Maymetsi uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Maymetsi, 850 mg + 50 mg, film tableta

Maymetsi, 1000 mg + 50 mg, film tableta

INN: metformin, sitagliptin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Maymetsi, 850 mg + 50 mg, film tableta:

Svaka film tableta sadrži 850 mg metformin hidrohlorida i 50 mg
sitagliptina.

Maymetsi, 1000 mg + 50 mg, film tableta:

Svaka film tableta sadrži 1000 mg metformin hidrohlorida i 50 mg
sitagliptina.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta (tableta)

Maymetsi, 850 mg + 50 mg, film tablete: ružičaste, ovalne, bikonveksne,
film tablete sa oznakom C4 na jednoj strani tablete (približne
dimenzije: 20 x 11 mm).

Maymetsi, 1000 mg + 50 mg, film tablete: tamno roze, ovalne,
bikonveksne, film tablete sa oznakom C3 na jednoj strani tabelete
(približne dimenzije: 21 x 11 mm).

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Za odrasle pacijente sa dijabetes melitusom tip 2:

Lijek Maymetsi je indikovan kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti u
cilju poboljšanja kontrole glikemije kod pacijenata kod kojih ona nije
adekvatno kontrolisana pri maksimalnoj podnošljivoj dozi samog
metformina ili kod onih koji se već liječe kombinacijom metformina i
sitagliptina.

Lijek Maymetsi je indikovan u kombinaciji sa sulfonilureom (tj. kao dio
trostruke kombinovane terapije), kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti
kod pacijenata koji nijesu adekvatno kontrolisani pri maksimalno
podnošljivoj dozi metformina i sulfoniluree.

Lijek Maymetsi je indikovan i kao dio trostruke kombinovane terapije sa
agonistom gama receptora aktiviranih proliferatorom peroksizoma (PPARγ)
(na primjer: tiazolidindion), kao dodatak dijeti i fizičkoj aktivnosti
kod pacijenata koji nijesu adekvatno kontrolisani pri maksimalnoj
podnošljivoj dozi metformina i PPARγ agoniste.

Lijek Maymetsi je, takođe, indikovan kao dodatak insulinu (tj. kao dio
trostruke kombinovane terapije), a kao dopuna dijeti i fizičkoj
aktivnosti u cilju poboljšanja kontrole glikemije kod pacijenata kod
kojih stabilna doza samo insulina i metformina ne dovodi do adekvatne
kontrole glikemije.

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Dozu antihiperglikemijske terapije lijekom Maymetsi treba individualno
prilagoditi svakom pacijentu na osnovu trenutnog režima, efikasnosti i
podnošljivosti, ne prelazeći pritom maksimalnu preporučenu dnevnu dozu
od 100 mg sitagliptina.

Odrasli sa normalnom funkcijom bubrega (GFR ≥ 90 ml/min)

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri maksimalnoj
podnošljivoj dozi metformina u monoterapiji

Kod pacijenata koji nijesu adekvatno kontrolisani samo metforminom,
uobičajena početna doza treba da obezbijedi sitagliptin u dozi od 50 mg
dva puta dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) uz dozu metformina koja se
već uzima.

Za pacijente koji prelaze sa istovremene primjene metformina i
sitagliptina

Kod pacijenata koji prelaze sa istovremene primjene metformina i
sitagliptina, terapiju lijekom Maymetsi treba započeti u dozama
metformina i sitagliptina koje se već uzimaju.

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri kombinovanoj
terapiji maksimalnom podnošljivom dozom metformina i sulfoniluree

Dozom lijeka treba obezbijediti sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta
dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina koja je slična dozi
koja se već uzima. Kada se lijek Maymetsi koristi u kombinaciji sa
sulfonilureom, može biti potrebna niža doza sulfoniluree kako bi se
smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri kombinovanoj
terapiji maksimalnom podnošljivom dozom metformina i PPARγ agoniste

Dozom lijeka treba obezbijediti sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta
dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina koja je slična dozi
koja se već uzima.

Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri kombinovanoj
terapiji insulinom i sa maksimalnom podnošljivom dozom metformina

Dozom lijeka treba obezbijediti sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta
dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina koja je slična dozi
koja se već uzima. Pri upotrebi lijeka Maymetsi u kombinaciji sa
insulinom, može biti potrebna niža doza insulina kako bi se smanjio
rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Za različite doze metformina, lijek Maymetsi dostupan je u jačinama od
50 mg sitagliptina i 850 mg metformin hidrohlorida ili 1000 mg metformin
hidrohlorida.

Svi pacijenti treba da nastave da se pridržavaju preporučene dijete uz
adekvatnu raspodjelu unosa ugljenih hidrata u toku dana.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije [GFR] ≥ 60 ml/min).
Treba procjieniti GFR prije početka terapije ljekovima koji sadrže
metformin i najmanje jednom godišnje nakon toga. Kod pacijenata sa
povećanim rizikom od dalje progresije oštećenja funkcije bubrega i kod
starijih osoba fukciju bubrega treba procjenjivati češće, na primjer
svakih 3-6 mjeseci.

Poželjno je da se maksimalna dnevna doza metformina podijeli na 2-3
dnevne doze. Prije razmatranja uvođenja metformina kod pacijenata sa GFR
< 60 ml/min treba provjeriti faktore koji mogu povećati rizik od
laktoacidoze (vidjeti dio 4.4).

Ukoliko nije dostupna odgovarajuća jačina lijeka Maymetsi, potrebno je
koristiti pojedinačne komponente zajedno umjesto fiksne kombinacije.

+-------------+----------------------------+---------------------------+
| GFR ml/min | Metformin | Sitagliptin |
+:============+:===========================+:==========================+
| 60-89 | Maksimalna dnevna doza je | Maksimalna dnevna doza je |
| | 3000 mg. | 100 mg. |
| | | |
| | Može se razmatrati | |
| | smanjenje doze u odnosu na | |
| | smanjenje funkcije | |
| | bubrega. | |
+-------------+----------------------------+---------------------------+
| 45-59 | Maksimalna dnevna doza je | Maksimalna dnevna doza je |
| | 2000 mg. Početna doza je | 100 mg. |
| | najviše polovina | |
| | maksimalne doze. | |
+-------------+----------------------------+---------------------------+
| 30-44 | Maksimalna dnevna doza je | Maksimalna dnevna doza je |
| | 1000 mg. Početna doza je | 50 mg. |
| | najviše polovina | |
| | maksimalne doze. | |
+-------------+----------------------------+---------------------------+
| < 30 | Metformin je | Maksimalna dnevna doza je |
| | kontraindikovan. | 25 mg. |
+-------------+----------------------------+---------------------------+

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Maymetsi se ne smije koristiti kod pacijenata sa oštećenjem jetre
(vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

S obzirom na to da se metformin i sitagliptin izlučuju preko bubrega,
lijek Maymetsi se, kod starijih osoba, mora primjenjivati sa oprezom.
Neophodno je praćenje funkcije bubrega kao pomoć u prevenciji
laktoacidoze povezane sa metforminom, naročito kod starijih osoba
(vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Lijek Maymetsi se se zbog nedovoljne efikasnosti ne smije primjenjivati
kod djece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina. Trenutno dostupni
podaci opisani su u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2. Ovaj lijek se nije
ispitivao kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.

Način primjene

Lijek Maymetsi treba uzimati dva puta dnevno u toku obroka kako bi se
smanjile gastrointestinalne neželjene reakcije povezane sa metforminom.

4.3. Kontraindikacije

Lijek Maymetsi je kontraindikovan kod pacijenata koji:

- imaju preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti djelove 4.4 i 4.8);

- imaju bilo koji tip akutne metaboličke acidoze (kao što je
laktoacidoza, dijabetesna ketoacidoza);

- imaju dijabetesno pretkomatozno stanje;

- imaju tešku bubrežnu insuficijenciju (GFR < 30 ml/min) (vidjeti
dio 4.4);

- imaju akutna stanja koja mogu izmijeniti funkciju bubrega kao što su:

- dehidratacija,

- teška infekcija,

- šok,

- intravaskularna primjena kontrastnih sredstava na bazi joda (vidjeti
dio 4.4);

- imaju akutna ili hronična oboljenja koja mogu izazvati hipoksiju tkiva
kao što su:

- insuficijencija srca ili pluća,

- nedavni infarkt miokarda,

- šok;

- imaju oštećenje funkcije jetre;

- imaju akutno trovanje alkoholom, alkoholizam;

- doje.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Generalno

Lijek Maymetsi se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa dijabetesom
tip 1 i ne smije se koristiti za liječenje dijabetesne ketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Primjena DPP-4 inhibitora povezana je sa povećanim rizikom od pojave
akutnog pankreatitisa. Pacijenti treba da budu informisani o simptomima
karakterisitičnim za akutni pankreatitis: perzistentan, jak abdominalni
bol. Primijećeno je povlačenje pankreatitisa nakon obustavljanja
terapije sitagliptinom (sa suportivnom terapijom ili bez suportivne
terapije), ali su prijavljeni i vrlo rijetki slučajevi nekrotizirajućeg
ili hemoragijskog pankreatitisa i/ili smrti. Ukoliko se sumnja na
pankreatitis, treba prekinuti sa primjenom lijeka Maymetsi i drugih
potencijalno suspektnih ljekova; ukoliko se akutni pankreatitis
dijagnostikuje, lijek Maymetsi se ne smije ponovo uvesti.

Oprez je neophodan kod pacijenata sa pankreatitisom u anamnezi.

Laktoacidoza

Laktoacidoza, rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, se
najčešče javlja kod akutnog pogoršanja

renalne funkcije ili kardiorespiratorne bolesti ili sepse. Akumulacija
metformina se javlja kod akutnog

pogoršanja funkcije bubrega i povećava rizik od laktoacidoze.

U slučaju dehidratacije (teško povraćanje, dijareja, groznica ili
smanjen unos tečnosti), metformin treba

privremeno prekinuti i preporučuje se odlazak kod ljekara.

Ljekove koji mogu akutno da pogoršaju funkciju bubrega (kao što su
antihipertenzivi, diuretici i NSAIL)

treba uvesti sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju metformin. Ostali
faktori rizika za laktoacidozu su

pretjerano unošenje alkohola, insuficijencija jetre, loše kontrolisan
dijabetes, ketoza, produženo gladovanje i bilo koja stanja povezana sa
hipoksijom, kao i istovremena upotreba ljekova koji mogu izazvati
laktoacidozu (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).

Pacijenti i/ili njihovi staratelji treba da budu informisani o riziku od
laktoacidoze. Laktocidoza se karakteriše acidoznom dispnejom, bolom u
abdomenu, grčevima u mišićima, astenijom i hipotermijom praćenom komom.
U slučaju sumnjivih simptoma, pacijent treba da prestane sa uzimanjem
metformina i da odmah potraži pomoć ljekara. Dijagnostički
laboratorijski nalazi su snižena pH vrijednost krvi (< 7,35), povećana
koncentracija laktata u plazmi (> 5 mmol/l) i povećan anjonski jaz i
odnos laktata/piruvata.

Funkcija bubrega

Treba procjeniti GFR prije početka terapije i redovno nakon toga
(vidjeti dio 4.2). Lijek Maymetsi je kontraindikovan kod pacijenata sa
GFR < 30 ml/min i treba ga privremeno obustaviti tokom stanja koja imaju
potencijal da izmijene funkciju bubrega (vidjeti dio 4.3).

Hipoglikemija

Pacijenti koji dobijaju lijek Maymetsi u kombinaciji sa sulfonilureom
ili sa insulinom mogu biti izloženi riziku od hipoglikemije. Stoga može
biti potrebno smanjenje doze sulfoniluree ili insulina.

Reakcije preosjetljivosti

Postmarketinški su prijavljene ozbiljne reakcije preosjetljivosti kod
pacijenata liječenih sitagliptinom. Te reakcije obuhvataju anafilaksu,
angioedem i eksfolijativna stanja kože, uključujući i Stevens-Johnson-ov
sindrom. Ove reakcije su se javile u prva 3 mjeseca po uvođenju terapije
sitagliptinom, pri čemu su se neke reakcije javile poslije prve doze.
Ukoliko se sumnja na reakciju preosjetljivosti, trebalo bi prekinuti sa
uzimanjem lijeka Maymetsi, izvršiti procjenu drugih potencijalnih uzroka
ove reakcije i uvesti alternativnu terapiju za dijabetes (vidjeti
dio 4.8).

Bulozni pemfigoid

Prijavljeni su post-marketinški izveštaji o buloznom pemfigoidu kod
pacijenata koji uzimaju inhibitore DPP-4, uključujući sitagliptin.
Ukoliko se sumnja na bulozni pemfigoid, treba prekinuti sa primjenom
lijeka Maymetsi.

Hirurška intervencija

Sa upotrebom lijeka Maymetsi se mora prekinuti tokom hirurške
intervencije koja se radi pod opštom, spinalnom ili epiduralnom
anestezijom. Terapija se može nastaviti, ali ne prije isteka 48 sati
nakon intervencije ili povratka oralne ishrane i to tek nakon što se
ponovo procijeni funkcija bubrega i konstatuje da je stabilna.

Primjena kontrastnog sredstva na bazi joda

Intravaskularna primjena kontrastnog sredstva na bazi joda može dovesti
do nefropatije indukovane kontrastom, što dovodi do akumulacije
metformina i povećanog rizika od laktoacidoze. Upotrebu lijeka

Maymetsi treba prekinuti prije ili tokom procedure snimanja i ne uvoditi
ga dok ne prođe najmanje 48 sati i to tek nakon što se ponovo procijeni
funkcija bubrega i konstatuje da je stabilna (vidjeti djelove 4.3 i
4.5).

Promjena kliničkog statusa kod pacijenata sa ranije kontrolisanim
dijabetesom tip 2

Kod pacijenta sa dijabetesom tip 2 koji je ranije bio dobro kontrolisan
lijekom Maymetsi i kod koga su se razvile atipične laboratorijske
vrijednosti ili kliničko oboljenje (naročito neodređena ili nedovoljno
definisana bolest), treba odmah izvršiti procjenu radi otkrivanja
znakova ketoacidoze ili laktoacidoze. Procjena treba da obuhvati
serumske elektrolite i ketone, koncentraciju glukoze u krvi i, ukoliko
je indikovano, pH vrijednost krvi, koncentracije laktata, piruvata i
metformina. Ukoliko se javi acidoza u bilo kom obliku, treba odmah
prekinuti terapiju i uvesti druge odgovarajuće korektivne mjere.

Deficit vitamina B₁₂

Metformin može sniziti nivo vitamina B₁₂ u serumu. Rizik od nastanka
niskih koncentracija vitamina B12 povećava se sa povećanjem doze
metformina, trajanjem liječenja i/ili kod pacijenata sa faktorima rizika
za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B12. U slučaju sumnje
na nedostatak vitamina B12 (kao kod anemije ili neuropatije), potrebno
je pratiti nivo vitamina B12 u serumu. Periodično praćenje nivoa
vitamina B12 moglo bi biti potrebno kod pacijenata sa faktorima rizika
za nedostatak vitamina B12. Potrebno je nastaviti terapiju lijekom
metformin sve dok se podnosi i nije kontraindikovana, i dok se pazi da
se nedostatak vitamina B12 adekvatno koriguje, u skladu sa trenutnim
kliničkim smjernicama.

Lijek Maymetsi sadrži natrijum.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, što znači
da je „suštinski bez natrijuma”.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Istovremena primjena višestrukih doza sitagliptina (50 mg dva puta
dnevno) i metformina (1000 mg dva puta dnevno) nije značajno izmijenila
farmakokinetiku ni metformina ni sitagliptina kod pacijenata sa
dijabetesom tip 2.

Nijesu sprovođene farmakokinetičke studije interakcija sa lijekom
Maymetsi; međutim, takva ispitivanja su vršena sa pojedinačnim aktivnim
supstancama, sitagliptinom i metforminom.

Istovremena upotreba se ne preporučuje

Alkohol

Trovanje alkoholom je povezano sa povećanim rizikom od laktoacidoze,
naročito u slučaju gladovanja, malnutricije ili oštećenja funkcije
jetre.

Kontrastna sredstva na bazi joda

Primjena lijeka Maymetsi se mora prekinuti prije ili u vrijeme procedure
snimanja i ne smije se započinjati ponovo prije isteka najmanje 48 sati
i to tek nakon što se ponovo procijeni funkcija bubrega i konstatuje da
je stabilna (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Kombinacije koje pri upotrebi zahtijevaju mjere opreza

Pojedini ljekovi mogu nepovoljno da utiču na funkciju bubrega, što može
da poveća rizik od laktoacidoze, npr. NSAIL, uključujući selektivne
inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste
receptora angiotenzina II i diuretike, naročito diuretike Henleove
petlje. Kada se uvode ili koriste takvi ljekovi u kombinaciji sa
metforminom, potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Istovremena upotreba ljekova koji interferiraju sa zajedničkim
tubularnim transportnim sistemima u bubrezima koji učestvuju u renalnoj
eliminaciji metformina (npr. inhibitori transportera organskih katjona-2
[eng. organic cationic transporter-2 – OCT2] / transportera za
izlučivanje više ljekova i toksina [eng. multidrug and toxin extrusion –
MATE], kao što su ranolazin, vandetanib, dolutegravir i cimetidin) može
povećati sistemsku izloženost metforminu i rizik od laktoacidoze.
Razmotrite koristi i rizike istovremene primjene. Kada se takvi ljekovi
primjenjuju istovremeno, potrebno je pažljivo razmotriti praćenje
glikemijske kontrole, prilagođavanje doze unutar preporučenog režima
doziranja i izmjene u liječenju dijabetesa.

Glukokortikoidi (koji se daju sistemskim i lokalnim putevima),
beta-2-agonisti i diuretici imaju svojstveno hiperglikemijsko dejstvo. O
tome treba informisati pacijenta i treba češće vršiti kontrolu
koncentracije glukoze u krvi, naročito na početku terapije tim
ljekovima. Ukoliko je potrebno, dozu antihiperglikemijskog lijeka treba
korigovati u toku terapije drugim lijekom i po njegovom ukidanju.

ACE inhibitori mogu sniziti koncentraciju glukoze u krvi. Ukoliko je
neophodno, u toku terapije drugim

lijekom i po njegovom ukidanju treba korigovati dozu
antihiperglikemijskog lijeka.

Uticaj drugih ljekova na sitagliptin

Podaci dobijeni iz in vitro i kliničkih istraživanja, navedeni ispod
ukazuju na mali rizik od klinički značajnih interakcija pri istovremenoj
primjeni drugih ljekova.

Studije sprovedene in vitro su pokazale da je primarni enzim odgovoran
za ograničeni metabolizam sitagliptina CYP3A4, uz pomoć CYP2C8.
Metabolizam, uključujući i onaj preko CYP3A4, igra malu ulogu u klirensu
sitagliptina kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Metabolizam
može igrati značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina u slučaju teškog
oštećenja funkcije bubrega ili završnog stadijuma renalne bolesti (eng.
end-stage renal disease – ESRD). Zato je moguće da snažni inhibitori
CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu da
izmijene farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega ili ESRD. Efekti snažnih inhibitora CYP3A4 u
slučaju oštećenja funkcije bubrega nijesu procijenjeni u kliničkom
ispitivanju.

In vitro sprovedene studije prenosa lijeka pokazale su da je sitagliptin
supstrat p-glikoproteina i organskog anjonskog transportera-3 (eng.
organic anion transporter-3 – OAT3). Transport sitagliptina posredovan
OAT3 je inhibiran in vitro probenecidom, iako se smatra da je rizik od
klinički značajnih interakcija mali. Istovremena primjena inhibitora
OAT3 nije procjenjivana in vivo.

Ciklosporin: Sprovedena je studija u cilju procjene dejstva
ciklosporina, snažnog inhibitora p-glikoproteina, na farmakokinetiku
sitagliptina. Istovremena primjena jedne oralne doze sitagliptina od
100 mg i jedne oralne doze ciklosporina od 600 mg povećala je PIK
sitagliptina za oko 29% i C_(max) sitagliptina za oko 68%. Smatralo se
da ove promjene u farmakokinetici sitagliptina nijesu od kliničkog
značaja. Renalni klirens sitagliptina nije bio značajno izmijenjen.
Prema tome, značajne interakcije sa drugim inhibitorima p-glikoproteina
se ne očekuju.

Uticaj sitagliptina na druge ljekove

Digoksin: Sitagliptin je imao mali uticaj na koncentracije digoksina u
plazmi. Nakon primjene 0,25 mg

digoksina istovremeno sa 100 mg sitagliptina dnevno tokom 10 dana,
vrijednost PIK digoksina u plazmi se prosječno povećala za 11%, a
C_(max) za 18%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze digoksina.
Međutim, kada se istovremeno primjenjuju sitagliptin i digoksin, treba
pratiti stanje pacijenata sa rizikom od toksičnosti digoksina.

Podaci dobijeni iz in vitro istraživanja ukazuju na to da sitagliptin ne
inhibira niti indukuje izoenzime CYP450. Sitagliptin u kliničkim
studijama nije značajno izmijenio farmakokinetiku metformina, gliburida,
simvastatina, rosiglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva,
pružajući in vivo dokaz o maloj sklonosti ka izazivanju interakcija sa
supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i organskog katjonskog transportera
(OCT). Sitagliptin može biti blagi inhibitor p-glikoproteina in vivo.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Podaci iz studija na životinjama ne ukazuju na to da liječenje
sitagliptinom ima efekat na plodnost kod mužjaka i ženki. Podaci na
ljudima nijesu dostupni.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o upotrebi sitaglitpina kod trudnica.
Studije na životinjama pokazale su

reproduktivnu toksičnost kod visokih doza sitagliptina (vidjeti
dio 5.3).

Ograničeni podaci ukazuju na to da upotreba metformina kod trudnica nije
povezana sa povećanim rizikom od kongenitalnih malformacija. Ispitivanja
na životinjama sa metforminom ne ukazuju na štetne efekte tokom
trudnoće, razvoja embriona i fetusa, porođaja i postnatalnog razvoja
(vidjeti dio 5.3).

Lijek Maymetsi ne treba koristiti u toku trudnoće. Ukoliko pacijentkinja
želi da zatrudni ili ako dođe do

trudnoće, treba prekinuti terapiju i što prije pacijentkinju prebaciti
na insulinsku terapiju.

Dojenje

Ispitivanja kombinacije aktivnih supstanci ovog lijeka nijesu vršena na
životinjama u periodu laktacije. U studijama spovedenim sa pojedinačnim
aktivnim supstancama pokazano je da se i metformin i sitagliptin
izlučuju u mlijeko pacova. Metformin se u malim količinama izlučuje u
humano mlijeko. Nije poznato da li se sitagliptin izlučuje u humano
mlijeko. Lijek Maymetsi se, zbog toga, ne smije koristiti kod žena koje
doje (vidjeti dio 4.3).

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Maymetsi nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da su kod primjene sitagliptina
prijavljene vrtoglavica i pospanost.

Osim toga, pacijente treba upozoriti na rizik od pojave hipoglikemije
kada se lijek Maymetsi koristi u kombinaciji sa sulfonilureom ili sa
insulinom.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Nijesu sprovedena terapijska klinička ispitivanja sa
metformin/sitagliptin kombinacijom, ali je utvrđena bioekvivalencija
metfromin/sitagliptin kombinacije i istovremeno primijenjenih metformina
i sitagliptina (vidjeti dio 5.2).

Prijavljene su ozbiljne neželjene reakcije, uključujući pankreatitis i
reakcije preosjetljivosti.

Prijavljena je hipoglikemija u kombinaciji sa sulfonilureom (13,8%) i
insulinom (10,9%).

Metformin i sitagliptin

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene u donjem tekstu na osnovu preporučene
terminologije MedDRA, prema

klasama sistema organa i apsolutnoj učestalosti (Tabela 1). Učestalosti
se definišu kao: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10);
povremene (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetke (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma
rijetke (< 1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na
osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1: Učestalost neželjenih reakcija utvrđena u
placebom-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima samih metformina i
sitagliptina, kao i u periodu nakon stavljanja lijeka u promet

+--------------------------------------+-------------------------------+
| Neželjena reakcija | Učestalost neželjenih |
| | reakcija |
+:=====================================+:==============================+
| | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| trombocitopenija | Rijetko |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| reakcije preosjetljivosti, | Nepoznate učestalosti |
| uključujuči anafilaktičke | |
| reakcije^(*,†) | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| hipoglikemija^(†) | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| snižena vrijednost/deficit vitamina | Često |
| B₁₂ ^(†) | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| pospanost | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | |
| medijastinalni poremećaji | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| intersticijalna bolest pluća^(*) | Nepoznate učestalosti |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| dijareja | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| mučnina | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| flatulencija | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| konstipacija | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| bol u gornjem dijelu abdomena | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| povraćanje | Često |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| akutni pankreatitis^(*,†,‡) | Nepoznate učestalosti |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| hemoragijski i nekrotizirajući | Nepoznate učestalosti |
| pankreatitis sa smrtnim ishodom ili | |
| bez njega^(*,†) | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| pruritus^(*) | Povremeno |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| angioedem^(*,†) | Nepoznate učestalosti |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| osip^(*,†) | Nepoznate učestalosti |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| urtikarija^(*,†) | Nepoznate učestalosti |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| kožni vaskulitis^(*,†) | Nepoznate učestalosti |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| eksfolijativne promjene na koži, | Nepoznate učestalosti |
| uključujući | |
| | |
| Stevens-Johnson-ov sindrom^(*,†) | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| bulozni pemfigoid^(*) | Nepoznate učestalosti |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema | |
| i vezivnog tkiva | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| artralgija^(*) | Nepoznate učestalosti |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| mialgija^(*) | Nepoznate učestalosti |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| bol u ekstremitetima^(*) | Nepoznate učestalosti |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| bol u leđima^(*) | Nepoznate učestalosti |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| artropatija^(*) | Nepoznate učestalosti |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog | |
| sistema | |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| poremećaj funkcije bubrega^(*) | Nepoznate učestalosti |
+--------------------------------------+-------------------------------+
| akutna bubrežna insuficijencija* | Nepoznate učestalosti |
+--------------------------------------+-------------------------------+

*Neželjene reakcije su uočene u postmarketinškom praćenju nakon
stavljanja lijeka u promet.

†Vidjeti dio 4.4.

‡Vidjeti u nastavku teksta “TECOS kardiovaskularna studija bezbjednosti”

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neke neželjene reakcije su uočene češće u studijama u kojima su
metformin i sitagliptin primjenjivani u kombinaciji sa drugim ljekovima
za liječenje dijabetesa nego u studijama u kojima su primjenjivani sami
metformin i sitagliptin. One su uključivale hipoglikemiju (učestalost
veoma česta sa sulfonilureom ili insulinom), konstipaciju (često sa
sulfonilureom), periferni edem (često sa pioglitazonom), glavobolju i
suva usta (povremeno sa insulinom).

Sitagliptin

U ispitivanjima sitagliptina primijenjenog u vidu monoterapije u dozi od
100 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom, prijavljene neželjene
reakcije bile su glavobolja, hipoglikemija, konstipacija i vrtoglavica.

Neželjene reakcije, koje su uključivale infekcije gornjeg respiratornog
trakta i nazofaringitis, bez obzira na to da li su bile povezane sa
primjenom ispitivanog lijeka ili ne, zabilježene su kod 5% ispitivanih
pacijenata. Pored toga, osteoartritis i bol u ekstremitetima zabilježeni
su sa povremenom učestalošću (kod pacijenata koji su primali sitagliptin
učestalost je bila veća za > 0,5 % nego u kontrolnoj grupi).

Metformin

Gastrointestinalni simptomi prijavljivani su veoma često u kliničkim
studijama i nakon stavljanja metformina u promet. Gastrointestinalni
simptomi kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol i
gubitak apetita javljaju se najčešće na početku terapije i povlače se
spontano u većini slučajeva. Dodatne neželjene reakcije povezane sa
primjenom metformina uključuju metalni ukus (često), laktoacidozu,
poremećaj funkcije jetre, hepatitis, urtikariju, eritem i pruritus
(veoma rijetko). Kategorije učestalosti zasnovane su na podacima koji se
nalaze u Sažetku karakteristika lijeka za metformin koji je na
raspolaganju u Evropskoj Uniji.

Pedijatrijska populacija

U kliničkim ispitivanjima sa sitagliptinom/metforminom kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina s dijabetes
mellitusom tipa 2, profil neželjenih dejstava bio je uporediv s onim
koji su primijećeni kod odraslih. Kod pedijatrijskih pacijenata koji
koriste ili ne koriste insulin, primjena sitagliptina je povezana sa
povećanim rizikom od hipoglikemije.

TECOS kardiovaskularna studija bezbjednosti

Studija ispitivanja kardiovaskularnih ishoda kod primjene sitagliptina
(eng. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin – TECOS)
uključivala je 7332 pacijenta liječena sitagliptinom u dozi od 100 mg
dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i
< 50 ml/min/1,73 m²) i 7339 pacijenata koji su primali placebo u
populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje (eng.
intention-to-treat). Obje terapije su bile dodate standardnoj terapiji u
cilju postizanja regionalnih standardnih vrijednosti HbA_(1c) i faktora
kardiovaskularnog (KV) rizika. Ukupna incidenca ozbiljnih neželjenih
događaja kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je slična kao kod
pacijenata koji su primali placebo.

U populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje, incidenca teške
hipoglikemije kod pacijenata koji su na početku ispitivanja
primjenjivali insulin i/ili sulfonilureu iznosila je 2,7% kod pacijenata
liječenih sitagliptinom i 2,5% kod pacijenata koji su primali placebo;
incidenca teške hipoglikemije kod pacijenata koji nijesu primjenjivali
insulin i/ili sulfonilureu na početku ispitivanja iznosila je 1,0% kod
pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,7% kod pacijenata koji su primali
placebo. Incidenca nezavisno potvrđenih događaja pankreatitisa iznosila
je 0,3% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,2% kod pacijenata
koji su primali placebo.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

Tokom kontrolisanih kliničkih studija na zdravim ispitanicima,
primjenjivane su pojedinačne doze sitagliptina do 800 mg. U jednoj
studiji kod doze od 800 mg sitagliptina je primijećeno minimalno
povećanje QTc intervala, za koje se smatra da nije klinički relevantno.
U kliničkim studijama nema iskustva sa dozama preko 800 mg. U
ispitivanjima više doza faze 1 nijesu primijećene dozno-zavisne
neželjene reakcije sitagliptina pri primjeni doza do 600 mg/dan tokom
najduže 10 dana i doza do 400 mg/dan tokom najduže 28 dana.

Visoke doze metformina (ili već postojeći rizici od laktoacidoze) mogu
dovesti do laktoacidoze koja predstavlja hitan medicinski slučaj i mora
se liječiti u bolnici. Najefikasniji način odstranjivanja laktata i
metformina jeste hemodijaliza.

U kliničkim studijama, hemodijalizom je u trajanju 3-4 sata odstranjeno
oko 13,5% doze lijeka. Može se razmotriti produžena dijaliza ukoliko je
klinički opravdano. Nije poznato da li se sitagliptin može odstraniti
peritonealnom dijalizom.

U slučaju predoziranja treba preduzeti uobičajene suportivne mjere,
odnosno ukloniti neresorbovan materijal iz gastroitestinalnog trakta,
uvesti kliničko praćenje (uključujući i EKG) i po potrebi suportivnu
terapiju.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu
(antidijabetici); kombinacije ljekova koji snižavaju glukozu u krvi za
oralnu primjenu.

ATC kod: A10BD07

Lijek Maymetsi je kombinacija dva antihiperglikemijska lijeka sa
komplementarnim mehanizmima dejstva, u cilju poboljšanja kontrole
glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tip 2: sitagliptina, koji je
inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), i metformin hidrohlorida,
lijeka iz klase bigvanida.

Sitagliptin

Mehanizam dejstva

Sitagliptin fosfat predstavlja oralno aktivan, snažan i visoko
selektivan inhibitor enzima dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) i namijenjen
je za liječenje dijabetesa tip 2. DPP-4 inhibitori su klasa ljekova koji
pojačavaju djelovanje inkretina. Inhibiranjem enzima DPP-4 sitagliptin
povećava vrijednosti dva poznata aktivna hormona inkretina, glukagonu
sličnog peptida-1 (eng. glucagon-like peptide-1, GLP-1) i
insulinotropnog polipeptida zavisnog od glukoze (engl. glucose-dependent
insulinotropic polypeptide, GIP). Inkretini su dio endogenog sistema
uključenog u fiziološku regulaciju homeostaze glukoze. Kada su
koncentracije glukoze u krvi normalne ili povećane, GLP-1 i GIP
povećavaju sintezu insulina i njegovo oslobađanje iz beta ćelija
pankreasa. GLP-1 smanjuje i sekreciju glukagona iz alfa ćelija
pankreasa, što dovodi do smanjene proizvodnje glukoze u jetri. Kada je
koncentracija glukoze u krvi niska, ne pojačava se oslobađanje insulina
i ne sprečava se sekrecija glukagona. Sitagliptin je snažan i veoma
selektivan inhibitor enzima DPP-4 i u terapijskim koncentracijama ne
inhibira srodne enzime DPP-8 ili DPP-9. Sitagliptin se po hemijskoj
strukturi i farmakološkom dejstvu razlikuje od analoga GLP-1, insulina,
sulfoniluree ili meglitinida, bigvanida, agonista gama receptora
aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PPARγ), inhibitora
alfa-glukozidaze i analoga amilina.

U dvodnevnom ispitivanju na zdravim osobama sam sitagliptin povećao je
koncentracije aktivnog

GLP-1, dok je sam metformin povećao koncentracije i aktivnog i ukupnog
GLP-1 u sličnoj mjeri.

Istovremena primjena sitagliptina i metformina pokazala je zbirni efekat
na koncentracije aktivnog

GLP-1. Sitagliptin je doveo do povećanja koncentracije aktivnog GIP, dok
to nije bio slučaj sa metforminom.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Uopšteno, sitagliptin je poboljšao kontrolu glikemije kada se koristio
kao monoterapija ili u kombinovanoj terapiji kod odraslih pacijenata sa
diabetesom tip 2.

Sitagliptin je kao monoterapija u kliničkim ispitivanjima poboljšao
kontrolu glikemije uz znatno smanjenje hemoglobina A1c (HbA_(1c)),
glukoze natašte i postprandijalne glukoze. Smanjenje glukoze natašte u
plazmi (eng. fasting plasma glucose – FPG) uočeno je 3. nedjelje, u
prvoj vremenskoj tački u kojoj je mjerena FPG. Incidenca hipoglikemije
uočena kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je slična kao i kod
pacijenata koji su uzimali placebo. Nije bilo povećanja tjelesne mase uz
terapiju sitagliptinom u odnosu na početne vrijednosti. Uočeno je
poboljšanje surogat pokazatelja funkcije beta ćelija, uključujući i
procjenu modela homeostaze beta (eng. Homeostasis Model Assessment-β –
HOMA-β), odnosa proinsulina i insulina i izmjerenih odgovora beta ćelija
na osnovu često uzimanih uzoraka za ispitivanje podnošljivosti obroka.

Studije sitagliptina u kombinaciji sa metforminom

Sitagliptin je omogućio znatno poboljšanje glikemijskih parametara u
odnosu na placebo u 24-nedjeljnoj

placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji u cilju procjeneefikasnosti i
bezbjednosti dodatka sitagliptina od 100 mg jednom dnevno postojećoj
terapiji metforminom. Promjena početnih vrijednosti tjelesne mase kod
pacijenata liječenih sitagliptinom bila je slična kao i kod pacijenata
iz placebo grupe. U ovoj studiji prijavljena je slična incidenca
hipoglikemije kod pacijenata liječenih sitagliptinom i kod pacijenata
koji su primali placebo.

U 24-nedjeljnoj placebo-kontrolisanoj faktorijalnoj studiji inicijalne
terapije, sitagliptin u dozi od 50 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa
metforminom (500 mg ili 1000 mg dva puta dnevno) doveo je do znatnog
poboljšanja glikemijskih parametara u odnosu na monoterapiju tim
ljekovima. Smanjenje tjelesne mase kod kombinacije sitagliptina i
metformina bilo je slično onom koje je uočeno kod metformina kao
monoterapije ili placebo grupe; kod pacijenata na sitagliptinu kao
monoterapiji nije bilo promjene u odnosu na početne vrijednosti.
Incidenca hipoglikemije bila je slična u svim terapijskim grupama.

Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i sulfonilureom

Osmišljena je 24-nedjeljna placebo-kontrolisana studija u cilju procjene
efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodatog
glimepiridu (kao monoterapiji ili u kombinaciji sa metforminom).
Dodavanjem sitagliptina glimepiridu i metforminu omogućeno je znatno
poboljšanje glikemijskih parametara. Pacijenti liječeni sitagliptinom
imali su umjereno povećanje tjelesne mase (+1,1 kg) u odnosu na
pacijente koji su dobijali placebo.

Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i PPARγ agonistom

Osmišljena je 26-nedjeljna placebo-kontrolisana studija koja je za cilj
imala da procijeni efikasnost i bezbjednost sitagliptina (100 mg jednom
dnevno) kada se dodaje kombinaciji pioglitazona i metformina. Dodavanje
sitagliptina kombinaciji pioglitazona i metformina dovelo je do
značajnog poboljšanja glikemijskih parametara. Promjena tjelesne mase u
odnosu na početnu bila je slična kod pacijenata liječenih sitagliptinom
u odnosu na placebo. Učestalost hipoglikemije takođe je bila slična kod
pacijenata liječenih sitagliptinom u odnosu na placebo.

Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i insulinom

Osmišljena je 24-nedjeljna placebo-kontrolisana studija u cilju procjene
efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodatog
insulinu (u stabilnoj dozi za period od najmanje 10 nedjelja) sa
metforminom ili bez njega (najmanje 1500 mg). Kod pacijenata koji su
primali fiksnu mješavinu insulina (eng. premixed), srednja dnevna doza
iznosila je 70,9 U/dnevno. Kod pacijenata koji nijesu primali fiksnu
mješavinu insulina (eng. non-pre-mixed), već su primali srednjedjelujući
ili dugodjelujući insulin, srednja dnevna doza je bila 44,3 U/dnevno.
Podaci dobijeni od 73% pacijenata koji su uzimali i metformin prikazani
su u Tabeli 2. Dodavanjem sitagliptina terapiji insulinom omogućeno je
znatno poboljšanje glikemijskih parametara. Promjena tjelesne mase u
odnosu na početnu bila je slična u obje grupe.

Tabela 2: Rezultati HbA_(1c) u placebo-kontrolisanim studijama
kombinovane terapije sitagliptina i metformina*

+------------------+------------+-----------------+---------------------+
| Studija | Srednja | Srednja | Srednja vrijednost |
| | vrijednost | vrijednost | promjene HbA_(1c) |
| | početnog | promjene u | (%) nakon korekcije |
| | | odnosu na | u odnosu na placebo |
| | HbA_(1c) | početni | (95 % CI) |
| | (%) | HbA_(1c) (%) | |
+==================+============+=================+=====================+
| Sitagliptin | 8,0 | -0,7^(†) | -0,7^(†,‡) |
| 100 mg jednom | | | |
| dnevno dodat | | | (-0,8, -0,5) |
| postojećoj | | | |
| terapiji | | | |
| metforminom^(||) | | | |
| | | | |
| (N=453) | | | |
+------------------+------------+-----------------+---------------------+
| Sitagliptin | 8,3 | -0,6^(†) | -0,9^(†,‡) |
| 100 mg jednom | | | |
| dnevno dodat | | | (-1,1, -0,7) |
| postojećoj | | | |
| terapiji | | | |
| glimepirid + | | | |
| metformin^(||) | | | |
| | | | |
| (N=115) | | | |
+------------------+------------+-----------------+---------------------+
| Sitagliptin | 8,8 | -1,2^(†) | -0,7^(†,‡) |
| 100 mg jednom | | | |
| dnevno dodat | | | (-1,0, -0,5) |
| postojećoj | | | |
| terapiji | | | |
| pioglitazon + | | | |
| metformin^(¶) | | | |
| | | | |
| (N=152) | | | |
+------------------+------------+-----------------+---------------------+
| Sitagliptin | 8,7 | -0,7^(§) | -0,5^(§,‡) |
| 100 mg jednom | | | |
| dnevno dodat | | | (-0,7, -0,4) |
| postojećoj | | | |
| terapiji | | | |
| | | | |
| insulin + | | | |
| metformin^(||) | | | |
| | | | |
| (N=223) | | | |
+------------------+------------+-----------------+---------------------+
| Početna terapija | 8,8 | -1,4^(†) | -1,6^(†,‡) |
| (dvaput | | | |
| dnevno)^(||) : | | | (-1,8, -1,3) |
| | | | |
| sitagliptin | | | |
| 50 mg + | | | |
| | | | |
| metformin 500 mg | | | |
| | | | |
| (N=183) | | | |
+------------------+------------+-----------------+---------------------+
| Početna terapija | 8,8 | -1,9^(†) | -2,1^(†,‡) |
| (dvaput dnevno) | | | |
| ^(||): | | | (-2,3, -1,8) |
| | | | |
| sitagliptin | | | |
| 50 mg + | | | |
| | | | |
| metformin | | | |
| 1000 mg | | | |
| | | | |
| (N=178) | | | |
+------------------+------------+-----------------+---------------------+

* Analiza podataka svih liječenih pacijenata (analiza u populaciji
pacijenata predviđenoj za liječenje [eng. intention-to-treat analysis]).

† Srednje vrijednosti najmanjih kvadratnih grešaka korigovane za status
antihiperglikemijske terapije i početnu vrijednost.

‡ p < 0,001 u odnosu na placebo ili placebo + kombinovana terapija.

║ HbA_(1c) (%) u 24. nedjelji

┌HbA_(1c) (%) u 26. nedjelji

§ Srednje vrijednosti najmanjih kvadratnih grešaka korigovanih za
primjenu insulina pri 1. posjeti („pre-mixed“ u odnosu „non-pre-mixed“
[srednjedjelujući ili dugodjelujući insulin]) i vrijednosti na početku
terapije.

U 52-nedjeljnoj studiji koja je upoređivala efikasnost i bezbjednost
dodavanja sitagliptina od 100 mg jednom dnevno ili glipizida (lijeka na
bazi sulfoniluree) kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije
koji su bili na monoterapiji metforminom, učinak sitagliptina bio je
sličan glipizidu u smanjivanju HbA_(1c) (-0,7% srednje promjene u odnosu
na početne vrijednosti u 52. nedjelji, uz početni HbA_(1c) od oko 7,5% u
obje grupe). Prosječna doza glipizida koja se koristila u kontrolnoj
grupi za upoređivanje iznosila je 10 mg na dan, a oko 40% pacijenata je
u toku čitave studije zahtijevalo dozu glipizida ≤ 5 mg na dan. Međutim,
više pacijenata je prekinulo terapiju usljed neefikasnosti u grupi sa
sitagliptinom nego u grupi sa glipizidom. Pacijenti liječeni
sitagliptinom pokazivali su znatno smanjenje srednje vrijednosti
tjelesne mase u odnosu na početne vrijednosti (-1,5 kg) u odnosu na
značajno povećanje tjelesne mase kod pacijenata koji su dobijali
glipizid (+1,1 kg). Primjenom sitagliptina u ovoj studiji poboljšan je
odnos proinsulina i insulina, marker efikasnosti sinteze i oslobađanja
insulina, a pogoršan primjenom glipizida. Incidenca hipoglikemije u
grupi sa sitagliptinom (4,9%) bila je znatno manja u odnosu na incidencu
hipoglikemije u grupi sa glipizidom (32,0%).

Dizajnirano je 24-nedjeljno placebo-kontrolosano ispitivanje, koje je
uključivalo 660 pacijenata, sa ciljem da se procijeni efikasnost kroz
„uštedu“ insulina i bezbjednost primjene sitagliptina (u dozi 100 mg
jednom dnevno), kada je sitagliptin korišćen kao dodatak terapiji
insulinom glargin, u toku intenziviranja insulinske terapije, sa
metforminom ili bez njega (najmanja doza 1500 mg). Među pacijentima koji
su uzimali metformin početna vrijednost HbA_(1c) bila je 8,70%, a
početna doza insulina 37 i.j./dnevno. Pacijentima je data instrukcija da
titriraju dozu insulina glargin na osnovu koncentracije glukoze natašte,
određene u uzorku krvi iz prsta. Među pacijentima koji su primali
metformin, u 24. nedjelji povećanje dnevne doze insulina bilo je
19 i.j./dnevno kod pacijenata na terapiji sitagliptinom i 24 i.j./dnevno
kod pacijenata koji su dobijali placebo. Smanjenje vrijednosti HbA_(1c)
kod pacijenata na terapiji sitagliptinom, metforminom i insulinom bilo
je -1,35% u poređenju sa -0,90% kod pacijenata tretiranih placebom,
metforminom i insulinom, što daje razliku od -0,45% [95% CI: -0,62,
-0.29]. Učestalost pojave hipoglikemije bila je 24,9% kod pacijenata na
terapiji sitagliptinom, metforminom i insulinom i 37,8% kod pacijenata
na terapiji placebom, metforminom i insulinom. Razlika je uglavnom
posljedica većeg procenta pacijenata u placebo grupi koji su doživjeli
tri ili više epizoda hipoglikemije (9,1 naspram 19,8%). Nema razlike u
učestalosti pojave teških hipoglikemija.

Metformin

Mehanizam dejstva

Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim dejstvom koji snižava i
bazalnu i postprandijalnu koncentraciju glukoze u plazmi. On ne
stimuliše lučenje insulina i zato ne izaziva hipoglikemiju.

Metformin može da djeluje preko tri mehanizma:

- smanjenjem proizvodnje glukoze u jetri putem inhibicije glukoneogeneze
i glikogenolize;

- u mišićima, umjerenim povećanjem osjetljivosti na insulin,
poboljšavajući periferni unos i korišćenje glukoze;

- odlaganjem intenstinalne resorpcije glukoze.

Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena djelovanjem na
glikogen sintazu.

Metformin povećava transportni kapacitet specifičnih tipova membranskih
transportera glukoze (GLUT-1 i GLUT-4).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Kod ljudi, nezavisno od njegovog uticaja na glikemiju, metformin ima
povoljan efekat na metabolizam

lipida. U kontrolisanim kliničkim studijama srednjeg ili dugog trajanja
pri terapijskim dozama, pokazalo se da metformin snižava nivo ukupnog
holesterola, LDL holesterola i nivo triglicerida.

Prospektivnom randomizovanom (UKPDS) studijom utvrđena je dugoročna
korist od intenzivne kontrole glukoze u krvi kod pacijenata sa
dijabetesom tip 2. Analiza rezultata pacijenata sa prekomjernom
tjelesnom masom liječenih metforminom, nakon što dijeta samostalno nije
dala rezultate, pokazala je:

- značajno smanjenje apsolutnog rizika svih komplikacija u vezi sa
dijabetesom kod grupe koja je dobijala metformin
(29,8 događaja/1000 pacijent-godina) u odnosu na grupu koja je bila
samo na dijeti (43,3 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,0023 i u
odnosu na objedinjene podatke grupa u kojima su ispitanici
primjenjivali ili sulfonilureu ili insulin kao monoterapiju
(40,1 događaj/1000 pacijent-godina), p=0,0034

- značajno smanjenje apsolutnog rizika od mortaliteta u vezi sa
dijabetesom: metformin (7,5 događaja/1000 pacijent-godina), samo
dijeta (12,7 događaja/1000 pacijent-godina), p=0,017

- značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupnog mortaliteta: metformin
(13,5 događaja/1000 pacijent-godina) u odnosu na dijetu
(20,6 događaja/1000 pacijent-godina) (p=0,011) i u odnosu na
objedinjene podatke grupa u kojima su ispitanici primjenjivali ili
sulfonilureju ili insulin kao monoterapiju
(18,9 događaja/1000 pacijent-godina) (p=0,021)

- značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin
(11 događaja/1000 pacijent-godina), samo dijeta
(18 događaja/1000 pacijent-godina) (p=0,01).

Studija TECOS je bila randomizovana studija u kojoj je učestvovalo 14671
pacijenata, koji pripadaju populaciji pacijenata predviđenoj za
liječenje (eng. intention-to-treat), sa vrijednostima HbA_(1c) od ≥ 6,5
do 8,0% i potvrđenom KV bolešću, raspoređenih tako da su primali
sitagliptin (7332) u dozi od 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je
početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²) ili placebo (7339), kao

dodatak standardnoj terapiji za postizanje standardnih regionalnih
vrijednosti HbA_(1c) i faktora KV rizika. U studiju nije bilo dozvoljeno
uključiti pacijente kojima je eGFR bio < 30 ml/min/1,73 m². Ispitivana
populacija uključivala je 2004 pacijenta starosti ≥ 75 godina i 3324
pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Tokom trajanja studije ukupna procijenjena srednja razlika (SD) nivoa
HbA_(1c) između grupe liječene sitagliptinom i one koja je primala
placebo iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p<0,001.

Primarni kardiovaskularni parametar praćenja u studiji predstavljao je
kombinaciju prvog potvrđenog događaja smrti zbog kardiovaskularnog
uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog
ishoda ili hospitalizacije zbog nestabilne angine. Sekundarni
kardiovaskularni parametri praćenja u studiji obuhvatali su prvi
potvrđen slučaj smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda
bez smrtnog ishoda ili nastup moždanog udara bez smrtnog ishoda; prvu
pojavu pojedinih događaja primarnog parametra praćenja; smrt zbog bilo
kog uzroka i hospitalizaciju zbog kongestivne srčane insuficijencije.

Uz medijanu praćenja od 3 godine sitagliptin kao dodatak standardnom
liječenju nije povećao rizik od značajnih štetnih kardiovaskularnih
događaja, niti rizik od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod
pacijenata sa dijabetesom tip 2 u poređenju sa standardnim liječenjem
bez sitagliptina (Tabela 3).

Tabela 3. Stope objedinjenih kardiovaskularnih ishoda i ključnih
sekundarnih ishoda

+---------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+------------------+
| | Sitagliptin 100 mg | Placebo | Odnos hazarda | p-vrijednost^(†) |
| | | | | |
| | | | (95% CI) | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+ | |
| | N (%) | Stopa | N (%) | Stopa | | |
| | | incidence | | incidence | | |
| | | | | | | |
| | | na | | na | | |
| | | | | | | |
| | | 100 | | 100 | | |
| | | | | | | |
| | | pacijent- | | pacijent- | | |
| | | | | | | |
| | | godina^(*) | | godina^(*) | | |
+=====================+================+================+================+================+================+==================+
| Analiza u populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje (eng. Intention-to-Treat Population) |
+---------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+------------------+
| Broj pacijenata | 7332 | 7339 | | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+------------------+
| Primarni složeni | 839 (11,4) | 4,1 | 851 (11,6) | 4,2 | 0,98 | <0,001 |
| parameter praćenja | | | | | (0,89–1,08) | |
| | | | | | | |
| (smrt zbog | | | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| miokarda bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda, | | | | | | |
| moždani udar bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda ili | | | | | | |
| hospitalizacija | | | | | | |
| zbog nestabilne | | | | | | |
| angine) | | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+------------------+
| Sekundarni složeni | 745 (10,2) | 3,6 | 746 (10,2) | 3,6 | 0,99 | <0,001 |
| parameter praćenja | | | | | (0,89–1,10) | |
| | | | | | | |
| (smrt zbog | | | | | | |
| kardiovskularnog | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| miokarda bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda ili | | | | | | |
| moždani udar bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda) | | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+------------------+
| Sekundarni ishod |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+------------------+
| Smrt zbog | 380 (5,2) | 1,7 | 366 (5,0) | 1,7 | 1,03 | 0,711 |
| kardiovaskularnog | | | | | (0,89-1,19) | |
| uzroka | | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+------------------+
| Svi slučajevi | 300 (4,1) | 1,4 | 316 (4,3) | 1,5 | 0,95 | 0,487 |
| infarkta miokarda | | | | | (0,81–1,11) | |
| | | | | | | |
| (sa smrtnim ishodom | | | | | | |
| i bez njega) | | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+------------------+
| Svi slučajevi | 178 (2,4) | 0,8 | 183 (2,5) | 0,9 | 0,97 | 0,760 |
| moždanog udara (sa | | | | | (0,79–1,19) | |
| smrtnim ishodom i | | | | | | |
| bez njega) | | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+------------------+
| Hospitalizacija | 116 (1,6) | 0,5 | 129 (1,8) | 0,6 | 0,90 | 0,419 |
| zbog nestabilne | | | | | (0,70–1,16) | |
| angine | | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+------------------+
| Smrt zbog bilo kog | 547 (7,5) | 2,5 | 537 (7,3) | 2,5 | 1,01 | 0,875 |
| uzroka | | | | | (0,90–1,14) | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+------------------+
| Hospitalizacija | 228 (3,1) | 1,1 | 229 (3,1) | 1,1 | 1,00 | 0,983 |
| zbog srčane | | | | | (0,83–1,20) | |
| insuficijencije^(‡) | | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+------------------+

* Stopa incidence na 100 pacijent-godina izračunava se kao 100 × (ukupan
broj pacijenata koji imaju ≥ 1 događaja tokom ukupne izloženosti po
ukupnom broju pacijent-godina praćenja).

† Zasnovano na Cox-ovom modelu stratificiranom prema regijama. Za
kombinovani parametar praćenja, p-vrijednosti odgovaraju ispitivanju
neinferiornosti kojim se želi dokazati da je odnos rizika manji od 1,3.
Za sve ostale parametre praćenja, p-vrijednosti odgovaraju ispitivanju
razlika u vrijednostima odnosa hazarda.

‡ Analiza hospitalizacije zbog srčane insuficijencije prilagođena je
anamnezi srčane insuficijencije na početku ispitivanja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove odustala je od zahtjeva za dostavljanje
rezultata studija referentnog lijeka koji sadrži metformin i sitagliptin
na svim podgrupama pedijatrijske populacije sa dijabetes melitusom tip 2
(vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni lijeka u pedijatrijskoj
populaciji).

Bezbjednost i efikasnost dodavanja sitagliptina kod pedijatrijskih
pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina sa diabetesom tipa 2 i glikemijom
neadekvatno kontrolisanom metforminom, sa insulinom ili bez njega
procjenjivale su se u dva ispitivanja koja su trajala 54 sedmice.
Dodavanje sitagliptina (koji se primjenjivao u kombinaciji sitagliptin +
metformin ili sitagliptin + metformin s produženim oslobađanjem (XR))
upoređivalo se sa dodavanjem placeba metforminu ili metforminu sa
produženim oslobađanjem (XR).

Iako je analizom objedinjenih podataka iz ova dva ispitivanja dokazano
da je kombinacija sitagliptin + metformin / sitagliptin + metformin s
produženim oslobađanjem bila superiorna u odnosu na metformin s obzirom
na sniženje vrijednosti HbA_(1c) u 20. sedmici, rezultati iz
pojedinačnih ispitivanja bili su nedosljedni. Osim toga, veća efikasnost
sitagliptina + metformina / sitagliptina + metformina s produženim
oslobađanjem u odnosu na metformin nije primijećena u 54. sedmici. Stoga
se sitagliptin + metformin zbog nedostatka efikasnosti ne smije
primjenjivati kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina
(vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2. Farmakokinetički podaci

Metformin/sitagliptin

Studija bioekvivalencije kod zdravih ispitanika pokazala je da su
metformin hidrohlorid/sitagliptin kombinovane tablete bioekvivalentne
istovremenoj primjeni sitagliptin fosfata i metformin hidrohlorida kao
pojedinačnih tableta.

U nastavku teksta navode se farmakokinetičke osobine pojedinačnih
aktivnih supstanci lijeka Maymetsi.

Sitagliptin

Resorpcija

Sitagliptin se brzo resorbovao nakon oralne primjene doze od 100 mg kod
zdravih ispitanika, uz dostizanje maksimalne koncentracije u plazmi
(medijana T_(max)) u periodu od 1 do 4 sata nakon uzimanja doze, pri
čemu je srednja vrijednost PIK sitagliptina u plazmi iznosila
8,53 µm•hr, a C_(max) je iznosila 950 nm. Apsolutna bioraspoloživost
sitagliptina iznosi oko 87%. Pošto istovremena primjena obroka bogatog
mastima uz sitagliptin nije imala uticaja na farmakokinetiku,
sitagliptin se može primjenjivati uz hranu ili bez nje.

PIK vrijednosti sitagliptina u plazmi su se povećavale proporcionalno
dozi. Proporcionalnost u odnosu na dozu nije utvrđena kod C_(max) i
C_(24hr) (C_(max) se povećala više nego proporcionalno dozi, a C_(24hr)
se povećala manje nego proporcionalno dozi).

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju ravnoteže nakon
primjene jedne intravenske doze sitagliptina od 100 mg kod zdravih
ispitanika iznosila je oko 198 litara. Dio sitagliptina koji se
reverzibilno vezuje za proteine iz plazme je mali (38%).

Biotransformacija

Sitagliptin se primarno eliminiše urinom u neizmijenjenom obliku, a
metabolizam predstavlja sporedni put eliminacije. Oko 79% sitagliptina
se izlučuje urinom u neizmijenjenom obliku.

Oko 16% radioaktivnosti izlučivalo se u obliku metabolita sitagliptina
nakon oralne doze [¹⁴C]sitagliptina. Otkriveno je šest metabolita u
tragovima i ne očekuje se da će oni doprinijeti inhibitornom dejstvu
sitagliptina na DDP-4 u plazmi. Studije in vitro ukazale su na to da je
CYP3A4 primarni enzim odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina,
uz doprinos enzima CYP2C8.

Podaci dobijeni u in vitro istraživanjima pokazali su da sitagliptin
nije inhibitor CYP izoenzima CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6 i
da nije induktor CYP3A4 i CYP1A2.

Izlučivanje

Oko 100% primijenjene radioaktivnosti izlučivalo se preko fecesa (13%)
ili urina (87%), u periodu od jedne nedjelje nakon primjene oralne doze
[¹⁴C]sitagliptina kod zdravih ispitanika. Prividno terminalno
poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) nakon oralne doze sitagliptina od
100 mg iznosilo je oko 12,4 sata. Sitagliptin se minimalno akumulira tek
kod višestrukog doziranja. Renalni klirens je iznosio oko 350 ml/min.

Izlučivanje sitagliptina primarno se odvija putem renalne ekskrecije i
uključuje aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat za humani
organski anjonski transporter-3 (hOAT-3), koji bi mogao da bude uključen
u renalnu eliminaciju sitagliptina. Nije utvrđen klinički značaj hOAT-3
u transportu sitagliptina. Sitagliptin je supstrat i p-glikoproteina,
koji bi takođe mogao biti uključen u posredovanje renalne eliminacije
sitagliptina. Međutim, ciklosporin, inhibitor p-glikoproteina, nije
smanjio renalni klirens sitagliptina. Sitagliptin nije supstrat za
transportere OCT2, OAT1 ili PEPT1/2. Sitagliptin in vitro nije inhibirao
OAT3 (IC50=160 µm) ili p-glikoproteinom (do 250 µm) posredovani
transport pri terapijski relevantnim koncentracijama u plazmi.
Sitagliptin je u kliničkoj studiji imao mali uticaj na koncentraciju
digoksina u plazmi, što je ukazivalo na to da sitagliptin može biti
blagi inhibitor p-glikoproteina.

Posebne grupe pacijenata

Farmakokinetika sitagliptina bila je generalno slična kod zdravih
ispitanika i kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Oštećenje funkcije bubrega

Otvorena studija pojedinačne doze sprovedena je u cilju procjene
farmakokinetike smanjene doze sitagliptina (50 mg) kod pacijenata sa
različitim stepenom hroničnog oštećenja funkcije bubrega u odnosu na
zdrave kontrolne ispitanike. Studija je obuhvatala pacijente sa blagim,
umjerenim i teškim oštećenjima funkcije bubrega, kao i pacijente sa
pacijente sa završnom fazom oboljenja bubrega (ESRD) na hemodijalizi.
Dodatno, uticaji oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku
sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i blagim, umjerenim ili
teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući ESRD) bili su
procijenjeni korišćenjem populacione farmakokinetičke analize.

U poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima vrijednost PIK
sitagliptina u plazmi bila je povećana približno 1,2 puta kod pacijenata
sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) i
1,6 puta kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
(GFR ≥ 45 do < 60 ml/min).

S obzirom na to da ova povećanja nijesu klinički značajna, kod ovih
pacijenata nije neophodno prilagođavanje doze.

Vrijednost PIK sitagliptina u plazmi bila je povećana približno 2 puta
kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do
< 45 ml/min) i približno 4 puta kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min), uključujući pacijente sa ESRD na
hemodijalizi. Sitagliptin se umjereno odstranjivao hemodijalizom (13,5%
u toku tročasovne do četvoročasovne hemodijalize koja počinje 4 sata
nakon primijenjene doze).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh skor ≤ 9) nije neophodna

korekcija doze sitagliptina. Nema kliničkog iskustva sa pacijentima sa
teškim oštećenjem funkcije jetre

(Child-Pugh skor > 9). Međutim, pošto se sitagliptin primarno eliminiše
preko bubrega, ne očekuje se da teška oštećenja funkcije jetre utiču na
farmakokinetiku sitagliptina.

Starije osobe

Nije potrebna korekcija doze u zavisnosti od životnog doba. Sudeći po
podacima iz populacione farmakokinetičke analize faze I i faze II,
životno doba nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku

sitagliptina. Koncentracije sitagliptina u plazmi bile su oko 19% više
kod starijih ispitanika (od 65 do 80 godina) nego kod mlađih ispitanika.

Pedijatrijski pacijenti

Farmakokinetika sitagliptina (nakon jedne doze od 50 mg, 100 mg ili 200
mg) ispitivala se kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17
godina) s dijabetesom tipa 2. U toj populaciji je dozno prilagođen PIK
sitagliptina u plazmi bio približno 18% niži nego kod odraslih
pacijenata s dijabetesom tipa 2 nakon primjene doze od 100 mg. Nijesu
sprovedena ispitivanja sitagliptina kod pedijatrijskih pacijenata mlađih
od 10 godina.

Ostale grupe pacijenata

Nijesu neophodne korekcije doza u zavisnosti od pola, rase ili indeksa
tjelesne mase (BMI). Sudeći prema kombinovanoj analizi farmakokinetičkih
podataka faze I i podataka iz farmakokinetičke populacione analize u
fazi I i fazi II, ove karakteristike nijesu imale klinički značajan
uticaj na farmakokinetiku sitagliptina.

Metformin

Resorpcija

T_(max) se dostiže 2,5 sati nakon oralne doze metformina. Apsolutna
bioraspoloživost tablete od 500 mg metformina iznosi oko 50-60% kod
zdravih ispitanika. Poslije oralne doze, neresorbovana frakcija izlučena
fecesom iznosila je 20-30%.

Resorpcija metformina nakon oralne primjene je zasićena i nepotpuna.
Pretpostavlja se da je farmakokinetika resorpcije metformina nelinearna.
Tokom uobičajenog doziranja metformina, ravnotežna koncentracija u
plazmi dostiže se između 24 i 48 sati i generalno je manja od 1 μg/ml. U
kontrolisanim kliničkim studijama maksimalna koncentracija metformina u
plazmi (C^(max)) nije prelazila 5 μg/ml, čak ni pri maksimalnim dozama.

Hrana smanjuje stepen i blago usporava resorpciju metformina. Nakon
primjene doze od 850 mg, primijećeno je smanjenje za 40% maksimalne
koncentracije u plazmi, smanjenje za 25% vrijednosti PIK i za 35 minuta
produženo vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi.
Klinički značaj pomenutih smanjenja nije poznat.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme je zanemarljivo. Metformin ulazi u
eritrocite. Maksimalna koncentracija u krvi je niža od maksimalne
koncentracije u plazmi i do njih dolazi skoro u isto vrijeme. Eritrociti
najvjerovatnije predstavljaju sekundarni prostor distribucije. Srednji
volumen distribucije (Vd) kreće se između 63-276 l.

Biotransformacija

Metformin se izlučuje nepromijenjen u urin. Kod ljudi nijesu otkriveni
metaboliti.

Izlučivanje

Renalni klirens metformina iznosi > 400 ml/min, što ukazuje na to da se
metformin izlučuje glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom.
Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije nakon oralne doze iznosi oko
6,5 sati. Kada je oštećena funkcija bubrega, smanjuje se renalni klirens
proporcionalno klirensu kreatinina, tako da se produžava poluvrijeme
eliminacije, što dovodi do povećanih koncentracija metformina u plazmi.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Nijesu sprovedene studije na životinjama sa lijekom Maymetsi.

Nije primijećena dodatna toksičnost kombinacije metformina i
sitagliptina u odnosu na sam metformin u 16-nedjeljnim studijama na
psima. U tim studijama nivo bez uočenog efekta (eng. No Observed Effect
Level – NOEL) zapažen je pri izloženosti metforminu koja je oko 2,5 veća
od izloženosti kod ljudi i pri izloženosti sitagliptinu koja je oko 6
puta veća od izloženosti kod ljudi.

Sljedeći podaci predstavljaju saznanja dobijena u studijama koje su
sprovođene pojedinačno sa metforminom ili sitagliptinom.

Sitagliptin

Kod glodara je primijećena toksičnost za bubrege i jetru pri sistemskoj
izloženosti 58 puta višoj od one kod ljudi, a otkriveno je da izloženost
19 puta viša od one kod ljudi nije imala uticaja. Kod pacova su
primijećene abnormalnosti sjekutića pri izloženosti 67 puta višoj od
nivoa kliničke izloženosti; na osnovu podataka iz 14-nedjeljne studije
na pacovima izloženost bez uticaja u pogledu ovog toksičnog efekta je
bila 58 puta viša. Nije poznat značaj ovih saznanja za ljude. Pri
izloženosti oko 23 puta višoj od nivoa kliničke izloženosti kod pasa
primijećeni su prolazni fizički znaci u vezi sa terapijom, od kojih neki
navode na zaključak o neurotoksičnosti, kao što su disanje otvorenih
usta, pojačana salivacija, povraćanje pjenastog bijelog sadržaja,
ataksija, drhtanje, smanjena aktivnost i/ili pogureno držanje. Osim
toga, histološki je primijećena i vrlo blaga ili blaga degeneracija
skeletnih mišića pri dozama koje su dovodile do sistemske izloženosti
oko 23 puta veće od one kod ljudi. Nivo lijeka bez uticaja na ovaj
rezultat zapažen je pri izloženosti koja je 6 puta veća od nivoa
kliničke izloženosti.

U pretkliničkim studijama nije pokazana genotoksičnost sitagliptina.
Sitagliptin nije bio karcinogen kod miševa. Kod pacova je bila povećana
incidenca adenoma i karcinoma jetre pri sistemskoj izloženosti 58 puta
većoj od izloženosti kod ljudi. Pošto je utvrđena korelacija između
hepatotoksičnosti lijeka i nastanka neoplazija u jetri pacova, pri tako
visokoj dozi vjerovatno je povećana učestalost tumora jetre posljedica
hroničnog toksičnog djelovanja na jetru. Budući da su bezbjednosne
granice visoke (19 puta veće od nivoa bez uočenog efekta), ove se
neoplazije ne smatraju relevantnim za primjenu lijeka kod ljudi.

Kod mužjaka i ženki pacova koji su sitagliptin primali prije i u toku
parenja nijesu primijećeni uticaji na plodnost u vezi sa primjenom
lijeka.

Sitagliptin nije pokazivao neželjena dejstva u studiji
prenatalnog/postnatalnog razvoja sprovedenoj na

pacovima.

Studije reproduktivne toksičnosti pokazale su neznatno povećanu
učestalost prenatalnih malformacija rebara povezanih sa primjenom lijeka
(nedostatak rebara, hipoplastična ili talasasta rebra) kod mladunčadi
pacova pri sistemskoj izloženosti 29 puta većoj od izloženosti koja se
postiže kod ljudi. Toksičnost za majku uočena je kod ženki kunića pri
29 puta višem nivou izloženosti nego kod ljudi. Budući da je granica
bezbjednosti visoka, ova saznanja ne upućuju na to da postoji značajan
rizik za reprodukciju kod ljudi. Sitagliptin se u znatnim količinama
izlučuje u mlijeko ženki pacova (odnos mlijeko/plazma: 4:1).

Metformin

Pretklinički podaci o bezbjednosti metformina zasnovani na
konvencionalnim studijama bezbjednosne farmakologije, toksičnosti pri
ponovljenim dozama, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i
reproduktivne toksičnosti ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni ovog
lijeka kod ljudi.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgro tablete

Povidon

Celuloza, mikrokristalna

Manitol

Natrijum laurilsulfat

Magnezijum stearat

Film tablete

Hipromeloza

Titan dioksid (E171)

Talk

Propilen glikol

Gvožđe oksid, crveni (E172)

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

OPA/Al/PVC//Alu blister: 2 godine

PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Alu blister: 3 godine

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

OPA/Al/PVC//Alu blister:

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Lijek čuvajte u originalnom pakovanju zbog zaštite od vlage.

PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Alu blister:

Lijek čuvajte na temperaturi do 30ºC.

Lijek čuvajte u originalnom pakovanju zbog zaštite od vlage.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Lijek Maymetsi je dostupan u pakovanjima sa:

- 56 (4x14) film tableta u blisterima (OPA/Alu/PVC//Alu ili
PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Alu), u kartonskoj kutiji, kalendarsko pakovanje

- 56 (4x14) film tableta u blisterima (OPA/Alu/PVC//Alu ili
PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Alu), u kartonskoj kutiji.

- 60 (6×10) film tableta u blisterima (OPA/Alu/PVC//Alu ili
PVC/PE/PVDC/PE/PVC//Alu), u kartonskoj kutiji

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

D.S.D „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica,

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Maymetsi, 850 mg + 50 mg, blister, 56 film tableta: 2030/22/2571 - 3558

Maymetsi, 850 mg + 50 mg, blister, 60 film tableta: 2030/22/2574 - 3559

Maymetsi, 1000 mg + 50 mg, blister, 56 film tableta: 2030/22/2575 - 3560

Maymetsi, 1000 mg + 50 mg, blister, 60 film tableta: 2030/22/2577 - 3561

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

11.10.2022. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Decembar, 2024. godine