Manitol uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Manitol HM 20%, 20%, rastvor za infuziju
INN: manitol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1000 ml rastvora za infuziju sadrži 200 g manitola.
250 ml rastvora za infuziju sadrži 50 g manitola.
pH 5,0 – 7,0
Teorijski osmolaritet 1098 mOsm/l
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za infuziju.
Bistar, bezbojan rastvor za infuziju.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Manitol HM 20% rastvor za infuziju, koristi se kao osmotski
diuretik u sljedećim situacijama:
- Pospješivanje diureze u prevenciji i/ili liječenju oligurične faze
akutne insuficijencije bubrega prije nego što nastupi ireverzibilna
insuficijencija bubrega.
- Snižavanje povišenog intrakranijalnog pritiska i terapija cerebralnog
edema, ukoliko je krvno-moždana barijera intaktna.
- Snižavanje povišenog intraokularnog pritiska koji se ne može sniziti
na drugi način.
- Pospješivanje eliminacije toksičnih supstanci (koje se izlučuju preko
bubrega) kod trovanja.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Izbor određene koncentracije manitola, doziranja i brzine primjene,
zavise od uzrasta, tjelesne mase, kliničkog i biološkog stanja
pacijenta, kao i od istovremeno primijenjene terapije.
Odrasli i adolescenti
Akutna insuficijencija bubrega
Uobičajeni raspon doza iznosi 50 do 200 g manitola tokom 24 sata (250 do
1000 ml/dan), sa ograničenjem pojedinačne doze na maksimalno 50 g
manitola (250 ml). U većini slučajeva odgovarajući terapijski odgovor
postiže se dozom od 50 – 100 g manitola/dan (250 do 500 ml/dan).
Brzina davanja infuzije se obično prilagođava tako da se održi protok
urina od najmanje 30 – 50 ml/sat.
Samo u hitnim situacijama, maksimalna brzina davanja infuzije može da
iznosi i 200 mg/kg, datih tokom 5 minuta (vidjeti dio o test dozi).
Poslije 5 minuta, brzinu davanja infuzije treba ponovo podesiti tako da
se održi protok urina od najmanje 30 – 50 ml/sat, uz maksimalnu dozu od
200 g/24 sata.
Primjena kod pacijenata sa oligurijom ili oštećenjem funkcije bubrega
Pacijentima sa izraženom oligurijom, kao i kod onih kod kojih se sumnja
na oštećenje funkcije bubrega, prvo treba dati tzv. test dozu od
približno 200 mg manitola/kg tjelesne mase (1 ml/kg tjelesne mase) tokom
3 do 5 min. Na primjer, kod odraslog pacijenta sa tjelesnom masom od 70
kg: približno 75 ml 20% rastvora manitola. Smatra se da je terapijski
odgovor na test dozu adekvatan ako se najmanje 30 – 50 ml/sat urina
ekskretuje tokom 2-3 sata. Ukoliko izostane adekvatan odgovor, može se
primijeniti naknadna test doza. U slučaju da ni na drugu test dozu nema
adekvatnog odgovora, terapiju manitolom treba prekinuti i ponovo
izvršiti procjenu stanja pacijenta, jer postoji mogućnost da je
insuficijencija bubrega već nastupila.
Snižavanje povišenog intrakranijalnog pritiska, cerebralnog volumena i
intraokularnog pritiska
Uobičajena doza je 1,5 do 2 g/kg tjelesne mase (7,5 – 10 ml/kg tjelesne
mase), u infuziji tokom 30-60 min. Kod preoperativne primjene, infuziju
treba dati 1 do 1,5 sat prije hirurške intervencije radi postizanja
maksimalnog efekta.
Pospješivanje eliminacije toksičnih supstanci (koje se izlučuju preko
bubrega) kod trovanja
Kod izazivanja forsirane diureze, u okviru dodatne terapije teške
intoksikacije ljekovima, doza manitola treba da bude tako podešena da
održava diurezu od najmanje 100 ml/sat kao i pozitivni bilans tečnosti
od 1 – 2 l. Može se dati početna udarna doza od približno 25 g manitola
(125 ml).
Pedijatrijska populacija
Kod insuficijencije bubrega treba dati test dozu od 200 mg manitola/kg
tjelesne mase (1 ml/kg tjelesne mase) tokom 3 do 5 minuta. Terapijska
doza je u rasponu od 0,5 do 1,5 g/kg tjelesne mase (2,5 do 7,5 ml/kg
tjelesne mase). Ova doza se, ukoliko je potrebno, može ponoviti jednom
ili dva puta u intervalu od 4 – 8 sati.
Kod povišenog intrakranijalnog i intraokularnog pritiska, ova doza može
da se da tokom 30 do 60 minuta, kao kod odraslih.
Stariji pacijenti
Kao i kod odraslih, doziranje zavisi od tjelesne mase, kliničkog i
biološkog stanja pacijenta i istovremeno primjenjene terapije.
Uobičajeni raspon doza je isti kao kod odraslih i iznosi 50 do 200 g
manitola tokom 24 sata (250 do 1000 ml/dan), sa ograničenjem pojedinačne
doze na maksimalno 50 g manitola (250 ml). Zbog mogućnosti postojanja
početnog stadijuma insuficijencije bubrega, prije određivanja doze
potreban je poseban oprez pri procjeni stanja pacijenta.
Način primjene
Rastvor je namijenjen za intravensku primjenu i to samo kroz sterilni i
apirogeni infuzioni set, koji na kraju koji je do pacijenta ima ugrađen
filter, zbog mogućnosti stvaranja kristala manitola, kao i uz primjenu
aseptične tehnike. Set treba prethodno ispuniti rastvorom (prajmirati)
kako bi se spriječio prodor vazduha u sistem.
Rastvor treba prije primjene vizuelno pregledati na prisustvo čestica i
promjenu boje. Koristiti samo ako je rastvor bistar, bez vidljivih
čestica i ako je ambalaža neoštećena, a rastvor ne curi. Primijeniti
odmah nakon postavljanja infuzionog seta.
Hiperosmolarni rastvori manitola mogu da dovedu do oštećenja vena.
Potrebno je provjeriti osmolarnost lijeka prije primjene. Ovaj
hipertonični rastvor treba dati u veće periferne vene ili najbolje
centralnim venskim putem. Brzo davanje infuzije u periferne vene, može
da dovede do oštećenja.
Rastvori manitola mogu da kristalizuju na niskoj temperaturi. Rastvori
viših koncentracija imaju veću sklonost ka kristalizaciji. Prije
primjene, rastvor pregledati na postojanje kristala.
Ukoliko su kristali vidljivi, potrebno je ponovo izvršiti rastvaranje
grijanjem rastvora do temperature od 60°C, pri čemu je rastvor potrebno
mućkati. Rastvori se ne smiju zagrijavati u vodi niti u mikrotalasnoj
pećnici zbog mogućnosti kontaminacije proizvoda ili oštećenja. Rastvor
je potrebno ohladiti do sobne ili tjelesne temperature prije ponovnog
pregleda na postojanje kristala i upotrebe. Pogledati djelove 4.4 i 6.6.
Za podatke o inkompatibilnosti i pripremi lijeka, pogledati djelove 6.2
i 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Manitol HM 20% rastvor za infuziju je kontraindikovan kod
pacijenata kod kojih postoji:
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1
- Već postojeća hiperosmolarnost plazme
- Teška dehidratacija
- Potvrđena anurija
- Teška srčana insuficijencija
- Teška plućna kongestija ili plućni edem
- Akutno intrakranijalno krvarenje, osim tokom kraniotomije
- Narušena krvno-moždana barijera.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Upozorenja
Preosjetljivost
Zabilježene su anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, uključujući
anafilaktički šok, kao i druge reakcije preosjetljivosti i reakcije na
infuziju. Prijavljena je reakcija sa smrtnim ishodom (pogledati dio
4.8).
Ukoliko se pojave bilo kakvi znaci ili simptomi koji navode na sumnju na
reakciju preosjetljivosti, infuzija se odmah mora obustaviti. Adekvatne
terapijske protivmjere moraju odmah da se uvedu, u skladu sa kliničkim
preporukama.
Manitola ima u prirodi (npr. u nekim vrstama voća i povrća) i u širokoj
je upotrebi kao pomoćna supstanca u ljekovima i kozmetici. Iz tog
razloga, pacijenti mogu da budu senzibilisani, a da prethodno nijesu
primali intravensku terapiju koja u svom sastavu sadrži manitol.
Toksični uticaj na centralni nervni sistem (CNS)
Zabilježen je toksični uticaj na CNS koji se ispoljava npr. konfuzijom,
letargijom, komom kod pacijenata koji su liječeni manitolom, a pogotovo
kod pacijenata sa već postojećim poremećajem funkcije bubrega.
Prijavljeni su i smrtni ishodi.
CNS toksičnost može da nastane kao posljedica:
- visoke koncentracije manitola u serumu,
- hiperosmolarnosti seruma što rezultira intracelularnom dehidratacijom
unutar CNS-a,
- hiponatremije ili drugih poremećaja elektrolita i acido-bazne
ravnoteže, nastalih po primjeni manitola.
Pri visokim koncentracijama, manitol može da prođe krvno-moždanu
barijeru i da dovede do poremećaja sposobnosti mozga da održava pH
cerebrospinalne tečnosti, pogotovu kod postojeće acidoze.
Kod pacijenata kod kojih je krvno-moždana barijera već narušena,
individualno se mora procijeniti rizik od pogoršanja cerebralnog edema
(generalizovanog ili fokalnog), udruženog sa ponovljenom ili
kontinuiranom primjenom manitola, imajući u vidu očekivane koristi po
pacijenta.
Nekoliko sati po primjeni manitola, može da dođe do rebound povećanja
intrakranijalnog pritiska, pri čemu su pacijenti sa narušenom
krvno-moždanom barijerom pod povećanim rizikom.
Rizik od komplikacija bubrega
Kod pacijenata kod kojih je prije terapije manitolom funkcija bubrega
bila normalna, a koji su primili velike intravenske doze ovog lijeka,
zabilježena je reverzibilna, akutna oligoanurična bubrežna
insuficijencija.
Opisana su i progresivna oštećenja ili disfunkcije bubrega nakon
uvođenja terapije manitolom, uključujući povećanje oligurije i
azotemije.
Iako je osmotska nefroza koja je povezana sa primjenom manitola u
principu reverzibilna, za osmotsku nefrozu je, uopšteno govoreći,
poznato da može da napreduje do hronične bubrežne insuficijencije ili
čak do njenog završnog stadijuma.
Pacijenti sa već postojećim oboljenjem bubrega, ili oni koji primaju
potencijalno nefrotoksične ljekove su pod povećanim rizikom od bubrežne
insuficijencije kao posljedica primanja manitola.
Pažljivo treba pratiti osmolalni zjap i funkciju bubrega i preduzeti
adekvatne mjere ukoliko se jave znaci pogoršanja funkcije bubrega.
Manitol treba davati uz oprez pacijentima sa teško oštećenom funkcijom
bubrega. Trebalo bi primijeniti test dozu, a terapija manitolom može
biti nastavljena samo ako je postignut adekvatan protok urina (pogledati
dio 4.2).
Ukoliko diureza opadne tokom davanja infuzije manitola, potrebno je
pažljivo razmotriti stanje pacijenta u smislu razvoja poremećaja
funkcije bubrega i uz obustavu infuzije ovog lijeka, ukoliko je
potrebno.
Rizik od hipervolemije
Prije primjene manitola treba izvršiti procjenu kardiovaskularnog
statusa pacijenta.
Primjena visokih doza i/ili brze infuzije, kao i akumulacija manitola
(usljed nedovoljne renalne ekskrecije ovog lijeka), za posljedicu mogu
da imaju hipervolemiju i prekomjerno nakupljanje ekstracelularne
tečnosti, što dalje može da dovede do kongestivne srčane insuficijencije
ili do njenog pogoršanja ukoliko je već postojala.
Ukoliko diureza nastavi da opada tokom primjene manitola, može da dođe
do njegove akumulacije, što može da intenzivira već postojeću ili
latentnu kongestivnu srčanu insuficijenciju.
Ukoliko kod pacijenata dođe do pogoršanja rada srca ili pluća, terapiju
treba obustaviti.
Rizik od disbalansa vode i elektrolita, hiperosmolarnost
Osmotska diureza izazvana manitolom, može da prouzrokuje ili pogorša
dehidrataciju/hipovolemiju i hemokoncentraciju. Primjena manitola može
takođe da izazove i pojavu hiperosmolarnosti.
Osim toga, u zavisnosti od doziranja i trajanja primjene, elektrolitni i
acido-bazni disbalans mogu da nastanu kao posljedica pomjeranja vode i
elektrolita među ćelijama, osmotske diureze i/ili drugim mehanizmima.
Takvi disbalansi mogu da budu teški i da dovedu do smrtnog ishoda.
Disbalansi do kojih može da dođe tokom terapije manitolom su sljedeći:
- Hipernatremija, dehidratacija i hemokoncentracija (kao posljedica
prekomjernog gubitka vode)
- Hiponatremija (pomjeranje intracelularne tečnosti u ekstracelularni
prostor nakon infuzije manitola može dovesti do snižavanja
koncentracije natrijuma u serumu i do pogoršanja već postojeće
hiponatremije. Moguć je gubitak natrijuma putem urina).
Hiponatremija može da izazove glavobolju, mučninu, epileptičke napade,
letargiju, komu, cerebralni edem i smrt. Akutna simptomatska
hiponatremijska encefalopatija smatra se hitnim stanjem.
Rizik od razvoja hiponatremije je povećan, npr. kod:
- djece,
- starijih pacijenata,
- žena,
- postoperativno,
- osoba sa psihogenom polidipsijom.
Rizik za nastanak encefalopatije kao komplikacije hiponatremije, povećan
je npr. kod:
- pedijatrijskih pacijenata (≤ 16 godina),
- žena (posebno prijemenopauzalno),
- pacijenata sa hipoksemijom,
- pacijenata sa postojećim oboljenjem centralnog nervnog sistema.
Hipokalemija, hiperkalemija, disbalansi drugih elektrolita, metabolička
acidoza i metabolička alkaloza
Primjena manitola može da prikrije i intenzivira neadekvatnu hidrataciju
ili hipovolemiju.
Reakcije na mjestu davanja infuzije
Prilikom upotrebe manitola, zabilježena je pojava reakcija na mjestu
davanja infuzije, koje uključuju znake i simptome iritacije i
inflamacije, kao i teške reakcije (kompartment sindrom) kada su povezane
sa ekstravazacijom. Pogledati dio 4.8.
Dodavanje drugih ljekova ili primjena pogrešne tehnike davanja može
izazvati febrilne reakcije zbog mogućeg uvođenja pirogena. U slučaju
neželjene reakcije, infuzija se mora odmah obustaviti. Za informacije o
inkompatibilnosti pogledati djelove 6.2 i 6.6.
Nadoknada volumena i elektrolita prije primjene
Manitol ne treba primjenjivati kod pacijenata sa šokom i poremećajem
funkcije bubrega, prije potpune nadoknade volumena (tečnost, krv) i
elektrolita.
Kontrolisanje pacijenata
Pri primjeni manitola neophodno je pratiti acido-baznu ravnotežu,
funkciju bubrega i serumsku osmolalnost.
Pacijente koji primaju manitol treba kontrolisati da ne dođe do
pogoršanja funkcije bubrega, srca ili pluća, pri čemu u slučaju pojave
neželjenih dejstava treba obustaviti terapiju.
Treba pažljivo pratiti protok urina, ravnotežu tečnosti, centralni
venski pritisak i ravnotežu elektrolita
(posebno koncentracije natrijuma i kalijuma u serumu).
Inkompatibilnost sa transfuzijom krvi
Manitol ne treba davati zajedno sa transfuzijom krvi, jer može da dovede
do aglutinacije i skupljanja
(smežuravanja) ćelija krvi.
Kristalizacija
Pri izlaganju rastvora manitola niskim temperaturama, može da dođe do
njegove kristalizacije.
Prije primjene, provjeriti da li su prisutni kristali. Ukoliko su
kristali vidljivi, potrebno je ponovo izvršiti rastvaranje grijanjem
rastvora na 60°C, pri čemu je rastvor potrebno mućkati. Pogledati dio
4.2.
Interferencije sa laboratorijskim testovima
Manitol može da prouzrokuje lažno niske rezultate u nekim sistemima
testova za određivanje koncentracije neorganskog fosfora u krvi.
Manitol dovodi do lažno pozitivnih rezultata u testovima za određivanje
koncentracije etilenglikola u krvi, gdje se manitol na početku oksiduje
u jedan aldehid.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost u pedijatrijskoj populaciji, nijesu utvrđene u
kliničkim ispitivanjima.
Stariji pacijenti
Opšta preporuka kod starijih osoba je da treba biti oprezan pri izboru
doze, imajući u vidu češću zastupljenost smanjene funkcije jetre,
bubrega i srca, kao i udružene bolesti ili terapiju drugim ljekovima.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Pojačavanje dejstva
Istovremena primjena manitola sa drugim diureticima može da pojača
njegovo dejstvo, pri čemu može biti potrebno podešavanje doze.
Inhibicija dejstva
Manitol povećava protok urina, što prvenstveno utiče na ljekove koji u
većoj mjeri podliježu renalnoj reapsorpciji. Na taj način manitol
povećava klirens ovih ljekova i smanjuje izloženost oraganizma njihovom
dejstvu.
Manitol povećava renalnu eliminaciju litijuma pa istovremena primjena
ova dva lijeka može da umanji terapijski odgovor na litijum.
Nefrotoksičnost ljekova usljed disbalansa tečnosti povezanog sa
primjenom manitola
Iako se kod ljudi ne očekuje pojava takve interakcije, pacijente koji uz
manitol primaju ciklosporin i aminoglikozide, treba pažljivo pratiti na
pojavu znakova nefrotoksičnosti.
Neurotoksični ljekovi
Istovremena primjena neurotoksičnih ljekova (npr. aminoglikozida) i
manitola može da pojača toksičnost neurotoksičnih ljekova (pogledati dio
4.4.).
Ljekovi na koje utiče elektrolitni disbalans
Razvoj elektrolitnog disbalansa (npr. hiperkalemije, hipokalemije)
povezan sa primjenom manitola, može da izmijeni dejstvo ljekova koji su
osjetljivi na takve disbalanse (npr. digoksin, ljekovi koji mogu da
dovedu do produženja QT intervala, mišićni relaksansi).
Druge interakcije mogu da se jave pri istovremenoj primjeni sa
tubokurarinom i depolarizujućim mišićnim relaksansima (manitol pojačava
njihovo dejstvo), oralnim antikoagulansima (manitol može da umanji
njihov efekat povećanjem koncentracije faktora koagulacije usljed
dehidratacije) i digoksinom (ako poslije terapije manitolom nastupi
hipokalemija, postoji rizik od ispoljavanja toksičnog dejstva
digoksina), iako postoje mali dokazi da se takve interakcije mogu javiti
kod ljudi.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka o upotrebi manitola kod trudnica koji su objavljeni u
relevantnoj literaturi.
Nema podataka iz studija na životinjama o upotrebi manitola, a koji su
objavljeni u relevantnoj literaturi, koji se odnose na uticaj manitola
na trudnoću i/ili embrionalni/fetalni razvoj i/ili porođaj i/ili
postnatalni razvoj.
Manitol ne treba koristiti za vrijeme trudnoće, osim ukoliko je to
zaista neophodno.
Dojenje
Nema podataka o izlučivanja manitola u majčino mlijeko.
Manitol ne treba koristiti za vrijeme dojenja, osim ukoliko je to zaista
neophodno.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nema podataka o uticaju manitola na sposobnost upravljanja vozilima ili
rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
U tabeli su navedena neželjena dejstva koja su prijavljivana u
postmarketinškom praćenju, a grupisana po MedDRA-klasifikaciji sistema
organa i rangirana prema učestalosti: veoma često (≥ 1/10); često (≥
1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 do
< 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000); nepoznata učestalost (učestalost
se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+--------------------+--------------------------------+----------------+
| MedDRA sistem | Neželjena dejstva | Učestalost |
| organa | | |
+:===================+:===============================+:===============+
| Poremećaji imunog | Alergijske reakcije | Nepoznata |
| sistema | | učestalost |
| +--------------------------------+ |
| | Anafilaktička reakcija – | |
| | uključujući i anafilaktički | |
| | šok koji može da se ispolji na | |
| | koži, gastrointestinalnom | |
| | traktu, i u vidu teških | |
| | cirkulatornih (hipotenzija) i | |
| | respiratornih manifestacija | |
| | (npr. dispneja). | |
| +--------------------------------+ |
| | Druge reakcije | |
| | preosjetljivosti/reakcije | |
| | vezane za davanje infuzije | |
| | uključuju: | |
| | | |
| | - hipertenziju, | |
| | | |
| | - pireksiju, | |
| | | |
| | - jezu, | |
| | | |
| | - znojenje, | |
| | | |
| | - kašalj, | |
| | | |
| | - mišićno-koštanu ukočenost i | |
| | mijalgiju, | |
| | | |
| | - urtikariju/osip, | |
| | | |
| | - pruritus, | |
| | | |
| | - generalizovani bol, | |
| | | |
| | - osjećaj nelagodnosti, | |
| | | |
| | - mučninu, | |
| | | |
| | - povraćanje, | |
| | | |
| | - glavobolju. | |
+--------------------+--------------------------------+----------------+
| Poremećaji | Disbalans tečnosti i | Nepoznata |
| metabolizma i | elektrolita uključuje: | učestalost |
| ishrane | | |
| | - hipervolemiju, | |
| | | |
| | - periferne edeme, | |
| | | |
| | - dehidrataciju, | |
| | | |
| | - hiponatremiju, | |
| | | |
| | - hipernatremiju, | |
| | | |
| | - hiperkalemiju, | |
| | | |
| | - hipokalemiju. | |
| +--------------------------------+ |
| | Metabolička acidoza | |
+--------------------+--------------------------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Nepoznata |
| sistema | | učestalost |
| +--------------------------------+ |
| | Vrtoglavica | |
| +--------------------------------+ |
| | Porast intrakranijalnog | |
| | pritiska usljed | |
| | | |
| | rebound fenomena | |
| +--------------------------------+ |
| | CNS toksičnost koja se | |
| | ispoljava kao: | |
| +--------------------------------+ |
| | - konvulzije, | |
| +--------------------------------+ |
| | - koma, | |
| +--------------------------------+ |
| | - konfuzija, | |
| +--------------------------------+ |
| | - letargija. | |
+--------------------+--------------------------------+----------------+
| Poremećaji oka | Zamućen vid | Nepoznata |
| | | učestalost |
+--------------------+--------------------------------+----------------+
| Kardiološki | Srčane aritmije | Nepoznata |
| poremećaji | | učestalost |
| +--------------------------------+ |
| | Kongestivna srčana | |
| | insuficijencija | |
+--------------------+--------------------------------+----------------+
| Respiratorni, | Plućni edem | Nepoznata |
| torakalni, | | učestalost |
| | | |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +--------------------------------+ |
| | Rinitis | |
+--------------------+--------------------------------+----------------+
| Gastrointestinalni | Suvoća usta | Nepoznata |
| poremećaji | | učestalost |
| +--------------------------------+ |
| | Žeđ | |
| +--------------------------------+ |
| | Mučnina | |
| +--------------------------------+ |
| | Povraćanje | |
+--------------------+--------------------------------+----------------+
| Poremećaji kože i | Nekroza kože | Nepoznata |
| potkožnog tkiva | | učestalost |
| +--------------------------------+ |
| | Urtikarija | |
+--------------------+--------------------------------+----------------+
| Poremećaji | Grčevi | Nepoznata |
| | | učestalost |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+--------------------+--------------------------------+----------------+
| Poremećaji bubrega | Prekomjerna diureza | Nepoznata |
| i urinarnog | | učestalost |
| sistema | | |
| +--------------------------------+ |
| | Osmotska nefroza | |
| +--------------------------------+ |
| | Retencija urina | |
| +--------------------------------+ |
| | Akutna bubrežna | |
| | insuficijencija | |
| +--------------------------------+ |
| | Azotemija | |
| +--------------------------------+ |
| | Anurija | |
| +--------------------------------+ |
| | Oligurija | |
| +--------------------------------+ |
| | Poliurija | |
+--------------------+--------------------------------+----------------+
| Opšti poremećaji | Jeza | Nepoznata |
| | | učestalost |
| i reakcije na | | |
| mestu primjene | | |
| +--------------------------------+ |
| | Bol u grudima (bol sličan | |
| | anginoznom) | |
| +--------------------------------+ |
| | Groznica | |
| +--------------------------------+ |
| | Astenija | |
| +--------------------------------+ |
| | Malaksalost | |
| +--------------------------------+ |
| | Reakcije na mjestu primjene | |
| | (infuzije), uključujući | |
| | tromboflebitis na mjestu | |
| | primjene | |
| +--------------------------------+ |
| | Inflamacija na mjestu primjene | |
| +--------------------------------+ |
| | Bol na mjestu primjene | |
| +--------------------------------+ |
| | Osip na mjestu primjene | |
| +--------------------------------+ |
| | Eritem na mjestu primjene | |
| +--------------------------------+ |
| | Pruritus na mjestu primjene | |
| +--------------------------------+ |
| | Kompartment sindrom (udružen | |
| | sa ekstravazacijom i otokom na | |
| | mjestu primjene) | |
+--------------------+--------------------------------+----------------+
Druge neželjene reakcije
Teška anafilaksa sa srčanim zastojem i smrtnim ishodom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi i znaci predoziranja manitolom mogu biti akutna bubrežna
insuficijencija, disbalans elektrolita, hipervolemija i toksičnost
CNS-a.
Produžena primjena ili brza infuzija velikih zapremina hiperosmotskih
rastvora može da dovede do cirkulatornog preopterećenja i acidoze. Kao
prvi znaci/simptomi, mogu se javiti glavobolja, nauzeja i drhtavica bez
promjene tjelesne temperature. Zatim mogu da uslijede konfuzija,
letargija, konvulzije, stupor i koma.
Ukoliko postoji sumnja da je došlo do predoziranja, neophodno je odmah
obustaviti primjenu lijeka.
Terapija je simptomatska i suportivna i obuhvata kontrolu balansa
tečnosti i elektrolita. Manitol se može ukloniti dijalizom. Hemodijaliza
može biti od pomoći.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Sredstva za zamjenu krvi i perfuzioni rastvori;
rastvori za osmotsku diurezu.
ATC kod: B05BC01
Mehanizam djelovanja:
Manitol je ugljeni hidrat koji se raspoređuje samo po ekstracelularnom
prostoru. Posjeduje osmotski efekat koji prouzrokuje prelazak tečnosti
iz intracelularnog u ekstracelularni prostor.
Manitol se slobodno filtrira u bubrežnim glomerulima i manje od 10% se
reapsorbuje nazad iz bubrežnih tubula. Zadržan u bubrežnim tubulima,
manitol ispoljava svoje osmotsko dejstvo, čime sprečava reapsorpciju
tečnosti iz glomerularnog filtrata i izaziva diurezu. Na taj način
podstiče protok urina kod oligurije/anurije ili u situacijama gdje kod
pacijenta postoji rizik od nastanka akutne insuficijencije bubrega.
Manitol takođe povećava izlučivanje elektrolita, posebno natrijuma,
kalijuma i hlorida. Povećano je i izlučivanje toksičnih supstanci koje
se inače izlučuju putem bubrega, kao što su acetilsalicilna kiselina i
barbiturati.
Manitol pod normalnim okolnostima ne prolazi kroz krvno-moždanu
barijeru. Zadržan u plazmi, manitol stvara osmotski pritisak, uzrokujući
povlačenje tečnosti iz moždanog tkiva čime smanjuje zapreminu mozga i
snižava intrakranijalni pritisak.
Manitol ne prodire u oko. Manitol podstiče izlučivanje očne vodice i
tako snižava intraokularni pritisak.
5.2. Farmakokinetički podaci
Kada se primijeni intravenski, manitol se u najvećoj mjeri eliminiše
preko glomerula, nemetabolisan. Slobodno se filtrira u glomerulima, sa
manje od 10% tubularne reapsorpcije, a tubularne ćelije ga ne sekretuju.
Poluvrijeme eliminacije kod odraslih je približno 2 sata, ali je u
slučaju insuficijencije bubrega duže. Osamdeset procenata intravenski
primijenjene doze se izlučuje nepromijenjeno unutar 3 sata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinička procjena bezbjednosti manitola, rastvora za infuziju 20%,
kod životinja nije relevantna, jer je manitol supstanca sa već dobro
poznatom primjenom kod pacijenata, što je potkrijepljeno adekvatnim
referencama iz farmakopeje.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (eksipijenasa)
- natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
- hlorovodonična kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH)
- voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek Manitol HM 20% rastvor za infuziju se ne smije davati istovremeno,
prije ili poslije davanja krvi kroz isti infuzioni set, zbog rizika od
pseudoaglutinacije (pogledati dio 4.4).
Budući da ispitivanja kompatibilnosti nisu rađena, ovaj lijek se ne
smije mješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Nakon otvaranja, lijek se mora odmah upotrijebiti.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi iznad 22°C.
Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, pogledati dio 6.3.
Lijek čuvati van pogleda i domašaja djece.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklena boca (staklo II hidrolitičke grupe) sa
gumenim zatvaračem (brombutil elastomer) i aluminijumskom kapicom sa
providnim flip plastičnim poklopcem, koja sadrži 250 ml rastvora za
infuziju.
Unutrašnje pakovanje je istovremeno i spoljašnje pakovanje, uz koje je
priloženo i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Koristiti bistar rastvor (bez vidljivih čestica) iz neoštećene boce.
Pri izlaganju rastvora manitola niskim temperaturama, može da dođe do
njihove kristalizacije. Prije primjene, provjeriti da li su prisutni
kristali. Ukoliko su kristali vidljivi, potrebno je ponovo izvršiti
rastvaranje grijanjem rastvora na 60°C, pri čemu je rastvor potrebno
mućkati.
Čuvanje lijeka na temperaturama iznad 22°C smanjuje pojavu stvaranja
kristala.
Rastvor je potrebno ohladiti do 37°C prije upotrebe.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe, treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemomont d.o.o.
8. marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/2221 - 7717
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 18.03.2009. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 17.04.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Manitol HM 20%, 20%, rastvor za infuziju
INN: manitol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1000 ml rastvora za infuziju sadrži 200 g manitola.
250 ml rastvora za infuziju sadrži 50 g manitola.
pH 5,0 – 7,0
Teorijski osmolaritet 1098 mOsm/l
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za infuziju.
Bistar, bezbojan rastvor za infuziju.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Manitol HM 20% rastvor za infuziju, koristi se kao osmotski
diuretik u sljedećim situacijama:
- Pospješivanje diureze u prevenciji i/ili liječenju oligurične faze
akutne insuficijencije bubrega prije nego što nastupi ireverzibilna
insuficijencija bubrega.
- Snižavanje povišenog intrakranijalnog pritiska i terapija cerebralnog
edema, ukoliko je krvno-moždana barijera intaktna.
- Snižavanje povišenog intraokularnog pritiska koji se ne može sniziti
na drugi način.
- Pospješivanje eliminacije toksičnih supstanci (koje se izlučuju preko
bubrega) kod trovanja.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Izbor određene koncentracije manitola, doziranja i brzine primjene,
zavise od uzrasta, tjelesne mase, kliničkog i biološkog stanja
pacijenta, kao i od istovremeno primijenjene terapije.
Odrasli i adolescenti
Akutna insuficijencija bubrega
Uobičajeni raspon doza iznosi 50 do 200 g manitola tokom 24 sata (250 do
1000 ml/dan), sa ograničenjem pojedinačne doze na maksimalno 50 g
manitola (250 ml). U većini slučajeva odgovarajući terapijski odgovor
postiže se dozom od 50 – 100 g manitola/dan (250 do 500 ml/dan).
Brzina davanja infuzije se obično prilagođava tako da se održi protok
urina od najmanje 30 – 50 ml/sat.
Samo u hitnim situacijama, maksimalna brzina davanja infuzije može da
iznosi i 200 mg/kg, datih tokom 5 minuta (vidjeti dio o test dozi).
Poslije 5 minuta, brzinu davanja infuzije treba ponovo podesiti tako da
se održi protok urina od najmanje 30 – 50 ml/sat, uz maksimalnu dozu od
200 g/24 sata.
Primjena kod pacijenata sa oligurijom ili oštećenjem funkcije bubrega
Pacijentima sa izraženom oligurijom, kao i kod onih kod kojih se sumnja
na oštećenje funkcije bubrega, prvo treba dati tzv. test dozu od
približno 200 mg manitola/kg tjelesne mase (1 ml/kg tjelesne mase) tokom
3 do 5 min. Na primjer, kod odraslog pacijenta sa tjelesnom masom od 70
kg: približno 75 ml 20% rastvora manitola. Smatra se da je terapijski
odgovor na test dozu adekvatan ako se najmanje 30 – 50 ml/sat urina
ekskretuje tokom 2-3 sata. Ukoliko izostane adekvatan odgovor, može se
primijeniti naknadna test doza. U slučaju da ni na drugu test dozu nema
adekvatnog odgovora, terapiju manitolom treba prekinuti i ponovo
izvršiti procjenu stanja pacijenta, jer postoji mogućnost da je
insuficijencija bubrega već nastupila.
Snižavanje povišenog intrakranijalnog pritiska, cerebralnog volumena i
intraokularnog pritiska
Uobičajena doza je 1,5 do 2 g/kg tjelesne mase (7,5 – 10 ml/kg tjelesne
mase), u infuziji tokom 30-60 min. Kod preoperativne primjene, infuziju
treba dati 1 do 1,5 sat prije hirurške intervencije radi postizanja
maksimalnog efekta.
Pospješivanje eliminacije toksičnih supstanci (koje se izlučuju preko
bubrega) kod trovanja
Kod izazivanja forsirane diureze, u okviru dodatne terapije teške
intoksikacije ljekovima, doza manitola treba da bude tako podešena da
održava diurezu od najmanje 100 ml/sat kao i pozitivni bilans tečnosti
od 1 – 2 l. Može se dati početna udarna doza od približno 25 g manitola
(125 ml).
Pedijatrijska populacija
Kod insuficijencije bubrega treba dati test dozu od 200 mg manitola/kg
tjelesne mase (1 ml/kg tjelesne mase) tokom 3 do 5 minuta. Terapijska
doza je u rasponu od 0,5 do 1,5 g/kg tjelesne mase (2,5 do 7,5 ml/kg
tjelesne mase). Ova doza se, ukoliko je potrebno, može ponoviti jednom
ili dva puta u intervalu od 4 – 8 sati.
Kod povišenog intrakranijalnog i intraokularnog pritiska, ova doza može
da se da tokom 30 do 60 minuta, kao kod odraslih.
Stariji pacijenti
Kao i kod odraslih, doziranje zavisi od tjelesne mase, kliničkog i
biološkog stanja pacijenta i istovremeno primjenjene terapije.
Uobičajeni raspon doza je isti kao kod odraslih i iznosi 50 do 200 g
manitola tokom 24 sata (250 do 1000 ml/dan), sa ograničenjem pojedinačne
doze na maksimalno 50 g manitola (250 ml). Zbog mogućnosti postojanja
početnog stadijuma insuficijencije bubrega, prije određivanja doze
potreban je poseban oprez pri procjeni stanja pacijenta.
Način primjene
Rastvor je namijenjen za intravensku primjenu i to samo kroz sterilni i
apirogeni infuzioni set, koji na kraju koji je do pacijenta ima ugrađen
filter, zbog mogućnosti stvaranja kristala manitola, kao i uz primjenu
aseptične tehnike. Set treba prethodno ispuniti rastvorom (prajmirati)
kako bi se spriječio prodor vazduha u sistem.
Rastvor treba prije primjene vizuelno pregledati na prisustvo čestica i
promjenu boje. Koristiti samo ako je rastvor bistar, bez vidljivih
čestica i ako je ambalaža neoštećena, a rastvor ne curi. Primijeniti
odmah nakon postavljanja infuzionog seta.
Hiperosmolarni rastvori manitola mogu da dovedu do oštećenja vena.
Potrebno je provjeriti osmolarnost lijeka prije primjene. Ovaj
hipertonični rastvor treba dati u veće periferne vene ili najbolje
centralnim venskim putem. Brzo davanje infuzije u periferne vene, može
da dovede do oštećenja.
Rastvori manitola mogu da kristalizuju na niskoj temperaturi. Rastvori
viših koncentracija imaju veću sklonost ka kristalizaciji. Prije
primjene, rastvor pregledati na postojanje kristala.
Ukoliko su kristali vidljivi, potrebno je ponovo izvršiti rastvaranje
grijanjem rastvora do temperature od 60°C, pri čemu je rastvor potrebno
mućkati. Rastvori se ne smiju zagrijavati u vodi niti u mikrotalasnoj
pećnici zbog mogućnosti kontaminacije proizvoda ili oštećenja. Rastvor
je potrebno ohladiti do sobne ili tjelesne temperature prije ponovnog
pregleda na postojanje kristala i upotrebe. Pogledati djelove 4.4 i 6.6.
Za podatke o inkompatibilnosti i pripremi lijeka, pogledati djelove 6.2
i 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Manitol HM 20% rastvor za infuziju je kontraindikovan kod
pacijenata kod kojih postoji:
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1
- Već postojeća hiperosmolarnost plazme
- Teška dehidratacija
- Potvrđena anurija
- Teška srčana insuficijencija
- Teška plućna kongestija ili plućni edem
- Akutno intrakranijalno krvarenje, osim tokom kraniotomije
- Narušena krvno-moždana barijera.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Upozorenja
Preosjetljivost
Zabilježene su anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, uključujući
anafilaktički šok, kao i druge reakcije preosjetljivosti i reakcije na
infuziju. Prijavljena je reakcija sa smrtnim ishodom (pogledati dio
4.8).
Ukoliko se pojave bilo kakvi znaci ili simptomi koji navode na sumnju na
reakciju preosjetljivosti, infuzija se odmah mora obustaviti. Adekvatne
terapijske protivmjere moraju odmah da se uvedu, u skladu sa kliničkim
preporukama.
Manitola ima u prirodi (npr. u nekim vrstama voća i povrća) i u širokoj
je upotrebi kao pomoćna supstanca u ljekovima i kozmetici. Iz tog
razloga, pacijenti mogu da budu senzibilisani, a da prethodno nijesu
primali intravensku terapiju koja u svom sastavu sadrži manitol.
Toksični uticaj na centralni nervni sistem (CNS)
Zabilježen je toksični uticaj na CNS koji se ispoljava npr. konfuzijom,
letargijom, komom kod pacijenata koji su liječeni manitolom, a pogotovo
kod pacijenata sa već postojećim poremećajem funkcije bubrega.
Prijavljeni su i smrtni ishodi.
CNS toksičnost može da nastane kao posljedica:
- visoke koncentracije manitola u serumu,
- hiperosmolarnosti seruma što rezultira intracelularnom dehidratacijom
unutar CNS-a,
- hiponatremije ili drugih poremećaja elektrolita i acido-bazne
ravnoteže, nastalih po primjeni manitola.
Pri visokim koncentracijama, manitol može da prođe krvno-moždanu
barijeru i da dovede do poremećaja sposobnosti mozga da održava pH
cerebrospinalne tečnosti, pogotovu kod postojeće acidoze.
Kod pacijenata kod kojih je krvno-moždana barijera već narušena,
individualno se mora procijeniti rizik od pogoršanja cerebralnog edema
(generalizovanog ili fokalnog), udruženog sa ponovljenom ili
kontinuiranom primjenom manitola, imajući u vidu očekivane koristi po
pacijenta.
Nekoliko sati po primjeni manitola, može da dođe do rebound povećanja
intrakranijalnog pritiska, pri čemu su pacijenti sa narušenom
krvno-moždanom barijerom pod povećanim rizikom.
Rizik od komplikacija bubrega
Kod pacijenata kod kojih je prije terapije manitolom funkcija bubrega
bila normalna, a koji su primili velike intravenske doze ovog lijeka,
zabilježena je reverzibilna, akutna oligoanurična bubrežna
insuficijencija.
Opisana su i progresivna oštećenja ili disfunkcije bubrega nakon
uvođenja terapije manitolom, uključujući povećanje oligurije i
azotemije.
Iako je osmotska nefroza koja je povezana sa primjenom manitola u
principu reverzibilna, za osmotsku nefrozu je, uopšteno govoreći,
poznato da može da napreduje do hronične bubrežne insuficijencije ili
čak do njenog završnog stadijuma.
Pacijenti sa već postojećim oboljenjem bubrega, ili oni koji primaju
potencijalno nefrotoksične ljekove su pod povećanim rizikom od bubrežne
insuficijencije kao posljedica primanja manitola.
Pažljivo treba pratiti osmolalni zjap i funkciju bubrega i preduzeti
adekvatne mjere ukoliko se jave znaci pogoršanja funkcije bubrega.
Manitol treba davati uz oprez pacijentima sa teško oštećenom funkcijom
bubrega. Trebalo bi primijeniti test dozu, a terapija manitolom može
biti nastavljena samo ako je postignut adekvatan protok urina (pogledati
dio 4.2).
Ukoliko diureza opadne tokom davanja infuzije manitola, potrebno je
pažljivo razmotriti stanje pacijenta u smislu razvoja poremećaja
funkcije bubrega i uz obustavu infuzije ovog lijeka, ukoliko je
potrebno.
Rizik od hipervolemije
Prije primjene manitola treba izvršiti procjenu kardiovaskularnog
statusa pacijenta.
Primjena visokih doza i/ili brze infuzije, kao i akumulacija manitola
(usljed nedovoljne renalne ekskrecije ovog lijeka), za posljedicu mogu
da imaju hipervolemiju i prekomjerno nakupljanje ekstracelularne
tečnosti, što dalje može da dovede do kongestivne srčane insuficijencije
ili do njenog pogoršanja ukoliko je već postojala.
Ukoliko diureza nastavi da opada tokom primjene manitola, može da dođe
do njegove akumulacije, što može da intenzivira već postojeću ili
latentnu kongestivnu srčanu insuficijenciju.
Ukoliko kod pacijenata dođe do pogoršanja rada srca ili pluća, terapiju
treba obustaviti.
Rizik od disbalansa vode i elektrolita, hiperosmolarnost
Osmotska diureza izazvana manitolom, može da prouzrokuje ili pogorša
dehidrataciju/hipovolemiju i hemokoncentraciju. Primjena manitola može
takođe da izazove i pojavu hiperosmolarnosti.
Osim toga, u zavisnosti od doziranja i trajanja primjene, elektrolitni i
acido-bazni disbalans mogu da nastanu kao posljedica pomjeranja vode i
elektrolita među ćelijama, osmotske diureze i/ili drugim mehanizmima.
Takvi disbalansi mogu da budu teški i da dovedu do smrtnog ishoda.
Disbalansi do kojih može da dođe tokom terapije manitolom su sljedeći:
- Hipernatremija, dehidratacija i hemokoncentracija (kao posljedica
prekomjernog gubitka vode)
- Hiponatremija (pomjeranje intracelularne tečnosti u ekstracelularni
prostor nakon infuzije manitola može dovesti do snižavanja
koncentracije natrijuma u serumu i do pogoršanja već postojeće
hiponatremije. Moguć je gubitak natrijuma putem urina).
Hiponatremija može da izazove glavobolju, mučninu, epileptičke napade,
letargiju, komu, cerebralni edem i smrt. Akutna simptomatska
hiponatremijska encefalopatija smatra se hitnim stanjem.
Rizik od razvoja hiponatremije je povećan, npr. kod:
- djece,
- starijih pacijenata,
- žena,
- postoperativno,
- osoba sa psihogenom polidipsijom.
Rizik za nastanak encefalopatije kao komplikacije hiponatremije, povećan
je npr. kod:
- pedijatrijskih pacijenata (≤ 16 godina),
- žena (posebno prijemenopauzalno),
- pacijenata sa hipoksemijom,
- pacijenata sa postojećim oboljenjem centralnog nervnog sistema.
Hipokalemija, hiperkalemija, disbalansi drugih elektrolita, metabolička
acidoza i metabolička alkaloza
Primjena manitola može da prikrije i intenzivira neadekvatnu hidrataciju
ili hipovolemiju.
Reakcije na mjestu davanja infuzije
Prilikom upotrebe manitola, zabilježena je pojava reakcija na mjestu
davanja infuzije, koje uključuju znake i simptome iritacije i
inflamacije, kao i teške reakcije (kompartment sindrom) kada su povezane
sa ekstravazacijom. Pogledati dio 4.8.
Dodavanje drugih ljekova ili primjena pogrešne tehnike davanja može
izazvati febrilne reakcije zbog mogućeg uvođenja pirogena. U slučaju
neželjene reakcije, infuzija se mora odmah obustaviti. Za informacije o
inkompatibilnosti pogledati djelove 6.2 i 6.6.
Nadoknada volumena i elektrolita prije primjene
Manitol ne treba primjenjivati kod pacijenata sa šokom i poremećajem
funkcije bubrega, prije potpune nadoknade volumena (tečnost, krv) i
elektrolita.
Kontrolisanje pacijenata
Pri primjeni manitola neophodno je pratiti acido-baznu ravnotežu,
funkciju bubrega i serumsku osmolalnost.
Pacijente koji primaju manitol treba kontrolisati da ne dođe do
pogoršanja funkcije bubrega, srca ili pluća, pri čemu u slučaju pojave
neželjenih dejstava treba obustaviti terapiju.
Treba pažljivo pratiti protok urina, ravnotežu tečnosti, centralni
venski pritisak i ravnotežu elektrolita
(posebno koncentracije natrijuma i kalijuma u serumu).
Inkompatibilnost sa transfuzijom krvi
Manitol ne treba davati zajedno sa transfuzijom krvi, jer može da dovede
do aglutinacije i skupljanja
(smežuravanja) ćelija krvi.
Kristalizacija
Pri izlaganju rastvora manitola niskim temperaturama, može da dođe do
njegove kristalizacije.
Prije primjene, provjeriti da li su prisutni kristali. Ukoliko su
kristali vidljivi, potrebno je ponovo izvršiti rastvaranje grijanjem
rastvora na 60°C, pri čemu je rastvor potrebno mućkati. Pogledati dio
4.2.
Interferencije sa laboratorijskim testovima
Manitol može da prouzrokuje lažno niske rezultate u nekim sistemima
testova za određivanje koncentracije neorganskog fosfora u krvi.
Manitol dovodi do lažno pozitivnih rezultata u testovima za određivanje
koncentracije etilenglikola u krvi, gdje se manitol na početku oksiduje
u jedan aldehid.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost u pedijatrijskoj populaciji, nijesu utvrđene u
kliničkim ispitivanjima.
Stariji pacijenti
Opšta preporuka kod starijih osoba je da treba biti oprezan pri izboru
doze, imajući u vidu češću zastupljenost smanjene funkcije jetre,
bubrega i srca, kao i udružene bolesti ili terapiju drugim ljekovima.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Pojačavanje dejstva
Istovremena primjena manitola sa drugim diureticima može da pojača
njegovo dejstvo, pri čemu može biti potrebno podešavanje doze.
Inhibicija dejstva
Manitol povećava protok urina, što prvenstveno utiče na ljekove koji u
većoj mjeri podliježu renalnoj reapsorpciji. Na taj način manitol
povećava klirens ovih ljekova i smanjuje izloženost oraganizma njihovom
dejstvu.
Manitol povećava renalnu eliminaciju litijuma pa istovremena primjena
ova dva lijeka može da umanji terapijski odgovor na litijum.
Nefrotoksičnost ljekova usljed disbalansa tečnosti povezanog sa
primjenom manitola
Iako se kod ljudi ne očekuje pojava takve interakcije, pacijente koji uz
manitol primaju ciklosporin i aminoglikozide, treba pažljivo pratiti na
pojavu znakova nefrotoksičnosti.
Neurotoksični ljekovi
Istovremena primjena neurotoksičnih ljekova (npr. aminoglikozida) i
manitola može da pojača toksičnost neurotoksičnih ljekova (pogledati dio
4.4.).
Ljekovi na koje utiče elektrolitni disbalans
Razvoj elektrolitnog disbalansa (npr. hiperkalemije, hipokalemije)
povezan sa primjenom manitola, može da izmijeni dejstvo ljekova koji su
osjetljivi na takve disbalanse (npr. digoksin, ljekovi koji mogu da
dovedu do produženja QT intervala, mišićni relaksansi).
Druge interakcije mogu da se jave pri istovremenoj primjeni sa
tubokurarinom i depolarizujućim mišićnim relaksansima (manitol pojačava
njihovo dejstvo), oralnim antikoagulansima (manitol može da umanji
njihov efekat povećanjem koncentracije faktora koagulacije usljed
dehidratacije) i digoksinom (ako poslije terapije manitolom nastupi
hipokalemija, postoji rizik od ispoljavanja toksičnog dejstva
digoksina), iako postoje mali dokazi da se takve interakcije mogu javiti
kod ljudi.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka o upotrebi manitola kod trudnica koji su objavljeni u
relevantnoj literaturi.
Nema podataka iz studija na životinjama o upotrebi manitola, a koji su
objavljeni u relevantnoj literaturi, koji se odnose na uticaj manitola
na trudnoću i/ili embrionalni/fetalni razvoj i/ili porođaj i/ili
postnatalni razvoj.
Manitol ne treba koristiti za vrijeme trudnoće, osim ukoliko je to
zaista neophodno.
Dojenje
Nema podataka o izlučivanja manitola u majčino mlijeko.
Manitol ne treba koristiti za vrijeme dojenja, osim ukoliko je to zaista
neophodno.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nema podataka o uticaju manitola na sposobnost upravljanja vozilima ili
rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
U tabeli su navedena neželjena dejstva koja su prijavljivana u
postmarketinškom praćenju, a grupisana po MedDRA-klasifikaciji sistema
organa i rangirana prema učestalosti: veoma često (≥ 1/10); često (≥
1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 do
< 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000); nepoznata učestalost (učestalost
se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+--------------------+--------------------------------+----------------+
| MedDRA sistem | Neželjena dejstva | Učestalost |
| organa | | |
+:===================+:===============================+:===============+
| Poremećaji imunog | Alergijske reakcije | Nepoznata |
| sistema | | učestalost |
| +--------------------------------+ |
| | Anafilaktička reakcija – | |
| | uključujući i anafilaktički | |
| | šok koji može da se ispolji na | |
| | koži, gastrointestinalnom | |
| | traktu, i u vidu teških | |
| | cirkulatornih (hipotenzija) i | |
| | respiratornih manifestacija | |
| | (npr. dispneja). | |
| +--------------------------------+ |
| | Druge reakcije | |
| | preosjetljivosti/reakcije | |
| | vezane za davanje infuzije | |
| | uključuju: | |
| | | |
| | - hipertenziju, | |
| | | |
| | - pireksiju, | |
| | | |
| | - jezu, | |
| | | |
| | - znojenje, | |
| | | |
| | - kašalj, | |
| | | |
| | - mišićno-koštanu ukočenost i | |
| | mijalgiju, | |
| | | |
| | - urtikariju/osip, | |
| | | |
| | - pruritus, | |
| | | |
| | - generalizovani bol, | |
| | | |
| | - osjećaj nelagodnosti, | |
| | | |
| | - mučninu, | |
| | | |
| | - povraćanje, | |
| | | |
| | - glavobolju. | |
+--------------------+--------------------------------+----------------+
| Poremećaji | Disbalans tečnosti i | Nepoznata |
| metabolizma i | elektrolita uključuje: | učestalost |
| ishrane | | |
| | - hipervolemiju, | |
| | | |
| | - periferne edeme, | |
| | | |
| | - dehidrataciju, | |
| | | |
| | - hiponatremiju, | |
| | | |
| | - hipernatremiju, | |
| | | |
| | - hiperkalemiju, | |
| | | |
| | - hipokalemiju. | |
| +--------------------------------+ |
| | Metabolička acidoza | |
+--------------------+--------------------------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Nepoznata |
| sistema | | učestalost |
| +--------------------------------+ |
| | Vrtoglavica | |
| +--------------------------------+ |
| | Porast intrakranijalnog | |
| | pritiska usljed | |
| | | |
| | rebound fenomena | |
| +--------------------------------+ |
| | CNS toksičnost koja se | |
| | ispoljava kao: | |
| +--------------------------------+ |
| | - konvulzije, | |
| +--------------------------------+ |
| | - koma, | |
| +--------------------------------+ |
| | - konfuzija, | |
| +--------------------------------+ |
| | - letargija. | |
+--------------------+--------------------------------+----------------+
| Poremećaji oka | Zamućen vid | Nepoznata |
| | | učestalost |
+--------------------+--------------------------------+----------------+
| Kardiološki | Srčane aritmije | Nepoznata |
| poremećaji | | učestalost |
| +--------------------------------+ |
| | Kongestivna srčana | |
| | insuficijencija | |
+--------------------+--------------------------------+----------------+
| Respiratorni, | Plućni edem | Nepoznata |
| torakalni, | | učestalost |
| | | |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +--------------------------------+ |
| | Rinitis | |
+--------------------+--------------------------------+----------------+
| Gastrointestinalni | Suvoća usta | Nepoznata |
| poremećaji | | učestalost |
| +--------------------------------+ |
| | Žeđ | |
| +--------------------------------+ |
| | Mučnina | |
| +--------------------------------+ |
| | Povraćanje | |
+--------------------+--------------------------------+----------------+
| Poremećaji kože i | Nekroza kože | Nepoznata |
| potkožnog tkiva | | učestalost |
| +--------------------------------+ |
| | Urtikarija | |
+--------------------+--------------------------------+----------------+
| Poremećaji | Grčevi | Nepoznata |
| | | učestalost |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+--------------------+--------------------------------+----------------+
| Poremećaji bubrega | Prekomjerna diureza | Nepoznata |
| i urinarnog | | učestalost |
| sistema | | |
| +--------------------------------+ |
| | Osmotska nefroza | |
| +--------------------------------+ |
| | Retencija urina | |
| +--------------------------------+ |
| | Akutna bubrežna | |
| | insuficijencija | |
| +--------------------------------+ |
| | Azotemija | |
| +--------------------------------+ |
| | Anurija | |
| +--------------------------------+ |
| | Oligurija | |
| +--------------------------------+ |
| | Poliurija | |
+--------------------+--------------------------------+----------------+
| Opšti poremećaji | Jeza | Nepoznata |
| | | učestalost |
| i reakcije na | | |
| mestu primjene | | |
| +--------------------------------+ |
| | Bol u grudima (bol sličan | |
| | anginoznom) | |
| +--------------------------------+ |
| | Groznica | |
| +--------------------------------+ |
| | Astenija | |
| +--------------------------------+ |
| | Malaksalost | |
| +--------------------------------+ |
| | Reakcije na mjestu primjene | |
| | (infuzije), uključujući | |
| | tromboflebitis na mjestu | |
| | primjene | |
| +--------------------------------+ |
| | Inflamacija na mjestu primjene | |
| +--------------------------------+ |
| | Bol na mjestu primjene | |
| +--------------------------------+ |
| | Osip na mjestu primjene | |
| +--------------------------------+ |
| | Eritem na mjestu primjene | |
| +--------------------------------+ |
| | Pruritus na mjestu primjene | |
| +--------------------------------+ |
| | Kompartment sindrom (udružen | |
| | sa ekstravazacijom i otokom na | |
| | mjestu primjene) | |
+--------------------+--------------------------------+----------------+
Druge neželjene reakcije
Teška anafilaksa sa srčanim zastojem i smrtnim ishodom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi i znaci predoziranja manitolom mogu biti akutna bubrežna
insuficijencija, disbalans elektrolita, hipervolemija i toksičnost
CNS-a.
Produžena primjena ili brza infuzija velikih zapremina hiperosmotskih
rastvora može da dovede do cirkulatornog preopterećenja i acidoze. Kao
prvi znaci/simptomi, mogu se javiti glavobolja, nauzeja i drhtavica bez
promjene tjelesne temperature. Zatim mogu da uslijede konfuzija,
letargija, konvulzije, stupor i koma.
Ukoliko postoji sumnja da je došlo do predoziranja, neophodno je odmah
obustaviti primjenu lijeka.
Terapija je simptomatska i suportivna i obuhvata kontrolu balansa
tečnosti i elektrolita. Manitol se može ukloniti dijalizom. Hemodijaliza
može biti od pomoći.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Sredstva za zamjenu krvi i perfuzioni rastvori;
rastvori za osmotsku diurezu.
ATC kod: B05BC01
Mehanizam djelovanja:
Manitol je ugljeni hidrat koji se raspoređuje samo po ekstracelularnom
prostoru. Posjeduje osmotski efekat koji prouzrokuje prelazak tečnosti
iz intracelularnog u ekstracelularni prostor.
Manitol se slobodno filtrira u bubrežnim glomerulima i manje od 10% se
reapsorbuje nazad iz bubrežnih tubula. Zadržan u bubrežnim tubulima,
manitol ispoljava svoje osmotsko dejstvo, čime sprečava reapsorpciju
tečnosti iz glomerularnog filtrata i izaziva diurezu. Na taj način
podstiče protok urina kod oligurije/anurije ili u situacijama gdje kod
pacijenta postoji rizik od nastanka akutne insuficijencije bubrega.
Manitol takođe povećava izlučivanje elektrolita, posebno natrijuma,
kalijuma i hlorida. Povećano je i izlučivanje toksičnih supstanci koje
se inače izlučuju putem bubrega, kao što su acetilsalicilna kiselina i
barbiturati.
Manitol pod normalnim okolnostima ne prolazi kroz krvno-moždanu
barijeru. Zadržan u plazmi, manitol stvara osmotski pritisak, uzrokujući
povlačenje tečnosti iz moždanog tkiva čime smanjuje zapreminu mozga i
snižava intrakranijalni pritisak.
Manitol ne prodire u oko. Manitol podstiče izlučivanje očne vodice i
tako snižava intraokularni pritisak.
5.2. Farmakokinetički podaci
Kada se primijeni intravenski, manitol se u najvećoj mjeri eliminiše
preko glomerula, nemetabolisan. Slobodno se filtrira u glomerulima, sa
manje od 10% tubularne reapsorpcije, a tubularne ćelije ga ne sekretuju.
Poluvrijeme eliminacije kod odraslih je približno 2 sata, ali je u
slučaju insuficijencije bubrega duže. Osamdeset procenata intravenski
primijenjene doze se izlučuje nepromijenjeno unutar 3 sata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinička procjena bezbjednosti manitola, rastvora za infuziju 20%,
kod životinja nije relevantna, jer je manitol supstanca sa već dobro
poznatom primjenom kod pacijenata, što je potkrijepljeno adekvatnim
referencama iz farmakopeje.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (eksipijenasa)
- natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
- hlorovodonična kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH)
- voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek Manitol HM 20% rastvor za infuziju se ne smije davati istovremeno,
prije ili poslije davanja krvi kroz isti infuzioni set, zbog rizika od
pseudoaglutinacije (pogledati dio 4.4).
Budući da ispitivanja kompatibilnosti nisu rađena, ovaj lijek se ne
smije mješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Nakon otvaranja, lijek se mora odmah upotrijebiti.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi iznad 22°C.
Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, pogledati dio 6.3.
Lijek čuvati van pogleda i domašaja djece.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklena boca (staklo II hidrolitičke grupe) sa
gumenim zatvaračem (brombutil elastomer) i aluminijumskom kapicom sa
providnim flip plastičnim poklopcem, koja sadrži 250 ml rastvora za
infuziju.
Unutrašnje pakovanje je istovremeno i spoljašnje pakovanje, uz koje je
priloženo i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Koristiti bistar rastvor (bez vidljivih čestica) iz neoštećene boce.
Pri izlaganju rastvora manitola niskim temperaturama, može da dođe do
njihove kristalizacije. Prije primjene, provjeriti da li su prisutni
kristali. Ukoliko su kristali vidljivi, potrebno je ponovo izvršiti
rastvaranje grijanjem rastvora na 60°C, pri čemu je rastvor potrebno
mućkati.
Čuvanje lijeka na temperaturama iznad 22°C smanjuje pojavu stvaranja
kristala.
Rastvor je potrebno ohladiti do 37°C prije upotrebe.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe, treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemomont d.o.o.
8. marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/2221 - 7717
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 18.03.2009. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 17.04.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine