Maysiglu uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Maysiglu, 50 mg, film tableta
Maysiglu, 100 mg, film tableta
INN: sitagliptin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Maysiglu 50 mg film tableta
Svaka film tableta sadrži 50 mg sitagliptina.
Maysiglu 100 mg film tableta
Svaka film tableta sadrži 100 mg sitagliptina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Maysiglu 50 mg film tableta
Svijetlonarandžaste, okrugle, bikonveksne film tablete sa prorezom na
jednoj strani tablete. Na tableti je utisnuta oznaka K na jednoj strani
proreza i oznaka 50 na drugoj strani proreza (promjera oko 9 mm,
debljine 2,8 – 3,8 mm).
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
Maysiglu 100 mg film tableta
Smeđenarandžaste, okrugle, bikonveksne film tablete sa prorezom na
jednoj strani tablete. Na tableti je utisnuta oznaka K na jednoj strani
proreza i oznaka 100 na drugoj strani proreza (promjera oko 11 mm,
debljine 3,3 – 4,5 mm).
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Kod odraslih pacijenata s dijabetesom mellitus tipa 2, lijek Maysiglu je
indikovan za poboljšanje regulacije glikemije:
kao monoterapija:
- kod pacijenata neodgovarajuće kontrolisanih samo dijetom i fizičkom
aktivnošću i kod kojih metformin nije prikladan za liječenje zbog
kontraindikacija ili nepodnošljivosti.
kao dvojna peroralna terapija u kombinaciji:
- sa metforminom kada dijeta i fizička aktivnost uz samo metformin ne
omogućavaju odgovarajuću regulaciju glikemije.
- sa sulfonilurejom kada dijeta i fizička aktivnost uz najvišu
podnošljivu dozu same sulfonilureje ne omogućavaju odgovarajuću
regulaciju glikemije, a metformin nije prikladan za liječenje zbog
kontraindikacija ili nepodnošljivosti.
- sa agonistom receptora za aktivator proliferacije peroksizoma-gama
(engl. peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ) (tj.
tiazolidindionom), kada je primjena agonista PPARγ primjerena te kada
dijeta i fizička aktivnost uz samo agonist PPARγ ne omogućavaju
odgovarajuću regulaciju glikemije.
Kao trojna peroralna terapija u kombinaciji
- sa sulfonilurejom i metforminom kada dijeta i fizička aktivnost uz
dvojnu terapiju ovim ljekovima ne omogućavaju odgovarajuću regulaciju
glikemije.
- s agonistom PPARγ i metforminom kada je primjena agonista PPARγ
primjerena te kada dijeta i fizička aktivnost uz dvojnu terapiju ovim
ljekovima ne omogućavaju odgovarajuću regulaciju glikemije.
Lijek Maysiglu je takođe indikovan kao dodatak insulinu (sa metforminom
ili bez njega) kada dijeta i fizička aktivnost uz stabilnu dozu insulina
ne omogućavaju odgovarajuću regulaciju glikemije.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza je 100 mg sitagliptina jednom dnevno. Kada se uzima u kombinaciji s
metforminom i/ili agonistom PPARγ, mora se zadržati ista doza metformina
i/ili agonista PPARγ, uz istovremenu primjenu lijeka Maysiglu.
Kada se lijek Maysiglu uzima u kombinaciji sa sulfonilurejom ili
insulinom, može se razmotriti niža doza sulfonilureje ili insulina kako
bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Ukoliko pacijent propusti dozu lijeka Maysiglu, treba da je uzme čim se
sjeti. Ne smije se uzeti dvostruka doza istoga dana.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Kada se razmatra primjena sitagliptina u kombinaciji s drugim lijekom
protiv dijabetesa, mora se provjeriti koji su uslovi primjene kod
pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega.
Kod pacijenata s blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne
filtracije [GFR] ≥ 60 do < 90 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze.
Kod pacijenata s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do
< 60 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze.
Kod pacijenata s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do
< 45 ml/min) doza lijeka Maysiglu je 50 mg jednom dnevno.
Kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 15 do
< 30 ml/min) ili onih u završnoj fazi bubrežne bolesti, (engl. end stage
renal disease, ESRD) (GFR < 15 ml/min), uključujući i one kojima je
potrebna hemodijaliza ili peritonealna dijaliza, doza lijeka Maysiglu je
25 mg jednom dnevno. Lijek se može primijeniti nezavisno od vremena
dijalize.
S obzirom da se doza prilagođava na osnovu bubrežne funkcije,
preporučuje se da se bubrežna funkcija procijeni prije uvođenja lijeka
Maysiglu te periodično nakon toga.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata s blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Sitagliptin nije ispitivan kod pacijenata s
teškim oštećenjem funkcije jetre, te je potreban oprez (vidjeti dio
5.2).
Međutim, kako se sitagliptin izlučuje prvenstveno putem bubrega, ne
očekuje se da će teško oštećenje jetre uticati na farmakokinetiku
sitagliptina.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze s obzirom na starosnu dob.
Pedijatrijska populacija
Sitagliptin se zbog nedovoljne efikasnosti ne smije primjenjivati kod
djece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina. Trenutno dostupni
podaci opisani su u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2. Sitagliptin se nije
ispitivao kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.
Način primjene
Lijek Maysiglu se može uzimati sa hranom ili bez nje.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Uopšteno
Lijek Maysiglu se ne smije primjenjivati kod pacijenata s dijabetesom
tipa 1 ili za liječenje dijabetičke ketoacidoze.
Akutni pankreatitis
Primjena inhibitora DPP-4 povezuje se s rizikom od razvoja akutnog
pankreatitisa. Pacijente treba informisati o karakterističnom simptomu
akutnog pankreatitisa: perzistentnom jakom bolu u abdomenu. Nakon
prekida primjene sitagliptina zapaženo je povlačenje pankreatitisa (sa
suportivnim liječenjem ili bez njega), ali su prijavljeni veoma rijetki
slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragijskog pankreatitisa i/ili smrti.
U slučaju sumnje na pankreatitis, mora se prekinuti primjena lijeka
Maysiglu i drugih ljekova za koje se sumnja da bi ga mogli izazvati;
ukoliko se potvrdi akutni pankreatitis, liječenje lijekom Maysiglu ne
smije se ponovno započeti. Potreban je oprez pri liječenju pacijenata s
pankreatitisom u anamnezi.
Hipoglikemija pri uzimanju u kombinaciji s drugim antihiperglikemijskim
ljekovima
U kliničkim ispitivanjima sitagliptina kao monoterapije ili kao dijela
kombinovane terapije s ljekovima za koje nije poznato da uzrokuju
hipoglikemiju (na primjer metformin i/ili agonista PPARγ), stope
prijavljenih hipoglikemija kod pacijenata koji su uzimali sitagliptin
bile su jednake onima kod pacijenata koji su uzimali placebo.
Hipoglikemija je primijećena kad se sitagliptin uzimao u kombinaciji s
insulinom ili sulfonilurejom. Stoga se mogu razmotriti i niže doze
sulfonilureje ili insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije
(vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Sitagliptin se izlučuje putem bubrega. Kako bi se postigle koncentracije
sitagliptina u plazmi slične onima kod pacijenata s normalnom funkcijom
bubrega, preporučuju se niže doze kod pacijenata s GFR-om < 45 ml/min,
kao i kod pacijenata u završnoj fazi bubrežne bolesti kojima je potrebna
hemodijaliza ili peritonealna dijaliza (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Kada se razmatra primjena sitagliptina u kombinaciji s drugim lijekom
protiv dijabetesa, mora se provjeriti koji su uslovi primjene tog lijeka
kod pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega.
Reakcije preosjetljivosti
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su ozbiljne reakcije
preosjetljivosti kod pacijenata liječenih sitagliptinom. Te reakcije
uključuju anafilaksiju, angioedem i eksfolijativna stanja kože
uključujući Stevens-Johnsonov sindrom. Ove reakcije su se pojavile tokom
prva 3 mjeseca nakon početka liječenja, a u nekim slučajevima
prijavljene su već nakon prve doze. Pri sumnji na reakciju
preosjetljivosti mora se prekinuti uzimanje lijeka Maysiglu. Treba
procijeniti druge moguće uzroke, te započeti liječenje dijabetesa drugim
ljekovima.
Bulozni pemfigoid
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je bulozni pemfigoid kod
pacijenata koji uzimaju inhibitore DPP-4, uključujući sitagliptin. Pri
sumnji na bulozni pemfigoid treba prekinuti liječenje lijekom Maysiglu.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekti drugih ljekova na sitagliptin
Klinički podaci, opisani u nastavku, ukazuju na nizak rizik od klinički
značajnih interakcija pri istovremenoj primjeni s drugim ljekovima.
Istraživanja in vitro ukazuju na to da je za ograničeni metabolizam
sitagliptina primarno odgovoran CYP3A4, a tome doprinosi i CYP2C8. Kod
pacijenata s normalnom funkcijom bubrega metabolizam, uključujući onaj
putem CYP3A4, igra tek manju ulogu u klirensu sitagliptina. Metabolizam
može igrati značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina kod pacijenata s
teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u završnoj fazi bubrežne bolesti.
Iz tog razloga je moguće da potentni inhibitori CYP3A4 (tj. ketokonazol,
itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu promijeniti farmakokinetiku
sitagliptina kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili
završnom fazom bubrežne bolesti. Efekti potentnih inhibitora CYP3A4 kod
pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega nijesu procijenjeni u kliničkom
ispitivanju.
Istraživanja transporta in vitro pokazala su da je sitagliptin supstrat
p-glikoproteina i organskog anjonskog transportera-3 (OAT3). Probenecid
je inhibirao transport sitagliptina posredovan OAT3 in vitro, premda se
rizik od klinički značajnih interakcija smatra niskim. Nije ispitivana
istovremena primjena s inhibitorima OAT3 in vivo.
Metformin: Kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 istovremena primjena
višekratnih doza metformina od 1000 mg dvaput na dan i sitagliptina u
dozi od 50 mg dvaput na dan nije značajnije promijenila farmakokinetiku
sitagliptina.
Ciklosporin: Sprovedeno je ispitivanje procjene dejstva ciklosporina,
potentnog inhibitora p-glikoproteina, na farmakokinetiku sitagliptina.
Istovremenom primjenom jednokratne oralne doze sitagliptina od 100 mg i
jednokratne oralne doze ciklosporina od 600 mg, PIK sitagliptina povećao
se za približno 29%, a C_(max) za približno 68%. Ove promjene u
farmakokinetici sitagliptina nijesu se smatrale klinički značajnim.
Bubrežni klirens sitagliptina nije bio značajno promijenjen. Stoga se ne
očekuju značajne interakcije s drugim inhibitorima p-glikoproteina.
Efekti sitagliptina na druge ljekove
Digoksin: Sitagliptin je imao mali efekat na koncentraciju digoksina u
plazmi. Nakon istovremene primjene digoksina u dozi od 0,25 mg sa
sitagliptinom u dozi od 100 mg na dan, tokom 10 dana, PIK digoksina u
plazmi porastao je za prosječno 11%, a C_(max) u plazmi za prosječno
18%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze digoksina. Ipak, pacijenti s
rizikom od toksičnosti digoksina moraju se pratiti kada se sitagliptin i
digoksin primjenjuju istovremeno.
Podaci iz in vitro istraživanja ukazuju na to da sitagliptin ne inhibira
niti indukuje izoenzime CYP450. U kliničkim ispitivanjima sitagliptin
nije značajno promijenio farmakokinetiku metformina, gliburida,
simvastatina, rosiglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva,
pružajući in vivo dokaz o niskoj sklonosti za uzrokovanje interakcija sa
supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i organskog katjonskog transportera
(OCT). Sitagliptin može biti blagi inhibitor p-glikoproteina in vivo.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Podaci iz istraživanja na životinjama ne pokazuju da liječenje
sitagliptinom ima dejstvo na plodnost mužjaka ni ženki. Nema podataka
kod ljudi.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni sitagliptina kod trudnica.
Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pri
visokim dozama (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za
ljude. Zbog nedostatka podataka o primjeni kod ljudi, lijek Maysiglu se
ne smije primjenjivati tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se sitagliptin u majčino mlijeko. Istraživanja
na životinjama pokazala su da se sitagliptin izlučuje u mlijeko
životinja. Lijek Maysiglu se ne smije uzimati tokom dojenja.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Maysiglu ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama. Ipak, kod upravljanja vozilima ili
rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da su pri primjeni ovoga lijeka
prijavljene vrtoglavica i somnolencija.
Pacijent se takođe mora upozoriti na rizik od hipoglikemije kad se lijek
Maysiglu uzima u kombinaciji sa sulfonilurejom ili sa insulinom.
8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Prijavljena su ozbiljna neželjena dejstva uključujući pankreatitis i
reakcije preosjetljivosti. Hipoglikemija je prijavljena kod primjene u
kombinaciji sa sulfonilurejom (4,7%-13,8%) i insulinom (9,6%) (vidjeti
dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva navedena ispod (Tabela 1) su razvrstana prema
klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Učestalosti su definisane
kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000
i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000)
i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tabela 1. Učestalost neželjenih dejstava utvrđenih iz placebom
kontrolisanih kliničkih ispitivanja sitagliptina kao monoterapije i
iskustva nakon stavljanja lijeka u promet
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Neželjeno dejstvo | Učestalost |
+:====================================+:====================================+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| trombocitopenija | rijetko |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------+
| Imunološki poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Reakcije preosjetljivosti | nepoznata učestalost |
| uključujući anafilaktičke | |
| odgovore^(*,†) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| hipoglikemija^(†) | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| glavobolja | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| vrtoglavica | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| intersticijalna bolest pluća^(*) | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------+
| Gastro-intestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| konstipacija | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| povraćanje^(*) | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| akutni pankreatitis^(*,†,‡) | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| hemoragijski i nekrotizirajući | nepoznata učestalost |
| pankreatitis sa ili bez smrtnog | |
| ishoda^(*,†) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| pruritus^(*) | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| angioedem^(*,†) | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| osip^(*,†) | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| urtikarija^(*,†) | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| kožni vaskulitis^(*,†) | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Eksfolijativna stanja kože | nepoznata učestalost |
| uključujući Stevens-Johnsonov | |
| sindrom^(*) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| bulozni pemfigoid^(*) | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| artralgija^(*) | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| mialgija^(*) | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| bol u leđima^(*) | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| artropatija | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| oštećenje funkcije bubrega^(*) | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| akutna bubrežna insuficijencija^(*) | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
^(*)Neželjena dejstva su otkrivena tokom praćenja nakon stavljanja
lijeka u promet.
^(†) Vidjeti dio 4.4.
^(‡) Vidjeti dio „Ispitivanje kardiovaskularne sigurnosti TECOS“ u
nastavku
Opis odabranih neželjenih dejstava
Kao dodatak gore opisanim neželjenim dejstvima povezanim s uzimanjem
lijeka, neželjena dejstva prijavljena bez obzira na uzročno-posljedičnu
povezanost s liječenjem i koja se javljaju kod barem 5% pacijenata, i
češće kod pacijenata liječenih sitagliptinom, uključivala su infekciju
gornjeg respiratornog trakta i nazofaringitis.
Dodatna neželjena dejstva prijavljena bez obzira na uzročno-posljedičnu
povezanost s liječenjem koja su se javljala češće kod pacijenata
liječenih sitagliptinom (nijesu dostigla procenat od 5%, ali su se
pojavljivala s incidencom > 0,5% višom sa sitagliptinom od one koju je
imala kontrolna grupa) uključivala su osteoartritis i bol u
ekstremitetima.
Neka neželjena dejstva primijećena su češće u ispitivanjima kombinovane
primjene sitagliptina s drugim ljekovima za liječenje dijabetesa nego u
ispitivanjima monoterapije sitagliptinom. To je uključivalo
hipoglikemiju (učestalost veoma česta s kombinacijom sulfonilureje i
metformina), influencu (česta s insulinom (sa metforminom ili bez
njega)), mučninu i povraćanje (česta s metforminom), flatulenciju (česta
s metforminom ili pioglitazonom), konstipaciju (česta s kombinacijom
sulfonilereje i metformina), periferni edem (česta s pioglitazonom ili
kombinacijom pioglitazona i metformina), somnolenciju i dijareju
(povremena s metforminom) i suva usta (povremena s insulinom (sa
metforminom ili bez njega)).
Pedijatrijska populacija
U kliničkim ispitivanjima sitagliptina kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 10 do 17 godina s dijabetes mellitusom tipa 2, profil
neželjenih dejstava bio je uporediv s onima koja su primijećeni kod
odraslih.
Ispitivanje kardiovaskularne sigurnosti TECOS
Ispitivanje procjene kardiovaskularnog ishoda kod primjene sitagliptina
(engl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS)
uključivalo je 7332 pacijenata liječenih sitagliptinom u dozi od 100 mg
na dan (ili 50 mg na dan ako je početni eGFR bio ≥ 30 i
< 50 ml/min/1,73 m²) i 7339 pacijenata koji su primali placebo u
populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje. Obje terapije su bile
dodatak standardnom liječenju usmjerenom na regionalne standardne
vrijednosti HbA_(1c) i faktore kardiovaskularnog (KV) rizika. Ukupna
incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava kod pacijenata liječenih
sitagliptinom bila je slična onoj kod pacijenata koji su primali
placebo.
U populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje, incidenca teške
hipoglikemije među pacijentima koji su na početku ispitivanja
primjenjivali insulin i/ili sulfonilureju iznosila je 2,7% kod
pacijenata liječenih sitagliptinom te 2,5% kod onih koji su primali
placebo; incidenca teške hipoglikemije među pacijentima koji nijesu
primjenjivali insulin i/ili sulfonilureju na početku ispitivanja
iznosila je 1,0% kod pacijenata liječenih sitagliptinom te 0,7% kod onih
koji su primali placebo. Incidenca nezavisno potvrđenih događaja
pankreatitisa iznosila je 0,3% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i
0,2% kod onih koji su primali placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje
Simptomi
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, zdravim ispitanicima davane su
jednokratne doze do 800 mg sitagliptina. U jednom ispitivanju pri dozi
od 800 mg sitagliptina zapaženo je minimalno produženje QTc-intervala
koje se ne smatra klinički značajnim. Nema iskustava s dozama većim od
800 mg u kliničkim ispitivanjima. U ispitivanjima višekratnih doza
faze I nije primijećena pojava dozno zavisnih klinički značajnih
neželjenih dejstava sitagliptina s dozama do najviše 600 mg na dan tokom
perioda do 10 dana, odnosno u dozi od 400 mg na dan tokom perioda do 28
dana.
Terapija
U slučaju predoziranja treba primijeniti uobičajene suportivne mjere,
npr. ukloniti neapsorbovani materijal iz gastrointestinalnog trakta,
uvesti kliničko praćenje (uključujući i EKG) i po potrebi započeti
suportivnu terapiju.
Sitagliptin se manjim dijelom može ukloniti dijalizom. U kliničkim
ispitivanjima je hemodijalizom u trajanju od 3 do 4 sata uklonjeno
približno 13,5% doze lijeka. Ako je to klinički opravdano, može se
razmotriti produženje hemodijalize. Nije poznato može li se sitagliptin
ukloniti peritonealnom dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za liječenje šećerne bolesti, ljekovi
za snižavanje glukoze u krvi, isključujući insuline,
ATC kod: A10BH01.
Mehanizam djelovanja
Sitagliptin pripada grupi oralnih antihiperglikemijskih ljekova koji se
zovu inhibitori dipeptidil-peptidaze 4 (DPP-4). Poboljšana regulacija
glikemije zapažena s ovim lijekom vjerovatno je posredovana povećanjem
koncentracija aktivnih inkretinskih hormona. Inkretinski hormoni,
uključujući peptid-1 nalik glukagonu (engl. glucagon-like peptide-1,
GLP-1) te insulinotropni polipeptid zavisan od glukoze (engl.
glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP), tokom dana se
izlučuju u crijevima, a njihove koncentracije rastu nakon obroka.
Inkretini su dio endogenog sistema koji učestvuje u fiziološkoj
regulaciji homeostaze glukoze. Kad je koncentracija glukoze u krvi
normalna ili povišena, GLP-1 i GIP povećavaju sintezu insulina i njegovo
otpuštanje iz beta ćelija pankreasa putem unutarćelijskih signalnih
puteva koji uključuju ciklični AMP.
U životinjskim modelima dijabetesa tipa 2 dokazano je da liječenje GLP-1
ili inhibitorima DPP-4 poboljšava odgovor beta ćelija na glukozu te
stimuliše biosintezu i otpuštanje insulina. S višim nivoima insulina
poboljšava se unos glukoze u tkiva. Uz to, GLP-1 snižava lučenje
glukagona iz alfa ćelija pankreasa. Zbog snižene koncentracije
glukagona, uz istovremeno povišene nivoe insulina, smanjuje se
proizvodnja glukoze u jetri, što dovodi do sniženja nivoa glukoze u
krvi. Efekti GLP-1 i GIP-a su glukozno zavisni, tako da se pri niskim
koncentracijama glukoze u krvi ne zapaža stimulacija otpuštanja insulina
niti supresija lučenja glukagona putem GLP-1. I za GLP-1 i za GIP važi
da stimulišu otpuštanje insulina čim se koncentracija glukoze u krvi
poveća iznad normalnih koncentracija. Nadalje, GLP-1 ne ometa normalan
odgovor glukagona na hipoglikemiju. Aktivnost GLP-1 i GIP-a ograničava
enzim DPP-4 koji brzo hidrolizuje inkretinske hormone u neaktivne
oblike. Sitagliptin sprečava hidrolizu inkretinskih hormona putem DPP-4,
čime povećava koncentraciju aktivnih oblika GLP-1 i GIP-a u plazmi.
Podizanjem aktivnih inkretinskih koncentracija, sitagliptin povećava
otpuštanje insulina i snižava koncentracije glukagona u zavisnosti od
nivoa glukoze. Kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 s hiperglikemijom,
ove promjene u nivoima insulina i glukagona dovode do sniženja
hemoglobina A_(1c) (HbA_(1c)) te nižih koncentracija glukoze u krvi
natašte i poslije obroka. Mehanizam djelovanja sitagliptina zavisan je
od glukoze i razlikuje se od mehanizma djelovanja sulfonilureja, koje
pojačavaju lučenje insulina čak i kada su koncentracije glukoze u krvi
niske i mogu dovesti do hipoglikemije i kod pacijenata s dijabetesom
tipa 2 i kod zdravih ispitanika. Sitagliptin je potentan i visoko
selektivan inhibitor enzima DPP-4 te pri terapijskim koncentracijama ne
inhibira njemu vrlo slične enzime DPP-8 ili DPP-9.
U dvodnevnom ispitivanju kod zdravih ispitanika, sitagliptin primijenjen
samostalno povećao je koncentracije aktivnog GLP-1, dok je metformin
primijenjen samostalno povećao koncentracije aktivnog i ukupnog GLP-1 do
sličnih vrijednosti. Istovremena primjena sitagliptina i metformina
imala je dodatni efekat na koncentracije aktivnog GLP-1. Sitagliptin je
doveo do povećanja koncentracije aktivnog GIP, dok to nije bio slučaj sa
metforminom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Ukupno gledajući, sitagliptin je poboljšao regulaciju glikemije kada se
uzimao kao monoterapija ili u kombinovanom liječenju kod pacijenata sa
tipom 2 diabetesa. (vidjeti Tabelu 2).
Sprovedena su dva ispitivanja kako bi se utvrdila efikasnost i
bezbjednost monoterapije sitagliptinom. Liječenje sitagliptinom u dozi
od 100 mg jedanput na dan kao monoterapija dovelo je do značajnih
poboljšanja nivoa HbA_(1c,) glukoze u plazmi natašte i 2 sata nakon
obroka u odnosu na placebo u dva ispitivanja, od kojih je jedno trajalo
18 sedmica, a drugo 24 sedmice. Zapaženo je poboljšanje zamjenskih
markera funkcije beta ćelija, uključujući procjenu modela homeostaze
beta (engl. Homeostasis Model Assessment-β, HOMA-β), odnos proinsulina i
insulina te mjere odgovora beta ćelija na osnovu testa podnošljivosti
često uzorkovanih obroka. Incidenca hipoglikemije zapažena kod
pacijenata liječenih sitagliptinom bila je slična onoj u grupi koja je
primala placebo. Ni u jednom ispitivanju nije došlo do povećanja
tjelesne težine u odnosu na početnu kod pacijenata na terapiji
sitagliptinom, dok je kod ispitanika koji su primali placebo došlo do
malog smanjenja tjelesne težine.
Sitagliptin u dozi od 100 mg jedanput na dan doveo je do značajnih
poboljšanja glikemijskih parametara u odnosu na placebo u dva
24-sedmična ispitivanja sitagliptina kao dodatne terapije, jednom u
kombinaciji s metforminom i jednom u kombinaciji s pioglitazonom.
Promjena tjelesne težine od početne vrijednosti bila je slična kod
pacijenata liječenih sitagliptinom u odnosu na one koji su primali
placebo. U ovim ispitivanjima je incidenca prijavljene hipoglikemije
bila slična kod pacijenata liječenih sitagliptinom u odnosu na one koji
su primali placebo.
U 24-sedmičnom placebo kontrolisanom ispitivanju cilj je bio ocijeniti
efikasnost i bezbjednost sitagliptina (100 mg jedanput na dan) dodatog
glimepiridu ili glimepiridu u kombinaciji s metforminom. Dodavanje
sitagliptina glimepiridu ili kombinaciji glimepirida s metforminom
značajno je poboljšalo glikemijske parametre. Kod pacijenata liječenih
sitagliptinom došlo je do blagog povećanja tjelesne težine u odnosu na
pacijente koji su primali placebo.
U 26-sedmičnom placebo kontrolisanom ispitivanju cilj je bio ocijeniti
efikasnost i bezbjednost sitagliptina (100 mg jedanput na dan) kao
dodatka kombinaciji pioglitazona i metformina. Dodavanje sitagliptina
pioglitazonu i metforminu značajno je poboljšalo glikemijske parametre.
Promjena tjelesne težine u odnosu na početnu bila je slična kod
pacijenata liječenih sitagliptinom i onih koji su primali placebo.
Incidenca hipoglikemije takođe je bila slična kod pacijenata liječenih
sitagliptinom i onih koji su primali placebo.
U 24-sedmičnom placebo kontrolisanom ispitivanju cilj je bio ocijeniti
efikasnost i bezbjednost sitagliptina (100 mg jedanput na dan) kao
dodatka insulinu (u stabilnoj dozi tokom najmanje 10 sedmica), sa
metforminom ili bez njega (najmanje 1500 mg).
Kod pacijenata koji su uzimali fiksnu mješavinu insulina (engl.
„pre-mixed“), srednja vrijednost dnevne doze bila je 70,9 U/dan. Kod
pacijenata koji nijesu primali fiksnu mješavinu insulina (eng.
non-pre-mixed), već su primali srednjedjelujući ili dugodjelujući
insulin, srednja vrijednost dnevne doze bila je 44,3 U/dan. Dodavanje
sitagliptina insulinu značajno je poboljšalo glikemijske parametre. Ni u
jednoj grupi nije bilo značajnije promjene tjelesne težine u odnosu na
početnu.
U 24-sedmičnom placebo kontrolisanom faktorijalnom ispitivanju početne
terapije, sitagliptin u dozi od 50 mg dvaput na dan u kombinaciji s
metforminom (500 mg ili 1000 mg dvaput na dan) doveo je do značajnih
poboljšanja glikemijskih parametara u odnosu na monoterapiju svakim od
tih ljekova. Smanjenje tjelesne težine u grupi koja je uzimala
kombinaciju sitagliptina i metformina bilo je slično onom zapaženom u
grupi koja je uzimala samo metformin ili placebo; kod pacijenata koji su
uzimali samo sitagliptin nije bilo promjene u odnosu na početne
vrijednosti. Incidenca hipoglikemije bila je slična u svim liječenim
grupama.
Tabela 2. Rezultati HbA_(1c) u placebo kontrolisanim ispitivanjima
monoterapije i kombinovane terapije*
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanje | Srednja vrijednost | Srednja vrijednost | Placebom |
| | HbA_(1c) (%) na | promjene HbA_(1c) | korigovana srednja |
| | početku studije | (%) ^(†) u odnosu | vrijednost |
| | | na vrijednost na | promjene HbA_(1c) |
| | | početku studije | (%) ^(†) (95% CI) |
+==========================+====================+====================+====================+
| Ispitivanja monoterapije |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,0 | -0,5 | -0,6^(‡) |
| jedanput na dan^(§) | | | |
| | | | (-0.8, -0.4) |
| (N=193) | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,0 | -0,6 | -0,8^(‡) |
| jedanput na dan | | | |
| | | | (-1,0, -0,6) |
| (N=229)^(||) | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanja kombinovane terapije |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,0 | -0,7 | -0,7^(‡) |
| jedanput na dan dodat | | | |
| dosadašnjoj terapiji | | | (-0,8, -0,5) |
| metforminom^(||) | | | |
| | | | |
| (N=453) | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,1 | -0,9 | -0,7^(‡) |
| jedanput na dan dodat | | | |
| dosadašnjoj terapiji | | | (-0,9, -0,5) |
| pioglitazonom^(||) | | | |
| | | | |
| (N=163) | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,4 | -0,3 | -0,6^(‡) |
| jedanput na dan dodat | | | |
| dosadašnjoj terapiji | | | (-0.8, -0.3) |
| glimepiridom^(||) | | | |
| | | | |
| (N=102) | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,3 | -0,6 | -0,9^(‡) |
| jedanput na dan dodat | | | |
| dosadašnjoj terapiji | | | (-1,1, -0,7) |
| glimepiridom + | | | |
| metforminom^(||) | | | |
| | | | |
| (N=115) | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,8 | -1,2 | -0,7^(‡) |
| jedanput na dan dodat | | | |
| dosadašnjoj terapiji | | | (-1,0, -0,5) |
| pioglitazonom + | | | |
| metforminom^(#) | | | |
| | | | |
| (N=152) | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna terapija (dvaput | 8,8 | -1,4 | -1,6^(‡) |
| na dan)^(||): | | | |
| sitagliptin 50 mg + | | | (-1,8, -1,3) |
| metformin 500 mg | | | |
| | | | |
| (N=183) | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna terapija (dvaput | 8,8 | -1,9 | -2,1^(‡) |
| na dan)^(||): | | | |
| sitagliptin 50 mg + | | | (-2,3, -1,8) |
| metformin 1000 mg | | | |
| | | | |
| (N=178) | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| sitagliptin 100 mg | 8,7 | -0,6^(¶) | -0,6^(‡¶) |
| jedanput na dan dodat | | | |
| dosadašnjoj terapiji | | | (-0,7, -0,4) |
| insulinom (+/- | | | |
| metformin)^(||) | | | |
| | | | |
| (N=305) | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
* Populacija svih liječenih pacijenata (analiza po planu ispitivanja,
engl. intention-to-treat analysis).
^(†) Srednje vrijednosti najmanjih kvadratnih grešaka prilagođenih prema
dosadašnjoj antihiperglikemijskoj terapiji i vrijednosti na početku
liječenja.
^(‡) p<0,001 u odnosu na placebo ili placebo + kombinaciju ljekova.
^(§) HbA_(1c) (%) u 18. sedmici.
^(||) HbA_(1c) (%) u 24. sedmici.
^(#) HbA_(1c) (%) u 26. sedmici.
^(¶) Srednje vrijednosti najmanjih kvadratnih grešaka prilagođenih s
obzirom na primjenu metformina pri 1. posjeti (da/ne), primjenu insulina
pri 1. posjeti (,,pre-mixed“u odnosu na „non-pre-mixed“) i vrijednost na
početku liječenja. Interakcije istovremenog liječenja (metforminom i
insulinom) nijesu bile značajne (p>0,10).
24-nedeljna studija sa aktivnim lijekom (metforminom) kao kontrolom,
dizajnirana je za procjenu efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina u
dozi od 100 mg jednom dnevno (N=528) u poređenju sa metforminom (N=522)
kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola glikemije nije mogla da se
postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi, a koji nijesu primali
antihiperglikemijsku terapiju (koji su bili bez terapije najmanje 4
mjeseca). Srednja doza metformina bila je oko 1900 mg na dan. Smanjenje
vrijednosti HbA_(1c), u odnosu na srednju vrijednost sa početka
ispitivanja od 7,2%, bilo je -0,43% za sitagliptin i -0,57% za metformin
(per-protokol analiza). Ukupna učestalost gastrointestinalnih neželjenih
reakcija, za koje se smatralo da su povezane sa uzimanjem lijeka, kod
pacijenata koji su liječeni sitagliptinom bila je 2,7%, u poređenju sa
12,6% kod pacijenata koji su dobijali metformin. Učestalost
hipoglikemije nije se značajno razlikovala između dvije terapijske grupe
(1,3% za sitagliptin i 1,9% za metformin). U obje ispitivane grupe došlo
je do smanjenja tjelesne težine u odnosu na vrijednost na početku
ispitivanja (-0,6 kg za sitagliptin i -1,9 kg za metformin).
U jednoj studiji u kojoj su poređeni efikasnost i bezbjednost dodatne
terapije sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno ili glipizidom
(derivatom sulfonilureje) kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola
glikemije nije mogla da se postigne monoterapijom metforminom,
sitagliptin je ispoljio sličan efekat kao i glipizid u smanjenju
vrijednosti HbA_(1c). Srednja doza glipizida koja je korišćena u
poredbenoj grupi bila je 10 mg na dan, a kod oko 40% pacijenata, tokom
cijele dužine trajanja studije, bilo je potrebno dati dozu glipizida od
≤ 5 mg na dan. Međutim, u odnosu na grupu koja je dobijala glipizid,
veći broj pacijenata u grupi koja je primala sitagliptin morao je da
prekine terapiju zbog izostanka efikasnosti. Kod pacijenata koji su
primali sitagliptin zabilježeno je značajno prosječno smanjenje tjelesne
težine u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja, u poređenju sa
značajnim povećanjem tjelesne težine kod pacijenata koji su dobijali
glipizid (-1,5 kg vs +1,1 kg). U ovoj studiji, u grupi koja je primala
sitagliptin, uočeno je poboljšanje odnosa proinsulina i insulina, a ovaj
odnos je pokazatelj efikasnosti sinteze i lučenja insulina. Nasuprot
tome, ovaj odnos je pogoršan kod pacijenata koji su dobijali glipizid.
Učestalost hipoglikemije u grupi koja je liječena sitagliptinom bila je
značajno manja (4,9%) od učestalosti u grupi liječenoj glipizidom
(32,0%).
24- nedeljno placebom kontrolosano ispitivanje, koje je uključivalo 660
pacijenata, dizajnirano je kako bi se procijenio stepen uštede insulina,
efikasnost i bezbjednost primjene sitagliptina (u dozi 100 mg jednom
dnevno) kada je korišćen kao dodatna terapija terapiji insulinom
glargin, sa metforminom ili bez njega (najmanja doza 1500 mg) u toku
intenziviranja insulinske terapije. Početne vrijednosti HbA_(1c) su bile
8,74%, a početna doza insulina je bila 37 i.j./dnevno. Pacijentima je
data instrukcija da titriraju dozu insulina glargin na osnovu
vrijednosti glukoze natašte, određene u uzorku krvi iz prsta. U 24.
nedelji, povećanje dnevne doze insulina je bilo 19 i.j./dnevno kod
pacijenata na terapiji sitagliptinom i 24 i.j./dnevno kod pacijenata
koji su koristili placebo. Smanjenje vrijednosti HbA_(1c) kod pacijenata
tretiranih sitagliptinom i insulinom (sa metforminom ili bez njega) je
bilo -1,31% u poređenju sa -0,87% kod pacijenata koji su koristili
placebo i insulin (sa metforminom ili bez), razlika od -0,45% [95%CI:
-0,60, -0,29]. Učestalost pojave hipoglikemije je bila 25,2% kod
pacijenata koji su na terapiji sitagliptinom i insulinom (sa metforminom
ili bez njega) i 36,8% kod pacijenata koji su koristili placebo i
insulin (sa metforminom ili bez njega). Razlika je uglavnom posljedica
većeg procenta pacijenata u placebo grupi koji su doživjeli tri ili više
epizoda hipoglikemije (9,4 prema 19,1%). Nema razlike u učestalosti
pojave teških hipoglikemija.
Studija u kojoj su poređeni sitagliptin u dozama od 25 mg ili 50 mg
jednom dnevno i glipizid u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno sprovedena
je na pacijentima sa umjerenim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije. U
ovo ispitivanje uključena su 423 pacijenta sa hroničnom oštećenjem
funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije < 50
ml/min). Nakon 54 nedelje terapije, srednje smanjenje vrijednosti
HbA_(1c) u odnosu na vrijednost na početku studije bilo je -0,76% u
grupi koja je primala sitagliptin i - 0,64% kod pacijenata na terapiji
glipizidom (per-protokol analiza). U ovoj studiji, profil bezbjednosti i
efikasnosti sitagliptina u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno bio
je uglavnom sličan profilu uočenom u drugim ispitivanjima monoterapije
kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Učestalost hipoglikemije
u grupi koja je liječena sitagliptinom bila je značajno manja (6,2%) od
učestalosti u grupi liječenoj glipizidom (17,0%). Takođe je zabilježena
značajna razlika između dvije terapijske grupe po pitanju promjene u
tjelesnoj težini u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja (-0,6 kg
za sitagliptin; +1,2 kg za glipizid).
U jednoj drugoj studiji poređeni su sitagliptin u dozi od 25 mg jednom
dnevno i glipizid u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno. Ispitivanje je
sprovedeno na 129 pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti koji su
bili na dijalizi. Nakon 54 nedelje terapije, prosječno smanjenje
vrijednosti HbA_(1c) u odnosu na vrijednost na početku studije bilo je
-0,72% u grupi koja je primala sitagliptin i -0,87% kod pacijenata na
terapiji glipizidom. U ovoj studiji, profil bezbjednosti i efikasnosti
sitagliptina u dozi od 25 mg jednom dnevno bio je uglavnom sličan
profilu uočenom u drugim ispitivanjima monoterapije kod pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega. Učestalost hipoglikemije nije bila značajno
različita između dvije terapijske grupe (sitagliptin 6,3%; glipizid
10,8%).
U drugoj studiji, u koju je bio uključen 91 pacijent sa dijabetes
melitusom tip 2 i hroničnim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina < 50 ml/min), bezbjednost i podnošljivost terapije
sitagliptinom u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno uglavnom su bili
slični kao i kod placeba. Pored toga, nakon 12 nedelja terapije,
prosječna smanjenja vrijednosti HbA_(1c) (sitagliptin -0,59%; placebo
-0,18%) i FPG (sitagliptin -25,5 mg/dl; placebo -3,0% mg/dl) uglavnom su
bila slična vrijednostima zabilježenim u drugim ispitivanjima
monoterapije kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (vidjeti
dio 5.2).
Studija TECOS je bila randomizovana studija sprovedena na 14 671
pacijenata, koji pripadaju populaciji pacijenata predviđenoj za
liječenje, sa vrijednostima HbA_(1c) od ≥ 6,5 do 8,0% i potvrđenom KV
bolešću i koji su primali sitagliptin (7332) u dozi od 100 mg dnevno
(ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m² )
ili placebo (7339) kao dodatak standardnoj terapiji u cilju postizanja
regionalnih standardnih vrijednosti HbA_(1c) i faktora KV rizika. U
studiju nije bilo dozvoljeno uključiti pacijente kojima je eGFR bio
< 30 ml/min/1,73 m². Ispitivana populacija uključivala je 2004 pacijenta
starosti ≥ 75 godina i 3324 pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega
(eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).
Tokom studije, ukupna procijenjena srednja vrijednost (SD) razlike
vrijednosti HbA_(1c) između grupe liječene sitagliptinom i one koja je
primala placebo iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27);
p < 0,001.
Primarni kardiovaskularni cilj ispitivanja se sastoji od prvog nastupa
smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog
ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda, ili hospitalizacije zbog
nestabilne angine. Sekundarni kardiovaskularni cilj ispitivanja
uključivao je prvi nastup smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta
miokarda bez smrtnog ishoda ili nastup moždanog udara bez smrtnog
ishoda; prva pojava pojedinih elemenata primarne krajnje tačke
ispitivanja; smrt zbog bilo kog uzroka; hospitalizaciju zbog kongestivne
srčane insuficijencije.
Nakon srednjeg vremena praćenja od 3 godine, sitagliptin kao dodatak
standardnom liječenju nije povećao rizik od značajnih štetnih
kardiovaskularnih događaja niti rizik od hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 u poređenju sa
standardnim liječenjem bez sitagliptina (Tabela 3).
Tabela 3. Stope objedinjenih kardiovaskularnih ishoda i ključnih
sekundarnih ishoda
+---------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+------------------+
| | Sitagliptin 100 mg | Placebo | Hazard Ratio | p-vrijednost^(†) |
| | | | (95% CI) | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | |
| | N (%) | Stopa incidence | N (%) | Stopa incidenje | | |
| | | na 100 | | na 100 | | |
| | | pacijent - | | pacijent - | | |
| | | godina^(*) | | godina^(*) | | |
+=====================+=================+=================+=================+=================+=================+==================+
| Analiza u populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje |
+---------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+------------------+
| Broj pacijenata | 7332 | 7339 | 0,98 | <0,001 |
| | | | (0,89-1,08) | |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | |
| Primarna | 839 (11,4) | 4,1 | 851 (11,6) | 4,2 | | |
| objedinjena mjera | | | | | | |
| ishoda (smrt zbog | | | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| miokarda bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda, | | | | | | |
| moždani udar bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda ili | | | | | | |
| hospitalizacija | | | | | | |
| zbog nestabilne | | | | | | |
| angine) | | | | | | |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Sekundarna | 745 (10,2) | 3,6 | 746 (10,2) | 3,6 | 0,99 | <0,001 |
| objedinjena mjera | | | | | (0,89-1,10) | |
| ishoda (smrt zbog | | | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| miokarda bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda ili | | | | | | |
| moždani udar bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda) | | | | | | |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Sekundarni ishod |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Smrt zbog | 380 (5,2) | 1,7 | 366 (5,0) | 1,7 | 1,03 | 0,711 |
| kardiovaskularnog | | | | | (0,89-1,19) | |
| uzroka | | | | | | |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Svi slučajevi | 300 (4,1) | 1,4 | 316 (4,3) | 1,5 | 0,95 | 0,487 |
| infarkta miokarda | | | | | (0,81-1,11) | |
| (sa smrtnim ishodom | | | | | | |
| i bez njega) | | | | | | |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Svi slučajevi | 178 (2,4) | 0,8 | 183 (2,5) | 183 (2,5) | 0,97 | 0,760 |
| moždanog udara (sa | | | | | (0,79-1,19) | |
| smrtnim ishodom i | | | | | | |
| bez njega) | | | | | | |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Hospitalizacija | 116 (1,6) | 0,5 | 129 (1,8) | 0,6 | 0,90 | 0,419 |
| zbog nestabilne | | | | | (0,70-1,16) | |
| angine | | | | | | |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Smrt zbog bilo | 547 (7,5) | 2,5 | 537 (7,3) | 2,5 | 1,01 | 0,875 |
| kojeg uzroka | | | | | (0,90-1,14) | |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Hospitalizacija | 228 (3,1) | 1,1 | 229 (3,1) | 1,1 | 1,00 | 0,983 |
| zbog srčane | | | | | (0,83-1,20) | |
| insuficijencije^(‡) | | | | | | |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
^(*) Stopa incidence na 100 pacijent-godina izračunava se kao 100 ×
(ukupan broj pacijenata koji imaju ≥ 1 događaja tokom primjenjivog
perioda izloženosti po ukupnom broju pacijent-godina praćenja).
^(†) Na osnovu Coxovog modela stratificiranog prema regijama. Za
objedinjene mjere ishoda, p-vrijednosti odgovaraju ispitivanju
ne-inferiornosti kojim se želi dokazati da je odnos hazarda (hazard
ratio) manji od 1,3. Za sve ostale mjere ishoda, p-vrijednosti
odgovaraju ispitivanju razlika u hazard ratio.
^(‡) Analiza hospitalizacije zbog srčane insuficijencije prilagođena je
za srčanu insuficijenciju u anamnezi na početku ispitivanja.
Pedijatrijska populacija
Dvostruko slijepa studija, u trajanju od 54 sedmice je sprovedena u
cilju procjene efikasnosti i bezbjednosti primjene 100 mg sitagliptina
jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17 godina)
sa tipom 2 dijabetesa koji nijesu koristili antihiperglikemijsku
terapiju najmanje 12 sedmica (sa vrijednostima HbA_(1c) od 6.5% do 10%)
ili su bili na stabilnim dozama insulina najmanje 12 sedmica (sa
vrijednostima HbA_(1c) od 7% do 10%). Pacijenti su randomizovano
koristili 100 mg sitagliptina jednom dnevno ili placebo u toku 20
sedmica.
Srednja vrijednost HbA_(1c) na početku ispitivanja iznosila je 7,5%.
Liječenje sitagliptinom u dozi od 100 mg nije dovelo do značajnog
poboljšanja vrijednosti HbA_(1c) u 20. sedmici. Sniženje vrijednosti
HbA_(1c) kod pacijenata liječenih sitagliptinom (N=95) iznosilo je 0,0%,
dok je kod onih koji su primali placebo (N=95) iznosilo 0,2%, što čini
razliku od -0,2% (95% CI: -0,7; 0,3). Vidjeti dio 4.2.
5.2 Farmakokinetički podaci
Repsorpcija
Nakon peroralne primjene doze od 100 mg kod zdravih pacijenata
sitagliptin se brzo resorbuje, a maksimalne koncentracije u plazmi
(medijana t_(max)) nastupaju 1 do 4 sata nakon primjene doze; srednja
vrijednost PIK sitagliptina u plazmi bila je 8,52 µm•h, a C_(max)
950 nm. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina je približno 87%. Budući
da istovremeno uzimanje sitagliptina s punomasnim obrokom nema efekta na
farmakokinetiku, lijek Maysiglu se može uzimati sa hranom ili bez nje.
PIK sitagliptina u plazmi povećava se proporcionalno dozi.
Proporcionalnost dozi nije utvrđena za C_(max) i C_(24h) (povećanje
C_(max) je bilo veće, a C_(24h) manje od povećanja proporcionalnog
dozi).
Distribucija
Srednji volumen distribucije sitagliptina u stanju dinamičke ravnoteže
nakon primjene jednokratne intravenske doze od 100 mg kod zdravih
ispitanika je približno 198 litara. Udio sitagliptina reverzibilno
vezanog za proteine plazme je nizak (38%).
Biotransformacija
Sitagliptin se primarno eliminiše neizmijenjen urinom, a tek manji dio
se metaboliše. Približno se 79% sitagliptina u neizmijenjenom obliku
izluči urinom.
Nakon peroralne primjene doze [¹⁴C]sitagliptina približno 16%
radioaktivnosti izluči se u obliku metabolita sitagliptina. Otkriveno je
šest metabolita u tragovima i ne očekuje se da oni doprinose
inhibitornoj aktivnosti sitagliptina u plazmi na DPP-4. Istraživanja in
vitro ukazuju na to da je za ograničeni metabolizam sitagliptina
primarno odgovoran CYP3A4, uz doprinos CYP2C8.
In vitro podaci pokazali su da sitagliptin nije inhibitor CYP izoenzima
CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6 te da nije induktor CYP3A4 i
CYP1A2.
Eliminacija
Nakon peroralne doze [¹⁴C] sitagliptina, zdravim ispitanicima približno
100% primijenjene radioaktivnosti eliminisalo se fecesom (13%) ili
urinom (87%) u roku od jedne sedmice od doziranja. Prividno terminalno
t_(1/2) sitagliptina nakon peroralne doze od 100 mg bilo je približno
12,4 sata. Akumulacija sitagliptina nakon višekratnih doza je minimalna.
Bubrežni klirens sitagliptina bio je približno 350 ml/min.
Eliminacija sitagliptina se primarno odvija izlučivanjem putem bubrega i
uključuje aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat humanog
organskog anjonskog transportera-3 (hOAT-3) koji bi mogao biti uključen
u eliminaciju sitagliptina putem bubrega. Dosad nije utvrđen klinički
značaj hOAT-3 u transportu sitagliptina. Sitagliptin je takođe supstrat
p-glikoproteina koji bi takođe mogao posredovati u eliminaciji
sitagliptina putem bubrega. Međutim, ciklosporin, inhibitor
p-glikoproteina, nije smanjio bubrežni klirens sitagliptina. Sitagliptin
nije supstrat transportera OCT2 ili OAT1 ili PEPT1/2. In vitro
sitagliptin nije inhibirao transport posredovan OAT3 (IC50=160 μm) ili
p-glikoproteinom (do 250 μm) pri terapijski značajnim koncentracijama u
plazmi. U jednom kliničkom ispitivanju sitagliptin je imao neznatan
efekat na koncentracije digoksina u plazmi, što ukazuje da bi
sitagliptin mogao biti blagi inhibitor p-glikoproteina.
Pojedinosti kod pacijenata
Farmakokinetika sitagliptina u principu je slična kod zdravih ispitanika
i pacijenata s dijabetesom tipa 2.
Oštećenje funkcije bubrega
U sprovedenom otvorenom ispitivanju primjene jedne doze lijeka
utvrđivala se farmakokinetika snižene doze sitagliptina (50 mg) kod
pacijenata s različitim stepenima hroničnog oštećenja funkcije bubrega u
odnosu na zdrave kontrolne ispitanike. U ispitivanje su uključeni
pacijenti s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, kao
i pacijenti na hemodijalizi u završnoj fazi bubrežne bolesti. Osim toga,
pomoću populacionih farmakokinetičkih analiza procijenjeni su efekti
oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku sitagliptina kod
pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 i blagim, umjerenim ili teškim
oštećenjem funkcije bubrega (uključujući završnu fazu bubrežne bolesti).
U poređenju sa zdravim kontrolisanim ispitanicima, kod pacijenata s
blagim oštećenjem funkcije bubrega (GFR od ≥ 60 do < 90 ml/min) i
pacijenata s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do
< 60 ml/min) PIK sitagliptina u plazmi je bio povišen 1,2 puta odnosno
1,6 puta. Budući da povećanja ovog reda nijesu klinički značajna, kod
ovih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.
PIK sitagliptina u plazmi bio je povišen približno 2 puta kod pacijenata
s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) i
približno 4 puta kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega
(GFR < 30 ml/min), uključujući pacijente na hemodijalizi u završnoj fazi
bubrežne bolesti. Sitagliptin se manjim dijelom uklanjao hemodijalizom
(13,5% tokom hemodijalize u trajanju 3 do 4 sata započete 4 sata nakon
primjene doze). Kako bi se postigle koncentracije sitagliptina u plazmi
slične onima kod pacijenata s normalnom funkcijom bubrega, preporučuje
se primjena nižih doza lijeka kod pacijenata s GFR-om < 45 ml/min
(vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Maysiglu kod pacijenata s
blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat ≤9).
Nema kliničkog iskustva kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije
jetre (Child-Pugh rezultat >9). Međutim, budući da se sitagliptin
primarno eliminiše putem bubrega, ne očekuje se da će teško oštećenje
funkcije jetre uticati na farmakokinetiku sitagliptina.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na starosnu dob. Prema
analizi podataka populacione farmakokinetike faze I i faze II, starosna
dob nema klinički značajnog uticaja na farmakokinetiku sitagliptina.
Stariji ispitanici (65 do 80 godina) imali su približno 19% više
koncentracije sitagliptina u plazmi u odnosu na mlađe ispitanike.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika sitagliptina (nakon jedne doze od 50 mg, 100 mg ili 200
mg) ispitivala se kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17
godina) s dijabetesom tipa 2. U toj populaciji je PIK sitagliptina u
plazmi prilagođen za dozu bio približno 18% niži nego kod odraslih
pacijenata s dijabetesom tipa 2 nakon primjene doze od 100 mg. Ta se
razlika u odnosu na odrasle pacijente ne smatra klinički značajnom s
obzirom na ujednačen farmakokinetički/farmakodinamički odnos između doza
od 50 mg i 100 mg. Nijesu sprovedena ispitivanja sitagliptina kod
pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.
Druge pojedinosti pacijenata
Nije potrebno prilagođavanje doze s obzirom na pol, rasu ili indeks
tjelesne mase (ITM). Prema zajedničkoj analizi farmakokinetičkih
podataka iz studija faze I kao i podataka iz populacione
farmakokinetičke analize studija faze I i faze II, ove specifičnosti
pacijenata nemaju klinički značajnog efekta na farmakokinetiku
sitagliptina.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kod glodara su uočeni toksični efekti na bubrezima i jetri pri
vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 58 puta veće od nivoa
izloženosti kod ljudi, međutim, nivo izloženosti bez efekta uočen je pri
koncentracijama koje su bile 19 puta veće od nivoa izloženosti kod
ljudi. Pri vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 67 puta veće
od nivoa kliničke izloženosti, kod pacova su uočene abnormalnosti
sekutića. U ovoj 14-sedmičnoj studiji na pacovima, nivo izloženosti bez
efekta bio je pri vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 58
puta veće od nivoa kliničke izloženosti. Nije poznat značaj ovih nalaza
za ljude. Kod pasa, pri izloženosti koja je bila oko 23 puta veća od
nivoa kliničke izloženosti, uočeni su prolazni fizički znaci povezani sa
primijenjenom terapijom, a neki od ovih znakova su ukazivali na
neurotoksičnost, poput disanja otvorenih usta, salivacije, povraćanja u
vidu bijele pjene, ataksije, drhtanja, smanjene aktivnosti i/ili
pogrbljenog držanja tijela. Pored toga, histološkim pregledom je uočena
veoma mala do mala degeneracija skeletnih mišića pri dozama koje su dale
sistemsku izloženost oko 23 puta veću od izloženosti kod ljudi. Nivo
izloženosti bez efekta bio je izloženost koja je bila 6 puta veća od
kliničke izloženosti.
U pretkliničkim studijama nije uočeno genotoksično dejstvo sitagliptina.
Kod miševa, sitagliptin nije ispoljio karcinogeni efekat. Kod pacova je
uočena povećana učestalost adenoma i karcinoma jetre pri sistemskoj
izloženosti koja je bila 58 puta veća od izloženosti kod ljudi. Budući
da je dokazano da je, kod pacova, hepatotoksičnost u korelaciji sa
indukcijom neoplazije jetre, ova povećana učestalost tumora jetre kod
pacova je vjerovatno sekundarna posljedica hronične hepatotoksičnosti
usljed primjene ove visoke doze. Zbog visoke bezbjednosne margine (19
puta veća od ovog nivoa izloženosti bez efekta) smatra se da ove
neoplastične promjene nijesu relevantne za primjenu lijeka kod ljudi.
Kod mužjaka i ženki pacova koji su sitagliptin dobijali prije i tokom
parenja nijesu zapaženi štetni efekti na plodnost.
Sitagliptin nije pokazao štetne efekte u istraživanju prenatalnog i
postnatalnog razvoja sprovedenog na pacovima
Studije reproduktivne toksičnosti su pokazale mali, sa terapijom
povezani, porast učestalosti malformacija rebara fetusa kod potomaka
pacova (odsustvo rebara, hipoplastična rebra i talasasta rebra) pri
sistemskoj izloženosti koja je bila više od 29 puta veća od izloženosti
kod ljudi. Kod kunića, pri sistemskoj izloženosti koja je bila više od
29 puta veća od izloženosti kod ljudi, uočena je toksičnost po majku.
Zbog visoke bezbjednosne margine, smatra se da ovi nalazi ne ukazuju na
relevantni rizik za reprodukciju kod ljudi. Sitagliptin se izlučuje u
značajnim količinama u mlijeko ženki pacova (odnos između količine
lijeka u mlijeku i količine u plazmi je 4:1).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
Celuloza, mikrokristalna
Kalcijum hidrogenfosfat
Natrijum kroskarmeloza
Natrijum stearilfumarat
Magnezijum stearat
Obloga (film) tablete
Opadry 85F280010 II HP white:
Polivinil alkohol
Makrogol 3350
Titan dioksid (E 171)
Talk
Gvožđe(III) oksid, crveni (E172)
Gvožđe(III) oksid, žuti (E172).
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
2 godine
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte na temperaturi do 25ºC u originalnom pakovanju zbog
zaštite od vlage.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (OPA/Al/PVC//Al): 28 (2x14) film tableta, u kutiji.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Maysiglu, 50 mg, film tableta: 2030/22/2081 - 2421
Maysiglu, 100 mg, film tableta: 2030/22/2083 - 2422
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
05.09.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Maysiglu, 50 mg, film tableta
Maysiglu, 100 mg, film tableta
INN: sitagliptin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Maysiglu 50 mg film tableta
Svaka film tableta sadrži 50 mg sitagliptina.
Maysiglu 100 mg film tableta
Svaka film tableta sadrži 100 mg sitagliptina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Maysiglu 50 mg film tableta
Svijetlonarandžaste, okrugle, bikonveksne film tablete sa prorezom na
jednoj strani tablete. Na tableti je utisnuta oznaka K na jednoj strani
proreza i oznaka 50 na drugoj strani proreza (promjera oko 9 mm,
debljine 2,8 – 3,8 mm).
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
Maysiglu 100 mg film tableta
Smeđenarandžaste, okrugle, bikonveksne film tablete sa prorezom na
jednoj strani tablete. Na tableti je utisnuta oznaka K na jednoj strani
proreza i oznaka 100 na drugoj strani proreza (promjera oko 11 mm,
debljine 3,3 – 4,5 mm).
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Kod odraslih pacijenata s dijabetesom mellitus tipa 2, lijek Maysiglu je
indikovan za poboljšanje regulacije glikemije:
kao monoterapija:
- kod pacijenata neodgovarajuće kontrolisanih samo dijetom i fizičkom
aktivnošću i kod kojih metformin nije prikladan za liječenje zbog
kontraindikacija ili nepodnošljivosti.
kao dvojna peroralna terapija u kombinaciji:
- sa metforminom kada dijeta i fizička aktivnost uz samo metformin ne
omogućavaju odgovarajuću regulaciju glikemije.
- sa sulfonilurejom kada dijeta i fizička aktivnost uz najvišu
podnošljivu dozu same sulfonilureje ne omogućavaju odgovarajuću
regulaciju glikemije, a metformin nije prikladan za liječenje zbog
kontraindikacija ili nepodnošljivosti.
- sa agonistom receptora za aktivator proliferacije peroksizoma-gama
(engl. peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ) (tj.
tiazolidindionom), kada je primjena agonista PPARγ primjerena te kada
dijeta i fizička aktivnost uz samo agonist PPARγ ne omogućavaju
odgovarajuću regulaciju glikemije.
Kao trojna peroralna terapija u kombinaciji
- sa sulfonilurejom i metforminom kada dijeta i fizička aktivnost uz
dvojnu terapiju ovim ljekovima ne omogućavaju odgovarajuću regulaciju
glikemije.
- s agonistom PPARγ i metforminom kada je primjena agonista PPARγ
primjerena te kada dijeta i fizička aktivnost uz dvojnu terapiju ovim
ljekovima ne omogućavaju odgovarajuću regulaciju glikemije.
Lijek Maysiglu je takođe indikovan kao dodatak insulinu (sa metforminom
ili bez njega) kada dijeta i fizička aktivnost uz stabilnu dozu insulina
ne omogućavaju odgovarajuću regulaciju glikemije.
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza je 100 mg sitagliptina jednom dnevno. Kada se uzima u kombinaciji s
metforminom i/ili agonistom PPARγ, mora se zadržati ista doza metformina
i/ili agonista PPARγ, uz istovremenu primjenu lijeka Maysiglu.
Kada se lijek Maysiglu uzima u kombinaciji sa sulfonilurejom ili
insulinom, može se razmotriti niža doza sulfonilureje ili insulina kako
bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Ukoliko pacijent propusti dozu lijeka Maysiglu, treba da je uzme čim se
sjeti. Ne smije se uzeti dvostruka doza istoga dana.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Kada se razmatra primjena sitagliptina u kombinaciji s drugim lijekom
protiv dijabetesa, mora se provjeriti koji su uslovi primjene kod
pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega.
Kod pacijenata s blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne
filtracije [GFR] ≥ 60 do < 90 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze.
Kod pacijenata s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do
< 60 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze.
Kod pacijenata s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do
< 45 ml/min) doza lijeka Maysiglu je 50 mg jednom dnevno.
Kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 15 do
< 30 ml/min) ili onih u završnoj fazi bubrežne bolesti, (engl. end stage
renal disease, ESRD) (GFR < 15 ml/min), uključujući i one kojima je
potrebna hemodijaliza ili peritonealna dijaliza, doza lijeka Maysiglu je
25 mg jednom dnevno. Lijek se može primijeniti nezavisno od vremena
dijalize.
S obzirom da se doza prilagođava na osnovu bubrežne funkcije,
preporučuje se da se bubrežna funkcija procijeni prije uvođenja lijeka
Maysiglu te periodično nakon toga.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata s blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Sitagliptin nije ispitivan kod pacijenata s
teškim oštećenjem funkcije jetre, te je potreban oprez (vidjeti dio
5.2).
Međutim, kako se sitagliptin izlučuje prvenstveno putem bubrega, ne
očekuje se da će teško oštećenje jetre uticati na farmakokinetiku
sitagliptina.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze s obzirom na starosnu dob.
Pedijatrijska populacija
Sitagliptin se zbog nedovoljne efikasnosti ne smije primjenjivati kod
djece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina. Trenutno dostupni
podaci opisani su u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2. Sitagliptin se nije
ispitivao kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.
Način primjene
Lijek Maysiglu se može uzimati sa hranom ili bez nje.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Uopšteno
Lijek Maysiglu se ne smije primjenjivati kod pacijenata s dijabetesom
tipa 1 ili za liječenje dijabetičke ketoacidoze.
Akutni pankreatitis
Primjena inhibitora DPP-4 povezuje se s rizikom od razvoja akutnog
pankreatitisa. Pacijente treba informisati o karakterističnom simptomu
akutnog pankreatitisa: perzistentnom jakom bolu u abdomenu. Nakon
prekida primjene sitagliptina zapaženo je povlačenje pankreatitisa (sa
suportivnim liječenjem ili bez njega), ali su prijavljeni veoma rijetki
slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragijskog pankreatitisa i/ili smrti.
U slučaju sumnje na pankreatitis, mora se prekinuti primjena lijeka
Maysiglu i drugih ljekova za koje se sumnja da bi ga mogli izazvati;
ukoliko se potvrdi akutni pankreatitis, liječenje lijekom Maysiglu ne
smije se ponovno započeti. Potreban je oprez pri liječenju pacijenata s
pankreatitisom u anamnezi.
Hipoglikemija pri uzimanju u kombinaciji s drugim antihiperglikemijskim
ljekovima
U kliničkim ispitivanjima sitagliptina kao monoterapije ili kao dijela
kombinovane terapije s ljekovima za koje nije poznato da uzrokuju
hipoglikemiju (na primjer metformin i/ili agonista PPARγ), stope
prijavljenih hipoglikemija kod pacijenata koji su uzimali sitagliptin
bile su jednake onima kod pacijenata koji su uzimali placebo.
Hipoglikemija je primijećena kad se sitagliptin uzimao u kombinaciji s
insulinom ili sulfonilurejom. Stoga se mogu razmotriti i niže doze
sulfonilureje ili insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije
(vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Sitagliptin se izlučuje putem bubrega. Kako bi se postigle koncentracije
sitagliptina u plazmi slične onima kod pacijenata s normalnom funkcijom
bubrega, preporučuju se niže doze kod pacijenata s GFR-om < 45 ml/min,
kao i kod pacijenata u završnoj fazi bubrežne bolesti kojima je potrebna
hemodijaliza ili peritonealna dijaliza (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Kada se razmatra primjena sitagliptina u kombinaciji s drugim lijekom
protiv dijabetesa, mora se provjeriti koji su uslovi primjene tog lijeka
kod pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega.
Reakcije preosjetljivosti
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su ozbiljne reakcije
preosjetljivosti kod pacijenata liječenih sitagliptinom. Te reakcije
uključuju anafilaksiju, angioedem i eksfolijativna stanja kože
uključujući Stevens-Johnsonov sindrom. Ove reakcije su se pojavile tokom
prva 3 mjeseca nakon početka liječenja, a u nekim slučajevima
prijavljene su već nakon prve doze. Pri sumnji na reakciju
preosjetljivosti mora se prekinuti uzimanje lijeka Maysiglu. Treba
procijeniti druge moguće uzroke, te započeti liječenje dijabetesa drugim
ljekovima.
Bulozni pemfigoid
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je bulozni pemfigoid kod
pacijenata koji uzimaju inhibitore DPP-4, uključujući sitagliptin. Pri
sumnji na bulozni pemfigoid treba prekinuti liječenje lijekom Maysiglu.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekti drugih ljekova na sitagliptin
Klinički podaci, opisani u nastavku, ukazuju na nizak rizik od klinički
značajnih interakcija pri istovremenoj primjeni s drugim ljekovima.
Istraživanja in vitro ukazuju na to da je za ograničeni metabolizam
sitagliptina primarno odgovoran CYP3A4, a tome doprinosi i CYP2C8. Kod
pacijenata s normalnom funkcijom bubrega metabolizam, uključujući onaj
putem CYP3A4, igra tek manju ulogu u klirensu sitagliptina. Metabolizam
može igrati značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina kod pacijenata s
teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u završnoj fazi bubrežne bolesti.
Iz tog razloga je moguće da potentni inhibitori CYP3A4 (tj. ketokonazol,
itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu promijeniti farmakokinetiku
sitagliptina kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili
završnom fazom bubrežne bolesti. Efekti potentnih inhibitora CYP3A4 kod
pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega nijesu procijenjeni u kliničkom
ispitivanju.
Istraživanja transporta in vitro pokazala su da je sitagliptin supstrat
p-glikoproteina i organskog anjonskog transportera-3 (OAT3). Probenecid
je inhibirao transport sitagliptina posredovan OAT3 in vitro, premda se
rizik od klinički značajnih interakcija smatra niskim. Nije ispitivana
istovremena primjena s inhibitorima OAT3 in vivo.
Metformin: Kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 istovremena primjena
višekratnih doza metformina od 1000 mg dvaput na dan i sitagliptina u
dozi od 50 mg dvaput na dan nije značajnije promijenila farmakokinetiku
sitagliptina.
Ciklosporin: Sprovedeno je ispitivanje procjene dejstva ciklosporina,
potentnog inhibitora p-glikoproteina, na farmakokinetiku sitagliptina.
Istovremenom primjenom jednokratne oralne doze sitagliptina od 100 mg i
jednokratne oralne doze ciklosporina od 600 mg, PIK sitagliptina povećao
se za približno 29%, a C_(max) za približno 68%. Ove promjene u
farmakokinetici sitagliptina nijesu se smatrale klinički značajnim.
Bubrežni klirens sitagliptina nije bio značajno promijenjen. Stoga se ne
očekuju značajne interakcije s drugim inhibitorima p-glikoproteina.
Efekti sitagliptina na druge ljekove
Digoksin: Sitagliptin je imao mali efekat na koncentraciju digoksina u
plazmi. Nakon istovremene primjene digoksina u dozi od 0,25 mg sa
sitagliptinom u dozi od 100 mg na dan, tokom 10 dana, PIK digoksina u
plazmi porastao je za prosječno 11%, a C_(max) u plazmi za prosječno
18%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze digoksina. Ipak, pacijenti s
rizikom od toksičnosti digoksina moraju se pratiti kada se sitagliptin i
digoksin primjenjuju istovremeno.
Podaci iz in vitro istraživanja ukazuju na to da sitagliptin ne inhibira
niti indukuje izoenzime CYP450. U kliničkim ispitivanjima sitagliptin
nije značajno promijenio farmakokinetiku metformina, gliburida,
simvastatina, rosiglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva,
pružajući in vivo dokaz o niskoj sklonosti za uzrokovanje interakcija sa
supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i organskog katjonskog transportera
(OCT). Sitagliptin može biti blagi inhibitor p-glikoproteina in vivo.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Podaci iz istraživanja na životinjama ne pokazuju da liječenje
sitagliptinom ima dejstvo na plodnost mužjaka ni ženki. Nema podataka
kod ljudi.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni sitagliptina kod trudnica.
Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pri
visokim dozama (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za
ljude. Zbog nedostatka podataka o primjeni kod ljudi, lijek Maysiglu se
ne smije primjenjivati tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se sitagliptin u majčino mlijeko. Istraživanja
na životinjama pokazala su da se sitagliptin izlučuje u mlijeko
životinja. Lijek Maysiglu se ne smije uzimati tokom dojenja.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Maysiglu ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama. Ipak, kod upravljanja vozilima ili
rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da su pri primjeni ovoga lijeka
prijavljene vrtoglavica i somnolencija.
Pacijent se takođe mora upozoriti na rizik od hipoglikemije kad se lijek
Maysiglu uzima u kombinaciji sa sulfonilurejom ili sa insulinom.
8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Prijavljena su ozbiljna neželjena dejstva uključujući pankreatitis i
reakcije preosjetljivosti. Hipoglikemija je prijavljena kod primjene u
kombinaciji sa sulfonilurejom (4,7%-13,8%) i insulinom (9,6%) (vidjeti
dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva navedena ispod (Tabela 1) su razvrstana prema
klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Učestalosti su definisane
kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000
i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000)
i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tabela 1. Učestalost neželjenih dejstava utvrđenih iz placebom
kontrolisanih kliničkih ispitivanja sitagliptina kao monoterapije i
iskustva nakon stavljanja lijeka u promet
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Neželjeno dejstvo | Učestalost |
+:====================================+:====================================+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| trombocitopenija | rijetko |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------+
| Imunološki poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Reakcije preosjetljivosti | nepoznata učestalost |
| uključujući anafilaktičke | |
| odgovore^(*,†) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| hipoglikemija^(†) | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| glavobolja | često |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| vrtoglavica | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| intersticijalna bolest pluća^(*) | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------+
| Gastro-intestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| konstipacija | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| povraćanje^(*) | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| akutni pankreatitis^(*,†,‡) | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| hemoragijski i nekrotizirajući | nepoznata učestalost |
| pankreatitis sa ili bez smrtnog | |
| ishoda^(*,†) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| pruritus^(*) | povremeno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| angioedem^(*,†) | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| osip^(*,†) | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| urtikarija^(*,†) | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| kožni vaskulitis^(*,†) | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Eksfolijativna stanja kože | nepoznata učestalost |
| uključujući Stevens-Johnsonov | |
| sindrom^(*) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| bulozni pemfigoid^(*) | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| artralgija^(*) | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| mialgija^(*) | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| bol u leđima^(*) | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| artropatija | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| |
+---------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| oštećenje funkcije bubrega^(*) | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| akutna bubrežna insuficijencija^(*) | nepoznata učestalost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
^(*)Neželjena dejstva su otkrivena tokom praćenja nakon stavljanja
lijeka u promet.
^(†) Vidjeti dio 4.4.
^(‡) Vidjeti dio „Ispitivanje kardiovaskularne sigurnosti TECOS“ u
nastavku
Opis odabranih neželjenih dejstava
Kao dodatak gore opisanim neželjenim dejstvima povezanim s uzimanjem
lijeka, neželjena dejstva prijavljena bez obzira na uzročno-posljedičnu
povezanost s liječenjem i koja se javljaju kod barem 5% pacijenata, i
češće kod pacijenata liječenih sitagliptinom, uključivala su infekciju
gornjeg respiratornog trakta i nazofaringitis.
Dodatna neželjena dejstva prijavljena bez obzira na uzročno-posljedičnu
povezanost s liječenjem koja su se javljala češće kod pacijenata
liječenih sitagliptinom (nijesu dostigla procenat od 5%, ali su se
pojavljivala s incidencom > 0,5% višom sa sitagliptinom od one koju je
imala kontrolna grupa) uključivala su osteoartritis i bol u
ekstremitetima.
Neka neželjena dejstva primijećena su češće u ispitivanjima kombinovane
primjene sitagliptina s drugim ljekovima za liječenje dijabetesa nego u
ispitivanjima monoterapije sitagliptinom. To je uključivalo
hipoglikemiju (učestalost veoma česta s kombinacijom sulfonilureje i
metformina), influencu (česta s insulinom (sa metforminom ili bez
njega)), mučninu i povraćanje (česta s metforminom), flatulenciju (česta
s metforminom ili pioglitazonom), konstipaciju (česta s kombinacijom
sulfonilereje i metformina), periferni edem (česta s pioglitazonom ili
kombinacijom pioglitazona i metformina), somnolenciju i dijareju
(povremena s metforminom) i suva usta (povremena s insulinom (sa
metforminom ili bez njega)).
Pedijatrijska populacija
U kliničkim ispitivanjima sitagliptina kod pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 10 do 17 godina s dijabetes mellitusom tipa 2, profil
neželjenih dejstava bio je uporediv s onima koja su primijećeni kod
odraslih.
Ispitivanje kardiovaskularne sigurnosti TECOS
Ispitivanje procjene kardiovaskularnog ishoda kod primjene sitagliptina
(engl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS)
uključivalo je 7332 pacijenata liječenih sitagliptinom u dozi od 100 mg
na dan (ili 50 mg na dan ako je početni eGFR bio ≥ 30 i
< 50 ml/min/1,73 m²) i 7339 pacijenata koji su primali placebo u
populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje. Obje terapije su bile
dodatak standardnom liječenju usmjerenom na regionalne standardne
vrijednosti HbA_(1c) i faktore kardiovaskularnog (KV) rizika. Ukupna
incidenca ozbiljnih neželjenih dejstava kod pacijenata liječenih
sitagliptinom bila je slična onoj kod pacijenata koji su primali
placebo.
U populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje, incidenca teške
hipoglikemije među pacijentima koji su na početku ispitivanja
primjenjivali insulin i/ili sulfonilureju iznosila je 2,7% kod
pacijenata liječenih sitagliptinom te 2,5% kod onih koji su primali
placebo; incidenca teške hipoglikemije među pacijentima koji nijesu
primjenjivali insulin i/ili sulfonilureju na početku ispitivanja
iznosila je 1,0% kod pacijenata liječenih sitagliptinom te 0,7% kod onih
koji su primali placebo. Incidenca nezavisno potvrđenih događaja
pankreatitisa iznosila je 0,3% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i
0,2% kod onih koji su primali placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9 Predoziranje
Simptomi
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, zdravim ispitanicima davane su
jednokratne doze do 800 mg sitagliptina. U jednom ispitivanju pri dozi
od 800 mg sitagliptina zapaženo je minimalno produženje QTc-intervala
koje se ne smatra klinički značajnim. Nema iskustava s dozama većim od
800 mg u kliničkim ispitivanjima. U ispitivanjima višekratnih doza
faze I nije primijećena pojava dozno zavisnih klinički značajnih
neželjenih dejstava sitagliptina s dozama do najviše 600 mg na dan tokom
perioda do 10 dana, odnosno u dozi od 400 mg na dan tokom perioda do 28
dana.
Terapija
U slučaju predoziranja treba primijeniti uobičajene suportivne mjere,
npr. ukloniti neapsorbovani materijal iz gastrointestinalnog trakta,
uvesti kliničko praćenje (uključujući i EKG) i po potrebi započeti
suportivnu terapiju.
Sitagliptin se manjim dijelom može ukloniti dijalizom. U kliničkim
ispitivanjima je hemodijalizom u trajanju od 3 do 4 sata uklonjeno
približno 13,5% doze lijeka. Ako je to klinički opravdano, može se
razmotriti produženje hemodijalize. Nije poznato može li se sitagliptin
ukloniti peritonealnom dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za liječenje šećerne bolesti, ljekovi
za snižavanje glukoze u krvi, isključujući insuline,
ATC kod: A10BH01.
Mehanizam djelovanja
Sitagliptin pripada grupi oralnih antihiperglikemijskih ljekova koji se
zovu inhibitori dipeptidil-peptidaze 4 (DPP-4). Poboljšana regulacija
glikemije zapažena s ovim lijekom vjerovatno je posredovana povećanjem
koncentracija aktivnih inkretinskih hormona. Inkretinski hormoni,
uključujući peptid-1 nalik glukagonu (engl. glucagon-like peptide-1,
GLP-1) te insulinotropni polipeptid zavisan od glukoze (engl.
glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP), tokom dana se
izlučuju u crijevima, a njihove koncentracije rastu nakon obroka.
Inkretini su dio endogenog sistema koji učestvuje u fiziološkoj
regulaciji homeostaze glukoze. Kad je koncentracija glukoze u krvi
normalna ili povišena, GLP-1 i GIP povećavaju sintezu insulina i njegovo
otpuštanje iz beta ćelija pankreasa putem unutarćelijskih signalnih
puteva koji uključuju ciklični AMP.
U životinjskim modelima dijabetesa tipa 2 dokazano je da liječenje GLP-1
ili inhibitorima DPP-4 poboljšava odgovor beta ćelija na glukozu te
stimuliše biosintezu i otpuštanje insulina. S višim nivoima insulina
poboljšava se unos glukoze u tkiva. Uz to, GLP-1 snižava lučenje
glukagona iz alfa ćelija pankreasa. Zbog snižene koncentracije
glukagona, uz istovremeno povišene nivoe insulina, smanjuje se
proizvodnja glukoze u jetri, što dovodi do sniženja nivoa glukoze u
krvi. Efekti GLP-1 i GIP-a su glukozno zavisni, tako da se pri niskim
koncentracijama glukoze u krvi ne zapaža stimulacija otpuštanja insulina
niti supresija lučenja glukagona putem GLP-1. I za GLP-1 i za GIP važi
da stimulišu otpuštanje insulina čim se koncentracija glukoze u krvi
poveća iznad normalnih koncentracija. Nadalje, GLP-1 ne ometa normalan
odgovor glukagona na hipoglikemiju. Aktivnost GLP-1 i GIP-a ograničava
enzim DPP-4 koji brzo hidrolizuje inkretinske hormone u neaktivne
oblike. Sitagliptin sprečava hidrolizu inkretinskih hormona putem DPP-4,
čime povećava koncentraciju aktivnih oblika GLP-1 i GIP-a u plazmi.
Podizanjem aktivnih inkretinskih koncentracija, sitagliptin povećava
otpuštanje insulina i snižava koncentracije glukagona u zavisnosti od
nivoa glukoze. Kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 s hiperglikemijom,
ove promjene u nivoima insulina i glukagona dovode do sniženja
hemoglobina A_(1c) (HbA_(1c)) te nižih koncentracija glukoze u krvi
natašte i poslije obroka. Mehanizam djelovanja sitagliptina zavisan je
od glukoze i razlikuje se od mehanizma djelovanja sulfonilureja, koje
pojačavaju lučenje insulina čak i kada su koncentracije glukoze u krvi
niske i mogu dovesti do hipoglikemije i kod pacijenata s dijabetesom
tipa 2 i kod zdravih ispitanika. Sitagliptin je potentan i visoko
selektivan inhibitor enzima DPP-4 te pri terapijskim koncentracijama ne
inhibira njemu vrlo slične enzime DPP-8 ili DPP-9.
U dvodnevnom ispitivanju kod zdravih ispitanika, sitagliptin primijenjen
samostalno povećao je koncentracije aktivnog GLP-1, dok je metformin
primijenjen samostalno povećao koncentracije aktivnog i ukupnog GLP-1 do
sličnih vrijednosti. Istovremena primjena sitagliptina i metformina
imala je dodatni efekat na koncentracije aktivnog GLP-1. Sitagliptin je
doveo do povećanja koncentracije aktivnog GIP, dok to nije bio slučaj sa
metforminom.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Ukupno gledajući, sitagliptin je poboljšao regulaciju glikemije kada se
uzimao kao monoterapija ili u kombinovanom liječenju kod pacijenata sa
tipom 2 diabetesa. (vidjeti Tabelu 2).
Sprovedena su dva ispitivanja kako bi se utvrdila efikasnost i
bezbjednost monoterapije sitagliptinom. Liječenje sitagliptinom u dozi
od 100 mg jedanput na dan kao monoterapija dovelo je do značajnih
poboljšanja nivoa HbA_(1c,) glukoze u plazmi natašte i 2 sata nakon
obroka u odnosu na placebo u dva ispitivanja, od kojih je jedno trajalo
18 sedmica, a drugo 24 sedmice. Zapaženo je poboljšanje zamjenskih
markera funkcije beta ćelija, uključujući procjenu modela homeostaze
beta (engl. Homeostasis Model Assessment-β, HOMA-β), odnos proinsulina i
insulina te mjere odgovora beta ćelija na osnovu testa podnošljivosti
često uzorkovanih obroka. Incidenca hipoglikemije zapažena kod
pacijenata liječenih sitagliptinom bila je slična onoj u grupi koja je
primala placebo. Ni u jednom ispitivanju nije došlo do povećanja
tjelesne težine u odnosu na početnu kod pacijenata na terapiji
sitagliptinom, dok je kod ispitanika koji su primali placebo došlo do
malog smanjenja tjelesne težine.
Sitagliptin u dozi od 100 mg jedanput na dan doveo je do značajnih
poboljšanja glikemijskih parametara u odnosu na placebo u dva
24-sedmična ispitivanja sitagliptina kao dodatne terapije, jednom u
kombinaciji s metforminom i jednom u kombinaciji s pioglitazonom.
Promjena tjelesne težine od početne vrijednosti bila je slična kod
pacijenata liječenih sitagliptinom u odnosu na one koji su primali
placebo. U ovim ispitivanjima je incidenca prijavljene hipoglikemije
bila slična kod pacijenata liječenih sitagliptinom u odnosu na one koji
su primali placebo.
U 24-sedmičnom placebo kontrolisanom ispitivanju cilj je bio ocijeniti
efikasnost i bezbjednost sitagliptina (100 mg jedanput na dan) dodatog
glimepiridu ili glimepiridu u kombinaciji s metforminom. Dodavanje
sitagliptina glimepiridu ili kombinaciji glimepirida s metforminom
značajno je poboljšalo glikemijske parametre. Kod pacijenata liječenih
sitagliptinom došlo je do blagog povećanja tjelesne težine u odnosu na
pacijente koji su primali placebo.
U 26-sedmičnom placebo kontrolisanom ispitivanju cilj je bio ocijeniti
efikasnost i bezbjednost sitagliptina (100 mg jedanput na dan) kao
dodatka kombinaciji pioglitazona i metformina. Dodavanje sitagliptina
pioglitazonu i metforminu značajno je poboljšalo glikemijske parametre.
Promjena tjelesne težine u odnosu na početnu bila je slična kod
pacijenata liječenih sitagliptinom i onih koji su primali placebo.
Incidenca hipoglikemije takođe je bila slična kod pacijenata liječenih
sitagliptinom i onih koji su primali placebo.
U 24-sedmičnom placebo kontrolisanom ispitivanju cilj je bio ocijeniti
efikasnost i bezbjednost sitagliptina (100 mg jedanput na dan) kao
dodatka insulinu (u stabilnoj dozi tokom najmanje 10 sedmica), sa
metforminom ili bez njega (najmanje 1500 mg).
Kod pacijenata koji su uzimali fiksnu mješavinu insulina (engl.
„pre-mixed“), srednja vrijednost dnevne doze bila je 70,9 U/dan. Kod
pacijenata koji nijesu primali fiksnu mješavinu insulina (eng.
non-pre-mixed), već su primali srednjedjelujući ili dugodjelujući
insulin, srednja vrijednost dnevne doze bila je 44,3 U/dan. Dodavanje
sitagliptina insulinu značajno je poboljšalo glikemijske parametre. Ni u
jednoj grupi nije bilo značajnije promjene tjelesne težine u odnosu na
početnu.
U 24-sedmičnom placebo kontrolisanom faktorijalnom ispitivanju početne
terapije, sitagliptin u dozi od 50 mg dvaput na dan u kombinaciji s
metforminom (500 mg ili 1000 mg dvaput na dan) doveo je do značajnih
poboljšanja glikemijskih parametara u odnosu na monoterapiju svakim od
tih ljekova. Smanjenje tjelesne težine u grupi koja je uzimala
kombinaciju sitagliptina i metformina bilo je slično onom zapaženom u
grupi koja je uzimala samo metformin ili placebo; kod pacijenata koji su
uzimali samo sitagliptin nije bilo promjene u odnosu na početne
vrijednosti. Incidenca hipoglikemije bila je slična u svim liječenim
grupama.
Tabela 2. Rezultati HbA_(1c) u placebo kontrolisanim ispitivanjima
monoterapije i kombinovane terapije*
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanje | Srednja vrijednost | Srednja vrijednost | Placebom |
| | HbA_(1c) (%) na | promjene HbA_(1c) | korigovana srednja |
| | početku studije | (%) ^(†) u odnosu | vrijednost |
| | | na vrijednost na | promjene HbA_(1c) |
| | | početku studije | (%) ^(†) (95% CI) |
+==========================+====================+====================+====================+
| Ispitivanja monoterapije |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,0 | -0,5 | -0,6^(‡) |
| jedanput na dan^(§) | | | |
| | | | (-0.8, -0.4) |
| (N=193) | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,0 | -0,6 | -0,8^(‡) |
| jedanput na dan | | | |
| | | | (-1,0, -0,6) |
| (N=229)^(||) | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanja kombinovane terapije |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,0 | -0,7 | -0,7^(‡) |
| jedanput na dan dodat | | | |
| dosadašnjoj terapiji | | | (-0,8, -0,5) |
| metforminom^(||) | | | |
| | | | |
| (N=453) | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,1 | -0,9 | -0,7^(‡) |
| jedanput na dan dodat | | | |
| dosadašnjoj terapiji | | | (-0,9, -0,5) |
| pioglitazonom^(||) | | | |
| | | | |
| (N=163) | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,4 | -0,3 | -0,6^(‡) |
| jedanput na dan dodat | | | |
| dosadašnjoj terapiji | | | (-0.8, -0.3) |
| glimepiridom^(||) | | | |
| | | | |
| (N=102) | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,3 | -0,6 | -0,9^(‡) |
| jedanput na dan dodat | | | |
| dosadašnjoj terapiji | | | (-1,1, -0,7) |
| glimepiridom + | | | |
| metforminom^(||) | | | |
| | | | |
| (N=115) | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sitagliptin 100 mg | 8,8 | -1,2 | -0,7^(‡) |
| jedanput na dan dodat | | | |
| dosadašnjoj terapiji | | | (-1,0, -0,5) |
| pioglitazonom + | | | |
| metforminom^(#) | | | |
| | | | |
| (N=152) | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna terapija (dvaput | 8,8 | -1,4 | -1,6^(‡) |
| na dan)^(||): | | | |
| sitagliptin 50 mg + | | | (-1,8, -1,3) |
| metformin 500 mg | | | |
| | | | |
| (N=183) | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna terapija (dvaput | 8,8 | -1,9 | -2,1^(‡) |
| na dan)^(||): | | | |
| sitagliptin 50 mg + | | | (-2,3, -1,8) |
| metformin 1000 mg | | | |
| | | | |
| (N=178) | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| sitagliptin 100 mg | 8,7 | -0,6^(¶) | -0,6^(‡¶) |
| jedanput na dan dodat | | | |
| dosadašnjoj terapiji | | | (-0,7, -0,4) |
| insulinom (+/- | | | |
| metformin)^(||) | | | |
| | | | |
| (N=305) | | | |
+--------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
* Populacija svih liječenih pacijenata (analiza po planu ispitivanja,
engl. intention-to-treat analysis).
^(†) Srednje vrijednosti najmanjih kvadratnih grešaka prilagođenih prema
dosadašnjoj antihiperglikemijskoj terapiji i vrijednosti na početku
liječenja.
^(‡) p<0,001 u odnosu na placebo ili placebo + kombinaciju ljekova.
^(§) HbA_(1c) (%) u 18. sedmici.
^(||) HbA_(1c) (%) u 24. sedmici.
^(#) HbA_(1c) (%) u 26. sedmici.
^(¶) Srednje vrijednosti najmanjih kvadratnih grešaka prilagođenih s
obzirom na primjenu metformina pri 1. posjeti (da/ne), primjenu insulina
pri 1. posjeti (,,pre-mixed“u odnosu na „non-pre-mixed“) i vrijednost na
početku liječenja. Interakcije istovremenog liječenja (metforminom i
insulinom) nijesu bile značajne (p>0,10).
24-nedeljna studija sa aktivnim lijekom (metforminom) kao kontrolom,
dizajnirana je za procjenu efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina u
dozi od 100 mg jednom dnevno (N=528) u poređenju sa metforminom (N=522)
kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola glikemije nije mogla da se
postigne primjenom samo dijete i fizičkih vježbi, a koji nijesu primali
antihiperglikemijsku terapiju (koji su bili bez terapije najmanje 4
mjeseca). Srednja doza metformina bila je oko 1900 mg na dan. Smanjenje
vrijednosti HbA_(1c), u odnosu na srednju vrijednost sa početka
ispitivanja od 7,2%, bilo je -0,43% za sitagliptin i -0,57% za metformin
(per-protokol analiza). Ukupna učestalost gastrointestinalnih neželjenih
reakcija, za koje se smatralo da su povezane sa uzimanjem lijeka, kod
pacijenata koji su liječeni sitagliptinom bila je 2,7%, u poređenju sa
12,6% kod pacijenata koji su dobijali metformin. Učestalost
hipoglikemije nije se značajno razlikovala između dvije terapijske grupe
(1,3% za sitagliptin i 1,9% za metformin). U obje ispitivane grupe došlo
je do smanjenja tjelesne težine u odnosu na vrijednost na početku
ispitivanja (-0,6 kg za sitagliptin i -1,9 kg za metformin).
U jednoj studiji u kojoj su poređeni efikasnost i bezbjednost dodatne
terapije sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno ili glipizidom
(derivatom sulfonilureje) kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola
glikemije nije mogla da se postigne monoterapijom metforminom,
sitagliptin je ispoljio sličan efekat kao i glipizid u smanjenju
vrijednosti HbA_(1c). Srednja doza glipizida koja je korišćena u
poredbenoj grupi bila je 10 mg na dan, a kod oko 40% pacijenata, tokom
cijele dužine trajanja studije, bilo je potrebno dati dozu glipizida od
≤ 5 mg na dan. Međutim, u odnosu na grupu koja je dobijala glipizid,
veći broj pacijenata u grupi koja je primala sitagliptin morao je da
prekine terapiju zbog izostanka efikasnosti. Kod pacijenata koji su
primali sitagliptin zabilježeno je značajno prosječno smanjenje tjelesne
težine u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja, u poređenju sa
značajnim povećanjem tjelesne težine kod pacijenata koji su dobijali
glipizid (-1,5 kg vs +1,1 kg). U ovoj studiji, u grupi koja je primala
sitagliptin, uočeno je poboljšanje odnosa proinsulina i insulina, a ovaj
odnos je pokazatelj efikasnosti sinteze i lučenja insulina. Nasuprot
tome, ovaj odnos je pogoršan kod pacijenata koji su dobijali glipizid.
Učestalost hipoglikemije u grupi koja je liječena sitagliptinom bila je
značajno manja (4,9%) od učestalosti u grupi liječenoj glipizidom
(32,0%).
24- nedeljno placebom kontrolosano ispitivanje, koje je uključivalo 660
pacijenata, dizajnirano je kako bi se procijenio stepen uštede insulina,
efikasnost i bezbjednost primjene sitagliptina (u dozi 100 mg jednom
dnevno) kada je korišćen kao dodatna terapija terapiji insulinom
glargin, sa metforminom ili bez njega (najmanja doza 1500 mg) u toku
intenziviranja insulinske terapije. Početne vrijednosti HbA_(1c) su bile
8,74%, a početna doza insulina je bila 37 i.j./dnevno. Pacijentima je
data instrukcija da titriraju dozu insulina glargin na osnovu
vrijednosti glukoze natašte, određene u uzorku krvi iz prsta. U 24.
nedelji, povećanje dnevne doze insulina je bilo 19 i.j./dnevno kod
pacijenata na terapiji sitagliptinom i 24 i.j./dnevno kod pacijenata
koji su koristili placebo. Smanjenje vrijednosti HbA_(1c) kod pacijenata
tretiranih sitagliptinom i insulinom (sa metforminom ili bez njega) je
bilo -1,31% u poređenju sa -0,87% kod pacijenata koji su koristili
placebo i insulin (sa metforminom ili bez), razlika od -0,45% [95%CI:
-0,60, -0,29]. Učestalost pojave hipoglikemije je bila 25,2% kod
pacijenata koji su na terapiji sitagliptinom i insulinom (sa metforminom
ili bez njega) i 36,8% kod pacijenata koji su koristili placebo i
insulin (sa metforminom ili bez njega). Razlika je uglavnom posljedica
većeg procenta pacijenata u placebo grupi koji su doživjeli tri ili više
epizoda hipoglikemije (9,4 prema 19,1%). Nema razlike u učestalosti
pojave teških hipoglikemija.
Studija u kojoj su poređeni sitagliptin u dozama od 25 mg ili 50 mg
jednom dnevno i glipizid u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno sprovedena
je na pacijentima sa umjerenim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije. U
ovo ispitivanje uključena su 423 pacijenta sa hroničnom oštećenjem
funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije < 50
ml/min). Nakon 54 nedelje terapije, srednje smanjenje vrijednosti
HbA_(1c) u odnosu na vrijednost na početku studije bilo je -0,76% u
grupi koja je primala sitagliptin i - 0,64% kod pacijenata na terapiji
glipizidom (per-protokol analiza). U ovoj studiji, profil bezbjednosti i
efikasnosti sitagliptina u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno bio
je uglavnom sličan profilu uočenom u drugim ispitivanjima monoterapije
kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Učestalost hipoglikemije
u grupi koja je liječena sitagliptinom bila je značajno manja (6,2%) od
učestalosti u grupi liječenoj glipizidom (17,0%). Takođe je zabilježena
značajna razlika između dvije terapijske grupe po pitanju promjene u
tjelesnoj težini u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja (-0,6 kg
za sitagliptin; +1,2 kg za glipizid).
U jednoj drugoj studiji poređeni su sitagliptin u dozi od 25 mg jednom
dnevno i glipizid u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno. Ispitivanje je
sprovedeno na 129 pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti koji su
bili na dijalizi. Nakon 54 nedelje terapije, prosječno smanjenje
vrijednosti HbA_(1c) u odnosu na vrijednost na početku studije bilo je
-0,72% u grupi koja je primala sitagliptin i -0,87% kod pacijenata na
terapiji glipizidom. U ovoj studiji, profil bezbjednosti i efikasnosti
sitagliptina u dozi od 25 mg jednom dnevno bio je uglavnom sličan
profilu uočenom u drugim ispitivanjima monoterapije kod pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega. Učestalost hipoglikemije nije bila značajno
različita između dvije terapijske grupe (sitagliptin 6,3%; glipizid
10,8%).
U drugoj studiji, u koju je bio uključen 91 pacijent sa dijabetes
melitusom tip 2 i hroničnim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina < 50 ml/min), bezbjednost i podnošljivost terapije
sitagliptinom u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno uglavnom su bili
slični kao i kod placeba. Pored toga, nakon 12 nedelja terapije,
prosječna smanjenja vrijednosti HbA_(1c) (sitagliptin -0,59%; placebo
-0,18%) i FPG (sitagliptin -25,5 mg/dl; placebo -3,0% mg/dl) uglavnom su
bila slična vrijednostima zabilježenim u drugim ispitivanjima
monoterapije kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (vidjeti
dio 5.2).
Studija TECOS je bila randomizovana studija sprovedena na 14 671
pacijenata, koji pripadaju populaciji pacijenata predviđenoj za
liječenje, sa vrijednostima HbA_(1c) od ≥ 6,5 do 8,0% i potvrđenom KV
bolešću i koji su primali sitagliptin (7332) u dozi od 100 mg dnevno
(ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m² )
ili placebo (7339) kao dodatak standardnoj terapiji u cilju postizanja
regionalnih standardnih vrijednosti HbA_(1c) i faktora KV rizika. U
studiju nije bilo dozvoljeno uključiti pacijente kojima je eGFR bio
< 30 ml/min/1,73 m². Ispitivana populacija uključivala je 2004 pacijenta
starosti ≥ 75 godina i 3324 pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega
(eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).
Tokom studije, ukupna procijenjena srednja vrijednost (SD) razlike
vrijednosti HbA_(1c) između grupe liječene sitagliptinom i one koja je
primala placebo iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27);
p < 0,001.
Primarni kardiovaskularni cilj ispitivanja se sastoji od prvog nastupa
smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog
ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda, ili hospitalizacije zbog
nestabilne angine. Sekundarni kardiovaskularni cilj ispitivanja
uključivao je prvi nastup smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta
miokarda bez smrtnog ishoda ili nastup moždanog udara bez smrtnog
ishoda; prva pojava pojedinih elemenata primarne krajnje tačke
ispitivanja; smrt zbog bilo kog uzroka; hospitalizaciju zbog kongestivne
srčane insuficijencije.
Nakon srednjeg vremena praćenja od 3 godine, sitagliptin kao dodatak
standardnom liječenju nije povećao rizik od značajnih štetnih
kardiovaskularnih događaja niti rizik od hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 u poređenju sa
standardnim liječenjem bez sitagliptina (Tabela 3).
Tabela 3. Stope objedinjenih kardiovaskularnih ishoda i ključnih
sekundarnih ishoda
+---------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+------------------+
| | Sitagliptin 100 mg | Placebo | Hazard Ratio | p-vrijednost^(†) |
| | | | (95% CI) | |
| +-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | |
| | N (%) | Stopa incidence | N (%) | Stopa incidenje | | |
| | | na 100 | | na 100 | | |
| | | pacijent - | | pacijent - | | |
| | | godina^(*) | | godina^(*) | | |
+=====================+=================+=================+=================+=================+=================+==================+
| Analiza u populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje |
+---------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+------------------+
| Broj pacijenata | 7332 | 7339 | 0,98 | <0,001 |
| | | | (0,89-1,08) | |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ | |
| Primarna | 839 (11,4) | 4,1 | 851 (11,6) | 4,2 | | |
| objedinjena mjera | | | | | | |
| ishoda (smrt zbog | | | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| miokarda bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda, | | | | | | |
| moždani udar bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda ili | | | | | | |
| hospitalizacija | | | | | | |
| zbog nestabilne | | | | | | |
| angine) | | | | | | |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Sekundarna | 745 (10,2) | 3,6 | 746 (10,2) | 3,6 | 0,99 | <0,001 |
| objedinjena mjera | | | | | (0,89-1,10) | |
| ishoda (smrt zbog | | | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| miokarda bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda ili | | | | | | |
| moždani udar bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda) | | | | | | |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Sekundarni ishod |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Smrt zbog | 380 (5,2) | 1,7 | 366 (5,0) | 1,7 | 1,03 | 0,711 |
| kardiovaskularnog | | | | | (0,89-1,19) | |
| uzroka | | | | | | |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Svi slučajevi | 300 (4,1) | 1,4 | 316 (4,3) | 1,5 | 0,95 | 0,487 |
| infarkta miokarda | | | | | (0,81-1,11) | |
| (sa smrtnim ishodom | | | | | | |
| i bez njega) | | | | | | |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Svi slučajevi | 178 (2,4) | 0,8 | 183 (2,5) | 183 (2,5) | 0,97 | 0,760 |
| moždanog udara (sa | | | | | (0,79-1,19) | |
| smrtnim ishodom i | | | | | | |
| bez njega) | | | | | | |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Hospitalizacija | 116 (1,6) | 0,5 | 129 (1,8) | 0,6 | 0,90 | 0,419 |
| zbog nestabilne | | | | | (0,70-1,16) | |
| angine | | | | | | |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Smrt zbog bilo | 547 (7,5) | 2,5 | 537 (7,3) | 2,5 | 1,01 | 0,875 |
| kojeg uzroka | | | | | (0,90-1,14) | |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
| Hospitalizacija | 228 (3,1) | 1,1 | 229 (3,1) | 1,1 | 1,00 | 0,983 |
| zbog srčane | | | | | (0,83-1,20) | |
| insuficijencije^(‡) | | | | | | |
+---------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+------------------+
^(*) Stopa incidence na 100 pacijent-godina izračunava se kao 100 ×
(ukupan broj pacijenata koji imaju ≥ 1 događaja tokom primjenjivog
perioda izloženosti po ukupnom broju pacijent-godina praćenja).
^(†) Na osnovu Coxovog modela stratificiranog prema regijama. Za
objedinjene mjere ishoda, p-vrijednosti odgovaraju ispitivanju
ne-inferiornosti kojim se želi dokazati da je odnos hazarda (hazard
ratio) manji od 1,3. Za sve ostale mjere ishoda, p-vrijednosti
odgovaraju ispitivanju razlika u hazard ratio.
^(‡) Analiza hospitalizacije zbog srčane insuficijencije prilagođena je
za srčanu insuficijenciju u anamnezi na početku ispitivanja.
Pedijatrijska populacija
Dvostruko slijepa studija, u trajanju od 54 sedmice je sprovedena u
cilju procjene efikasnosti i bezbjednosti primjene 100 mg sitagliptina
jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17 godina)
sa tipom 2 dijabetesa koji nijesu koristili antihiperglikemijsku
terapiju najmanje 12 sedmica (sa vrijednostima HbA_(1c) od 6.5% do 10%)
ili su bili na stabilnim dozama insulina najmanje 12 sedmica (sa
vrijednostima HbA_(1c) od 7% do 10%). Pacijenti su randomizovano
koristili 100 mg sitagliptina jednom dnevno ili placebo u toku 20
sedmica.
Srednja vrijednost HbA_(1c) na početku ispitivanja iznosila je 7,5%.
Liječenje sitagliptinom u dozi od 100 mg nije dovelo do značajnog
poboljšanja vrijednosti HbA_(1c) u 20. sedmici. Sniženje vrijednosti
HbA_(1c) kod pacijenata liječenih sitagliptinom (N=95) iznosilo je 0,0%,
dok je kod onih koji su primali placebo (N=95) iznosilo 0,2%, što čini
razliku od -0,2% (95% CI: -0,7; 0,3). Vidjeti dio 4.2.
5.2 Farmakokinetički podaci
Repsorpcija
Nakon peroralne primjene doze od 100 mg kod zdravih pacijenata
sitagliptin se brzo resorbuje, a maksimalne koncentracije u plazmi
(medijana t_(max)) nastupaju 1 do 4 sata nakon primjene doze; srednja
vrijednost PIK sitagliptina u plazmi bila je 8,52 µm•h, a C_(max)
950 nm. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina je približno 87%. Budući
da istovremeno uzimanje sitagliptina s punomasnim obrokom nema efekta na
farmakokinetiku, lijek Maysiglu se može uzimati sa hranom ili bez nje.
PIK sitagliptina u plazmi povećava se proporcionalno dozi.
Proporcionalnost dozi nije utvrđena za C_(max) i C_(24h) (povećanje
C_(max) je bilo veće, a C_(24h) manje od povećanja proporcionalnog
dozi).
Distribucija
Srednji volumen distribucije sitagliptina u stanju dinamičke ravnoteže
nakon primjene jednokratne intravenske doze od 100 mg kod zdravih
ispitanika je približno 198 litara. Udio sitagliptina reverzibilno
vezanog za proteine plazme je nizak (38%).
Biotransformacija
Sitagliptin se primarno eliminiše neizmijenjen urinom, a tek manji dio
se metaboliše. Približno se 79% sitagliptina u neizmijenjenom obliku
izluči urinom.
Nakon peroralne primjene doze [¹⁴C]sitagliptina približno 16%
radioaktivnosti izluči se u obliku metabolita sitagliptina. Otkriveno je
šest metabolita u tragovima i ne očekuje se da oni doprinose
inhibitornoj aktivnosti sitagliptina u plazmi na DPP-4. Istraživanja in
vitro ukazuju na to da je za ograničeni metabolizam sitagliptina
primarno odgovoran CYP3A4, uz doprinos CYP2C8.
In vitro podaci pokazali su da sitagliptin nije inhibitor CYP izoenzima
CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6 te da nije induktor CYP3A4 i
CYP1A2.
Eliminacija
Nakon peroralne doze [¹⁴C] sitagliptina, zdravim ispitanicima približno
100% primijenjene radioaktivnosti eliminisalo se fecesom (13%) ili
urinom (87%) u roku od jedne sedmice od doziranja. Prividno terminalno
t_(1/2) sitagliptina nakon peroralne doze od 100 mg bilo je približno
12,4 sata. Akumulacija sitagliptina nakon višekratnih doza je minimalna.
Bubrežni klirens sitagliptina bio je približno 350 ml/min.
Eliminacija sitagliptina se primarno odvija izlučivanjem putem bubrega i
uključuje aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat humanog
organskog anjonskog transportera-3 (hOAT-3) koji bi mogao biti uključen
u eliminaciju sitagliptina putem bubrega. Dosad nije utvrđen klinički
značaj hOAT-3 u transportu sitagliptina. Sitagliptin je takođe supstrat
p-glikoproteina koji bi takođe mogao posredovati u eliminaciji
sitagliptina putem bubrega. Međutim, ciklosporin, inhibitor
p-glikoproteina, nije smanjio bubrežni klirens sitagliptina. Sitagliptin
nije supstrat transportera OCT2 ili OAT1 ili PEPT1/2. In vitro
sitagliptin nije inhibirao transport posredovan OAT3 (IC50=160 μm) ili
p-glikoproteinom (do 250 μm) pri terapijski značajnim koncentracijama u
plazmi. U jednom kliničkom ispitivanju sitagliptin je imao neznatan
efekat na koncentracije digoksina u plazmi, što ukazuje da bi
sitagliptin mogao biti blagi inhibitor p-glikoproteina.
Pojedinosti kod pacijenata
Farmakokinetika sitagliptina u principu je slična kod zdravih ispitanika
i pacijenata s dijabetesom tipa 2.
Oštećenje funkcije bubrega
U sprovedenom otvorenom ispitivanju primjene jedne doze lijeka
utvrđivala se farmakokinetika snižene doze sitagliptina (50 mg) kod
pacijenata s različitim stepenima hroničnog oštećenja funkcije bubrega u
odnosu na zdrave kontrolne ispitanike. U ispitivanje su uključeni
pacijenti s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, kao
i pacijenti na hemodijalizi u završnoj fazi bubrežne bolesti. Osim toga,
pomoću populacionih farmakokinetičkih analiza procijenjeni su efekti
oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku sitagliptina kod
pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 i blagim, umjerenim ili teškim
oštećenjem funkcije bubrega (uključujući završnu fazu bubrežne bolesti).
U poređenju sa zdravim kontrolisanim ispitanicima, kod pacijenata s
blagim oštećenjem funkcije bubrega (GFR od ≥ 60 do < 90 ml/min) i
pacijenata s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do
< 60 ml/min) PIK sitagliptina u plazmi je bio povišen 1,2 puta odnosno
1,6 puta. Budući da povećanja ovog reda nijesu klinički značajna, kod
ovih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.
PIK sitagliptina u plazmi bio je povišen približno 2 puta kod pacijenata
s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) i
približno 4 puta kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega
(GFR < 30 ml/min), uključujući pacijente na hemodijalizi u završnoj fazi
bubrežne bolesti. Sitagliptin se manjim dijelom uklanjao hemodijalizom
(13,5% tokom hemodijalize u trajanju 3 do 4 sata započete 4 sata nakon
primjene doze). Kako bi se postigle koncentracije sitagliptina u plazmi
slične onima kod pacijenata s normalnom funkcijom bubrega, preporučuje
se primjena nižih doza lijeka kod pacijenata s GFR-om < 45 ml/min
(vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Maysiglu kod pacijenata s
blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat ≤9).
Nema kliničkog iskustva kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije
jetre (Child-Pugh rezultat >9). Međutim, budući da se sitagliptin
primarno eliminiše putem bubrega, ne očekuje se da će teško oštećenje
funkcije jetre uticati na farmakokinetiku sitagliptina.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na starosnu dob. Prema
analizi podataka populacione farmakokinetike faze I i faze II, starosna
dob nema klinički značajnog uticaja na farmakokinetiku sitagliptina.
Stariji ispitanici (65 do 80 godina) imali su približno 19% više
koncentracije sitagliptina u plazmi u odnosu na mlađe ispitanike.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika sitagliptina (nakon jedne doze od 50 mg, 100 mg ili 200
mg) ispitivala se kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17
godina) s dijabetesom tipa 2. U toj populaciji je PIK sitagliptina u
plazmi prilagođen za dozu bio približno 18% niži nego kod odraslih
pacijenata s dijabetesom tipa 2 nakon primjene doze od 100 mg. Ta se
razlika u odnosu na odrasle pacijente ne smatra klinički značajnom s
obzirom na ujednačen farmakokinetički/farmakodinamički odnos između doza
od 50 mg i 100 mg. Nijesu sprovedena ispitivanja sitagliptina kod
pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.
Druge pojedinosti pacijenata
Nije potrebno prilagođavanje doze s obzirom na pol, rasu ili indeks
tjelesne mase (ITM). Prema zajedničkoj analizi farmakokinetičkih
podataka iz studija faze I kao i podataka iz populacione
farmakokinetičke analize studija faze I i faze II, ove specifičnosti
pacijenata nemaju klinički značajnog efekta na farmakokinetiku
sitagliptina.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kod glodara su uočeni toksični efekti na bubrezima i jetri pri
vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 58 puta veće od nivoa
izloženosti kod ljudi, međutim, nivo izloženosti bez efekta uočen je pri
koncentracijama koje su bile 19 puta veće od nivoa izloženosti kod
ljudi. Pri vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 67 puta veće
od nivoa kliničke izloženosti, kod pacova su uočene abnormalnosti
sekutića. U ovoj 14-sedmičnoj studiji na pacovima, nivo izloženosti bez
efekta bio je pri vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 58
puta veće od nivoa kliničke izloženosti. Nije poznat značaj ovih nalaza
za ljude. Kod pasa, pri izloženosti koja je bila oko 23 puta veća od
nivoa kliničke izloženosti, uočeni su prolazni fizički znaci povezani sa
primijenjenom terapijom, a neki od ovih znakova su ukazivali na
neurotoksičnost, poput disanja otvorenih usta, salivacije, povraćanja u
vidu bijele pjene, ataksije, drhtanja, smanjene aktivnosti i/ili
pogrbljenog držanja tijela. Pored toga, histološkim pregledom je uočena
veoma mala do mala degeneracija skeletnih mišića pri dozama koje su dale
sistemsku izloženost oko 23 puta veću od izloženosti kod ljudi. Nivo
izloženosti bez efekta bio je izloženost koja je bila 6 puta veća od
kliničke izloženosti.
U pretkliničkim studijama nije uočeno genotoksično dejstvo sitagliptina.
Kod miševa, sitagliptin nije ispoljio karcinogeni efekat. Kod pacova je
uočena povećana učestalost adenoma i karcinoma jetre pri sistemskoj
izloženosti koja je bila 58 puta veća od izloženosti kod ljudi. Budući
da je dokazano da je, kod pacova, hepatotoksičnost u korelaciji sa
indukcijom neoplazije jetre, ova povećana učestalost tumora jetre kod
pacova je vjerovatno sekundarna posljedica hronične hepatotoksičnosti
usljed primjene ove visoke doze. Zbog visoke bezbjednosne margine (19
puta veća od ovog nivoa izloženosti bez efekta) smatra se da ove
neoplastične promjene nijesu relevantne za primjenu lijeka kod ljudi.
Kod mužjaka i ženki pacova koji su sitagliptin dobijali prije i tokom
parenja nijesu zapaženi štetni efekti na plodnost.
Sitagliptin nije pokazao štetne efekte u istraživanju prenatalnog i
postnatalnog razvoja sprovedenog na pacovima
Studije reproduktivne toksičnosti su pokazale mali, sa terapijom
povezani, porast učestalosti malformacija rebara fetusa kod potomaka
pacova (odsustvo rebara, hipoplastična rebra i talasasta rebra) pri
sistemskoj izloženosti koja je bila više od 29 puta veća od izloženosti
kod ljudi. Kod kunića, pri sistemskoj izloženosti koja je bila više od
29 puta veća od izloženosti kod ljudi, uočena je toksičnost po majku.
Zbog visoke bezbjednosne margine, smatra se da ovi nalazi ne ukazuju na
relevantni rizik za reprodukciju kod ljudi. Sitagliptin se izlučuje u
značajnim količinama u mlijeko ženki pacova (odnos između količine
lijeka u mlijeku i količine u plazmi je 4:1).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
Celuloza, mikrokristalna
Kalcijum hidrogenfosfat
Natrijum kroskarmeloza
Natrijum stearilfumarat
Magnezijum stearat
Obloga (film) tablete
Opadry 85F280010 II HP white:
Polivinil alkohol
Makrogol 3350
Titan dioksid (E 171)
Talk
Gvožđe(III) oksid, crveni (E172)
Gvožđe(III) oksid, žuti (E172).
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok upotrebe
2 godine
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvajte na temperaturi do 25ºC u originalnom pakovanju zbog
zaštite od vlage.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (OPA/Al/PVC//Al): 28 (2x14) film tableta, u kutiji.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Maysiglu, 50 mg, film tableta: 2030/22/2081 - 2421
Maysiglu, 100 mg, film tableta: 2030/22/2083 - 2422
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
05.09.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine