
¹² Uključujući nodozni eritem
Poremećaji u laboratorijskim testovima
Hematologija
Kod CML, citopenija, a posebno neutropenija i trombocitopenija, bile su
stalno prisutan nalaz u svim ispitivanjima, sa nagovještajem veće
učestalosti pri višim dozama ≥ 750 mg (faza I studije). Međutim, pojava
citopenija takođe jasno zavisi od stadijuma bolesti, a učestalost
neutropenija gradusa 3 ili 4 (ANC < 1,0 × 10⁹ /L) i trombocitopenija
(broj trombocita < 50 x 10⁹/l) bila između 4 i 6 puta veća u blastičnoj
krizi i ubrzanoj fazi (59-64% i 44-63% za neutropeniju odnosno
trombocitopeniju) u poređenju sa novodijagnostikovanim pacijentima u
hroničnoj fazi CML (16,7% neutropenija i 8,9% trombocitopenija). Kod
novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi,, neutropenija gradusa 4 (ANC
< 0,5 x 10⁹/l) i trombocitopenija (broj trombocita < 10 x 10⁹/l)
zapažene su u 3,6% odnosno < 1% pacijenata. Medijana trajanja
neutropenijskih i trombocitopenijskih epizoda obično se kreće između 2 i
3 nedjelje, odnosno, od 3 do 4 nedjelje. Ovi događaji mogu se obično
kontrolisati ili smanjivanjem doze ili prekidanjem terapije imatinibom,
ali u rijetkim slučajevima dolazi do trajnog prekida terapije. Kod
pedijatrijskih pacijenata sa CML najčešće zapažene toksičnosti bile su
citopenije gradusa 3 ili 4 uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i
anemiju. Ovo se obično javlja u toku prvih nekoliko mjeseci terapije.
U studiji pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST-om,
anemija gradusa 3 i 4 prijavljena je kod 5,4%, odnosno 0,7% pacijenata i
moguća je povezanost sa gastrointestinalnim ili intratumorskim
krvarenjem, bar kod nekoliko pacijenata. Neutropenija gradusa 3 i 4
viđena je kod 7,5%, odnosno 2,7% pacijenata, a trombocitopenija gradusa
3 kod 0,7% pacijenata. Ni kod jednog pacijenta se nije razvila
trombocitopenija gradusa 4. Smanjenje broja leukocita (WBC) i neutrofila
javljalo se uglavnom tokom prvih šest nedjelja terapije, nakon čega su
se vrijednosti relativno stabilizovale.
Biohemijske analize
Kod pacijenata sa CML izraženo povišenje transaminaza (<5%) ili
bilirubina (<1%) obično je regulisano smanjenjem doze ili prekidanjem
primjene lijeka (medijana trajanja ovih epizoda bila je približno jedna
nedjelja). Trajni prekid terapije zbog poremećaja u testovima funkcije
jetre zabilježen je kod manje od 1% pacijenata sa CML. Kod pacijenata sa
GIST-om (studija B2222), zapažene su povišene vrijednosti ALT (alanin
aminotransferaze) gradusa 3 ili 4 kod 6,8% pacijenata, a povišene AST
(aspartat aminotransferaze) gradusa 3 ili 4 kod 4,8% pacijenata.
Povećanje bilirubina bilo je manje od 3%.
Bilo je slučajeva citolitičkog i holestaznog hepatitisa i
insuficijencije jetre; kod nekih od njih ishod je bio fatalan,
uključujući jednog pacijenta sa visokom dozom paracetamola.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reaktivacija hepatitisa B
Zabilježena je ponovna aktivacija hepatitisa B povezana sa inhibitorima
BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne
insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa, što je dovelo do
transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti odjeljak 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje
Iskustvo sa dozama većim od preporučenih terapijskih doza je ograničeno.
Izolovani slučajevi predoziranja imatinibom su spontano prijavljivani
ili su objavljeni u literaturi. U slučaju predoziranja, pacijenta bi
trebalo posmatrati i primijeniti adekvatnu simptomatsku terapiju.
Prijavljeni ishod u ovim slučajevima je bio ,,poboljšanje’’ ili
,,oporavak’’. Događaji koji su prijavljivani kod različitih opsega doza
su sljedeći:
Populacija odraslih osoba
1200 do 1600 mg (trajanje varira od 1 do 10 dana): mučnina, povraćanje,
dijareja, osip, eritem, otok, oticanje, umor, mišićni spazam,
trombocitopenija, pancitopenija, abdominalni bol, glavobolja, smanjen
apetit.
1800 do 3200 mg (najviše 3200 mg dnevno tokom 6 dana): slabost,
mialgija, povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze, povišene vrijednosti
bilirubina, gastrointestinalni bol.
6400 mg (pojedinačna doza): u literaturi je objavljen jedan slučaj
pacijenta koji je imao mučninu, povraćanje, abdominalni bol, pireksiju,
oticanje lica, smanjen broj neutrofila, povišenu vrijednost
transaminaza.
8 do 10 g (pojedinačna doza): prijavljivani su povraćanje i
gastrointestinalni bol.
Pedijatrijska populacija
Kod jednog trogodišnjeg dječaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od
400 mg javilo se povraćanje, dijareja i anoreksija, dok je kod drugog
trogodišnjeg dječaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 980 mg
došlo do smanjenja broja leukocita i dijareje.
U slučaju predoziranja, pacijenta bi trebalo posmatrati i dati mu
adekvatnu suportivnu terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori BCR-ABL tirozin
kinaze
ATC šifra: L01EA01
Mehanizam dejstva
Imatinib je mali molekul inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno
inhibira aktivnost Bcr-Abl tirozin kinaze (TK), kao i neke receptore
tirozin-kinaza: Kit, receptor faktora matičnih ćelija (SCF, engl. stem
cell factor) kodiran c-Kit proto-onkogenom, diskoidin domen receptore
(DDR1 i DDR2, engl. discoidin domain receptors), receptore za faktor
stimulacije kolonija (CSF-1R, engl. colony stimulating factor receptor)
i receptore za trombocitni faktor rasta alfa i beta (PDGFR-alfa i
PDGFR-beta). Imatinib može da inhibira i celularne događaje do kojih
dolazi aktivacijom ovih receptorskih kinaza.
Farmakodinamski efekti
Imatinib je inhibitor protein-tirozin kinaze koji snažno inhibira
Bcr-Abl tirozin kinazu u in vitro, celularnim i in vivo uslovima. Ovo
jedinjenje selektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu kod
Bcr-Abl pozitivnih ćelijskih linija, kao i kod svježih leukemijskih
ćelija kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom CML i akutnom
limfoblastnom leukemijom (ALL).
In vivo jedinjenje kao pojedinačni lijek pokazuje antitumorsku aktivnost
na životinjskim modelima korišćenjem Bcr-Abl pozitivnih tumorskih
ćelija.
Imatinib je takođe i inhibitor receptorskih tirozin kinaza za
trombocitni faktor rasta (PDGF), PDGF-R, i faktor matičnih ćelija (SCF),
c-Kit, a inhibira PDGF- i SCF-posredovane ćelijske događaje. In vitro,
imatinib inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu u ćelijama
gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST), koje ispoljavaju
aktivirajuću kit mutaciju. Konstitutivna aktivacija PDGF receptora ili
Abl protein tirozin kinaza, kao posljedica fuzije sa raznim partnerskim
proteinima ili konstitutivna produkcija PDGF uključena je u patogenezu
MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatinib inhibira signalizaciju i proliferaciju
ćelija izazvanu nepravilno regulisanom aktivnošću PDGFR i Abl kinaze.
Kliničke studije kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom
(CML)
Efikasnost imatiniba zasnovana je na ukupnoj hematološkoj i
citogenetskoj stopi odgovora i preživljavanju bez progresije bolesti.
Izuzev kod novodijagnostikovane hronične faze CML, nije bilo
kontrolisanih kliničkih ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist,
kao što je poboljšanje simptoma vezanih za bolest ili povećano
preživljavanje.
Tri velike, međunarodne, otvorene studije faze II bez kontrolne grupe
sprovedene su kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom (Ph+)
CML u odmakloj, blastnoj ili ubrzanoj fazi, drugim Ph+ leukemijama ili
kod pacijenata sa CML-om u hroničnoj fazi, ali sa prethodno neuspješnom
terapijom interferonom-alfa (IFN). Jedna velika, otvorena,
multicentrična, međunarodna randomizovana studija faze III sprovedena ja
kod pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ CML. Dodatno, djeca su
liječena u dvije studije faze I i jednoj studiji faze II.
U svim kliničkim studijama 38-40% pacijenata imalo je ≥ 60 godina
starosti, a 10-12% pacijenata imalo je ≥70 godina starosti.
Hronična faza, novodijagnostikovana: U ovoj studiji faze III kod
odraslih pacijenata upoređivana je monoterapija imatinibom sa
kombinovanom terapijom interferon-alfa (IFN) plus citarabin (Ara-C).
Pacijentima koji su pokazali odsustvo odgovora (odsustvo kompletnog
hematološkog odgovora (CHR) nakon 6 mjeseci, povećanje broja leukocita
(WBC), odsustvo glavnog citogenetskog odgovora (MCyR) nakon 24 mjeseca,
gubitak odgovora (gubitak CHR-a ili MCyR-a) ili su teško podnosili
terapiju, dozvoljeno je da pređu u alternativnu terapijsku grupu.
U grupi koja je uzimala imatinib, pacijenti su liječeni dozom od 400 mg
dnevno. U IFN grupi, pacijenti su liječeni ciljnom dozom IFN od 5
Mi.j./m2 /dan supkutano u kombinaciji sa supkutanim Ara-C 20 mg/m² /dan
tokom 10 dana/mjesec.
Ukupno 1106 pacijenata je bilo randomizovano, 553 u svakoj grupi.
Karakteristike pacijenata na početku studije bile su dobro izbalansirane
između dvije grupe. Medijana starosti bila je 51 godina (raspon 18-70
godina), pri čemu je 21,9% pacijenata imalo ≥60 godina starosti. Bilo je
59% muškaraca i 41% žena; 89,9% pacijenata bijele rase, a 4,7% crne
rase.
Sedam godina pošto je bio uključen poslednji pacijent, medijana vremena
trajanja terapije prve linije bila je 82 mjeseca u grupi sa imatinibom i
8 mjeseci u IFN grupi. Medijana vremena trajanja terapije kada je
imatinib korišćen kao druga linija terapije bila je 64 mjeseca. Ukupno
gledajući, kod pacijenata koji su primali imatinib kao prvu terapijsku
liniju, prosječna dnevna doza iznosila je 406±76 mg. Primarni parametar
praćenja efikasnosti u studiji je bilo preživljavanje bez progresije
bolesti.
Progresija je definisana kao bilo koji od sledećih događaja: progresija
u ubrzanu fazu ili blastnu krizu; smrt; gubitak CHR ili MCyR; ili, kod
pacijenata koji nisu postigli CHR, povećanje broja leukocita uprkos
odgovarajućim terapijskim mjerama. Veliki citogenetski odgovor,
hematološki odgovor, molekularni odgovor (procjena minimalne rezidualne
bolesti), vrijeme do ubrzane faze ili blastne krize i preživljavanje su
glavni sekundarni parametri praćenja ishoda. Podaci o odgovoru na
terapiju prikazani su u Tabeli 2.
Tabela 2. Odgovor u studiji na pacijentima sa novodijagnostikovanom
CML-om (podaci za 84 mjeseca)
+------------------------------------------+---------------------------------------+----------------------+
| | Imatinib | IFN+Ara-C |
+======================+:==================+:=================:+:=================:+:====================:+
| (Najbolje stope | n=553 | n=553 |
| odgovora) | | |
+----------------------+-----------------------------------------------------------+----------------------+
| Hematološki odgovor |
+----------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| CHR stopa n (%) | 534 (96,6%)* | 313 (56,6%)* |
+----------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| [95% CI] | [94,7%, 97,9%] | [52,4%, 60,8%] |
+----------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| Citogenetski odgovor |
+----------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| Glavni odgovor n (%) | 490 (88,6%)* | 129 (23,3%)* |
+----------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| [95% CI] | [85,7%, 91,1%] | [19,9%, 27,1%] |
+----------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| Potpuni citogenetski | 456 (82,5%)* | 64 (11,6%)* |
| odgovor n (%) | | |
+----------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| Parcijalnii | 34 (6,1%) | 65 (11,8%) |
| citogenetski odgovor | | |
| n (%) | | |
+----------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| Molekularni odgovor ** |
+----------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| Veliki odgovor nakon | 153/305=50,2% | 8/83=9,6% |
| 12 mjeseci (%) | | |
+----------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| Veliki odgovor nakon | 73/104=70,2% | 3/12=25% |
| 24 mjeseca (%) | | |
+----------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| Veliki odgovor nakon | 102/116=87,9% | 3/4=75% |
| 84 mjeseca (%) | | |
+----------------------+---------------------------------------+------------------------------------------+
| *p< 0,001, Fischer-ov egzaktni test |
| |
| **procenti molekularnog odgovora zasnovani na dostupnim uzorcima |
| |
| Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori treba da budu potvrđeni nakon ≥ 4 nedjelje): WBC < 10 x |
| 10⁹ /L, trombociti < 450 x 10⁹ /L, mijelociti+metamijelociti < 5% u krvi, nema blasta i promijelocita u |
| krvi, bazofili < 20%, nema ekstramedularne zahvaćenosti. |
| |
| Kriterijumi citogenetskog odgovora: kompletan (0% Ph+ metafaze), parcijalan (1-35%), manji (36-65%) ili |
| minimalan (66-95%). Veliki odgovor (0-35%) kombinuje i kompletan i parcijalan odgovor. |
| |
| Kriterijumi velikog molekularnog odgovora: u perifernoj krvi redukcija od ≥ 3 logaritma u količini |
| BcrAbl kopija (kvantitativno određivanje reverzne transkriptaze u stvarnom vremenu PCR metodom) u |
| odnosu na standardizovane početne vrijednosti. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Stope kompletnog hematološkog odgovora, velikog citogenetskog odgovora i
kompletnog citogenetskog odgovora na terapiju prve linije procijenjivane
su korišćenjem Kaplan-Meier-ovog pristupa, za koji su oni koji nisu
odgovorili na terapiju bili isključeni nakon datuma posljednjeg
pregleda. Koristeći ovaj pristup, ispitivana kumulativna stopa odgovora
na terapiju prve linije imatinibom poboljšana je od 12. do 84. mjeseca
terapije na sledeći način: kompletan hematološki odogovor (CHR) od 96,4%
do 98,4%, i kompletan citogenetski odgovor (CCyR) od 69,5% do 87,2%.
Tokom sedmogodišnjeg praćenja, bilo je 93 (16,8%) događaja koji su
ukazivali na progresiju bolesti u grupi koja je primala imatinib: 37
(6,7%) uključujući progresiju u ubrzanu fazu/blastnu krizu, 31 (5,6%)
gubitak MCyR, 15 (2,7%) gubitak CHR ili povećanje broja leukocita, i 10
(1,8%) smrtnih slučajeva nevezanih za CML. Nasuprot tome, bilo je 165
(29,8%) događaja u grupi na IFN+Ara-C, od kojih se 130 dogodilo tokom
terapije prvom linijom terapije sa IFN+Ara-C.
Procijenjena stopa pacijenata bez progresije u ubrzanu fazu ili blastnu
krizu nakon 84 mjeseca bila je značajno veća u grupi koja je primala
imatinib u poređenju sa grupom koja je primala IFN (92,5% u odnosu na
85,1%, p<0,001). Godišnja stopa progresije u ubrzanu fazu ili blastnu
krizu opadala je sa vremenom tokom terapije i bila je manja od 1%
godišnje u četvrtoj i petoj godini. Procijenjena stopa preživljavanja
bez progresije bolesti nakon 84 mjeseci bila je 81,2% u grupi koja je
primala imatinib, i 60,6% u kontrolnoj grupi (p<0,001%).Godišnje stope
progresije bilo kog tipa kod imatiniba su se takođe smanjivale tokom
vremena.
Ukupno 71 (12,8%) pacijenata je umrlo u grupi koja je primala imatinib i
85 (15,4%) u grupi na terapiji IFN+Ara-C. Nakon 84 mjeseca procijenjeno
ukupno preživljavanje bilo je 86,4% (83, 90) u randomizovanoj grupi koja
je primala imatinib u odnosu na 83,3% (80, 87) u grupi IFN+Ara-C
(p=0,073, log-rank test). Ovaj parametar – vrijeme do događaja je pod
snažnim uticajem visoke stope prelaska iz grupe IFN+Ara-C na imatinib.
Efekat liječenja imatinibom na preživljavanje u hroničnoj fazi,
novodijagnostikovane CML je dalje ispitivan u retrospektivnoj analizi
gore navedenih podataka za imatinib uz primarne podatake iz faze III
druge studije u kojoj je primjenjivan IFN+Ara-C (n=325) u identičnom
režimu. U ovoj retrospektivnoj analizi, dokazana je superiornost
imatiniba u odnosu na IFN+Ara-C u ukupnom preživljavanju (p<0,001);
tokom 42 mjeseca, umrlo je 47 (8,5%) pacijenata iz grupe koje je primala
imatinib i 63 (19,4%) pacijenata iz IFN+Ara-C grupe.
Stepen citogenetskog odgovora i molekularnog odgovora imao je jasan
efekat na dugoročni ishod kod pacijenata koji su primali imatinib. Dok
je procijenjenih 96% (93%) pacijenata sa CCyR (PCyR) nakon 12 mjeseci
bilo bez progresije u ubrzanu fazu/blastnu krizu nakon 84 mjeseca, samo
81% pacijenata bez MCyR nakon 12 mjeseci je bilo bez progresije u
uznapredovalu CML nakon 84 mjeseci (p<0,001 ukupno, p=0,25 između CCyR-a
i PCyR-a). Kod pacijenata sa redukcijom Bcr-Abl kopija za najmanje 3
logaritma nakon 12 mjeseci, vjerovatnoća da ne dođe do progresije u
ubrzanu fazu/blastnu krizu bila je 99% nakon 84 mjeseca. Slični nalazi
su dobijeni i u 18-mjesečnoj landmark analizi.
U ovoj studiji, dozvoljeno je povećavanje doze imatiniba sa 400 mg
dnevno na 600 mg dnevno, potom sa 600 mg dnevno na 800 mg dnevno. Nakon
42 mjeseca praćenja, 11 pacijenata doživjelo je potvrđen gubitak (unutar
4 nedjelje) svog citogenetskog odgovora. Od ovih 11 pacijenata, kod 4
pacijenta doza je povećana na 800 mg/dan, od toga je kod 2 uspostavljen
citogenetski odgovor (jedan parcijalan i jedan kompletan, a drugi od ova
dva je postigao i molekularni odgovor). Od preostalih 7 pacijenata
kojima nije povećavana doza, samo jedan je ponovo uspostavio kompletan
citogenetski odgovor. Procenat pojedinih neželjenih reakcija bio je veći
kod 40 pacijenata kod kojih je doza povećana na 800 mg dnevno u
poređenju sa populacijom pacijenata prije povećanja doze (n=551). Češće
neželjene reakcije su bile gastrointestinalne hemoragije, konjunktivitis
i povišene vrijednosti transaminaza ili bilirubina. Druge neželjene
reakcije su prijavljivane sa nižom ili jednakom učestalošću.
Hronična faza, neuspjeh interferona: 532 odrasla pacijenta liječena su
početnom dozom od 400 mg. Pacijenti su bili raspoređeni u tri glavne
kategorije: hematološki neuspjeh (29%), citogenetski neuspjeh (35%), ili
nepodnošenje interferona (36%). Pacijenti su prethodno primali IFN,
medijana trajanja liječenja iznosila je 14 mjeseci u dozama ≥ 25 × 10⁶
i.j./nedeljno i svi su bili u kasnoj hroničnoj fazi, sa medijanom
vremena od postavljanja dijagnoze od 32 mjeseca. Primarna varijabla
efikasnosti u studiji bila je stopa velikog citogenetskog odgovora
(kompletan plus parcijalni odgovor, 0 do 35% Ph+ metafaza u koštanoj
srži).
U ovom ispitivanju 65% pacijenata postiglo je veliki citogenetski
odgovor koji je bio kompletan kod 53% (potvrđeno 43%) pacijenata (Tabela
3). Kompletan hematološki odgovor postignut je kod 95% pacijenata.
Ubrzana faza: 235 odraslih pacijenata sa ubrzanom fazom bolesti je
uključeno u ispitivanje. Prvih 77 pacijenata započelo je sa 400 mg.
Protokol je zatim dopunjen da bi se omogućila primjena većih doza pa je
ostalih 158 pacijenata započelo liječenje sa dozom od 600 mg.
Primarna varijabla efikasnosti je bila stopa hematološkog odgovora,
zabilježena ili kao kompletni hematološki odgovor, bez dokaza o
leukemiji (tj. klirens blastocita iz koštane srži i krvi, ali bez
potpunog oporavka periferne krvi kao što je slučaj kod kompletnog
odgovora), ili kao povratak u hroničnu fazu CML. Potvrđen hematološki
odgovor je bio postignut kod 71,5% pacijenata (Tabela 3).
Značajno je to što je 27,7% pacijenata takođe postiglo veliki
citogenetski odgovor, koji je bio kompletan kod 20,4% (potvrđeno 16%)
pacijenata. Za pacijente liječene dozom od 600 mg, trenutna procjena za
medijanu vremena preživljavanja bez progresije bolesti i ukupnog
preživljavanja bila je 22,9 odnosno 42,5 mjeseci.
Mijeloidna blastna kriza: 260 pacijenata sa mijeloidnom blastnom krizom
je uključeno u ispitivanje. Od toga je 95 (37%) prethodno primilo
hemioterapiju za liječenje ili ubrzane faze ili blastne krize
(„prethodno liječeni pacijenti”), a 165 (63%) nije prethodno primalo
(„neliječeni pacijenti”). Prvih 37 pacijenata započelo je terapiju sa
400 mg, protokol je naknadno izmijenjen da bi se omogućila primjena
većih doza, tako da je preostalih 223 pacijenata započelo liječenje sa
dozom od 600 mg.
Primarna varijabla efikasnosti je bila stopa hematološkog odgovora,
zabilježena ili kao kompletan hematološki odgovor, bez dokaza o
leukemiji, ili kao povratak u hroničnu fazu CML korišćenjem istih
kriterijuma kao za studiju u ubrzanoj fazi. U ovoj studiji, 31%
pacijenata postiglo je hematološki odgovor (36% od prethodno neliječenih
pacijenata, a 22% od prethodno liječenih). Stopa odgovora bila je takođe
veća kod pacijenata liječenih dozom od 600 mg (33%) u poređenju sa
pacijentima liječenim dozom od 400 mg (16%, p=0,0220). Trenutna procjena
medijane vremena preživljavanja prethodno neliječenih i liječenih
pacijenata bila je 7,7 odnosno 4,7 mjeseci.
Limfoidna blastna kriza: ograničen broj pacijenata bio je uključen u
studije faze I (n=10). Stopa hematološkog odgovora bila je 70% sa
trajanjem od 2 do 3 mjeseca.
Tabela 3. Odgovor na terapiju u studijama na odraslim pacijentima sa CML
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Studija 0110 | Studija 0109 | Studija 0102 |
| | 37-mjesečni podaci | | 38-mjesečni podaci |
| | | 40,5- mjesečni | |
| | Hronična faza, | podaci | Mijeloidna blastna |
| | neuspjeh IFN | | kriza (n=260) |
| | (n=532) | Ubrzana faza | |
| | | (n=235) | |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| % pacijenata (CI_(95%)) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hematološki | 95% (92,3–96,3) | 71% (65,3–77,2) | 31% (25,2–36,8) |
| odgovor¹ | | | |
| | 95% | 42% | 8% |
| Kompletan | | | |
| hematološki | nije primjenljivo | 12% | 5% |
| odgovor (CHR) | | | |
| | nije primjenljivo | 17% | 18% |
| Nema dokaza | | | |
| leukemije (NEL) | | | |
| | | | |
| Povratak na | | | |
| hroničnu fazu | | | |
| (RTC) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Veliki | 65% (61,2–69,5) | 28% (22,0–33,9) | 15% (11,2–20,4) |
| citogenetski | | | |
| odgovor ² | 53% | 20% | 7% |
| | | | |
| Kompletan | (43%) [38,6–47,2] | (16%) [11,3–21,0] | (2%) [0,6–4,4] |
| | | | |
| (Potvrđen³) [95% | 12% | 7% | 8% |
| CI] Parcijalan | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ¹ Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori treba da budu potvrđeni posle ≥ |
| 4 nedjelje): |
| |
| CHR: Studija 0110 [WBC < 10 × 109 /L, trombociti < 450 × 10⁹ /L, |
| mijelocit+metamijelocit < 5% u krvi, bez blastocita i promijelocita u krvi, |
| bazofili < 20%, bez ekstramedularne aktivnosti] i u studijama 0102 i 0109 [ANC ≥ |
| 1,5 × 10⁹ /L, trombociti ≥ 100 × 10⁹ /L, nema blastocita u krvi, BM blastocit < |
| 5% i nema ekstramedularne bolesti] |
| |
| NEL (engl. no evidence of leukaemia): Isti kriterijumi kao za CHR, ali ANC ≥ 1 × |
| 10⁹ /L, a trombociti ≥ 20 × x 10⁹/l (samo za 0102 i 0109) |
| |
| RTC (engl. return to chronic phase) < 15% blastocita BM i PB, < 30% |
| blastocita+promijelocita u BM i PB, < 20% bazofila u PB, bez ekstramedularne |
| bolesti osim u slezini i jetri (samo za 0102 i 0109). |
| |
| BM (engl. bone marrow) = koštana srž, PB (engl. peripheral blood) = periferna krv |
| |
| ²Kriterijumi citogenetskog odgovora: Veliki odgovor obuhvata i kompletan i |
| parcijalan odgovor: kompletan (0% Ph+ metafaze), parcijalan (1-35%) |
| |
| ³ Kompletan citogenetski odgovor potvrđen drugom citogenetskom evaluacijom |
| koštane srži koja je sprovedena bar jedan mjesec nakon početnog ispitivanja |
| koštane srži. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijski pacijenti: Ukupno 26 pedijatrijskih pacijenata uzrasta <
18 godina sa ili hroničnom fazom CML (n=11) ili CML u blastnoj krizi ili
Ph+ akutnim leukemijama (n=15) uključeno je u studiju faze I sa
povećavanjem doza. To je bila populacija pacijenata, koja je ranije
intenzivno liječena, pošto je 46% prethodno imalo transplantaciju
koštane srži (BMT, engl. bone marrow transplant), a 73% je primilo
hemioterapiju koja se sastojala od više ljekova. Pacijenti su liječeni
dozama imatiniba od 260 mg/m² /dan (n=5), 340 mg/m² /dan (n=9), 440
mg/m² /dan (n=7) i 570 mg/m² /dan (n=5). Od 9 pacijenata sa hroničnom
fazom CML i dostupnim citogenetskim podacima, 4 (44%) je postiglo
kompletan, a 3 (33%) parcijalan citogenetski odgovor, sa stopom velikog
citogenetskog odgovora (MCyR) od 77%.
Ukupno 51 pedijatrijski pacijent sa novodijagnostikovanom i neliječenom
CML-om u hroničnoj fazi je uključen u otvoreno, multicentrično,
ispitivanje u fazi II, jedne grupe pacijenata. Pacijenti su liječeni
imatinibom u dozi od 340 mg/m² /dan, bez prekidanja u odsustvu
toksičnosti koja bi ograničavala dozu. Terapija imatinibom je dovela do
brzog odgovora kod pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom
CML sa kompletnim hematološkim odgovorom (CHR) od 78% nakon 8 nedjelja
terapije. Visok stepen CHR je praćen razvojem kompletnog citogenetskog
odgovora (CCyR) od 65% što je uporedivo sa rezultatima dobijenim kod
odraslih pacijenta. Dodatno, parcijalan citogenetski odgovor (PCyR) je
uočen kod 16% pacijenata, a veliki citogenetski odgovor (MCyR) kod 81%
pacijenata. Kod većine pacijenata koji su postigli kompletan
citogenetski odgovor, CCyR se razvio između 3. i 10. mjeseca liječenja
sa medijanom vremena do odgovora od 5,6 mjeseci, što je zasnovano na
Kaplan-Meier-ovoj procjeni.
Evropska agencija za ljekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata
ispitivanja sa imatinibom u svim podgrupama pedijatrijskih pacijenata sa
Filadelfija hromozom (bcr-abl translokacija) – pozitivnom hroničnom
mijeloidnom leukemijom (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o upotrebi u
pedijatrijskoj populaciji).
Kliničke studije kod pacijenata sa Ph+ ALL
Novodijagnostikovana Ph+ ALL: u kontrolisanom ispitivanju (ADE10)
primjene imatiniba u odnosu na indukciju hemioterapije kod 55
novodijagnostikovanih pacijenata, starosti 55 godina i više, imatinib
primijenjen kao pojedinačni lijek indukovao je značajno veći udio
kompletnog hematološkog odgovora nego hemioterapija (96,3% u odnosu na
50%; p=0,0001). Kada je data spasonosna terapija imatinibom pacijentima
koji nisu reagovali ili su loše reagovali na hemioterapiju, to je
rezultovalo tako da je 9 pacijenata (81,8%) od 11 postiglo kompletan
hematološki odgovor. Ovaj klinički efekat bio je udružen sa većom
redukcijom bcr-abl transkripta kod pacijenata liječenih imatinibom nego
kod grupe na hemioterapiji nakon 2 nedjelje liječenja (p=0,02). Svi
pacijenti su primili imatinib i konsolidacijsku hemioterapiju (vidjeti
Tabelu 4) nakon indukcije, a nivoi bcr-abl transkripta bili su identični
kod obje grupe nakon 8 nedjelja. Kao što je očekivano na osnovu dizajna
ispitivanja, nisu uočene razlike u trajanju remisije, preživljavanju bez
bolesti i ukupnom preživljavanju, mada su pacijenti sa kompletnim
molekularnim odgovorom i minimalnom rezidualnom bolešću imali bolji
ishod u smislu trajanja remisije (p=0,01) i preživljavanja bez bolesti
(p=0,02).
Rezultati uočeni kod populacije od 211 novodijagnostikovanih pacijenata
sa Ph+ ALL u 4 nekontrolisane kliničke studije (AAU02, ADE04, AJP01 i
AUS01) su konzistentni sa rezultatima prethodno opisanim. Imatinib u
kombinaciji sa indukcijom hemioterapije (vidjeti Tabelu 4) dovodio je do
stope kompletnog hematološkog odgovora od 93% (147 od 158 procijenjivih
pacijenata) i stope velikog citogenetskog odgovora sa udjelom od 90% (19
od 21 procjenjivog pacijenta). Kompletan molekulski odgovor bio je sa
udjelom 48% (49 od 102 procenjiva pacijenta). Preživljavanje bez bolesti
(engl. disease-free survival, DFS) i ukupno preživljavanje (engl.
overall survival, OS) konstantno su prelazili 1 godinu i bili
superiorniji u odnosu na istorijsku kontrolu (DFS p<0,001; OS p<0,0001)
u dva klinička ispitivanja (AJP01 i AUS01).
Tabela 4. Režim hemioterapije primijenjen u kombinaciji sa imatinibom
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Studija ADE10 | |
+=====================================+=============================================+
| Prethodna faza | DEX 10 mg/m² oralno, dani 1-5; |
| | |
| | CP 200 mg/m² i.v., dani 3, 4, 5; |
| | |
| | MTX 12 mg intratekalno, dan 1 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Indukcija remisije | DEX 10 mg/m² oralno, dani 6-7, 13-16; |
| | |
| | VCR 1 mg i.v., dani 7, 14; |
| | |
| | IDA 8 mg/m² i.v. (0,5 h), dani 7, 8, 14, |
| | 15; |
| | |
| | CP 500 mg/m² i.v.(1 h) dan 1; |
| | |
| | Ara-C 60 mg/m² i.v., dani 22-25, 29-32 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Terapija konsolidacije I, III, V | MTX 500 mg/m² i.v. (24 h), dani 1, 15; |
| | |
| | 6-MP 25 mg/m² oralno, dani 1-20 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Terapija konsolidacije II, IV | Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 h), dani 1-5; |
| | |
| | VM26 60 mg/m² i.v. (1 h), dani 1-5 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Studija AAU02 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Indukcijska terapija (de novo Ph+ | Daunorubicin 30 mg/m² i.v., dani 1-3, |
| ALL) | 15-16; |
| | |
| | VCR 2 mg ukupna doza i.v., dani 1, 8, 15, |
| | 22; |
| | |
| | CP 750 mg/m² i.v., dani 1, 8; |
| | |
| | prednizon 60 mg/m² oralno, dani 1-7, 15-21; |
| | |
| | IDA 9 mg/m² oralno, dani 1-28; |
| | |
| | MTX 15 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, 22; |
| | |
| | Ara-C 40 mg intratekalno, dani 1, 8, 15, |
| | 22; |
| | |
| | metilprednizolon 40 mg intratekalno, dani |
| | 1, 8, 15, 22 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Konsolidacija (de novo Ph+ ALL) | Ara-C 1000 mg/m²/12 h i.v.(3 h), dani 1-4; |
| | |
| | mitoksantron 10 mg/m² i.v., dani 3-5; |
| | |
| | MTX 15 mg intratekalno, dan 1; |
| | |
| | metilprednizolon 40 mg intratekalno, dan 1 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Studija ADE04 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Prethodna faza | DEX 10 mg/m² oralno, dani 1-5; |
| | |
| | CP 200 mg/m² i.v., dani 3-5; |
| | |
| | MTX 15 mg intratekalno, dan 1 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Indukcijska terapija I | DEX 10 mg/m² oralno, dani 1-5; |
| | |
| | VCR 2 mg i.v., dani 6, 13, 20; |
| | |
| | daunorubicin 45 mg/m² i.v., dani 6-7, 13-14 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Indukcijska terapija II | CP 1 g/m² i.v. (1 h), dani 26, 46; |
| | |
| | Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 h), dani 28-31, |
| | 35-38, 42-45; |
| | |
| | 6-MP 60 mg/m² oralno, dani 26-46 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Terapija konsolidacije | DEX 10 mg/m² oralno, dani 1-5; |
| | |
| | vindezin 3 mg/m² i.v., dan 1; |
| | |
| | MTX 1,5 g/m² i.v. (24 h), dan 1; |
| | |
| | etopozid 250 mg/m² i.v. (1 h) dani 4-5; |
| | |
| | Ara-C 2x 2 g/m² i.v. (3 h, svakih 12 h), |
| | dan 5 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Studija AJP01 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Indukcijska terapija | CP 1,2 g/m² i.v. (3 h), dan 1; |
| | |
| | daunorubicin 60 mg/m² i.v. (1 h), dani 1-3; |
| | |
| | vinkristin 1,3 mg/m² i.v., dani 1, 8, 15, |
| | 21; |
| | |
| | prednizolon 60 mg/m²/dan oralno |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Konsolidaciona terapija | Naizmenični hemioterapijski ciklusi: visoka |
| | doza hemioterapije pomoću MTX 1 g/m² i.v. |
| | (24 h), dan 1, i Ara-C 2 g/m² i.v. (svakih |
| | 12 h), dani 2-3, kroz 4 ciklusa |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Održavanje | VCR 1,3 g/m² i.v., dan 1; |
| | |
| | prednizolon 60 mg/m² oralno, dani 1-5 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Studija AUS01 |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Indukcijsko-konsolidacijska | Hiper-CVAD režim: CP 300 mg/m² i.v. (3 h, |
| terapija | svakih 12 h), dani 1-3; vinkristin 2 mg |
| | i.v., dani 4, 11; |
| | |
| | doksorubicin 50 mg/m² i.v. (24 h), dan 4; |
| | |
| | DEX 40 mg/dan na dane 1-4 i 11-14, |
| | naizmjenično s MTX 1 g/m² i.v. (24 h), dan |
| | 1, Ara-C 1 g/m² i.v. (2 h, svakih 12 h), |
| | dani 2-3 (ukupno 8 ciklusa) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Održavanje | VCR 2 mg i.v. mjesečno tokom 13 mjeseci; |
| | |
| | prednizolon 200 mg oralno, 5 dana mjesečno |
| | tokom 13 mjeseci |
+-------------------------------------+---------------------------------------------+
| Svi terapijski režimi uključuju davanje steroida za CNS profilaksu |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Ara-C: citozin arabinozid; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: |
| metotreksat; 6-MP: 6- merkaptopurin VM26: tenipozid; VCR: vinkristin; IDA: |
| idarubicin; i.v.: intravenski |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijski pacijenti: U studiji I2301 ukupno 93 djece, adolescenata i
mladih odraslih pacijenata (uzrasta od 1 do 22 godine) sa Ph+ ALL bilo
je uključeno u jedno otvoreno, multicentrično, sekvencijalno kohortno
nerandomizovano ispitivanje faze III i liječeno imatinibom (primjenom
doze od 340 mg/m² /dan) zajedno sa intenzivnom hemioterapijom nakon
indukcione terapije. Imatinib je povremeno primjenjivan u kohortama 1-5,
pri čemu je terapija ranije počinjala i trajala sve duže od jedne do
druge kohorte; pri čemu je kohorta 1 primala najmanju jačinu, a kohorta
5 najveću jačinu imatiniba (najduže trajanje u danima sa stalnim dnevnim
doziranjem imatinibom za vrijeme prvog ciklusa hemioterpije).
Kontinuirana svakodnevna izloženost imatinibu u ranoj fazi liječenja u
kombinaciji sa hemioterapijom dovela je kod pacijenata iz kohorte 5
(n=50) do poboljšavanja četvorogodišnjeg preživljavanja bez događaja
(engl. event-free survival, EFS) u odnosu na ranije kontrolne kohorte
(n=120) koje su primale standardnu hemioterapiju bez imatiniba (69,6% u
odnosu na 31,6%). Procijenjeno 4-godišnje ukupno preživljavanje (OS)
pacijenata iz kohorte 5 bilo je 83,6%, u poređenju sa 44,8% u ranijoj
kontrolnoj kohorti. Od 50 pacijenata u kohorti 5, 20 pacijenata (40%)
bilo je sa transplantiranim hematopoeznim matičnim ćelijama.
Tabela 5. Režim hemioterapije primijenjen u kombinaciji sa imatinibom u
studiji I2301
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Konsolidacioni blok 1 (3 | VP-16 (100 mg/m²/dan, i.v.): |
| nedjelje) | dani 1-5 |
| | |
| | Ifosfamid (1,8 g/m²/dan, i.v.): |
| | dani 1-5 |
| | |
| | MESNA (360 mg/m²/doza svaka 3h, |
| | x 8 doza dnevno, i.v.): dani 1-5 |
| | |
| | G-CSF (5 mikrogram/kg, s.c.): |
| | dan 6-15 ili dok ANC ne |
| | bude >1500 nakon najniže |
| | izmjerene vrijednosti |
| | |
| | (nadir) |
| | |
| | i.t. metotreksat (u skladu sa |
| | godinama): SAMO 1. dan |
| | |
| | Trostruka IT terapija (u skladu |
| | sa godinama): dana 8, 15 |
+===================================+==================================+
| Konsolidacioni blok 2 (3 | Metotreksat (5 g/m² tokom 24 |
| nedjelje) | sata, i.v.): dan 1 |
| | |
| | Leukovorin (75 mg/m² u 36. satu, |
| | i.v.; 15 mg/m² i.v. ili p.o. |
| | svakih 6h x 6 doza) iii: dana 2 |
| | i 3 |
| | |
| | Trostruka i.t. terapija (u |
| | skladu sa godinama): dan 1 ARA-C |
| | (3 g/m²/doza na svakih 12 h x 4, |
| | i.v.): dani 2 i 3 |
| | |
| | G-CFS (5 mikrograma/kg, s.c.): |
| | dani 4-13 ili dok ANC ne |
| | bude >1500 nakon najniže |
| | izmjerene vrijednosti (nadir) |
+-----------------------------------+----------------------------------+
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Reindukcioni blok 1 (3 nedjelje) | VCR (1,5 mg/m²/dan, i.v.): dani |
| | 1, 8 i 15 |
| | |
| | DAUN (45 mg/m²/dan bolus, i.v.): |
| | dani 1 i 2 |
| | |
| | CPM (250 mg/m²/doza na svakih 12 |
| | h x 4 doze, i.v.): |
| | |
| | dani 3 i 4 |
| | |
| | PEG-ASP (2500 i.j./m², i.m.): |
| | dan 4 |
| | |
| | G-CSF (5 mikrograma/kg, s.c.): |
| | dan 5-14 ili dok ANC ne |
| | bude >1500 nakon najniže |
| | izmjerene vrijednosti (nadir) |
| | |
| | Trostruka i.t. terapija (u |
| | skladu sa godinama): dani 1 i 15 |
| | |
| | DEX (6 mg/m²/dan, p.o.): dani |
| | 1-7 i 15-21 |
+===================================+==================================+
| Blok intenzifikacije 1 (9 | Metotreksat (5 g/m² tokom 24 |
| nedjelja) | sata, i.v.): dana 1 i 15 |
| | Leukovorin (75 mg/m² sata 36, |
| | i.v.; 15 mg/m² i.v. ili p.o. |
| | svakih 6h x 6 doza) iii: dani 2, |
| | 3, 16 i 17 |
| | |
| | Trostruka i.t. terapija (u |
| | skladu sa godinama): dani 1 i 22 |
| | |
| | VP-16 (100 mg/m²/dan, i.v.): |
| | dani 22-26 |
| | |
| | CPM (300 mg/m²/dan, i.v.): dani |
| | 22-26 |
| | |
| | MESNA (150 mg/m²/dan, i.v.): |
| | dani 22-26 |
| | |
| | G-CFS (5 mikrograma/kg, s.c.): |
| | dani 27-36 ili dok ANC ne |
| | bude >1500 nakon najniže |
| | izmjerene vrijednosti (nadir) |
| | |
| | ARA-C (3 g/m² svakih 12 h, |
| | i.v.): dani 43, 44 |
| | |
| | L-ASP (6000 i.j./m² , i.m.): dan |
| | 44 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Reindukcioni blok 2 (3 nedjelje) | VCR (1,5 mg/m²/dan, i.v.): dani |
| | 1, 8 i 15 |
| | |
| | DAUN (45 mg/m²/dan bolus, i.v.): |
| | dani 1 i 2 |
| | |
| | CPM (250 mg/m²/doza svakih 12h x |
| | 4 doze, i.v.): |
| | |
| | dana 3 i 4 |
| | |
| | PEG-ASP (2500 i.j./m², i.m.): |
| | dan 4 |
| | |
| | G-CSF (5mikrogram/kg, s.c.): dan |
| | 5-14 ili dok ANC ne bude >1500 |
| | nakon najniže izmjerene |
| | vrijednosti |
| | |
| | (nadir) |
| | |
| | Trostruka i.t. terapija (u |
| | skladu sa godinama): dani 1 i 15 |
| | |
| | DEX (6 mg/m²/dan, p.o.): dani |
| | 1-7 i 15-21 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Blok intenzifikacije 2 (9 | Metotreksat (5 g/m² tokom 24 |
| nedjelja) | sata, i.v.): dani 1 i 15 |
| | Leukovorin (75 mg/m² sata 36, |
| | i.v.; 15 mg/m² i.v. ili p.o. na |
| | svakih 6h x 6 doza) iii: dani 2, |
| | 3, 16 i 17 Trostruka i.t. |
| | terapija (u skladu sa godinama): |
| | dani 1 i 22 VP-16 (100 |
| | mg/m²/dan, i.v.): dani 22-26 CPM |
| | (300 mg/m²/dan, i.v.): dani |
| | 22-26 |
| | |
| | MESNA (150 mg/m²/dan, i.v.): |
| | dani 22-26 |
| | |
| | G-CFS (5 mikrograma/kg, s.c.): |
| | dani 27-36 ili dok ANC ne |
| | bude >1500 nakon najniže |
| | izmjerene vrijednosti (nadir) |
| | |
| | ARA-C (3 g/m² svakih 12 h, |
| | i.v.): dana 43, 44 |
| | |
| | L-ASP (6000 i.j./m², i.m.): dan |
| | 44 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Održavanje (8-nedjeljni ciklusi) | MTX (5 g/m² tokom 24 sata, |
| Ciklusi 1-4 | i.v.): dan 1 |
| | |
| | Leukovorin (75 mg/m² sata 36, |
| | i.v.; 15 mg/m² i.v. ili p.o. na |
| | svakih 6h x 6 doza) iii: dani 2 |
| | i 3 |
| | |
| | Trostruka i.t. terapija (u |
| | skladu sa godinama): dani 1 i 29 |
| | |
| | VCR (1,5 mg/m²/dan, i.v.): dani |
| | 1, 29 |
| | |
| | 29 DEX (6 mg/m²/dan, p.o.): dani |
| | 1-5 i 29-33 |
| | |
| | 6-MP (75 mg/m²/dan, p.o.): dani |
| | 8-28 |
| | |
| | Metotreksat (20 mg/m²/nedjeljno, |
| | p.o.): dani 8, 15, 22 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| | VP-16 (100 mg/m² , i.v.): dani |
| | 29-33 |
| | |
| | CPM (300 mg/m² , i.v.): dani |
| | 29-33 |
| | |
| | MESNA i.v.: dani 29-33 |
| | |
| | G-CFS (5 mikrogram/kg, s.c.): |
| | dani 34-43 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Održavanje (8-nedjeljni ciklusi) | Kranijalno zračenje (samo blok |
| Ciklus 5 | br. 5) |
| | |
| | 12 Gy u 8 frakcija kod svih |
| | pacijenata koji imaju CNS1 i |
| | CNS2 u trenutku dijagnoze |
| | |
| | 18 Gy u 10 frakcija kod |
| | pacijenata koji su CNS3 na |
| | dijagnozi |
| | |
| | VCR (1,5 mg/m²/dan, i.v.): dani |
| | 1, 29 |
| | |
| | DEX (6 mg/m²/dan, p.o.): dani |
| | 1-5 i 29-33 |
| | |
| | 6-MP (75 mg/m²/dan, p.o.): dani |
| | 11-56 (ne davati 6MP od dana 6 |
| | do dana 10 kranijalnog zračenja |
| | počev od dana 1 ciklusa 5. Sa |
| | primjenom 6-MP započeti 1. dana |
| | nakon završetka kranijalnog |
| | zračenja) |
| | |
| | Metotreksat (20 mg/m²/nedjeljno, |
| | p.o.): dani 8, 15, 22, 29, 36, |
| | 43, 50 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Održavanje (8-nedjeljni ciklusi) | VCR (1,5 mg/m²/dan, i.v.): dani |
| Ciklusi 6-12 | 1, 29 |
| | |
| | DEX (6 mg/m²/dan, p.o.): dani |
| | 1-5 i 29-33 |
| | |
| | 6-MP (75 mg/m²/dan, p.o.): dani |
| | 11-56 |
| | |
| | Metotreksat (20 mg/m² |
| | /nedjeljno, p.o.): dani 1, 8, |
| | 15, 22, 29, 36, 43, 50 |
+-----------------------------------+----------------------------------+
G-CSF = faktor stimulacije kolonija granulocita, VP-16 = etopozid, MTX =
metotreksat, i.v. = intravenski, s.c. = supkutano, i.t. = intratekalno,
p.o. = oralno, i.m. = intramuskularno, ARA-C = citarabin, CPM =
ciklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN =
daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaza,
PEG-ASP = PEG asparaginaza, MESNA = 2-merkaptoetan sulfonat natrijum,
iii = ili dok nivo MTX ne bude < 0,1 mikroM, Gy = Grej
Studija AIT07 bila je multicentrična, otvorena, randomizovana studija
faze II/III koja je uključivala 128 pacijenata (uzrasta od 1 do < 18
godina) liječenih imatinibom u kombinaciji sa hemioterapijom. Čini se da
su podaci o bezbjednosti lijeka iz ove studije u skladu sa bezbjednosnim
profilom imatiniba kod pacijenata sa Ph+ ALL.
Relaps/refraktorna Ph+ ALL: Kad je imatinib primijenjen kao jedini lijek
za liječenje pacijenata sa relaps/refraktarnom Ph+ ALL, to je
rezultovalo kod 53 od 411 pacijenata procjenjivih na odgovor, stopom
hematološkog odgovora od 30% (9% potpuni) i stopom velikog citogenetskog
odgovora sa udjelom od 23%. (napomena, od 411 pacijenata, 353 liječeno u
proširenom programu pristupa bez prikupljanja podataka o primarnom
odgovoru.) Medijana vremena do progresije u ukupnoj populaciji od 411
pacijenata sa relaps/refraktornom Ph+ ALL kretala se od 2,6 do 3,1
mjeseca, a medijana ukupnog preživljavanja kod 401 procjenjivog
pacijenta kretala se od 4,9 do 9 mjeseci. Podaci su bili slični kad su
ponovo analizirani da bi se uključili samo pacijenti od 55 godina ili
stariji.
Kliničke studije kod pacijenata sa MDS/MPD
Iskustvo sa primjenom imatiniba kod ove indikacije je veoma ograničeno i
zasnovano na stopi hematološkog i citogenetskog odgovora. Nema
kontrolisanih ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist ili povećano
preživljavanje. Jedno otvoreno, multicentrično, kliničko ispitivanje
faze II (ispitivanje B2225) obavljeno je ispitivanjem imatiniba kod
različitih populacija pacijenata koji su patili od po život opasnih
bolesti udruženih sa Abl, Kit ili PDGFR proteinskim tirozin kinazama.
Ovo ispitivanje je uključilo 7 pacijenata sa MDS/MPD koji su liječeni sa
400 mg imatiniba dnevno. Tri pacijenta su ispoljila kompletan
hematološki odgovor (CHR), a jedan pacijent je imao djelimičan
hematološki odgovor (PHR). U vrijeme prvobitne analize, tri od četiri
pacijenta sa detektovanim rearanžiranjem PDGFR gena ispoljilo je
hematološki odgovor (2 CHR i 1 PHR). Starost ovih pacijenata kretala se
od 20 do 72 godine.
Studija L2401 je vođena kao opservacioni registar za prikupljanje
podataka o efikasnosti i bezbjednosti dugotrajne primjene imatiniba, kod
pacijenata sa rearanžmanom PDGFR-β gena koji pate od
mijeloproliferativnih neoplazmi. Ukupno 23 pacijenta uključeno u taj
registar primalo je medijanu dnevne doze imatiniba od 264 mg (raspon 100
to 400 mg) sa medijanom trajanja od 7,2 godine (raspon 0,1 do 12,7
godina). Zbog opservacione prirode ovog registra, podaci o hematološkoj,
citogenetskoj i molekularnoj procjeni bili su dostupni za 22, 9 odnosno
17 od 23 uključena pacijenta. Kada se pretpostavi da su pacijenti sa
nedostajućim podacima oni bez odgovora, onda može da se izvede zaključak
da je CHR uočen kod 20 od 23 (87%) pacijenata, CCyR kod 9 od 23 (39,1%),
a MR kod 11 od 23 (47,8%) pacijenata. Kada je nivo odgovora računat kao
da je dobijen od pacijenata sa najmanje jednom validnom procjenom, onda
su rezultati za CHR 20 od 22 (90,9%), CCyR 9 od 9 (100%) i MR 11 od 17
(64,7%).
Osim toga, drugih 24 pacijenata sa MDS/MPD je zabilježeno u 13
publikacija. 21 pacijent je liječen sa 400 mg imatiniba dnevno, dok su
druga 3 pacijenta primila niže doze. Kod 11 pacijenata kod kojih je
detektovano rearanžiranje PDGFR gena, 9 njih je postiglo kompletan
hematološki odgovor, a jedan parcijalni hematološki odgovor. Starost
ovih pacijenata kretala se od 2 do 79 godina. U nedavnoj publikaciji
aktuelni podaci za 6 od tih 11 pacijenata otkrili su da su svi oni
ostali u citogenetskoj remisiji (raspon 32-38 meseci). Ista publikacija
je objavila rezultate dugoročnog praćenja za 12 MDS/MPD pacijenata sa
rearanžmanom PDGFR gena (5 pacijenata iz studije B2225). Ovi pacijenti
su primali imatinib sa medijanom od 47 mjeseci (raspon 24 dana - 60
mjeseci). Kod 6 od ovih pacijenata praćenje sada premašuje 4 godine.
Jedanaest pacijenata je postiglo brz kompletan hematološki odgovor;
deset je imalo potpunu rezoluciju citogenetskih abnormalnosti i
smanjenje ili nestanak fuzijskih transkripta, mjereno pomoću RT-PCR.
Hematološki i citogenetski odgovor održavali su se za medijanu od 49
mjeseci (raspon 19-60), odnosno 47 mjeseci (raspon 16-59). Ukupno
preživljavanje iznosi 65 mjeseci od dijagnoze (raspon 25-234). Davanje
imatiniba pacijentima bez genetske translokacije obično ne rezultuje
bilo kakvim poboljšanjem.
Kontrolisane kliničke studije nisu sprovedene na pedijatrijskim
pacijentima sa MDS/MPD. U 4 publikacije opisano je pet (5) pacijenata sa
MDS/MPD povezanom sa rearanžmanom gena za PDGFR. Starost ovih pacijenata
bila je u rasponu od 3 mjeseca do 4 godine, a imatinib je primijenjen u
dozi od 50 mg dnevno ili u dozama od 92,5 do 340 mg/m² dnevno. Svi
pacijenti postigli su kompletan hematološki odgovor, citogenetski
odgovor i/ili klinički odgovor.
Kliničke studije kod pacijenata sa HES/CEL
Jedno otvoreno, multicentrično, kliničko ispitivanje faze II (studija
B2225) je sprovedeno kako bi se ispitala primjena imatiniba kod
različitih populacija pacijenata koji su patili od po život opasnih
bolesti povezanih sa Abl, Kit ili PDGFR protein-tirozin kinazama. U ovoj
studiji, 14 pacijenata sa HES/CEL liječeno je sa 100 mg do 1000 mg
imatiniba dnevno. Drugih 162 pacijenata sa HES/CEL, opisanih u 35
publikovanih prikaza slučajeva i serija slučajeva primali su imatinib u
dozama od 75 mg do 800 mg dnevno. Citogenetske abnormalnosti bile su
procjenjivane kod 117 od ukupne populacije od 176 pacijenata. Kod 61 od
tih 117 pacijenata identifikovana je FIP1L1-PDGFRα fuzijska kinaza. Kod
dodatna četiri pacijenta od HES nađeno je da su FIP1L1-PDGFRα- pozitivni
u druga 3 objavljena izvještaja. Svih 65 pacijenata pozitivnih na
FIP1L1PDGFRα fuzijsku kinazu postiglo je kompletan hematološki odgovor
koji se mjesecima održavao (raspon od 1+ do 44+ mjeseci, prekinuto u
trenutku izvještavanja). Kao što je opisano u nedavnoj publikaciji, 21
od ovih 65 pacijenata takođe je postiglo potpunu molekulsku remisiju sa
medijanom vremena praćenja od 28 mjeseci (raspon 13-67 mjeseci). Starost
ovih pacijenata kretala se od 25 do 72 godine. Istraživači su u
prikazima slučajeva dodatno opisali poboljšanja u simptomatologiji i
poremećajima funkcije drugih organa. Opisana su poboljšanja srčanog,
nervnog sistema, kožnog/potkožnog tkiva, respiratornih, torakalnih i
medijastinalnih organa, muskuloskeletnih organa, vezivnog tkiva,
vaskularnog i gastrointestinalnog sistema organa.
Nema kontrolisanih ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata sa HES/CEL.
U 3 publikacije opisana su tri (3) pacijenta sa HES i CEL povezanim sa
rearanžmanom gena za PDGFR. Ovi pacijenti su bili uzrasta od 2 do 16
godina i imatinib je primjenjivan u dozi od 300 mg/m² dnevno ili dozama
u rasponu od 200 do 400 mg dnevno. Svi pacijenti su postigli kompletan
hematološki odgovor, kompletan citogenetskii odgovor i/ili kompletan
molekularni odgovor.
Kliničke studije kod neresektabilnog i/ili metastatskog GIST
Jedna otvorena, randomizovana, međunarodna studija faze II, bez
kontrolne grupe sprovedena je na pacijentima sa neresektabilnim ili
metastatskim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST). U
ovoj studiji 147 pacijenata je uključeno i randomizovano da prime 400 mg
ili 600 mg imatiniba oralno jednom dnevno u toku 36 mjeseci. Starost
ovih pacijenata bila je od 18 do 83 godine i imali su patološku
dijagnozu Kit-pozitivnih malignih GIST koji su neresektabilni i/ili
metastatski. Imunohistohemija je rutinski obavljena sa Kit antitelima
(A-4502, poliklonski antiserum kunića, 1:100; DAKO Corporation,
Carpinteria, CA) prema analizi metodom kompleksa
avidin-biotin-peroksidaze nakon izvlačenja antigena.
Primarni dokaz efikasnosti zasnivao se na objektivnim stopama odgovora.
Tumori su morali biti mjerljivi na bar jednom oboljelom mjestu, a
karakterizacija odogovora je zasnovana na kriterijumima Southwestern
Oncology Group (SWOG). Rezultati su navedeni u Tabeli 6.
Tabela 6. Najbolji tumorski odgovori u ispitivanju STIB2222 (GIST)
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Najbolji odgovor | Sve doze (n=147) |
| | |
| | 400 mg (n=73) 600 mg (n=74) |
| | |
| | n (%) |
+==================================+===================================+
| Potpuni odgovor | 1 (0,7) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Djelimičan odgovor | 98 (66,7) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Stabilna bolest | 23 (15,6) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Progresivna bolest | 18 (12,2) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nije procjenjivo | 5 (3,4) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Nepoznato | 2 (1,4) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
Nije bilo razlike u stopi odgovora između dvije dozne grupe. Značajan
broj pacijenata koji su imali stabilnu bolest u vrijeme periodične
analize postigao je djelimičan odgovor sa dužom terapijom (medijana
praćenja 31 mjesec). Medijana vremena do odgovora bila je 13 nedjelja
(95% CI, interval pouzdanosti, 12-23). Medijana vremena do neuspjeha
terapije kod onih koji su reagovali bila je 122 nedjelje (95% CI
106-147), dok je u ukupnoj populaciji u studiji to bilo 84 nedjelje (95%
CI 71-109). Medijana ukupnog vremena preživljavanja nije dostignuta.
Kaplan-Meier-ova procjena za preživljavanje poslije 36-mjesečnog
praćenja bila je 68%.
U dvije kliničke studije (studija B2222 i međugrupna studija S0033)
dnevna doza imatiniba bila je povećana na 800 mg kod pacijenata sa
progresijom pri nižim dnevnim dozama od 400 mg ili 600 mg. Dnevna doza
je povećana na 800 mg kod ukupno 103 pacijenta; 6 pacijenata postiglo je
djelimičan odgovor, a 21 stabilizaciju svoje bolesti poslije povećanja
doze za ukupno kliničko poboljšanje od 26%. Od raspoloživih podataka o
bezbjednosti, povećavanje doze na 800 mg dnevno kod pacijenata sa
progresijom pri nižim dozama od 400 mg ili 600 mg dnevno izgleda da nije
uticalo na bezbjednosni profil imatiniba.
Klinička studija kod adjuvantnog GIST-a
U adjuvantnom režimu, imatinib je ispitivan u multicentričnoj,
duplo-slijepoj, dugotrajnoj, placebo-kontrolisanoj studiji faze III
(Z9001) na 773 pacijenta. Starost ovih pacijenata je bila od 18 do 91
godinu. Pacijenti uključeni u studiju imali su histološki
dijagnostikovan primarni GIST sa ekspresijom Kit proteina
(imunohistohemijski potvrđenom) i tumor veličine ≥3 cm u maksimalnoj
dimenziji, uz potpunu makroskopsku resekciju (engl. gross resection)
primarnog GIST-a unutar 14-70 dana prije uključivanja u ispitivanje.
Nakon resekcije primarnog GIST-a, pacijenti su randomizovani u dvije
grupe: 400 mg/dan imatiniba ili odgovarajući placebo tokom jedne godine.
Primarni parametar praćenja ishoda u studiji je bilo preživljavanje bez
ponovnog javljanja bolesti (engl. recurrence free survival, RFS),
definisano kao vrijeme od dana randomizacije do dana ponovnog javljanja
bolesti ili smrti iz bilo kog razloga.
Imatinib je značajno produžio RFS, kod 75% pacijenata nije došlo do
ponovnog javljanja bolesti nakon 38 mjeseci u grupi koja je primala
imatinib, u odnosu na 20 mjeseci u grupi koja je primala placebo (95%
CIs, [30 - nije moguće procijeniti]; [14 - nije moguće procijeniti]);
(hazard ratio = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). Nakon jedne godine
ukupno RFS je bilo značajno bolje u grupi sa imatinibom (97,7%) u
poređenju sa placebom (82,3%), (p<0,0001). Rizik od ponovnog javljanja
bolesti je tako smanjen za približno 89% u poređenju sa placebom (hazard
ratio = 0,113 [0,049-0,264]).
Rizik od rekurencije kod pacijenata nakon operacije primarnog GIST-a je
retrospektivno procijenjen na osnovu sledećih prognostičkih faktora:
veličina tumora, indeks mitoze, lokacija tumora. Podaci o indeksu mitoze
su dostupni za 556 od 713 pacijenata u populaciji planiranoj za
liječenje (engl. intention-to-treat, ITT). Rezultati analize podgrupe na
osnovu klasifikacije rizika Američkog nacionalnog zdravstvenog instituta
(engl. United States National Institutes of Health, NIH) i Instituta za
patologiju oružanih snaga (engl. Armed Forces Institute of Pathology,
AFIP) dati su u Tabeli 7. Korist nije pokazana u grupama sa niskim ili
veoma niskim rizikom. U studiji nije uočena korist za ukupno
preživljavanje.
Tabela 7. Sažetak analize RFS u okviru Z9001 ispitivanja na osnovu NIH i
AFIP klasifikacije rizika
+------------+---------+------------+------------+-------------+---------------------+
| Kriterijum | Nivo | % | Broj | Ukupan | Stopa RFS (%) |
| rizika | rizika | | događaja/ | | |
| | | pacijenata | | hazard | |
| | | | Broj | ratio | |
| | | | pacijenata | | |
| | | | | (95%CI)* | |
| | | +------------+ +----------+----------+
| | | | Imatinib | | 12 | 24 |
| | | | naspram | | mjeseci | mjeseca |
| | | | placebo | | | |
| | | | | +----------+----------+
| | | | | | Imatinib | Imatinib |
| | | | | | naspram | naspram |
| | | | | | placebo | placebo |
+============+=========+============+============+=============+==========+==========+
| NIH | nizak | 29,5 | 0/86 | ne može se | 100 | 100 |
| | | | naspram | procijeniti | naspram | naspram |
| | | | | | | |
| | | | 2/90 | | 98,7 | 95,5 |
| +---------+------------+------------+-------------+----------+----------+
| | srednji | 25,7 | 4/75 | 0,59 (0,17; | 100 | 97,8 |
| | | | naspram | | naspram | naspram |
| | | | | 2,10) | | 89,5 |
| | | | 6/78 | | 94,8 | |
| +---------+------------+------------+-------------+----------+----------+
| | visok | 44,8 | 21/140 | 0,29 (0,18; | 94,8 | 80,7 |
| | | | naspram | | naspram | naspram |
| | | | 51/127 | 0,49) | 64,0 | 46,6 |
+------------+---------+------------+------------+-------------+----------+----------+
| AFIP | veoma | 20,7 | 0/52 | ne može se | 100 | 100 |
| | nizak | | naspram | procijeniti | naspram | naspram |
| | | | | | | |
| | | | 2/63 | | 98,1 | 93,0 |
| +---------+------------+------------+-------------+----------+----------+
| | nizak | 25,0 | 2/70 | ne može se | 100 | 97,8 |
| | | | naspram | procijeniti | naspram | |
| | | | | | | naspram |
| | | | 0/69 | | 100 | 100 |
| +---------+------------+------------+-------------+----------+----------+
| | srednji | 24,6 | 2/70 | 0,16 (0,03; | 97,9 | 97,9 |
| | | | naspram | | naspram | naspram |
| | | | | 0,70) | 90,8 | 73,3 |
| | | | 11/67 | | | |
| +---------+------------+------------+-------------+----------+----------+
| | visok | 29,7 | 16/84 | 0,27 (0,15; | 98,7 | 79,9 |
| | | | naspram | | naspram | naspram |
| | | | 39/81 | 0,48) | 56,1 | 41,5 |
+------------+---------+------------+------------+-------------+----------+----------+
* Ukupan period praćenja;
Jedna druga multicentrična, otvorena studija faze III (SSG XVIII/AIO)
upoređivala je terapiju primjenom doze imatiniba od 400 mg dnevno tokom
12 mjeseci i tokom 36 mjeseci kod pacijenata nakon hirurške resekcije
GIST-a, kao i postojanje jednog od sledećeg: tumor prečnika > 5 cm i
broj mitoza > 5/50 u vidnom polju mikroskopa pri velikom uvećanju (engl.
high power fields, HPF); ili tumor prečnika > 10 cm i bilo koji broj
mitoza ili tumor bilo koje veličine i broj mitoza > 10/50 HPF ili tumori
koji su rupturirali u peritonealnu šupljinu. Bilo je ukupno 397
pacijenata koji su pristali da učestvuju i koji su randomizovani u
studiju (199 pacijenata u grupi koja je liječena 12 mjeseci i 198
pacijenata u grupi liječenih 36 mjeseci), medijana starosti iznosila je
61 godinu (u rasponu od 22 do 84 godine). Medijana vremena praćenja
iznosila je 54 mjeseca (od randomizacije do završetka prikupljanja
podataka) uz ukupno 83 mjeseca od datuma randomizacije prvog pacijenta
do završetka prikupljanja podataka.
Primarni parametar praćenja ishoda studije bilo je preživljavanje bez
rekurencije bolesti (RFS) koje se definiše kao vrijeme od randomizacije
do rekurencije ili smrti usljed bilo kojeg uzroka.
Trideset šestomjesečna (36) primjena imatiniba imala je za posljedicu
znatno duže RFS nego 12-mjesečna terapija imatinibom (uz ukupan hazard
ratio (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p < 0,0001) (Tabela 8, Slika 1).
Dodatno, trideset šestomjesečna (36) terapija imatinibom imala je za
posljedicu znatno duže ukupno preživljavanje (OS) nego 12-mjesečna
terapija imatinibom (HR) = 0,45 [0,22, 0,89], p < 0,0187) (Tabela 8,
Slika 2).
Duže trajanje liječenja (> 36 mjeseci) može da odloži pojavu daljih
rekurencija; međutim, uticaj ovog nalaza na ukupno preživljavanje ostaje
nepoznat.
Ukupan broj smrtnih slučajeva iznosio je 25 u grupi koja je
primjenjivala terapiju tokom 12 mjeseci, dok je u grupi na terapiji u
trajanju od 36 mejseci zabilježeno 12 smrtnih slučajeva.
Primjena imatiniba u trajanju od 36 mjeseci se pokazala boljom u
poređenju sa primjenom u trajanju od 12 mjeseci u ITT analizi, koja je
uključivala cijelu populaciju studije. Planirana analiza podgrupa po
tipu mutacije pokazala je da je HR za RFS pacijenata sa mutacijama
egzona 11 liječenih 36 mjeseci bila 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. Za manje
česte mutacione podgrupe ne mogu se izvesti zaključci zbog malog broja
prijavljenih događaja
Tabela 8. 12-mjesečna i 36-mjesečna terapija imatinibom (Ispitivanje
SSGXVIII/AIO)
-----------------------------------------------------------------------
Grupa liječena 12 Grupa liječena 36
mjeseci mjeseci
----------------------- ----------------------- -----------------------
Preživljavanje bez %(CI) %(CI)
recidiva bolesti
12 mjeseci 93,7 (89,2‑96,4) 95,9 (91,9‑97,9)
24 mjeseca 75,4 (68,6‑81,0) 90,7 (85,6‑94,0)
36 mjeseci 60,1 (52,5‑66,9) 86,6 (80,8‑90,8)
48 mjeseci 52,3 (44,0‑59,8) 78,3 (70,8‑84,1)
60 mjeseci 47,9 (39,0‑56,3) 65,6 (56,1‑73,4)
Preživljavanje
36 mjeseci 94,0 (89,5‑96,7) 96,3 (92,4‑98,2)
48 mjeseci 87,9 (81,1‑92,3) 95,6 (91,2‑97,8)
60 mjeseci 81,7 (73,0‑87,8) 92,0 (85,3‑95,7)
-----------------------------------------------------------------------
Slika 1 Kaplan-Meierova procjena preživljavanja bez recidiva bolesti kao
primarnog ishoda (ITT populacija)
Vjerovatnića preživljavanja bez recidiva bolesti %
[]
+-------------------------------------------------+---------+----------+---------+
| P < 0,0001 | | | |
| | | | |
| Hazardni odnos 0,46 | | | |
| | | | |
| (95% Cl, 0,32‑0,65) | | | |
+====================+============================+=========+==========+=========+
| | | N | Događaj | Cenzor. |
+--------------------+----------------------------+---------+----------+---------+
| —— | (1) Imatinib 12 mj.: | 199 | 84 | 115 |
+--------------------+----------------------------+---------+----------+---------+
| ----- | (2) Imatinib 36 mj.: | 198 | 50 | 148 |
+--------------------+----------------------------+---------+----------+---------+
| │││ | Cenzurisane opservacije | | | |
+--------------------+----------------------------+---------+----------+---------+
Vrijeme preživljavanja u mjesecima
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj pacijenata izloženih riziku: broj događaja |
+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+
| (1) | 199:0 | 182:8 | 177:12 | 163:25 | 137:46 | 105:65 | 88:72 | 61:77 | 49:81 | 36:83 | 27:84 | 14:84 | 10:84 | 2:84 | 0:84 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| (2) | 198:0 | 189:5 | 184:8 | 181:11 | 173:18 | 152:22 | 133:25 | 102:29 | 82:35 | 54:46 | 39:47 | 21:49 | 8:50 | 0:50 | |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
Slika 2 Kaplan-Meierova procjena ukupnog preživljavanja (ITT populacija)
Vjerovatnoća ukupnog preživljavanja %
[]
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| P = 0,019 |
| |
| Hazardni odnos 0,45 |
| |
| (95% Cl, 0,22‑0,89) |
+===================+============================+===================+===================+===================+
| | | N | Događaj | Cenzor. |
+-------------------+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| —— | (1) Imatinib 12 mj.: | 199 | 25 | 174 |
+-------------------+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ----- | (2) Imatinib 36 mj.: | 198 | 12 | 186 |
+-------------------+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| │││ | Cenzurisane opservacije | | | |
+-------------------+----------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Vrijeme preživljavanja u mjesecima
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj pacijenata izloženih riziku: broj događaja |
+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+============+
| (1) | 199:0 | 190:2 | 188:2 | 183:6 | 176:8 | 156:10 | 140:11 | 105:14 | 87:18 | 64:22 | 46:23 | 27:25 | 20:25 | 2:25 | 0:25 |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| (2) | 198:0 | 196:0 | 192:0 | 187:4 | 184:5 | 164:7 | 152:7 | 119:8 | 100:8 | 76:10 | 56:11 | 31:11 | 13:12 | 0:12 | |
+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
Nisu sprovedene kontrolisane studije kod pedijatrijskih pacijenata sa
c-Kit pozitivnim GIST. U 7 objavljenih radova prijavljeno je sedamnaest
(17) pacijenata sa GIST-om (sa ili bez Kit i PDGFR mutacija). Ovi
pacijenti su bili uzrasta od 8 do 18 godina i imatinib je primjenjivan i
kao adjuvantna terapija i kao terapija metastaza u rasponu doza od 300
do 800 mg dnevno. Kod većine pacijenata koji su primali terapiju za GIST
nisu postojali podaci koji bi potvrdili c-kit ili PDGFR mutacije, koje
su možda dovele do pomiješanih kliničkih ishoda.
Kliničke studije kod pacijenata sa DFSP
Jedna otvorena, multicentrična, klinička studija faze II (ispitivanje
B2225) sprovedena je na 12 pacijenata sa DFSP liječenih imatinibom u
dozi od 800 mg dnevno. Starost pacijenata od DFSP kretala se od 23 do 75
godina; DFSP je bio metastatski, uz lokalnu rekurenciju, nakon
inicijalne hirurške resekcije i nije se smatrao pogodnim za dalju
hirušku resekciju u vrijeme uključivanja ovih pacijenata u studiju.
Primarni dokaz o efikasnosti bio je zasnovan na stopi objektivnih
odgovora. Od 12 uključenih pacijenata, 9 je reagovalo, jedan kompletno,
a 8 djelimično. Tri pacijenta koja su ispoljila djelimičan odgovor su
kasnije hirurškim zahvatom postigla stanje bez oboljenja. Medijana
trajanja terapije u studiji B2225 iznosila je 6,2 mjeseca, sa
maksimalnim trajanjem od 24,3 mjeseca. Drugih 6 pacijenata sa DFSP
liječenih imatinibom zabilježeno je u 5 publikovanih prikaza
pojedinačnih slučajeva, sa rasponom starosti od 18 mjeseci do 49 godina.
Odrasli pacijenti, opisani u objavljenoj literaturi, bili su liječeni
ili sa 400 mg (4 slučaja) ili sa 800 mg (1 slučaj) imatiniba dnevno.
Petoro pacijenata je reagovalo, tri kompletno, a dva djelimično.
Medijana trajanja terapije u objavljenoj literaturi kretala se između 4
nedjelje i više od 20 mjeseci. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)], ili
njen genski proizvod, bili su prisutni kod skoro svih pacijenata koji su
reagovali na terapiju imatinibom.
Nema kontrolisanih ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenata sa DFSP. U
3 objavljena rada prijavljeno je pet (5) pacijenta sa DFSP i PDGFR
rearanžmanom gena. Ovi pacijenti su bili uzrasta od novorođenčadi do 14
godina i imatinib je primjenjivan u dozi od 50 mg dnevno ili dozama u
rasponu od 400 do 520 mg/m² dnevno. Svi pacijenti su postigli djelimičan
i/ili kompletan odgovor.
5.2 Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika imatiniba
Farmakokinetika imatiniba je procijenjena na ukupnom rasponu doza od 25
do 1000 mg. Farmakokinetički profili u plazmi bili su analizirani prvog
dana i sedmog ili 28-og dana, do kada su koncentracije u plazmi dostigle
stanje ravnoteže.
Resorpcija
Srednja apsolutna bioraspoloživost za imatinib iznosi 98%. Među
pacijentima je postojala velika varijabilnost u vrijednostima PIK-a
imatiniba u plazmi nakon oralne doze. Kada je lijek davan sa obrokom sa
visokim sadržajem masti, obim resorpcije imatiniba bio je minimalno
redukovan (11% smanjenje vrijednosti C_(max) i produženja t_(max) za 1,5
h), sa malim redukovanjem PIK-a (7,4%) u poređenju sa davanjem natašte.
Efekat prethodne gastrointestinalne operacije na resorpciju lijeka nije
ispitivan.
Distribucija
U klinički relevantnim koncentracijama imatiniba, vezivanje za proteine
plazme bilo je približno 95% na osnovu in vitro eksperimenata, uglavnom
za albumin i alfa-kiseli-glikoprotein, sa malim vezivanjem za
lipoprotein.
Biotransformacija
Glavni cirkulišući metabolit kod ljudi je N-demetilovani piperazinski
derivat, koji ispoljava sličnu aktivnost in vitro kao i matično
jedinjenje. Utvrđeno je da je PIK za ovaj metabolit u plazmi bio samo
16% od PIK-a za imatinib. Vezivanje za proteine plazme N-demetilovanog
metabolita slično je onom kod matičnog jedinjenja.
Imatinib i N-demetilovani metabolit zajedno su odgovorni za oko 65%
cirkulišuće radioaktivnosti (PIK(0-48 h)). Preostala cirkulišuća
radioaktivnost sastojala se od brojnih manjih metabolita.
In vitro rezultati pokazali su da je CYP3A4 glavni humani P450 enzim
koji katalizuje biotransformaciju imatiniba. Od grupe potencijalnih
ljekova za istovremenu primjenu (acetaminofen, aciklovir, alopurinol,
amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksiurea,
norfloksacin, penicilin V) samo eritromicin (IC50 50 mikroM) i
flukonazol (IC50 118 mikroM) pokazali su inhibiciju metabolizma
imatiniba koja može biti klinički relevantna.
Pokazalo se da je imatinib in vitro kompetitivni inhibitor supstrata
markera za CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Ki vrijednosti u humanim
mikrozomima jetre bile su redom 27, 7,5 i 7,9 mikromol/L. Maksimalne
koncentracije u plazmi imatiniba kod pacijenata su 2-4 mikromol/L,
usljed čega je inhibicija CYP2D6 i/ili CYP3A4/5-posredovanog metabolizma
istovremeno datih ljekova moguća. Imatinib nije uticao na
biotransformaciju 5-fluorouracila, ali je inhibirao metabolizam
paklitaksela kao rezultat kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34,7
mikroM). Ova Ki vrijednost je daleko viša od očekivanih nivoa imatiniba
u plazmi pacijenta, pa se stoga ne očekuje nikakva interakcija nakon
istovremenog davanja 5-fluorouracila ili paklitaksela i imatiniba.
Eliminacija
Na osnovu pronalaženja jedinjenja poslije oralne doze imatiniba
markiranog sa ¹⁴C, približno 81% doze je pronađeno unutar 7 dana u
fecesu (68% doze) i urinu (13% doze). Na nepromijenjeni imatinib
otpadalo je 25% doze (5% urin, 20% feces), a ostatak su bili metaboliti.
Farmakokinetika u plazmi
Nakon oralnog davanja zdravim dobrovoljcima, poluvrijeme eliminacije
(t_(1/2)) iznosilo je približno 18 h, potvrđujući da je doziranje jednom
dnevno odgovarajuće. Povećanje srednjeg PIK-a sa povećanjem doze bilo je
linearno, a doza proporcionalna u rasponu od 25 do 1000 mg imatiniba
poslije oralnog davanja. Nije bilo promjena u kinetici imatiniba na
ponovljeno doziranje, a akumulacija je bila 1,5-2,5-puta veća u stanju
ravnoteže kad se lijek dozira jednom dnevno.
Farmakokinetika kod pacijenata sa GIST-om
Kod pacijenata sa GIST-om izloženost u stanju ravnoteže bila je 1,5-puta
viša nego ona uočena kod pacijenata sa CML pri istoj dozi (400 mg
dnevno). Na osnovu preliminarne populacione farmakokinetičke analize kod
pacijenata sa GIST-om, za tri varijable (albumin, WBC i bilirubin) je
pronađeno da imaju statistički značajan odnos sa farmakokinetikom
imatiniba. Smanjenje vrijednosti albumina izazvale su redukciju klirensa
(CL/f); pri višim nivoima WBC dolazilo je do redukcije CL/f. Međutim,
ova povezanost nije dovoljno naglašena da bi opravdala prilagođavanje
doze. U ovoj populaciji pacijenata, prisustvo metastaza na jetri može
potencijalno da dovede do hepatične insuficijencije i redukovanog
metabolizma.
Populaciona farmakokinetika
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod CML pacijenata,
postojao je mali efekat starosti na volumen distribucije (12% povećanja
kod pacijenata > 65 godina). Za ovu promjenu se ne smatra da je klinički
značajna. Efekat tjelesne mase na klirens imatiniba je takav da se za
pacijenta koji ima 50 kg očekuje srednji klirens od 8,5 L/h, dok će se
kod pacijenta težine 100 kg klirens povećati do 11,8 L/h. Ove promjene
se ne smatraju dovoljnim da opravdaju prilagođavanje doze na osnovu
tjelesne mase. Nema uticaja pola na kinetiku imatiniba.
Farmakokinetika kod djece
Kao i kod odraslih pacijenata, imatinib se brzo resorbuje nakon oralne
primjene kod pedijatrijskih pacijenata u studijama faze I i faze II.
Doziranje kod djece od 260 i 340 mg/m²/dan postizalo je istu
ekspoziciju, respektivno, kao doze od 400 mg i 600 mg kod odraslih
pacijenata. Poređenje PIK-a (0-24) na dan 8. i dan 1. za dozni nivo od
340 mg/m²/dan, otkrilo je 1,7 puta veću akumulaciju lijeka nakon
ponovljenog doziranja jednom dnevno.
Na osnovu rezultata farmakokinetičke analize kod svih pedijatrijskih
pacijenata sa hematološkim poremećajima (CML, Ph+ALL ili drugim
hematološkim poremećajima liječenim imatinibom), klirens imatiniba se
povećava sa povećanjem tjelesne površine (BSA). Nakon korekcije s
obzirom na uticaj BSA, pokazano je da drugi demografski parametri, kao
što su starost, tjelesna masa i indeks tjelesne mase nemaju klinički
značaj za izlaganje imatinibu. Ovom analizom je potvrđeno da je
izloženost imatinibu kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali doze
od 260 mg/m² jednom dnevno (ali ne više od 400 mg jednom dnevno) ili 340
mg/m² jednom dnevno (ali ne više od 600 mg jednom dnevno) bila slična
onoj kod odraslih pacijenata koji su primali doze imatiniba od 400 mg
ili 600 mg jednom dnevno.
Oštećenje funkcije organa
Imatinib i njegovi metaboliti se u značajnoj mjeri ne izlučuju putem
bubrega. Pacijenti sa blagim i umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije
izgleda da imaju veću izloženost u plazmi od pacijenata sa normalnom
bubrežnom funkcijom. Povećanje je približno 1,5- do 2-puta, što odgovara
povećanju od 1,5-puta AGP u plazmi, za koji se imatinib snažno vezuje.
Klirens slobodnog lijeka imatiniba je vjerovatno sličan među pacijentima
sa bubrežnim poremećajem i onih sa normalnom bubrežnom funkcijom, pošto
bubrežna ekskrecija predstavlja samo manji put eliminacije imatiniba
(vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Mada su rezultati farmakokinetičke analize pokazali da postoji znatna
interindividualna varijacija, prosječna izloženost imatinibu nije se
povećala kod pacijenata sa različitim stepenima disfunkcije jetre u
poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti odjeljke
4.2, 4.4 i 4.8).
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički bezbjednosni profil imatiniba procjenjivan je na pacovima,
psima, majmunima i kunićima.
Ispitivanja toksičnosti višestrukih doza otkrile su blage do umjerene
hematološke promjene kod pacova, pasa i majmuna, praćenih promjenama na
koštanoj srži kod pacova i pasa.
Jetra je bila ciljni organ kod pacova i pasa. Blago do umjereno
povišenje vrijednosti transaminaza i blago sniženje vrijednosti
holesterola, triglicerida, ukupnog proteina i albumina uočeni su kod
obje vrste. Nisu viđene histopatološke promjene na jetri pacova. Teška
toksičnost jetre zapažena je kod pasa liječenih 2 nedjelje, sa povišenim
vrijednostima enzima jetre, hepatocelularnom nekrozom, nekrozom i
hiperplazijom žučnih puteva.
Bubrežna toksičnost zapažena je kod majmuna liječenih 2 nedjelje, sa
fokalnom mineralizacijom i dilatacijom bubrežnih tubula i tubularnom
nefrozom. Povećanje uree i kreatinina u krvi zapaženo je kod nekoliko
životinja. Kod pacova, hiperplazija prelaznog epitela u bubrežnim
papilama i u mokraćnoj bešici bila je uočena pri dozama ≥ 6 mg/kg u
13-nedjeljnoj studiji, bez promjena u serumskim i urinarnim parametrima.
Zapažen je povećan broj oportunističkih infekcija kod hroničnog
liječenja imatinibom.
U 39-nedjeljnoj studiji na majmunima, nije utvrđen NOAEL (doza bez
štetnog efekta, engl. no observed adverse effect level) pri najnižoj
dozi od 15 mg/kg, koja iznosi približno jednu trećinu maksimalne humane
doze od 800 mg prema tjelesnoj površini. Terapija je dovela do
pogoršanja normalno suprimovane malarijske infekcije kod ovih životinja.
Imatinib se nije smatrao genotoksičnim kad je testiran u in vitro
testovima sa bakterijskim ćelijama (Ames-ov test), in vitro testovima
ćelija sisara (mišji limfom) i in vivo mikronukleusnom testu pacova.
Pozitivni genotoksični efekti dobijeni su za imatinib na in vitro
testovima ćelija sisara (ovarijum kineskog hrčka) za klastogenost
(hromozomska aberacija) u prisustvu metaboličke aktivacije. Dva
intermedijera u procesu proizvodnje, koji su takođe prisutni u finalnom
proizvodu, su pozitivni na mutagenezu u Ames-ovom testu. Jedan od ovih
intermedijera bio je takođe pozitivan na testu mišjeg limfoma.
U studiji fertiliteta, na muškim pacovima doziranim 70 dana prije
parenja, testisne i epididimisne težine i procenat motilne sperme bili
su smanjeni pri dozi od 60 mg/kg, približno jednako kao i kod maksimalne
kliničke doze od 800 mg/dan, prema tjelesnoj površini. Ovo nije viđeno
pri dozama ≤20 mg/kg. Blaga do umjerena redukcija spermatogeneze takođe
je uočena kod pasa pri oralnim dozama ≥30 mg/kg. Kad su ženke pacova
dozirane 14 dana pred parenje pa do 6. gestacijskog dana, nije bilo
efekta na parenje ili broj skotnih ženki. Pri dozi od 60 mg/kg, ženke
pacova su imale značajne postimplantacijske gubitke fetusa i smanjenje
broja živih fetusa. Ovo nije uočeno pri dozama ≤ 20 mg/kg.
U oralnoj pre- i postnatalnoj studiji razvoja na pacovima, zapažen je
crveni vaginalni sekret u grupi koja je primala 45 mg/kg/dan 14. ili 15.
dana gestacije. Pri istoj dozi, povećao se broj mrtvorođenih mladunaca
kao i onih koji su postpartalno uginuli 0. i 4. dana. Kod F1 potomaka,
pri istom nivou doze, srednje vrijednosti tjelesne mase bile su smanjene
od rođenja do žrtvovanja, a broj legla koji je dostigao kriterijum za
prepucijsku separaciju, bio je malo smanjen. F1 fertilitet nije bio
pogođen, dok je povećan broj resorpcija i smanjen broj vijabilnih fetusa
zapažen pri 45 mg/kg/dan. Doza bez štetnog efekta (NOEL) i za maternalne
životinje i za F1 generaciju iznosila je 15 mg/kg/dan (četvrtina
maksimalne humane doze od 800 mg).
Imatinib je bio teratogen kod pacova koji su ga primili tokom
organogeneze pri dozama ≥ 100 mg/kg, približno jednakim maksimalnim
kliničkim dozama od 800 mg/dan, prema tjelesnoj površini. Teratogeni
efekti uključivali su eksencefaliju ili encefalokele, odsutnu/smanjenu
čeonu i odsutnu parijetalnu kost. Ovi efekti nisu viđeni pri dozama ≤ 30
mg/kg.
Juvenilna razvojna toksikološka studija na pacovima (dan 10 do 70 nakon
okota) nije identifikovala nove ciljne organe u odnosu na već poznate
ciljne organe kod odraslih pacova. U juvenilnoj toksikološkoj studiji,
dejstvo na rast, odlaganje otvaranja vagine i odvajanje prepucijuma
zapaženi su pri izloženosti koja iznosi približno 0,3 do 2 puta
prosječne izloženosti kod djece pri primjeni najviše preporučene doze od
340 mg/m². Osim toga, mortalitet mladih životinja (otprilike u fazi
odbijanja od dojenja) zapažen je pri približno 2 puta većem
pedijatrijskom izlaganju i primjeni najviše preporučene doze od 340
mg/m².
Dvogodišnja studija karcinogenosti kod pacova na imatinibu pri primjeni
doza od 15, 30 i 60 mg/kg/dan pokazala je statistički značajnu redukciju
životnog vijeka mužjaka pri primjeni doze od 60 mg/kg/dan i ženki pri
primjeni doze ≥ 30 mg/kg/dan. Histopatološki pregled uginulih životinja
otkrio je kardiomiopatiju (oba pola), hroničnu progresivnu nefropatiju
(ženke) i papilom prepucijalne žlijezde kao glavne uzroke smrti ili
razloge za žrtvovanje. Ciljni organi za neoplazijske promjene bili su
bubrezi, mokraćna bešika, uretra, prepucijalna i klitorisna žlijezda,
tanko crijevo, paratireoidne žlijezde, nadbubrežne žlijezde i
nežljezdani dio želuca.
Papilom/karcinom prepucijalne/klitorisne žlijezde zabilježen je pri
dozama od 30 mg/kg/dan naviše, predstavljajući približno 0,5 ili 0,3
puta humanu dnevnu izloženost (zasnovanu na PIK-u) pri primjeni doze od
400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan, i 0,4 puta dnevne izloženosti kod djece
(zasnovano na PIK-u) pri primjeni doze od 340 mg/m²/dan. Doza bez
štetnog efekta (NOEL) je bila 15 mg/kg/dan. Bubrežni adenom/karcinom,
papilom mokraćne bešike i uretre, adenokarcinomi tankog crijeva, adenomi
paratireoidnih žlijezda, benigni i maligni medularni tumori nadbubrežnih
žlijezda i neglandularni želudačni papilomi/karcinomi zapaženi su pri
primjeni doze od 60 mg/kg/dan, što je približno 1,7 ili 1 put više od
dnevne izloženosti kod ljudi (zasnovano na PIK-u) pri primjeni doze od
400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan, i 1,2 puta više od dnevne izloženosti
kod djece (zasnovano na PIK-u) pri primjeni doze od 340 mg/m²/dan. Doza
bez štetnog efekta (NOEL) je iznosila 30 mg/kg/dan.
Za ljude, mehanizam i relevantnost ovih nalaza studija karcinogenosti na
pacovima, nisu još jasni.
Neneoplazijske lezije koje nisu identifikovane u ranijim pretkliničkim
studijama bile su na kardiovaskularnom sistemu, pankreasu, endokrinim
organima i zubima. Najznačajnije promjene uključivale su srčanu
hipertrofiju i dilataciju, što dovodi do znakova srčane insuficijencije
kod nekih životinja.
Aktivna supstanca imatinib predstavlja rizik za sedimentne organizme.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro:
laktoza, monohidrat
skrob, kukuruzni;
hidroksipropil celuloza
celuloza, mikrokristalna
krospovidon (tip A);
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
magnezijum stearat
Omotač (film) tablete:
Opadry white:
polivinil alkohol
titan dioksid
makrogol 3000
talk
gvožđe (III) oksid, žuti
gvožđe (III) oksid, crveni
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
100 mg film tablete:
Blister (PVC/PVDC//Al): 60 (6x10), 120 (12x10) film tableta.
Blister (PVC/PE/PVDC//Al): 60 (6x10), 120 (12x10) film tableta.
400 mg film tablete:
Blister (PVC/PVDC//Al): 30 (3x10) film tableta.
Blister (PVC/PE/PVDC//Al): 30 (3x10) film tableta.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Meaxin, film tableta, 100 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
2030/20/64 – 2359
Meaxin, film tableta, 100 mg, blister, 120 (12x10) film tableta:
2030/20/65 – 2360
Meaxin, film tableta, 400 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/20/66 – 2361
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Meaxin, film tableta, 100 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
23.01.2020. godine
Meaxin, film tableta, 100 mg, blister, 120 (12x10) film tableta:
23.01.2020. godine
Meaxin, film tableta, 400 mg, blister, 30 (3x10) film tableta:
23.01.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine