Maviret uputstvo za upotrebu

+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Maviret, film tableta, 100 mg + 40 mg, |
| |
| blister, 84 film tablete (7x3 u kutiji, 4 kutije u zbirnoj kutiji) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | 1. AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG |
| | |
| | 2. AbbVie Logistics B.V. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| | 1. Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Njemačka |
| | |
| | 2. Zuiderzeelaan 53, Zwolle, 8017JV, Holandija |
+-------------------------------------+ |
| | |
+-------------------------------------+ |
| Adresa: | |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Društvo za trgovinu na veliko farmaceutskim |
| | proizvodima |
| | |
| | "Glosarij“ d.o.o. - Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+

[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti odjeljak 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Maviret, 100 mg + 40 mg, film tableta.

INN: glekaprevir, pibrentasvir

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna film tableta sadrži 100 mg glekaprevira i 40 mg pibrentasvira.

Pomoćne supstance sa poznatim djelovanjem

Svaka film tableta sadrži 7.48 mg laktoze (kao laktoza monohidrat).

Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Ružičaste, duguljaste, bikonveksne film tablete dimenzija 18.8 mm x 10.0
mm, sa utisnutom oznakom „NXT“ sa jedne strane.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Maviret je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa hroničnom
hepatitis C (HCV) infekcijom (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

4.2. Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Maviret mora započeti i nadgledati ljekar sa iskustvom
u liječenju hroničnog hepatitisa C.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Maviret je 300 mg/120 mg (tri tablete od
100 mg/40 mg), primijenjena peroralno, jednom dnevno sa hranom (vidjeti
odjeljak 5.2).

Preporučena trajanja liječenja lijekom Maviret kod pacijenata sa
infekcijom HCV‑om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 i kompenzovanim
oboljenjem jetre (sa cirozom ili bez nje) navedena su u Tabeli 1 i
Tabeli 2.

Tabela 1: Preporučeno trajanje liječenja lijekom Maviret kod pacijenata
koji prethodno nijesu primali terapiju zbog HCV‑a

+---------------------------+---------------------------------------------+
| Genotip | Preporučeno trajanje liječenja |
| +----------------------+----------------------+
| | Bez ciroze | S cirozom |
+===========================+======================+======================+
| Svi genotipovi HCV‑a | 8 nedjelja | 12 nedjelja |
+---------------------------+----------------------+----------------------+

Tabela 2: Preporučeno trajanje liječenja lijekom Maviret kod pacijenata
koji nijesu uspješno odgovorili na prethodnu terapiju kombinacijom
peginterferon + ribavirin +/- sofosbuvir ili sofosbuvir + ribavirin

+----------------------+----------------------------------------------------+
| Genotip | Preporučeno trajanje liječenja |
| +-------------------------+--------------------------+
| | Bez ciroze | S cirozom |
+======================+=========================+==========================+
| GT 1, 2, 4-6 | 8 nedjelja | 12 nedjelja |
+----------------------+-------------------------+--------------------------+
| GT 3 | 16 nedjelja | 16 nedjelja |
+----------------------+-------------------------+--------------------------+

Za informacije o pacijentima koji nijesu uspješno odgovorili na
prethodnu terapiju inhibitorom NS3/4A i/ili NS5A, vidjeti odjeljak 4.4.

Propuštena doza

Ako pacijent propusti da uzme dozu lijeka Maviret, propisanu dozu može
uzeti unutar 18 sati nakon trenutka kada ju je trebao uzeti. Ako je od
vremena kada se lijek Maviret obično uzima prošlo više od 18 sati,
propuštena doza ne smije se uzeti, a sljedeću dozu pacijent treba da
uzeme prema uobičajenom rasporedu doziranja. Pacijente treba upozoriti
da ne smiju uzimati dvostruku dozu.

Ako pacijent povrati unutar 3 sata nakon primjene doze, treba da uzeme
dodatnu dozu lijeka Maviret. Ako pacijent povrati više od 3 sata nakon
primjene doze, ne treba da uzima dodatnu dozu lijeka Maviret.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Maviret kod starijih pacijenata
(vidjeti odjeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Maviret kod pacijenata sa bilo
kojim stepenom oštećenja bubrežne funkcije, uključujući i pacijente na
dijalizi (vidjeti odjeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Maviret kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije jetre (Child‑Pugh stadijum A). Primjena lijeka
Maviret ne preporučuje se kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre (Child‑Pugh stadijum B), a kontraindikovana je kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child‑Pugh stadijum C)
(vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa transplantiranom jetrom ili bubregom

Kod pacijenata sa transplantiranom jetrom ili bubregom, s cirozom ili
bez nje, liječenje sa lijekom Maviret je ocijenjeno i preporučuje se
liječenje u trajanju od 12 nedjelja (vidjeti odjeljak 5.1). Kod
pacijenata koji su inficirani genotipom 3 i koji su prethodno liječeni
kombinacijom peginterferon + ribavirin +/- sofosbuvir ili sofosbuvir +
ribavirin treba razmotriti liječenje u trajanju od 16 nedjelja.

Koinfekcija HIV-om tipa 1

Slijedite preporuke za doziranje navedene u Tabelama 1 i 2. Za preporuke
za doziranje kod istovremene primjena sa antiviroticima za liječenje
HIV‑a vidjeti odjeljak 4.5.

Pedijatrijska populacija

Nijesu ustanovljeni bezbjednost i efikasnost lijeka Maviret kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Pacijente treba uputiti da tablete progutaju cijele sa hranom i da ih ne
smiju žvakati, drobiti ni lomiti jer to može promijeniti
bioraspoloživost aktivnih supstanci (vidjeti odjeljak 5.2).

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.

Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadijum C) (vidjeti
odjeljke 4.2, 4.4 i 5.2).

Istovremena primjena sa ljekovima koji sadrže atazanavir,
atorvastatinom, simvastatinom, dabigatran eteksilatom, ljekovima koji
sadrže etinilestradiol, snažnim induktorima P‑gp‑a i CYP3A (npr.
rifampicinom, karbamazepinom, gospinom travom/kantarionom (Hypericum
perforatum), fenobarbitalom, fenotoinom i primidonom) (vidjeti
odjeljak 4.5).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Reaktivacija virusa hepatitisa B

Tokom ili nakon liječenja direktno djelujućim antiviroticima,
zabilježeni su slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), od
kojih su neki imali smrtni ishod. HBV skrining se mora sprovesti kod
svih pacijenata prije početka liječenja Pacijenti koji su istovremeno
zaraženi HCV-om i HBV-om izloženi su riziku od reaktivacije HBV, te ih
stoga treba pratiti i liječiti u skladu sa važećim kliničkim
smjernicama.

Oštećenje funkcije jetre

Primjena lijeka Maviret ne preporučuje se kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child‑Pugh stadijum B), a kontraindikovana je
kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child‑Pugh
stadijum C) (vidjeti odjeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Pacijenti koji nijesu uspješno odgovorili na prethodno liječenje režimom
koji je sadržavao inhibitor NS5A i/ili NS3/4A

U ispitivanju MAGELLAN‑1 ispitivani su pacijenti zaraženi virusom
genotipa 1 (i veoma mali broj pacijenata zaraženih virusom genotipa 4)
koji nijesu uspješno odgovorili na prethodne režime liječenja koji mogu
uzrokovati rezistenciju na glekaprevir/pibrentasvir (vidjeti
odjeljak 5.1). U skladu sa očekivanjima, rizik od neuspjeha bio je
najveći kod pacijenata koji su bili izloženi ljekovima iz obje grupe.
Nije utvrđen algoritam rezistencije na osnovu kog bi se mogao
predvidjeti rizik od neuspjeha liječenja prema početnoj rezistenciji.
Kod pacijenata koji nijesu uspješno odgovorili na prethodne režime
liječenja, pri ponovnom liječenju, sada sa glekaprevirom/pibrentasvirom
u ispitivanju MAGELLAN‑1 generalno je utvrđeno akumuliranje rezistencije
na obje grupe ljekova. Za pacijente zaražene virusom genotipa 2, 3,5 ili
6 nema dostupnih podataka o ponovnom liječenju. Lijek Maviret se ne
preporučuje za ponovno liječenje pacijenata koji su prethodno bili
izloženi inhibitorima NS3/4A i/ili inhibitorima NS5A.

Interakcije ljekova

Ne preporučuje se istovremena primjena sa nekim ljekovima, što je
detaljno navedeno u odjeljku 4.5.

Laktoza

Maviret sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem
nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom
glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Mogući uticaj lijeka Maviret na druge ljekove

Glekaprevir i pibrentasvir inhibiraju P‑glikoprotein (P‑gp), protein
koji uzrokuje otpornost raka dojke na liječenje (engl. breast cancer
resistance protein, BCRP) te polipeptidni prenosnik organskih aniona
(engl. organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1/3. Istovremena
primjena sa lijekom Maviret može povećati plazma koncentracije ljekova
koji su supstrati P‑gp‑a (npr. dabigatran eteksilat, digoksin), BCRP‑a
(npr. rosuvastatin) ili prenosnika OATP1B1/3 (npr. atorvastatin,
lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin). Za specifične
preporuke vezane za interakcije sa osjetljivim supstratima P‑gp‑a,
BCRP‑a i OATP1B1/3 vidjeti Tabelu 3. Kod primjene drugih supstrata
P‑gp‑a, BCRP‑a ili OATP1B1/3 možda će biti potrebno prilagođavanje doze.

Glekaprevir i pibrentasvir slabi su inhibitori enzima citokroma P450
(CYP) 3A i uridin-glukuronoziltransferaze (UGT)1A1 in vivo. Nijesu
primijećena klinički značajna povećanja izloženosti osjetljivim
supstratima CYP3A (midazolam, felodipin) ili UGT1A1 (raltegravir) kada
su se primjenjivali istovremeno sa lijekom Maviret.

I glekaprevir i pibrentasvir inhibiraju pumpu za izbacivanje žučnih soli
(engl. bile salt export pump, BSEP) in vitro.

Ne očekuje se značajna inhibicija CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ili
MATE2K.

Pacijenti liječeni antagonistima vitamina K

Kako se funkcija jetre može mijenjati tokom liječenja sa lijekom
Maviret, preporučuje se pažljivo praćenje vrijednosti internacionalnog
normalizovanog odnosa „International Normalized Rati“(INR).

Mogući uticaj drugih ljekova na Maviret

Primjena sa snažnim induktorima P‑gp‑a/CYP3A

Ljekovi koji su snažni induktori P‑gp‑a i CYP3A (npr. rifampicin,
karbamazepin, gospina trava/kantarion (Hypericum perforatum),
fenobarbital, fenitoin i primidon) mogli bi značajno sniziti plazma
koncentracije glekaprevira ili pibrentasvira i dovesti do smanjenja
terapijskog efekta lijeka Maviret ili gubitka virusološkog odgovora.
Istovremena primjena takvih ljekova sa lijekom Maviret je
kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).

Istovremena primjena lijeka Maviret sa ljekovima koji su umjereni
induktori P‑gp‑a/CYP3A može smanjiti plazma koncentracije glekaprevira i
pibrentasvira (npr. okskarbazepin, eslikarbazepin, lumakaftor,
krizotinib). Istovremena primjena sa umjerenim induktorima se ne
preporučuje (vidjeti odjeljak 4.4).

Glekaprevir i pibrentasvir su supstrati efluksnih prenosnika P‑gp‑a
i/ili BCRP‑a. Glekaprevir je i supstrat prenosnika jetre za unos
OATP1B1/3. Istovremena primjena lijeka Maviret sa ljekovima koji
inhibiraju P‑gp i BCRP (npr. ciklosporin, kobicistat, dronedaron,
itrakonazol, ketokonazol, ritonavir) može usporiti eliminaciju
glekaprevira i pibrentasvira te tako povećati plazma izloženost
antiviroticima. Ljekovi koji inhibiraju OATP1B1/3 (npr. elvitegravir,
ciklosporin, darunavir, lopinavir) povečavaju sistemsku koncentraciju
glekaprevira.

Utvrđene i druge moguće interakcije između ljekova

U Tabeli 3 navodi se odnos srednjih vrijednosti dobijenih metodom
najmanjih kvadrata (interval pouzdanosti od 90%) djelovanja na
koncentraciju lijeka Maviret i nekih čestih istovremeno primjenjivanih
ljekova. Smjer strelice označava smjer promjene izloženosti (C_(max),
AUC i C_(min)) glekapreviru, pibrentasviru i istovremeno primijenjenom
lijeku (↑ = povećanje (više od 25%), ↓ = smanjenje (više od 20%),
↔ = nema promjene (smanjenje za najviše 20% ili povećanje za najviše
25%). Ovaj popis nije konačan.

Tabela 3: Interakcije između lijeka Maviret i drugih ljekova

+------------------------------+---------------------------------+-------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| Ljekovi prema terapijskim | Efekat na nivo lijeka | C_(max) | AUC | C_(min) | Kliničke napomene |
| grupama/ | | | | | |
| | | | | | |
| mogući mehanizam interakcije | | | | | |
+==============================+=================+===============+===============+===============+===============+===============+========================+
| BLOKATORI ANGIOTENZIN II RECEPTORA |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| Losartan | ↑ losartan | 2,51 | 1,56 | -- | Nije potrebno |
| | | | | | prilagođavati dozu. |
| pojedinačna doza od 50 mg | | (2,00; 3,15) | (1,28; 1,89) | | |
| +-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| | ↑ losartan | 2,18 | ↔ | -- | |
| | karboksilatna | | | | |
| | kiselina | (1,88; 2,53) | | | |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| Valsartan | ↑ valsartan | 1,36 | 1,31 | -- | Nije potrebno |
| | | | | | prilagođavati dozu. |
| pojedinačna doza od 80 mg | | (1,17; 1,58) | (1,16; 1,49) | | |
| | | | | | |
| (inhibicija OATP1B1/3) | | | | | |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| ANTIARITMICI |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| Digoksin | ↑ digoksin | 1,72 | 1,48 | -- | Preporučuje se oprez i |
| | | | | | praćenje terapijskih |
| pojedinačna doza od 0,5 mg | | (1,45; 2,04) | (1,40; 1,57) | | koncentracija |
| | | | | | digoksina. |
| (inhibicija P‑gp‑a) | | | | | |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| ANTIKOAGULANSI |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| Dabigatraneteksilat | ↑ dabigatran | 2,05 | 2,38 | -- | Istovremena primjena |
| | | | | | je kontraindikovana |
| pojedinačna doza od 150 mg | | (1,72; 2,44) | (2,11; 2,70) | | (vidjeti |
| | | | | | odjeljak 4.3). |
| (inhibicija P‑gp‑a) | | | | | |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| ANTIKONVULZIVI |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| Karbamazepin | ↓ glekaprevir | 0,33 | 0,34 | -- | Istovremena primjena |
| | | | | | može dovesti do |
| 200 mg dva puta na dan | | (0,27; 0,41) | (0,28; 0,40) | | smanjenog terapijske |
| | | | | | efikasnosti lijeka |
| (indukcija P‑gp‑a/CYP3A) | | | | | Maviret te je |
| | | | | | kontraindikovana |
| | | | | | (vidjeti |
| | | | | | odjeljak 4.3). |
| +-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| | ↓ pibrentasvir | 0,50 | 0,49 | -- | |
| | | | | | |
| | | (0,42; 0,59) | (0,43; 0,55) | | |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| Fenitoin, fenobarbital, | Interakcija nije ispitivana. | |
| primidon | | |
| | Očekivano: ↓ glekaprevir i ↓ pibrentasvir | |
+------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------+
| ANTIMIKOBAKTERIJSKI LJEKOVI |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| Rifampicin | ↑ glekaprevir | 6,52 | 8,55 | -- | Istovremena primjena |
| | | | | | je kontraindikovana |
| pojedinačna doza od 600 mg | | (5,06; 8,41) | (7,01; 10,4) | | (vidjeti |
| | | | | | odjeljak 4.3). |
| (inhibicija OATP1B1/3) | | | | | |
| +-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| | ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| Rifampicin 600 mg jednom | ↓ glekaprevir | 0,14 | 0,12 | -- | |
| dnevno^(a) | | (0,11; 0,19) | (0,09; 0,15) | | |
| | | | | | |
| (indukcija P‑gp‑a/BCRP‑a/ | | | | | |
| | | | | | |
| CYP3A) | | | | | |
| +-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| | ↓ pibrentasvir | 0,17 | 0,13 | -- | |
| | | (0,14; 0,20) | (0,11; 0,15) | | |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| LJEKOVI KOJI SADRŽE ETINILESTRADIOL |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| Etinilestradiol | ↑ EE | 1,31 | 1,28 | 1,38 | Istovremena primjena |
| (EE)/norgestimat | | | | | lijeka Maviret sa |
| | | (1,24; 1,38) | (1,23; 1,32) | (1,25; 1,52) | ljekovima koji sadrže |
| 35 µg/250 µg jednom dnevno | | | | | etinilestradiol |
| | | | | | kontraindikovana je |
| | | | | | zbog rizika od |
| | | | | | povećanih vrijednosti |
| | | | | | ALT‑a (vidjeti |
| | | | | | odjeljak 4.3). |
| | | | | | |
| | | | | | Nije potrebno |
| | | | | | prilagođavati dozu kod |
| | | | | | istovremene primjene s |
| | | | | | levonorgestrelom, |
| | | | | | noretindronom ili |
| | | | | | norgestimatom kao |
| | | | | | kontraceptivnim |
| | | | | | progestagenom. |
| +-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| | ↑ | ↔ | 1,44 | 1,45 | |
| | norelgestromin | | | | |
| | | | (1,34; 1,54) | (1,33; 1,58) | |
| +-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| | ↑ norgestrel | 1,54 | 1,63 | 1,75 | |
| | | | | | |
| | | (1,34; 1,76) | (1,50; 1,76) | (1,62; 1,89) | |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| EE/levonorgestrel | ↑ EE | 1,30 | 1,40 | 1,56 | |
| | | | | | |
| 20 µg/100 µg jednom dnevno | | (1,18; 1,44) | (1,33; 1,48) | (1,41; 1,72) | |
| +-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| | ↑ norgestrel | 1,37 | 1,68 | 1,77 | |
| | | | | | |
| | | (1,23; 1,52) | (1,57; 1,80) | (1,58; 1,98) | |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| BILJNI LJEKOVI |
+------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------+
| Gospina trava (Hypericum | Interakcija nije ispitivana. | Istovremena primjena |
| perforatum) | | može dovesti do |
| | Očekuje se: ↓ glekaprevir i ↓ pibrentasvir | smanjene terapijske |
| (indukcija P‑gp‑a/CYP3A) | | efikasnosti lijeka |
| | | Maviret te je |
| | | kontraindikovana |
| | | (vidjeti |
| | | odjeljak 4.3). |
+------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE HIV-a |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| Atazanavir + ritonavir | ↑ glekaprevir | ≥ 4,06 | ≥ 6,53 | ≥ 14,3 | Istovremena primjena |
| | | | | | sa atazanavirom |
| 300/100 mg jednom dnevno^(b) | | (3,15; 5,23) | (5,24; 8,14) | (9,85; 20,7) | kontraindikovana je |
| | | | | | zbog rizika od |
| | | | | | povećanih vrijednosti |
| | | | | | ALT‑a (vidjeti |
| | | | | | odjeljak 4.3). |
| +-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| | ↑ pibrentasvir | ≥ 1,29 | ≥ 1,64 | ≥ 2,29 | |
| | | | | | |
| | | (1,15; 1,45) | (1,48; 1,82) | (1,95; 2,68) | |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| Darunavir + ritonavir | ↑ glekaprevir | 3,09 | 4,97 | 8,24 | Istovremena primjena |
| | | | | (4,40; 15,4) | sa darunavirom se ne |
| 800/100 mg jednom dnevno | | (2,26; 4,20) | (3,62; 6,84) | | preporučuje. |
| +-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| | ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | 1,66 | |
| | | | | (1,25; 2,21) | |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| Efavirenz/ | ↑ tenofovir | ↔ | 1,29 | 1,38 | Istovremena primjena |
| | | | (1,23; 1,35) | (1,31; 1,46) | sa efavirenzom može |
| emtricitabin/ | | | | | dovesti do smanjene |
| | | | | | terapeutske |
| tenofovir-dizoproksilfumarat | | | | | efikasnosti lijeka |
| 600/200/300 mg jednom dnevno | | | | | Maviret i zato se ne |
| | | | | | preporučuje. Ne |
| | | | | | očekuju se klinički |
| | | | | | značajne interakcije |
| | | | | | sa tenofovir- |
| | | | | | dizoproksil-fumaratom. |
| +-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| | Efikasnost kombinacije efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproksilfumarat na glekaprevir i | |
| | pibrentasvir nije direktno kvantitativno mjereno u ovom ispitivanju, no izloženosti | |
| | glekapreviru i pibrentasviru bile su značajno niže nego u prethodnim kontrolama. | |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| Elvitegravir/ | ↔ tenofovir | ↔ | ↔ | ↔ | Nije potrebno |
| | | | | | prilagođavati dozu. |
| kobicistat/ | | | | | |
| | | | | | |
| emtricitabin/ | | | | | |
| | | | | | |
| tenofoviralafenamid | | | | | |
| | | | | | |
| (inhibicija P‑gp‑a, BCRP-a i | | | | | |
| OATP‑a kobicistatom, | | | | | |
| inhibicija OATP‑a | | | | | |
| elvitegravirom) | | | | | |
| +-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| | ↑ glekaprevir | 2,50 | 3,05 | 4,58 | |
| | | | | | |
| | | (2,08; 3,00) | (2,55; 3,64) | (3,15; 6,65) | |
| +-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| | ↑ pibrentasvir | ↔ | 1,57 | 1,89 | |
| | | | (1,39; 1,76) | (1,63; 2,19) | |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| Lopinavir/ritonavir | ↑ glekaprevir | 2,55 | 4,38 | 18,6 | Istovremena primjena |
| 400/100 mg dva puta na dan | | | | (10,4; 33,5) | se ne preporučuje. |
| | | (1,84; 3,52) | (3,02; 6,36) | | |
| +-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| | ↑ pibrentasvir | 1,40 | 2,46 | 5,24 | |
| | | | | (4,18; 6,58) | |
| | | (1,17; 1,67) | (2,07; 2,92) | | |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| Raltegravir | ↑ raltegravir | 1,34 | 1,47 | 2,64 | Nije potrebno |
| | | | | | prilagođavati dozu. |
| 400 mg dva puta na dan | | (0,89; 1,98) | (1,15; 1,87) | (1,42; 4,91) | |
| | | | | | |
| (inhibicija UGT1A1) | | | | | |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| ANTIVIROTICI ZA LIJEČENJE INFEKCIJE HCV‑om |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| Sofosbuvir | ↑ sofosbuvir | 1,66 | 2,25 | -- | Nije potrebno |
| | | | | | prilagođavati dozu. |
| pojedinačna doza od 400 mg | | (1,23; 2,22) | (1,86; 2,72) | | |
| | | | | | |
| (inhibicija P‑gp‑a/BCRP‑a) | | | | | |
| +-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| | ↑ GS-331007 | ↔ | ↔ | 1,85 | |
| | | | | | |
| | | | | (1,67; 2,04) | |
| +-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| | ↔ glekaprevir | ↔ | ↔ | ↔ | |
| +-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| | ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | ↔ | |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| Atorvastatin | ↑ atorvastatin | 22,0 | 8,28 | -- | Istovremena primjena |
| | | | | | sa atorvastatinom i |
| 10 mg jednom dnevno | | (16,4; 29,5) | (6,06; 11,3) | | simvastatinom je |
| | | | | | kontraindikovana |
| (inhibicija OATP1B1/3, | | | | | (vidjeti |
| P‑gp‑a, BCRP‑a, CYP3A) | | | | | odjeljak 4.3). |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| Simvastatin | ↑ simvastatin | 1,99 | 2,32 | -- | |
| | | | | | |
| 5 mg jednom dnevno | | (1,60; 2,48) | (1,93; 2,79) | | |
| | | | | | |
| (inhibicija OATP1B1/3, | | | | | |
| P‑gp‑a, BCRP‑a) | | | | | |
| +-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| | ↑ | 10,7 | 4,48 | -- | |
| | simvastatinska | | | | |
| | kiselina | (7,88; 14,6) | (3,11; 6,46) | | |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| Lovastatin | ↑ lovastatin | ↔ | 1,70 | -- | Istovremena primjena |
| | | | | | se ne preporučuje. U |
| 10 mg jednom dnevno | | | (1,40; 2,06) | | slučaju primjene |
| | | | | | lovastatina, njegova |
| (inhibicija OATP1B1/3, | | | | | doza ne smije biti |
| P‑gp‑a, BCRP‑a) | | | | | veća do 20 mg/dan, a |
| | | | | | pacijente treba |
| | | | | | nadgledati. |
| +-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| | ↑ lovastatinska | 5,73 | 4,10 | -- | |
| | kiselina | | | | |
| | | (4,65; 7,07) | (3,45; 4,87) | | |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| Pravastatin | ↑ pravastatin | 2,23 | 2,30 | -- | Preporučuje se oprez. |
| | | | | | Doza pravastatina ne |
| 10 mg jednom dnevno | | (1,87; 2,65) | (1,91; 2,76) | | smije biti veća od |
| | | | | | 20 mg na dan, dok doza |
| (inhibicija OATP1B1/3) | | | | | rosuvastatina ne smije |
| | | | | | biti veća od 5 mg na |
| | | | | | dan. |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| Rosuvastatin | ↑ rosuvastatin | 5,62 | 2,15 | -- | |
| | | | | | |
| 5 mg jednom dnevno | | (4,80; 6,59) | (1,88; 2,46) | | |
| | | | | | |
| (inhibicija OATP1B1/3, | | | | | |
| BCRP‑a) | | | | | |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| Fluvastatin Pitavastatin | Interakcija nije ispitivana. | Vjerojatno će doći do |
| | | interakcija s |
| | Očekuje se: ↑ fluvastatin i ↑ pitavastatin | fluvastatinom i |
| | | pitavastatinom te se |
| | | tokom istovremene |
| | | primjene preporučuje |
| | | oprez. Na početku |
| | | liječenja direktno |
| | | djelujućim |
| | | antiviroticima |
| | | preporučuje se |
| | | primjena niske doze. |
+------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------+
| IMUNOSUPRESIVI |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| Ciklosporin | ↑ | 1,30 | 1,37 | 1,34 | Primjena lijeka |
| | glekaprevir^(c) | | | | Maviret ne preporučuje |
| pojedinačna doza od 100 mg | | (0,95; 1,78) | (1,13; 1,66) | (1,12; 1,60) | se kod pacijenata |
| | | | | | kojima trebaju |
| | | | | | stabilne doze |
| | | | | | ciklosporina > 100 mg |
| | | | | | na dan. Ako nije |
| | | | | | moguće izbjeći ovu |
| | | | | | kombinaciju i ukoliko |
| | | | | | je njena korist veća |
| | | | | | od rizika, može se |
| | | | | | razmotriti istovremena |
| | | | | | primjena ovih ljekova |
| | | | | | uz pažljivo kliničko |
| | | | | | praćenje. |
| +-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| | ↑ pibrentasvir | ↔ | ↔ | 1,26 | |
| | | | | | |
| | | | | (1,15; 1,37) | |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| Ciklosporin | ↑ glekaprevir | 4,51 | 5,08 | -- | |
| | | | | | |
| pojedinačna doza od 400 mg | | (3,63; 6,05) | (4,11; 6,29) | | |
| +-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| | ↑ pibrentasvir | ↔ | 1,93 | -- | |
| | | | | | |
| | | | (1,78; 2,09) | | |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| Takrolimus | ↑ takrolimus | 1,50 | 1,45 | -- | Maviret u kombinaciji |
| | | | | | sa takrolimusom treba |
| pojedinačna doza od 1 mg | | (1,24; 1,82) | (1,24; 1,70) | | primjenjivati uz |
| | | | | | oprez. Očekuje se |
| (inhibicija CYP3A4 i P‑gp‑a) | | | | | porast izloženosti |
| | | | | | takrolimusu. Zato se |
| | | | | | preporučuje terapijsko |
| | | | | | praćenje koncentracija |
| | | | | | takrolimusa i |
| | | | | | odgovarajuće |
| | | | | | prilagođavanje njegove |
| | | | | | doze. |
| +-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| | ↔ glekaprevir | ↔ | ↔ | ↔ | |
| +-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+ |
| | ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | ↔ | |
+------------------------------+-----------------+-----------------------------------------------+---------------+---------------+------------------------+
| INHIBITORI PROTONSKE PUMPE |
+------------------------------+-----------------+-------------------------------+-------------------------------+---------------+------------------------+
| Omeprazol | ↓ glekaprevir | 0,78 | 0,71 | -- | Nije potrebno |
| | | | | | prilagođavanje doze. |
| 20 mg jednom dnevno | | (0,60; 1,00) | (0,58; 0,86) | | |
| | | | | | |
| (povišenja želučanog pH) | | | | | |
| +-----------------+-------------------------------+-------------------------------+---------------+ |
| | ↔ | ↔ | ↔ | -- | |
| | pibrentasvir | | | | |
+------------------------------+-----------------+-------------------------------+-------------------------------+---------------+ |
| Omeprazol | ↓ glekaprevir | 0,36 | 0,49 | -- | |
| | | | | | |
| 40 mg jednom dnevno (1 sat | | (0,21; 0,59) | (0,35; 0,68) | | |
| prije doručka) | | | | | |
| +-----------------+-------------------------------+-------------------------------+---------------+ |
| | ↔ | ↔ | ↔ | -- | |
| | pibrentasvir | | | | |
+------------------------------+-----------------+-------------------------------+-------------------------------+---------------+ |
| Omeprazol | ↓ glekaprevir | 0,54 | 0,51 | -- | |
| | | | | | |
| 40 mg jednom dnevno (neveče, | | (0,44; 0,65) | (0,45; 0,59) | | |
| bez hrane) | | | | | |
| +-----------------+-------------------------------+-------------------------------+---------------+ |
| | ↔ | ↔ | ↔ | -- | |
| | pibrentasvir | | | | |
+------------------------------+-----------------+-------------------------------+-------------------------------+---------------+------------------------+
| ANTAGONISTI VITAMINA K |
+------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------+
| Antagonisti vitamina K | Interakcija nije ispitivana. | Kod primjene svih |
| | | antagonista vitamina K |
| | | preporučuje se |
| | | pažljivo praćenje |
| | | INR‑a zbog promjene |
| | | funkcije jetre tokom |
| | | liječenja lijekom |
| | | Maviret. |
+------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------+

a. Djelovanje rifampicina na glekaprevir i pibrentasvir 24 sata nakon
posljednje doze rifampicina.

b. Navedeno je djelovanje atazanavira i ritonavira na prvu dozu
glekaprevira i pibrentasvira.

c. Kod ispitanika sa infekcijom HCV‑om i presađenim organima koji su
primali ciklosporin u medijan dozi od 100 mg na dan, povećanje
izloženosti glekaprevira bilo je do 2.4 puta, nego kod onih koji nijesu
primali ciklosporin.

Sprovedena su dodatna ispitivanja interakcija između ljekova, koja
nijesu ukazala na klinički značajne interakcije lijeka Maviret sa
sljedećim ljekovima: abakavirom, amlodipinom, buprenorfinom, kofeinom,
dekstrometorfanom, dolutegravirom, emtricitabinom, felodipinom,
lamivudinom, lamotriginom, metadonom, midazolamom, naloksonom,
noretindronom ili drugim kontraceptivima koji sadrže samo progestin,
rilpivirinom, tenofovir afenamidom i tolbutamidom.

4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni glekaprevira ili pibrentasvira
kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća).

Ispitivanja primjene glekaprevira ili pibrentasvira kod pacova/miševa ne
ukazuju na direktno ili indirektno štetno djelovanje na reprodukciju.
Kod primjene glekaprevira kod kunića primijećena je toksičnost za majku
povezana s gubitkom embrina/fetusa, zbog čega u toj vrsti nije bilo
moguće ocijeniti glekaprevir pri kliničkim nivoima izloženosti (vidjeti
odjeljak 5.3). Kao mjera opreza, ne preporučuje se primjena lijeka
Maviret u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se glekaprevir ili pibrentasvir u majčino
mlijeko. Dostupni farmakokinetički podaci iz ispitivanja na životinjama
pokazali su da se glekaprevir i pibrentasvir izlučuju u mlijeko (za više
informacija vidjeti odjeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik za dijete
koje doji. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti
liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Maviret, uzimajući u obzir
korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju glekaprevira i/ili pibrentasvira na
plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne
efekte glekaprevira ili pibrentasvira na plodnost prilikom veće
izloženosti od onih koje se postižu kod ljudi nakon primjene preporučene
doze (vidjeti odjeljak 5.3).

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama

Lijek Maviret ne utiče ili zanemarivo utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rada sa mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Ocjena bezbjednosti lijeka Maviret kod ispitanika sa kompenzovanim
oboljenjem jetre (sa cirozom ili bez nje) koji su liječeni 8, 12 ili
16 nedjelja zasniva se na ispitivanjima faze 2 i 3 u kojima je
ocijenjeno približno 2300 ispitanika. Najčešće prijavljene neželjene
reakcije (incidenca ≥ 10%) bile su glavobolja i umor. Ozbiljne neželjene
reakcije (prolazni cerebralni ishemijski događaji) zabilježene su kod
manje od 0.1% ispitanika liječenih lijekom Maviret. Odnos ispitanika
liječenih lijekom Maviret koji su trajno prekinuli liječenje zbog
neželjenih reakcija iznosio je 0.1%. Sveukupno su vrsta i težina
neželjenih reakcija kod ispitanika sa cirozom bile upoređivane as onima
zapaženim kod ispitanika bez ciroze.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Kod pacijenata liječenih sa lijekom Maviret utvrđene su sljedeće
neželjene reakcije. Neželjene reakcije u nastavku razvrstane su prema
organskim sistemima i učestalosti ispoljavanja. Učestalost je definisana
kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000
i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) ili veoma rijetko
(< 1/10 000).

Tabela 4: Neželjene reakcije primijećene kod primjene lijeka Maviret

+-------------------------------------------+-------------------------------------+
| Učestalost | Neželjene reakcije |
+===========================================+=====================================+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često | glavobolja |
+-------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji gastrointestinalnog sistema |
+-------------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | dijareja, mučnina |
+-------------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često | umor |
+-------------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | astenija |
+-------------------------------------------+-------------------------------------+

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neželjene reakcije kod ispitanika sa teškim oštećenjem bubrežne
funkcije, uključujući ispitanike na dijalizi

Bezbjednost lijeka Maviret kod ispitanika sa hroničnom bubrežnom
isuficijencijom (stadijum 4 ili stadijum 5, uključujući ispitanike na
dijalizi) i hroničnom infekcijom HCV‑om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 i
kompenzovanom bolesti jetre (sa cirozom ili bez nje) ocijenjena je kod
104 ispitanika (EXPEDITION‑4). Najčešće neželjene reakcije kod
ispitanika sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije bile su pruritus (17%)
i umor (12%).

Neželjene reakcije kod ispitanika sa transplantiranom jetrom ili
bubregom

Bezbjednost lijeka Maviret je praćena kod 100 pacijenata koji su imali
transplantaciju ili jetre ili bubrega a imali su hroničnu infekciju
HCV-om genotip 1,2,3,4 ili 6 bez ciroze (MAGELLAN-2). Sveukupan
bezbjednosni profil kod pacijenata koji su imali transplataciju je bio
uporediv sa onim koji je bio praćen u Fazi 2 i 3 ispitivanja. Neželjene
reakcije koje su bile praćene su bile veće ili jednake do 5% ispitanika
koji su primili Maviret u toku 12 nedjelja su bili glavobolja (17%),
umor (16%), mučnina (8%) i svrab (7%).

Bezbjednost kod ispitanika sa koinfekcijom HCV/HIV-1

Sveukupan bezbjednosni profil kod pacijenata sa istovremenom infekcijom
HCV-om i HIV-1 (ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2) bio je uporediv sa onim koji
je primjećen kod pacijenata koji su imali samo infekciju HCV-om.

Povišeni nivoi bilirubina u serumu

Kod 1.3% ispitanika primijećene su povišene vrijednosti ukupnog
bilirubina najmanje 2 puta iznad gornje granice normale (GGN), koja su
povezana sa inhibicijom prenosnika i metabolizma bilirubina posredovanom
glekaprevirom. Povišene vrijednosti bilirubina bile su asimptomatske i
prolazne te su se obično javljale u ranoj fazi liječenja. Zabilježene su
prvenstveno povišene vrijednosti indirektnog bilirubina, koje nijesu
povezane sa povišenim vrijednostima ALT‑a. Direktna hiperbilirubinemija
prijavljenja je kod 0.3% ispitanika.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.calims.me

nezeljenadejstva@calims.me

putem IS zdravstvene zaštite

4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti

Najveća zabilježena doza primjenjena kod zdravih doborovoljaca iznosila
je 1200 mg glekaprevira jednom dnevno tokom 7 dana i 600 mg
pibrentasvira jednom dnevno tokom 10 dana. Nakon primjene ponovljenih
doza glekaprevira (700 mg ili 800 mg) jednom dnevno tokom ≥ 7 dana, kod
1 od 70 zdravih ispitanika primijećena su asimptomatska povišenja
serumskih vrijednosti ALT‑a (> 5 x GGN). U slučaju predoziranja,
pacijenta treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma
toksičnosti (vidjeti odjeljak 4.8) i odmah uvesti odgovarajuće
simptomatsko liječenje. Glekaprevir i pibrentasvir neće se u značajnoj
mjeri eliminisati hemodijalizom.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: direktno djelujući antivirusni ljekovi;
glekaprevir i pibrentasvir

ATC kod: J05AP57

Mehanizam djelovanja

Lijek Maviret je fiksna kombinacija doza dva pangenotipska direktno
djelujuća antivirusna ljeka: glekaprevira (inhibitora proteaze NS3/4A) i
pibrentasvira (inhibitora NS5A), koji ciljano djeluju na HCV u nekoliko
različitih stadijuma životnog ciklusa virusa.

Glekaprevir

Glekaprevir je pangenotipski inhibitor proteaze NS3/4A HCV‑a, koja je
potrebna za proteolitičko cijepanje poliproteina kojeg kodira HCV (u
zrele oblike proteina NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B) i neophodna za
virusnu replikaciju.

Pibrentasvir

Pibrentasvir je pangenotipski inhibitor proteina NS5A HCV‑a, koji je
neophodan za replikaciju virusne RNK i sklapanje viriona. Mehanizam
djelovanja pibrentasvira opisan je na osnovu antivirusne aktivnosti u
ćelijskoj kulturi i ispitivanja sprovedenih radi mapiranja rezistencije
na lijek.

Antivirusna aktivnost

Vrijednosti EC₅₀ glekaprevira i pibrentasvira protiv replikona pune
dužine ili himeričkih replikona koji kodiraju NS3 ili NS5A iz
laboratorijskih sojeva prikazane su u Tabeli 5.

Tabela 5: Aktivnost glekaprevira i pibrentasvira protiv ćelijskih linija
replikona HCV‑a genotipa 1‑6

-----------------------------------------------------------------------
Podtip HCV‑a EC₅₀ glekaprevira, nM EC₅₀ pibrentasvira, nM
----------------------- ----------------------- -----------------------
1a 0.85 0.0018

1b 0.94 0.0043

2a 2.2 0.0023

2b 4.6 0.0019

3a 1.9 0.0021

4a 2.8 0.0019

5a ND 0.0014

6a 0.86 0.0028
-----------------------------------------------------------------------

ND = nije dostupno

Aktivnost glekaprevira in vitro ispitivala se i u biohemijskom testu, u
kojem su vrijednosti IC₅₀ bile podjednako niske u svim genotipovima.

Vrijednosti EC₅₀ glekaprevira i pibrentasvira protiv himeričkih
replikona koji kodiraju NS3 ili NS5A iz kliničkih izolata prikazane su u
Tabeli 6.

Tabela 6: Aktivnost glekaprevira i pibrentasvira protiv prolaznih
replikona koji sadrže NS3 ili NS5A iz kliničkih izolata HCV‑a
genotipa 1‑6

+--------+-----------------------------------+----------------------------------+
| Podtip | Glekaprevir | Pibrentasvir |
| HCV‑a | | |
| +-----------------+-----------------+----------------+-----------------+
| | Broj kliničkih | Medijana | Broj kliničkih | Medijana |
| | izolata | vrijednosti | izolata | vrijednosti |
| | | EC₅₀, nM | | EC₅₀, nM |
| | | (raspon) | | (raspon) |
+:======:+:===============:+:===============:+:==============:+:===============:+
| 1a | 11 | 0.08 | 11 | 0.0009 |
| | | (0.05 – 0.12) | | (0.0006 – |
| | | | | 0.0017) |
+--------+-----------------+-----------------+----------------+-----------------+
| 1b | 9 | 0.29 | 8 | 0.0027 |
| | | (0.20 – 0.68) | | (0.0014 – |
| | | | | 0.0035) |
+--------+-----------------+-----------------+----------------+-----------------+
| 2a | 4 | 1.6 | 6 | 0.0009 |
| | | (0.66 – 1.9) | | (0.0005 – |
| | | | | 0.0019) |
+--------+-----------------+-----------------+----------------+-----------------+
| 2b | 4 | 2.2 | 11 | 0.0013 |
| | | (1.4 – 3.2) | | (0.0011 – |
| | | | | 0.0019) |
+--------+-----------------+-----------------+----------------+-----------------+
| 3a | 2 | 2.3 | 14 | 0.0007 |
| | | (0.71 – 3.8) | | (0.0005 – |
| | | | | 0.0017) |
+--------+-----------------+-----------------+----------------+-----------------+
| 4a | 6 | 0.41 | 8 | 0.0005 |
| | | (0.31 – 0.55) | | (0.0003 – |
| | | | | 0.0013) |
+--------+-----------------+-----------------+----------------+-----------------+
| 4b | ND | ND | 3 | 0.0012 |
| | | | | (0.0005 – |
| | | | | 0.0018) |
+--------+-----------------+-----------------+----------------+-----------------+
| 4d | 3 | 0.17 | 7 | 0.0014 |
| | | (0.13 – 0.25) | | (0.0010 – |
| | | | | 0.0018) |
+--------+-----------------+-----------------+----------------+-----------------+
| 5a | 1 | 0.12 | 1 | 0.0011 |
+--------+-----------------+-----------------+----------------+-----------------+
| 6a | ND | ND | 3 | 0.0007 |
| | | | | (0.0006 – |
| | | | | 0.0010) |
+--------+-----------------+-----------------+----------------+-----------------+
| 6e | ND | ND | 1 | 0.0008 |
+--------+-----------------+-----------------+----------------+-----------------+
| 6p | ND | ND | 1 | 0.0005 |
+--------+-----------------+-----------------+----------------+-----------------+

ND = nije dostupno

Rezistencija

U ćelijskoj kulturi

Aminokiselinske supstitucije u proteinima NS3 ili NS5A koje su izdvojene
u ćelijskoj kulturi ili su važne za tu grupu inhibitora fenotipski su
okarakterizovane u replikonima.

Supstitucije u proteinu NS3 na položajima 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166
ili 170, koje su važne za skupinu inhibitora HCV proteaze, nijesu
uticale na aktivnost glekaprevira. Supstitucije na aminokiselinskom
položaju 168 u proteinu NS3 nijesu imale efekta kod genotipa 2, dok su
neke supstitucije na položaju 168 smanjile osjetljivost na glekaprevir
do 55 puta (genotipovi 1, 3, 4) ili smanjile osjetljivost > 100 puta
(genotip 6). Neke su supstitucije na položaju 156 smanjile osjetljivost
na glekaprevir (genotipovi 1‑4) > 100 puta. Supstitucije na
aminokiselinskom položaju 80 nijesu smanjile osjetljivost na
glekaprevir, osim supstitucije Q80R kod genotipa 3a, koja je smanjila
osjetljivost na glekaprevir 21 put.

Pojedinačne supstitucije na položajima 24, 28, 30, 31, 58, 92 ili 93 u
proteinu NS5A kod genotipova 1‑6, koje su važne za razred inhibitora
NS5A, nijesu uticale na aktivnost pibrentasvira. Konkretno, kod
genotipa 3a supstitucija A30K ili Y93H nije uticala na aktivnost
pibrentasvira. Neke kombinacije supstitucija kod genotipova 1a i 3a
(uključujući A30K+Y93H kod genotipa 3a) pokazale su smanjenu
osjetljivost na pibrentasvir.

U kliničkim ispitivanjima

Ispitivanja kod ispitanika sa cirozom ili bez nje koji prethodno nijesu
bili liječeni i onih koji su prethodno liječeni peginterferonom
(pegIFN), ribavirinom (RBV) i/ili sofosbuvirom

Od približno 2,300 ispitanika liječenih lijekom Maviret tokom 8, 12 ili
16 nedjelja u kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3, njih 22 je doživjelo
virusološki neuspjeh (2 sa infekcijom genotipom 1, 2 sa infekcijom
genotipom 2, 18 s infekcijom genotipom 3).

Od 2 ispitanika sa infekcijom genotipom 1 koja su doživjela virusološki
neuspjeh, kod jednoga je tokom liječenja došlo do supstitucije A156V u
proteinu NS3 te supstitucije Q30R/L31M/H58D u proteinu NS5A, a u jednoga
je došlo do supstitucije Q30R/H58D u proteinu NS5A (dok je na početku
ispitivanja i nakon liječenja bila prisutna supstitucija Y93N).

Kod 2 ispitanika sa infekcijom genotipom 2 nijesu primijećene
supstitucije u proteinu NS3 ili NS5A nastale tokom liječenja (kod oba
ispitanika je na početku ispitivanja i nakon liječenja bio prisutan
polimorfizam M31 u proteinu NS5A).

Kod 18 ispitanika sa infekcijom genotipom 3 koji su liječeni lijekom
Maviret tokom 8, 12 ili 16 nedjelja i doživjeli virusološki neuspjeh,
kod njih 11 primijećene su supstitucije Y56H/N, Q80K/R, A156G ili
Q168L/R u proteinu NS3 nastale tokom liječenja. Kod 5 ispitanika na
početku ispitivanja i nakon liječenja bile su prisutne supstitucije
A166S ili Q168R. Kod 16 ispitanika primijećene su supstitucije M28G,
A30G/K, L31F, P58T ili Y93H u proteinu NS5A nastale tokom liječenja, dok
je kod njih 13 na početku ispitivanja i nakon liječenja bila prisutna
supstitucija A30K (n=9) ili Y93H (n=5).

Ispitivanja kod ispitanika sa kompenzovanom cirozom ili bez nje koji su
prethodno liječeni inhibitorima NS3/4A proteaze i/ili inhibitorima NS5A

Od 113 ispitanika koji su u ispitivanju MAGELLAN‑1 liječeni lijekom
Maviret tokom 12 ili 16 nedjelja, njih 10 je doživjelo virusološki
neuspjeh.

Među 10 ispitanika sa infekcijom genotipom 1 koji su doživjeli
virusološki neuspjeh, kod njih 7 zapažene su supstitucije V36A/M,
R155K/T, A156G/T/V ili D168A/T u proteinu NS3 koje su nastale tokom
liječenja. Kod 5 od tih 10 ispitanika su na početku ispitivanja i nakon
liječenja bile prisutne kombinacije supstitucija V36M, Y56H, R155K/T ili
D168A/E u proteinu NS3. Kod svih ispitanika sa infekcijom genotipom 1
koji su doživjeli virusološki neuspjeh na početku ispitivanja je bila
prisutna jedna ili više supstitucija u proteinu NS5A: L/M28M/T/V,
Q30E/G/H/K/L/R, L31M, delecija P32, H58C/D ili Y93H, a kod njih 7 su u
trenutku virusološkog neuspjeha primijećene dodatne supstitucije u
proteinu NS5A nastale tokom liječenja: M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ili
Y93H.

Efikasnost aminokiselinskih polimorfizama HCV‑a prisutnih na početku
ispitivanja na odgovor na liječenje

Sprovedena je analiza objedinjenih podataka o prethodno neliječenim
ispitanicima i ispitanicima prethodno liječenima sa pegiliranim
interferonom, ribavirinom i/ili sofosbuvirom koji su u kliničkim
ispitivanjima faze 2 i 3 primali lijek Maviret, kako bi se ispitala
povezanost između polimorfizama prisutnih na početku ispitivanja i
ishoda liječenja te opisale supstitucije primijećene nakon virusološkog
neuspjeha. Polimorfizmi povezani sa referentnom sekvencom specifičnom za
pojedini podtip i prisutni na početku ispitivanja na aminokiselinskim
položajima 155, 156 i 168 u proteinu NS3 te položajima 24, 28, 30, 31,
58, 92 i 93 u proteinu NS5A ocijenjeni su sekvenciranjem nove generacije
(engl. next-generation sequencing) uz prag detekcije od 15%. Na početku
ispitivanja polimorfizmi u proteinu NS3 primijećeni su kod 1.1% (9/845),
0.8% (3/398), 1.6% (10/613), 1.2% (2/164), 41.9% (13/31) odnosno 2.9%
(1/34) ispitanika sa infekcijom HCV‑om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 odnosno 6.
Na početku ispitivanja polimorfizmi u proteinu NS5A primijećeni su kod
26.8% (225/841) ispitanika sa infekcijom HCV‑om genotipa 1, 79.8%
(331/415) sa genotipom 2, 22.1% (136/615) sa genotipom 3, 49.7% (80/161)
sa genotipom 4, 12.9% (4/31) sa genotipom 5 odnosno 54.1% (20/37)
ispitanika sa genotipom 6.

Genotip 1, 2, 4, 5 i 6: Polimorfizmi prisutni na početku ispitivanja kod
genotipova 1, 2, 4, 5 i 6 nijesu uticali na ishod liječenja.

Genotip 3: Kod ispitanika koji su primali preporučeni režim (n=309),
polimorfizmi prisutni na početku ispitivanja u proteinu NS5A
(uključujući Y93H) ili NS3 nijesu imali značajnog uticaja na ishode
liječenja. Svi ispitanici (15/15) sa polimorfizmom Y93H i 75% (15/29)
njih sa polimorfizmom A30K u proteinu NS5A na početku ispitivanja
postigli su SVR12 (engl. Sustained virologic response, SVR). Ukupna
prevalenca A30K i Y93H na početku ispitivanja iznosila je 6.5% odnosno
4.9%. Kod prethodno neliječenih ispitanika sa cirozom i prethodno
liječenih ispitanika mogućnost ocjene uticaja polimorfizama NS5A na
početku ispitivanja bila je ograničena zbog niske prevalence A30K (1.6%,
2/128) ili Y93H (3.9%, 5/128).

Ukrštena rezistencija

Podaci prikupljeni in vitro pokazuju da je većina supstitucija u
proteinu NS5A na aminokiselinskim položajima 24, 28, 30, 31, 58, 92 ili
93 koje su povezane sa rezistencijom na ombitasvir, daklatazvir,
ledipasvir, elbasvir ili velpatasvir ostala osjetljiva na pibrentasvir.
Određene kombinacije supstitucija u proteinu NS5A na navedenim
položajima pokazale su smanjenu osjetljivost na pibrentasvir.
Glekaprevir je iskazao potpunu aktivnost protiv supstitucija povezanih
sa rezistencijom u proteinu NS5A, dok je pibrentasvir bio potpuno
aktivan protiv supstitucija povezanih sa rezistencijom u proteinu NS3. I
glekaprevir i pibrentasvir bili su potpuno aktivni protiv supstitucija
povezanih sa rezistencijom na nukleotidne i nenukleotidne inhibitore
NS5B.

Klinička efikasnost i bezbjednost

U Tabeli 7 sažeto su prikazana klinička ispitivanja lijeka Maviret
sprovedena kod ispitanika sa infekcijom HCV‑om genotipa 1, 2, 3, 4, 5
ili 6.

Tabela 7: Klinička ispitivanja lijeka Maviret sprovedena kod ispitanika
sa infekcijom HCV‑om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6.

+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| Genotip (GT) | Kliničko ispitivanje | Sažetak dizajna ispitivanja |
+=========================+=========================+=============================================+
| Prethodno neliječeni i prethodno liječeni ispitanici bez ciroze |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| GT1 | ENDURANCE‑1^(a*) | Maviret tokom 8 nedjelja (n=351) ili 12 |
| | | nedjelja (n=352) |
| +-------------------------+---------------------------------------------+
| | SURVEYOR‑1 | Maviret tokom 8 nedjelja (n=34) |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| GT2 | ENDURANCE‑2 | Maviret (n=202) ili placebo (n=100) tokom |
| | | 12 nedjelja |
| +-------------------------+---------------------------------------------+
| | SURVEYOR‑2^(b) | Maviret tokom 8 nedjelja (n=199) ili 12 |
| | | nedjelja (n=25) |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| GT3 | ENDURANCE‑3 | Maviret tokom 8 nedjelja (n=157) ili 12 |
| | | nedjelja (n=233) |
| | | |
| | | Sofosbuvir + daklatazvir tokom 12 nedjelja |
| | | (n=115) |
| +-------------------------+---------------------------------------------+
| | SURVEYOR‑2 | Maviret tokom 8 nedjelja (samo PN, n=29), |
| | | 12 nedjelja (n=76) ili 16 nedjelja (samo |
| | | PL, n=22) |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| GT4, 5, 6 | ENDURANCE‑4 | Maviret tokom 12 nedjelja (n=121) |
| +-------------------------+---------------------------------------------+
| | SURVEYOR‑1 | Maviret tokom 12 nedjelja (n=32) |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| | SURVEYOR‑2^(c) | Maviret tokom 8 nedjelja (n=58) |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| Prethodno neliječeni i prethodno liječeni ispitanici sa cirozom |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| GT1, 2, 4, 5, 6 | EXPEDITION‑1 | Maviret tokom 12 nedjelja (n=146) |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| GT3 | SURVEYOR‑2^(d) | Maviret tokom 12 nedjelja (samo PN, n=64) |
| | | ili 16 nedjelja (samo PL, n=51) |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| Ispitanici sa KBB‑om stadija 4 i 5, sa cirozom ili bez nje |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| GT1-6 | EXPEDITION‑4 | Maviret tokom 12 nedjelja (n=104) |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| Ispitanici sa cirozom ili bez nje koji su prethodno liječeni inhibitorom NS5A i/ili inhibitorom |
| proteaze |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| GT1, 4 | MAGELLAN‑1^(c) | Maviret tokom 12 nedjelja (n=66) ili 16 |
| | | (n=47) nedjelja |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| HCV/HIV-1 koinfekcija kod ispitanika sa ili bez ciroze |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| GT1-6 | EXPEDITION-2 | Maviret tokom 8 nedjelja (n=137) ili 12 |
| | | (n=16) nedjelja |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| Pacijenti sa transplantiranom jetrom ili bubregom |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+
| GT1-6 | MAGELLAN-2 | Maviret tokom 12 nedjelja (n=100) |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------------+

PN=prethodno neliječeni, PL=prethodno liječeni (uključujući prethodno
liječenje koje je uključivalo peginterferon (ili interferon) i/ili
ribavirin i/ili sofosbuvir), KBB=hronična bubrežna isuficijencija

a.Uključuje 33 ispitanika sa koinfekcijom virusom HIV‑1

b. Ispitanici sa genotipom 2 iz 1. i 2. dijela ispitivanja SURVEYOR-2 –
Maviret tokom 8 nedjelja (n=54) ili 12 nedjelja (n=25); ispitanici sa
genotipom 2 iz 4. dijela ispitivanja SURVEYOR-2 – Maviret tokom 8
nedjelja (n=145).

c. Ispitanici sa genotipom 3 bez ciroze iz 1. i 2. dijela ispitivanja
SURVEYOR-2 – Maviret tokom 8 nedjelja (n=29) ili 12 nedjelja (n=54);
ispitanici sa genotipom 3 bez ciroze iz 3. dijela ispitivanja SURVEYOR-2
– Maviret tokom 12 nedjelja (n=22) ili 16 nedjelja (n=22).

d. Ispitanici sa genotipom 3 i cirozom iz 2. dijela ispitivanja
SURVEYOR-2 – Maviret tokom 12 nedjelja (n=24) ili 16 nedjelja (n=4);
ispitanici sa genotipom 3 i cirozom iz 3. dijela ispitivanja SURVEYOR-2
– Maviret tokom 12 nedjelja (n=40) ili 16 nedjelja (n=47).

e. Ispitanici sa genotipom 1 ili 4 iz 1. dijela ispitivanja MAGELLAN-1 –
Maviret tokom 12 nedjelja (n=22); ispitanici sa genotipom 1 ili 4 iz 2.
dijela ispitivanja MAGELLAN-1 – Maviret tokom 12 nedjelja (n=44) ili 16
nedjelja (n=47)

Serumske vrijednosti HCV RNK mjerile su se tokom kliničkih ispitivanja
testom Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verzija 2.0), čija je
donja granica kvantifikacije (engl. lower limit of quantification, LLOQ)
iznosila 15 IU/ml (osim u ispitivanjima SURVEYOR‑1 i SURVEYOR‑2, u
kojima se koristio Roche COBAS TaqMan test reverzne
transkriptaze-lančane reakcije polimerazom u stvarnom vremenu (engl.
reverse transcriptase-PCR, RT‑PCR), verzija 2.0, čiji je LLOQ iznosio
25 IU/ml). Primarna mjera ishoda za utvrđivanje stope izlječenja od
HCV‑a u svim ispitivanjima bila je održani virusološki odgovor (SVR12),
definisan kao vrijednost HCV RNK niža od LLOQ u 12. nejdjelji nakon
prestanka liječenja.

Klinička ispitivanja kod prethodno neliječenih ili prethodno liječenih
ispitanika sa cirozom ili bez nje

Od 2,409 ispitanika sa kompenzovanom isuficijencijom jetre (sa cirozom
ili bez nje) koji prethodno nijesu bili liječeni ili su prethodno
liječeni kombinacijama peginterferona, ribavirina i/ili sofosbuvira i u
kojih je medijana dobi iznosila 53 godine (raspon: 19 do 88); njih 73.3%
prethodno nije bilo liječeno, a 26.7% prethodno je liječeno kombinacijom
ili sa sofosbuvir, ribavirin i/ili peginterferon; 40.3% imalo je
infekciju HCV‑om genotipa 1; 19.8% imalo je infekciju HCV‑om genotipa 2;
27.8% imalo je infekciju HCV‑om genotipa 3; 8.1% imalo je infekciju
HCV‑om genotipa 4; 3.4% imalo je infekciju HCV‑om genotipa 5‑6; 13.1%
imalo je ≥ 65 godina; 56.6% bili su muškarci; 6.2% bili su crnci; 12.3%
imalo je cirozu; 4.3% imalo je teško oštećenje bubrežne funkcije ili je
bilo u terminalnoj fazi bubrežne isuficijencije; kod njih 20.0% indeks
tjelesne mase iznosio je najmanje 30 kg/m²; medijana vrijednosti HCV RNK
na početku ispitivanja iznosila je 6.2 log₁₀ IU/ml.

Tabela 8: SVR12 kod pacijenata zaraženih genotipom 1, 2, 4, 5 i 6 koji
prethodno nijesu bili liječeni i onih koji su prethodno liječeni^(a)
peginterferonom, ribavirinom i/ili sofosbuvirom, a koji su primali lijek
tokom preporučenog razdoblja (objedinjeni podaci iz ispitivanja
ENDURANCE‑1^(b), -2, -4, SURVEYOR‑1, -2 i EXPEDITION‑1, 2^(b) i -4)

+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Genotip 1² | Genotip 2 | Genotip 4 | Genotip 5 | Genotip 6 |
+=================+=================+=================+=================+=================+=================+=================+
| SVR12 kod ispitanika bez ciroze |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 8 nedjelja | 99.0% (470/474) | 98.1% (202/206) | 95.2% (59/62) | 100% | 92.3% (12/13) |
| | | | | | |
| | | | | (2/2) | |
+-----------------+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Ishod kod ispitanika bez SVR12 |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Virusološki neuspjeh tokom | 0.2 % | 0% | 0% | 0% | 0% |
| liječenja | | | | | |
| | (1/474) | (0/206) | (0/60) | (0/2) | (0/13) |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Relaps^(c) | 0% | 1.0% | 0% | 0% | 0% |
| | | | | | |
| | (0/471) | (2/204) | (0/61) | (0/2) | (0/13) |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Ostalo^(d) | 0.6% | 1.0% | 4.8% | 0% | 7.7% |
| | | | | | |
| | (3/474) | (2/206) | (3/62) | (0/2) | (1/13) |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| SVR12 kod ispitanika sa cirozom |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| 12 nedjelja | 97,3% (108/111) | 97.2% | 100% | 100% | 100% |
| | | | | | |
| | | (35/36) | (21/21) | (2/2) | (7/7) |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Ishod kod ispitanika bez SVR12 |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Virusološki neuspjeh tokom | 0% | 0% | 0% | 0% | 0% |
| liječenja | | | | | |
| | (0/111) | (0/36) | (0/21) | (0/2) | (0/7) |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Relaps^(c) | 0.9% | 0% | 0% | 0% | 0% |
| | | | | | |
| | (1/108) | (0/35) | (0/20) | (0/2) | (0/7) |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Ostalo^(d) | 1.8% | 2.8% | 0% | 0% | 0% |
| | | | | | |
| | (2/111) | (1/36) | (0/21) | (0/2) | (0/7) |
+-----------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+

a. Procenat ispitanika prethodno liječenih peginterferonom, ribavirinom
i sofosbuvirom iznosi 35%, 14%, 23%, 0% odnosno 18% za genotipove 1, 2,
4, 5 odnosno 6. Nijedan od ispitanika sa GT5 nije prethodno liječen
peginterferonom, ribavirinom i sofosbuvirom, dok su 3 ispitanika sa GT6
prethodno liječena peginterferonom, ribavirinom i sofosbuvirom.

b. Uključuje 142 ispitanika sa istovremenom infekcijom virusom HIV‑1 u
ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2 koji su primili preporučeno trajanje
terapije.

c. Relaps se definisao kao vrijednost HCV RNK ≥ LLOQ kod pacijenata koji
su završili liječenje a kod kojih je na kraju liječenja utvrđen odgovor.

d. Uključuje ispitanike koji su prekinuli liječenje zbog neželjene
reakcije, koji su izgubljeni iz praćenja ili koji su se povukli iz
ispitivanja.

Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 1, 2, 4, 5 ili 6 u terminalnoj
fazi bubrežne isuficijencije koji su uključeni u ispitivanje
EXPEDITION‑4, njih 97.8% (91/93) postiglo je SVR12 i nijedan nije
doživio virusološki neuspjeh.

Ispitanici sa infekcijom genotipom 3

Efikasnost lijeka Maviret kod ispitanika sa hroničnom infekcijom virusom
hepatitisa C genotipa 3 koji prethodno nijesu bili liječeni ili su
prethodno liječeni kombinacijama peginterferona, ribavirina i/ili
sofosbuvira dokazana je u kliničkom ispitivanju ENDURANCE‑3 (kod
prethodno neliječenih ispitanika bez ciroze) i 3. dijelu kliničkog
ispitivanja SURVEYOR‑2 (kod ispitanika sa cirozom ili bez nje i/ili
prethodno liječenih ispitanika).

Ispitivanje ENDURANCE‑3 bilo je djelimično randomizovano, otvoreno,
aktivnim lijekom kontrolisano ispitivanje sprovedeno kod prethodno
neliječenih ispitanika. Ispitanici su randomizovani (2:1) za primanje
ili lijeka Maviret tokom 12 nedjelja ili kombinacije sofosbuvira i
daklatazvira tokom 12 nedjelja. U ispitivanje je naknadno uključena i
treća (nerandomizovana) grupa ispitanika koja je primala Maviret tokom
8 nedjelja. Ispitivanje SURVEYOR‑2, 3. dio, bilo je otvoreno ispitivanje
u kojem su prethodno liječeni ispitanici bez ciroze randomizovani za
liječenje tokom 12 ili 16 nedjelja. Osim toga, u ispitivanju se
ocjenjivala efikasnost lijeka Maviret kod ispitanika sa kompenzovanom
cirozom i infekcijom genotipom 3, podijeljenih u dvije grupe, od kojih
je jedna liječena 12 nedjelja (samo prethodno neliječeni ispitanici), a
druga 16 nedjelja (samo prethodno liječeni pacijenti). Od svih prethodno
liječenih pacijenata, njih 46% (42/91) nije uspješno odgovorilo na
prethodni režim liječenja koji je sadržavao sofosbuvir.

Tabela 9: SVR12 kod prethodno neliječenih pacijenata sa infekcijom
genotipom 3 bez ciroze (ENDURANCE‑3)

+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| SVR | Maviret, 8 | Maviret, 12 | SOF + DKV, 12 |
| | nedjelja | nedjelja | nedjelja |
| | | | |
| | N=157 | N=233 | N=115 |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | 94.9% (149/157) | 95.3% (222/233) | 96.5% (111/115) |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | | Razlika između liječenja -1.2%; |
| | | |
| | | interval pouzdanosti 95% (-5.6% do |
| | | 3.1%) |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | Razlika između liječenja -0.4%; | |
| | | |
| | interval pouzdanosti 97.5% (-5.4% do | |
| | 4.6%) | |
+====================+====================+====================+====================+
| Ishod kod ispitanika bez SVR12 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Virusološki | 0.6% (1/157) | 0.4% (1/233) | 0% (0/115) |
| neuspjeh tokom | | | |
| liječenja | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Relaps^(a) | 3.3% (5/150) | 1.4% (3/222) | 0.9% (1/114) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ostalo^(b) | 1.3% (2/157) | 3.0% (7/233) | 2.6% (3/115) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+

^(a.) Relaps se definisao kao vrijednost HCV RNK ≥ LLOQ kod pacijenata
koji su završili liječenje a kod kojih je na kraju liječenja utvrđen
odgovor.

^(b.) Uključuje ispitanike koji su prekinuli liječenje zbog štetnog
događaja, koji su izgubljeni iz praćenja ili koji su se povukli iz
ispitivanja.

U objedinjenoj analizi prethodno neliječenih pacijenata bez ciroze
(uključujući podatke iz ispitivanja faze 2 i faze 3) kod kojih se SVR12
ocjenjivao prema prisutnosti A30K na početku ispitivanja, pacijenti sa
polimorfizmom A30K liječeni 8 nedjelja postigli su brojčano nižu stopu
SVR12 nego oni liječeni 12 nedjelja [78% (14/18) naspram 93% (13/14)].

Tabela 10: SVR12 kod pacijenata sa infekcijom genotipom 3, sa cirozom
ili bez nje, koji su primali lijek tokom preporučenog razdoblja
(SURVEYOR‑2, 3. dio)

+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Prethodno neliječeni | Prethodno liječeni |
| | ispitanici | ispitanici sa cirozom |
| | | ili bez nje |
| | sa cirozom | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Maviret | Maviret |
| | | |
| | 12 nedjelja | 16 nedjelja |
| | | |
| | (N=40) | (N=69) |
+=========================+:=======================:+:=======================:+
| SVR | 97.5% (39/40) | 95.7% (66/69) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ishod kod ispitanika bez SVR12 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Virusološki neuspjeh | 0% (0/40) | 1.4% (1/69) |
| tokom liječenja | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Relaps^(a) | 0% (0/39) | 2.9% (2/68) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ostalo^(b) | 2.5% (1/40) | 0% (0/69) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| SVR prema statusu ciroze |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Bez ciroze | ND | 95.5% (21/22) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sa cirozom | 97.5% (39/40) | 95.7% (45/47) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+

^(a.) Relaps se definisao kao vrijednost HCV RNK ≥ LLOQ kod pacijenata
koji su završili liječenje a kod kojih je na kraju liječenja utvrđen
odgovor.

^(b.) Uključuje ispitanike koji su prekinuli liječenje zbog štetnog
događaja, koji su izgubljeni iz praćenja ili koji su se povukli iz
ispitivanja.

Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 3 u terminalnoj fazi bubrežne
isuficijencije koji su uključeni u ispitivanje EXPEDITION‑4, njih
100% (11/11) postiglo je SVR12.

Ukupna stopa SVR12 iz kliničkih ispitivanja sprovedenih kod prethodno
neliječenih ili prethodno liječenih ispitanika as cirozom ili bez nje

Među ispitanicima koji prethodno nijesu bili liječeni ili su prethodno
liječeni kombinacijama interferona, peginterferona, ribavirina i/ili
sofosbuvira (PRS), a koji su primali lijek tokom preporučenog razdoblja,
sve ukupno je njih 97.5% (1252/1284) postiglo SVR12, dok je njih 0.3%
(4/1284) doživjelo virusološki neuspjeh tokom liječenja, a njih 0.9%
(11/1262) relaps nakon liječenja.

Među ispitanicima s kompenzovanom cirozom koji prethodno nijesu bili
liječeni ili su prethodno bili liječeni PRS-om, a primali su lijek tokom
preporučenog razdoblja, njih 97,0% (288/297) postiglo je SVR12 (među
kojima je SVR12 postiglo 98,0% [192/196] prethodno neliječenih
ispitanika), dok je njih 0,7% (2/297) doživjelo virološki neuspjeh tokom
liječenja, a njih 1,0% (3/289) relaps nakon liječenja.

Među prethodno neliječenim ispitanicima bez ciroze koji su primali lijek
tokom preporučenog razdoblja od 8 nedjelja, njih 97.5% (749/768)
postiglo je SVR12, dok je njih 0.1% (1/768) doživjelo virološki neuspjeh
tokom liječenja, a njih 0.7% (5/755) relaps nakon liječenja.

Među ispitanicima bez ciroze koji su prethodno bili liječeni PRS-om i
koji su primali lijek tokom preporučenog razdoblja, njih 98.2% (215/219)
postiglo je SVR12, dok je njih 0.5% (1/219) doživjelo virološki neuspjeh
tokom liječenja, a njih 1.4% (3/218) relaps nakon liječenja.

Prisutnost istovremene infekcije virusom HIV-1 nije uticala na
efikasnost. Stopa SVR12 među ispitanicima sa istovremenom infekcijom
HCV-om i virusom HIV-1 koji prethodno nijesu bili liječeni ili su
prethodno bili liječeni PRS-om, a primali su lijek tokom 8 nedjelja
(ispitanici bez ciroze) ili tokom 12 nedjelja (ispitanici sa
kompenzovanom cirozom), iznosila je 98.2% (165/168) u ispitivanjima

ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2. Jedan je ispitanik (0.6%, 1/168) doživio
virološki neuspjeh tokom liječenja, a ni kod jednog ispitanika (0%,
0/166) nije zabilježen relaps.

Klinička ispitivanja kod ispitanika sa transplantiranom jetrom ili
bubregom

MAGELLAN-2 bila je single arm (nerandomizovana), otvorena studija sa 100
ispitanika sa HCV-om GT1-6 bez ciroze, koji su prethodno imali
transplataciju jetre ili bubrega i koji su primali lijek Maviret tokom
12 nedjelja. U studiji su bili uključeni ispitanici koji pretpodno
nijesu bili liječeni ili su primili kompinaciju ljekova
peg(interferona), ribavirin, i/ili sofosbuvir, sa izuzetkom od
ispitanika sa GT3 koji prethodno nijesu bili liječeni.

Od 100 ispitanika koji su liječeni, medijana godina je bila 60 godina
(raspon: 39-78); 57% je imalo HCV genotip 1, 13% je imalo HCV genotip 2,
24% je imalo HCV genotip 3, 4% je imalo HCV genotip 4, 2% je imalo HCV
genotip 6; 75% su bili muškarci; 8% su bili crnci; 66% prethodno nijesu
bili liječeni; nijesu imali cirozu i 80% je imalo stadijum fibroze od F0
ili F1; 80% ispitanika je imalo transplataciju jetre i 20% je imalo
transplataciju bubrega. Imunosupresivna terapija je bila dozvoljena kod
istovremene primjene sa ciklosporinima ≤100 mg/danu, takrolimus,
sirolimus, everolimus, azatioprin, micofenolična kiselina, prednizon i
prednizolon.

Ukupno ocjenjivanje SVR12 kod pacijenata koji su imali transplataciju
bilo je 98.0% (98/100). Bilo je jedan relaps i nije bilo virusološkog
neuspjeha.

Starije osobe

U klinička ispitivanja lijeka Maviret bilo je uključeno 328 ispitanika u
dobi od 65 i više godina (13.8% od ukupnog broja ispitanika). Stope
odgovora primijećene kod pacijenata u dobi od ≥ 65 godina bile su slične
onima kod pacijenata u dobi od < 65 godina u svim liječenim grupama.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za ljekove odložila je obvezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka glekaprevir/pibrentasvir u jednoj ili više podgrupa
pedijatrijske populacije u dobi od 3 do manje od 18 godina za liječenje
hroničnog hepatitisa C (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).

5.2. Farmakokinetički podaci

Farmakokinetička svojstva komponenata lijeka Maviret navedena su u
Tabeli 11.

Tabela 11: Farmakokinetička svojstva komponenata lijeka Maviret kod
zdravih ispitanika

+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Glekaprevir | Pibrentasvir |
+=================================+=========================+=========================+
| Resorpcija |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| T_(max) (h)^(a) | 5.0 | 5.0 |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Uticaj hrane (u odnosu na | ↑ 83 - 163% | ↑ 40 - 53% |
| primjenu natašte)^(b) | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Distribucija |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % lijeka koji se veže za | 97.5 | > 99.9 |
| proteine u plazmi ljudi | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos koncentracije u krvi i | 0.57 | 0.62 |
| plazmi | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Biotransformacija |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Metabolizam | sekundaran | nema |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Eliminacija |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Glavni put eliminacije | Izlučivanje putem žuči | Izlučivanje putem žuči |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| t_(1/2) (h) u stanju dinamičke | 6 - 9 | 23 - 29 |
| ravnoteže | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % doze koja se izlučuje | 0.7 | 0 |
| mokraćom^(c) | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % doze koja se izlučuje | 92.1^(d) | 96.6 |
| fecesom^(c) | | |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prenos |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Supstrat prenosnika | P‑gp, BCRP i OATP1B1/3 | P‑gp i nije isključen |
| | | BCRP |
+---------------------------------+-------------------------+-------------------------+

a. Medijana T_(max) nakon pojedinačnih doza glekaprevira i pibrentasvira
kod zdravih ispitanika.

b. Srednja vrijednost sistemske izloženosti uz obrok sa umjerenim do
visokim udjelom masti.

c. Primjena pojedinačne doze [¹⁴C]-glekaprevira ili [¹⁴C]-pibrentasvira
u ispitivanjima tjelesnog balansa.

d. Oksidacijski metaboliti ili njihovi nusproizvodi činili su 26%
radioaktivne doze. U plazmi nijesu primijećeni metaboliti glekaprevira.

Kod pacijenata sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C bez ciroze,
nakon 3 dana monoterapije glekaprevirom u dozi od 300 mg na dan (N=6)
ili pibrentasvirom u dozi od 120 mg na dan (N=8), geometrijske srednje
vrijednosti PIK₂₄ iznosile su 13 600 ng∙h/ml za glekaprevir te
459 ng∙h/ml za pibrentasvir. Procjena farmakokinetičkih parametara uz
pomoć populacionih farmakokinetičkih modela nosi inherentnu nesigurnost
zbog nelinearnosti doze i ukrštene interakcije između glekaprevira i
pibrentasvira. Na osnovu populacionih farmakokinetičkog modela lijeka
Maviret, kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C, vrijednosti PIK₂₄ u
stanju dinamičke ravnoteže za glekaprevir i pibrentasvir iznosile su
4800 odnosno 1430 ng∙h/ml kod ispitanika bez ciroze (N=1804), dok su i
kod ispitanika sa cirozom (N=280) iznosile 10 500 odnosno 1530 ng∙h/ml.
U odnosu na zdrave ispitanike (N=230), za ispitanike sa infekcijom
HCV‑om bez ciroze procijenjene vrijednosti PIK_(24,ss) bile su slične
(razlika od 10%) za glekaprevir i 34% niže za pibrentasvir.

Linearnost/nelinearnost

PIK glekaprevira povećavao se više nego proporcionalno dozi (uz 1200 mg
jednom dnevno izloženost je bila 60 puta veća nego uz 200 mg jednom
dnevno), što može biti povezano sa zasićenjem prenosnika za unos
materija i efluksnih prenosnika.

U dozama do 120 mg AUC pibrentasvira povećavao se više nego
proporcionalno dozi (uz 120 mg jednom dnevno izloženost je bila za više
od 10 puta veća nego uz 30 mg jednom dnevno), dok je u dozama ≥ 120 mg
pokazao linearnu farmakokinetiku. Nelinearno povećanje izloženosti u
dozama < 120 mg može biti povezano sa zasićenjem efluksnih prenosnika.

Bioraspoloživost pibrentasvira kod istovremene primjene sa glekaprevirom
3 puta je veća nego kod samostalne primjene pibrentasvira. Istovremena
primjena sa pibrentasvirom u manjoj mjeri utiče na glekaprevir.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Rasa/etničko podrijetlo

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Maviret s obzirom na rasu ili
etničko porijeklo.

Pol/tjelesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Maviret s obzirom na pol ili
tjelesnu masu.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Maviret kod starijih pacijenata.
Populaciona farmakokinetička analiza kod ispitanika zaraženih HCV‑om
pokazala je da unutar analiziranog raspona godina (18 do 88 godina)
životno doba nije imalo klinički značajnog uticaja na izloženost
glekapreviru ili pibrentasviru.

Oštećenje funkcije bubrega

U poređenju sa ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom,
vrijednosti PIK glekaprevira i pibrentasvira povećale su se za ≤ 56% kod
ispitanika bez infekcije HCV‑om koji su imali blago, umjereno ili teško
oštećenje bubrežne funkcije ili su bili u terminalnoj fazi bubrežne
isuficijencije, a nijesu bili na dijalizi. Kod ispitanika bez infekcije
HCV‑om zavisnih od dijalize, vrijednosti PIK glekaprevira i
pibrentasvira bile su slične nezavisno od dijalize (razlika od ≤ 18%). U
populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod ispitanika zaraženih HCV‑om
primijećen je 86% veći PIK glekaprevira i 54% veći PIK pibrentasvira kod
pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne isuficijencije, nezavisno od
dijalize, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom.
Kada se u obzir uzme koncentracija nevezanog lijeka, mogu se očekivati
veća povećanja. 

Sve ukupno, promjene u izloženosti lijeku Maviret kod ispitanika sa
infekcijom HCV‑om i oštećenjem bubrežne funkcije, nezavisno od dijalize,
nijesu klinički značajne.

Oštećenje funkcije jetre

U poređenju sa ispitanicima bez infekcije HCV‑om i normalnom funkcijom
jetre, nakon primjene kliničke doze PIK glekaprevira bio je 33% veći kod
ispitanika sa Child‑Pugh stadijumom A i 100% veći kod ispitanika sa
Child‑Pugh stadijumom B, dok se kod ispitanika sa Child‑Pugh
stadijumom C povećao 11 puta. PIK pibrentasvira bio je sličan kod
ispitanika sa Child‑Pugh stadijumom A, 26% veći kod ispitanika sa
Child‑Pugh stadijumom B i 114% veći kod ispitanika sa Child‑Pugh
stadijumom C. Kada se uzme u obzir koncentracija nevezanog lijeka, mogu
se očekivati veća povećanja.

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da je nakon primjene
lijeka Maviret kod ispitanika sa infekcijom HCV‑om sa kompenzovanom
cirozom izloženost glekapreviru bila približno dvostruko veća, dok je
izloženost pibrentasviru bila slična onoj kod ispitanika sa infekcijom
HCV‑om bez ciroze. Mehanizam koji dovodi do razlike između izloženosti
glekapreviru kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C i cirozom te onih
bez ciroze nije poznat.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Glekaprevir i pibrentasvir nijesu bili genotoksični u nizu in vitro ili
in vivo testova, uključujući test mutagenosti na bakterijama, test
hromosomskih aberacija na limfocitima iz ljudske periferne krvi te in
vivo mikronukleusni test na glodarima. Nijesu sprovedena ispitivanja
kancerogenosti glekaprevira i pibrentasvira.

Kod glodara nije primijećen uticaj na parenje, plodnost ženki i mužjaka
ili rani razvoj embriona kada su se primjenjivale doze sve do najviše
ispitivane doze. Sistemske izloženosti (PIK) glekapreviru i
pibrentasviru bile su približno 63 odnosno 102 puta veće od izloženosti
koja se postiže kod ljudi nakon primjene preporučene doze.

U ispitivanjima reprodukcije na životinjama nijesu primijećeni štetni
uticaji na razvoj kada su se komponente lijeka Maviret primjenjivale
posebno tokom organogeneze pri izloženosti do 53 puta (pacovi;
glekaprevir), 51 put (miševi, pibrentasvir) ili 1.5 puta (kunići;
pibrentasvir) većoj od onih koje se postižu kod ljudi nakon primjene
preporučene doze lijeka Maviret. Zbog toksičnosti za majku (anoreksija,
manja tjelesna težina i manji rast tjelesne težine) i određene
embriofetalne toksičnosti (povećanje broja postimplantacijskih gubitaka
i broja resorpcija te smanjenje srednje vrijednosti tjelesne mase
fetusa) nije bilo moguće ocijeniti glekaprevir kod kunića kod kliničke
izloženosti. Ni jedna od komponenti nije pokazala uticaj na razvoj u
ispitivanjima perinatalnog i postnatalnog razvoja kod glodara, u kojima
su sistemske izloženosti (PIK) majke glekapreviru i pibrentasviru bile
približno 47 odnosno 74 puta veće od izloženosti koja se postiže kod
ljudi nakon primjene preporučene doze. Nepromijenjeni glekaprevir bio je
glavna komponenta primijećena u mlijeku ženki pacova u laktaciji, ali
nije imao uticaja na mladunce koji su bili dojeni. Pibrentasvir je bio
jedina komponenta primijećena u mlijeku ženki pacova u laktaciji, ali
nije imao uticaja na mladunce koji su bili dojeni.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Sadržaj jezgra tablete:

kopovidon (tip K 28)

vitamin E (tokoferol) polietilen glikol sukcinat

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

propilen glikol monokaprilat (tip II)

kroskarmeloza natrijum

natrijum stearil fumarat

Film omotač tablete:

hipromeloza 2910 (E464)

laktoza monohidrat

titan dioksid

makrogol 3350

gvožđe oksid, crveni (E172)  

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3. Rok upotrebe

30 mjeseci.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Blister pakovanje od PVC/PE/PCTFE aluminijumske folije.

Pakovanje sadrži 84 film tablete (složiva kartonska kutija (zbirna
kutija) u kojoj se nalaze 4 intermedijerna pakovanja (kutije) sa po 21.
film tabletom (7 blistera sa po 3 tablete).

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka

Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se odlaže u skladu sa
lokalnim propisima za zbrinjavanje medicinskog otpada.

6.7. Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

7. NOSILAC DOZVOLE

Društvo za trgovinu na veliko farmaceutskim proizvodima „Glosarij“
d.o.o. - Podgorica

Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG,

Knollstrasse,

67061 Ludwigshafen

Njemačka

i

AbbVie Logistics B.V.

Zuiderzeelaan 53,

Zwolle, 8017JV,

Holandija

8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE

Maviret, film tableta, 100 mg + 40 mg, blister, 84 film tablete:
2030/18/376 - 6172

9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE

Maviret, film tableta, 100 mg + 40 mg, blister, 84 film tablete:
10.09.2018. godine

10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA

Septembar, 2018. godine