Marcaine uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Marcaine Spinal 0.5%, 5 mg/ml, rastvor za injekciju
INN: bupivakain
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan mililitar rastvora za injekciju sadrži 5 mg bupivakain
hidrohlorida što odgovara 5,28 mg bupivakain hidrohlorid monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar, bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Subarahnoidalna anestezija u hirurgiji i akušerstvu.
Lijek Marcaine Spinal 0.5% je indikovan za hirurške intervencije na
donjim ekstremitetima, uključujući zglob kuka, koje traju 1,5 do 4 sata.
Lijek Marcaine Spinal 0.5% je namijenjen odraslima i djeci svih uzrasta.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli i djeca starija od 12 godina
Sljedeće preporuke treba uzeti u obzir kao smjernice za primjenu kod
prosječnog odraslog čovjeka. Prilikom donošenja odluke o potrebnoj dozi,
potrebno je uzeti u obzir fizičko stanje pacijenta i bilo koju drugu
terapiju koju pacijent istovremeno prima. Treba dati najnižu dozu
potrebnu za dostizanje adekvatne dubine anestezije. Vrijeme trajanja
anestezije zavisi od date doze. Predvidjeti stepen anestezije može biti
teško, naročito prilikom korišćenja izobarskog rastvora za injekciju.
Dozu treba sniziti kod starijih pacijenata i kod pacijentkinja u
poodmaklom stadijumu trudnoće (vidjeti dio 4.4).
U sljedećoj tabeli je navedeno preporučeno doziranje za izazivanje
efikasne blokade kod prosječnog odraslog pacijenta. Kad se radi o
stepenu anestezije i vremenu trajanja efekta, postoje značajne
interindividualne razlike.
Tabela 1 Preporuke za doziranje
+-----------------+---------------+-----------+--------+------------+------------+
| Indikacija | Koncentracija | Zapremina | Doza | Početak | Trajanje |
| | lijeka | lijeka | | anestezije | anestezije |
| | (mg/ml) | | (mg) | (min) | |
| | | (ml) | | | (sati) |
+:================+:==============+:==========+:=======+:===========+:===========+
| Hirurške | 5,0 | 2-4 | 10-20 | 5-8 | 1,5-4 |
| procedure na | | | | | |
| donjim | | | | | |
| ekstremitetima, | | | | | |
| uključujući i | | | | | |
| zglob kuka | | | | | |
+-----------------+---------------+-----------+--------+------------+------------+
Kliničko iskustvo sa dozama većim od 20 mg nije dostupno.
Novorođenčad, odojčad i djeca tjelesne mase do 40 kg
Lijek Marcaine Spinal 0.5% se može davati djeci.
Jedna od razlika između male djece i odraslih je relativno velika
količina cerebrospinalne tečnosti (CSF) kod novorođenčadi i odojčadi što
znači da je za izazivanje iste blokade nerava potrebna veća doza
(izraženo kao doza/kg težine) u poređenju sa odraslima.
Postupke regionalne anestezije kod djece treba da obavlja kvalifikovani
ljekar upoznat sa tom populacijom pacijenata i tehnikama.
Doze navedene u tabeli treba uzimati za preporučene kod pedijatrijske
populacije. Postoje pri tom individualna odstupanja. Faktori koji utiču
na blokadu određenog nerva su opisani u stručnoj literaturi. Treba da se
koristi najmanja doza potrebna za dostizanje potrebne dubine anestezije.
Tabela 2 Preporuke za doziranje kod novorođenčadi, odojčadi i djece
-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna težina (kg) Doza (mg/kg)
------------------------------------ ----------------------------------
< 5 0,40 – 0,50
5 do 15 0,30 – 0,40
15 do 40 0,25 – 0,30
-----------------------------------------------------------------------
Način primjene
Intratekalna upotreba. Preporučuje se da se injekcija primijeni ispod
L3.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, lokalne anestetike amidskog tipa
ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Treba imati u vidu opšte kontraindikacije koje se odnose na
subarahnoidalnu anesteziju.
- Akutno aktivno oboljenje centralnog nervnog sistema, npr. meningitis,
tumori, poliomijelitis i kranijalno krvarenje.
- Stenoza i aktivno oboljenje (npr. spondiloza, tuberkuloza, tumor) ili
nedavna trauma (npr. fraktura) kičme.
- Sepsa.
- Subakutna degeneracija kičmene moždine usljed perniciozne anemije.
- Piogena infekcija kože na mjestu punkcije ili neposrednoj okolini.
- Kardiogeni ili hipovolemijski šok.
- Poremećaj koagulacije ili antikoagulantna terapija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Subarahnoidalna anestezija je moguće sprovoditi samo u prostoru koji je
adekvatno opremljen, tj. u potpuno opremljenoj operacionoj sali, gdje su
dostupni oprema i ljekovi za reanimaciju, uz prisustvo odgovarajućeg
osoblja.
Slično kao drugi lokalni anestetici, bupivakain može da izazove
centralne i kardiovaskularne manifestacije akutne toksičnosti, kada se
koristi u procedurama lokalne anestezije u dozama koje daju visoke
koncentracije u krvnoj plazmi. To je naročito značajno kod slučajne
intravaskularne aplikacije ili injekcije u visoko vaskularizovanim
djelovima tijela. Ventrikularne aritmije, ventrikularne fibrilacije,
naprasni kardiovaskularni kolaps i smrt prijavljeni su u slučajevima
kada je postojala visoka koncentracija bupivakaina u krvi. Međutim,
visoke sistemske koncentracije se ne očekuju pri dozama koje se
uobičajeno koriste za subarahnoidalnu anesteziju.
Prije aplikacije lokalnog anestetika u subarahnoidalni prostor mora da
bude obezbijeđen venski pristup.
Ljekar-anesteziolog odgovoran za vođenje anestezije mora da preduzme
odgovarajuće mjere tako da se izbjegne intravaskularna primjena lijeka
Marcaine Spinal 0.5% i mora da bude upoznat sa postupcima dijagnostike i
liječenja neželjenih dejstava, sistemske toksičnosti i drugih
komplikacija. Ako se pojave znaci toksičnosti ili potpuna spinalna
blokada, potrebno je odmah prekinuti primjenu lijeka Marcaine Spinal
0.5% (vidjeti dio 4.8 i 4.9).
Iako regionalna anestezija često predstavlja optimalnu tehniku, kod
nekih pacijenata je potreban povećan oprez da bi se smanjio rizik od
ozbiljnih neželjenih dejstava:
- stariji pacijenti i pacijenti lošeg opšteg stanja
- pacijentkinje u poodmaklom stadijumu trudnoće
- pacijenti s djelimičnom ili potpunom blokadom sistema srčane
provodljivosti, jer lokalni anestetici mogu da uspore srčanu
provodljivost
- pacijenti sa uznapredovalim oštećenjem jetre ili teškom bubrežnom
insuficijencijom
- pacijenti sa hipovolemijom jer se tokom subarahnoidalne anestezije
može iznenada razviti teška hipotenzija bez obzira na primijenjeni
anestetik. Hipotenzija uočena kod odraslih poslije intratekalne
primjene, rijetko se javlja kod djece uzrasta ispod 8 godina.
- pacijenti liječeni antiaritmicima III klase (npr. amjodaron) bi morali
da budu pažljivo praćeni (uključujući EKG praćenje), jer dejstva
bupivakaina mogu da budu aditivna (vidjeti dio 4.5).
Spinalna anestezija može dovesti do pojave hipotenzije i bradikardije.
Rizik od ovih dejstava se može smanjiti npr. primjenom vazokonstriktora.
Hipotenziju bi trebalo odmah liječiti intravenskim davanjem
simpatomimetika, ponavljajući ovu terapiju ako je neophodno.
Rijetka, ali ozbiljna komplikacija spinalne anestezije je visoka ili
totalna spinalna blokada koja dovodi do depresije kardiovaskularnog i
respiratornog sistema. Kardiovaskularna depresija je izazvana blokadom
simpatikusa, koji vodi do ozbiljne hipotenzije i bradikardije, a ponekad
čak i do prestanka rada srca. Moguća je i respiratorna depresija usljed
blokade nerava disajnih mišića, uključujući i dijafragmu.
Rizik od nastanka visoke ili totalne blokade postoji kod starijih
pacijenata i pacijentkinja u poodmaklim stadijumima trudnoće. Kod ovih
pacijenata je potrebno smanjiti dozu (vidjeti dio 4.2).
Bez obzira koji se anestetik koristi u subarahnoidalnoj anesteziji,
uvijek treba imati u vidu mogućnost razvoja značajne hipotenzije.
Rijetka posljedica subarahnoidalne anestezije je neurološko oštećenje
koje se manifestuje kao parestezija, anestezija, slabljenje motorike i
paraliza. Ova oštećenja nekada mogu biti trajna.
Neurološka oštećenja, npr. multipla skleroza, hemiplegija, paraplegija i
neuromuskularni poremećaji nijesu neželjena dejstva subarahnoidalne
anestezije ali je potrebno obratiti pažnju na njih. Prije donošenja
odluke o upotrebi anestetika treba razmotriti da li je korist za
pacijenta veća u odnosu na mogući rizik.
Lijek Marcaine Spinal 0.5% sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma u 4 ml, što znači da
je suštinski „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena bupivakaina i drugih lokalnih anestetika ili
ljekova strukturno sličnih lokalnim anesteticima amidnog tipa, npr.
nekih antiaritmika – lidokain, meksiletin i tokainid, može da dovede do
pojačane toksičnosti, jer su toksična dejstva u ovom slučaju aditivna.
Interakcije lokalnih anestetika i antiaritmika klase III (npr.
amjodaron) nijesu specijalno proučavane, ali se preporučuje poseban
oprez (vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Bupivakain je primijenjen kod velikog broja trudnica i žena u
reproduktivnom periodu. Pri tome nijesu prijavljena nikakva specifična
oštećenja reproduktivnih funkcija žena u reproduktivnom periodu, niti
razvoj fetalnih malformacija (vidjeti dio 5.3). Doza anestetika bi
trebalo da bude snižena kod pacijentkinja u poodmaklom stadijumu
trudnoće (vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Bupivakain se izlučuje u mlijeko dojilja, ali u veoma malim količinama,
tako da ne postoje realni rizici za njegovo štetno delovanje na
novorođenče.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Pored direktnog anestetičkog efekta, lokalni anestetici mogu imati veoma
mali uticaj na mentalne funkcije i koordinaciju pokreta, a mogu da imaju
prolazno negativno dejstvo na pokretljivost i sposobnost koncentracije.
4.8. Neželjena dejstva
Profil neželjenih dejstava lijeka Marcaine Spinal 0.5% je sličan profilu
neželjenih reakcija lokalnih anestetika dugog dejstva koji se
primjenjuju u subarahnoidalni prostor. Neželjena dejstva izazvana samim
lijekom nije lako razlikovati od fizioloških manifestacija nervnog bloka
(npr. sniženje krvnog pritiska, bradikardija, privremena retencija
urina), neželjenih dejstava izazvanih direktno ubodom igle za injekciju
(npr. hematom kičmenog kanala) ili indirektno kao posljedica uboda igle
za injekciju (npr. meningitis, epiduralni apsces), ili su neželjena
dejstva uzrokovana curenjem cerebrospinalne tečnosti (npr. glavobolja
nakon nakon punkcije dura mater).
Učestalost neželjenih dejstava definisana je na sljedeći način: veoma
često (≥ 1/10), često (≥1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do <
1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000) ili
nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
Tabela 3 Neželjena dejstva
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji imunog | Rijetko | Alergijske reakcije, |
| sistema | | anafilaktički šok |
+:=====================+:======================+:======================+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja |
| sistema | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | Parestezija, pareza, |
| | | dizestezija |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Rijetko | Paraplegija, |
| | | paraliza, |
| | | neuropatija, |
| | | arahnoiditis |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Kardiološki | Veoma često | Hipotenzija, |
| poremećaji | | bradikardija |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Rijetko | Srčani zastoj |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Respiratorni, | Rijetko | Depresija disanja |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Mučnina |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Često | Povraćanje |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Slabost mišića, bol u |
| mišićno-koštanog | | leđima |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega i | Često | Retencija urina, |
| urinarnog sistema | | inkontinencija |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
Akutna sistemska toksičnost
Kada se lijek Marcaine Spinal 0.5% koristi kako je preporučeno nije
vjerovatno da će dovesti do koncentracija u krvi dovoljno velikih da
dovedu do sistemske toksičnosti. Međutim, ako se lijek Marcaine Spinal
0.5% primijeni istovremeno sa drugim lokalnim anesteticima, toksični
efekti su aditivni i mogu prouzrokovati sistemske toksične reakcije.
Liječenje akutne sistemske toksičnosti
Ako se pojave znaci akutne sistemske toksičnosti ili totalne spinalne
blokade treba odmah prekinuti davanje anestetika i adekvatno liječiti
kardiovaskularne i neurološke pojave toksičnosti (konvulzije, depresija
CNS).
Ukoliko dođe do zaustavljanja krvotoka, pokreće se odmah
kardiopulmonalna reanimacija u skladu sa važećim preporukama. Optimalna
ventilacija i cirkulatorna podrška, kao i terapija acidoze, od vitalnog
su značaja zbog toga što i hipoksija i acidoza povećavaju sistemsku
toksičnost lokalnih anestetika.
Ako se pojave znaci akutne sistemske toksičnosti ili totalne
subarahnoidalne blokade, potrebno je odmah prekinuti dalje davanje
lokalnog anestetika i bez odlaganja liječiti CNS simptome (konvulzije,
CNS depresija) obezbeđivanjem prohodnosti disajnih puteva, adekvatne
ventilacije i davanjem antikonvulziva (npr. tiopental 1-3mg mg/ml,
valijum ili midazolam i.v.). Primjena miorelaksanasa je moguća samo
nakon postizanja dovoljnog nivoa poremećaja svijesti pod uslovom da
postoji mogućnost trahealne intubacije i asistirane ventilacije..
Ako dođe do prestanka disanja, trebalo bi da se započne kardiopulmonalna
reanimacija u skladu sa važećim preporukama. Za terapiju toksičnosti od
suštinskog značaja je optimizacija oksigenacije i ventilacije (za
sprečavanje hipoksije i/ili hiperkapnije) i podrška cirkulaciji, tj.
terapija cirkulatornog sistema (uspostavljanje euvolemije) i terapija
acidoze zbog toga što hipoksija i acidoza povećavaju sistemsku
toksičnost lokalnih anestetika. Ako dođe do hipotenzije i/ili
bradikardije, treba ih tretirati intravenskim rastvorima, vazopresorima
i/ili pozitivnim inotropnim ljekovima. Doze za djecu bi trebalo da
odgovaraju njihovom uzrastu i tjelesnoj težini.
Pedijatrijska populacija
Neželjena dejstva kod djece su slična kao kod odraslih, ali kod djece
nekad može biti teško prepoznati rane znake toksičnosti anestetika,
posebno u slučajevima kada do nervne blokade dođe tokom sedacije ili
opšte anestezije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Kada se lijek Marcaine Spinal 0.5% koristi kako je preporučeno nije
vjerovatno da će dovesti do koncentracija u krvi dovoljno velikih da
prouzrokuju sistemsku toksičnost. Međutim, ako se koristi sa drugim
lokalnim anesteticima, toksični efekti su aditivni i mogu prouzrokovati
sistemske toksične reakcije.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Anestetici, anestetici lokalni; Amidi
ATC kod: N01BB01
Bupivakain je lokalni anestetik amidne strukture. Poslije
subarahnoidalne davanja ima brzo nastupajuće dejstvo i srednje do dugo
trajanje dejstva. Trajanje dejsta zavisi od doze.
Bupivakain, slično kao drugi lokalni anestetici, izaziva reverzibilnu
blokadu prostiranja impulse kroz nervna vlakna tako što sprečava
prolazak natrijumovih jona kroz membranu nervnih vlakana.
Marcaine Spinal 0,5% je u poređenju sa cerebrospinalnom tečnošću na
temperaturi od 20°C blago hiperbaričan, dok je na temperaturi od 37°C
blago hipobaričan. S praktičnog gledišta lijek treba smatrati
izobaričnim rastvorom i njegova distribucija je samo minimalno pod
uticajem položaja tijela. Rastvori bez glukoze (izobarični) izazivaju
manje predvidiv nivo bloka, ali u poređenju sa hiperbaričnim rastvorima,
imaju duže dejstvo.
5.2. Farmakokinetički podaci
Bupivakain ima vrijednost konstante disocijacije (pK_(a)) 8,2 i
vrijednost distributivnog koeficijenta (D) 346; 25°C n-oktanol/fosfatni
pufer pH 7,4. Metaboliti bupivakaina imaju slabiju farmakološku
aktivnost od aktivnosti bupivakaina.
Resorpcija
Bupivakain pokazuje kompletnu resorpciju bifaznog karaktera iz
subarahnoidalnog prostora s poluvremenom resorpcije 50 minuta, odnosno
408 minuta. Sporija faza resorpcije je limitirajući faktor za
eliminaciju bupivakaina. Prividno biološko poluvrijeme eliminacije je
tako duže nego poslije intravenske primjene. Koncentracije u plazmi
poslije intratekalne primjene su niske u poređenju sa onom nakon drugih
procedura regionalne anestezije, zbog toga što se za subarahnoidalnu
anesteziju koristi mala doza. Generalno, koncentracija u plazmi se
povećava za 0,4 mg/l na svakih primijenjenih 100 mg lijeka. To znači da
doza od 20 mg rezultuje nivoima u plazmi od oko 0,1 mg/l.
Biotransformacija
Bupivakain ima vrijednost ukupnog klirensa plazme (Cl_(p)) od 0,58
l/min, vrijednost volumena distribucije u ravnotežnom stanju (V_(d ss))
od 73 l, biološko poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) od 2,7 h i
intermedijerni hepatični ekstrakcioni odnos (E_(H)) od 0,38 poslije
intravenske primjene. U plazmi je 96% vezan, prije svega za
kiseli-α-1-glikoprotein. Klirens bupivakaina je skoro potpuno posredovan
metabolizmom jetre i prije zavisi od aktivnosti enzima jetre nego od
perfuzije jetre.
Bupivakain lako prelazi placentalnu barijeru i ubrzo se dostiže
ravnoteža između koncentracija slobodne frakcije u krvi majke i fetusa.
Stepen vezivanja za proteine plazme u fetusu je manji, što ima za
posljedicu ukupno niže koncentracije u plazmi ploda.
Bupivakain se izlučuje u mlijeko dojilja, ali ta količina ne predstavlja
rizik po odojče.
Bupivakain se u velikoj mjeri metaboliše u jetri, primarno
hidroksilacijom aromatičnog prstena do 4-hidroksi-bupivakaina i
N-dealkilacijom do pipekolilksilidina (PPX). Obije reakcije su
posredovane izoenzimom 3A4 citohroma P450.
Eliminacija
U toku 24 sata se izlučuje urinom oko 1% primijenjene doze bupivakaina u
nepromijenjenom obliku, a oko 5% kao N-dealkilovani metabolit PPX.
Koncentracije PPX i 4-hidroksibupivakaina u plazmi tokom kontinuirane
primjene su u poređenju sa bupivakainom niske.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika kod djece je slična farmakokinetici kod odraslih osoba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Na osnovu farmakoloških studija, studija akutne i hronične toksičnosti,
reproduktivne toksičnosti, mutagenog potencijala i lokalne toksičnosti
nije utvrđen rizik za čovjeka pri primjeni bupivakaina, osim očekivanih
farmakodinamskih efekata nakon primjene visokih doza bupivakaina (npr.
toksičnost centralnog nervnog sistema i kardiotoksičnost).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hlorid;
Natrijum hidroksid rastvor 1 mol/l i hlorovodonična kiselina rastvor 1
mol/l (za podešavanje pH);
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Ne preporučuje se dodavanje drugih supstanci rastvorima za injekciju za
subarahnoidalnu anesteziju.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: upotrijebiti odmah.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju na temperaturi do 25°C. Ne zamrzavati.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je ampula od borsilikatnog stakla, tip I, zapremine
5 ml, koja sadrži 4 ml rastvora za injekciju. Pet ampula se pakuje u
blister (perforirani), koji se sastoji od providnog plastičnog
(polipropilen) i papirnog dijela.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 ampula (5
x 4 ml) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Sterilni rastvor za inekciju upotrijebiti odmah po otvaranju!
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. Ne
preporučuje se ponovna sterilizacija lijeka Marcaine Spinal 0.5%.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/4689 - 5692
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 12.04.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 18.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Marcaine Spinal 0.5%, 5 mg/ml, rastvor za injekciju
INN: bupivakain
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan mililitar rastvora za injekciju sadrži 5 mg bupivakain
hidrohlorida što odgovara 5,28 mg bupivakain hidrohlorid monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar, bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Subarahnoidalna anestezija u hirurgiji i akušerstvu.
Lijek Marcaine Spinal 0.5% je indikovan za hirurške intervencije na
donjim ekstremitetima, uključujući zglob kuka, koje traju 1,5 do 4 sata.
Lijek Marcaine Spinal 0.5% je namijenjen odraslima i djeci svih uzrasta.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli i djeca starija od 12 godina
Sljedeće preporuke treba uzeti u obzir kao smjernice za primjenu kod
prosječnog odraslog čovjeka. Prilikom donošenja odluke o potrebnoj dozi,
potrebno je uzeti u obzir fizičko stanje pacijenta i bilo koju drugu
terapiju koju pacijent istovremeno prima. Treba dati najnižu dozu
potrebnu za dostizanje adekvatne dubine anestezije. Vrijeme trajanja
anestezije zavisi od date doze. Predvidjeti stepen anestezije može biti
teško, naročito prilikom korišćenja izobarskog rastvora za injekciju.
Dozu treba sniziti kod starijih pacijenata i kod pacijentkinja u
poodmaklom stadijumu trudnoće (vidjeti dio 4.4).
U sljedećoj tabeli je navedeno preporučeno doziranje za izazivanje
efikasne blokade kod prosječnog odraslog pacijenta. Kad se radi o
stepenu anestezije i vremenu trajanja efekta, postoje značajne
interindividualne razlike.
Tabela 1 Preporuke za doziranje
+-----------------+---------------+-----------+--------+------------+------------+
| Indikacija | Koncentracija | Zapremina | Doza | Početak | Trajanje |
| | lijeka | lijeka | | anestezije | anestezije |
| | (mg/ml) | | (mg) | (min) | |
| | | (ml) | | | (sati) |
+:================+:==============+:==========+:=======+:===========+:===========+
| Hirurške | 5,0 | 2-4 | 10-20 | 5-8 | 1,5-4 |
| procedure na | | | | | |
| donjim | | | | | |
| ekstremitetima, | | | | | |
| uključujući i | | | | | |
| zglob kuka | | | | | |
+-----------------+---------------+-----------+--------+------------+------------+
Kliničko iskustvo sa dozama većim od 20 mg nije dostupno.
Novorođenčad, odojčad i djeca tjelesne mase do 40 kg
Lijek Marcaine Spinal 0.5% se može davati djeci.
Jedna od razlika između male djece i odraslih je relativno velika
količina cerebrospinalne tečnosti (CSF) kod novorođenčadi i odojčadi što
znači da je za izazivanje iste blokade nerava potrebna veća doza
(izraženo kao doza/kg težine) u poređenju sa odraslima.
Postupke regionalne anestezije kod djece treba da obavlja kvalifikovani
ljekar upoznat sa tom populacijom pacijenata i tehnikama.
Doze navedene u tabeli treba uzimati za preporučene kod pedijatrijske
populacije. Postoje pri tom individualna odstupanja. Faktori koji utiču
na blokadu određenog nerva su opisani u stručnoj literaturi. Treba da se
koristi najmanja doza potrebna za dostizanje potrebne dubine anestezije.
Tabela 2 Preporuke za doziranje kod novorođenčadi, odojčadi i djece
-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna težina (kg) Doza (mg/kg)
------------------------------------ ----------------------------------
< 5 0,40 – 0,50
5 do 15 0,30 – 0,40
15 do 40 0,25 – 0,30
-----------------------------------------------------------------------
Način primjene
Intratekalna upotreba. Preporučuje se da se injekcija primijeni ispod
L3.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, lokalne anestetike amidskog tipa
ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Treba imati u vidu opšte kontraindikacije koje se odnose na
subarahnoidalnu anesteziju.
- Akutno aktivno oboljenje centralnog nervnog sistema, npr. meningitis,
tumori, poliomijelitis i kranijalno krvarenje.
- Stenoza i aktivno oboljenje (npr. spondiloza, tuberkuloza, tumor) ili
nedavna trauma (npr. fraktura) kičme.
- Sepsa.
- Subakutna degeneracija kičmene moždine usljed perniciozne anemije.
- Piogena infekcija kože na mjestu punkcije ili neposrednoj okolini.
- Kardiogeni ili hipovolemijski šok.
- Poremećaj koagulacije ili antikoagulantna terapija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Subarahnoidalna anestezija je moguće sprovoditi samo u prostoru koji je
adekvatno opremljen, tj. u potpuno opremljenoj operacionoj sali, gdje su
dostupni oprema i ljekovi za reanimaciju, uz prisustvo odgovarajućeg
osoblja.
Slično kao drugi lokalni anestetici, bupivakain može da izazove
centralne i kardiovaskularne manifestacije akutne toksičnosti, kada se
koristi u procedurama lokalne anestezije u dozama koje daju visoke
koncentracije u krvnoj plazmi. To je naročito značajno kod slučajne
intravaskularne aplikacije ili injekcije u visoko vaskularizovanim
djelovima tijela. Ventrikularne aritmije, ventrikularne fibrilacije,
naprasni kardiovaskularni kolaps i smrt prijavljeni su u slučajevima
kada je postojala visoka koncentracija bupivakaina u krvi. Međutim,
visoke sistemske koncentracije se ne očekuju pri dozama koje se
uobičajeno koriste za subarahnoidalnu anesteziju.
Prije aplikacije lokalnog anestetika u subarahnoidalni prostor mora da
bude obezbijeđen venski pristup.
Ljekar-anesteziolog odgovoran za vođenje anestezije mora da preduzme
odgovarajuće mjere tako da se izbjegne intravaskularna primjena lijeka
Marcaine Spinal 0.5% i mora da bude upoznat sa postupcima dijagnostike i
liječenja neželjenih dejstava, sistemske toksičnosti i drugih
komplikacija. Ako se pojave znaci toksičnosti ili potpuna spinalna
blokada, potrebno je odmah prekinuti primjenu lijeka Marcaine Spinal
0.5% (vidjeti dio 4.8 i 4.9).
Iako regionalna anestezija često predstavlja optimalnu tehniku, kod
nekih pacijenata je potreban povećan oprez da bi se smanjio rizik od
ozbiljnih neželjenih dejstava:
- stariji pacijenti i pacijenti lošeg opšteg stanja
- pacijentkinje u poodmaklom stadijumu trudnoće
- pacijenti s djelimičnom ili potpunom blokadom sistema srčane
provodljivosti, jer lokalni anestetici mogu da uspore srčanu
provodljivost
- pacijenti sa uznapredovalim oštećenjem jetre ili teškom bubrežnom
insuficijencijom
- pacijenti sa hipovolemijom jer se tokom subarahnoidalne anestezije
može iznenada razviti teška hipotenzija bez obzira na primijenjeni
anestetik. Hipotenzija uočena kod odraslih poslije intratekalne
primjene, rijetko se javlja kod djece uzrasta ispod 8 godina.
- pacijenti liječeni antiaritmicima III klase (npr. amjodaron) bi morali
da budu pažljivo praćeni (uključujući EKG praćenje), jer dejstva
bupivakaina mogu da budu aditivna (vidjeti dio 4.5).
Spinalna anestezija može dovesti do pojave hipotenzije i bradikardije.
Rizik od ovih dejstava se može smanjiti npr. primjenom vazokonstriktora.
Hipotenziju bi trebalo odmah liječiti intravenskim davanjem
simpatomimetika, ponavljajući ovu terapiju ako je neophodno.
Rijetka, ali ozbiljna komplikacija spinalne anestezije je visoka ili
totalna spinalna blokada koja dovodi do depresije kardiovaskularnog i
respiratornog sistema. Kardiovaskularna depresija je izazvana blokadom
simpatikusa, koji vodi do ozbiljne hipotenzije i bradikardije, a ponekad
čak i do prestanka rada srca. Moguća je i respiratorna depresija usljed
blokade nerava disajnih mišića, uključujući i dijafragmu.
Rizik od nastanka visoke ili totalne blokade postoji kod starijih
pacijenata i pacijentkinja u poodmaklim stadijumima trudnoće. Kod ovih
pacijenata je potrebno smanjiti dozu (vidjeti dio 4.2).
Bez obzira koji se anestetik koristi u subarahnoidalnoj anesteziji,
uvijek treba imati u vidu mogućnost razvoja značajne hipotenzije.
Rijetka posljedica subarahnoidalne anestezije je neurološko oštećenje
koje se manifestuje kao parestezija, anestezija, slabljenje motorike i
paraliza. Ova oštećenja nekada mogu biti trajna.
Neurološka oštećenja, npr. multipla skleroza, hemiplegija, paraplegija i
neuromuskularni poremećaji nijesu neželjena dejstva subarahnoidalne
anestezije ali je potrebno obratiti pažnju na njih. Prije donošenja
odluke o upotrebi anestetika treba razmotriti da li je korist za
pacijenta veća u odnosu na mogući rizik.
Lijek Marcaine Spinal 0.5% sadrži natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma u 4 ml, što znači da
je suštinski „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena bupivakaina i drugih lokalnih anestetika ili
ljekova strukturno sličnih lokalnim anesteticima amidnog tipa, npr.
nekih antiaritmika – lidokain, meksiletin i tokainid, može da dovede do
pojačane toksičnosti, jer su toksična dejstva u ovom slučaju aditivna.
Interakcije lokalnih anestetika i antiaritmika klase III (npr.
amjodaron) nijesu specijalno proučavane, ali se preporučuje poseban
oprez (vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Bupivakain je primijenjen kod velikog broja trudnica i žena u
reproduktivnom periodu. Pri tome nijesu prijavljena nikakva specifična
oštećenja reproduktivnih funkcija žena u reproduktivnom periodu, niti
razvoj fetalnih malformacija (vidjeti dio 5.3). Doza anestetika bi
trebalo da bude snižena kod pacijentkinja u poodmaklom stadijumu
trudnoće (vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Bupivakain se izlučuje u mlijeko dojilja, ali u veoma malim količinama,
tako da ne postoje realni rizici za njegovo štetno delovanje na
novorođenče.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Pored direktnog anestetičkog efekta, lokalni anestetici mogu imati veoma
mali uticaj na mentalne funkcije i koordinaciju pokreta, a mogu da imaju
prolazno negativno dejstvo na pokretljivost i sposobnost koncentracije.
4.8. Neželjena dejstva
Profil neželjenih dejstava lijeka Marcaine Spinal 0.5% je sličan profilu
neželjenih reakcija lokalnih anestetika dugog dejstva koji se
primjenjuju u subarahnoidalni prostor. Neželjena dejstva izazvana samim
lijekom nije lako razlikovati od fizioloških manifestacija nervnog bloka
(npr. sniženje krvnog pritiska, bradikardija, privremena retencija
urina), neželjenih dejstava izazvanih direktno ubodom igle za injekciju
(npr. hematom kičmenog kanala) ili indirektno kao posljedica uboda igle
za injekciju (npr. meningitis, epiduralni apsces), ili su neželjena
dejstva uzrokovana curenjem cerebrospinalne tečnosti (npr. glavobolja
nakon nakon punkcije dura mater).
Učestalost neželjenih dejstava definisana je na sljedeći način: veoma
često (≥ 1/10), često (≥1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do <
1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000) ili
nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
Tabela 3 Neželjena dejstva
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji imunog | Rijetko | Alergijske reakcije, |
| sistema | | anafilaktički šok |
+:=====================+:======================+:======================+
| Poremećaji nervnog | Često | Glavobolja |
| sistema | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Povremeno | Parestezija, pareza, |
| | | dizestezija |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Rijetko | Paraplegija, |
| | | paraliza, |
| | | neuropatija, |
| | | arahnoiditis |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Kardiološki | Veoma često | Hipotenzija, |
| poremećaji | | bradikardija |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| | Rijetko | Srčani zastoj |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Respiratorni, | Rijetko | Depresija disanja |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Mučnina |
| poremećaji | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Često | Povraćanje |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Slabost mišića, bol u |
| mišićno-koštanog | | leđima |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega i | Često | Retencija urina, |
| urinarnog sistema | | inkontinencija |
+----------------------+-----------------------+-----------------------+
Akutna sistemska toksičnost
Kada se lijek Marcaine Spinal 0.5% koristi kako je preporučeno nije
vjerovatno da će dovesti do koncentracija u krvi dovoljno velikih da
dovedu do sistemske toksičnosti. Međutim, ako se lijek Marcaine Spinal
0.5% primijeni istovremeno sa drugim lokalnim anesteticima, toksični
efekti su aditivni i mogu prouzrokovati sistemske toksične reakcije.
Liječenje akutne sistemske toksičnosti
Ako se pojave znaci akutne sistemske toksičnosti ili totalne spinalne
blokade treba odmah prekinuti davanje anestetika i adekvatno liječiti
kardiovaskularne i neurološke pojave toksičnosti (konvulzije, depresija
CNS).
Ukoliko dođe do zaustavljanja krvotoka, pokreće se odmah
kardiopulmonalna reanimacija u skladu sa važećim preporukama. Optimalna
ventilacija i cirkulatorna podrška, kao i terapija acidoze, od vitalnog
su značaja zbog toga što i hipoksija i acidoza povećavaju sistemsku
toksičnost lokalnih anestetika.
Ako se pojave znaci akutne sistemske toksičnosti ili totalne
subarahnoidalne blokade, potrebno je odmah prekinuti dalje davanje
lokalnog anestetika i bez odlaganja liječiti CNS simptome (konvulzije,
CNS depresija) obezbeđivanjem prohodnosti disajnih puteva, adekvatne
ventilacije i davanjem antikonvulziva (npr. tiopental 1-3mg mg/ml,
valijum ili midazolam i.v.). Primjena miorelaksanasa je moguća samo
nakon postizanja dovoljnog nivoa poremećaja svijesti pod uslovom da
postoji mogućnost trahealne intubacije i asistirane ventilacije..
Ako dođe do prestanka disanja, trebalo bi da se započne kardiopulmonalna
reanimacija u skladu sa važećim preporukama. Za terapiju toksičnosti od
suštinskog značaja je optimizacija oksigenacije i ventilacije (za
sprečavanje hipoksije i/ili hiperkapnije) i podrška cirkulaciji, tj.
terapija cirkulatornog sistema (uspostavljanje euvolemije) i terapija
acidoze zbog toga što hipoksija i acidoza povećavaju sistemsku
toksičnost lokalnih anestetika. Ako dođe do hipotenzije i/ili
bradikardije, treba ih tretirati intravenskim rastvorima, vazopresorima
i/ili pozitivnim inotropnim ljekovima. Doze za djecu bi trebalo da
odgovaraju njihovom uzrastu i tjelesnoj težini.
Pedijatrijska populacija
Neželjena dejstva kod djece su slična kao kod odraslih, ali kod djece
nekad može biti teško prepoznati rane znake toksičnosti anestetika,
posebno u slučajevima kada do nervne blokade dođe tokom sedacije ili
opšte anestezije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Kada se lijek Marcaine Spinal 0.5% koristi kako je preporučeno nije
vjerovatno da će dovesti do koncentracija u krvi dovoljno velikih da
prouzrokuju sistemsku toksičnost. Međutim, ako se koristi sa drugim
lokalnim anesteticima, toksični efekti su aditivni i mogu prouzrokovati
sistemske toksične reakcije.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Anestetici, anestetici lokalni; Amidi
ATC kod: N01BB01
Bupivakain je lokalni anestetik amidne strukture. Poslije
subarahnoidalne davanja ima brzo nastupajuće dejstvo i srednje do dugo
trajanje dejstva. Trajanje dejsta zavisi od doze.
Bupivakain, slično kao drugi lokalni anestetici, izaziva reverzibilnu
blokadu prostiranja impulse kroz nervna vlakna tako što sprečava
prolazak natrijumovih jona kroz membranu nervnih vlakana.
Marcaine Spinal 0,5% je u poređenju sa cerebrospinalnom tečnošću na
temperaturi od 20°C blago hiperbaričan, dok je na temperaturi od 37°C
blago hipobaričan. S praktičnog gledišta lijek treba smatrati
izobaričnim rastvorom i njegova distribucija je samo minimalno pod
uticajem položaja tijela. Rastvori bez glukoze (izobarični) izazivaju
manje predvidiv nivo bloka, ali u poređenju sa hiperbaričnim rastvorima,
imaju duže dejstvo.
5.2. Farmakokinetički podaci
Bupivakain ima vrijednost konstante disocijacije (pK_(a)) 8,2 i
vrijednost distributivnog koeficijenta (D) 346; 25°C n-oktanol/fosfatni
pufer pH 7,4. Metaboliti bupivakaina imaju slabiju farmakološku
aktivnost od aktivnosti bupivakaina.
Resorpcija
Bupivakain pokazuje kompletnu resorpciju bifaznog karaktera iz
subarahnoidalnog prostora s poluvremenom resorpcije 50 minuta, odnosno
408 minuta. Sporija faza resorpcije je limitirajući faktor za
eliminaciju bupivakaina. Prividno biološko poluvrijeme eliminacije je
tako duže nego poslije intravenske primjene. Koncentracije u plazmi
poslije intratekalne primjene su niske u poređenju sa onom nakon drugih
procedura regionalne anestezije, zbog toga što se za subarahnoidalnu
anesteziju koristi mala doza. Generalno, koncentracija u plazmi se
povećava za 0,4 mg/l na svakih primijenjenih 100 mg lijeka. To znači da
doza od 20 mg rezultuje nivoima u plazmi od oko 0,1 mg/l.
Biotransformacija
Bupivakain ima vrijednost ukupnog klirensa plazme (Cl_(p)) od 0,58
l/min, vrijednost volumena distribucije u ravnotežnom stanju (V_(d ss))
od 73 l, biološko poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) od 2,7 h i
intermedijerni hepatični ekstrakcioni odnos (E_(H)) od 0,38 poslije
intravenske primjene. U plazmi je 96% vezan, prije svega za
kiseli-α-1-glikoprotein. Klirens bupivakaina je skoro potpuno posredovan
metabolizmom jetre i prije zavisi od aktivnosti enzima jetre nego od
perfuzije jetre.
Bupivakain lako prelazi placentalnu barijeru i ubrzo se dostiže
ravnoteža između koncentracija slobodne frakcije u krvi majke i fetusa.
Stepen vezivanja za proteine plazme u fetusu je manji, što ima za
posljedicu ukupno niže koncentracije u plazmi ploda.
Bupivakain se izlučuje u mlijeko dojilja, ali ta količina ne predstavlja
rizik po odojče.
Bupivakain se u velikoj mjeri metaboliše u jetri, primarno
hidroksilacijom aromatičnog prstena do 4-hidroksi-bupivakaina i
N-dealkilacijom do pipekolilksilidina (PPX). Obije reakcije su
posredovane izoenzimom 3A4 citohroma P450.
Eliminacija
U toku 24 sata se izlučuje urinom oko 1% primijenjene doze bupivakaina u
nepromijenjenom obliku, a oko 5% kao N-dealkilovani metabolit PPX.
Koncentracije PPX i 4-hidroksibupivakaina u plazmi tokom kontinuirane
primjene su u poređenju sa bupivakainom niske.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika kod djece je slična farmakokinetici kod odraslih osoba.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Na osnovu farmakoloških studija, studija akutne i hronične toksičnosti,
reproduktivne toksičnosti, mutagenog potencijala i lokalne toksičnosti
nije utvrđen rizik za čovjeka pri primjeni bupivakaina, osim očekivanih
farmakodinamskih efekata nakon primjene visokih doza bupivakaina (npr.
toksičnost centralnog nervnog sistema i kardiotoksičnost).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum hlorid;
Natrijum hidroksid rastvor 1 mol/l i hlorovodonična kiselina rastvor 1
mol/l (za podešavanje pH);
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Ne preporučuje se dodavanje drugih supstanci rastvorima za injekciju za
subarahnoidalnu anesteziju.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: upotrijebiti odmah.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju na temperaturi do 25°C. Ne zamrzavati.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je ampula od borsilikatnog stakla, tip I, zapremine
5 ml, koja sadrži 4 ml rastvora za injekciju. Pet ampula se pakuje u
blister (perforirani), koji se sastoji od providnog plastičnog
(polipropilen) i papirnog dijela.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 ampula (5
x 4 ml) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Sterilni rastvor za inekciju upotrijebiti odmah po otvaranju!
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. Ne
preporučuje se ponovna sterilizacija lijeka Marcaine Spinal 0.5%.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/4689 - 5692
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 12.04.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 18.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine