Mayzent uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Mayzent, 0,25 mg, film tableta
Mayzent, 2 mg, film tableta
INN: siponimod
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Mayzent 0,25 mg film tablete
Jedna film tableta sadrži 0,25 mg siponimoda u obliku siponimod
fumaratne kiseline.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna tableta sadrži 59,1 mg laktoze (u obliku laktoze monohidrata) i
0,092 mg sojinog lecitina.
Mayzent 2 mg film tablete
Jedna film tableta sadrži 2 mg siponimoda u obliku siponimod fumaratne
kiseline.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna tableta sadrži 57,3 mg laktoze (u obliku laktoze monohidrata) i
0,092 mg sojinog lecitina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Mayzent 0,25 mg film tableta
Blijedo crvena, okrugla, bikonveksna film tableta približnog dijametra
6,1 mm sa kosom ivicom i sa logoom Novartis-a sa jedne strane i oznakom
„T“ sa druge strane.
Mayzent 2 mg filmom obložene tablete
Blijedo žuta, okrugla, bikonveksna film tableta približnog dijametra 6,1
mm sa kosom ivicom i sa logoom Novartis-a sa jedne strane i oznakom „II“
sa druge strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Mayzent je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa sekundarno
progresivnom multiplom sklerozom (SPMS) sa aktivnom bolešću koja je
potvrđena relapsima ili nalazima zapaljenske aktivnosti na snimcima
(vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju siponimodom treba da započne i nadzire ljekar koji ima iskustva
u liječenju multiple skleroze.
Prije početka terapije, pacijentima mora da se uradi genotipizacija
CYP2C9, kako bi se odredio njihov CYP2C9 metabolički status (vidjeti
djelove 4.4, 4.5 i 5.2).
Kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*3*3 se ne smije primjenjivati
siponimod (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Doziranje
Početak terapije
Terapija mora da se započne sa pakovanjem za titraciju koja traje
5 dana. Liječenje se započinje sa 0,25 mg jednom dnevno 1. i 2. dana,
nakon čega slijede doze koje se uzimaju jednom dnevno: od 0,5 mg
3. dana, 0,75 mg 4. dana i 1,25 mg 5. dana, kako bi se postigla
propisana doza održavanja siponimoda kod pacijenta počevši od 6. dana
(vidjeti Tabelu 1).
Tokom prvih 6 dana od početka terapije, preporučenu dnevnu dozu treba
uzimati jednom dnevno i to ujutro sa ili bez hrane.
Tabela 1 Režim titracije doze radi postizanja doze održavanja
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Titracija | Doza titracije | Režim titracije | Doza |
+====================+====================+====================+=====================+
| 1. dan | 0,25 mg | 1 x 0,25 mg | TITRACIJA |
+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| 2. dan | 0,25 mg | 1 x 0,25 mg | |
+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| 3. dan | 0,5 mg | 2 x 0,25 mg | |
+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| 4. dan | 0,75 mg | 3 x 0,25 mg | |
+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| 5. dan | 1,25 mg | 5 x 0,25 mg | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| 6. dan | 2 mg¹ | 1 x 2 mg¹ | ODRŽAVANJE |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| ¹ Kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*2*3 ili *1*3, preporučena doza održavanja je |
| 1 mg (1 x 1 mg ili 4 x 0,25 mg) i uzima se jednom dnevno (vidjeti gore, i |
| djelove 4.4 i 5.2). Dodatna izloženost od 0,25 mg 5. dana ne ugrožava bezbjednost |
| pacijenta. |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Terapija održavanja
Kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*2*3 ili *1*3, preporučena doza
održavanja je 1 mg (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Preporučena doza održavanja siponimoda kod pacijenata sa svim ostalim
genotipovima CYP2C9 je 2 mg.
Lijek Mayzent se uzima jednom dnevno.
Propuštena(e) doza(e) tokom početka terapije
Ako se tokom prvih 6 dana terapije propusti titracijska doza jednog od
tih dana, liječenje je potrebno ponovo započeti sa novim pakovanjem za
titraciju.
Propuštena doza nakon 6. dana
Ako se propusti doza, propisanu dozu je potrebno uzeti kada je sljedeća
doza i planirana; sljedeća doza ne smije da se udvostručuje.
Ponovno započinjanje terapije održavanja nakon prekida terapije
Ako se terapija održavanja prekine propuštanjem 4 ili više uzastopnih
dnevnih doza, siponimod je potrebno ponovno započeti sa novim pakovanjem
za titraciju.
Posebne populacije
Starije osobe
Siponimod nije ispitivan kod pacijenata starosti 65 godina i više.
Klinička ispitivanja su uključivala pacijente starosti do 61 godine.
Siponimod mora oprezno da se primjenjuje kod starijih pacijenata zbog
nedovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene (vidjeti
dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Na osnovu kliničkih farmakoloških ispitivanja, nije potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
(vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Siponimod ne smije da se primjenjuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem
jetre (Child-Pugh klasa C) (vidjeti dio 4.3). Iako nije potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
jetre, potreban je oprez pri započinjanju liječenja tih pacijenata
(vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost siponimoda kod djece i adolescenata uzrasta od
0 do 18 godina nisu još potvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Peroralna primjena. Siponimod se uzima sa ili bez hrane.
Film tablete treba progutati cijele sa vodom.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu, ili na kikiriki, soju, ili na
neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Sindrom imunodeficijencije.
- Progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili kriptokokni
meningitis u anamnezi.
- Aktivni maligniteti.
- Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).
- Pacijenti koji su u prethodnih 6 mjeseci imali infarkt miokarda (IM),
nestabilnu anginu pektoris, moždani udar/tranzitorni ishemijski atak
(TIA), dekompenzovanu insuficijenciju srca (koja zahtijeva bolničko
liječenje), ili insuficijenciju srca NYHA (engl. New York Heart
Association) klase III/IV (vidjeti dio 4.4).
- Pacijenti koji u anamnezi imaju atrioventrikularni (AV) blok drugog
stepena Mobitz tipa II, AV blok trećeg stepena, sinoatrijalni srčani
blok ili sick-sinus sindrom, ako ne nose pejsmejker (vidjeti dio 4.4).
- Pacijenti koji su homozigotni za genotip CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3)
(usporen metabolizam).
- Tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste
efektivnu kontracepciju (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Infekcije
Rizik od infekcija
Ključno farmakodinamsko dejstvo siponimoda je dozno zavisno smanjenje
broja limfocita u perifernoj krvi na 20-30% od početnih vrijednosti. Ovo
je posljedica reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim tkivima
(vidjeti dio 5.1).
Djelovanje siponimoda na imuni sistem može da poveća rizik od infekcija
(vidjeti dio 4.8).
Prije započinjanja terapije, treba imati što skorije rezultate kompletne
krvne slike (tj. rezultate dobijene u posljednjih 6 mjeseci ili nakon
prekida prethodne terapije). Procjena kompletne krvne slike takođe se
preporučuje 3 do 4 mjeseca nakon započinjanja terapije i najmanje jednom
godišnje nadalje, i u slučaju znakova infekcije. Ako se potvrdi da je
apsolutni broj limfocita <0,2x10⁹/l, doza treba da se smanji na 1 mg,
zato što je u kliničkim studijama doza siponimoda redukovana kod
pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita <0,2x10⁹/l. Kod potvrđenog
apsolutnog broja limfocita <0,2x10⁹/l kod pacijenata koji već dobijaju 1
mg siponimoda, terapiju siponomodom treba obustaviti dok nivo ne
dostigne 0,6x10⁹/l, kada može da se razmatra ponovno uvođenje
siponimoda.
Potrebno je odložiti početak liječenja kod pacijenata sa teškom aktivnom
infekcijom dok se ona ne izliječi. Budući da rezidualni farmakodinamski
efekti, kao što su efekti na snižavanje broja perifernih limfocita, mogu
da traju i 3 do 4 nedjelje nakon obustave primjene lijeka, potreban je i
dalji oprez na infekcije tokom tog perioda (vidjeti u nastavku dio
„Prekid terapije siponimodom“).
Pacijente je potrebno savjetovati da odmah prijave simptome infekcije
svom ljekaru. Potrebno je primijeniti efektivne dijagnostičke i
terapijske protokole kod pacijenata sa simptomima infekcije dok su na
terapiji. Ako se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija, potrebno je
razmotriti prijevremenu obustavu liječenja siponimodom.
Tokom liječenja siponimodom prijavljeni su slučajevi kriptokokalnog
meningitisa (KM). Pacijenti sa simptomima i znakovima koji ukazuju na KM
treba odmah da budu upućeni na dijagnostičku procjenu. Liječenje
siponimodom mora da se obustavi dok se ne isključi KM. Ako se postavi
dijagnoza KM, potrebno je započeti odgovarajuće liječenje.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija
Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije
(PML) kod pacijenata koji su na terapiji siponimodom (vidjeti dio 4.8).
Ljekari treba da paze na kliničke simptome ili nalaze snimanja magnetnom
rezonancom (MR) koji bi mogli da ukazuju na PML. Ako se sumnja na PML,
potrebno je prekinuti liječenje siponimodom dok se ne isključi PML. Ako
je PML potvrđena, terapiju siponimodom treba obustaviti.
Imunski rekonstruktivni inflamatorni sindrom (IRIS) je prijavljivan kod
pacijenata na terapiji modulatorima receptora sfingozin-1-fosfata (S1P),
uključujući siponimod, kod kojih se pojavio PML i koji su posljedično
obustavili terapiju. IRIS predstavlja kliničko pogoršanje stanja
pacijenta koje može biti rapidno, dovesti do ozbiljnih neuroloških
komplikacija ili smrti, i često je povezan sa karakterističnim
promjenama na MR snimku. IRIS kod pacijenata sa PML se može pojaviti
nedjeljama ili mjesecima nakon obustave modulatora receptora
sfingozin-1-fosfata (S1P). Potrebno je sprovoditi praćenje razvoja
IRIS-a i odgovarajuću terapiju povezane inflamacije.
Infekcija herpes virusom
Slučajevi herpes virusne infekcije (uključujući slučajeve meningitisa
ili meningoencefalitisa izazvanih varicella zoster virusima [VZV]) su
zabiljeeženi u bilo kom periodu tokom terapije siponimodom. Ako se
pojave herpesni meningitis ili meningoencefalitis, primjenu siponimoda
treba obustaviti i potrebno je primijeniti adekvatnu terapiju za
prisutnu infekciju. Preporučuje se da se pacijenti koji nemaju varičelu
u anamnezi koju je potvrdio zdravstveni radnik ili nemaju dokumentaciju
o potpunom ciklusu vakcinacije protiv VZV, testiraju na antitijela na
VZV prije početka terapije siponimodom (vidjeti u nastavku dio
„Vakcinacija“).
Vakcinacija
Preporučuje se potpuni ciklus vakcinacije vakcinom protiv varičele kod
pacijenata koji su negativni na antitijela prije početka terapije
siponimodom, nakon čega početak liječenja treba da se odloži za 1 mjesec
kako bi se omogućilo ispoljavanje kompletnog efekta vakcinacije (vidjeti
dio 4.8).
Treba izbjegavati primjenu živih atenuisanih vakcina dok pacijenti
uzimaju siponimod, i tokom 4 nedjelje nakon obustave liječenja (vidjeti
dio 4.5).
Druge vrste vakcina bi mogle da budu manje efikasne ako se primjenjuju
tokom terapije siponimodom (vidjeti dio 4.5). Preporučuje se obustava
terapije 1 nedjelju prije planirane vakcinacije i do 4 nedjelje nakon
nje. Ako se obustavlja liječenje siponimodom zbog vakcinacije, potrebno
je uzeti u obzir mogući povratak aktivnosti bolesti (vidjeti u nastavku
dio „Prekid terapije siponimodom“).
Istovremena terapija antineoplastičnim, imunomodulatornim ili
imunosupresivnim terapijama
Ako se uz siponimod istovremeno primjenjuje antineoplastična,
imunomodulatorna ili imunosupresivna terapija (uključujući
kortikosteroide), potreban je oprez zbog rizika od aditivnih efekata na
imuni sistem tokom takve terapije (vidjeti dio 4.5).
Edem makule
Edem makule sa ili bez simptoma poremećaja vida prijavljivan je češće
kod pacijenata na terapiji siponimodom (1,8%) nego na placebu (0,2%) u
kliničkoj studiji faze III (vidjeti dio 4.8). Većina slučajeva se javila
tokom prva 3-4 mjeseca terapije. Stoga se preporučuje oftalmološki
pregled 3-4 mjeseca nakon započinjanja terapije. Slučaj edema makule se
takođe javio kod dugotrajne terapije, te pacijenti treba da prijave
poremećaje vida u bilo kom trenutku dok su na terapiji siponimodom i
preporučuje se pregled očnog dna, uključujući i makulu.
Ne treba započinjati terapiju siponimodom kod pacijenata sa edemom
makule dok se on ne povuče.
Siponimod treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetes
melitusom, uveitisom ili postojećim/pratećim oboljenjem retine, zbog
potencijalnog povećanja rizika od edema makule (vidjeti dio 4.8).
Preporučuje se da ovi pacijenti prije uvođenja terapije imaju
oftalmološki pregled i kasnije redovne kontrole dok primaju terapiju
siponimodom, radi otkrivanja edema makule.
Nije procjenjivan nastavak terapije siponimodom kod pacijenata koji
imaju edem makule. Preporučuje se da se siponimod obustavi ako se kod
pacijenta razvije edem makule. Odlučivanje o tome da li terapija
siponimodom treba da se ponovo uvede pošto se edem makule povuče, treba
da uzme u obzir potencijalne koristi i rizike za svakog pacijenta
posebno.
Bradiaritmija
Početak terapije siponimodom dovodi do prolaznog smanjenja srčane
frekvence i može takođe da bude povezano sa odlaganjima u
atrioventrilukarnom sprovođenju (vidjeti djelove 4.8 i 5.1). Na početku
liječenja se primjenjuje plan titracije do postizanja doze održavanja
6. dana (vidjeti dio 4.2).
Nakon prve titracijske doze, smanjenje srčane frekvence započinje u roku
od jednog sata i smanjenje 1. dana postiže maksimum nakon približno 3 do
4 sata. Uz nastavak titracije prema višoj dozi, dalje smanjenje srčane
frekvence uočava se u narednim danima, pri čemu se maksimalno smanjenje
u odnosu na 1. dan (početak) postiže 5. do 6. dana. Najveće dnevno
smanjenje u apsolutnoj časovnoj prosječnoj srčanoj frekvenci, nakon
uzimanja doze, zapaža se 1. dana, pri čemu se puls smanjivao u prosjeku
5 do 6 otkucaja u minuti. Smanjenja nakon doze u narednim danima su
manje izražena. Uz kontinuirano doziranje, srčana frekvenca počinje da
se povećava nakon 6. dana i postiže nivoe kao uz placebo unutar 10 dana
od početka terapije.
Srčane frekvence ispod 40 otkucaja u minuti bile su rijetko zapažene.
Odlaganja u atrioventrikularnom sprovođenju su se manifestovala u većini
slučajeva kao atrioventrikularni (AV) blokovi prvog stepena (produžen PR
interval na elektrokardiogramu). U kliničkim ispitivanjima, AV blokovi
drugog stepena, obično Mobitz tipa I (Wenckebach), bili su opaženi u
manje od 1,7% pacijenata u vrijeme početka terapije.
Većina događaja sa bradiaritmijom ili odlaganjima u atrioventrikularnom
sprovođenju su bili asimptomatski, prolazni i povlačili se u roku od 24
sata i nisu zahtijevali obustavu liječenja. Ako se pojave simptomi nakon
primjene doze (vrtoglavica, bol nesrčanog porekla u grudnom košu i
glavobolja), treba započeti sa adekvatnim kliničkim vođenjem i praćenje
treba nastaviti dok se simptomi ne povuku. Ako je neophodno, smanjenje
srčane frekvencije koje je izazvano siponimodom može da se poništi
parenteralnim dozama atropina ili izoprenalina.
Preporuka za početak terapije kod pacijenata sa određenim već postojećim
srčanim stanjima
Kao mjera opreza, potrebno je pacijente sa sljedećim srčanim stanjima
posmatrati tokom perioda od 6 sati nakon prve doze siponimoda zbog
mogućih znakova i simptoma bradikardije (vidjeti takođe dio 4.3):
- sinusna bradikardija (srčana frekvenca <55 otkucaja u minuti),
- AV blok prvog ili drugog stepena (Mobitz tip I) u anamnezi,
- infarkt miokarda u anamnezi, ili
- srčana insuficijencija u anamnezi (pacijenti sa NYHA klasom I i II).
Kod tih pacijenata se preporučuje uraditi elektrokardiogram (EKG-a)
prije doziranja i na kraju perioda posmatranja. Ako nakon doze dođe do
bradiaritmije ili simptoma povezanih sa sprovođenjem ili ako EKG 6 sati
nakon doze pokaže novonastali AV blok drugog ili višeg stepena ili QTc
≥500 msec, treba da se započne sa odgovarajućim protokolom i nastavi
posmatranje dok se simptomi/nalazi ne povuku. Ako je potrebna
farmakološka terapija, praćenje tokom noći se nastavlja i potrebno je
ponoviti 6-časovno praćenje nakon druge doze.
Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja srčanog ritma ili značajne
bradikardije, siponimod ne smije da se koristi kod pacijenata koji
imaju:
- simptomatsku bradikardiju ili rekurentnu sinkopu u anamnezi,
- nekontrolisanu hipertenziju, ili
- tešku neliječenu apneu u snu.
Kod tih pacijenata terapiju siponimodom treba razmotriti samo ako su
očekivane koristi veće od potencijalnih rizika, i potrebno je tražiti
savjet od kardiologa prije početka terapije, kako bi se odredila
najprimjerenija strategija praćenja.
Temeljno ispitivanje QT-a je pokazalo da nema značajnog direktnog efekta
na produženje QT intervala i da siponimod nije povezan sa aritmogenim
potencijalom povezanim sa produženjem QT-a. Početak terapije može da
dovede do smanjenja srčane frekvence i indirektnog produžavanja QT
intervala tokom faze titracije. Siponimod nije bio ispitivan kod
pacijenata sa značajnim produženjem QT intervala (QTc >500 msec) ili
onih koji su bili na terapiji ljekovima koji produžavaju QT interval.
Ako se terapija siponimodom razmatra kod pacijenata sa već postojećim
značajnim produženjem QT intervala ili koji su već na terapiji ljekovima
koji produžavaju QT interval i imaju poznate aritmogene karakteristike,
potrebno je tražiti savjet od kardiologa prije početka terapije kako bi
se odredila najprimjerenija strategija praćenja tokom inicijacije
terapije.
Siponimod nije bio ispitivan kod pacijenata sa aritmijama kojima je bilo
potrebno liječenje antiaritmicima klase Ia (npr. hinidin, prokainamid)
ili klase III (npr. amjodaron, sotalol). Antiaritmici klase Ia i
klase III povezani su sa slučajevima torsades de pointes kod pacijenata
sa bradikardijom. Budući da započinjanje terapije dovodi do smanjenja
srčane frekvence, siponimod ne smije da se primjenjuje istovremeno sa
tim ljekovima tokom početka terapije.
Iskustvo je ograničeno kod pacijenata koji primaju istovremenu terapiju
blokatorima kalcijumovih kanala koji smanjuju srčanu frekvencu (kao što
su verapamil ili diltiazem) ili drugim ljekovima koji mogu da smanje
srčanu frekvencu (npr. ivabradin ili digoksin) zato što ti ljekovi nisu
bili ispitivani kod pacijenata koji su dobijali siponimod u kliničkim
studijama. Istovremena primjena tih ljekova tokom započinjanja terapije
može biti povezana sa teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog
potencijalnog aditivnog dejstva na srčanu frekvencu, terapija
siponimodom generalno ne smije da se započinje kod pacijenata koji se
istovremeno liječe tim ljekovima (vidjeti dio 4.5). Kod tih pacijenata
terapiju siponimodom treba razmotriti samo ako očekivane koristi
prevazilaze moguće rizike.
Ako se razmatra istovremeno liječenje jednim od gore navedenih ljekova
tokom započinjanja terapije siponimodom, potrebno je tražiti savjet od
kardiologa u vezi sa prelaskom na lijek koji ne smanjuje srčanu
frekvencu, ili odgovarajućim praćenjem početka terapije.
Bradiaritmijsko dejstvo je izraženije kada se siponimod dodaje na
terapiju beta-blokatorom. Kod pacijenata koji primaju stabilnu dozu
beta-blokatora, potrebno je provjeriti srčanu frekvencu u mirovanju
prije početka terapije. Ako je srčana frekvenca u mirovanju >50 otkucaja
u minuti sa hroničnom terapijom beta-blokatorom, siponimod može da se
uvede. Ako je srčana frekvenca ≤50 otkucaja u minuti, potrebno je
prekinuti liječenje beta-blokatorom dok početna srčana frekvenca ne
bude >50 otkucaja u minuti. Potom terapija siponimodom može da se
započne, a liječenje beta-blokatorom može da se ponovno započne nakon
što se doza siponimoda titracijom poveća na ciljnu dozu održavanja
(vidjeti dio 4.5).
Funkcija jetre
Prije početka terapije siponimodom potrebno je imati novije (tj. od
posljednjih 6 mjeseci) nalaze nivoa transaminaza i bilirubina.
U kliničkom ispitivanju faze III su bili zabilježeni nivoi alanin
aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) tri puta veći
od gornje granice normale (GGN) kod 5,6% pacijenata koji su primali 2 mg
siponimoda, u poređenju sa 1,5% pacijenata koji su primali placebo
(vidjeti dio 4.8). U kliničkim ispitivanjima, liječenje je bilo
obustavljeno u slučaju da su povećanja bila veća od tri puta i pacijenti
pokazivali simptome povezane sa funkcijom jetre, ili ako su povećanja
bila veća od pet puta. U kliničkom ispitivanju faze III, 1% svih
obustava terapija ispunjavao je jedan od ovih kriterijuma.
Pacijentima kod kojih se razviju simptomi koji ukazuju na disfunkciju
jetre je potrebno provjeriti enzime jetre, a siponimod obustaviti ako se
potvrdi značajno oštećenje jetre. Ponovni nastavak terapije zavisi od
toga da li postoji potvrđen drugi uzrok oštećenja jetre i od toga da li
pacijent ima koristi od nastavka terapije nasuprot riziku za ponovnu
pojavu disfunkcije jetre.
Iako nema podataka prema kojima bi se utvrdilo da pacijenti sa
postojećim oboljenjem jetre imaju povećan rizik od pojave povišenih
vrijednosti funkcionalnih testova jetre tokom primjene siponimoda,
potreban je oprez kod pacijenata sa značajnim oboljenjem jetre u
anamnezi.
Kutane neoplazme
Prijavljivani su slučajevi karcinoma bazalnih ćelija (engl. basal cell
carcinoma, BCC) i drugih neoplazmi kože, uključujući karcinom skvamoznih
ćelija (engl. squamous cell carcinoma, SCC) i maligni melanom, kod
pacijenata koji su primali siponimod, posebno kod pacijenata kojima je
terapija duže trajala (vidjeti dio 4.8).
Preporučuje se pregled kože kod svih pacijenata na početku terapije, a
zatim svakih 6 do 12 mjeseci, uzimajući u obzir kliničku procjenu. Tokom
dužeg trajanja terapije potrebno je sprovoditi temeljne preglede kože.
Pacijente treba savjetovati da odmah prijave svom ljekaru bilo koju
sumnjivu leziju na koži. Pacijente liječene siponimodom je potrebno
upozoriti da se ne izlažu sunčevoj svjetlosti bez zaštite. Ti pacijenti
ne smiju da budu na istovremenoj fototerapiji UV‑B zračenjem ili na
PUVA‑fotohemoterapiji.
Neočekivani neurološki ili psihijatrijski simptomi/znakovi
Prijavljeni su rijetki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne
encefalopatije (PRES) kod primjene drugog modulatora sfingozin 1‑fosfat
(S1P) receptora. Takvi događaji nisu bili prijavljeni za siponimod tokom
razvojnog programa. Međutim, ako se kod pacijenata koji su na terapiji
siponimodom razviju bilo koji neočekivani neurološki ili psihijatrijski
simptomi/znakovi (npr. kognitivni deficiti, promjene u ponašanju,
kortikalne vidne smetnje ili bilo koji drugi neurološki kortikalni
simptomi/znakovi ili bilo koji simptom/znak koji ukazuje na povećanje
intrakranijalnog pritiska) ili ubrzano neurološko pogoršanje, potrebno
je odmah zakazati kompletan fizikalni i neurološki pregled i razmotriti
snimanje MR-om.
Prethodno liječenje imunosupresivnim ili imunomodulatornim terapijama
Prilikom prelaska pacijenata sa bilo koje druge terapije koja modifikuje
tok bolesti, u obzir se moraju uzeti poluvrijeme eliminacije i način
djelovanja druge terapije radi izbjegavanja aditivnih imunih efekata, uz
istovremeno smanjivanje rizika od reaktivacije bolesti. Određivanje
broja perifernih limfocita (KKS) se preporučuje prije započinjanja
terapije siponimodom, da bi se osiguralo da su se imuni efekti od
prethodne terapije (npr. citopenija) povukli.
Zbog karakteristika i trajanja imunosupresivnog dejstva alemtuzumaba
opisanog u njegovom Sažetku karakteristika lijeka, ne preporučuje se
započinjanje terapije siponimodom nakon alemtuzumaba.
Terapija siponimodom se generalno može započeti odmah nakon prestanka
uzimanja beta interferona ili glatirameracetata.
Djelovanje na krvni pritisak
Pacijenti sa hipertenzijom koja nije kontrolisana ljekovima su bili
isključeni iz kliničkih studija i indikovan je poseban tretman
pacijenata koji imaju nekontrolisanu hipertenziju a uzimaju siponimod.
Hipertenzija je bila češće prijavljivana kod pacijenata koji su dobijali
siponimod (12,6%) nego kod onih koji su dobijali placebo (9,0%) u
kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa SPMS-om. Terapija
siponimodom je imala kao posljedicu povećanje sistolnog i dijastolnog
krvnog pritiska koje je počelo rano nakon početka terapije, postiglo
maksimum nakon otprilike 6 mjeseci terapije (sistolni 3 mmHg, dijastolni
1,2 mmHg) i ostalo stabilno nakon toga. Ovaj efekat se održao uz
nastavak terapije.
Potrebno je redovno pratiti krvni pritisak tokom terapije siponimodom.
Genotip CYP2C9
Prije početka terapije siponimodom, pacijentima mora da se uradi
genotipizacija CYP2C9 kako bi se odredio njihov CYP2C9 metabolički
status (vidjeti dio 4.2). Pacijenti koji su homozigotni za CYP2C9*3
(CYP2C9*3*3 genotip: otprilike 0,3 do 0,4% populacije) ne smiju da se
liječe siponimodom. Primjena siponimoda kod tih pacijenata dovodi do
znatnog povišenja nivoa siponimoda u plazmi. Preporučena doza održavanja
je 1 mg dnevno kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*2*3 (1,4‑1,7%
populacije) i kod pacijenata sa genotipom *1*3 (9‑12% populacije), kako
bi se izbjegla povećana izloženost siponimodu (vidjeti djelove 4.2 i
5.2).
Žene u reproduktivnom periodu
Zbog rizika po fetus, siponimod je kontraindikovan tokom trudnoće i kod
žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu kontracepciju.
Prije početka liječenja, žene u reproduktivnom periodu je potrebno
informisati o riziku po fetus, moraju da imaju negativan test na
trudnoću i moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije i
još najmanje 10 dana nakon prekida terapije (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).
Prekid terapije siponimodom
Teška egzacerbacija bolesti, uključujući povratak bolesti, rijetko je
bila prijavljena nakon prekida terapije drugim modulatorom S1P
receptora. Potrebno je uzeti u obzir mogućnost teške egzacerbacije
bolesti nakon obustave terapije siponimodom. Pacijente treba pratiti
zbog uočavanja relevantnih znakova moguće teške egzacerbacije ili
povratka visoke aktivnosti bolesti nakon obustave siponimoda i započeti
sa odgovarajućim liječenjem prema potrebi.
Nakon prekida terapije siponimodom, siponimod ostaje u krvi do 10 dana.
Započinjanje drugih terapija tokom tog intervala će dovesti do
istovremene izloženosti siponimodu.
Nakon obustave siponimoda u sklopu PML, preporučuje se praćenje
pacijenata na razvoj imunskog rekonstruktivnog inflamatornog sindroma
(PML-IRIS) (vidjeti gore dio „Progresivna multifokalna
leukoencefalopatija“)
Kod velike većine (90%) pacijenata oboljelih od SPMS-a, broj limfocita
vraća se u normalan opseg u roku od 10 dana od obustave terapije.
Međutim, rezidualno farmakodinamsko dejstvo, kao što je snižavanje broja
perifernih limfocita, može potrajati do 3‑4 nedjelje nakon posljednje
doze. Primjena imunosupresiva tokom ovog perioda može da dovede do
aditivnog dejstva na imuni sistem, pa je zato potreban oprez tokom 3 do
4 nedjelje nakon posljednje doze.
Interferencija sa hematološkim testiranjem
Budući da siponimod smanjuje broj limfocita u krvi putem redistribucije
u sekundarne limfoidne organe, broj limfocita u perifernoj krvi ne može
da se koristi za evaluaciju statusa limfocitne podgrupe kod pacijenata
na terapiji siponimodom. Laboratorijski testovi koji uključuju primjenu
cirkulišućih mononuklearnih ćelija zahtijevaju veće volumene krvi zbog
smanjenja broja cirkulišućih limfocita.
Pomoćne supstance
Tablete sadrže sojin lecitin. Pacijenti koji su preosjetljivi na
kikiriki ili soju ne smiju da uzimaju siponimod (vidjeti dio 4.3).
Tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem
nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne bi smjeli da uzimaju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Antineoplastične, imunomodulatorne ili imunosupresivne terapije
Siponimod nije bio ispitivan u kombinaciji sa antineoplastičnim,
imunomodulatornim ili imunosupresivnim terapijama. Potreban je oprez
tokom istovremene primjene, zbog rizika od aditivnih imunih dejstava
tokom takve terapije i u nedjeljama nakon prekida primjene bilo kog od
ovih ljekova (vidjeti dio 4.4).
Zbog karakteristika i trajanja imunosupresivnog dejstva alemtuzumaba
opisanog u njegovom Sažetku karakteristika lijeka, ne preporučuje se
započinjanje terapije siponimodom nakon alemtuzumaba, osim ako je jasno
da su koristi od terapije veće od rizika za pojedinačnog pacijenta
(vidjeti dio 4.4).
Antiaritmici, ljekovi koji produžavaju QT interval, ljekovi koji mogu da
smanje srčanu frekvencu
Tokom započinjanja terapije siponimodom, kod pacijenata ne smiju
istovremeno da se koriste antiaritmici klase Ia (npr. hinidin,
prokainamid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol), ljekovi koji
produžavaju QT interval sa poznatim aritmogenim osobinama, blokatori
kalcijumovih kanala koji smanjuju srčanu frekvencu (kao što su verapamil
ili diltiazem) ili drugi ljekovi koji mogu da smanje srčanu frekvencu
(npr. ivabradin ili digoksin), zbog potencijalnog aditivnog dejstva na
srčanu frekvencu (vidjeti dio 4.4). Nema dostupnih podataka o
istovremenoj primjeni tih ljekova sa siponimodom. Istovremena primjena
tih ljekova tokom započinjanja terapije može da bude povezana sa teškom
bradikardijom i srčanim blokom. Zbog mogućeg aditivnog dejstva na srčanu
frekvencu, terapija siponimodom generalno ne smije da se započinje kod
pacijenata koji se istovremeno liječe tim ljekovima (vidjeti dio 4.4).
Ako se razmatra terapija siponimodom, potrebno je tražiti savjet od
kardiologa u vezi sa prelaskom na lijek koji ne smanjuje srčanu
frekvencu ili odgovarajućim praćenjem na početku liječenja.
Beta-blokatori
Potreban je oprez kad se započinje terapija siponimodom kod pacijenata
koji primaju beta-blokatore zbog aditivnog dejstva na smanjenje srčane
frekvence (vidjeti dio 4.4). Terapija beta-blokatorom može da se započne
kod pacijenata koji primaju stabilne doze siponimoda.
Negativno hronotropno dejstvo istovremene primjene siponimoda i
propranolola bilo je procjenjivano u posebnoj
farmakodinamsko/bezbjednosnoj studiji. Dodavanje propranolola siponimodu
u stanju farmakokinetičke/farmakodinamičke ravnoteže imalo je manje
izraženo negativno hronotropno dejstvo (manje nego aditivno) u poređenju
sa dodavanjem siponimoda propranololu u stanju
farmakokinetičke/farmakodinamičke ravnoteže (aditivno dejstvo na srčanu
frekvencu).
Vakcinacija
Primjena živih atenuisanih vakcina može da ima rizik od infekcije i zato
je treba izbjegavati tokom terapije siponimodom i 4 nedjelje nakon
terapije (vidjeti dio 4.4).
Vakcine mogu da budu manje efikasne tokom i do 4 nedjelje nakon terapije
siponimodom. Smatra se da efikasnost vakcinacije nije kompromitovana ako
se terapija siponimodom obustavi 1 nedjelju prije vakcinacije i nastavi
još 4 nedjelje nakon vakcinacije. U fazi I studije koja je sprovedena na
zdravim dobrovoljcima, istovremena terapija siponimodom i vakcinom
protiv gripa ili kraća pauza u terapiji (od 10 dana prije 14 dana nakon
vakcinacije) je pokazala inferiornu stopu odgovora (oko 15% do 30% nižu)
u poređenju sa placebom, dok efikasnost PPV 23 vakcine nije bila
ugrožena istovremenom terapijom siponimodom (vidjeti dio 4.4).
Potencijal drugih ljekova da utiču na farmakokinetiku siponimoda
Siponimod se metaboliše prvenstveno putem citohroma P450 2C9 (CYP2C9)
(79,3%) i u manjoj mjeri putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%).
CYP2C9 je polimorfni enzim i predviđa se da će efekat interakcija između
ljekova (engl. drug‑drug interaction, DDI) u prisustvu ljekova
inhibitora ili induktora CYP3A ili CYP2C9 zavisiti od genotipa CYP2C9.
CYP2C9 i CYP3A4 inhibitori
Zbog značajnog povećanja izloženosti siponimodu, ne preporučuje se
istovremena primjena siponimoda i ljekova koji dovode do umjerene
inhibicije CYP2C9 i umjerene do jake inhibicije CYP3A4. Ovaj režim
istovremene primjene ljekova može da se sastoji od umjerenog dvostrukog
CYP2C9/CYP3A4 inhibitora (npr. flukonazol) ili umjerenog CYP2C9
inhibitora u kombinaciji sa drugim umjerenim ili jakim CYP3A4
inhibitorom.
Istovremena primjena 200 mg flukonazola (umjerenog CYP2C9/CYP3A4 dualnog
inhibitora) dnevno u stanju dinamičke ravnoteže i pojedinačne doze od
4 mg siponimoda kod zdravih dobrovoljaca sa genotipom CYP2C9*1*1 je
dovela do dvostrukog povećanja PIK (površine ispod krive) siponimoda.
Prema evaluaciji potencijala za interakciju ljekova koristeći fiziološki
zasnovano farmakokinetičko (PBPK) modelovanje, predviđa se maksimalno
dvostruko povećanje PIK siponimoda za genotipove sa bilo kojim tipom
CYP3A4 i CYP2C9 inhibitora osim za pacijente sa genotipom CYP2C9*2*2.
Kod CYP2C9*2*2 pacijenata se očekuje povećanje PIK siponimoda za
2,7 puta u prisustvu umjerenih CYP2C9/CYP3A4 inhibitora.
CYP2C9 i CYP3A4 induktori
Siponimod može da se kombinuje sa većinom tipova induktora CYP2C9 i
CYP3A4. Međutim, zbog očekivanog smanjenja izloženosti siponimodu,
potrebno je razmotriti prikladnost i moguću korist od terapije kada se
siponimod kombinuje:
- sa snažnim CYP3A4/umjerenim CYP2C9 dualnim induktorima (npr.
karbamazepin) ili umjerenim CYP2C9 induktorom u kombinaciji sa
zasebnim snažnim CYP3A4 induktorom kod svih pacijenata bez obzira na
genotip,
- sa umjerenim CYP3A4 induktorima (npr. modafinil) ili snažnim CYP3A4
induktorima kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*1*3 ili *2*3.
Očekuje se značajno smanjenje izloženosti siponimodu (za do 76% odnosno
51%) u ovim uslovima prema evaluaciji potencijala za interakciju ljekova
korišćenjem PBPK modelovanja. Istovremena primjena 2 mg siponimoda
dnevno u prisustvu dnevnih doza 600 mg rifampina (snažnog CYP3A4 i
umjerenog CYP2C9 induktora) smanjila je PIK_(tau,ss) siponimoda za 57% i
C_(max,ss) za 45% kod ispitanika sa genotipom CY2C9*1*1.
Oralni kontraceptivi
Istovremena primjena sa siponimodom nije potvrdila klinički značajne
efekte na farmakokinetiku i farmakodinamiku oralnog kontraceptiva sa
kombinacijom etinilestradiola i levonorgestrela, tako da se efikasnost
ispitivanog oralnog kontraceptiva održala tokom liječenja siponimodom.
Nisu sprovedene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima koji
sadrže druge progestagene, međutim, ne očekuje se efekat siponimoda na
efikasnost oralnih kontraceptiva.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod žena
Siponimod je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu koje ne
koriste efektivnu kontracepciju (vidjeti dio 4.3). Zbog toga, prije
započinjanja terapije, kod žena u reproduktivnom periodu mora postojati
negativan rezultat testa na trudnoću i potrebno je obezbijediti
savjetovanje o ozbiljnom riziku po fetus. Žene u reproduktivnom periodu
moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i najmanje deset
dana nakon posljednje doze siponimoda (vidjeti dio 4.4).
Specifične mjere su takođe uključene u Edukativni materijal za ljekare.
Ove mjere moraju da budu implementirane prije nego što se siponimod
propiše pacijentkinji i tokom terapije.
Treba imati u vidu mogući povratak aktivne bolesti kada se obustavlja
terapija siponimodom zbog planiranja trudnoće (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Podaci o primjeni siponimoda kod trudnica ne postoje ili su ograničeni.
Ispitivanja na životinjama pokazala su embriotoksičnost i fetotoksičnost
uzrokovane siponimodom kod pacova i kunića, kao i teratogenost kod
pacova, uključujući embriofetalne smrti i kostne ili visceralne
malformacije pri nivoima izloženosti koji se mogu uporediti sa
izloženošću kod ljudi pri dnevnoj dozi od 2 mg (vidjeti dio 5.3). Uz to,
kliničko iskustvo sa drugim modulatorom sfingozin 1-fosfat receptora
ukazalo je na dvostruko veći rizik od opsežnih kongenitalnih
malformacija kad se primjenjuje tokom trudnoće, u poređenju sa stopom
zabilježenom u opštoj populaciji.
Posljedično, siponimod je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti
dio 4.3). Potrebno je obustaviti primjenu siponimoda najmanje 10 dana
prije nego što se planira trudnoća (vidjeti dio 4.4). Ako žena ostane
trudna tokom terapije, primjena siponimoda mora da se obustavi. Potrebno
je dati medicinski savjet o riziku od štetnih efekata po fetus povezanih
sa terapijom i uraditi preglede ultrazvukom.
Dojenje
Nije poznato da li se siponimod ili njegovi glavni metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Siponimod i njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko
pacova. Siponimod ne smije da se primjenjuje tokom dojenja.
Plodnost
Efekat siponimoda na plodnost kod ljudi nije bio procjenjivan. Siponimod
nije imao dejstvo na muške reproduktivne organe kod pacova i majmuna
niti na parametre plodnosti kod pacova.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Siponimod nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, povremeno može doći do omaglice
kad se započinje terapija siponimodom. Zbog toga, pacijenti ne treba da
upravljaju vozilom ili rukuju mašinama tokom prvog dana započinjanja
terapije siponimodom (vidjeti dio 4.4).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije su glavobolja (15%) i hipertenzija (12,6%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane
prema učestalosti, sa najučestalijim na početku. Dodatno, odgovarajuća
kategorija učestalosti prema sledećoj konvenciji je navedena za svaku
neželjenu reakciju: veoma često (≥1/10), često (≥ 1/100 do <1/10),
povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma
rijetko (<1/10000) ); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
Tabela 2 Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Često | Herpes zoster |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Rijetko | Progresivna multifokalna leukoencefalopatija |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Nepoznato | Kriptokokni meningitis |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Često | Melanocitni mladež |
| | |
| | Karcinom bazalnih ćelija |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Povremeno | Karcinom skvamoznih ćelija |
| | |
| | Maligni melanom |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Često | Limfopenija |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Rijetko | Imunski rekonstruktivni inflamatorni sindrom |
| | (IRIS) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Veoma često | Glavobolja |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Često | Omaglica |
| | |
| | Epileptični napad |
| | |
| | Tremor |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Često | Makularni edem |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Često | Bradikardija |
| | |
| | Atrioventrikularni blok (prvog i drugog stepena) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Veoma često | Hipertenzija |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Često | Mučnina |
| | |
| | Dijareja |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Često | Bol u ekstremitetu |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Često | Periferni edem |
| | |
| | Astenija |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Veoma često | Povišene vrijednosti funkcionalnih testova jetre |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Često | Smanjene vrijednosti testa plućne funkcije |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Infekcije
U kliničkoj studiji faze III kod pacijenata sa SPMS-om ukupna stopa
infekcija je bila uporediva između pacijenata na siponimodu i onih koji
su primali placebo (49,0% u odnosu na 49,1%). Međutim, prijavljeno je
povećanje stope herpes zoster infekcija kod siponimoda (2,5%) u
poređenju sa placebom (0,7%).
Slučajevi meningitisa ili meningoencefalitisa izazvanih varicella zoster
virusima su zabilježeni u bilo kom periodu tokom terapije siponimodom.
Slučajevi kriptokoknog meningitisa (KM) su takođe prijavljivani kod
siponimoda (vidjeti dio 4.4).
Makularni edem
Makularni edem bio je češće prijavljivan kod pacijenata koji su primali
siponimod (1,8%) nego kod onih koji su primali placebo (0,2%). Iako se
većina slučajeva pojavila u toku 3 do 4 mjeseca od početka primjene
siponimoda, bilo je i prijavljenih slučajeva kod pacijenata koji su na
terapiji siponimodom duže od 6 mjeseci (vidjeti dio 4.4). Neki pacijenti
su imali zamućen vid ili smanjenu oštrinu vida, ali drugi su bili
asimptomatski i dijagnoza im je postavljena na rutinskom oftalmološkom
pregledu. Makularni edem se generalno popravio ili povukao spontano
nakon obustave terapije. Rizik od povratka nakon ponovnog uvođenja
lijeka nije bio procijenjen.
Bradiaritmija
Započinjanje liječenja siponimodom dovodi do prolaznog smanjenja srčane
frekvence, i takođe može biti povezano sa odlaganjem u
atrioventrikularnom sprovođenju (vidjeti dio 4.4). Bradikardija je bila
prijavljena kod 6,2% pacijenata na terapiji siponimodom u poređenju sa
3,1% na placebu i AV blok kod 1,7% pacijenata na terapiji siponimodom u
poređenju sa 0,7% na placebu (vidjeti dio 4.4).
Maksimalno smanjenje srčane frekvence je zabilježeno u prvih 6 sati
nakon doze.
Prolazno, dozno zavisno smanjenje srčane frekvence je bilo zabilježeno
tokom faze inicijalnog doziranja i stabilizovano je sa dozama od ≥5 mg.
Događaji bradiaritmije (AV blokovi i sinusne pauze) su bili zablježeni
uz veću incidencu kod terapije siponimodom u poređenju sa placebom.
Većina AV blokova i sinusnih pauza pojavili su se iznad terapijske doze
od 2 mg, sa primjetno većom incidencom u uslovima bez titracije doze u
poređenju sa titracijom doze.
Smanjenje srčane frekvence koje je uzrokovano siponimodom može da se
poništi atropinom ili izoprenalinom.
Testovi funkcije jetre
Povišeni enzimi jetre (uglavnom povišen ALT) su bili prijavljivani kod
oboljelih od MS-a koji su na terapiji siponimodom. U studiji faze III
kod pacijenata sa SPMS-om, povećanja u testovima funkcije jetre su bila
češće zabilježena kod pacijenata koji su primali siponimod (11,3%) nego
kod onih koji su primali placebo (3,1%), uglavnom zbog povišenja
vrijednosti transaminaza jetre (ALT/AST) i GGT-a. Većina povišenja
vrijednosti se javila tokom 6 mjeseci od početka terapije. Vrijednosti
ALT-a su se vratile na normalne tokom približno 1 mjesec nakon obustave
primjene siponimoda (vidjeti dio 4.4).
Krvni pritisak
U kliničkoj studiji faze III kod pacijenata sa SPMS-om, hipertenzija je
bila češće zabilježena kod pacijenata koji su primali siponimod (12,6%)
nego kod onih koji su dobijali placebo (9,0%). Terapija siponimodom je
dovela do povišenja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska koje je
nastupilo brzo nakon početka terapije, dostižući maksimalni efekat posle
približno 6 mjeseci terapije (sistolni 3 mmHg, dijastolni 1,2 mmHg) i
nakon toga je stabilizovano. Ovaj efekat se održao sa nastavkom
terapije.
Epileptični napadi
U kliničkoj studiji faze III kod pacijenata sa SPMS-om, epileptični
napadi su bili prijavljeni kod 1,7% pacijenata na terapiji siponimodom u
poređenju sa 0,4% pacijenata koji su dobijali placebo.
Respiratorni efekti
Manja smanjenja vrijednosti forsiranog ekspirijumskog volumena u prvoj
sekundi (FEV₁) i difuznog kapaciteta za ugljen-monoksid (DLCO) su bila
zabilježena kod terapije siponimodom. Nakon 3. i 6. mjeseca terapije u
kliničkoj studiji faze III kod pacijenata sa SPMS-om, srednje promjene u
odnosu na početne vrijednosti FEV₁ u grupi sa siponimodom su bile ‑0,1 L
u svim vremenima, bez promjena kod grupa pacijenata koji su dobijali
placebo. Ta opažanja su bila nešto izraženija (srednja promjena FEV₁
približno 0,15 L u odnosu na početnu vrijednost) kod terapije
siponimodom pacijenata sa respiratornim poremećajima poput hronične
opstruktivne bolesti pluća (HOBP) ili astme. Kod hronične terapije to
smanjenje nije dovelo do klinički značajnih neželjenih reakcija i nije
bilo povezano sa povećanim brojem prijava kašlja ili dispneje (vidjeti
dio 5.1).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Kod zdravih ispitanika je utvrđeno da je najveća pojedinačna podnošljiva
doza 25 mg na osnovu pojave simptomatske bradikardije nakon pojedinačnih
doza od 75 mg. Nekoliko ispitanika je primilo neplanirane doze do 200 mg
dnevno tokom 3 do 4 dana i imalo asimptomatska blaga do umjerena
prolazna povišenja testova funkcije jetre.
Jedan pacijent (sa depresijom u anamnezi) koji je uzeo 84 mg siponimoda
imao je blago povećanje transaminaza jetre.
Ako prekomjerna doza predstavlja prvo izlaganje siponimodu ili se dogodi
tokom faze titracije doze siponimoda, važno je da se pazi na znakove i
simptome bradikardije, što bi moglo uključivati praćenje preko noći.
Potrebno je redovno mjeriti puls i krvni pritisak i uraditi
elektrokardiogram (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Nema specifičnog antidota za siponimod. Ni dijaliza ni izmjena plazme ne
bi dovele do značajnog uklanjanja siponimoda iz tijela.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, modulatori sfingozin-1 fosfat
(S1P) receptora
ATC kod: L04AE03
Mehanizam djelovanja
Siponimod je modulator sfingozin 1‑fosfat (S1P) receptora. Siponimod se
selektivno vezuje za dva od pet G‑protein vezanih receptora (GPCR) za
S1P, tačnije S1P1 i S1P5. Djelujući kao funkcionalni antagonist na S1P1
receptore na limfocitima, siponimod sprečava izlaženje iz limfnih
čvorova. To smanjuje recirkulaciju T-ćelija u centralnom nervnom sistemu
(CNS) da bi se ograničilo centralno zapaljenje.
Farmakodinamski efekti
Smanjenje limfocita u perifernoj krvi
Siponimod indukuje dozno zavisnu redukciju broja limfocita u perifernoj
krvi tokom 6 sati od prve doze, zbog reverzibilne sekvestracije
limfocita u limfoidnim tkivima.
Uz kontinuirano dnevno doziranje, broj limfocita nastavlja da se
smanjuje, postižući medijanu najniže vrijednosti (90% CI) broja
limfocita od približno 0,560 (0,271‑1,08) ćelija/nL kod tipičnog
pacijenta sa SPMS-om i CYP2C9*1*1 ili *1*2 koji nije Japanac, što iznosi
20‑30% početne vrijednosti. Niski broj limfocita održava se uz
svakodnevno doziranje.
Kod velike većine (90%) oboljelih od SPMS-a, broj limfocita vraća se u
normalan opseg unutar 10 dana od obustave terapije. Nakon obustave
terapije siponimodom, rezidualno dejstvo snižavanja broja perifernih
limfocita može da se zadrži do 3‑4 nedjelje nakon posljednje doze.
Srčana frekvenca i ritam
Siponimod dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvence i
atrioventrikularnog sprovođenja na početku terapije (vidjeti djelove 4.4
i 4.8), što je mehanistički povezano sa aktivacijom ulaznih
ispravljačkih kalijumovih kanala povezanih sa G proteinom (engl. G
protein coupled inwardly rectifying potassium channels (GIRK)) putem
stimulacije S1P1 receptora koja dovodi do ćelijske hiperpolarizacije i
smanjene ekscitabilnosti. Zbog svog funkcionalnog antagonizma na S1P1
receptorima, inicijalna titracija siponimoda uzastopno desenzibiliše
GIRK kanale dok se ne postigne doza održavanja.
Potencijal produženja QT intervala
Efekti terapijskih (2 mg) i supraterapijski (10 mg) doza siponimoda na
srčanu repolarizaciju bili su istraživani u temeljnom ispitivanju QT-a.
Rezultati nisu ukazivali na aritmogeni potencijal povezan sa produženjem
QT-a uz siponimod. Siponimod je povećao srednju vrijednost QTcF-a
korigovanu za placebo i prilagođenu prema početnoj vrijednosti (ΔΔQTcF)
za više od 5 ms, uz maksimalni srednji efekat od 7,8 ms (2 mg) odnosno
7,2 ms (10 mg) 3 sata nakon doze. Gornja granica jednostranog 95% CI za
ΔΔQTcF u svim vremenima ostala je ispod 10 ms. Kategorijska analiza nije
otkrila vrijednosti QTc intervala tokom liječenja iznad 480 ms, ni
povišenja QTc intervala u odnosu na početni za više od 60 ms, niti
korigovanu ili nekorigovanu vrijednost QT/QTc intervala koja je
premašivala 500 ms.
Plućna funkcija
Terapija siponimodom sa pojedinačnom ili višestrukim dozama tokom
28 dana nije povezana sa klinički relevantnim povećanjima otpora u
disajnim putevima koji je mjeren forsiranim ekspirijumskim volumenom u
prvoj sekundi (FEV₁) i forsiranim ekspirijumskim protokom (FEF) tokom
ekspiracije 25 do 75% forsiranog vitalnog kapaciteta (FEF_(25‑75%)).
Blagi trend smanjenja FEV₁ bio je primijećen pri neterapijskim
pojedinačnim dozama (>10 mg). Višestruke doze siponimoda bile su
povezane sa blagim do umjerenim promjenama u FEV₁ i FEF_(25‑75%) koje
nisu zavisile od doze i doba dana i nisu bile povezane sa bilo kojim
kliničkim znacima povećanog otpora u disajnim putevima.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost siponimoda je bila ispitivana u studiji faze III u kojoj su
se kod pacijenata sa SPMS-om procjenjivale doze od 2 mg uzimane jednom
dnevno.
Studija A2304 (EXPAND) za SPMS
Studija A2304 je bila randomizovana, dvostruko slijepa,
placebo-kontrolisana studija faze III, rukovođena događajima i trajanjem
praćenja, kod pacijenata sa SPMS-om koji su imali dokumentovane dokaze
progresije u prethodne 2 godine bez relapsa ili nezavisno od relapsa,
bez dokaza o relapsu tokom 3 mjeseca prije uključivanja u studiju i sa
medijanom rezultata na proširenoj skali statusa invalidnosti (engl.
Expanded Disability Status Scale, EDSS) od 3.0 do 6.5 pri ulasku u
studiju. Medijana početne vrijednosti EDSS-a bila je 6.0. Pacijenti
starosti iznad 61 godine nisu bili uključeni. Što se tiče aktivnosti
bolesti, glavne karakteristike na osnovu kojih se određuje zapaljenska
aktivnost u SPMS‑u mogu biti relapsi ili snimci (tj. Gd-pojačane T1
lezije ili aktivne [nove ili one koje se uvećavaju] T2 lezije).
Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 za primanje 2 mg siponimoda
jednom dnevno ili placeba. Kliničke evaluacije su izvedene na skriningu
i svaka 3 mjeseca te u vrijeme relapsa. Evaluacije MR-om su bile
izvedene na skriningu i svakih 12 mjeseci.
Primarni parametar studije je bio vrijeme do 3‑mjesečne potvrđene
progresije invalidnosti (engl. confirmed disability progression, CDP)
određene kao povećanje EDSS-a za najmanje 1 bod u odnosu na početni
(povećanje od 0,5 bodova kod pacijenata sa početnim EDSS-om od 5.5 ili
više) koje se održalo 3 mjeseca. Ključni sekundarni parametri su bili
vrijeme do 3‑mjesečnog potvrđenog pogoršanja od najmanje 20% u odnosu na
početni rezultat na testu hodanja uz mjerenje vremena (engl. timed
25‑foot walk test, T25W) i promjena volumena T2 lezija u odnosu na
početni. Dodatni sekundarni parametri uključivali su vrijeme do
6‑mjesečnog CDP-a, procenat promjene u volumenu mozga i mjere aktivnosti
zapaljenske bolesti (godišnja stopa relapsa, lezije na MR‑u). Promjena u
brzini kognitivnog procesuiranja prema rezultatu na testu analogije
simbola i brojeva (engl. Symbol Digit Modality Test) je bila
istraživački parametar.
Trajanje studije je bilo različito za pojedinačne pacijente (medijana
trajanja studije je bila 21 mjesec, opseg: 1 dan do 37 mjeseci).
Studija je uključila randomizaciju 1651 pacijenta ili na 2 mg siponimoda
(N=1105) ili na placebo (N=546); 82% pacijenata na terapiji siponimodom
i 78% pacijenata liječenih placebom je završilo studiju. Medijana godina
starosti je bila 49 godina, medijana trajanja bolesti je bila 16 godina,
a medijana rezultata na EDSS-u bila je 6,0 na početku. Ukupno 64%
pacijenata nije imalo relapse tokom 2 godine prije uključivanja u
studiju, a 76% nije imalo gadolinijumom (Gd) pojačane lezije na svom
početnom MR snimku. Ukupno 78% pacijenata je prethodno imalo terapiju za
MS.
Vrijeme do početka 3-mjesečnog i 6-mjesečnog CDP-a bilo je značajno
odloženo sa siponimodom, sa smanjenjem rizika od 3-mjesečnog CDP-a za
21% u poređenju sa placebom (hazard ratio [HR] 0,79, p=0,0134) i
smanjenjem rizika od 6-mjesečnog CDP-a za 26% u poređenju sa placebom
(HR 0,74, p=0,0058).
Slika 1 Pacijenti sa 3-mjesečnim i 6-mjesečnim CDP-om na osnovu
EDSS‑Kaplan‑Meier-ove krive (analiza cjelokupnih podataka, studija
A2304)
Vrijeme do 6‑mjesečnog CDP-a u odnosu na placebo
Vrijeme do 3‑mjesečnog CDP-a u odnosu na placebo
(primarni parametar)
[][][][]
Procenat pacijenata sa 6-mjesečnim CDP-om
Procenat pacijenata sa 3-mjesečnim CDP-om
Broj pacijenata pod rizikom
Placebo (N=546)
Siponimod (N=1099)
Siponimod
Placebo
0
10
20
30
40
50
0
10
20
30
40
50
0
6
12
18
24
30
36
42
0
6
12
18
24
30
36
1099
947
781
499
289
101
4
0
546
463
352
223
124
35
0
0
Broj pacijenata pod rizikom
Siponimod
Placebo
1099
960
811
525
306
106
5
546
473
361
230
128
37
1
HR: 0,79, p=0,0134; (95% Cl: 0,65; 0,95); smanjenje rizika: 21%
HR: 0,74, p=0,0058; (95% Cl: 0,60; 0,92); smanjenje rizika: 26%
42
Mjesec ispitivanja
Mjesec ispitivanja
0
Tabela 3 Klinički rezultati i rezultati MR-a u studiji A2304
+-------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Parametri | A2304 (EXPAND) |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Siponimod 2 mg | Placebo |
| | | |
| | (n=1099) | (n=546) |
+===========================================+=========================+=========================+
| Kliničke mjere ishoda |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Primarni parametar efikasnosti: | 26,3% | 31,7% |
| | | |
| Udio pacijenata sa 3‑mjesečnom potvrđenom | | |
| progresijom invalidnosti (primarni | | |
| parametar) | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smanjenje rizika¹ | 21% (p=0,0134) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Udio pacijenata sa 3‑mjesečnim potvrđenim | 39,7% | 41,4% |
| povećanjem od 20% u vremenskom testu | | |
| hodanja (T25W) | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smanjenje rizika¹ | 6% (p=0,4398) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat pacijenata sa 6‑mjesečnom | 19,9% | 25,5% |
| potvrđenom progresijom invalidnosti | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smanjenje rizika¹ | 26% [(p=0,0058)]⁶ |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Godišnja stopa relapsa (ARR) | 0,071 | 0,152 |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smanjenje stope² | 55% [(p<0,0001)]⁶ |
+-------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Parametri MR-e |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promjena volumena T2 lezija u odnosu na | +184 mm³ | +879 mm³ |
| početnu vrijednost (mm³)³ | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u promjeni volumena T2 lezija | ‑695 mm³ (p<0,0001)⁷ |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat promjene volumena mozga u odnosu | ‑0,497% | ‑0,649% |
| na početnu vrijednost (95% CI)³ | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u procentu promjene volumena | 0,152% [(p=0,0002)]⁶ |
| mozga | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prosječan kumulativni broj Gd‑pojačanih | 0,081 | 0,596 |
| T1 lezija (95% CI)⁴ | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smanjenje stope | 86% [(p<0,0001)]⁶ |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Udio pacijenata sa pogoršanjem od 4 boda | 16,0% | 20,9% |
| na testu analogije simbola i brojeva | | |
| (SDMT)⁵ | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smanjenje rizika¹ | 25% [(p=0,0163)]⁶ |
+-------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| ¹ Iz Cox-ovog modelovanja tokom vremena do progresije |
| |
| ² Iz modela za rekurentne događaje |
| |
| ³ Prosjek tokom 12. i 24. mjeseca |
| |
| ⁴ Do 24. mjeseca |
| |
| ⁵ Potvrđeno nakon 6 mjeseci |
| |
| ⁶ [Nominalna p-vrijednost za parametre koje nisu uključeni u hijerarhijsko testiranje niti |
| prilagođeni za višestrukost] |
| |
| ⁷ p vrijednost nije potvrdna; postupak hijerarhijskog testiranja završen je prije dostizanja |
| parametra |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
Rezultati studije su pokazali varijabilno ali dosljedno smanjenje rizika
u vremenu do 3-mjesečnog i 6-mjesečnog CDP-a sa siponimodom u poređenju
sa placebom u podgrupama definisanim na osnovu pola, starosti,
aktivnosti relapsa prije studije, početne aktivnosti bolesti na MR-u,
trajanja bolesti i stepena invalidnosti na početku.
U podgrupi pacijenata (n=779) sa aktivnom bolešću (definisani kao
pacijenti sa relapsom tokom 2 godine prije studije i/ili prisustvom
Gd-pojačanih T1 lezija na početku), početne karakteristike su bile
slične ukupnoj populaciji. Medijana starosti je bila 47 godina, medijana
trajanja bolesti je bila 15 godina i medijana EDSS rezultata na početku
je bila 6,0.
Vrijeme do pojave 3-mjesečnog i 6-mjesečnog CDP-a je bilo značajno
odloženo kod pacijenata na terapiji siponimodom sa aktivnom bolešću, za
31% u poređenju sa placebom (hazard ratio [HR] 0,69; 95% CI: 0,53;
0,91) odnosno za 37% u poređenju sa placebom (HR 0,63; 95% CI: 0,47;
0,86). Vrijednost ARR (potvrđeni relapsi) je bila smanjena za 46% (stopa
ARR 0,54; 95% CI: 0,39; 0,77) u poređenju sa placebom. Relativno
smanjenje stope kumulativnog broja Gd-pojačanih T1 lezija tokom
24 mjeseca je bilo 85% (vrijednost stope 0,155; 95% CI: 0,104; 0,231) u
poređenju sa placebom. Razlike u promjeni volumena T2 lezija i u
procentu promjene volumena mozga (prosjek tokom 12 mjeseci i 24 mjeseca)
u poređenju sa placebom bile su ‑1163 mm³ (95% CI: ‑1484; ‑843 mm³)
odnosno 0,141% (95% CI: 0,020; 0,261%).
[image001][image002][][]Slika 2 Pacijenti sa 3-mjesečnim i 6-mjesečnim
CDP-om na temelju EDSS-Kaplan Meier-ove krive – podgrupa sa aktivnom
SPMS-om (analiza cjelokupnih podataka, studija A2304)
42
36
30
24
18
12
6
0
0
0
42
36
30
24
18
6
0
10
20
30
40
10
20
30
50
40
12
Siponimod
Broj pacijenata pod rizikom
Vrijeme do 6‑mjesečnog CDP-a
u odnosu na placebo
HR: 0,69 (95% Cl: 0,53; 0,91); smanjenje rizika: 31%
HR: 0,63 (95% Cl: 0,47; 0,86); smanjenje rizika: 37%
Broj pacijenata pod rizikom
Mjesec ispitivanja
Mjesec ispitivanja
Vrijeme do 3‑mjesečnog CDP-a
u odnosu na placebo
(primarni parametar)
Placebo (N=263)
Procenat pacijenata sa 3-mjesečnim CDP-om
Procenat pacijenata sa 6-mjesečnim CDP-om
Siponimod (N=516)
Siponimod
Placebo
516
439
376
245
149
48
1
0
263
221
164
112
68
19
0
0
Placebo
516
447
391
258
156
51
1
0
263
225
171
115
68
20
0
0
U podgrupi pacijenata (n=827) bez znakova i simptoma aktivnosti bolesti
(definisani kao pacijenti bez relapsa tokom 2 godine prije ispitivanja i
bez prisutnosti Gd-pojačanih T1 lezija na početku), efekti na 3‑mjesečni
i 6‑mjesečni CDP bili su mali (smanjenje rizika iznosilo je 7% odnosno
13%).
Post-hoc analiza studije A2304 (EXPAND) je pokazala da je siponimod
odložio progresiju do EDSS ≥7,0 (tj. vremena za invalidska kolica, što
se održavalo do kraja studije) dovodeći do smanjenja rizika od 38% (HR
iz Cox-ovog modelovanja 0,62; 95% CI: 0,41, 0,92). Kaplan-Meier-ova
procjena procenata pacijenata koji su progredirali do EDSS ≥7,0 u 24.
mjesecu je bila 6,97% u grupi sa siponimodom and 8,72% u grupi sa
placebom. U podgrupi pacijenata sa aktivnom SPMS, smanjenje rizika je
bilo 51% (HR 0,49; 95% CI: 0,27, 0,90) i Kaplan-Meier-ova procena u 24.
mjesecu je bila 6,51% u grupi sa siponimodom i 8,69% u grupi sa
placebom. S obzirom da ovi podaci potiču iz istraživanja, treba ih
oprezno tumačiti.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove (EMA) je odgodila obavezu da se podnesu
rezultati ispitivanja sa siponimodom u jednoj ili više pedijatrijskih
podgrupa na terapiji multiple skleroze (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj upotrebi).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Vrijeme (T_(max)) do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi
(C_(max)) nakon višekratne peroralne primjene siponimoda iznosi oko
4 sata (raspon: 2 do 12 sati). Resorpcija siponimoda je ekstenzivna
(≥70%, na osnovu količine radioaktivnosti izlučene u urin i količine
metabolita u fecesu ekstrapolacijom u beskonačnost). Apsolutna oralna
bioraspoloživost siponimoda iznosi približno 84%. Za 2 mg siponimoda
koji se daje jednom dnevno tokom 10 dana, srednji C_(max) od 30,4 ng/mL
i srednji PIK_(tau) od 558 h*ng/mL su bili zabilježeni 10. dana. Stanje
dinamičke ravnoteže bilo je dostignuto nakon ponavljane primjene
siponimoda tokom približno 6 dana jednom dnevno.
Uprkos odlaganju T_(max) na 8 sati nakon pojedinačne doze, unos hrane
nije imao efekat na sistemsku izloženost siponimoda (C_(max) i PIK), pa
siponimod može da se uzima bez obzira na obroke (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Siponimod se distribuira u tkiva sa umjerenim srednjim volumenom
distribucije od 124 litara. Frakcija siponimoda koja se nalazi u plazmi
je kod ljudi 68%. Siponimod lako prolazi kroz krvno-moždanu barijeru.
Vezivanje siponimoda za proteine iznosi >99,9% kod zdravih ispitanika i
kod pacijenata sa oštećenjem jetre ili bubrega.
Biotransformacija
Siponimod se ekstenzivno metaboliše, uglavnom putem citohroma P450 2C9
(CYP2C9) (79,3%), i u manjoj mjeri putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4)
(18,5%).
Ne očekuje se da će farmakološka aktivnost glavnih metabolita M3 i M17
doprinijeti kliničkoj efikasnosti i bezbjednosti siponimoda kod ljudi.
In vitro istraživanja ukazala su na to da siponimod i njegovi glavni
sistemski metaboliti M3 i M17 ne pokazuju klinički relevantan potencijal
za interakcije sa ljekovima pri terapijskoj dozi od 2 mg jednom dnevno
za sve ispitivane CYP enzime i transportere, tako da ne zahtijevaju
kliničko ispitivanje.
CYP2C9 je polimorfan i genotip ima uticaj na frakcijske doprinose dva
puta oksidativnog metabolizma za cjelokupnu eliminaciju. PBPK
modelovanje ukazuje na diferencijalnu inhibiciju i indukciju CYP3A4
puteva u zavisnosti od genotipa CYP2C9. Uz smanjenu metaboličku
aktivnost CYP2C9 u navedenim genotipovima, predviđa se veći učinak
CYP3A4 inhibitora i induktora na izloženost siponimodu (vidjeti
dio 4.5).
Eliminacija
Prividni sistemski klirens (CL/F) od 3,11 Ll/h je bio procjenjivan kod
pacijenata sa MS-om. Prividno poluvrijeme eliminacije siponimoda iznosi
približno 30 sati.
Siponimod se eliminiše iz sistemske cirkulacije uglavnom zbog
metabolizma i naknadnog izlučivanja putem žuči/fecesa. Nepromijenjeni
siponimod nije bio pronađen u urinu.
Linearnost
Koncentracija siponimoda se prividno povećava proporcionalno dozi nakon
višekratnog doziranja siponimoda jednom dnevno od 0,3 mg do 20 mg.
Koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže se postižu nakon
približno 6 dana doziranja jednom dnevno, a nivoi u stanju dinamičke
ravnoteže su približno 2 do 3 puta veći nego nakon inicijalne doze.
Režim postupnog povećanja doze koristi se da bi se postigla klinička
terapijska doza od 2 mg siponimoda nakon 6 dana, a 4 dodatna dana
doziranja su potrebna da bi se postigle koncentracije u plazmi u stanju
dinamičke ravnoteže.
Karakteristike u specifičnim grupama ili specijalnim populacijama
Genotip CYP2C9
Genotip CYP2C9 ima uticaj na CL/F siponimoda. Dvije populacijske
farmakokinetičke analize ukazale su da se ispitanici sa CYP2C9*1*1 i
*1*2 ponašaju kao brzi metabolizatori, ispitanici sa *2*2 i *1*3 kao
srednje brzi metabolizatori, a ispitanici sa *2*3 i *3*3 kao spori
metabolizatori. U poređenju sa ispitanicima CYP2C9*1*1, pojedinci sa
genotipovima CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 odnosno *3*3 imaju redom 20%,
35‑38%, 45‑48% odnosno 74% manje vrijednosti CL/F. Zbog toga je
izloženost siponimodu približno 25%, 61%, 91% odnosno 284% veća kod
CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 odnosno *3*3 ispitanika, u poređenju sa
ispitanicima *1*1 (vidjeti Tabelu 4) (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Postoje drugi, manje česti polimorfizmi CYP2C9 izoenzima.
Farmakokinetika siponimoda nije procijenjena kod ovakvih ispitanika.
Neki polimorfizmi kao što su *5, *6, *8, i *11 su povezani sa slabijom
ili izgubljenom funkcijom enzima. Procijenjeno je da CYP2C9 *5, *6, *8 i
*11 aleli imaju kombinovanu učestalost od oko 10% u populaciji afričkog
porekla, 2% kod Latino/Latinoamerikanaca i <0,4% kod belaca i Azijata.
Tabela 4 Uticaj genotipa CYP2C9 na CL/F siponimoda i sistemsku
izloženost
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Genotip CYP2C9 | Učestalost kod | Procijenjeni CL/F | % od CYP2C9*1*1 | % povećanja |
| | bijelaca | (L/h) | CL/F | izloženosti u |
| | | | | odnosu na |
| | | | | CYP2C9*1*1 |
+===================+===================+===================+===================+===================+
| Brzi metabolizatori |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| CYP2C9*1*1 | 62‑65 | 3,1‑3,3 | 100 | ‑ |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| CYP2C9*1*2 | 20‑24 | 3,1‑3,3 | 99‑100 | ‑ |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Srednje brzi metabolizatori |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| CYP2C9*2*2 | 1‑2 | 2,5‑2,6 | 80 | 25 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| CYP2C9*1*3 | 9‑12 | 1,9‑2,1 | 62‑65 | 61 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Spori metabolizatori |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| CYP2C9*2*3 | 1,4‑1,7 | 1,6‑1,8 | 52‑55 | 91 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| CYP2C9*3*3 | 0,3‑0,4 | 0,9 | 26 | 284 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Starije osobe
Rezultati populacijske farmakokinetike ukazuju na to da nije potrebno
prilagođavanje doze kod starijih pacijenta (starosti od 65 i starijih).
Nije bilo pacijenata starijih od 61 godine koji su bili uključeni u
kliničke studije. Siponimod mora da se oprezno upotrebljava kod starijih
osoba (vidjeti dio 4.2).
Pol
Rezultati populacijske farmakokinetike upućuju na to da nije potrebno
prilagođavanje doze na osnovu pola.
Rasa/etničko porijeklo
Farmakokinetički parametri pojedinačne doze se nisu razlikovali između
zdravih Japanaca i bijelaca, što upućuje na to da nema etničke
osjetljivosti u farmakokinetici siponimoda.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze siponimoda kod pacijenata sa blagim,
umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Srednja vrijednost
poluvremena eliminacije siponimoda i C_(max) (ukupni i nevezani) mogu da
se uporede između ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i
zdravih ispitanika. PIK-ovi za ukupni i nevezani siponimod su bili samo
blago povišeni (za 23 do 33%) u poređenju sa zdravim ispitanicima.
Efekti bolesti bubrega u završnom stadijumu ili hemodijalize na
farmakokinetiku siponimoda nisu bili ispitivani. Zbog visokog stepena
vezivanja siponimoda za proteine plazme (>99,9%), ne očekuje se da će
hemodijaliza promijeniti koncentraciju ukupnog i nevezanog siponimoda, i
nije predviđeno prilagođavanje doze na osnovu ovih razmatranja.
Oštećenje funkcije jetre
Siponimod ne smije da se primjenjuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). Nisu potrebna prilagođavanja doze
siponimoda kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije
jetre. PIK za farmakokinetiku nevezanog siponimoda je viši za 15% kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre i za 50% kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa zdravim
ispitanicima, za ispitivanu pojedinačnu dozu od 0,25 mg. Srednje
poluvrijeme eliminacije siponimoda je bilo nepromijenjeno kod oštećenja
funkcije jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U studijama toksičnosti ponovljenih doza kod miševa, pacova i majmuna,
siponimod je imao izražen uticaj na limfoidni sistem (limfopenija,
limfoidna atrofija i redukovan odgovor antitijela), što je u skladu sa
njegovom primarnom farmakološkom aktivnošću na S1P1 receptorima (vidjeti
dio 5.1).
Toksičnosti koje su ograničavale dozu kod životinjskih vrsta su bile
nefrotoksičnost kod miševa, povećanje tjelesne mase kod pacova i
neželjena dejstva u CNS-u i gastrointestinalnom sistemu kod majmuna.
Glavni ciljni organi toksičnosti kod glodara su uključivali pluća,
jetru, štitastu žlijezdu, bubreg i uterus/vaginu. Kod majmuna je dodatno
zapažen efekat na mišiće i kožu. Ove toksičnosti su se razvile sa
nivoima siponimoda koji su više od 30 puta veći od izloženosti kod ljudi
koja je zasnovana na PIK-u pri dozama održavanja od 2mg/dan.
Siponimod nije pokazao fototoksični potencijal ili potencijal za
zavisnost i nije bio genotoksičan ni in vitro niti in vivo.
Karcinogenost
U studijama karcinogenosti, siponimod je indukovao limfom, hemangiom i
hemangiosarkom kod miševa, dok su kod mužjaka pacova bili potvrđeni
folikularni adenom i karcinom štitaste žlijezde. Ti nalazi tumora su se
smatrali ili specifičnim za miševe ili su pripisani metaboličkim
adaptacijama jetre kod posebno osjetljivih vrsta pacova, a njihova
važnost za ljude je upitna.
Plodnost i reproduktivna toksičnost
Siponimod nije uticao na plodnost mužjaka i ženki pacova do najviše
ispitivane doze, što predstavlja približno 19 puta veću bezbjednosnu
granicu na osnovu sistemske izloženosti ljudi (PIK) pri dnevnoj dozi od
2 mg.
Poznato je da je receptor na koji siponimod (sfinozin 1‑fosfat receptor)
ima uticaj uključen u stvaranje krvnih sudova tokom embriogeneze.
U studijama embriofetalnog razvoja sprovedenim na pacovima i kunićima,
siponimod je indukovao embriotoksične efekte bez toksičnosti za majku.
Kod obje vrste je bio povećan prenatalni mortalitet. Dok je kod pacova
bio zapažen veći broj fetusa sa spoljnim, skeletnim i visceralnim
malformacijama (napr. rascjep nepca i nepravilne ključne kosti,
kardiomegalija i edem), kod fetusa kunića su predominantno bile zapažene
skeletne i visceralne varijacije.
U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja sprovedenim na pacovima,
bio je povećani broj smrti (mrtvorođeni ili pronađeni uginuli prije
4. dana postnatalno) i malformacija mladunaca (muški mladunci sa
urogenitalnim malformacijama i/ili smanjenom anogenitalnom distancom;
mladunci oba pola sa edemom, otečenom mekanom lobanjom, ili savijenim
zadnjim udovima).
Nivo izloženosti (PIK) pri odgovarajućim NOAEL vrijednostima za
embriofetalni (pacovi i kunići) i prije‑/postnatalni (pacovi) razvoj su
bili ispod sistemske izloženosti kod ljudi (PIK) pri dnevnoj dozi od
2 mg, i zbog toga posljedično ne postoji bezbjednosna margina.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Mayzent, 0,25 mg, film tableta
Jezgro tablete
laktoza monohidrat
celuloza, mikrokristalna
krospovidon
glicerol dibehenat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Film tablete
polivinil akohol
titan dioksid (E171)
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
talk
sojin lecitin
ksantan guma
Mayzent, 2 mg, film tableta
Jezgro tablete
laktoza monohidrat
celuloza, mikrokristalna
krospovidon
glicerol dibehenat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Film tablete
polivinil alkohol
titan dioksid (E171)
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
talk
sojin lecitin
ksantan guma
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati van domašaja i vidokruga djece.
Čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Mayzent, 0,25 mg, film tablete
Pakovanje za titraciju sadrži 12 film tableta u PA/Al/PVC/Al blisteru u
omotu u obliku novčanika i Uputstvo za lijek.
Pakovanje od 120 film tableta sadrži 10 PA/Al/PVC/Al blistera sa po 12
film tableta i Uputstvo za lijek.
Mayzent, 2 mg, film tablete
Pakovanje od 28 film tableta sadrži 2 PA/Al/PVC/Al blistera sa po 14
film tableta i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Mayzent, film tableta, 0,25 mg, blister, 12 (1x12) film tableta:
2030/21/716 - 1650
Mayzent, film tableta, 0,25 mg, blister, 120 (10x12) film tableta:
2030/21/718 - 1651
Mayzent, film tableta, 2 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
2030/21/717 - 1652
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Mayzent, film tableta, 0,25 mg, blister, 12 (1x12) film tableta:
05.05.2021. godine
Mayzent, film tableta, 0,25 mg, blister, 120 (10x12) film tableta:
05.05.2021. godine
Mayzent, film tableta, 2 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
05.05.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Mayzent, 0,25 mg, film tableta
Mayzent, 2 mg, film tableta
INN: siponimod
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Mayzent 0,25 mg film tablete
Jedna film tableta sadrži 0,25 mg siponimoda u obliku siponimod
fumaratne kiseline.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna tableta sadrži 59,1 mg laktoze (u obliku laktoze monohidrata) i
0,092 mg sojinog lecitina.
Mayzent 2 mg film tablete
Jedna film tableta sadrži 2 mg siponimoda u obliku siponimod fumaratne
kiseline.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna tableta sadrži 57,3 mg laktoze (u obliku laktoze monohidrata) i
0,092 mg sojinog lecitina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Mayzent 0,25 mg film tableta
Blijedo crvena, okrugla, bikonveksna film tableta približnog dijametra
6,1 mm sa kosom ivicom i sa logoom Novartis-a sa jedne strane i oznakom
„T“ sa druge strane.
Mayzent 2 mg filmom obložene tablete
Blijedo žuta, okrugla, bikonveksna film tableta približnog dijametra 6,1
mm sa kosom ivicom i sa logoom Novartis-a sa jedne strane i oznakom „II“
sa druge strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Mayzent je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa sekundarno
progresivnom multiplom sklerozom (SPMS) sa aktivnom bolešću koja je
potvrđena relapsima ili nalazima zapaljenske aktivnosti na snimcima
(vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Terapiju siponimodom treba da započne i nadzire ljekar koji ima iskustva
u liječenju multiple skleroze.
Prije početka terapije, pacijentima mora da se uradi genotipizacija
CYP2C9, kako bi se odredio njihov CYP2C9 metabolički status (vidjeti
djelove 4.4, 4.5 i 5.2).
Kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*3*3 se ne smije primjenjivati
siponimod (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Doziranje
Početak terapije
Terapija mora da se započne sa pakovanjem za titraciju koja traje
5 dana. Liječenje se započinje sa 0,25 mg jednom dnevno 1. i 2. dana,
nakon čega slijede doze koje se uzimaju jednom dnevno: od 0,5 mg
3. dana, 0,75 mg 4. dana i 1,25 mg 5. dana, kako bi se postigla
propisana doza održavanja siponimoda kod pacijenta počevši od 6. dana
(vidjeti Tabelu 1).
Tokom prvih 6 dana od početka terapije, preporučenu dnevnu dozu treba
uzimati jednom dnevno i to ujutro sa ili bez hrane.
Tabela 1 Režim titracije doze radi postizanja doze održavanja
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| Titracija | Doza titracije | Režim titracije | Doza |
+====================+====================+====================+=====================+
| 1. dan | 0,25 mg | 1 x 0,25 mg | TITRACIJA |
+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| 2. dan | 0,25 mg | 1 x 0,25 mg | |
+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| 3. dan | 0,5 mg | 2 x 0,25 mg | |
+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| 4. dan | 0,75 mg | 3 x 0,25 mg | |
+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| 5. dan | 1,25 mg | 5 x 0,25 mg | |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| 6. dan | 2 mg¹ | 1 x 2 mg¹ | ODRŽAVANJE |
+--------------------+--------------------+--------------------+---------------------+
| ¹ Kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*2*3 ili *1*3, preporučena doza održavanja je |
| 1 mg (1 x 1 mg ili 4 x 0,25 mg) i uzima se jednom dnevno (vidjeti gore, i |
| djelove 4.4 i 5.2). Dodatna izloženost od 0,25 mg 5. dana ne ugrožava bezbjednost |
| pacijenta. |
+------------------------------------------------------------------------------------+
Terapija održavanja
Kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*2*3 ili *1*3, preporučena doza
održavanja je 1 mg (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Preporučena doza održavanja siponimoda kod pacijenata sa svim ostalim
genotipovima CYP2C9 je 2 mg.
Lijek Mayzent se uzima jednom dnevno.
Propuštena(e) doza(e) tokom početka terapije
Ako se tokom prvih 6 dana terapije propusti titracijska doza jednog od
tih dana, liječenje je potrebno ponovo započeti sa novim pakovanjem za
titraciju.
Propuštena doza nakon 6. dana
Ako se propusti doza, propisanu dozu je potrebno uzeti kada je sljedeća
doza i planirana; sljedeća doza ne smije da se udvostručuje.
Ponovno započinjanje terapije održavanja nakon prekida terapije
Ako se terapija održavanja prekine propuštanjem 4 ili više uzastopnih
dnevnih doza, siponimod je potrebno ponovno započeti sa novim pakovanjem
za titraciju.
Posebne populacije
Starije osobe
Siponimod nije ispitivan kod pacijenata starosti 65 godina i više.
Klinička ispitivanja su uključivala pacijente starosti do 61 godine.
Siponimod mora oprezno da se primjenjuje kod starijih pacijenata zbog
nedovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene (vidjeti
dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Na osnovu kliničkih farmakoloških ispitivanja, nije potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
(vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Siponimod ne smije da se primjenjuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem
jetre (Child-Pugh klasa C) (vidjeti dio 4.3). Iako nije potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
jetre, potreban je oprez pri započinjanju liječenja tih pacijenata
(vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost siponimoda kod djece i adolescenata uzrasta od
0 do 18 godina nisu još potvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Peroralna primjena. Siponimod se uzima sa ili bez hrane.
Film tablete treba progutati cijele sa vodom.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu, ili na kikiriki, soju, ili na
neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Sindrom imunodeficijencije.
- Progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili kriptokokni
meningitis u anamnezi.
- Aktivni maligniteti.
- Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).
- Pacijenti koji su u prethodnih 6 mjeseci imali infarkt miokarda (IM),
nestabilnu anginu pektoris, moždani udar/tranzitorni ishemijski atak
(TIA), dekompenzovanu insuficijenciju srca (koja zahtijeva bolničko
liječenje), ili insuficijenciju srca NYHA (engl. New York Heart
Association) klase III/IV (vidjeti dio 4.4).
- Pacijenti koji u anamnezi imaju atrioventrikularni (AV) blok drugog
stepena Mobitz tipa II, AV blok trećeg stepena, sinoatrijalni srčani
blok ili sick-sinus sindrom, ako ne nose pejsmejker (vidjeti dio 4.4).
- Pacijenti koji su homozigotni za genotip CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3)
(usporen metabolizam).
- Tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste
efektivnu kontracepciju (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Infekcije
Rizik od infekcija
Ključno farmakodinamsko dejstvo siponimoda je dozno zavisno smanjenje
broja limfocita u perifernoj krvi na 20-30% od početnih vrijednosti. Ovo
je posljedica reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim tkivima
(vidjeti dio 5.1).
Djelovanje siponimoda na imuni sistem može da poveća rizik od infekcija
(vidjeti dio 4.8).
Prije započinjanja terapije, treba imati što skorije rezultate kompletne
krvne slike (tj. rezultate dobijene u posljednjih 6 mjeseci ili nakon
prekida prethodne terapije). Procjena kompletne krvne slike takođe se
preporučuje 3 do 4 mjeseca nakon započinjanja terapije i najmanje jednom
godišnje nadalje, i u slučaju znakova infekcije. Ako se potvrdi da je
apsolutni broj limfocita <0,2x10⁹/l, doza treba da se smanji na 1 mg,
zato što je u kliničkim studijama doza siponimoda redukovana kod
pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita <0,2x10⁹/l. Kod potvrđenog
apsolutnog broja limfocita <0,2x10⁹/l kod pacijenata koji već dobijaju 1
mg siponimoda, terapiju siponomodom treba obustaviti dok nivo ne
dostigne 0,6x10⁹/l, kada može da se razmatra ponovno uvođenje
siponimoda.
Potrebno je odložiti početak liječenja kod pacijenata sa teškom aktivnom
infekcijom dok se ona ne izliječi. Budući da rezidualni farmakodinamski
efekti, kao što su efekti na snižavanje broja perifernih limfocita, mogu
da traju i 3 do 4 nedjelje nakon obustave primjene lijeka, potreban je i
dalji oprez na infekcije tokom tog perioda (vidjeti u nastavku dio
„Prekid terapije siponimodom“).
Pacijente je potrebno savjetovati da odmah prijave simptome infekcije
svom ljekaru. Potrebno je primijeniti efektivne dijagnostičke i
terapijske protokole kod pacijenata sa simptomima infekcije dok su na
terapiji. Ako se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija, potrebno je
razmotriti prijevremenu obustavu liječenja siponimodom.
Tokom liječenja siponimodom prijavljeni su slučajevi kriptokokalnog
meningitisa (KM). Pacijenti sa simptomima i znakovima koji ukazuju na KM
treba odmah da budu upućeni na dijagnostičku procjenu. Liječenje
siponimodom mora da se obustavi dok se ne isključi KM. Ako se postavi
dijagnoza KM, potrebno je započeti odgovarajuće liječenje.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija
Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije
(PML) kod pacijenata koji su na terapiji siponimodom (vidjeti dio 4.8).
Ljekari treba da paze na kliničke simptome ili nalaze snimanja magnetnom
rezonancom (MR) koji bi mogli da ukazuju na PML. Ako se sumnja na PML,
potrebno je prekinuti liječenje siponimodom dok se ne isključi PML. Ako
je PML potvrđena, terapiju siponimodom treba obustaviti.
Imunski rekonstruktivni inflamatorni sindrom (IRIS) je prijavljivan kod
pacijenata na terapiji modulatorima receptora sfingozin-1-fosfata (S1P),
uključujući siponimod, kod kojih se pojavio PML i koji su posljedično
obustavili terapiju. IRIS predstavlja kliničko pogoršanje stanja
pacijenta koje može biti rapidno, dovesti do ozbiljnih neuroloških
komplikacija ili smrti, i često je povezan sa karakterističnim
promjenama na MR snimku. IRIS kod pacijenata sa PML se može pojaviti
nedjeljama ili mjesecima nakon obustave modulatora receptora
sfingozin-1-fosfata (S1P). Potrebno je sprovoditi praćenje razvoja
IRIS-a i odgovarajuću terapiju povezane inflamacije.
Infekcija herpes virusom
Slučajevi herpes virusne infekcije (uključujući slučajeve meningitisa
ili meningoencefalitisa izazvanih varicella zoster virusima [VZV]) su
zabiljeeženi u bilo kom periodu tokom terapije siponimodom. Ako se
pojave herpesni meningitis ili meningoencefalitis, primjenu siponimoda
treba obustaviti i potrebno je primijeniti adekvatnu terapiju za
prisutnu infekciju. Preporučuje se da se pacijenti koji nemaju varičelu
u anamnezi koju je potvrdio zdravstveni radnik ili nemaju dokumentaciju
o potpunom ciklusu vakcinacije protiv VZV, testiraju na antitijela na
VZV prije početka terapije siponimodom (vidjeti u nastavku dio
„Vakcinacija“).
Vakcinacija
Preporučuje se potpuni ciklus vakcinacije vakcinom protiv varičele kod
pacijenata koji su negativni na antitijela prije početka terapije
siponimodom, nakon čega početak liječenja treba da se odloži za 1 mjesec
kako bi se omogućilo ispoljavanje kompletnog efekta vakcinacije (vidjeti
dio 4.8).
Treba izbjegavati primjenu živih atenuisanih vakcina dok pacijenti
uzimaju siponimod, i tokom 4 nedjelje nakon obustave liječenja (vidjeti
dio 4.5).
Druge vrste vakcina bi mogle da budu manje efikasne ako se primjenjuju
tokom terapije siponimodom (vidjeti dio 4.5). Preporučuje se obustava
terapije 1 nedjelju prije planirane vakcinacije i do 4 nedjelje nakon
nje. Ako se obustavlja liječenje siponimodom zbog vakcinacije, potrebno
je uzeti u obzir mogući povratak aktivnosti bolesti (vidjeti u nastavku
dio „Prekid terapije siponimodom“).
Istovremena terapija antineoplastičnim, imunomodulatornim ili
imunosupresivnim terapijama
Ako se uz siponimod istovremeno primjenjuje antineoplastična,
imunomodulatorna ili imunosupresivna terapija (uključujući
kortikosteroide), potreban je oprez zbog rizika od aditivnih efekata na
imuni sistem tokom takve terapije (vidjeti dio 4.5).
Edem makule
Edem makule sa ili bez simptoma poremećaja vida prijavljivan je češće
kod pacijenata na terapiji siponimodom (1,8%) nego na placebu (0,2%) u
kliničkoj studiji faze III (vidjeti dio 4.8). Većina slučajeva se javila
tokom prva 3-4 mjeseca terapije. Stoga se preporučuje oftalmološki
pregled 3-4 mjeseca nakon započinjanja terapije. Slučaj edema makule se
takođe javio kod dugotrajne terapije, te pacijenti treba da prijave
poremećaje vida u bilo kom trenutku dok su na terapiji siponimodom i
preporučuje se pregled očnog dna, uključujući i makulu.
Ne treba započinjati terapiju siponimodom kod pacijenata sa edemom
makule dok se on ne povuče.
Siponimod treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetes
melitusom, uveitisom ili postojećim/pratećim oboljenjem retine, zbog
potencijalnog povećanja rizika od edema makule (vidjeti dio 4.8).
Preporučuje se da ovi pacijenti prije uvođenja terapije imaju
oftalmološki pregled i kasnije redovne kontrole dok primaju terapiju
siponimodom, radi otkrivanja edema makule.
Nije procjenjivan nastavak terapije siponimodom kod pacijenata koji
imaju edem makule. Preporučuje se da se siponimod obustavi ako se kod
pacijenta razvije edem makule. Odlučivanje o tome da li terapija
siponimodom treba da se ponovo uvede pošto se edem makule povuče, treba
da uzme u obzir potencijalne koristi i rizike za svakog pacijenta
posebno.
Bradiaritmija
Početak terapije siponimodom dovodi do prolaznog smanjenja srčane
frekvence i može takođe da bude povezano sa odlaganjima u
atrioventrilukarnom sprovođenju (vidjeti djelove 4.8 i 5.1). Na početku
liječenja se primjenjuje plan titracije do postizanja doze održavanja
6. dana (vidjeti dio 4.2).
Nakon prve titracijske doze, smanjenje srčane frekvence započinje u roku
od jednog sata i smanjenje 1. dana postiže maksimum nakon približno 3 do
4 sata. Uz nastavak titracije prema višoj dozi, dalje smanjenje srčane
frekvence uočava se u narednim danima, pri čemu se maksimalno smanjenje
u odnosu na 1. dan (početak) postiže 5. do 6. dana. Najveće dnevno
smanjenje u apsolutnoj časovnoj prosječnoj srčanoj frekvenci, nakon
uzimanja doze, zapaža se 1. dana, pri čemu se puls smanjivao u prosjeku
5 do 6 otkucaja u minuti. Smanjenja nakon doze u narednim danima su
manje izražena. Uz kontinuirano doziranje, srčana frekvenca počinje da
se povećava nakon 6. dana i postiže nivoe kao uz placebo unutar 10 dana
od početka terapije.
Srčane frekvence ispod 40 otkucaja u minuti bile su rijetko zapažene.
Odlaganja u atrioventrikularnom sprovođenju su se manifestovala u većini
slučajeva kao atrioventrikularni (AV) blokovi prvog stepena (produžen PR
interval na elektrokardiogramu). U kliničkim ispitivanjima, AV blokovi
drugog stepena, obično Mobitz tipa I (Wenckebach), bili su opaženi u
manje od 1,7% pacijenata u vrijeme početka terapije.
Većina događaja sa bradiaritmijom ili odlaganjima u atrioventrikularnom
sprovođenju su bili asimptomatski, prolazni i povlačili se u roku od 24
sata i nisu zahtijevali obustavu liječenja. Ako se pojave simptomi nakon
primjene doze (vrtoglavica, bol nesrčanog porekla u grudnom košu i
glavobolja), treba započeti sa adekvatnim kliničkim vođenjem i praćenje
treba nastaviti dok se simptomi ne povuku. Ako je neophodno, smanjenje
srčane frekvencije koje je izazvano siponimodom može da se poništi
parenteralnim dozama atropina ili izoprenalina.
Preporuka za početak terapije kod pacijenata sa određenim već postojećim
srčanim stanjima
Kao mjera opreza, potrebno je pacijente sa sljedećim srčanim stanjima
posmatrati tokom perioda od 6 sati nakon prve doze siponimoda zbog
mogućih znakova i simptoma bradikardije (vidjeti takođe dio 4.3):
- sinusna bradikardija (srčana frekvenca <55 otkucaja u minuti),
- AV blok prvog ili drugog stepena (Mobitz tip I) u anamnezi,
- infarkt miokarda u anamnezi, ili
- srčana insuficijencija u anamnezi (pacijenti sa NYHA klasom I i II).
Kod tih pacijenata se preporučuje uraditi elektrokardiogram (EKG-a)
prije doziranja i na kraju perioda posmatranja. Ako nakon doze dođe do
bradiaritmije ili simptoma povezanih sa sprovođenjem ili ako EKG 6 sati
nakon doze pokaže novonastali AV blok drugog ili višeg stepena ili QTc
≥500 msec, treba da se započne sa odgovarajućim protokolom i nastavi
posmatranje dok se simptomi/nalazi ne povuku. Ako je potrebna
farmakološka terapija, praćenje tokom noći se nastavlja i potrebno je
ponoviti 6-časovno praćenje nakon druge doze.
Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja srčanog ritma ili značajne
bradikardije, siponimod ne smije da se koristi kod pacijenata koji
imaju:
- simptomatsku bradikardiju ili rekurentnu sinkopu u anamnezi,
- nekontrolisanu hipertenziju, ili
- tešku neliječenu apneu u snu.
Kod tih pacijenata terapiju siponimodom treba razmotriti samo ako su
očekivane koristi veće od potencijalnih rizika, i potrebno je tražiti
savjet od kardiologa prije početka terapije, kako bi se odredila
najprimjerenija strategija praćenja.
Temeljno ispitivanje QT-a je pokazalo da nema značajnog direktnog efekta
na produženje QT intervala i da siponimod nije povezan sa aritmogenim
potencijalom povezanim sa produženjem QT-a. Početak terapije može da
dovede do smanjenja srčane frekvence i indirektnog produžavanja QT
intervala tokom faze titracije. Siponimod nije bio ispitivan kod
pacijenata sa značajnim produženjem QT intervala (QTc >500 msec) ili
onih koji su bili na terapiji ljekovima koji produžavaju QT interval.
Ako se terapija siponimodom razmatra kod pacijenata sa već postojećim
značajnim produženjem QT intervala ili koji su već na terapiji ljekovima
koji produžavaju QT interval i imaju poznate aritmogene karakteristike,
potrebno je tražiti savjet od kardiologa prije početka terapije kako bi
se odredila najprimjerenija strategija praćenja tokom inicijacije
terapije.
Siponimod nije bio ispitivan kod pacijenata sa aritmijama kojima je bilo
potrebno liječenje antiaritmicima klase Ia (npr. hinidin, prokainamid)
ili klase III (npr. amjodaron, sotalol). Antiaritmici klase Ia i
klase III povezani su sa slučajevima torsades de pointes kod pacijenata
sa bradikardijom. Budući da započinjanje terapije dovodi do smanjenja
srčane frekvence, siponimod ne smije da se primjenjuje istovremeno sa
tim ljekovima tokom početka terapije.
Iskustvo je ograničeno kod pacijenata koji primaju istovremenu terapiju
blokatorima kalcijumovih kanala koji smanjuju srčanu frekvencu (kao što
su verapamil ili diltiazem) ili drugim ljekovima koji mogu da smanje
srčanu frekvencu (npr. ivabradin ili digoksin) zato što ti ljekovi nisu
bili ispitivani kod pacijenata koji su dobijali siponimod u kliničkim
studijama. Istovremena primjena tih ljekova tokom započinjanja terapije
može biti povezana sa teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog
potencijalnog aditivnog dejstva na srčanu frekvencu, terapija
siponimodom generalno ne smije da se započinje kod pacijenata koji se
istovremeno liječe tim ljekovima (vidjeti dio 4.5). Kod tih pacijenata
terapiju siponimodom treba razmotriti samo ako očekivane koristi
prevazilaze moguće rizike.
Ako se razmatra istovremeno liječenje jednim od gore navedenih ljekova
tokom započinjanja terapije siponimodom, potrebno je tražiti savjet od
kardiologa u vezi sa prelaskom na lijek koji ne smanjuje srčanu
frekvencu, ili odgovarajućim praćenjem početka terapije.
Bradiaritmijsko dejstvo je izraženije kada se siponimod dodaje na
terapiju beta-blokatorom. Kod pacijenata koji primaju stabilnu dozu
beta-blokatora, potrebno je provjeriti srčanu frekvencu u mirovanju
prije početka terapije. Ako je srčana frekvenca u mirovanju >50 otkucaja
u minuti sa hroničnom terapijom beta-blokatorom, siponimod može da se
uvede. Ako je srčana frekvenca ≤50 otkucaja u minuti, potrebno je
prekinuti liječenje beta-blokatorom dok početna srčana frekvenca ne
bude >50 otkucaja u minuti. Potom terapija siponimodom može da se
započne, a liječenje beta-blokatorom može da se ponovno započne nakon
što se doza siponimoda titracijom poveća na ciljnu dozu održavanja
(vidjeti dio 4.5).
Funkcija jetre
Prije početka terapije siponimodom potrebno je imati novije (tj. od
posljednjih 6 mjeseci) nalaze nivoa transaminaza i bilirubina.
U kliničkom ispitivanju faze III su bili zabilježeni nivoi alanin
aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) tri puta veći
od gornje granice normale (GGN) kod 5,6% pacijenata koji su primali 2 mg
siponimoda, u poređenju sa 1,5% pacijenata koji su primali placebo
(vidjeti dio 4.8). U kliničkim ispitivanjima, liječenje je bilo
obustavljeno u slučaju da su povećanja bila veća od tri puta i pacijenti
pokazivali simptome povezane sa funkcijom jetre, ili ako su povećanja
bila veća od pet puta. U kliničkom ispitivanju faze III, 1% svih
obustava terapija ispunjavao je jedan od ovih kriterijuma.
Pacijentima kod kojih se razviju simptomi koji ukazuju na disfunkciju
jetre je potrebno provjeriti enzime jetre, a siponimod obustaviti ako se
potvrdi značajno oštećenje jetre. Ponovni nastavak terapije zavisi od
toga da li postoji potvrđen drugi uzrok oštećenja jetre i od toga da li
pacijent ima koristi od nastavka terapije nasuprot riziku za ponovnu
pojavu disfunkcije jetre.
Iako nema podataka prema kojima bi se utvrdilo da pacijenti sa
postojećim oboljenjem jetre imaju povećan rizik od pojave povišenih
vrijednosti funkcionalnih testova jetre tokom primjene siponimoda,
potreban je oprez kod pacijenata sa značajnim oboljenjem jetre u
anamnezi.
Kutane neoplazme
Prijavljivani su slučajevi karcinoma bazalnih ćelija (engl. basal cell
carcinoma, BCC) i drugih neoplazmi kože, uključujući karcinom skvamoznih
ćelija (engl. squamous cell carcinoma, SCC) i maligni melanom, kod
pacijenata koji su primali siponimod, posebno kod pacijenata kojima je
terapija duže trajala (vidjeti dio 4.8).
Preporučuje se pregled kože kod svih pacijenata na početku terapije, a
zatim svakih 6 do 12 mjeseci, uzimajući u obzir kliničku procjenu. Tokom
dužeg trajanja terapije potrebno je sprovoditi temeljne preglede kože.
Pacijente treba savjetovati da odmah prijave svom ljekaru bilo koju
sumnjivu leziju na koži. Pacijente liječene siponimodom je potrebno
upozoriti da se ne izlažu sunčevoj svjetlosti bez zaštite. Ti pacijenti
ne smiju da budu na istovremenoj fototerapiji UV‑B zračenjem ili na
PUVA‑fotohemoterapiji.
Neočekivani neurološki ili psihijatrijski simptomi/znakovi
Prijavljeni su rijetki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne
encefalopatije (PRES) kod primjene drugog modulatora sfingozin 1‑fosfat
(S1P) receptora. Takvi događaji nisu bili prijavljeni za siponimod tokom
razvojnog programa. Međutim, ako se kod pacijenata koji su na terapiji
siponimodom razviju bilo koji neočekivani neurološki ili psihijatrijski
simptomi/znakovi (npr. kognitivni deficiti, promjene u ponašanju,
kortikalne vidne smetnje ili bilo koji drugi neurološki kortikalni
simptomi/znakovi ili bilo koji simptom/znak koji ukazuje na povećanje
intrakranijalnog pritiska) ili ubrzano neurološko pogoršanje, potrebno
je odmah zakazati kompletan fizikalni i neurološki pregled i razmotriti
snimanje MR-om.
Prethodno liječenje imunosupresivnim ili imunomodulatornim terapijama
Prilikom prelaska pacijenata sa bilo koje druge terapije koja modifikuje
tok bolesti, u obzir se moraju uzeti poluvrijeme eliminacije i način
djelovanja druge terapije radi izbjegavanja aditivnih imunih efekata, uz
istovremeno smanjivanje rizika od reaktivacije bolesti. Određivanje
broja perifernih limfocita (KKS) se preporučuje prije započinjanja
terapije siponimodom, da bi se osiguralo da su se imuni efekti od
prethodne terapije (npr. citopenija) povukli.
Zbog karakteristika i trajanja imunosupresivnog dejstva alemtuzumaba
opisanog u njegovom Sažetku karakteristika lijeka, ne preporučuje se
započinjanje terapije siponimodom nakon alemtuzumaba.
Terapija siponimodom se generalno može započeti odmah nakon prestanka
uzimanja beta interferona ili glatirameracetata.
Djelovanje na krvni pritisak
Pacijenti sa hipertenzijom koja nije kontrolisana ljekovima su bili
isključeni iz kliničkih studija i indikovan je poseban tretman
pacijenata koji imaju nekontrolisanu hipertenziju a uzimaju siponimod.
Hipertenzija je bila češće prijavljivana kod pacijenata koji su dobijali
siponimod (12,6%) nego kod onih koji su dobijali placebo (9,0%) u
kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa SPMS-om. Terapija
siponimodom je imala kao posljedicu povećanje sistolnog i dijastolnog
krvnog pritiska koje je počelo rano nakon početka terapije, postiglo
maksimum nakon otprilike 6 mjeseci terapije (sistolni 3 mmHg, dijastolni
1,2 mmHg) i ostalo stabilno nakon toga. Ovaj efekat se održao uz
nastavak terapije.
Potrebno je redovno pratiti krvni pritisak tokom terapije siponimodom.
Genotip CYP2C9
Prije početka terapije siponimodom, pacijentima mora da se uradi
genotipizacija CYP2C9 kako bi se odredio njihov CYP2C9 metabolički
status (vidjeti dio 4.2). Pacijenti koji su homozigotni za CYP2C9*3
(CYP2C9*3*3 genotip: otprilike 0,3 do 0,4% populacije) ne smiju da se
liječe siponimodom. Primjena siponimoda kod tih pacijenata dovodi do
znatnog povišenja nivoa siponimoda u plazmi. Preporučena doza održavanja
je 1 mg dnevno kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*2*3 (1,4‑1,7%
populacije) i kod pacijenata sa genotipom *1*3 (9‑12% populacije), kako
bi se izbjegla povećana izloženost siponimodu (vidjeti djelove 4.2 i
5.2).
Žene u reproduktivnom periodu
Zbog rizika po fetus, siponimod je kontraindikovan tokom trudnoće i kod
žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu kontracepciju.
Prije početka liječenja, žene u reproduktivnom periodu je potrebno
informisati o riziku po fetus, moraju da imaju negativan test na
trudnoću i moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije i
još najmanje 10 dana nakon prekida terapije (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).
Prekid terapije siponimodom
Teška egzacerbacija bolesti, uključujući povratak bolesti, rijetko je
bila prijavljena nakon prekida terapije drugim modulatorom S1P
receptora. Potrebno je uzeti u obzir mogućnost teške egzacerbacije
bolesti nakon obustave terapije siponimodom. Pacijente treba pratiti
zbog uočavanja relevantnih znakova moguće teške egzacerbacije ili
povratka visoke aktivnosti bolesti nakon obustave siponimoda i započeti
sa odgovarajućim liječenjem prema potrebi.
Nakon prekida terapije siponimodom, siponimod ostaje u krvi do 10 dana.
Započinjanje drugih terapija tokom tog intervala će dovesti do
istovremene izloženosti siponimodu.
Nakon obustave siponimoda u sklopu PML, preporučuje se praćenje
pacijenata na razvoj imunskog rekonstruktivnog inflamatornog sindroma
(PML-IRIS) (vidjeti gore dio „Progresivna multifokalna
leukoencefalopatija“)
Kod velike većine (90%) pacijenata oboljelih od SPMS-a, broj limfocita
vraća se u normalan opseg u roku od 10 dana od obustave terapije.
Međutim, rezidualno farmakodinamsko dejstvo, kao što je snižavanje broja
perifernih limfocita, može potrajati do 3‑4 nedjelje nakon posljednje
doze. Primjena imunosupresiva tokom ovog perioda može da dovede do
aditivnog dejstva na imuni sistem, pa je zato potreban oprez tokom 3 do
4 nedjelje nakon posljednje doze.
Interferencija sa hematološkim testiranjem
Budući da siponimod smanjuje broj limfocita u krvi putem redistribucije
u sekundarne limfoidne organe, broj limfocita u perifernoj krvi ne može
da se koristi za evaluaciju statusa limfocitne podgrupe kod pacijenata
na terapiji siponimodom. Laboratorijski testovi koji uključuju primjenu
cirkulišućih mononuklearnih ćelija zahtijevaju veće volumene krvi zbog
smanjenja broja cirkulišućih limfocita.
Pomoćne supstance
Tablete sadrže sojin lecitin. Pacijenti koji su preosjetljivi na
kikiriki ili soju ne smiju da uzimaju siponimod (vidjeti dio 4.3).
Tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem
nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne bi smjeli da uzimaju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Antineoplastične, imunomodulatorne ili imunosupresivne terapije
Siponimod nije bio ispitivan u kombinaciji sa antineoplastičnim,
imunomodulatornim ili imunosupresivnim terapijama. Potreban je oprez
tokom istovremene primjene, zbog rizika od aditivnih imunih dejstava
tokom takve terapije i u nedjeljama nakon prekida primjene bilo kog od
ovih ljekova (vidjeti dio 4.4).
Zbog karakteristika i trajanja imunosupresivnog dejstva alemtuzumaba
opisanog u njegovom Sažetku karakteristika lijeka, ne preporučuje se
započinjanje terapije siponimodom nakon alemtuzumaba, osim ako je jasno
da su koristi od terapije veće od rizika za pojedinačnog pacijenta
(vidjeti dio 4.4).
Antiaritmici, ljekovi koji produžavaju QT interval, ljekovi koji mogu da
smanje srčanu frekvencu
Tokom započinjanja terapije siponimodom, kod pacijenata ne smiju
istovremeno da se koriste antiaritmici klase Ia (npr. hinidin,
prokainamid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol), ljekovi koji
produžavaju QT interval sa poznatim aritmogenim osobinama, blokatori
kalcijumovih kanala koji smanjuju srčanu frekvencu (kao što su verapamil
ili diltiazem) ili drugi ljekovi koji mogu da smanje srčanu frekvencu
(npr. ivabradin ili digoksin), zbog potencijalnog aditivnog dejstva na
srčanu frekvencu (vidjeti dio 4.4). Nema dostupnih podataka o
istovremenoj primjeni tih ljekova sa siponimodom. Istovremena primjena
tih ljekova tokom započinjanja terapije može da bude povezana sa teškom
bradikardijom i srčanim blokom. Zbog mogućeg aditivnog dejstva na srčanu
frekvencu, terapija siponimodom generalno ne smije da se započinje kod
pacijenata koji se istovremeno liječe tim ljekovima (vidjeti dio 4.4).
Ako se razmatra terapija siponimodom, potrebno je tražiti savjet od
kardiologa u vezi sa prelaskom na lijek koji ne smanjuje srčanu
frekvencu ili odgovarajućim praćenjem na početku liječenja.
Beta-blokatori
Potreban je oprez kad se započinje terapija siponimodom kod pacijenata
koji primaju beta-blokatore zbog aditivnog dejstva na smanjenje srčane
frekvence (vidjeti dio 4.4). Terapija beta-blokatorom može da se započne
kod pacijenata koji primaju stabilne doze siponimoda.
Negativno hronotropno dejstvo istovremene primjene siponimoda i
propranolola bilo je procjenjivano u posebnoj
farmakodinamsko/bezbjednosnoj studiji. Dodavanje propranolola siponimodu
u stanju farmakokinetičke/farmakodinamičke ravnoteže imalo je manje
izraženo negativno hronotropno dejstvo (manje nego aditivno) u poređenju
sa dodavanjem siponimoda propranololu u stanju
farmakokinetičke/farmakodinamičke ravnoteže (aditivno dejstvo na srčanu
frekvencu).
Vakcinacija
Primjena živih atenuisanih vakcina može da ima rizik od infekcije i zato
je treba izbjegavati tokom terapije siponimodom i 4 nedjelje nakon
terapije (vidjeti dio 4.4).
Vakcine mogu da budu manje efikasne tokom i do 4 nedjelje nakon terapije
siponimodom. Smatra se da efikasnost vakcinacije nije kompromitovana ako
se terapija siponimodom obustavi 1 nedjelju prije vakcinacije i nastavi
još 4 nedjelje nakon vakcinacije. U fazi I studije koja je sprovedena na
zdravim dobrovoljcima, istovremena terapija siponimodom i vakcinom
protiv gripa ili kraća pauza u terapiji (od 10 dana prije 14 dana nakon
vakcinacije) je pokazala inferiornu stopu odgovora (oko 15% do 30% nižu)
u poređenju sa placebom, dok efikasnost PPV 23 vakcine nije bila
ugrožena istovremenom terapijom siponimodom (vidjeti dio 4.4).
Potencijal drugih ljekova da utiču na farmakokinetiku siponimoda
Siponimod se metaboliše prvenstveno putem citohroma P450 2C9 (CYP2C9)
(79,3%) i u manjoj mjeri putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%).
CYP2C9 je polimorfni enzim i predviđa se da će efekat interakcija između
ljekova (engl. drug‑drug interaction, DDI) u prisustvu ljekova
inhibitora ili induktora CYP3A ili CYP2C9 zavisiti od genotipa CYP2C9.
CYP2C9 i CYP3A4 inhibitori
Zbog značajnog povećanja izloženosti siponimodu, ne preporučuje se
istovremena primjena siponimoda i ljekova koji dovode do umjerene
inhibicije CYP2C9 i umjerene do jake inhibicije CYP3A4. Ovaj režim
istovremene primjene ljekova može da se sastoji od umjerenog dvostrukog
CYP2C9/CYP3A4 inhibitora (npr. flukonazol) ili umjerenog CYP2C9
inhibitora u kombinaciji sa drugim umjerenim ili jakim CYP3A4
inhibitorom.
Istovremena primjena 200 mg flukonazola (umjerenog CYP2C9/CYP3A4 dualnog
inhibitora) dnevno u stanju dinamičke ravnoteže i pojedinačne doze od
4 mg siponimoda kod zdravih dobrovoljaca sa genotipom CYP2C9*1*1 je
dovela do dvostrukog povećanja PIK (površine ispod krive) siponimoda.
Prema evaluaciji potencijala za interakciju ljekova koristeći fiziološki
zasnovano farmakokinetičko (PBPK) modelovanje, predviđa se maksimalno
dvostruko povećanje PIK siponimoda za genotipove sa bilo kojim tipom
CYP3A4 i CYP2C9 inhibitora osim za pacijente sa genotipom CYP2C9*2*2.
Kod CYP2C9*2*2 pacijenata se očekuje povećanje PIK siponimoda za
2,7 puta u prisustvu umjerenih CYP2C9/CYP3A4 inhibitora.
CYP2C9 i CYP3A4 induktori
Siponimod može da se kombinuje sa većinom tipova induktora CYP2C9 i
CYP3A4. Međutim, zbog očekivanog smanjenja izloženosti siponimodu,
potrebno je razmotriti prikladnost i moguću korist od terapije kada se
siponimod kombinuje:
- sa snažnim CYP3A4/umjerenim CYP2C9 dualnim induktorima (npr.
karbamazepin) ili umjerenim CYP2C9 induktorom u kombinaciji sa
zasebnim snažnim CYP3A4 induktorom kod svih pacijenata bez obzira na
genotip,
- sa umjerenim CYP3A4 induktorima (npr. modafinil) ili snažnim CYP3A4
induktorima kod pacijenata sa genotipom CYP2C9*1*3 ili *2*3.
Očekuje se značajno smanjenje izloženosti siponimodu (za do 76% odnosno
51%) u ovim uslovima prema evaluaciji potencijala za interakciju ljekova
korišćenjem PBPK modelovanja. Istovremena primjena 2 mg siponimoda
dnevno u prisustvu dnevnih doza 600 mg rifampina (snažnog CYP3A4 i
umjerenog CYP2C9 induktora) smanjila je PIK_(tau,ss) siponimoda za 57% i
C_(max,ss) za 45% kod ispitanika sa genotipom CY2C9*1*1.
Oralni kontraceptivi
Istovremena primjena sa siponimodom nije potvrdila klinički značajne
efekte na farmakokinetiku i farmakodinamiku oralnog kontraceptiva sa
kombinacijom etinilestradiola i levonorgestrela, tako da se efikasnost
ispitivanog oralnog kontraceptiva održala tokom liječenja siponimodom.
Nisu sprovedene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima koji
sadrže druge progestagene, međutim, ne očekuje se efekat siponimoda na
efikasnost oralnih kontraceptiva.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod žena
Siponimod je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu koje ne
koriste efektivnu kontracepciju (vidjeti dio 4.3). Zbog toga, prije
započinjanja terapije, kod žena u reproduktivnom periodu mora postojati
negativan rezultat testa na trudnoću i potrebno je obezbijediti
savjetovanje o ozbiljnom riziku po fetus. Žene u reproduktivnom periodu
moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i najmanje deset
dana nakon posljednje doze siponimoda (vidjeti dio 4.4).
Specifične mjere su takođe uključene u Edukativni materijal za ljekare.
Ove mjere moraju da budu implementirane prije nego što se siponimod
propiše pacijentkinji i tokom terapije.
Treba imati u vidu mogući povratak aktivne bolesti kada se obustavlja
terapija siponimodom zbog planiranja trudnoće (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Podaci o primjeni siponimoda kod trudnica ne postoje ili su ograničeni.
Ispitivanja na životinjama pokazala su embriotoksičnost i fetotoksičnost
uzrokovane siponimodom kod pacova i kunića, kao i teratogenost kod
pacova, uključujući embriofetalne smrti i kostne ili visceralne
malformacije pri nivoima izloženosti koji se mogu uporediti sa
izloženošću kod ljudi pri dnevnoj dozi od 2 mg (vidjeti dio 5.3). Uz to,
kliničko iskustvo sa drugim modulatorom sfingozin 1-fosfat receptora
ukazalo je na dvostruko veći rizik od opsežnih kongenitalnih
malformacija kad se primjenjuje tokom trudnoće, u poređenju sa stopom
zabilježenom u opštoj populaciji.
Posljedično, siponimod je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti
dio 4.3). Potrebno je obustaviti primjenu siponimoda najmanje 10 dana
prije nego što se planira trudnoća (vidjeti dio 4.4). Ako žena ostane
trudna tokom terapije, primjena siponimoda mora da se obustavi. Potrebno
je dati medicinski savjet o riziku od štetnih efekata po fetus povezanih
sa terapijom i uraditi preglede ultrazvukom.
Dojenje
Nije poznato da li se siponimod ili njegovi glavni metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Siponimod i njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko
pacova. Siponimod ne smije da se primjenjuje tokom dojenja.
Plodnost
Efekat siponimoda na plodnost kod ljudi nije bio procjenjivan. Siponimod
nije imao dejstvo na muške reproduktivne organe kod pacova i majmuna
niti na parametre plodnosti kod pacova.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Siponimod nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, povremeno može doći do omaglice
kad se započinje terapija siponimodom. Zbog toga, pacijenti ne treba da
upravljaju vozilom ili rukuju mašinama tokom prvog dana započinjanja
terapije siponimodom (vidjeti dio 4.4).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije su glavobolja (15%) i hipertenzija (12,6%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane
prema učestalosti, sa najučestalijim na početku. Dodatno, odgovarajuća
kategorija učestalosti prema sledećoj konvenciji je navedena za svaku
neželjenu reakciju: veoma često (≥1/10), često (≥ 1/100 do <1/10),
povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma
rijetko (<1/10000) ); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).
Tabela 2 Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Često | Herpes zoster |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Rijetko | Progresivna multifokalna leukoencefalopatija |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Nepoznato | Kriptokokni meningitis |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Često | Melanocitni mladež |
| | |
| | Karcinom bazalnih ćelija |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Povremeno | Karcinom skvamoznih ćelija |
| | |
| | Maligni melanom |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Često | Limfopenija |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Rijetko | Imunski rekonstruktivni inflamatorni sindrom |
| | (IRIS) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Veoma često | Glavobolja |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Često | Omaglica |
| | |
| | Epileptični napad |
| | |
| | Tremor |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Često | Makularni edem |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Često | Bradikardija |
| | |
| | Atrioventrikularni blok (prvog i drugog stepena) |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Veoma često | Hipertenzija |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Često | Mučnina |
| | |
| | Dijareja |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Često | Bol u ekstremitetu |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Često | Periferni edem |
| | |
| | Astenija |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Veoma često | Povišene vrijednosti funkcionalnih testova jetre |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Često | Smanjene vrijednosti testa plućne funkcije |
+-------------------------------------+--------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Infekcije
U kliničkoj studiji faze III kod pacijenata sa SPMS-om ukupna stopa
infekcija je bila uporediva između pacijenata na siponimodu i onih koji
su primali placebo (49,0% u odnosu na 49,1%). Međutim, prijavljeno je
povećanje stope herpes zoster infekcija kod siponimoda (2,5%) u
poređenju sa placebom (0,7%).
Slučajevi meningitisa ili meningoencefalitisa izazvanih varicella zoster
virusima su zabilježeni u bilo kom periodu tokom terapije siponimodom.
Slučajevi kriptokoknog meningitisa (KM) su takođe prijavljivani kod
siponimoda (vidjeti dio 4.4).
Makularni edem
Makularni edem bio je češće prijavljivan kod pacijenata koji su primali
siponimod (1,8%) nego kod onih koji su primali placebo (0,2%). Iako se
većina slučajeva pojavila u toku 3 do 4 mjeseca od početka primjene
siponimoda, bilo je i prijavljenih slučajeva kod pacijenata koji su na
terapiji siponimodom duže od 6 mjeseci (vidjeti dio 4.4). Neki pacijenti
su imali zamućen vid ili smanjenu oštrinu vida, ali drugi su bili
asimptomatski i dijagnoza im je postavljena na rutinskom oftalmološkom
pregledu. Makularni edem se generalno popravio ili povukao spontano
nakon obustave terapije. Rizik od povratka nakon ponovnog uvođenja
lijeka nije bio procijenjen.
Bradiaritmija
Započinjanje liječenja siponimodom dovodi do prolaznog smanjenja srčane
frekvence, i takođe može biti povezano sa odlaganjem u
atrioventrikularnom sprovođenju (vidjeti dio 4.4). Bradikardija je bila
prijavljena kod 6,2% pacijenata na terapiji siponimodom u poređenju sa
3,1% na placebu i AV blok kod 1,7% pacijenata na terapiji siponimodom u
poređenju sa 0,7% na placebu (vidjeti dio 4.4).
Maksimalno smanjenje srčane frekvence je zabilježeno u prvih 6 sati
nakon doze.
Prolazno, dozno zavisno smanjenje srčane frekvence je bilo zabilježeno
tokom faze inicijalnog doziranja i stabilizovano je sa dozama od ≥5 mg.
Događaji bradiaritmije (AV blokovi i sinusne pauze) su bili zablježeni
uz veću incidencu kod terapije siponimodom u poređenju sa placebom.
Većina AV blokova i sinusnih pauza pojavili su se iznad terapijske doze
od 2 mg, sa primjetno većom incidencom u uslovima bez titracije doze u
poređenju sa titracijom doze.
Smanjenje srčane frekvence koje je uzrokovano siponimodom može da se
poništi atropinom ili izoprenalinom.
Testovi funkcije jetre
Povišeni enzimi jetre (uglavnom povišen ALT) su bili prijavljivani kod
oboljelih od MS-a koji su na terapiji siponimodom. U studiji faze III
kod pacijenata sa SPMS-om, povećanja u testovima funkcije jetre su bila
češće zabilježena kod pacijenata koji su primali siponimod (11,3%) nego
kod onih koji su primali placebo (3,1%), uglavnom zbog povišenja
vrijednosti transaminaza jetre (ALT/AST) i GGT-a. Većina povišenja
vrijednosti se javila tokom 6 mjeseci od početka terapije. Vrijednosti
ALT-a su se vratile na normalne tokom približno 1 mjesec nakon obustave
primjene siponimoda (vidjeti dio 4.4).
Krvni pritisak
U kliničkoj studiji faze III kod pacijenata sa SPMS-om, hipertenzija je
bila češće zabilježena kod pacijenata koji su primali siponimod (12,6%)
nego kod onih koji su dobijali placebo (9,0%). Terapija siponimodom je
dovela do povišenja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska koje je
nastupilo brzo nakon početka terapije, dostižući maksimalni efekat posle
približno 6 mjeseci terapije (sistolni 3 mmHg, dijastolni 1,2 mmHg) i
nakon toga je stabilizovano. Ovaj efekat se održao sa nastavkom
terapije.
Epileptični napadi
U kliničkoj studiji faze III kod pacijenata sa SPMS-om, epileptični
napadi su bili prijavljeni kod 1,7% pacijenata na terapiji siponimodom u
poređenju sa 0,4% pacijenata koji su dobijali placebo.
Respiratorni efekti
Manja smanjenja vrijednosti forsiranog ekspirijumskog volumena u prvoj
sekundi (FEV₁) i difuznog kapaciteta za ugljen-monoksid (DLCO) su bila
zabilježena kod terapije siponimodom. Nakon 3. i 6. mjeseca terapije u
kliničkoj studiji faze III kod pacijenata sa SPMS-om, srednje promjene u
odnosu na početne vrijednosti FEV₁ u grupi sa siponimodom su bile ‑0,1 L
u svim vremenima, bez promjena kod grupa pacijenata koji su dobijali
placebo. Ta opažanja su bila nešto izraženija (srednja promjena FEV₁
približno 0,15 L u odnosu na početnu vrijednost) kod terapije
siponimodom pacijenata sa respiratornim poremećajima poput hronične
opstruktivne bolesti pluća (HOBP) ili astme. Kod hronične terapije to
smanjenje nije dovelo do klinički značajnih neželjenih reakcija i nije
bilo povezano sa povećanim brojem prijava kašlja ili dispneje (vidjeti
dio 5.1).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Kod zdravih ispitanika je utvrđeno da je najveća pojedinačna podnošljiva
doza 25 mg na osnovu pojave simptomatske bradikardije nakon pojedinačnih
doza od 75 mg. Nekoliko ispitanika je primilo neplanirane doze do 200 mg
dnevno tokom 3 do 4 dana i imalo asimptomatska blaga do umjerena
prolazna povišenja testova funkcije jetre.
Jedan pacijent (sa depresijom u anamnezi) koji je uzeo 84 mg siponimoda
imao je blago povećanje transaminaza jetre.
Ako prekomjerna doza predstavlja prvo izlaganje siponimodu ili se dogodi
tokom faze titracije doze siponimoda, važno je da se pazi na znakove i
simptome bradikardije, što bi moglo uključivati praćenje preko noći.
Potrebno je redovno mjeriti puls i krvni pritisak i uraditi
elektrokardiogram (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Nema specifičnog antidota za siponimod. Ni dijaliza ni izmjena plazme ne
bi dovele do značajnog uklanjanja siponimoda iz tijela.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, modulatori sfingozin-1 fosfat
(S1P) receptora
ATC kod: L04AE03
Mehanizam djelovanja
Siponimod je modulator sfingozin 1‑fosfat (S1P) receptora. Siponimod se
selektivno vezuje za dva od pet G‑protein vezanih receptora (GPCR) za
S1P, tačnije S1P1 i S1P5. Djelujući kao funkcionalni antagonist na S1P1
receptore na limfocitima, siponimod sprečava izlaženje iz limfnih
čvorova. To smanjuje recirkulaciju T-ćelija u centralnom nervnom sistemu
(CNS) da bi se ograničilo centralno zapaljenje.
Farmakodinamski efekti
Smanjenje limfocita u perifernoj krvi
Siponimod indukuje dozno zavisnu redukciju broja limfocita u perifernoj
krvi tokom 6 sati od prve doze, zbog reverzibilne sekvestracije
limfocita u limfoidnim tkivima.
Uz kontinuirano dnevno doziranje, broj limfocita nastavlja da se
smanjuje, postižući medijanu najniže vrijednosti (90% CI) broja
limfocita od približno 0,560 (0,271‑1,08) ćelija/nL kod tipičnog
pacijenta sa SPMS-om i CYP2C9*1*1 ili *1*2 koji nije Japanac, što iznosi
20‑30% početne vrijednosti. Niski broj limfocita održava se uz
svakodnevno doziranje.
Kod velike većine (90%) oboljelih od SPMS-a, broj limfocita vraća se u
normalan opseg unutar 10 dana od obustave terapije. Nakon obustave
terapije siponimodom, rezidualno dejstvo snižavanja broja perifernih
limfocita može da se zadrži do 3‑4 nedjelje nakon posljednje doze.
Srčana frekvenca i ritam
Siponimod dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvence i
atrioventrikularnog sprovođenja na početku terapije (vidjeti djelove 4.4
i 4.8), što je mehanistički povezano sa aktivacijom ulaznih
ispravljačkih kalijumovih kanala povezanih sa G proteinom (engl. G
protein coupled inwardly rectifying potassium channels (GIRK)) putem
stimulacije S1P1 receptora koja dovodi do ćelijske hiperpolarizacije i
smanjene ekscitabilnosti. Zbog svog funkcionalnog antagonizma na S1P1
receptorima, inicijalna titracija siponimoda uzastopno desenzibiliše
GIRK kanale dok se ne postigne doza održavanja.
Potencijal produženja QT intervala
Efekti terapijskih (2 mg) i supraterapijski (10 mg) doza siponimoda na
srčanu repolarizaciju bili su istraživani u temeljnom ispitivanju QT-a.
Rezultati nisu ukazivali na aritmogeni potencijal povezan sa produženjem
QT-a uz siponimod. Siponimod je povećao srednju vrijednost QTcF-a
korigovanu za placebo i prilagođenu prema početnoj vrijednosti (ΔΔQTcF)
za više od 5 ms, uz maksimalni srednji efekat od 7,8 ms (2 mg) odnosno
7,2 ms (10 mg) 3 sata nakon doze. Gornja granica jednostranog 95% CI za
ΔΔQTcF u svim vremenima ostala je ispod 10 ms. Kategorijska analiza nije
otkrila vrijednosti QTc intervala tokom liječenja iznad 480 ms, ni
povišenja QTc intervala u odnosu na početni za više od 60 ms, niti
korigovanu ili nekorigovanu vrijednost QT/QTc intervala koja je
premašivala 500 ms.
Plućna funkcija
Terapija siponimodom sa pojedinačnom ili višestrukim dozama tokom
28 dana nije povezana sa klinički relevantnim povećanjima otpora u
disajnim putevima koji je mjeren forsiranim ekspirijumskim volumenom u
prvoj sekundi (FEV₁) i forsiranim ekspirijumskim protokom (FEF) tokom
ekspiracije 25 do 75% forsiranog vitalnog kapaciteta (FEF_(25‑75%)).
Blagi trend smanjenja FEV₁ bio je primijećen pri neterapijskim
pojedinačnim dozama (>10 mg). Višestruke doze siponimoda bile su
povezane sa blagim do umjerenim promjenama u FEV₁ i FEF_(25‑75%) koje
nisu zavisile od doze i doba dana i nisu bile povezane sa bilo kojim
kliničkim znacima povećanog otpora u disajnim putevima.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost siponimoda je bila ispitivana u studiji faze III u kojoj su
se kod pacijenata sa SPMS-om procjenjivale doze od 2 mg uzimane jednom
dnevno.
Studija A2304 (EXPAND) za SPMS
Studija A2304 je bila randomizovana, dvostruko slijepa,
placebo-kontrolisana studija faze III, rukovođena događajima i trajanjem
praćenja, kod pacijenata sa SPMS-om koji su imali dokumentovane dokaze
progresije u prethodne 2 godine bez relapsa ili nezavisno od relapsa,
bez dokaza o relapsu tokom 3 mjeseca prije uključivanja u studiju i sa
medijanom rezultata na proširenoj skali statusa invalidnosti (engl.
Expanded Disability Status Scale, EDSS) od 3.0 do 6.5 pri ulasku u
studiju. Medijana početne vrijednosti EDSS-a bila je 6.0. Pacijenti
starosti iznad 61 godine nisu bili uključeni. Što se tiče aktivnosti
bolesti, glavne karakteristike na osnovu kojih se određuje zapaljenska
aktivnost u SPMS‑u mogu biti relapsi ili snimci (tj. Gd-pojačane T1
lezije ili aktivne [nove ili one koje se uvećavaju] T2 lezije).
Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 za primanje 2 mg siponimoda
jednom dnevno ili placeba. Kliničke evaluacije su izvedene na skriningu
i svaka 3 mjeseca te u vrijeme relapsa. Evaluacije MR-om su bile
izvedene na skriningu i svakih 12 mjeseci.
Primarni parametar studije je bio vrijeme do 3‑mjesečne potvrđene
progresije invalidnosti (engl. confirmed disability progression, CDP)
određene kao povećanje EDSS-a za najmanje 1 bod u odnosu na početni
(povećanje od 0,5 bodova kod pacijenata sa početnim EDSS-om od 5.5 ili
više) koje se održalo 3 mjeseca. Ključni sekundarni parametri su bili
vrijeme do 3‑mjesečnog potvrđenog pogoršanja od najmanje 20% u odnosu na
početni rezultat na testu hodanja uz mjerenje vremena (engl. timed
25‑foot walk test, T25W) i promjena volumena T2 lezija u odnosu na
početni. Dodatni sekundarni parametri uključivali su vrijeme do
6‑mjesečnog CDP-a, procenat promjene u volumenu mozga i mjere aktivnosti
zapaljenske bolesti (godišnja stopa relapsa, lezije na MR‑u). Promjena u
brzini kognitivnog procesuiranja prema rezultatu na testu analogije
simbola i brojeva (engl. Symbol Digit Modality Test) je bila
istraživački parametar.
Trajanje studije je bilo različito za pojedinačne pacijente (medijana
trajanja studije je bila 21 mjesec, opseg: 1 dan do 37 mjeseci).
Studija je uključila randomizaciju 1651 pacijenta ili na 2 mg siponimoda
(N=1105) ili na placebo (N=546); 82% pacijenata na terapiji siponimodom
i 78% pacijenata liječenih placebom je završilo studiju. Medijana godina
starosti je bila 49 godina, medijana trajanja bolesti je bila 16 godina,
a medijana rezultata na EDSS-u bila je 6,0 na početku. Ukupno 64%
pacijenata nije imalo relapse tokom 2 godine prije uključivanja u
studiju, a 76% nije imalo gadolinijumom (Gd) pojačane lezije na svom
početnom MR snimku. Ukupno 78% pacijenata je prethodno imalo terapiju za
MS.
Vrijeme do početka 3-mjesečnog i 6-mjesečnog CDP-a bilo je značajno
odloženo sa siponimodom, sa smanjenjem rizika od 3-mjesečnog CDP-a za
21% u poređenju sa placebom (hazard ratio [HR] 0,79, p=0,0134) i
smanjenjem rizika od 6-mjesečnog CDP-a za 26% u poređenju sa placebom
(HR 0,74, p=0,0058).
Slika 1 Pacijenti sa 3-mjesečnim i 6-mjesečnim CDP-om na osnovu
EDSS‑Kaplan‑Meier-ove krive (analiza cjelokupnih podataka, studija
A2304)
Vrijeme do 6‑mjesečnog CDP-a u odnosu na placebo
Vrijeme do 3‑mjesečnog CDP-a u odnosu na placebo
(primarni parametar)
[][][][]
Procenat pacijenata sa 6-mjesečnim CDP-om
Procenat pacijenata sa 3-mjesečnim CDP-om
Broj pacijenata pod rizikom
Placebo (N=546)
Siponimod (N=1099)
Siponimod
Placebo
0
10
20
30
40
50
0
10
20
30
40
50
0
6
12
18
24
30
36
42
0
6
12
18
24
30
36
1099
947
781
499
289
101
4
0
546
463
352
223
124
35
0
0
Broj pacijenata pod rizikom
Siponimod
Placebo
1099
960
811
525
306
106
5
546
473
361
230
128
37
1
HR: 0,79, p=0,0134; (95% Cl: 0,65; 0,95); smanjenje rizika: 21%
HR: 0,74, p=0,0058; (95% Cl: 0,60; 0,92); smanjenje rizika: 26%
42
Mjesec ispitivanja
Mjesec ispitivanja
0
Tabela 3 Klinički rezultati i rezultati MR-a u studiji A2304
+-------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Parametri | A2304 (EXPAND) |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Siponimod 2 mg | Placebo |
| | | |
| | (n=1099) | (n=546) |
+===========================================+=========================+=========================+
| Kliničke mjere ishoda |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Primarni parametar efikasnosti: | 26,3% | 31,7% |
| | | |
| Udio pacijenata sa 3‑mjesečnom potvrđenom | | |
| progresijom invalidnosti (primarni | | |
| parametar) | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smanjenje rizika¹ | 21% (p=0,0134) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Udio pacijenata sa 3‑mjesečnim potvrđenim | 39,7% | 41,4% |
| povećanjem od 20% u vremenskom testu | | |
| hodanja (T25W) | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smanjenje rizika¹ | 6% (p=0,4398) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat pacijenata sa 6‑mjesečnom | 19,9% | 25,5% |
| potvrđenom progresijom invalidnosti | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smanjenje rizika¹ | 26% [(p=0,0058)]⁶ |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Godišnja stopa relapsa (ARR) | 0,071 | 0,152 |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smanjenje stope² | 55% [(p<0,0001)]⁶ |
+-------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Parametri MR-e |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promjena volumena T2 lezija u odnosu na | +184 mm³ | +879 mm³ |
| početnu vrijednost (mm³)³ | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u promjeni volumena T2 lezija | ‑695 mm³ (p<0,0001)⁷ |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Procenat promjene volumena mozga u odnosu | ‑0,497% | ‑0,649% |
| na početnu vrijednost (95% CI)³ | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u procentu promjene volumena | 0,152% [(p=0,0002)]⁶ |
| mozga | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prosječan kumulativni broj Gd‑pojačanih | 0,081 | 0,596 |
| T1 lezija (95% CI)⁴ | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smanjenje stope | 86% [(p<0,0001)]⁶ |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Udio pacijenata sa pogoršanjem od 4 boda | 16,0% | 20,9% |
| na testu analogije simbola i brojeva | | |
| (SDMT)⁵ | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Smanjenje rizika¹ | 25% [(p=0,0163)]⁶ |
+-------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| ¹ Iz Cox-ovog modelovanja tokom vremena do progresije |
| |
| ² Iz modela za rekurentne događaje |
| |
| ³ Prosjek tokom 12. i 24. mjeseca |
| |
| ⁴ Do 24. mjeseca |
| |
| ⁵ Potvrđeno nakon 6 mjeseci |
| |
| ⁶ [Nominalna p-vrijednost za parametre koje nisu uključeni u hijerarhijsko testiranje niti |
| prilagođeni za višestrukost] |
| |
| ⁷ p vrijednost nije potvrdna; postupak hijerarhijskog testiranja završen je prije dostizanja |
| parametra |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
Rezultati studije su pokazali varijabilno ali dosljedno smanjenje rizika
u vremenu do 3-mjesečnog i 6-mjesečnog CDP-a sa siponimodom u poređenju
sa placebom u podgrupama definisanim na osnovu pola, starosti,
aktivnosti relapsa prije studije, početne aktivnosti bolesti na MR-u,
trajanja bolesti i stepena invalidnosti na početku.
U podgrupi pacijenata (n=779) sa aktivnom bolešću (definisani kao
pacijenti sa relapsom tokom 2 godine prije studije i/ili prisustvom
Gd-pojačanih T1 lezija na početku), početne karakteristike su bile
slične ukupnoj populaciji. Medijana starosti je bila 47 godina, medijana
trajanja bolesti je bila 15 godina i medijana EDSS rezultata na početku
je bila 6,0.
Vrijeme do pojave 3-mjesečnog i 6-mjesečnog CDP-a je bilo značajno
odloženo kod pacijenata na terapiji siponimodom sa aktivnom bolešću, za
31% u poređenju sa placebom (hazard ratio [HR] 0,69; 95% CI: 0,53;
0,91) odnosno za 37% u poređenju sa placebom (HR 0,63; 95% CI: 0,47;
0,86). Vrijednost ARR (potvrđeni relapsi) je bila smanjena za 46% (stopa
ARR 0,54; 95% CI: 0,39; 0,77) u poređenju sa placebom. Relativno
smanjenje stope kumulativnog broja Gd-pojačanih T1 lezija tokom
24 mjeseca je bilo 85% (vrijednost stope 0,155; 95% CI: 0,104; 0,231) u
poređenju sa placebom. Razlike u promjeni volumena T2 lezija i u
procentu promjene volumena mozga (prosjek tokom 12 mjeseci i 24 mjeseca)
u poređenju sa placebom bile su ‑1163 mm³ (95% CI: ‑1484; ‑843 mm³)
odnosno 0,141% (95% CI: 0,020; 0,261%).
[image001][image002][][]Slika 2 Pacijenti sa 3-mjesečnim i 6-mjesečnim
CDP-om na temelju EDSS-Kaplan Meier-ove krive – podgrupa sa aktivnom
SPMS-om (analiza cjelokupnih podataka, studija A2304)
42
36
30
24
18
12
6
0
0
0
42
36
30
24
18
6
0
10
20
30
40
10
20
30
50
40
12
Siponimod
Broj pacijenata pod rizikom
Vrijeme do 6‑mjesečnog CDP-a
u odnosu na placebo
HR: 0,69 (95% Cl: 0,53; 0,91); smanjenje rizika: 31%
HR: 0,63 (95% Cl: 0,47; 0,86); smanjenje rizika: 37%
Broj pacijenata pod rizikom
Mjesec ispitivanja
Mjesec ispitivanja
Vrijeme do 3‑mjesečnog CDP-a
u odnosu na placebo
(primarni parametar)
Placebo (N=263)
Procenat pacijenata sa 3-mjesečnim CDP-om
Procenat pacijenata sa 6-mjesečnim CDP-om
Siponimod (N=516)
Siponimod
Placebo
516
439
376
245
149
48
1
0
263
221
164
112
68
19
0
0
Placebo
516
447
391
258
156
51
1
0
263
225
171
115
68
20
0
0
U podgrupi pacijenata (n=827) bez znakova i simptoma aktivnosti bolesti
(definisani kao pacijenti bez relapsa tokom 2 godine prije ispitivanja i
bez prisutnosti Gd-pojačanih T1 lezija na početku), efekti na 3‑mjesečni
i 6‑mjesečni CDP bili su mali (smanjenje rizika iznosilo je 7% odnosno
13%).
Post-hoc analiza studije A2304 (EXPAND) je pokazala da je siponimod
odložio progresiju do EDSS ≥7,0 (tj. vremena za invalidska kolica, što
se održavalo do kraja studije) dovodeći do smanjenja rizika od 38% (HR
iz Cox-ovog modelovanja 0,62; 95% CI: 0,41, 0,92). Kaplan-Meier-ova
procjena procenata pacijenata koji su progredirali do EDSS ≥7,0 u 24.
mjesecu je bila 6,97% u grupi sa siponimodom and 8,72% u grupi sa
placebom. U podgrupi pacijenata sa aktivnom SPMS, smanjenje rizika je
bilo 51% (HR 0,49; 95% CI: 0,27, 0,90) i Kaplan-Meier-ova procena u 24.
mjesecu je bila 6,51% u grupi sa siponimodom i 8,69% u grupi sa
placebom. S obzirom da ovi podaci potiču iz istraživanja, treba ih
oprezno tumačiti.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove (EMA) je odgodila obavezu da se podnesu
rezultati ispitivanja sa siponimodom u jednoj ili više pedijatrijskih
podgrupa na terapiji multiple skleroze (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj upotrebi).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Vrijeme (T_(max)) do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi
(C_(max)) nakon višekratne peroralne primjene siponimoda iznosi oko
4 sata (raspon: 2 do 12 sati). Resorpcija siponimoda je ekstenzivna
(≥70%, na osnovu količine radioaktivnosti izlučene u urin i količine
metabolita u fecesu ekstrapolacijom u beskonačnost). Apsolutna oralna
bioraspoloživost siponimoda iznosi približno 84%. Za 2 mg siponimoda
koji se daje jednom dnevno tokom 10 dana, srednji C_(max) od 30,4 ng/mL
i srednji PIK_(tau) od 558 h*ng/mL su bili zabilježeni 10. dana. Stanje
dinamičke ravnoteže bilo je dostignuto nakon ponavljane primjene
siponimoda tokom približno 6 dana jednom dnevno.
Uprkos odlaganju T_(max) na 8 sati nakon pojedinačne doze, unos hrane
nije imao efekat na sistemsku izloženost siponimoda (C_(max) i PIK), pa
siponimod može da se uzima bez obzira na obroke (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Siponimod se distribuira u tkiva sa umjerenim srednjim volumenom
distribucije od 124 litara. Frakcija siponimoda koja se nalazi u plazmi
je kod ljudi 68%. Siponimod lako prolazi kroz krvno-moždanu barijeru.
Vezivanje siponimoda za proteine iznosi >99,9% kod zdravih ispitanika i
kod pacijenata sa oštećenjem jetre ili bubrega.
Biotransformacija
Siponimod se ekstenzivno metaboliše, uglavnom putem citohroma P450 2C9
(CYP2C9) (79,3%), i u manjoj mjeri putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4)
(18,5%).
Ne očekuje se da će farmakološka aktivnost glavnih metabolita M3 i M17
doprinijeti kliničkoj efikasnosti i bezbjednosti siponimoda kod ljudi.
In vitro istraživanja ukazala su na to da siponimod i njegovi glavni
sistemski metaboliti M3 i M17 ne pokazuju klinički relevantan potencijal
za interakcije sa ljekovima pri terapijskoj dozi od 2 mg jednom dnevno
za sve ispitivane CYP enzime i transportere, tako da ne zahtijevaju
kliničko ispitivanje.
CYP2C9 je polimorfan i genotip ima uticaj na frakcijske doprinose dva
puta oksidativnog metabolizma za cjelokupnu eliminaciju. PBPK
modelovanje ukazuje na diferencijalnu inhibiciju i indukciju CYP3A4
puteva u zavisnosti od genotipa CYP2C9. Uz smanjenu metaboličku
aktivnost CYP2C9 u navedenim genotipovima, predviđa se veći učinak
CYP3A4 inhibitora i induktora na izloženost siponimodu (vidjeti
dio 4.5).
Eliminacija
Prividni sistemski klirens (CL/F) od 3,11 Ll/h je bio procjenjivan kod
pacijenata sa MS-om. Prividno poluvrijeme eliminacije siponimoda iznosi
približno 30 sati.
Siponimod se eliminiše iz sistemske cirkulacije uglavnom zbog
metabolizma i naknadnog izlučivanja putem žuči/fecesa. Nepromijenjeni
siponimod nije bio pronađen u urinu.
Linearnost
Koncentracija siponimoda se prividno povećava proporcionalno dozi nakon
višekratnog doziranja siponimoda jednom dnevno od 0,3 mg do 20 mg.
Koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže se postižu nakon
približno 6 dana doziranja jednom dnevno, a nivoi u stanju dinamičke
ravnoteže su približno 2 do 3 puta veći nego nakon inicijalne doze.
Režim postupnog povećanja doze koristi se da bi se postigla klinička
terapijska doza od 2 mg siponimoda nakon 6 dana, a 4 dodatna dana
doziranja su potrebna da bi se postigle koncentracije u plazmi u stanju
dinamičke ravnoteže.
Karakteristike u specifičnim grupama ili specijalnim populacijama
Genotip CYP2C9
Genotip CYP2C9 ima uticaj na CL/F siponimoda. Dvije populacijske
farmakokinetičke analize ukazale su da se ispitanici sa CYP2C9*1*1 i
*1*2 ponašaju kao brzi metabolizatori, ispitanici sa *2*2 i *1*3 kao
srednje brzi metabolizatori, a ispitanici sa *2*3 i *3*3 kao spori
metabolizatori. U poređenju sa ispitanicima CYP2C9*1*1, pojedinci sa
genotipovima CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 odnosno *3*3 imaju redom 20%,
35‑38%, 45‑48% odnosno 74% manje vrijednosti CL/F. Zbog toga je
izloženost siponimodu približno 25%, 61%, 91% odnosno 284% veća kod
CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 odnosno *3*3 ispitanika, u poređenju sa
ispitanicima *1*1 (vidjeti Tabelu 4) (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Postoje drugi, manje česti polimorfizmi CYP2C9 izoenzima.
Farmakokinetika siponimoda nije procijenjena kod ovakvih ispitanika.
Neki polimorfizmi kao što su *5, *6, *8, i *11 su povezani sa slabijom
ili izgubljenom funkcijom enzima. Procijenjeno je da CYP2C9 *5, *6, *8 i
*11 aleli imaju kombinovanu učestalost od oko 10% u populaciji afričkog
porekla, 2% kod Latino/Latinoamerikanaca i <0,4% kod belaca i Azijata.
Tabela 4 Uticaj genotipa CYP2C9 na CL/F siponimoda i sistemsku
izloženost
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Genotip CYP2C9 | Učestalost kod | Procijenjeni CL/F | % od CYP2C9*1*1 | % povećanja |
| | bijelaca | (L/h) | CL/F | izloženosti u |
| | | | | odnosu na |
| | | | | CYP2C9*1*1 |
+===================+===================+===================+===================+===================+
| Brzi metabolizatori |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| CYP2C9*1*1 | 62‑65 | 3,1‑3,3 | 100 | ‑ |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| CYP2C9*1*2 | 20‑24 | 3,1‑3,3 | 99‑100 | ‑ |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Srednje brzi metabolizatori |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| CYP2C9*2*2 | 1‑2 | 2,5‑2,6 | 80 | 25 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| CYP2C9*1*3 | 9‑12 | 1,9‑2,1 | 62‑65 | 61 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Spori metabolizatori |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| CYP2C9*2*3 | 1,4‑1,7 | 1,6‑1,8 | 52‑55 | 91 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| CYP2C9*3*3 | 0,3‑0,4 | 0,9 | 26 | 284 |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Starije osobe
Rezultati populacijske farmakokinetike ukazuju na to da nije potrebno
prilagođavanje doze kod starijih pacijenta (starosti od 65 i starijih).
Nije bilo pacijenata starijih od 61 godine koji su bili uključeni u
kliničke studije. Siponimod mora da se oprezno upotrebljava kod starijih
osoba (vidjeti dio 4.2).
Pol
Rezultati populacijske farmakokinetike upućuju na to da nije potrebno
prilagođavanje doze na osnovu pola.
Rasa/etničko porijeklo
Farmakokinetički parametri pojedinačne doze se nisu razlikovali između
zdravih Japanaca i bijelaca, što upućuje na to da nema etničke
osjetljivosti u farmakokinetici siponimoda.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze siponimoda kod pacijenata sa blagim,
umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Srednja vrijednost
poluvremena eliminacije siponimoda i C_(max) (ukupni i nevezani) mogu da
se uporede između ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i
zdravih ispitanika. PIK-ovi za ukupni i nevezani siponimod su bili samo
blago povišeni (za 23 do 33%) u poređenju sa zdravim ispitanicima.
Efekti bolesti bubrega u završnom stadijumu ili hemodijalize na
farmakokinetiku siponimoda nisu bili ispitivani. Zbog visokog stepena
vezivanja siponimoda za proteine plazme (>99,9%), ne očekuje se da će
hemodijaliza promijeniti koncentraciju ukupnog i nevezanog siponimoda, i
nije predviđeno prilagođavanje doze na osnovu ovih razmatranja.
Oštećenje funkcije jetre
Siponimod ne smije da se primjenjuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). Nisu potrebna prilagođavanja doze
siponimoda kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije
jetre. PIK za farmakokinetiku nevezanog siponimoda je viši za 15% kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre i za 50% kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa zdravim
ispitanicima, za ispitivanu pojedinačnu dozu od 0,25 mg. Srednje
poluvrijeme eliminacije siponimoda je bilo nepromijenjeno kod oštećenja
funkcije jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U studijama toksičnosti ponovljenih doza kod miševa, pacova i majmuna,
siponimod je imao izražen uticaj na limfoidni sistem (limfopenija,
limfoidna atrofija i redukovan odgovor antitijela), što je u skladu sa
njegovom primarnom farmakološkom aktivnošću na S1P1 receptorima (vidjeti
dio 5.1).
Toksičnosti koje su ograničavale dozu kod životinjskih vrsta su bile
nefrotoksičnost kod miševa, povećanje tjelesne mase kod pacova i
neželjena dejstva u CNS-u i gastrointestinalnom sistemu kod majmuna.
Glavni ciljni organi toksičnosti kod glodara su uključivali pluća,
jetru, štitastu žlijezdu, bubreg i uterus/vaginu. Kod majmuna je dodatno
zapažen efekat na mišiće i kožu. Ove toksičnosti su se razvile sa
nivoima siponimoda koji su više od 30 puta veći od izloženosti kod ljudi
koja je zasnovana na PIK-u pri dozama održavanja od 2mg/dan.
Siponimod nije pokazao fototoksični potencijal ili potencijal za
zavisnost i nije bio genotoksičan ni in vitro niti in vivo.
Karcinogenost
U studijama karcinogenosti, siponimod je indukovao limfom, hemangiom i
hemangiosarkom kod miševa, dok su kod mužjaka pacova bili potvrđeni
folikularni adenom i karcinom štitaste žlijezde. Ti nalazi tumora su se
smatrali ili specifičnim za miševe ili su pripisani metaboličkim
adaptacijama jetre kod posebno osjetljivih vrsta pacova, a njihova
važnost za ljude je upitna.
Plodnost i reproduktivna toksičnost
Siponimod nije uticao na plodnost mužjaka i ženki pacova do najviše
ispitivane doze, što predstavlja približno 19 puta veću bezbjednosnu
granicu na osnovu sistemske izloženosti ljudi (PIK) pri dnevnoj dozi od
2 mg.
Poznato je da je receptor na koji siponimod (sfinozin 1‑fosfat receptor)
ima uticaj uključen u stvaranje krvnih sudova tokom embriogeneze.
U studijama embriofetalnog razvoja sprovedenim na pacovima i kunićima,
siponimod je indukovao embriotoksične efekte bez toksičnosti za majku.
Kod obje vrste je bio povećan prenatalni mortalitet. Dok je kod pacova
bio zapažen veći broj fetusa sa spoljnim, skeletnim i visceralnim
malformacijama (napr. rascjep nepca i nepravilne ključne kosti,
kardiomegalija i edem), kod fetusa kunića su predominantno bile zapažene
skeletne i visceralne varijacije.
U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja sprovedenim na pacovima,
bio je povećani broj smrti (mrtvorođeni ili pronađeni uginuli prije
4. dana postnatalno) i malformacija mladunaca (muški mladunci sa
urogenitalnim malformacijama i/ili smanjenom anogenitalnom distancom;
mladunci oba pola sa edemom, otečenom mekanom lobanjom, ili savijenim
zadnjim udovima).
Nivo izloženosti (PIK) pri odgovarajućim NOAEL vrijednostima za
embriofetalni (pacovi i kunići) i prije‑/postnatalni (pacovi) razvoj su
bili ispod sistemske izloženosti kod ljudi (PIK) pri dnevnoj dozi od
2 mg, i zbog toga posljedično ne postoji bezbjednosna margina.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Mayzent, 0,25 mg, film tableta
Jezgro tablete
laktoza monohidrat
celuloza, mikrokristalna
krospovidon
glicerol dibehenat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Film tablete
polivinil akohol
titan dioksid (E171)
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
talk
sojin lecitin
ksantan guma
Mayzent, 2 mg, film tableta
Jezgro tablete
laktoza monohidrat
celuloza, mikrokristalna
krospovidon
glicerol dibehenat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Film tablete
polivinil alkohol
titan dioksid (E171)
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
talk
sojin lecitin
ksantan guma
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati van domašaja i vidokruga djece.
Čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Mayzent, 0,25 mg, film tablete
Pakovanje za titraciju sadrži 12 film tableta u PA/Al/PVC/Al blisteru u
omotu u obliku novčanika i Uputstvo za lijek.
Pakovanje od 120 film tableta sadrži 10 PA/Al/PVC/Al blistera sa po 12
film tableta i Uputstvo za lijek.
Mayzent, 2 mg, film tablete
Pakovanje od 28 film tableta sadrži 2 PA/Al/PVC/Al blistera sa po 14
film tableta i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Mayzent, film tableta, 0,25 mg, blister, 12 (1x12) film tableta:
2030/21/716 - 1650
Mayzent, film tableta, 0,25 mg, blister, 120 (10x12) film tableta:
2030/21/718 - 1651
Mayzent, film tableta, 2 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
2030/21/717 - 1652
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Mayzent, film tableta, 0,25 mg, blister, 12 (1x12) film tableta:
05.05.2021. godine
Mayzent, film tableta, 0,25 mg, blister, 120 (10x12) film tableta:
05.05.2021. godine
Mayzent, film tableta, 2 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
05.05.2021. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine