Mavenclad uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
MAVENCLAD, 10 mg, tableta
INN: kladribin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 10 mg kladribina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tableta sadrži 64 mg sorbitola.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Bijele, okrugle, bikonveksne tablete prečnika 8,5 mm, sa utisnutim „C”
na jednoj strani i „10” na drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek MAVENCLAD je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa visoko
aktivnom relapsnom multiplom sklerozom (MS), definisanom na osnovu
kliničkih karakteristika ili karakteristika snimaka (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje mora da započne i prati ljekar sa iskustvom u liječenju
multiple skleroze.
Doziranje
Preporučena kumulativna doza je 3,5 mg/kg tjelesne mase tokom 2 godine,
primijenjena u obliku 1 ciklusa liječenja od 1,75 mg/kg godišnje. Jedan
ciklus liječenja sastoji se od 2 nedjelje liječenja, jedne na početku
prvog mjeseca i jedne na početku drugog mjeseca određene godine
liječenja. Ako je medicinski neophodno (npr. za oporavak limfocita), tok
liječenja u 2. godini može da se odloži do 6 mjeseci. Svaka nedjelja
liječenja sastoji se od 4 ili 5 dana u kojima pacijent prima 10 mg ili
20 mg (jednu ili dvije tablete) u obliku jedne dnevne doze, zavisno od
tjelesne mase. Za detaljnije informacije, vidjeti tabele 1 i 2 niže.
Nakon završetka 2 ciklusa liječenja, nije potrebno dalje liječenje
kladribinom tokom 3. i 4. godine (vidjeti dio 5.1). Ponovno uvođenje
terapije nakon 4. godine nije ispitivano.
Kriterijumi za početak i nastavak terapije
Broj limfocita mora da bude
- normalan prije početka liječenja u 1. godini,
- najmanje 800 ćelija/mm³ prije početka liječenja u 2. godini.
Po potrebi ciklus liječenja u 2. godini može da se odloži do 6 mjeseci
kako bi se omogućio oporavak limfocita. Ako je za oporavak potrebno više
od 6 mjeseci, pacijent više ne smije da prima kladribin tablete.
Raspodjela doze
Raspodjela ukupne doze tokom 2 godine liječenja prikazana je u tabeli 1.
Za neke raspone tjelesne mase broj tableta u prvoj i drugoj nedjelji
liječenja može da varira. Nije ispitana primjena oralnog kladribina kod
pacijenata tjelesne mase manje od 40 kg.
+--------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1 Doza kladribina po nedjelji liječenja prema tjelesnoj masi pacijenta |
| u svakoj godini liječenja |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| Raspon tjelesne mase | Doza u mg (broj tableta) po nedjelji liječenja |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Kg | 1. nedjelja liječenja | 2. nedjelja liječenja |
+:=========================+:=========================+:=========================+
| 40 do < 50 | 40 mg (4 tablete) | 40 mg (4 tablete) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 50 do < 60 | 50 mg (5 tableta) | 50 mg (5 tableta) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 60 do < 70 | 60 mg (6 tableta) | 60 mg (6 tableta) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 70 do < 80 | 70 mg (7 tableta) | 70 mg (7 tableta) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 80 do < 90 | 80 mg (8 tableta) | 70 mg (7 tableta) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 90 do < 100 | 90 mg (9 tableta) | 80 mg (8 tableta) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 100 do < 110 | 100 mg (10 tableta) | 90 mg (9 tableta) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 110 i više | 100 mg (10 tableta) | 100 mg (10 tableta) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
Tabela 2 prikazuje kako se ukupni broj tableta u nedjelji liječenja
raspodjeljuje po pojedinim danima. U svakoj nedjelji liječenja,
preporučuje se uzimanje dnevne doze kladribina u razmaku od 24 sata, u
približno isto vrijeme svakog dana. Ako se dnevna doza sastoji od dvije
tablete, obje tablete se uzimaju zajedno kao jedna doza.
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2 Broj tableta po danu u nedjelji |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Ukupni broj tableta u | 1. dan | 2. dan | 3. dan | 4. dan | 5. dan |
| nedjelji | | | | | |
+:========================+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+
| 4 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 5 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 6 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 7 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 8 | 2 | 2 | 2 | 1 | 1 |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 9 | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 10 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
Pacijent mora da uzme propuštenu dozu istog dana, čim se sjeti, prema
rasporedu liječenja.
Propuštena doza ne smije da se uzima istovremeno sa idućom planiranom
dozom sljedećeg dana. U slučaju da propusti dozu, pacijent mora da uzme
propuštenu dozu sljedećeg dana i produži nedjelju liječenja za taj jedan
dan. Ako se propuste dvije uzastopne doze, važi isto pravilo, a ta
nedjelja liječenja produžava se za dva dana.
Istovremena primjena drugih oralnih ljekova
Tokom ograničenog broja dana primjene kladribina, preporučuje se da se
svaki drugi lijek primjenjuje u razmaku od najmanje 3 sata od primjene
lijeka MAVENCLAD (vidjeti dio 4.5).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedena posebna ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
od 60 to 89 ml/min), nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti
dio 5.2).
Nijesu ustanovljene bezbjednost i efikasnost kod pacijenata sa umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Stoga je lijek kladribin
kontraindikovanan kod ovih pacijenata (vidjeti dio 4.3).
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre.
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
jetre jer se značaj funkcije jetre za eliminaciju kladribina smatra
zanemarljivim (vidjeti dio 5.2). Usljed nedostataka podataka, ne
preporučuje se primjena lijeka kladribin kod pacijenata sa umjerenim ili
teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh rezultat > 6).
Starije osobe
Preporučuje se oprez kada se lijek kladribin primjenjuje kod starijih
pacijenata, s obzirom na moguću veću učestalost smanjene funkcije jetre
ili bubrega, istovremenih bolesti i terapija drugim ljekovima.
Pedijatrijska populacija
Nijesu ustanovljene bezbjednost i efikasnost lijeka MAVENCLAD kod djece
mlađe od 18 godina. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek MAVENCLAD je namijenjen za oralnu primjenu. Tablete moraju da se
popiju sa vodom i progutaju bez žvakanja. Tablete mogu da se uzimaju
nezavisno od uzimanja hrane.
Budući da su tablete neobložene, moraju da se progutaju odmah nakon što
se izvade iz blistera i ne smiju da se ostave izložene na površinama
niti smiju da budu u dodiru sa rukama duže nego što je potrebno za
doziranje. Ako se tableta ostavi na nekoj površini, ili ako se iz
blistera izvadi slomljena ili razlomljena tableta, to područje se mora
temeljno oprati.
Pacijent mora da ima suve ruke pri rukovanju tabletama i nakon toga mora
ih temeljno oprati.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV).
Aktivna hronična infekcija (tuberkuloza ili hepatitis).
Započinjanje liječenja kladribinom kod imunokompromitovanih pacijenata,
uključujući i pacijente koji primaju imunosupresivnu ili
mijelosupresivnu terapiju (vidjeti dio 4.5).
Aktivna maligna bolest.
Umjereno ili teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina
< 60 ml/min) (vidjeti dio 5.2).
Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hematološko praćenje
Način djelovanja kladribina usko je povezan sa smanjenjem broja
limfocita. Dejstvo na broj limfocita zavisi od doze. U kliničkim
ispitivanjima takođe su bila zapažena smanjenja broja neutrofila,
crvenih krvnih ćelija, hematokrita, hemoglobina ili broja trombocita u
odnosu na početne vrijednosti, iako su ti parametri obično ostajali
unutar granica normalnih vrijednosti.
Mogu da se očekuju dodatna hematološka neželjna dejstva ako se kladribin
primjenjuje prije ili istovremeno sa drugim supstancama koje utiču na
hematološki profil (vidjeti dio 4.5).
Broj limfocita mora da se odredi:
- prije početka liječenja u 1. godini,
- prije početka liječenja u 2. godini,
- 2 i 6 mjeseci nakon početka liječenja u svakoj godini liječenja. Ako
broj limfocita bude manji od 500 ćelija/mm³, potrebno ga je aktivno
pratiti sve dok se vrijednosti ponovo ne povise.
Za odluke o liječenju s obzirom na broj lifmocita kod pacijenta, vidjeti
dio 4.2 i odlomak „Infekcije” niže.
Infekcije
Kladribin može da oslabi imunu odbranu tijela i može da poveća
vjerovatnoću pojave infekcija. Ozbiljne, teške i oportunističke
infekcije, uključujući i događaje sa smrtnim ishodom, uočene su tokom
liječenja lijekom MAVENCLAD. Prije uvođenja kladribina moraju da se
isključe HIV-infekcija, aktivna tuberkuloza i aktivni hepatitis (vidjeti
dio 4.3).
Mogu se aktivirati latentne infekcije, uključujući tuberkulozu i
hepatitis. Zbog toga se prije početka terapije u 1. godini i u
2. godini, mora sprovesti skrining na latentne infekcije, posebno
tuberkulozu i hepatitis B i C. Početak liječenja lijekom MAVENCLAD
potrebno je odložiti sve dok se infekcija adekvatno ne izliječi.
Odlaganje početka primjene kladribina potrebno je razmotriti i kod
pacijenata sa akutnom infekcijom sve dok infekcija ne bude potpuno pod
kontrolom.
Preporučuje se posebna pažnja kod pacijenata koji nikad nijesu bili
izloženi virusu varicella zoster. Prije početka terapije kladribinom,
preporučuje se vakcinacija pacijenata negativnih na antitijela. Početak
liječenja lijekom MAVENCLAD treba odložiti za 4 do 6 nedjelja kako bi se
omogućilo vakcini da postigne puno dejstvo.
Incidenca herpes zostera bila je povećana kod pacijenata koji su uzimali
kladribin. Ako broj limfocita padne ispod 200 ćelija/mm³, potrebno je
razmotriti profilaksu protiv herpesa u skladu sa lokalnom standardnom
praksom za vrijeme limfopenije 4. stepena (vidjeti dio 4.8).
Potrebno je aktivno pratiti pacijente sa brojem lifmocita manjim od
500 ćelija/mm³ zbog znakova i simptoma koji ukazuju na infekcije,
posebno herpes zoster. Ako se pojave takvi znakovi i simptomi, potrebno
je započeti antiinfektivno liječenje prema kliničkim indikacijama. Može
da se razmotri prekid ili odlaganje primjene lijeka MAVENCLAD dok se
infekcija potpuno ne povuče.
Kod pacijenata koji su liječeni različitim terapijskim režimima zbog
leukemije vlasastih ćelija uz parenteralni kladribin zabilježeni su
slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML).
Iako nije prijavljen nijedan slučaj PML-a sa tabletama kladribina, prije
uvođenja lijeka MAVENCLAD potrebno je uraditi početno snimanje magnetnom
rezonancom (MR) (obično unutar 3 mjeseca).
Maligne bolesti
U kliničkim ispitivanjima zapaženo je da su se maligne bolesti javljale
češće kod pacijenata liječenih kladribinom nego kod pacijenata koji su
primali placebo (vidjeti dio 4.8).
Lijek MAVENCLAD je kontraindikovan kod pacijenata sa MS koji imaju
aktivnu malignu bolest (vidjeti dio 4.3). Kod pacijenata koji su prije
imali malignu bolest, za svakog pojedinog pacijenta prije početka
liječenja lijekom MAVENCLAD, treba sprovesti procjenu koristi i rizika.
Pacijentima liječenim lijekom MAVENCLAD treba savjetovati da se
pridržavaju standarnih smjernica za skrining na rak.
Funkcija jetre
Oštećenje jetre, uključujući ozbiljne slučajeve, povremeno je
prijavljivano kod pacijenata liječenih lijekom MAVENCLAD.
Prije nego što započnete liječenje lijekom MAVENCLAD, potrebno je
prikupiti sveobuhvatnu istoriju bolesti pacijenta u vezi sa prethodnim
epizodama oštećenja jetre drugim ljekovima ili osnovnim poremjećajima
jetre. Pacijentima bi trebalo izvršiti procjenu nivoa aminotransferaze,
alkalne fosfataze i ukupnog bilirubina u serumu prije početka terapije
u 1. i 2. godini. Tokom liječenja, potrebno je pratiti enzime jetre i
bilirubin na osnovu kliničkih znakova i simptoma.
Ako pacijent razvije kliničke znakove, neobjašnjivo povjećanje nivoa
enzima jetre ili simptoma koji ukazuju na disfunkciju jetre (npr.
neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u stomaku, umor, anoreksija ili
žutica i/ili tamni urin), treba odmah izmjeriti serumske transaminaze i
ukupan bilirubin. Liječenje lijekom MAVENCLAD treba biti diskontinuirano
ili prekinuto, prema potrebi.
Kontracepcija
Prije početka liječenja i u 1. godini i u 2. godini, žene u
reproduktivnom periodu i muškarce koji bi mogli da začnu dijete potrebno
je savjetovati o mogućnosti ozbiljnog rizika za fetus i potrebi za
efikasnom kontracepcijom (vidjeti dio 4.6).
Žene u reproduktivnom periodu moraju da spriječe trudnoću korišćenjem
efikasne kontracepcije tokom liječenja kladribinom i najmanje 6 mjeseci
nakon posljednje doze (vidjeti dio 4.5).
Pacijenti muškog pola moraju da primjenjuju mjere opreza kako bi
spriječili trudnoću partnerki tokom liječenja kladribinom i najmanje
6 mjeseci nakon posljednje doze.
Transfuzije krvi
Kod pacijenata kojima je neophodna transfuzija krvi, preporučuje se
zračenje ćelijskih komponenti krvi prije primjene kako bi se spriječila
bolest transplanta protiv primaoca povezana sa transfuzijom. Predlaže se
savjetovanje sa hematologom.
Prebacivanje sa liječenja i na liječenje kladribinom
Kod pacijenata koji su prethodno bili liječeni imunomodulatornim ili
imunosupresivnim ljekovima, potrebno je razmotriti način djelovanja i
trajanje dejstva tog drugog lijeka prije početka liječenja lijekom
MAVENCLAD. Takođe je potrebno uzeti u obzir moguće aditivno dejstvo na
imuni sistem kad se takvi ljekovi primjenjuju nakon liječenja lijekom
MAVENCLAD (vidjeti dio 4.5).
Prilikom prebacivanja sa nekog drugog lijeka za MS, potrebno je uraditi
početni MR (vidjeti odlomak „Infekcije“ gore).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se primjena lijeka kladribin kod pacijenata sa umjerenim
ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh rezultat > 6) (vidjeti dio 4.2).
Sorbitol
Treba uzeti u obzir aditivni efekat istovremeno primjenjenih proizvoda
koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) i unos sorbitola (ili fruktoze)
ishranom.
Sadržaj sorbitola u ljekovima za oralnu primjenu može uticati na
bioraspoloživost drugih ljekova za oralnu primjenu koji se primjenjuju
istovremeno.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Lijek MAVENCLAD sadrži hidroksipropilbetadeks, koji može da bude pogodan
za stvaranje kompleksa sa drugim ljekovima, što može dovesti do povećane
bioraspoloživosti takvog lijeka (posebno ljekova sa niskom
rastvorljivošću). Zato se tokom ograničenog broja dana primjene
kladribina preporučuje da se svaki drugi oralni lijek primijeni u
razmaku od najmanje 3 sata od primjene lijeka MAVENCLAD.
Imunosupresivni ljekovi
Uvođenje liječenja kladribinom kontraindikovano je kod
imunokompromitovanih pacijenata, uključujući pacijente koji trenutno
primaju imunosupresivnu ili mijelosupresivnu terapiju, npr.
metotreksatom, ciklofosfamidom, ciklosporinom ili azatioprinom, ili
dugotrajno uzimaju kortikosteroide, zbog rizika od aditivnog dejstva na
imuni sistem (vidjeti dio 4.3).
Tokom liječenja kladribinom može da se primijeni akutna kratkotrajna
terapija sistemskim kortikosteroidima.
Drugi ljekovi koji mijenjaju tok bolesti
Primjena lijeka kladribin sa interferonom beta povećava rizik od
limfopenije. Bezbjednost i efikasnost lijeka kladribin u kombinaciji sa
drugim liječenjima koja mijenjaju tok bolesti za MS nijesu ustanovljene.
Ne preporučuje se istovremena primjena.
Hematotoksični ljekovi
Zbog smanjenja broja limfocita izazvanog kladribinom, mogu da se očekuju
dodatna hematološka neželjena dejstva ako se kladribin primijeni prije
ili istovremeno sa drugim supstancama koje utiču na hematološki profil
(npr. karbamazepin). U takvim slučajevima se preporučuje pažljivo
praćenje hematoloških parametara.
Žive ili žive atenuisane vakcine
Liječenje lijekom MAVENCLAD ne smije da se započne unutar 4 do
6 nedjelja nakon vakcinacije živim ili živim atenuisanim vakcinama zbog
rizika od infekcije izazvane aktivnim vakcinama. Potrebno je izbjegavati
vakcinaciju živim ili živim atenuisanim vakcinama tokom i nakon
liječenja kladribinom, dokle god broj bijelih krvnih ćelija kod
pacijenata nije unutar granica normale.
Jaki inhibitori transportera ENT1, CNT3 i BCRP
Na nivou resorpcije kladribina, čini se da je protein otpornosti na
ljekove povezan sa rakom dojke (engl. breast cancer resistance protein,
BCRP ili ATP-binding cassette sub-family G member 2, ABCG2) jedini
zamislivi put klinički značajne interakcije. Inhibicija BCRP u
gastrointestinalnom traktu može da poveća bioraspoloživost oralnog
kladribina i sistemsku izloženost kladribinu. Poznati inhibitori BCRP,
koji mogu da promijene farmakokinetiku supstrata BCRP za 20 % in vivo,
uključuju eltrombopag.
In vitro ispitivanja pokazuju da je kladribin supstrat jednog
ekvilibrativnog (ENT1) i jednog koncentrativnog (CNT3) nukleozidnog
prenosnog proteina. Shodno tome, jaki inhibitori prenosnika ENT1 i CNT3,
kao što su dilazep, nifedipin, nimodipin, cilostazol, sulindak ili
rezerpin teoretski mogu da promijene bioraspoloživost, unutarćelijsku
raspodjelu i eliminaciju kladribina putem bubrega. Međutim, neto efekte
u smislu mogućih promjena izloženosti kladribinu teško je predvidjeti.
Iako klinički značaj takvih interakcija nije poznat, preporučuje se
izbjegavanje istovremene primjene jakih inhibitora ENT1, CNT3 ili BCRP
tokom 4 do 5 dana liječenja kladribinom. Ako to nije moguće, potrebno je
razmotriti odabir alternativnih ljekova za istovremenu primjenu koji ili
nemaju, ili imaju minimalna svojstva inhibicije prenosnika ENT1, CNT3
ili BCRP. Ako to nije moguće, preporučuju se sniženje doze na najnižu
potrebnu dozu ljekova koji sadrže ova jedinjenja, primjena sa vremenskim
razmakom i pažljivo praćenje pacijenata.
Jaki induktori prenosnika BCRP i P‑gp
Efekti jakih induktora efluksnih prenosnika BCRP i P‑glikoproteina
(P‑gp) na bioraspoloživost i raspored kladribina nijesu formalno
ispitani. Potrebno je razmotriti moguće smanjenje izloženosti kladribinu
ako se istovremeno primjenjuju jaki induktori prenosnika BCRP (npr.
kortikosteroidi) ili P‑gp (npr. rifampicin, kantarion).
Hormonski kontraceptivi
Istovremena primjena kladribina sa oralnim hormonskim kontraceptivima
(etinilestradiol i levonorgestrel) nije pokazala klinički relevantnu
farmakokinetičku interakciju sa kladribinom. Stoga se ne očekuje da će
istovremena upotreba kladribina smanjiti efikasnost hormonskih
kontraceptiva (vidjeti dio 4.6).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Prije početka liječenja i u 1. godini i u 2. godini, žene u
reproduktivnom dobu i muškarce koji bi mogli da začnu dijete potrebno je
savjetovati o mogućnosti ozbiljnog rizika za fetus i potrebi za
efikasnom kontracepcijom.
Kod žena u reproduktivnom periodu, mora se isključiti trudnoća prije
početka liječenja lijekom MAVENCLAD i u 1. godini i u 2. godini i da se
spriječi korišćenjem efikasne kontracepcije tokom liječenja kladribinom
i najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze. Žene koje zatrudne tokom
terapije lijekom MAVENCLAD moraju da prekinu liječenje.
Budući da kladribin ometa sintezu DNK, mogu da se očekuju neželjena
dejstva na gametogenezu kod ljudi (vidjeti dio 5.3). Zato, pacijenti
muškog pola moraju da primjenjuju mjere opreza kako bi spriječili
trudnoću kod partnerki tokom liječenja kladribinom i najmanje 6 mjeseci
nakon posljednje doze.
Trudnoća
Iskustvo kod ljudi sa primjenom drugih supstanci koje inhibiraju sintezu
DNK ukazuje na to da bi kladribin mogao da prouzrokuje kongenitalne
malformacije ako se primjenjuje tokom trudnoće. Ispitivanja na
životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Lijek MAVENCLAD je kontraindikovan kod trudnica (vidjeti dio 4.3).
Dojenje
Nije poznato da li se kladribin izlučuje u majčino mlijeko. Zbog
mogućnosti ozbiljnih neželjenih reakcija kod dojene odojčadi, dojenje je
kontraindikovano tokom liječenja lijekom MAVENCLAD i tokom 1 nedjelje
nakon posljednje doze (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Kod miševa nije bilo efekata na plodnost ili reproduktivnu funkciju
potomstva. Međutim, bili su zapaženi efekti na testise kod miševa i
majmuna (vidjeti dio 5.3).
Budući da kladribin ometa sintezu DNK, mogu da se očekuju neželjena
dejstva na gametogenezu kod ljudi. Stoga, pacijenti muškog pola moraju
da primjenjuju mjere opreza kako bi spriječili trudnoću kod partnerki
tokom liječenja kladribinom i najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze
(vidjeti gore).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek MAVENCLAD ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Klinički najznačajnije neželjene reakcije su limfopenija (25.6%) i
herpes zoster (3.0%). Incidenca herpes zostera bila je viša tokom
perioda limfopenije 3. ili 4. stepena (< 500 do 200 ćelija/mm³ ili
< 200 ćelija/mm³) u poređenju sa periodom kada pacijenti nijesu imali
limfopeniju 3. ili 4. stepena (vidjeti dio 4.4).
Tabelarna lista neželjenih reakcija
Neželjene reakcije opisane u dolje navedenoj listi utvrđene su na osnovu
objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja MS u kojima se oralni
kladribin primjenjivao kao monoterapija u kumulativnoj dozi od
3,5 mg/kg. Baza bezbjedonosnih podataka iz ovih ispitivanja uključuje
923 pacijenta. Neželjene reakcije identifikovane tokom postmarketinškog
praćenja označene su zvjezdicom [*].
U daljem tekstu primjenjuju se sljedeće definicije za opis učestalosti:
Veoma često (≥ 1/10)
Često (≥ 1/100 i < 1/10)
Povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100)
Rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)
Veoma rijetko (< 1/10 000)
Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
Infekcije i infestacije
Često: oralni herpes, herpes zoster koji zahvata dermatome.
Veoma rijetko: tuberkuloza (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Veoma često: limfopenija.
Često: smanjenje broja neutrofila.
Poremjećaji imunog sistema
Često: preosjetljivost* uključujući pruritus, urtikariju, osip i rijetke
slučajeve angioedema.
Hepatobilijarni poremećaji
Povremeno: oštećenje jetre*.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često: osip, alopecija.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Limfopenija
U kliničkim ispitivanjima, 20 % do 25 % pacijenata liječenih
kumulativnom dozom kladribina od 3,5 mg/kg tokom 2 godine u monoterapiji
razvilo je prolaznu limfopeniju 3. ili 4. stepena. Limfopenija
4. stepena bila je zapažena kod manje od 1 % pacijenata. Najveći udio
pacijenata sa limfopenijom 3. ili 4. stepena bio je zapažen 2 mjeseca
nakon prve doze kladribina u svakoj godini (4,0 % i 11,3 % pacijenata sa
limfopenijom 3. stepena u 1. odnosno 2. godini i 0 % i 0,4 % pacijenata
sa limfopenijom 4. stepena u 1. odnosno 2. godini). Kod većine
pacijenata očekuje se oporavak do normalnog broja limfocita ili
limfopenije 1. stepena unutar 9 mjeseci.
Da bi se smanjio rizik od teške limfopenije, broj limfocita mora da se
odredi prije, tokom i nakon liječenja kladribinom (vidjeti dio 4.4) i
moraju da se prate strogi kriterijumi za započinjanje i nastavak
liječenja kladribinom (vidjeti dio 4.2).
Maligne bolesti
U kliničkim ispitivanjima i tokom dugotrajnog praćenja pacijenata
liječenih kumulativnom dozom oralnog kladribina od 3,5 mg/kg zapaženo je
da se maligne bolesti javljaju češće kod pacijenata liječenih
kladribinom (10 događaja na 3414 pacijent-godina [0,29 događaja na
100 pacijent-godina]) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo
(3 događaja na 2022 pacijent-godine [0,15 događaja na
100 pacijent-godina]) (vidjeti dio 4.4).
Preosjetljivost
U kliničkim studijama pacijenata liječenih kumulativnom dozom od 3,5
mg/kg oralnog kladribina, slučajevi preosjetljivosti su češće
primijećeni kod pacijenata koji su liječeni kladribinom (11,8%) u
poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (8,4%). Ozbiljni
slučajevi preosjetljivosti su primijećeni kod 0,3% pacijenata liječenih
kladribinom i ni kod jednog pacijenta koji je primao placebo. Slučajevi
preosjetljivosti doveli su do prekida terapije kod 0,4% pacijenata
liječenih kladribinom i kod 0,3% pacijenata koji su primali placebo.
Oštećenje jetre
Tokom postmarketinškog iskustva, prijavljeni su neuobičajeni slučajevi
oštećenja jetre, uključujući ozbiljne slučajeve i slučajeve koji su
doveli do prekida terapije, vremenski povezane sa primjenom lijeka
MAVENCLAD.
Prolazna povišenja serumskih transaminaza obično su bila veća od 5 puta
od gornje granice normale (ULN). Uočeni su izolovani slučajevi prolaznog
povećanja serumskih transaminaza do 40 puta od GGN i/ili simptomatskog
hepatitisa sa prolaznim povećanjem bilirubina i žuticom.
Vrijeme do početka je variralo, pri čemu se većina slučajeva javlja u
roku od 8 nedjelja nakon prvog toka liječenja (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Iskustvo sa predoziranjem oralnim kladribinom je ograničeno. Poznato je
da je limfopenija zavisna od doze (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Preporučuje se naročito pažljivo praćenje hematoloških parametara kod
pacijenata koji su bili izloženi predoziranju kladribinom.
Nema poznatog određenog antidota za predoziranje kladribinom. Liječenje
se sastoji od pažljivog posmatranja i uvođenja odgovarajućih suportivnih
mjera. Možda treba razmotriti prekid primjene lijeka MAVENCLAD. Zbog
brze i obimne distribucije unutar ćelija i tkiva, kladribin se
hemodijalizom najvjerovatnije neće ukloniti u značajnoj mjeri.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, selektivni imunosupresivi
ATC kod: L04AA40
Mehanizam delovanja
Kladribin je nukleozidni analog deoksiadenozina. Supstitucija hlorom u
purinskom prstenu štiti kladribin od razgradnje adenozin deaminazom, što
produžava vrijeme boravka prolijeka kladribina unutar ćelija. Slijedi
fosforilacija kladribina do njegovog aktivnog trifosfatnog oblika,
2‑hlorodeoksiadenozin-trifosfata (Cd-ATP), koja se naročito efikasno
odvija u limfocitima, zbog toga što prirodno sadrže viši nivo
deoksicitidin kinaze (DCK) i relativno nizak nivo 5'‑nukleotidaze
(5'‑NTaze). Visoki odnos DCK i 5'‑NT-aze pogoduje nakupljanju Cd‑ATP-a,
što limfocite čini naročito osjetljivim na ćelijsku smrt. Ostale ćelije
koje potiču iz kostne srži su, zbog nižeg odnosa DCK/5'‑NT-aza, manje
ugrožene nego limfociti. DCK je enzim koji ograničava brzinu konverzije
prolijeka kladribina u njegov aktivni trifosfatni oblik, što dovodi do
selektivne deplecije i onih T i B ćelija koje se dijele i onih koje se
ne dijele.
Primarni mehanizam djelovanja Cd-ATP koji dovodi do apoptoze direktno i
indirektno djeluje na sintezu DNK i funkciju mitohondrija. U ćelijama
koje se dijele, Cd-ATP ometa sintezu DNK putem inhibicije ribonukleotid
reduktaze i konkuriše deoksiadenozin-trifosfatu za ugradnju u DNK pomoću
DNK polimeraza. U ćelijama koje miruju, kladribin uzrokuje prekide u
jednostrukom lancu DNK, brzu potrošnju nikotinamid adenin dinukleotida,
depleciju ATP i smrt ćelije. Postoje dokazi da kladribin takođe može da
uzrokuje direktnu apoptozu, i onu koja zavisi i onu koja ne zavisi od
kaspaze, putem oslobađanja citohroma c i faktora indukcije apoptoze u
citosol ćelija koje se ne dijele.
Patologija MS uključuje kompleksan lanac događaja u kojem različite
vrste imunih ćelija, uključujući autoreaktivne T i B ćelije, igraju
ključnu ulogu. Mehanizam kojim kladribin postiže svoje terapijske efekte
kod MS nije u potpunosti objašnjen, ali smatra se da njegov pretežni
uticaj na B i T limfocite prekida kaskadu glavnih imunskih događaja kod
MS.
Razlike u nivoima ekspresije DCK i 5'‑NT-aza između podvrsta imunih
ćelija mogu da objasne razlike u osjetljivosti imunih ćelija na
kladribin. Zbog tih nivoa ekspresije, imune ćelije odgovorne za urođeni
imunitet manje su zahvaćene nego imune ćelije zadužene za stečen
imunitet.
Farmakodinamički efekti
Pokazalo se da kladribin ima dugotrajne efekte tako što ciljano djeluje
prvenstveno na limfocite i autoimune procese uključene u patofiziologiju
MS.
U ispitivanjima je najveći udio pacijenata sa limfopenijom 3. ili
4. stepena (< 500 do 200 ćelija/mm³ ili < 200 ćelija/mm³) bio zapažen
2 mjeseca nakon prve doze kladribina u svakoj godini, što ukazuje na
vremenski raskorak između koncentracije kladribina u plazmi i
maksimalnog hematološkog efekta.
U kliničkim ispitivanjima, podaci o predloženoj kumulativnoj dozi od
3,5 mg/kg tjelesne mase pokazuju postupno poboljšanje medijane broja
limfocita sve do normalnog raspona u 84. nedelji nakon prve doze
kladribina (približno 30 nedjelja nakon posljednje doze kladribina).
Broj limfocita u više od 75 % pacijenata vratio se u normalan raspon do
144. nedjelje nakon prve doze kladribina (približno 90 nedjelja nakon
posljednje doze kladribina).
Liječenje oralnim kladribinom dovodi do brzog smanjenja broja
cirkulišućih CD4+ i CD8+ T ćelija. CD8+ T ćelije pokazuju manje izraženo
smanjenje broja i brži oporavak nego CD4+ T ćelije, što dovodi do
privremeno smanjenog odnosa CD4 i CD8 ćelija. Kladribin smanjuje broj
CD19+B ćelija i CD16+/CD56+ ćelija prirodnih ubica, koje se takođe brže
oporavljaju nego CD4+ T ćelije.
Klinička efikasnost i bezbijednost
Relapsno-remitirajuća MS
Efikasnost i bezbjednost oralnog kladribina su procijenjene u
randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom kliničkom
ispitivanju (CLARITY) kod 1326 pacijenata sa relapsno-remitirajućom MS.
Ciljevi ispitivanja bili su procjenjivanje efikasnosti kladribina u
odnosu na placebo u smanjenju anualizirane stope relapsa (engl.
annualised relapse rate, ARR) (primarni parametar praćenja), usporavanju
napredovanja invaliditeta i smanjenju aktivnih lezija mjerenih MR.
Pacijenti su primili placebo (n = 437) ili kumulativnu dozu kladribina
od 3,5 mg/kg (n = 433) ili 5,25 mg/kg tjelesne mase (n = 456) tokom
96-nedjeljnog (2 godine) trajanja ispitivanja u 2 ciklusa liječenja.
Pacijenti randomizovani u grupu koja je primila 3,5 mg/kg kumulativne
doze primili su prvi ciklus liječenja u 1. i 5. nedjelji prve godine, a
drugi ciklus liječenja u 1. i 5. nedjelji druge godine. Pacijenti
randomizovani u grupu koja je primila 5,25 mg/kg kumulativne doze
primili su dodatno liječenje u 9. i 13. nedjelji prve godine. Većina
pacijenata u grupi koja je primila placebo (87,0 %) i terapijskim
grupama koje su primile kladribin u dozi od 3,5 mg/kg (91,9 %) i dozi od
5,25 mg/kg (89,0 %) završili su punih 96 nedjelja ispitivanja.
Pacijenti su trebali da imaju najmanje 1 relaps u prethodnih 12 mjeseci.
Medijana starosti cijele populacije u ispitivanju bila je 39 godina
(raspon od 18 do 65 godina), a odnos žena i muškaraca bio je približno
2:1. Srednja vrijednost trajanja MS prije uključivanja u ispitivanje
iznosila je 8,7 godina, a medijana neurološkog invaliditeta na početku
ispitivanja prema rezultatima Kurtzkeove proširene ljestvice statusa
invaliditeta (engl. Kurtzke Expanded Disability Status Scale, EDSS) u
svim terapijskim grupama iznosio je 3,0 (raspon od 0 do 6,0). Više od
dvije trećine ispitanika prethodno nije bilo liječeno zbog MS ljekovima
koji mijenjaju tok bolesti (engl. disease-modifying drugs, DMD).
Preostali pacijenti bili su prethodno liječeni bilo interferonom
beta‑1a, interferonom beta‑1b, glatiramer acetatom ili natalizumabom.
Pacijenti sa relapsno-remitirajućom MS koji su primili kladribin u dozi
od 3,5 mg/kg pokazali su statistički značajno poboljšanje u
anualiziranoj stopi relapsa, udijelu pacijenata bez relapsa tokom
96 nedjelja, udijelu pacijenata bez postojanog invaliditeta tokom
96 nedjelja i vremenu do 3‑mjesečne progresije invaliditeta prema EDSS u
poređenju sa pacijentima koji su primili placebo (vidjeti tabelu 3).
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 3 Klinički ishodi u ispitivanju CLARITY (96 nedjelja) |
+-----------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| Parametar | Placebo | Kumulativna doza kladribina |
| | (n = 437) | |
| | +--------------------+--------------------+
| | | 3,5 mg/kg | 5,25 mg/kg |
| | | (n = 433) | (n = 456) |
+:======================+:===================+:===================+:===================+
| Anualizirana stopa | 0,33 (0,29; 0,38) | 0,14* (0,12; 0,17) | 0,15* (0,12; 0,17) |
| relapsa (95 % CI) | | | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Relativno smanjenje | | 57,6 % | 54,5 % |
| (kladribin prema | | | |
| placebu) | | | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Udio pacijenata bez | 60,9 % | 79,7 % | 78,9 % |
| relapsa tokom | | | |
| 96 nedjelja | | | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vrijeme do 3-mjesečne | 10,8 | 13,6 | 13,6 |
| progresije prema | | | |
| EDSS-u, 10. percentil | | | |
| (mjeseci) | | | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos hazarda (95 % | | 0,67* (0,48; 0,93) | 0,69* (0,49; 0,96) |
| CI) | | | |
| | | p = 0,018 | p = 0,026 |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * p <0,001 u poređenju sa placebom |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
Osim toga, terapijska grupa koja je primila kladribin u dozi od
3,5 mg/kg bila je statistički značajno superiornija prema grupi koja je
primila placebo s obzirom na broj i relativno smanjenje T1 Gd+ lezija,
aktivnih T2 lezija i kombinovanih jedinstvenih lezija kako je pokazano
MR snimcima mozga tokom svih 96 nedjelja ispitivanja. Pacijenti koji su
uzimali kladribin imali su, u poređenju sa grupom koja je primala
placebo, 86 % relativno smanjenje srednje vrijednosti broja T1 Gd+
lezija (prilagođena srednja vrijednost broja za grupu koja je primila
kladribin u dozi od 3,5 mg/kg i grupu koja je primila placebo iznosila
je 0,12 odnosno 0,91), 73 % relativno smanjenje srednje vrijednosti
broja aktivnih T2 lezija (prilagođena srednja vrijednost broja za grupu
koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg i grupu koja je primila
placebo iznosila je 0,38 odnosno 1,43) i 74 % relativno smanjenje
srednje vrijednosti broja kombinovanih jedinstvenih lezija po pacijentu
po snimku (prilagođena srednja vrijednost broja za grupu koja je primila
kladribin u dozi od 3,5 mg/kg i grupu koja je primila placebo iznosila
je 0,43 odnosno 1,72) (p <0,001 za sva 3 NMR parametra praćenja).
Post hoc analiza vremena do potvrđene 6-mjesečne progresije prema EDSS-u
pokazala je 47 % smanjenje rizika od progresije invaliditeta u grupi
koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg u poređenju sa grupom koja
je primila placebo (odnos rizika = 0,53; 95 % CI [0,36; 0,79], p <0,05);
u grupi koja je primila placebo, 10. percentila postignuta je nakon
245. dana te uopšte nije bila postignuta tokom trajanja ispitivanja u
grupi koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg.
Kako je prikazano u tabeli 3 gore, više kumulativne doze nijesu donijele
nikakvu klinički značajnu korist, ali su bile povezane sa većom
incidencom limfopenije ≥ 3. stepena (44,9 % u grupi koja je primila
5,25 mg/kg prema 25,6 % u grupi koja je primila 3,5 mg/kg).
Pacijenti koji su završili ispitivanje CLARITY mogli su da budu
uključeni u ispitivanje CLARITY Extension. U tom produžetku ispitivanja,
806 pacijenata primilo je placebo ili kumulativnu dozu kladribina od
3,5 mg/kg (u režimu sličnom onom koji se koristio u ispitivanju CLARITY)
tokom 96-nedjeljnog ispitivanja. Primarni parametar praćenja ovog
ispitivanja bio je ispitivanje bezbjednosti, dok su parametri praćenja
efikasnosti bili eksplorativni.
Značaj efekta na smanjenje učestalosti relapsa i usporavanje
napredovanja invaliditeta kod pacijenata koji su primili dozu od
3,5 mg/kg tokom 2 godine održana je 3. i 4. godine (vidjeti dio 4.2).
Efikasnost kod pacijenata sa visoko aktivnom bolešću
Kod pacijenata sa visoko aktivnom bolešću liječenih oralnim kladribinom
u preporučenoj kumulativnoj dozi od 3,5 mg/kg sprovedene su post hoc
analize efikasnosti po podgrupama. One su uključivale:
- pacijente sa 1 relapsom u prethodnoj godini i najmanje 1 T1
Gd+ lezijom ili 9 ili više T2 lezija, dok su uzimali terapiju drugim
ljekovima koji mijenjaju tok bolesti,
- pacijente sa 2 ili više relapsa u prethodnoj godini, bez obzira na to
jesu li ili nijesu bili liječeni ljekovima koji mijenjaju tok bolesti.
U analizama podataka iz ispitivanja CLARITY, zapažen je konzistentan
terapijski efekat na relapse, uz anualiziranu stopu relapsa u rasponu od
0,16 do 0,18 u grupama koje su primale kladribin i 0,47 do 0,50 u grupi
koja je primala placebo (p < 0,0001). U poređenju sa ukupnom
populacijom, veći efekat je bio zapažen u vremenu do 6-mjesečnog
postojanog invaliditeta, u kojem je kladribin smanjio rizik od
napredovanja invaliditeta za 82 % (odnos hazarda = 0,18; 95 % CI [0,07;
0,47]). Za placebo je 10. percentil za napredovanje invaliditeta bio
postignut između 16. i 23. nedjelje, dok u grupama koje su primale
kladribin nije bio postignut tokom cijelog trajanja ispitivanja.
Sekundarno progresivna MS sa relapsima
Suportivno ispitivanje kod pacijenata liječenih kladribinom kao dodatnom
terapijom uz interferon-beta prema placebo + interferon-beta takođe je
uključilo ograničeni broj pacijenata sa sekundarnom progresivnom MS
(26 pacijenata). Kod ovih pacijenata, liječenje kladribinom u dozi od
3,5 mg/kg dovelo je do smanjenja anualizirane stope relapsa u poređenju
sa placebom (0,03 prema 0,30, odnos rizika: 0.11, p < 0.05). Nije bilo
razlike u anualiziranoj stopi relapsa između pacijenata sa
relapsno-remitirajućom MS i pacijenata sa sekundarno progresivnom MS sa
relapsima. Efekat na napredovanje invaliditeta nije mogao da se pokaže
ni u jednoj podgrupi.
Pacijenti sa sekundarno progresivnom MS bili su isključeni iz
ispitivanja CLARITY. Međutim, post hoc analiza miješane kohorte koja je
uključila pacijente iz ispitivanja CLARITY i ONWARD, definisane početnim
EDSS rezultatom ≥ 3,5 koji se koristio kao zamjena za sekundarno
progresivnu MS, pokazala je slično smanjenje anualizirane stope relapsa
u poređenju sa pacijentima sa EDSS rezultatom manjim od 3.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka MAVENCLAD u svim podgrupama pedijatrijske populacije
za multiplu sklerozu (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj
primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Kladribin je prolijek koji mora da bude fosforilisan unutar ćelije da bi
postao biološki aktivan. Farmakokinetika kladribina ispitivana je nakon
oralne i intravenske primjene kod pacijenata sa MS i pacijenata sa
malignim bolestima, i u in vitro sistemima.
Resorpcija
Nakon oralne primjene, kladribin se brzo resorbuje. Primjena 10 mg
kladribina rezultirala je srednjom vrijednošću C_(max) kladribina u
rasponu od 22 do 29 ng/ml i odgovarajućom srednjom vrijednošću PIK u
rasponu od 80 do 101 ng•h/ml (aritmetičke srednje vrijednosti iz raznih
ispitivanja).
Kad se oralni kladribin davao natašte, medijana T_(max) iznosila je
0,5 h (raspon od 0,5 do 1,5 sati). Kada se primjenjivao sa obrokom
bogatim mastima, resorpcija kladribina bila je usporena (medijana
T_(max) 1,5 h, raspon od 1 do 3 h), a C_(max) je bio snižen za 29 % (na
osnovu geometrijske srednje vrijednosti), dok je PIK ostao
nepromijenjen. Bioraspoloživost 10 mg oralnog kladribina iznosila je
približno 40 %.
Distribucija
Volumen distribucije je veliki, što ukazuje na značajnu distribuciju u
tkiva i ulazak u ćelije. Ispitivanja su otkrila da je srednja vrijednost
volumena distribucije kladribina u rasponu od 480 do 490 l. Vezivanje
kladribina za proteine plazme je 20 % i ne zavisi od koncentracije u
plazmi.
Raspodjelu kladribina kroz biološke membrane olakšavaju razni prenosni
proteini, uključujući ENT1, CNT3 i BCRP.
In vitro ispitivanja pokazuju da je efluks kladribina samo minimalno
povezan sa P‑gp. Ne očekuju se klinički značajne interakcije sa
inhibitorima P‑gp. Moguće posljedice indukcije P‑gp na bioraspoloživost
kladribina nijesu formalno ispitane.
In vitro ispitivanja pokazala su zanemarljiv prenosnicima posredovan
ulazak kladribina u humane hepatocite.
Kladribin može da prođe kroz krvno-moždanu barijeru. Malo ispitivanje
kod onkoloških pacijenata pokazalo je da je odnos koncentracije u
cerebrospinalnom likvoru i plazmi približno 0,25.
Kladribin i/ili njegovi fosforilisani metaboliti znatno se nagomilavaju
i zadržavaju u ljudskim limfocitima. In vitro je otkriveno da je odnos
unutarćelijskog naspram vanćelijskog nagomilavanja oko 30 do 40 već
nakon 1 sata izloženosti kladribinu.
Biotransformacija
Metabolizam kladribina bio je ispitan kod pacijenata sa MS nakon
primjene jedne tablete od 10 mg i pojedinačne intravenske doze od 3 mg.
I nakon oralne i nakon intravenske primjene, matično jedinjenje
kladribina bilo je glavna komponenta prisutna u plazmi i mokraći.
Metabolit 2‑hloroadenin bio je metabolit sa malim udjelom i u plazmi i u
mokraći, npr. odgovoran za samo ≤ 3 % izloženosti matičnom lijeku u
plazmi nakon oralne primjene. Drugi metaboliti su mogli da se pronađu u
plazmi i mokraći samo u tragovima.
U in vitro sistemima jetre zapažen je zanemarljiv metabolizam kladribina
(najmanje 90 % je bio neizmijenjen kladribin).
Kladribin nije važan supstrat enzima citohroma P450 i ne pokazuje
značajan potencijal djelovanja kao inhibitor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4. Ne očekuje se da će inhibicija
ovih enzima ili genskih polimorfizama (npr. CYP2D6, CYP2C9 ili CYP2C19)
rezultovati klinički značajnim efektima na farmakokinetiku kladribina
ili izloženost kladribinu. Kladribin nema klinički značajan indukcioni
efekat na enzime CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4.
Nakon ulaska u ciljne ćelije, DCK (kao i deoksigvanozin kinaza u
mitohondrijima) fosforiliše kladribin u kladribin-monofosfat (Cd‑AMP).
Cd‑AMP se dalje fosforiliše u kladribin-difosfat (Cd‑ADP) i
kladribin-trifosfat (Cd‑ATP). Defosforilaciju i deaktivaciju Cd‑AMP
katalizira citoplazmatska 5'‑NTaza. U ispitivanju unutarćelijske
farmakokinetike Cd‑AMP-a i Cd‑ATP-a kod pacijenata sa hroničnom
mijelogenoznom leukemijom, nivoi Cd‑ATP bili su približno upola niže od
nivoa Cd‑AMP.
Unutarćelijsko poluvrijeme eliminacije Cd‑AMP iznosilo je 15 sati.
Unutarćelijsko poluvrijeme eliminacije Cd‑ATP- iznosilo je 10 sati.
Eliminacija
Na osnovu objedinjenih podataka populacione farmakokinetike iz
različitih ispitivanja, medijana vrijednosti eliminacije iznosila je
22,2 l/h za bubrežni klirens i 23,4 l/h za nebubrežni klirens. Bubrežni
klirens bio je veći od brzine glomerularne filtracije, što ukazuje na
aktivnu tubularnu sekreciju kladribina.
Dio eliminacije kladribina koji se ne odvija putem bubrega (približno
50%) sastoji se od zanemarljivog metabolizma u jetri i obimne
unutarćelijske distribucije i zadržavanja aktivnog oblika kladribina
(Cd‑ATP) unutar ciljnog unutarćelijskog prostora (tj. limfocita) i
naknadne eliminacije unutarćelijskog Cd‑ATP u skladu sa životnim
ciklusom i putevima eliminacije u tim ćelijama.
Procijenjeno terminalno poluvrijeme eliminacije kod tipičnog pacijenta
prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi iznosi približno 1 dan. To,
međutim, ne dovodi do nagomilavanja lijeka nakon doziranja jedanom
dnevno jer je ovo poluvrijeme eliminacije zaslužno samo za mali udio
PIK.
Doza i vremenska zavisnost
Nakon oralne primjene kladribina u rasponu doza od 3 do 20 mg, C_(max) i
PIK povećavali su se proporcionalno dozi, što ukazuje na to da procesi
ograničene brzine ili kapaciteta ne utiču na resorpciju oralne doze do
20 mg.
Nije zapaženo značajno nagomilavanje koncentracije kladribina u plazmi
nakon ponovljenih doza. Nema pokazatelja da bi farmakokinetika
kladribina mogla da se promijeni na način zavisno od vremena nakon
ponovljene primjene.
Posebne populacije
Nijesu sprovedena ispitivanja kojima bi se procijenila farmakokinetika
kladribina kod starijih osoba ili pedijatrijskih pacijenata sa MS ili
kod ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.
Analiza populacione kinetike nije pokazala da starost (u rasponu od 18
do 65 godina) ili pol utiču na farmakokinetiku kladribina.
Oštećenje funkcije bubrega
Pokazalo se da bubrežni klirens kladribina zavisi od klirensa
kreatinina. Na osnovu analize populacione farmakokinetike koja je
uključila pacijente sa normalnom funkcijom bubrega i blagim oštećenjem
funkcije bubrega, očekuje se umjereno smanjenje ukupnog klirensa kod
pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega (CL_(CR) = 60 ml/min), koje
dovodi do povećanja izloženosti za 25 %.
Oštećenje funkcije jetre
Smatra se da funkcija jetre ima zanemarljivu ulogu u eliminaciji
kladribina.
Farmakokinetičke interakcije
Ispitivanje interakcije kod pacijenata sa MS pokazalo je da
bioraspoloživost oralnog kladribina u dozi od 10 mg nije bila
izmijenjena kad se primjenjivao istovremeno sa pantoprazolom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinička bezbjednosna farmakološka i toksikološka procjena
kladribina na životinjskim modelima važnima za procjenu bezbjednosti
kladribina nije dovela do značajnih nalaza osim onih predviđenih na
osnovu farmakološkog mehanizma kladribina. U ispitivanjima toksičnosti
ponovljenih doza primijenjenih parenteralnim putem (intravenski i
subkutano) u trajanju do godinu dana, primarni ciljni organi utvrđeni
kod miševa i majmuna bili su limfoidni i hematopoetski sistem. Ostali
ciljni organi nakon dalje primjene (14 ciklusa) kladribina majmunima
subkutanim putem bili su bubrezi (kariomegalija epitela bubrežnih
tubula), nadbubrežne žlijezde (atrofija kore i smanjena vakuolizacija),
gastrointestinalni trakt (atrofija sluznice) i testisi. Efekti na
bubrege bili su zapaženi i kod miševa.
Mutagenost
Kladribin se ugrađuje u lance DNK i inhibira sintezu i popravku DNK.
Kladribin nije izazvao genske mutacije kod bakterija niti u ćelijama
sisara, ali je bio klastogen, uzrokujući hromozomska oštećenja u
ćelijama sisara in vitro u koncentraciji koja je bila 17 puta veća od
očekivanog kliničkog C_(max). In vivo klastogenost kod miševa bila je
otkrivena pri dozi od 10 mg/kg, što je bila najniža ispitana doza.
Kancerogenost
Kancerogeni potencijal kladribina bio je procijenjen u dugotrajnom
22-mjesečnom ispitivanju sa potkožnom primjenom kod miševa i
kratkotrajnom 26-nedjeljnom ispitivanju sa oralnom primjenom kod
transgeničnih miševa.
- U dugotrajnom ispitivanju kancerogenosti kod miševa najviša
primijenjena doza bila je 10 mg/kg, koja se pokazala genotoksičnom u
ispitivanju mikronukleusa kod miševa (odgovara izloženosti približno
16 puta većoj od očekivane izloženosti (PIK) kod ljudi kod pacijenata
koji su uzimali maksimalne dnevne doze od 20 mg kladribina). Kod
miševa nije bila zapažena povećana incidenca limfoproliferativnih
poremećaja ili drugih vrsta tumora (osim tumora Harderove žlijezde,
pretežno adenoma). Tumori Harderove žlijezde ne smatraju se klinički
važnima, jer ljudi nemaju uporedivu anatomsku strukturu.
- U kratkotrajnom ispitivanju kancerogenosti kod Tg rasH2 miševa, nije
bilo zapaženo povećanje incidence limfoproliferativnih poremećaja ili
drugih vrsta tumora povezano sa kladribinom pri ispitanim dozama do
30 mg/kg na dan (odgovara približno 25 puta većoj izloženosti od
očekivane izloženosti (PIK) kod ljudi kod pacijenata koji uzimaju
maksimalnu dnevnu dozu od 20 mg kladribina).
Kladribin je takođe bio procijenjen u ispitivanju na majmunima u
trajanju od 1 godine u kojem je bio primijenjen subkutanim putem. U tom
ispitivanju nije zapažena povećana incidenca limfoproliferativnih
poremećaja, kao ni tumori.
Iako kladribin možda ima genotoksični potencijal, dugoročni podaci kod
miševa i majmuna nijesu pružili nikakav dokaz za postojanje relevantnog
povećanog kancerogenog rizika kod ljudi.
Reproduktivna toksičnost
Iako nije bilo efekata na plodnost kod ženki, reproduktivnu funkciju ili
opštu sposobnost potomstva, pokazalo se da je kladribin embrioletalan
kad se primjenjuje kod gravidnih ženki miševa i da je to jedinjenje bilo
teratogeno kod miševa (takođe i nakon liječenja samo mužijaka) i kunića.
Zapaženi embrioletalni i teratogeni efekti bili su u skladu sa
farmakološkim mehanizmima kladribina. U ispitivanju plodnosti mužijaka
miševa bili su zapaženi malformisani fetusi sa agenezom udova distalno
od humerusa i/ili femura. Incidenca tako zahvaćenih fetusa miševa u ovom
ispitivanju bila je u istom rasponu kao i spontana incidenca amelije i
fokomelije kod ovog soja miševa. Međutim, s obzirom na genotoksičnost
kladribina, ne mogu da se isključe efekti posredovani preko mužjaka, a
povezani sa mogućom genetskom promjenom u ćelijama sperme tokom
diferencijacije.
Kladribin nije uticao na plodnost mužjaka miša, ali zapaženi
testikularni efekti bili su smanjena težina testisa i povećan broj
nepokretnih spermatozoida. Testikularna degeneracija i reverzibilno
smanjenje broja spermatozoida sa brzom progresivnom pokretljvošću takođe
su bili zapaženi kod majmuna. Histološki, testikularna degeneracija bila
je zapažena samo kod jednog mužijaka majmuna u jednogodišnjem
toksikološkom ispitivanju potkožne primjene.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Hidroksipropilbetadeks (2‑hidroksipropil-ß‑ciklodekstrin)
Sorbitol
Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je orijentisani poliamid (OPA)/aluminijum
(Al)/polivinil hlorid (PVC) – aluminijum (Al) blister zalijepljen u
kartonskom ležištu i učvršćen u kutiji sigurnoj za djecu.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan
blister sa 1, 4 ili 6 tableta i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
„Merck“ d.o.o. Beograd – dio stranog društva u Podgorici
Serdara Jola Piletića 8, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Mavenclad, tableta, 10 mg, blister, 1 tableta: 2030/19/18 - 2908
Mavenclad, tableta, 10 mg, blister, 4 tablete: 2030/19/19 - 2909
Mavenclad, tableta, 10 mg, blister, 6 tableta: 2030/19/20 - 2910
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
21.02.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
MAVENCLAD, 10 mg, tableta
INN: kladribin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 10 mg kladribina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna tableta sadrži 64 mg sorbitola.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Bijele, okrugle, bikonveksne tablete prečnika 8,5 mm, sa utisnutim „C”
na jednoj strani i „10” na drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek MAVENCLAD je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa visoko
aktivnom relapsnom multiplom sklerozom (MS), definisanom na osnovu
kliničkih karakteristika ili karakteristika snimaka (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje mora da započne i prati ljekar sa iskustvom u liječenju
multiple skleroze.
Doziranje
Preporučena kumulativna doza je 3,5 mg/kg tjelesne mase tokom 2 godine,
primijenjena u obliku 1 ciklusa liječenja od 1,75 mg/kg godišnje. Jedan
ciklus liječenja sastoji se od 2 nedjelje liječenja, jedne na početku
prvog mjeseca i jedne na početku drugog mjeseca određene godine
liječenja. Ako je medicinski neophodno (npr. za oporavak limfocita), tok
liječenja u 2. godini može da se odloži do 6 mjeseci. Svaka nedjelja
liječenja sastoji se od 4 ili 5 dana u kojima pacijent prima 10 mg ili
20 mg (jednu ili dvije tablete) u obliku jedne dnevne doze, zavisno od
tjelesne mase. Za detaljnije informacije, vidjeti tabele 1 i 2 niže.
Nakon završetka 2 ciklusa liječenja, nije potrebno dalje liječenje
kladribinom tokom 3. i 4. godine (vidjeti dio 5.1). Ponovno uvođenje
terapije nakon 4. godine nije ispitivano.
Kriterijumi za početak i nastavak terapije
Broj limfocita mora da bude
- normalan prije početka liječenja u 1. godini,
- najmanje 800 ćelija/mm³ prije početka liječenja u 2. godini.
Po potrebi ciklus liječenja u 2. godini može da se odloži do 6 mjeseci
kako bi se omogućio oporavak limfocita. Ako je za oporavak potrebno više
od 6 mjeseci, pacijent više ne smije da prima kladribin tablete.
Raspodjela doze
Raspodjela ukupne doze tokom 2 godine liječenja prikazana je u tabeli 1.
Za neke raspone tjelesne mase broj tableta u prvoj i drugoj nedjelji
liječenja može da varira. Nije ispitana primjena oralnog kladribina kod
pacijenata tjelesne mase manje od 40 kg.
+--------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1 Doza kladribina po nedjelji liječenja prema tjelesnoj masi pacijenta |
| u svakoj godini liječenja |
+--------------------------+-----------------------------------------------------+
| Raspon tjelesne mase | Doza u mg (broj tableta) po nedjelji liječenja |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| Kg | 1. nedjelja liječenja | 2. nedjelja liječenja |
+:=========================+:=========================+:=========================+
| 40 do < 50 | 40 mg (4 tablete) | 40 mg (4 tablete) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 50 do < 60 | 50 mg (5 tableta) | 50 mg (5 tableta) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 60 do < 70 | 60 mg (6 tableta) | 60 mg (6 tableta) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 70 do < 80 | 70 mg (7 tableta) | 70 mg (7 tableta) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 80 do < 90 | 80 mg (8 tableta) | 70 mg (7 tableta) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 90 do < 100 | 90 mg (9 tableta) | 80 mg (8 tableta) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 100 do < 110 | 100 mg (10 tableta) | 90 mg (9 tableta) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
| 110 i više | 100 mg (10 tableta) | 100 mg (10 tableta) |
+--------------------------+--------------------------+--------------------------+
Tabela 2 prikazuje kako se ukupni broj tableta u nedjelji liječenja
raspodjeljuje po pojedinim danima. U svakoj nedjelji liječenja,
preporučuje se uzimanje dnevne doze kladribina u razmaku od 24 sata, u
približno isto vrijeme svakog dana. Ako se dnevna doza sastoji od dvije
tablete, obje tablete se uzimaju zajedno kao jedna doza.
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2 Broj tableta po danu u nedjelji |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Ukupni broj tableta u | 1. dan | 2. dan | 3. dan | 4. dan | 5. dan |
| nedjelji | | | | | |
+:========================+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+
| 4 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 5 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 6 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 7 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 8 | 2 | 2 | 2 | 1 | 1 |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 9 | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| 10 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
Pacijent mora da uzme propuštenu dozu istog dana, čim se sjeti, prema
rasporedu liječenja.
Propuštena doza ne smije da se uzima istovremeno sa idućom planiranom
dozom sljedećeg dana. U slučaju da propusti dozu, pacijent mora da uzme
propuštenu dozu sljedećeg dana i produži nedjelju liječenja za taj jedan
dan. Ako se propuste dvije uzastopne doze, važi isto pravilo, a ta
nedjelja liječenja produžava se za dva dana.
Istovremena primjena drugih oralnih ljekova
Tokom ograničenog broja dana primjene kladribina, preporučuje se da se
svaki drugi lijek primjenjuje u razmaku od najmanje 3 sata od primjene
lijeka MAVENCLAD (vidjeti dio 4.5).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedena posebna ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
od 60 to 89 ml/min), nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti
dio 5.2).
Nijesu ustanovljene bezbjednost i efikasnost kod pacijenata sa umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Stoga je lijek kladribin
kontraindikovanan kod ovih pacijenata (vidjeti dio 4.3).
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre.
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
jetre jer se značaj funkcije jetre za eliminaciju kladribina smatra
zanemarljivim (vidjeti dio 5.2). Usljed nedostataka podataka, ne
preporučuje se primjena lijeka kladribin kod pacijenata sa umjerenim ili
teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh rezultat > 6).
Starije osobe
Preporučuje se oprez kada se lijek kladribin primjenjuje kod starijih
pacijenata, s obzirom na moguću veću učestalost smanjene funkcije jetre
ili bubrega, istovremenih bolesti i terapija drugim ljekovima.
Pedijatrijska populacija
Nijesu ustanovljene bezbjednost i efikasnost lijeka MAVENCLAD kod djece
mlađe od 18 godina. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek MAVENCLAD je namijenjen za oralnu primjenu. Tablete moraju da se
popiju sa vodom i progutaju bez žvakanja. Tablete mogu da se uzimaju
nezavisno od uzimanja hrane.
Budući da su tablete neobložene, moraju da se progutaju odmah nakon što
se izvade iz blistera i ne smiju da se ostave izložene na površinama
niti smiju da budu u dodiru sa rukama duže nego što je potrebno za
doziranje. Ako se tableta ostavi na nekoj površini, ili ako se iz
blistera izvadi slomljena ili razlomljena tableta, to područje se mora
temeljno oprati.
Pacijent mora da ima suve ruke pri rukovanju tabletama i nakon toga mora
ih temeljno oprati.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV).
Aktivna hronična infekcija (tuberkuloza ili hepatitis).
Započinjanje liječenja kladribinom kod imunokompromitovanih pacijenata,
uključujući i pacijente koji primaju imunosupresivnu ili
mijelosupresivnu terapiju (vidjeti dio 4.5).
Aktivna maligna bolest.
Umjereno ili teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina
< 60 ml/min) (vidjeti dio 5.2).
Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hematološko praćenje
Način djelovanja kladribina usko je povezan sa smanjenjem broja
limfocita. Dejstvo na broj limfocita zavisi od doze. U kliničkim
ispitivanjima takođe su bila zapažena smanjenja broja neutrofila,
crvenih krvnih ćelija, hematokrita, hemoglobina ili broja trombocita u
odnosu na početne vrijednosti, iako su ti parametri obično ostajali
unutar granica normalnih vrijednosti.
Mogu da se očekuju dodatna hematološka neželjna dejstva ako se kladribin
primjenjuje prije ili istovremeno sa drugim supstancama koje utiču na
hematološki profil (vidjeti dio 4.5).
Broj limfocita mora da se odredi:
- prije početka liječenja u 1. godini,
- prije početka liječenja u 2. godini,
- 2 i 6 mjeseci nakon početka liječenja u svakoj godini liječenja. Ako
broj limfocita bude manji od 500 ćelija/mm³, potrebno ga je aktivno
pratiti sve dok se vrijednosti ponovo ne povise.
Za odluke o liječenju s obzirom na broj lifmocita kod pacijenta, vidjeti
dio 4.2 i odlomak „Infekcije” niže.
Infekcije
Kladribin može da oslabi imunu odbranu tijela i može da poveća
vjerovatnoću pojave infekcija. Ozbiljne, teške i oportunističke
infekcije, uključujući i događaje sa smrtnim ishodom, uočene su tokom
liječenja lijekom MAVENCLAD. Prije uvođenja kladribina moraju da se
isključe HIV-infekcija, aktivna tuberkuloza i aktivni hepatitis (vidjeti
dio 4.3).
Mogu se aktivirati latentne infekcije, uključujući tuberkulozu i
hepatitis. Zbog toga se prije početka terapije u 1. godini i u
2. godini, mora sprovesti skrining na latentne infekcije, posebno
tuberkulozu i hepatitis B i C. Početak liječenja lijekom MAVENCLAD
potrebno je odložiti sve dok se infekcija adekvatno ne izliječi.
Odlaganje početka primjene kladribina potrebno je razmotriti i kod
pacijenata sa akutnom infekcijom sve dok infekcija ne bude potpuno pod
kontrolom.
Preporučuje se posebna pažnja kod pacijenata koji nikad nijesu bili
izloženi virusu varicella zoster. Prije početka terapije kladribinom,
preporučuje se vakcinacija pacijenata negativnih na antitijela. Početak
liječenja lijekom MAVENCLAD treba odložiti za 4 do 6 nedjelja kako bi se
omogućilo vakcini da postigne puno dejstvo.
Incidenca herpes zostera bila je povećana kod pacijenata koji su uzimali
kladribin. Ako broj limfocita padne ispod 200 ćelija/mm³, potrebno je
razmotriti profilaksu protiv herpesa u skladu sa lokalnom standardnom
praksom za vrijeme limfopenije 4. stepena (vidjeti dio 4.8).
Potrebno je aktivno pratiti pacijente sa brojem lifmocita manjim od
500 ćelija/mm³ zbog znakova i simptoma koji ukazuju na infekcije,
posebno herpes zoster. Ako se pojave takvi znakovi i simptomi, potrebno
je započeti antiinfektivno liječenje prema kliničkim indikacijama. Može
da se razmotri prekid ili odlaganje primjene lijeka MAVENCLAD dok se
infekcija potpuno ne povuče.
Kod pacijenata koji su liječeni različitim terapijskim režimima zbog
leukemije vlasastih ćelija uz parenteralni kladribin zabilježeni su
slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML).
Iako nije prijavljen nijedan slučaj PML-a sa tabletama kladribina, prije
uvođenja lijeka MAVENCLAD potrebno je uraditi početno snimanje magnetnom
rezonancom (MR) (obično unutar 3 mjeseca).
Maligne bolesti
U kliničkim ispitivanjima zapaženo je da su se maligne bolesti javljale
češće kod pacijenata liječenih kladribinom nego kod pacijenata koji su
primali placebo (vidjeti dio 4.8).
Lijek MAVENCLAD je kontraindikovan kod pacijenata sa MS koji imaju
aktivnu malignu bolest (vidjeti dio 4.3). Kod pacijenata koji su prije
imali malignu bolest, za svakog pojedinog pacijenta prije početka
liječenja lijekom MAVENCLAD, treba sprovesti procjenu koristi i rizika.
Pacijentima liječenim lijekom MAVENCLAD treba savjetovati da se
pridržavaju standarnih smjernica za skrining na rak.
Funkcija jetre
Oštećenje jetre, uključujući ozbiljne slučajeve, povremeno je
prijavljivano kod pacijenata liječenih lijekom MAVENCLAD.
Prije nego što započnete liječenje lijekom MAVENCLAD, potrebno je
prikupiti sveobuhvatnu istoriju bolesti pacijenta u vezi sa prethodnim
epizodama oštećenja jetre drugim ljekovima ili osnovnim poremjećajima
jetre. Pacijentima bi trebalo izvršiti procjenu nivoa aminotransferaze,
alkalne fosfataze i ukupnog bilirubina u serumu prije početka terapije
u 1. i 2. godini. Tokom liječenja, potrebno je pratiti enzime jetre i
bilirubin na osnovu kliničkih znakova i simptoma.
Ako pacijent razvije kliničke znakove, neobjašnjivo povjećanje nivoa
enzima jetre ili simptoma koji ukazuju na disfunkciju jetre (npr.
neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u stomaku, umor, anoreksija ili
žutica i/ili tamni urin), treba odmah izmjeriti serumske transaminaze i
ukupan bilirubin. Liječenje lijekom MAVENCLAD treba biti diskontinuirano
ili prekinuto, prema potrebi.
Kontracepcija
Prije početka liječenja i u 1. godini i u 2. godini, žene u
reproduktivnom periodu i muškarce koji bi mogli da začnu dijete potrebno
je savjetovati o mogućnosti ozbiljnog rizika za fetus i potrebi za
efikasnom kontracepcijom (vidjeti dio 4.6).
Žene u reproduktivnom periodu moraju da spriječe trudnoću korišćenjem
efikasne kontracepcije tokom liječenja kladribinom i najmanje 6 mjeseci
nakon posljednje doze (vidjeti dio 4.5).
Pacijenti muškog pola moraju da primjenjuju mjere opreza kako bi
spriječili trudnoću partnerki tokom liječenja kladribinom i najmanje
6 mjeseci nakon posljednje doze.
Transfuzije krvi
Kod pacijenata kojima je neophodna transfuzija krvi, preporučuje se
zračenje ćelijskih komponenti krvi prije primjene kako bi se spriječila
bolest transplanta protiv primaoca povezana sa transfuzijom. Predlaže se
savjetovanje sa hematologom.
Prebacivanje sa liječenja i na liječenje kladribinom
Kod pacijenata koji su prethodno bili liječeni imunomodulatornim ili
imunosupresivnim ljekovima, potrebno je razmotriti način djelovanja i
trajanje dejstva tog drugog lijeka prije početka liječenja lijekom
MAVENCLAD. Takođe je potrebno uzeti u obzir moguće aditivno dejstvo na
imuni sistem kad se takvi ljekovi primjenjuju nakon liječenja lijekom
MAVENCLAD (vidjeti dio 4.5).
Prilikom prebacivanja sa nekog drugog lijeka za MS, potrebno je uraditi
početni MR (vidjeti odlomak „Infekcije“ gore).
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuje se primjena lijeka kladribin kod pacijenata sa umjerenim
ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh rezultat > 6) (vidjeti dio 4.2).
Sorbitol
Treba uzeti u obzir aditivni efekat istovremeno primjenjenih proizvoda
koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) i unos sorbitola (ili fruktoze)
ishranom.
Sadržaj sorbitola u ljekovima za oralnu primjenu može uticati na
bioraspoloživost drugih ljekova za oralnu primjenu koji se primjenjuju
istovremeno.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Lijek MAVENCLAD sadrži hidroksipropilbetadeks, koji može da bude pogodan
za stvaranje kompleksa sa drugim ljekovima, što može dovesti do povećane
bioraspoloživosti takvog lijeka (posebno ljekova sa niskom
rastvorljivošću). Zato se tokom ograničenog broja dana primjene
kladribina preporučuje da se svaki drugi oralni lijek primijeni u
razmaku od najmanje 3 sata od primjene lijeka MAVENCLAD.
Imunosupresivni ljekovi
Uvođenje liječenja kladribinom kontraindikovano je kod
imunokompromitovanih pacijenata, uključujući pacijente koji trenutno
primaju imunosupresivnu ili mijelosupresivnu terapiju, npr.
metotreksatom, ciklofosfamidom, ciklosporinom ili azatioprinom, ili
dugotrajno uzimaju kortikosteroide, zbog rizika od aditivnog dejstva na
imuni sistem (vidjeti dio 4.3).
Tokom liječenja kladribinom može da se primijeni akutna kratkotrajna
terapija sistemskim kortikosteroidima.
Drugi ljekovi koji mijenjaju tok bolesti
Primjena lijeka kladribin sa interferonom beta povećava rizik od
limfopenije. Bezbjednost i efikasnost lijeka kladribin u kombinaciji sa
drugim liječenjima koja mijenjaju tok bolesti za MS nijesu ustanovljene.
Ne preporučuje se istovremena primjena.
Hematotoksični ljekovi
Zbog smanjenja broja limfocita izazvanog kladribinom, mogu da se očekuju
dodatna hematološka neželjena dejstva ako se kladribin primijeni prije
ili istovremeno sa drugim supstancama koje utiču na hematološki profil
(npr. karbamazepin). U takvim slučajevima se preporučuje pažljivo
praćenje hematoloških parametara.
Žive ili žive atenuisane vakcine
Liječenje lijekom MAVENCLAD ne smije da se započne unutar 4 do
6 nedjelja nakon vakcinacije živim ili živim atenuisanim vakcinama zbog
rizika od infekcije izazvane aktivnim vakcinama. Potrebno je izbjegavati
vakcinaciju živim ili živim atenuisanim vakcinama tokom i nakon
liječenja kladribinom, dokle god broj bijelih krvnih ćelija kod
pacijenata nije unutar granica normale.
Jaki inhibitori transportera ENT1, CNT3 i BCRP
Na nivou resorpcije kladribina, čini se da je protein otpornosti na
ljekove povezan sa rakom dojke (engl. breast cancer resistance protein,
BCRP ili ATP-binding cassette sub-family G member 2, ABCG2) jedini
zamislivi put klinički značajne interakcije. Inhibicija BCRP u
gastrointestinalnom traktu može da poveća bioraspoloživost oralnog
kladribina i sistemsku izloženost kladribinu. Poznati inhibitori BCRP,
koji mogu da promijene farmakokinetiku supstrata BCRP za 20 % in vivo,
uključuju eltrombopag.
In vitro ispitivanja pokazuju da je kladribin supstrat jednog
ekvilibrativnog (ENT1) i jednog koncentrativnog (CNT3) nukleozidnog
prenosnog proteina. Shodno tome, jaki inhibitori prenosnika ENT1 i CNT3,
kao što su dilazep, nifedipin, nimodipin, cilostazol, sulindak ili
rezerpin teoretski mogu da promijene bioraspoloživost, unutarćelijsku
raspodjelu i eliminaciju kladribina putem bubrega. Međutim, neto efekte
u smislu mogućih promjena izloženosti kladribinu teško je predvidjeti.
Iako klinički značaj takvih interakcija nije poznat, preporučuje se
izbjegavanje istovremene primjene jakih inhibitora ENT1, CNT3 ili BCRP
tokom 4 do 5 dana liječenja kladribinom. Ako to nije moguće, potrebno je
razmotriti odabir alternativnih ljekova za istovremenu primjenu koji ili
nemaju, ili imaju minimalna svojstva inhibicije prenosnika ENT1, CNT3
ili BCRP. Ako to nije moguće, preporučuju se sniženje doze na najnižu
potrebnu dozu ljekova koji sadrže ova jedinjenja, primjena sa vremenskim
razmakom i pažljivo praćenje pacijenata.
Jaki induktori prenosnika BCRP i P‑gp
Efekti jakih induktora efluksnih prenosnika BCRP i P‑glikoproteina
(P‑gp) na bioraspoloživost i raspored kladribina nijesu formalno
ispitani. Potrebno je razmotriti moguće smanjenje izloženosti kladribinu
ako se istovremeno primjenjuju jaki induktori prenosnika BCRP (npr.
kortikosteroidi) ili P‑gp (npr. rifampicin, kantarion).
Hormonski kontraceptivi
Istovremena primjena kladribina sa oralnim hormonskim kontraceptivima
(etinilestradiol i levonorgestrel) nije pokazala klinički relevantnu
farmakokinetičku interakciju sa kladribinom. Stoga se ne očekuje da će
istovremena upotreba kladribina smanjiti efikasnost hormonskih
kontraceptiva (vidjeti dio 4.6).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Prije početka liječenja i u 1. godini i u 2. godini, žene u
reproduktivnom dobu i muškarce koji bi mogli da začnu dijete potrebno je
savjetovati o mogućnosti ozbiljnog rizika za fetus i potrebi za
efikasnom kontracepcijom.
Kod žena u reproduktivnom periodu, mora se isključiti trudnoća prije
početka liječenja lijekom MAVENCLAD i u 1. godini i u 2. godini i da se
spriječi korišćenjem efikasne kontracepcije tokom liječenja kladribinom
i najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze. Žene koje zatrudne tokom
terapije lijekom MAVENCLAD moraju da prekinu liječenje.
Budući da kladribin ometa sintezu DNK, mogu da se očekuju neželjena
dejstva na gametogenezu kod ljudi (vidjeti dio 5.3). Zato, pacijenti
muškog pola moraju da primjenjuju mjere opreza kako bi spriječili
trudnoću kod partnerki tokom liječenja kladribinom i najmanje 6 mjeseci
nakon posljednje doze.
Trudnoća
Iskustvo kod ljudi sa primjenom drugih supstanci koje inhibiraju sintezu
DNK ukazuje na to da bi kladribin mogao da prouzrokuje kongenitalne
malformacije ako se primjenjuje tokom trudnoće. Ispitivanja na
životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Lijek MAVENCLAD je kontraindikovan kod trudnica (vidjeti dio 4.3).
Dojenje
Nije poznato da li se kladribin izlučuje u majčino mlijeko. Zbog
mogućnosti ozbiljnih neželjenih reakcija kod dojene odojčadi, dojenje je
kontraindikovano tokom liječenja lijekom MAVENCLAD i tokom 1 nedjelje
nakon posljednje doze (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Kod miševa nije bilo efekata na plodnost ili reproduktivnu funkciju
potomstva. Međutim, bili su zapaženi efekti na testise kod miševa i
majmuna (vidjeti dio 5.3).
Budući da kladribin ometa sintezu DNK, mogu da se očekuju neželjena
dejstva na gametogenezu kod ljudi. Stoga, pacijenti muškog pola moraju
da primjenjuju mjere opreza kako bi spriječili trudnoću kod partnerki
tokom liječenja kladribinom i najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze
(vidjeti gore).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek MAVENCLAD ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Klinički najznačajnije neželjene reakcije su limfopenija (25.6%) i
herpes zoster (3.0%). Incidenca herpes zostera bila je viša tokom
perioda limfopenije 3. ili 4. stepena (< 500 do 200 ćelija/mm³ ili
< 200 ćelija/mm³) u poređenju sa periodom kada pacijenti nijesu imali
limfopeniju 3. ili 4. stepena (vidjeti dio 4.4).
Tabelarna lista neželjenih reakcija
Neželjene reakcije opisane u dolje navedenoj listi utvrđene su na osnovu
objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja MS u kojima se oralni
kladribin primjenjivao kao monoterapija u kumulativnoj dozi od
3,5 mg/kg. Baza bezbjedonosnih podataka iz ovih ispitivanja uključuje
923 pacijenta. Neželjene reakcije identifikovane tokom postmarketinškog
praćenja označene su zvjezdicom [*].
U daljem tekstu primjenjuju se sljedeće definicije za opis učestalosti:
Veoma često (≥ 1/10)
Često (≥ 1/100 i < 1/10)
Povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100)
Rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)
Veoma rijetko (< 1/10 000)
Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
Infekcije i infestacije
Često: oralni herpes, herpes zoster koji zahvata dermatome.
Veoma rijetko: tuberkuloza (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Veoma često: limfopenija.
Često: smanjenje broja neutrofila.
Poremjećaji imunog sistema
Često: preosjetljivost* uključujući pruritus, urtikariju, osip i rijetke
slučajeve angioedema.
Hepatobilijarni poremećaji
Povremeno: oštećenje jetre*.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često: osip, alopecija.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Limfopenija
U kliničkim ispitivanjima, 20 % do 25 % pacijenata liječenih
kumulativnom dozom kladribina od 3,5 mg/kg tokom 2 godine u monoterapiji
razvilo je prolaznu limfopeniju 3. ili 4. stepena. Limfopenija
4. stepena bila je zapažena kod manje od 1 % pacijenata. Najveći udio
pacijenata sa limfopenijom 3. ili 4. stepena bio je zapažen 2 mjeseca
nakon prve doze kladribina u svakoj godini (4,0 % i 11,3 % pacijenata sa
limfopenijom 3. stepena u 1. odnosno 2. godini i 0 % i 0,4 % pacijenata
sa limfopenijom 4. stepena u 1. odnosno 2. godini). Kod većine
pacijenata očekuje se oporavak do normalnog broja limfocita ili
limfopenije 1. stepena unutar 9 mjeseci.
Da bi se smanjio rizik od teške limfopenije, broj limfocita mora da se
odredi prije, tokom i nakon liječenja kladribinom (vidjeti dio 4.4) i
moraju da se prate strogi kriterijumi za započinjanje i nastavak
liječenja kladribinom (vidjeti dio 4.2).
Maligne bolesti
U kliničkim ispitivanjima i tokom dugotrajnog praćenja pacijenata
liječenih kumulativnom dozom oralnog kladribina od 3,5 mg/kg zapaženo je
da se maligne bolesti javljaju češće kod pacijenata liječenih
kladribinom (10 događaja na 3414 pacijent-godina [0,29 događaja na
100 pacijent-godina]) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo
(3 događaja na 2022 pacijent-godine [0,15 događaja na
100 pacijent-godina]) (vidjeti dio 4.4).
Preosjetljivost
U kliničkim studijama pacijenata liječenih kumulativnom dozom od 3,5
mg/kg oralnog kladribina, slučajevi preosjetljivosti su češće
primijećeni kod pacijenata koji su liječeni kladribinom (11,8%) u
poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (8,4%). Ozbiljni
slučajevi preosjetljivosti su primijećeni kod 0,3% pacijenata liječenih
kladribinom i ni kod jednog pacijenta koji je primao placebo. Slučajevi
preosjetljivosti doveli su do prekida terapije kod 0,4% pacijenata
liječenih kladribinom i kod 0,3% pacijenata koji su primali placebo.
Oštećenje jetre
Tokom postmarketinškog iskustva, prijavljeni su neuobičajeni slučajevi
oštećenja jetre, uključujući ozbiljne slučajeve i slučajeve koji su
doveli do prekida terapije, vremenski povezane sa primjenom lijeka
MAVENCLAD.
Prolazna povišenja serumskih transaminaza obično su bila veća od 5 puta
od gornje granice normale (ULN). Uočeni su izolovani slučajevi prolaznog
povećanja serumskih transaminaza do 40 puta od GGN i/ili simptomatskog
hepatitisa sa prolaznim povećanjem bilirubina i žuticom.
Vrijeme do početka je variralo, pri čemu se većina slučajeva javlja u
roku od 8 nedjelja nakon prvog toka liječenja (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Iskustvo sa predoziranjem oralnim kladribinom je ograničeno. Poznato je
da je limfopenija zavisna od doze (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Preporučuje se naročito pažljivo praćenje hematoloških parametara kod
pacijenata koji su bili izloženi predoziranju kladribinom.
Nema poznatog određenog antidota za predoziranje kladribinom. Liječenje
se sastoji od pažljivog posmatranja i uvođenja odgovarajućih suportivnih
mjera. Možda treba razmotriti prekid primjene lijeka MAVENCLAD. Zbog
brze i obimne distribucije unutar ćelija i tkiva, kladribin se
hemodijalizom najvjerovatnije neće ukloniti u značajnoj mjeri.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, selektivni imunosupresivi
ATC kod: L04AA40
Mehanizam delovanja
Kladribin je nukleozidni analog deoksiadenozina. Supstitucija hlorom u
purinskom prstenu štiti kladribin od razgradnje adenozin deaminazom, što
produžava vrijeme boravka prolijeka kladribina unutar ćelija. Slijedi
fosforilacija kladribina do njegovog aktivnog trifosfatnog oblika,
2‑hlorodeoksiadenozin-trifosfata (Cd-ATP), koja se naročito efikasno
odvija u limfocitima, zbog toga što prirodno sadrže viši nivo
deoksicitidin kinaze (DCK) i relativno nizak nivo 5'‑nukleotidaze
(5'‑NTaze). Visoki odnos DCK i 5'‑NT-aze pogoduje nakupljanju Cd‑ATP-a,
što limfocite čini naročito osjetljivim na ćelijsku smrt. Ostale ćelije
koje potiču iz kostne srži su, zbog nižeg odnosa DCK/5'‑NT-aza, manje
ugrožene nego limfociti. DCK je enzim koji ograničava brzinu konverzije
prolijeka kladribina u njegov aktivni trifosfatni oblik, što dovodi do
selektivne deplecije i onih T i B ćelija koje se dijele i onih koje se
ne dijele.
Primarni mehanizam djelovanja Cd-ATP koji dovodi do apoptoze direktno i
indirektno djeluje na sintezu DNK i funkciju mitohondrija. U ćelijama
koje se dijele, Cd-ATP ometa sintezu DNK putem inhibicije ribonukleotid
reduktaze i konkuriše deoksiadenozin-trifosfatu za ugradnju u DNK pomoću
DNK polimeraza. U ćelijama koje miruju, kladribin uzrokuje prekide u
jednostrukom lancu DNK, brzu potrošnju nikotinamid adenin dinukleotida,
depleciju ATP i smrt ćelije. Postoje dokazi da kladribin takođe može da
uzrokuje direktnu apoptozu, i onu koja zavisi i onu koja ne zavisi od
kaspaze, putem oslobađanja citohroma c i faktora indukcije apoptoze u
citosol ćelija koje se ne dijele.
Patologija MS uključuje kompleksan lanac događaja u kojem različite
vrste imunih ćelija, uključujući autoreaktivne T i B ćelije, igraju
ključnu ulogu. Mehanizam kojim kladribin postiže svoje terapijske efekte
kod MS nije u potpunosti objašnjen, ali smatra se da njegov pretežni
uticaj na B i T limfocite prekida kaskadu glavnih imunskih događaja kod
MS.
Razlike u nivoima ekspresije DCK i 5'‑NT-aza između podvrsta imunih
ćelija mogu da objasne razlike u osjetljivosti imunih ćelija na
kladribin. Zbog tih nivoa ekspresije, imune ćelije odgovorne za urođeni
imunitet manje su zahvaćene nego imune ćelije zadužene za stečen
imunitet.
Farmakodinamički efekti
Pokazalo se da kladribin ima dugotrajne efekte tako što ciljano djeluje
prvenstveno na limfocite i autoimune procese uključene u patofiziologiju
MS.
U ispitivanjima je najveći udio pacijenata sa limfopenijom 3. ili
4. stepena (< 500 do 200 ćelija/mm³ ili < 200 ćelija/mm³) bio zapažen
2 mjeseca nakon prve doze kladribina u svakoj godini, što ukazuje na
vremenski raskorak između koncentracije kladribina u plazmi i
maksimalnog hematološkog efekta.
U kliničkim ispitivanjima, podaci o predloženoj kumulativnoj dozi od
3,5 mg/kg tjelesne mase pokazuju postupno poboljšanje medijane broja
limfocita sve do normalnog raspona u 84. nedelji nakon prve doze
kladribina (približno 30 nedjelja nakon posljednje doze kladribina).
Broj limfocita u više od 75 % pacijenata vratio se u normalan raspon do
144. nedjelje nakon prve doze kladribina (približno 90 nedjelja nakon
posljednje doze kladribina).
Liječenje oralnim kladribinom dovodi do brzog smanjenja broja
cirkulišućih CD4+ i CD8+ T ćelija. CD8+ T ćelije pokazuju manje izraženo
smanjenje broja i brži oporavak nego CD4+ T ćelije, što dovodi do
privremeno smanjenog odnosa CD4 i CD8 ćelija. Kladribin smanjuje broj
CD19+B ćelija i CD16+/CD56+ ćelija prirodnih ubica, koje se takođe brže
oporavljaju nego CD4+ T ćelije.
Klinička efikasnost i bezbijednost
Relapsno-remitirajuća MS
Efikasnost i bezbjednost oralnog kladribina su procijenjene u
randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom kliničkom
ispitivanju (CLARITY) kod 1326 pacijenata sa relapsno-remitirajućom MS.
Ciljevi ispitivanja bili su procjenjivanje efikasnosti kladribina u
odnosu na placebo u smanjenju anualizirane stope relapsa (engl.
annualised relapse rate, ARR) (primarni parametar praćenja), usporavanju
napredovanja invaliditeta i smanjenju aktivnih lezija mjerenih MR.
Pacijenti su primili placebo (n = 437) ili kumulativnu dozu kladribina
od 3,5 mg/kg (n = 433) ili 5,25 mg/kg tjelesne mase (n = 456) tokom
96-nedjeljnog (2 godine) trajanja ispitivanja u 2 ciklusa liječenja.
Pacijenti randomizovani u grupu koja je primila 3,5 mg/kg kumulativne
doze primili su prvi ciklus liječenja u 1. i 5. nedjelji prve godine, a
drugi ciklus liječenja u 1. i 5. nedjelji druge godine. Pacijenti
randomizovani u grupu koja je primila 5,25 mg/kg kumulativne doze
primili su dodatno liječenje u 9. i 13. nedjelji prve godine. Većina
pacijenata u grupi koja je primila placebo (87,0 %) i terapijskim
grupama koje su primile kladribin u dozi od 3,5 mg/kg (91,9 %) i dozi od
5,25 mg/kg (89,0 %) završili su punih 96 nedjelja ispitivanja.
Pacijenti su trebali da imaju najmanje 1 relaps u prethodnih 12 mjeseci.
Medijana starosti cijele populacije u ispitivanju bila je 39 godina
(raspon od 18 do 65 godina), a odnos žena i muškaraca bio je približno
2:1. Srednja vrijednost trajanja MS prije uključivanja u ispitivanje
iznosila je 8,7 godina, a medijana neurološkog invaliditeta na početku
ispitivanja prema rezultatima Kurtzkeove proširene ljestvice statusa
invaliditeta (engl. Kurtzke Expanded Disability Status Scale, EDSS) u
svim terapijskim grupama iznosio je 3,0 (raspon od 0 do 6,0). Više od
dvije trećine ispitanika prethodno nije bilo liječeno zbog MS ljekovima
koji mijenjaju tok bolesti (engl. disease-modifying drugs, DMD).
Preostali pacijenti bili su prethodno liječeni bilo interferonom
beta‑1a, interferonom beta‑1b, glatiramer acetatom ili natalizumabom.
Pacijenti sa relapsno-remitirajućom MS koji su primili kladribin u dozi
od 3,5 mg/kg pokazali su statistički značajno poboljšanje u
anualiziranoj stopi relapsa, udijelu pacijenata bez relapsa tokom
96 nedjelja, udijelu pacijenata bez postojanog invaliditeta tokom
96 nedjelja i vremenu do 3‑mjesečne progresije invaliditeta prema EDSS u
poređenju sa pacijentima koji su primili placebo (vidjeti tabelu 3).
+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 3 Klinički ishodi u ispitivanju CLARITY (96 nedjelja) |
+-----------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| Parametar | Placebo | Kumulativna doza kladribina |
| | (n = 437) | |
| | +--------------------+--------------------+
| | | 3,5 mg/kg | 5,25 mg/kg |
| | | (n = 433) | (n = 456) |
+:======================+:===================+:===================+:===================+
| Anualizirana stopa | 0,33 (0,29; 0,38) | 0,14* (0,12; 0,17) | 0,15* (0,12; 0,17) |
| relapsa (95 % CI) | | | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Relativno smanjenje | | 57,6 % | 54,5 % |
| (kladribin prema | | | |
| placebu) | | | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Udio pacijenata bez | 60,9 % | 79,7 % | 78,9 % |
| relapsa tokom | | | |
| 96 nedjelja | | | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vrijeme do 3-mjesečne | 10,8 | 13,6 | 13,6 |
| progresije prema | | | |
| EDSS-u, 10. percentil | | | |
| (mjeseci) | | | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odnos hazarda (95 % | | 0,67* (0,48; 0,93) | 0,69* (0,49; 0,96) |
| CI) | | | |
| | | p = 0,018 | p = 0,026 |
+-----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * p <0,001 u poređenju sa placebom |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
Osim toga, terapijska grupa koja je primila kladribin u dozi od
3,5 mg/kg bila je statistički značajno superiornija prema grupi koja je
primila placebo s obzirom na broj i relativno smanjenje T1 Gd+ lezija,
aktivnih T2 lezija i kombinovanih jedinstvenih lezija kako je pokazano
MR snimcima mozga tokom svih 96 nedjelja ispitivanja. Pacijenti koji su
uzimali kladribin imali su, u poređenju sa grupom koja je primala
placebo, 86 % relativno smanjenje srednje vrijednosti broja T1 Gd+
lezija (prilagođena srednja vrijednost broja za grupu koja je primila
kladribin u dozi od 3,5 mg/kg i grupu koja je primila placebo iznosila
je 0,12 odnosno 0,91), 73 % relativno smanjenje srednje vrijednosti
broja aktivnih T2 lezija (prilagođena srednja vrijednost broja za grupu
koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg i grupu koja je primila
placebo iznosila je 0,38 odnosno 1,43) i 74 % relativno smanjenje
srednje vrijednosti broja kombinovanih jedinstvenih lezija po pacijentu
po snimku (prilagođena srednja vrijednost broja za grupu koja je primila
kladribin u dozi od 3,5 mg/kg i grupu koja je primila placebo iznosila
je 0,43 odnosno 1,72) (p <0,001 za sva 3 NMR parametra praćenja).
Post hoc analiza vremena do potvrđene 6-mjesečne progresije prema EDSS-u
pokazala je 47 % smanjenje rizika od progresije invaliditeta u grupi
koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg u poređenju sa grupom koja
je primila placebo (odnos rizika = 0,53; 95 % CI [0,36; 0,79], p <0,05);
u grupi koja je primila placebo, 10. percentila postignuta je nakon
245. dana te uopšte nije bila postignuta tokom trajanja ispitivanja u
grupi koja je primila kladribin u dozi od 3,5 mg/kg.
Kako je prikazano u tabeli 3 gore, više kumulativne doze nijesu donijele
nikakvu klinički značajnu korist, ali su bile povezane sa većom
incidencom limfopenije ≥ 3. stepena (44,9 % u grupi koja je primila
5,25 mg/kg prema 25,6 % u grupi koja je primila 3,5 mg/kg).
Pacijenti koji su završili ispitivanje CLARITY mogli su da budu
uključeni u ispitivanje CLARITY Extension. U tom produžetku ispitivanja,
806 pacijenata primilo je placebo ili kumulativnu dozu kladribina od
3,5 mg/kg (u režimu sličnom onom koji se koristio u ispitivanju CLARITY)
tokom 96-nedjeljnog ispitivanja. Primarni parametar praćenja ovog
ispitivanja bio je ispitivanje bezbjednosti, dok su parametri praćenja
efikasnosti bili eksplorativni.
Značaj efekta na smanjenje učestalosti relapsa i usporavanje
napredovanja invaliditeta kod pacijenata koji su primili dozu od
3,5 mg/kg tokom 2 godine održana je 3. i 4. godine (vidjeti dio 4.2).
Efikasnost kod pacijenata sa visoko aktivnom bolešću
Kod pacijenata sa visoko aktivnom bolešću liječenih oralnim kladribinom
u preporučenoj kumulativnoj dozi od 3,5 mg/kg sprovedene su post hoc
analize efikasnosti po podgrupama. One su uključivale:
- pacijente sa 1 relapsom u prethodnoj godini i najmanje 1 T1
Gd+ lezijom ili 9 ili više T2 lezija, dok su uzimali terapiju drugim
ljekovima koji mijenjaju tok bolesti,
- pacijente sa 2 ili više relapsa u prethodnoj godini, bez obzira na to
jesu li ili nijesu bili liječeni ljekovima koji mijenjaju tok bolesti.
U analizama podataka iz ispitivanja CLARITY, zapažen je konzistentan
terapijski efekat na relapse, uz anualiziranu stopu relapsa u rasponu od
0,16 do 0,18 u grupama koje su primale kladribin i 0,47 do 0,50 u grupi
koja je primala placebo (p < 0,0001). U poređenju sa ukupnom
populacijom, veći efekat je bio zapažen u vremenu do 6-mjesečnog
postojanog invaliditeta, u kojem je kladribin smanjio rizik od
napredovanja invaliditeta za 82 % (odnos hazarda = 0,18; 95 % CI [0,07;
0,47]). Za placebo je 10. percentil za napredovanje invaliditeta bio
postignut između 16. i 23. nedjelje, dok u grupama koje su primale
kladribin nije bio postignut tokom cijelog trajanja ispitivanja.
Sekundarno progresivna MS sa relapsima
Suportivno ispitivanje kod pacijenata liječenih kladribinom kao dodatnom
terapijom uz interferon-beta prema placebo + interferon-beta takođe je
uključilo ograničeni broj pacijenata sa sekundarnom progresivnom MS
(26 pacijenata). Kod ovih pacijenata, liječenje kladribinom u dozi od
3,5 mg/kg dovelo je do smanjenja anualizirane stope relapsa u poređenju
sa placebom (0,03 prema 0,30, odnos rizika: 0.11, p < 0.05). Nije bilo
razlike u anualiziranoj stopi relapsa između pacijenata sa
relapsno-remitirajućom MS i pacijenata sa sekundarno progresivnom MS sa
relapsima. Efekat na napredovanje invaliditeta nije mogao da se pokaže
ni u jednoj podgrupi.
Pacijenti sa sekundarno progresivnom MS bili su isključeni iz
ispitivanja CLARITY. Međutim, post hoc analiza miješane kohorte koja je
uključila pacijente iz ispitivanja CLARITY i ONWARD, definisane početnim
EDSS rezultatom ≥ 3,5 koji se koristio kao zamjena za sekundarno
progresivnu MS, pokazala je slično smanjenje anualizirane stope relapsa
u poređenju sa pacijentima sa EDSS rezultatom manjim od 3.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka MAVENCLAD u svim podgrupama pedijatrijske populacije
za multiplu sklerozu (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj
primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Kladribin je prolijek koji mora da bude fosforilisan unutar ćelije da bi
postao biološki aktivan. Farmakokinetika kladribina ispitivana je nakon
oralne i intravenske primjene kod pacijenata sa MS i pacijenata sa
malignim bolestima, i u in vitro sistemima.
Resorpcija
Nakon oralne primjene, kladribin se brzo resorbuje. Primjena 10 mg
kladribina rezultirala je srednjom vrijednošću C_(max) kladribina u
rasponu od 22 do 29 ng/ml i odgovarajućom srednjom vrijednošću PIK u
rasponu od 80 do 101 ng•h/ml (aritmetičke srednje vrijednosti iz raznih
ispitivanja).
Kad se oralni kladribin davao natašte, medijana T_(max) iznosila je
0,5 h (raspon od 0,5 do 1,5 sati). Kada se primjenjivao sa obrokom
bogatim mastima, resorpcija kladribina bila je usporena (medijana
T_(max) 1,5 h, raspon od 1 do 3 h), a C_(max) je bio snižen za 29 % (na
osnovu geometrijske srednje vrijednosti), dok je PIK ostao
nepromijenjen. Bioraspoloživost 10 mg oralnog kladribina iznosila je
približno 40 %.
Distribucija
Volumen distribucije je veliki, što ukazuje na značajnu distribuciju u
tkiva i ulazak u ćelije. Ispitivanja su otkrila da je srednja vrijednost
volumena distribucije kladribina u rasponu od 480 do 490 l. Vezivanje
kladribina za proteine plazme je 20 % i ne zavisi od koncentracije u
plazmi.
Raspodjelu kladribina kroz biološke membrane olakšavaju razni prenosni
proteini, uključujući ENT1, CNT3 i BCRP.
In vitro ispitivanja pokazuju da je efluks kladribina samo minimalno
povezan sa P‑gp. Ne očekuju se klinički značajne interakcije sa
inhibitorima P‑gp. Moguće posljedice indukcije P‑gp na bioraspoloživost
kladribina nijesu formalno ispitane.
In vitro ispitivanja pokazala su zanemarljiv prenosnicima posredovan
ulazak kladribina u humane hepatocite.
Kladribin može da prođe kroz krvno-moždanu barijeru. Malo ispitivanje
kod onkoloških pacijenata pokazalo je da je odnos koncentracije u
cerebrospinalnom likvoru i plazmi približno 0,25.
Kladribin i/ili njegovi fosforilisani metaboliti znatno se nagomilavaju
i zadržavaju u ljudskim limfocitima. In vitro je otkriveno da je odnos
unutarćelijskog naspram vanćelijskog nagomilavanja oko 30 do 40 već
nakon 1 sata izloženosti kladribinu.
Biotransformacija
Metabolizam kladribina bio je ispitan kod pacijenata sa MS nakon
primjene jedne tablete od 10 mg i pojedinačne intravenske doze od 3 mg.
I nakon oralne i nakon intravenske primjene, matično jedinjenje
kladribina bilo je glavna komponenta prisutna u plazmi i mokraći.
Metabolit 2‑hloroadenin bio je metabolit sa malim udjelom i u plazmi i u
mokraći, npr. odgovoran za samo ≤ 3 % izloženosti matičnom lijeku u
plazmi nakon oralne primjene. Drugi metaboliti su mogli da se pronađu u
plazmi i mokraći samo u tragovima.
U in vitro sistemima jetre zapažen je zanemarljiv metabolizam kladribina
(najmanje 90 % je bio neizmijenjen kladribin).
Kladribin nije važan supstrat enzima citohroma P450 i ne pokazuje
značajan potencijal djelovanja kao inhibitor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4. Ne očekuje se da će inhibicija
ovih enzima ili genskih polimorfizama (npr. CYP2D6, CYP2C9 ili CYP2C19)
rezultovati klinički značajnim efektima na farmakokinetiku kladribina
ili izloženost kladribinu. Kladribin nema klinički značajan indukcioni
efekat na enzime CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4.
Nakon ulaska u ciljne ćelije, DCK (kao i deoksigvanozin kinaza u
mitohondrijima) fosforiliše kladribin u kladribin-monofosfat (Cd‑AMP).
Cd‑AMP se dalje fosforiliše u kladribin-difosfat (Cd‑ADP) i
kladribin-trifosfat (Cd‑ATP). Defosforilaciju i deaktivaciju Cd‑AMP
katalizira citoplazmatska 5'‑NTaza. U ispitivanju unutarćelijske
farmakokinetike Cd‑AMP-a i Cd‑ATP-a kod pacijenata sa hroničnom
mijelogenoznom leukemijom, nivoi Cd‑ATP bili su približno upola niže od
nivoa Cd‑AMP.
Unutarćelijsko poluvrijeme eliminacije Cd‑AMP iznosilo je 15 sati.
Unutarćelijsko poluvrijeme eliminacije Cd‑ATP- iznosilo je 10 sati.
Eliminacija
Na osnovu objedinjenih podataka populacione farmakokinetike iz
različitih ispitivanja, medijana vrijednosti eliminacije iznosila je
22,2 l/h za bubrežni klirens i 23,4 l/h za nebubrežni klirens. Bubrežni
klirens bio je veći od brzine glomerularne filtracije, što ukazuje na
aktivnu tubularnu sekreciju kladribina.
Dio eliminacije kladribina koji se ne odvija putem bubrega (približno
50%) sastoji se od zanemarljivog metabolizma u jetri i obimne
unutarćelijske distribucije i zadržavanja aktivnog oblika kladribina
(Cd‑ATP) unutar ciljnog unutarćelijskog prostora (tj. limfocita) i
naknadne eliminacije unutarćelijskog Cd‑ATP u skladu sa životnim
ciklusom i putevima eliminacije u tim ćelijama.
Procijenjeno terminalno poluvrijeme eliminacije kod tipičnog pacijenta
prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi iznosi približno 1 dan. To,
međutim, ne dovodi do nagomilavanja lijeka nakon doziranja jedanom
dnevno jer je ovo poluvrijeme eliminacije zaslužno samo za mali udio
PIK.
Doza i vremenska zavisnost
Nakon oralne primjene kladribina u rasponu doza od 3 do 20 mg, C_(max) i
PIK povećavali su se proporcionalno dozi, što ukazuje na to da procesi
ograničene brzine ili kapaciteta ne utiču na resorpciju oralne doze do
20 mg.
Nije zapaženo značajno nagomilavanje koncentracije kladribina u plazmi
nakon ponovljenih doza. Nema pokazatelja da bi farmakokinetika
kladribina mogla da se promijeni na način zavisno od vremena nakon
ponovljene primjene.
Posebne populacije
Nijesu sprovedena ispitivanja kojima bi se procijenila farmakokinetika
kladribina kod starijih osoba ili pedijatrijskih pacijenata sa MS ili
kod ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.
Analiza populacione kinetike nije pokazala da starost (u rasponu od 18
do 65 godina) ili pol utiču na farmakokinetiku kladribina.
Oštećenje funkcije bubrega
Pokazalo se da bubrežni klirens kladribina zavisi od klirensa
kreatinina. Na osnovu analize populacione farmakokinetike koja je
uključila pacijente sa normalnom funkcijom bubrega i blagim oštećenjem
funkcije bubrega, očekuje se umjereno smanjenje ukupnog klirensa kod
pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega (CL_(CR) = 60 ml/min), koje
dovodi do povećanja izloženosti za 25 %.
Oštećenje funkcije jetre
Smatra se da funkcija jetre ima zanemarljivu ulogu u eliminaciji
kladribina.
Farmakokinetičke interakcije
Ispitivanje interakcije kod pacijenata sa MS pokazalo je da
bioraspoloživost oralnog kladribina u dozi od 10 mg nije bila
izmijenjena kad se primjenjivao istovremeno sa pantoprazolom.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinička bezbjednosna farmakološka i toksikološka procjena
kladribina na životinjskim modelima važnima za procjenu bezbjednosti
kladribina nije dovela do značajnih nalaza osim onih predviđenih na
osnovu farmakološkog mehanizma kladribina. U ispitivanjima toksičnosti
ponovljenih doza primijenjenih parenteralnim putem (intravenski i
subkutano) u trajanju do godinu dana, primarni ciljni organi utvrđeni
kod miševa i majmuna bili su limfoidni i hematopoetski sistem. Ostali
ciljni organi nakon dalje primjene (14 ciklusa) kladribina majmunima
subkutanim putem bili su bubrezi (kariomegalija epitela bubrežnih
tubula), nadbubrežne žlijezde (atrofija kore i smanjena vakuolizacija),
gastrointestinalni trakt (atrofija sluznice) i testisi. Efekti na
bubrege bili su zapaženi i kod miševa.
Mutagenost
Kladribin se ugrađuje u lance DNK i inhibira sintezu i popravku DNK.
Kladribin nije izazvao genske mutacije kod bakterija niti u ćelijama
sisara, ali je bio klastogen, uzrokujući hromozomska oštećenja u
ćelijama sisara in vitro u koncentraciji koja je bila 17 puta veća od
očekivanog kliničkog C_(max). In vivo klastogenost kod miševa bila je
otkrivena pri dozi od 10 mg/kg, što je bila najniža ispitana doza.
Kancerogenost
Kancerogeni potencijal kladribina bio je procijenjen u dugotrajnom
22-mjesečnom ispitivanju sa potkožnom primjenom kod miševa i
kratkotrajnom 26-nedjeljnom ispitivanju sa oralnom primjenom kod
transgeničnih miševa.
- U dugotrajnom ispitivanju kancerogenosti kod miševa najviša
primijenjena doza bila je 10 mg/kg, koja se pokazala genotoksičnom u
ispitivanju mikronukleusa kod miševa (odgovara izloženosti približno
16 puta većoj od očekivane izloženosti (PIK) kod ljudi kod pacijenata
koji su uzimali maksimalne dnevne doze od 20 mg kladribina). Kod
miševa nije bila zapažena povećana incidenca limfoproliferativnih
poremećaja ili drugih vrsta tumora (osim tumora Harderove žlijezde,
pretežno adenoma). Tumori Harderove žlijezde ne smatraju se klinički
važnima, jer ljudi nemaju uporedivu anatomsku strukturu.
- U kratkotrajnom ispitivanju kancerogenosti kod Tg rasH2 miševa, nije
bilo zapaženo povećanje incidence limfoproliferativnih poremećaja ili
drugih vrsta tumora povezano sa kladribinom pri ispitanim dozama do
30 mg/kg na dan (odgovara približno 25 puta većoj izloženosti od
očekivane izloženosti (PIK) kod ljudi kod pacijenata koji uzimaju
maksimalnu dnevnu dozu od 20 mg kladribina).
Kladribin je takođe bio procijenjen u ispitivanju na majmunima u
trajanju od 1 godine u kojem je bio primijenjen subkutanim putem. U tom
ispitivanju nije zapažena povećana incidenca limfoproliferativnih
poremećaja, kao ni tumori.
Iako kladribin možda ima genotoksični potencijal, dugoročni podaci kod
miševa i majmuna nijesu pružili nikakav dokaz za postojanje relevantnog
povećanog kancerogenog rizika kod ljudi.
Reproduktivna toksičnost
Iako nije bilo efekata na plodnost kod ženki, reproduktivnu funkciju ili
opštu sposobnost potomstva, pokazalo se da je kladribin embrioletalan
kad se primjenjuje kod gravidnih ženki miševa i da je to jedinjenje bilo
teratogeno kod miševa (takođe i nakon liječenja samo mužijaka) i kunića.
Zapaženi embrioletalni i teratogeni efekti bili su u skladu sa
farmakološkim mehanizmima kladribina. U ispitivanju plodnosti mužijaka
miševa bili su zapaženi malformisani fetusi sa agenezom udova distalno
od humerusa i/ili femura. Incidenca tako zahvaćenih fetusa miševa u ovom
ispitivanju bila je u istom rasponu kao i spontana incidenca amelije i
fokomelije kod ovog soja miševa. Međutim, s obzirom na genotoksičnost
kladribina, ne mogu da se isključe efekti posredovani preko mužjaka, a
povezani sa mogućom genetskom promjenom u ćelijama sperme tokom
diferencijacije.
Kladribin nije uticao na plodnost mužjaka miša, ali zapaženi
testikularni efekti bili su smanjena težina testisa i povećan broj
nepokretnih spermatozoida. Testikularna degeneracija i reverzibilno
smanjenje broja spermatozoida sa brzom progresivnom pokretljvošću takođe
su bili zapaženi kod majmuna. Histološki, testikularna degeneracija bila
je zapažena samo kod jednog mužijaka majmuna u jednogodišnjem
toksikološkom ispitivanju potkožne primjene.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Hidroksipropilbetadeks (2‑hidroksipropil-ß‑ciklodekstrin)
Sorbitol
Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je orijentisani poliamid (OPA)/aluminijum
(Al)/polivinil hlorid (PVC) – aluminijum (Al) blister zalijepljen u
kartonskom ležištu i učvršćen u kutiji sigurnoj za djecu.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan
blister sa 1, 4 ili 6 tableta i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
„Merck“ d.o.o. Beograd – dio stranog društva u Podgorici
Serdara Jola Piletića 8, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Mavenclad, tableta, 10 mg, blister, 1 tableta: 2030/19/18 - 2908
Mavenclad, tableta, 10 mg, blister, 4 tablete: 2030/19/19 - 2909
Mavenclad, tableta, 10 mg, blister, 6 tableta: 2030/19/20 - 2910
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
21.02.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine