+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| MabThera^(®), rastvor za injekciju, 1600 mg/13.4 ml |
| |
| bočica, staklena, 1 x 13.4 ml |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | F. Hoffmann-La Roche Ltd |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | „Hoffmann-La Roche Ltd“ dio stranog društva |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
MabThera^(®), 1600 mg/13.4 ml, rastvor za injekciju
INN: rituksimab
+:----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedan ml sadrži 120 mg rituksimaba. |
| |
| Jedna bočica sadrži 1600 mg/13.4 ml rituksimaba. |
| |
| Rituksimab je genetskim inženjeringom dobijeno himerno mišje/humano monoklonsko antitijelo koje predstavlja glikozilovani imunoglobulin sa |
| konstantnim regionima humanog IgG1 i mišjim sekvencama varijabilnih regiona lakih i teških lanaca. Ovo antitijelo se proizvodi u kulturi ćelijske |
| suspenzije sisara (jajnici kineskog hrčka) i potom prečišćava afinitetnom hromatografijom i jonskom izmjenom, uključujući specifične procedure |
| uklanjanja i inaktivacije virusa. |
| |
| Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom: |
| |
| Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma po dozi, tj. zanemarljive količine natrijuma. |
| |
| Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rastvor za injekciju. |
| |
| Bistra do opalescentna, bezbojna do žućkasta tečnost. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek MabThera je u kombinaciji sa hemioterapijom indikovan za liječenje odraslih pacijenata s prethodno neliječenom i relapsirajućom/refraktornom |
| hroničnom limfocitnom leukemijom (HLL). Dostupni su samo ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti za pacijente prethodno liječene |
| monoklonskim antitijelima, uključujući lijek MabThera, kao i za pacijente refraktorne na prethodno liječenje lijekom MabThera u kombinaciji sa |
| hemioterapijom. |
| |
| Za dodatne informacije vidjeti dio 5.1. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Mabthera treba davati pod strogim nadzorom iskusnog ljekara, i u okruženju gdje su odmah na raspolaganju sve mogućnosti za reanimaciju |
| (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Prije svake primjene lijeka MabThera, uvijek treba primijeniti premedikaciju koja obuhvata antipiretik i antihistaminik, npr. paracetamol i |
| difenhidramin. |
| |
| Potrebno je razmotriti premedikaciju glukokortikoidima ako se lijek MabThera ne primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži |
| glukokortikoide. |
| |
| Doziranje |
| |
| Preporučena doza lijeka MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu kod odraslih pacijenata je jedna subkutana injekcija lijeka u fiksnoj dozi od |
| 1600 mg, nezavisno od površine tijela pacijenta. |
| |
| Prije početka primjene subkutanih injekcija lijeka MabThera, svi pacijenti uvijek moraju najprije intravenskom infuzijom da prime cijelu dozu |
| lijeka MabThera u formulaciji za intravensku primjenu (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Ako pacijenti prije prelaska na formulaciju za subkutanu primjenu nijesu mogli primiti jednu cijelu dozu lijeka MabThera intravenskom infuzijom, u |
| sljedećim ciklusima moraju nastaviti da primaju formulaciju lijeka MabThera za intravensku primjenu sve dok se uspješno ne primijeni cijela |
| intravenska doza. |
| |
| Zbog toga je prelaz na formulaciju lijeka MabThera za subkutanu primjenu moguć tek u drugom ili nekom kasnijem ciklusu liječenja. |
| |
| Važno je provjeriti tekst na pakovanju lijeka, kako bi se osiguralo da pacijent primi odgovarajuću formulaciju lijeka (formulaciju za intravensku |
| ili subkutanu primjenu) i jačinu lijeka, u skladu sa onim što je propisano. |
| |
| Formulacija lijeka MabThera za subkutanu primjenu nije namijenjena za intravensku primjenu i smije se primijeniti isključivo subkutanom injekcijom. |
| Jačina od 1600 mg namijenjena je za subkutanu primjenu isključivo kod HLL. |
| |
| Za pacijente sa HLL-om preporučuje se profilaksa primjerenom hidracijom i primjenom ljekova koji inhibiraju stvaranje mokraćne kiseline 48 sati |
| prije početka terapije, kako bi se smanjio rizik od sindroma lize tumora. Kod pacijenata sa HLL-om koji imaju broj limfocita > 25 x 10⁹/l, |
| preporučuje se primjena prednizona/prednizolona u dozi od 100 mg intravenski neposredno prije primjene lijeka MabThera, kako bi se smanjila stopa i |
| težina akutne infuzijske reakcije i/ili sindroma otpuštanja citokina. |
| |
| Preporučena doza lijeka MabThera u formulaciji za intravensku primjenu u kombinaciji sa hemioterapijom za prethodno neliječene pacijente i |
| pacijente koji nisu odgovorili na liječenje ili su u relapsu, iznosi 375 mg/m² tjelesne površine primijenjeno nultog dana prvog ciklusa liječenja, |
| nakon čega slijedi injekcija formulacije lijeka MabThera za subkutanu primjenu u fiksnoj dozi od 1600 mg po ciklusu, primijenjena 1. dana svakog |
| sljedećeg ciklusa (ukupno: 6 ciklusa). Hemioterapiju treba primijeniti nakon primjene lijeka MabThera. |
| |
| Prilagođavanje doze tokom liječenja |
| |
| Ne preporučuje se smanjivanje doze lijeka MabThera. Kada se lijek MabThera primjenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom, moraju da se primijene |
| uobičajena smanjenja doze hemioterapijskih ljekova (vidjeti dio 4.8). |
| |
| Posebne grupe pacijenata |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Bezbjednost i efikasnost lijeka MabThera kod djece mlađe od 18 godina nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka. |
| |
| Gerijatrijska populacija |
| |
| Kod pacijenata starijeg životnog doba (>65 godina starosti) nije potrebno podešavanje doze. |
| |
| Način primjene |
| |
| Subkutane injekcije: |
| |
| Lijek MabThera od 1600 mg u formulaciji za subkutanu primjenu smije se primijeniti isključivo u obliku subkutane injekcije tokom približno |
| 7 minuta. Hipodermička igla za injekciju se smije pričvrstiti za špric samo neposredno prije primjene, kako bi se izbjeglo moguće začepljenje igle. |
| |
| Lijek MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu injicira se subkutano u trbušni zid, ali nikada na područjima gdje je koža crvena, prekrivena |
| modricama, bolna na dodir ili tvrda, niti na područjima gdje ima mladeža ili ožiljaka. |
| |
| Nema dostupnih podataka o injiciranju lijeka na drugim mjestima na tijelu, pa primjenu injekcija treba ograničiti na trbušni zid. |
| |
| Tokom ciklusa liječenja lijekom MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu, druge ljekove za subkutanu primjenu poželjno je davati na drugim |
| mjestima. |
| |
| Ako se injekcija prekine, njena primjena se može nastaviti na istom mjestu ili, po potrebi, na nekom drugom mjestu. |
| |
| Primjena intravenskom infuzijom: |
| |
| Za informacije o uputstvu za doziranje i načinu primjene vidjeti Sažetak karakteristika lijeka MabThera 100 mg i 500 mg koncentrat za rastvor za |
| infuziju. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preosjetljivost na aktivnu supstancu, mišje proteine, hijaluronidazu ili na bilo koju od pomoćnih materija navedenih u dijelu 6.1. |
| |
| Aktivne, teške infekcije (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Pacijenti u teškom imunokompromitovanom stanju. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
| |
| Kako bi se poboljšala sljedivost biološkog lijeka, naziv i broj serije primijenjenog gotovog lijeka treba jasno zabilježiti (navesti) u |
| pacijentovom kartonu. |
| |
| Informacije u dijelu 4.4 odnose se na primjenu lijeka MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu u odobrenim indikacijama Liječenje |
| non-Hočkinovog limfoma (jačina od 1400 mg) i Liječenje hronične limfocitne leukemije (jačina od 1600 mg) . Za informacije povezane sa drugim |
| indikacijama, vidjeti Sažetak karakteristika lijeka MabThera u formulaciji za intravensku primjenu. |
| |
| Progresivna multifokalna leukoencefalopatija |
| |
| Primjena lijeka MabThera može biti povezana sa povećanim rizikom od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML). Pacijenti se moraju redovno |
| pratiti zbog moguće pojave novih ili pogoršanja već postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu ukazivati na PML. Ako se sumnja na PML, |
| dalja primjena se mora prekinuti dok se PML ne isključi. Ljekar treba da pregleda pacijenta kako bi utvrdio ukazuju li simptomi na neurološki |
| poremećaj, i ako je tako, upućuju li možda na PML. Ako je klinički indikovano, potrebno je razmotriti konsultaciju sa neurologom. |
| |
| Postoji li nedoumica, treba razmotriti sprovođenje daljih analiza, uključujući MR snimanje, po mogućnosti sa kontrastnim sredstvom, ispitivanje |
| cerebrospinalne tečnosti na DNK JC virusa, i ponavljanje neuroloških analiza. |
| |
| Ljekar treba da naročitu pažnju posveti simptomima koji ukazuju na PML, a koje pacijent ne mora da primijeti (npr. kognitivne, neurološke ili |
| psihijatrijske simptome). Pacijentima takođe treba savjetovati da obavijeste partnera ili staratelje o svojoj terapiji, jer oni mogu primijetiti |
| simptome kojih pacijent nije svjestan. |
| |
| Ako se kod pacijenata razvije PML, primjena lijeka MabThera mora se trajno obustaviti. |
| |
| Zapažena je stabilizacija ili poboljšanje ishoda nakon ponovnog uspostavljanja funkcije imunog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa |
| PML‑om. Ostaje nepoznato mogu li rano otkrivanje PML‑a i prekid liječenja lijekom MabThera dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanog ishoda. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Reakcije na infuziju/primjenu |
| |
| Primjena lijeka MabThera povezuje se sa reakcijama na infuziju/primjenu, koje mogu biti povezane sa otpuštanjem citokina i/ili drugih hemijskih |
| medijatora. Sindrom otpuštanja citokina možda se klinički neće moći razlikovati od akutnih reakcija preosjetljivosti. |
| |
| Ova grupa reakcija, koje uključuju sindrom otpuštanja citokina, sindrom lize tumora, kao i anafilaktičke reakcije i reakcije preosjetljivosti, |
| opisuje se u nastavku. One nisu posebno povezane sa određenim putem primjene lijeka MabThera, pa je njihova pojava moguća kod primjene obije |
| formulacije. |
| |
| Pri primjeni lijeka MabThera u formulaciji za intravensku primjenu nakon njenog stavljanja u promet prijavljene su teške reakcije na infuziju sa |
| smrtnim ishodom, koje su nastupile 30 minuta do 2 sata nakon početka prve intravenske infuzije lijeka MabThera. |
| |
| Kod tih reakcija bili su karakteristični plućni događaji, a u nekim slučajevima su uključivale brzu lizu tumora te obilježja sindroma lize tumora, |
| uz povišenu temperaturu, drhtavicu, ukočenost, hipotenziju, urtikariju, angioedem i druge simptome (vidjeti dio 4.8). |
| |
| Teški sindrom oslobađanja citokina se odlikuje teškom dispnejom, često praćenom bronhospazmom i hipoksijom, uz povišenu temperaturu, drhtavicu, |
| ukočenost, urtikariju i angioedem. Ovaj sindrom može da bude povezan sa nekim osobinama sindroma lize tumora, kao što su hiperurikemija, |
| hiperkalijemija, hipokalcijemija, hiperfosfatemija, akutna bubrežna insuficijencija, povišeni LDH, a može biti povezan i sa akutnom respiratornom |
| insuficijencijom i smrću. Akutna respiratorna insuficijencija može biti praćena događajima kao što su plućna intersticijalna infiltracija ili edem |
| koji je vidljiv na rendgenskom snimku grudnog koša. Ovaj sindrom se često manifestuje u roku od jedan do dva sata po započinjanju prve infuzije. |
| Pacijenti koji su već patili od plućne insuficijencije ili su imali infiltraciju tumora u pluća mogu biti izloženi većem riziku od lošeg ishoda i |
| treba ih tretirati s posebnom pažnjom. Pacijente koji razviju teški sindrom oslobađanja citokina treba odmah skinuti s infuzije (vidjeti dio 4.2.) |
| i treba im dati agresivnu simptomatsku terapiju. Budući da inicijalno ublažavanje kliničkih simptoma može biti praćeno pogoršanjem, ove pacijente |
| treba brižljivo pratiti sve dok se sindrom lize tumora i plućna infiltracija ne razriješe ili povuku. Dalje liječenje pacijenata po kompletnom |
| povlačenju znakova i simptoma rijetko dovodi do ponavljanja težeg sindroma oslobađanja citokina. |
| |
| Pacijenti sa velikim tumorskim opterećenjem ili velikim brojem (≥25 x 10⁹/l) malignih ćelija u cirkulaciji, kao što su pacijenti sa HLL koji mogu |
| biti izloženi visokom riziku od posebno teškog sindroma oslobađanja citokina, smiju se liječiti samo sa izuzetnim oprezom. Ove pacijente treba vrlo |
| brižljivo pratiti tokom cijelog trajanja prve infuzije. Treba razmisliti i o mogućnosti još sporije prve infuzije kod ovih pacijenata pri primjeni |
| prve doze, ili o podjeli doze u dva dana tokom prvog ciklusa, ali i svakog narednog ciklusa ako je broj limfocita i dalje >25 x 10⁹/l. |
| |
| Anafilaktičke i druge reakcije preosjetljivosti su zabilježene po i.v. davanju proteina pacijentima. Za razliku od sindroma oslobađanja citokina, |
| prave reakcije preosjetljivosti tipično nastaju u roku od nekoliko minuta po započinjanju infuzije. Ljekovi za terapiju reakcija preosjetljivosti, |
| npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminici i kortikosteroidi, treba da budu pri ruci da se mogu odmah primijeniti u slučaju razvoja alergijske |
| reakcije tokom davanja lijeka MabThera. Kliničke manifestacije anafilakse mogu izgledati slično kliničkim manifestacijama sindroma oslobađanja |
| citokina (opisanim gore). Reakcije koje se pripisuju preosjetljivosti su zabilježene rjeđe od onih koje se pripisuju oslobađanju citokina. |
| |
| Dodatne reakcije prijavljene kod nekih slučajeva obuhvatile su infarkt miokarda, atrijalnu fibrilaciju, plućni edem i akutnu reverzibilnu |
| trombocitopeniju. |
| |
| Budući da tokom infuzije lijeka MabThera može doći do hipotenzije, treba razmisliti o uzdržavanju od antihipertenzivne terapije 12 časova prije |
| infuzije lijeka MabThera. |
| |
| Kod 77% pacijenata liječenih lijekom MabThera primijećene su neželjene reakcije povezane sa primjenom infuzije (uključujući sindrom oslobađanja |
| citokina praćen hipotenzijom i bronhospazmom kod 10% pacijenata); vidjeti dio 4.8. Ovi simptomi su obično reverzibilni s prekidom infuzije lijeka |
| MabThera i davanjem analgetika, antihistaminika, i povremeno kiseonika, i.v. fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora, i kortikosteroida po |
| potrebi. Molimo da se u vezi sa teškim reakcijama pročita gore naveden dio o sindromu oslobađanja citokina. |
| |
| Reakcije na primjenu primijećene su kod do 50% pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima liječeni formulacijom lijeka MabThera za subkutanu |
| primjenu. Reakcije koje su se javljale u roku od 24 sata nakon subkutane injekcije prvenstveno su uključivale eritem, svrab, osip i reakcije na |
| mjestu injekcije, poput bola, otoka i crvenila, a u principu su bile blage ili umjerene težine (stepena 1 ili 2) te prolazne prirode (vidjeti dio |
| 4.8). |
| |
| Lokalne kožne reakcije bile su vrlo česte kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima primali formulaciju lijeka MabThera za subkutanu |
| primjenu. Simptomi su uključivali bol, oticanje, induraciju, krvarenje, eritem, svrab i osip (vidjeti dio 4.8). Neke lokalne kožne reakcije |
| pojavile su se više od 24 sata nakon subkutane primjene lijeka MabThera. Lokalne kožne reakcije zabilježene nakon primjene formulacije lijeka |
| MabThera za subkutanu primjenu većinom su bile blage ili umjerene težine i povukle su se bez posebnog liječenja. |
| |
| Prije početka primjene subkutanih injekcija lijeka MabThera, svi pacijenti uvijek moraju najprije intravenskom infuzijom da prime cijelu dozu |
| formulacije lijeka MabThera za intravensku primjenu. Najveći rizik od pojave reakcija na primjenu generalno je primijećen u prvom ciklusu |
| liječenja. Započinjanje liječenja intravenskom infuzijom lijeka MabThera omogućava bolje zbrinjavanje reakcija na primjenu lijeka usporavanjem ili |
| prekidom intravenske infuzije. |
| |
| Ako pacijenti prije prelaza na formulaciju za subkutanu primjenu nijesu mogli primiti jednu cijelu dozu lijeka MabThera intravenskom infuzijom, u |
| sljedećim ciklusima moraju nastaviti da primaju formulaciju lijeka MabThera za intravensku primjenu sve dok se uspješno ne primijeni cijela |
| intravenska doza. Zbog toga je prelaz na formulaciju lijeka MabThera za subkutanu primjenu moguć tek u drugom ili nekom kasnijem ciklusu liječenja. |
| |
| Kao i kod formulacije za intravensku primjenu, formulaciju lijeka MabThera za subkutanu primjenu treba primjenjivati u okruženju u kojem su |
| direktno dostupni svi uređaji za oživljavanje, kao i pod direktnim nadzorom zdravstvenog radnika sa iskustvom. Prije svake doze formulacije lijeka |
| MabThera za subkutanu primjenu treba uvijek primijeniti premedikaciju koja se sastoji od jednog analgetika/antipiretika i jednog antihistaminika. |
| Treba razmotriti i premedikaciju kortikosteroidima. |
| |
| Pacijenta treba nadzirati najmanje 15 minuta nakon subkutane primjene lijeka MabThera. Taj će nadzor možda biti potrebno produžiti kod pacijenata |
| sa povećanim rizikom od reakcija preosjetljivosti. |
| |
| Pacijente treba uputiti da se odmah obrate ljekaru koji ih liječi ako se u bilo kom trenutku nakon primjene lijeka pojave simptomi koji ukazuju na |
| tešku preosjetljivost ili sindrom otpuštanja citokina. |
| |
| Srčani poremećaji |
| |
| Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabilježeni su kod |
| pacijenata koji su primali lijek MabThera. Prema tome, pacijenti koji su patili od srčanih oboljenja i/ili su primali kardiotoksičnu terapiju |
| moraju se držati pod strogim nadzorom. |
| |
| Hematološke toksičnosti |
| |
| Iako lijek MabThera nije mijelosupresivan kada se daje kao monoterapija, treba biti oprezan kada se razmišlja o liječenju pacijenata koji imaju |
| <1,5 x10⁹/l neutrofila i/ili broj trombocita <75x10⁹/l, jer je kliničko iskustvo u ovoj populaciji još uvijek ograničeno. Lijek MabThera u |
| formulaciji za intravensku primjenu je primjenjivan kod 21 pacijenta koji su podvrgnuti autolognoj transplantaciji kostne srži i u drugim rizičnim |
| grupama kod kojih je pretpostavljena oslabljena funkcija kostne srži, bez izazivanja mijelotoksičnosti. |
| |
| Tokom terapije lijekom MabThera potrebno je redovno kontrolisati cjelokupnu krvnu sliku, uključujući broj neutrofila i trombocita. |
| |
| Infekcije |
| |
| Ozbiljne infekcije, uključujući one sa fatalnim ishodom, mogu se pojaviti tokom terapije lijekom MabThera (vidjeti dio 4.8). Lijek MabThera se ne |
| smije dati pacijentima sa aktivnom teškom infekcijom (npr. tuberkulozom, sepsom i oportunističkim infekcijama; vidjeti dio 4.3). |
| |
| Ljekari treba da budu oprezni ako razmatraju primjenu lijeka MabThera kod pacijenata sa anamnezom rekurentnih ili hroničnih infekcija ili |
| postojećim stanjima koja ih mogu dodatno predisponirati za ozbiljne infekcije (vidjeti dio 4.8). |
| |
| Kod osoba koje su primale formulaciju lijeka MabThera za intravensku primjenu zabilježeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući i |
| neke slučajeve fulminantnog hepatitisa sa fatalnim ishodom. Većina ovih osoba bila je izložena i citotoksičnoj hemioterapiji. Ograničeni podaci iz |
| jednog ispitivanja kod pacijenata sa relapsirajućim/refraktornim HLL-om ukazuju da liječenje lijekom MabThera može takođe pogoršati ishod primarne |
| infekcije hepatitisom B. Svi pacijenti prije početka liječenja lijekom MabThera moraju se testirati na virus hepatitisa B (HBV). Potrebno je |
| najmanje odrediti status HBsAg i HBcAb, a testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih markera, u skladu sa lokalnim |
| smjernicama. Pacijenti sa aktivnim hepatitisom B ne smiju se liječiti lijekom MabThera. Pacijenti sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B |
| (bilo HBsAg ili HBcAb) trebaju prije početka liječenja da konsultuju stručnjake za bolesti jetre te ih treba nadgledati i liječiti u skladu sa |
| lokalnim standardima sa ciljem prevencije reaktivacije hepatitisa B. |
| |
| Vrlo rijetki slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) prijavljeni su kod pacijenata sa HLL-om nakon stavljanja formulacije |
| lijeka MabThera za intravensku primjenu u promet (vidjeti dio 4.8). Većina pacijenata dobijala je lijek MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom |
| ili u okviru transplantacije matičnih ćelija hematopoeze. |
| |
| Imunizacija |
| |
| Bezbjednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon liječenja lijekom MabThera nije ispitivana kod pacijenata sa NHL‑om i HLL-om, pa se |
| vakcinacija živim virusnim vakcinama ne preporučuje. Pacijenti liječeni lijekom MabThera mogu primiti nežive vakcine. Međutim, stope odgovora na |
| neživu vakcinu mogu biti smanjene. U nerandomizovanom ispitivanju, pacijenti u relapsu NHL‑a niskog stepena malignosti koji su primali monoterapiju |
| lijekom MabThera u formulaciji za intravensku primjenu su u poređenju sa zdravim neliječenim kontrolisanim ispitanicima imali nižu stopu odgovora |
| na vakcinisanje antigenom tetanusa (16% u odnosu na 81%) i Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigenom (4% u odnosu na 69 % kada se mjerilo više |
| nego dvostruko povećanje titra antitijela). S obzirom na sličnost među pacijentima, može se pretpostaviti da bi rezultati za pacijente sa HLL-om |
| bili slični, ali to nije ispitivano u kliničkim ispitivanjima. |
| |
| Srednja vrijednost titra antitijela na niz antigena (Streptococcus pneumoniae, influenca tipa A, zauške, rubela, varičela) prije terapije održala |
| se najmanje 6 mjeseci nakon liječenja lijekom MabThera. |
| |
| Kožne reakcije |
| |
| Prijavljene su teške kožne reakcije, poput toksične epidermalne nekrolize (Lajelov sindrom) i Stivens-Džonsonovog sindroma, neke od njih sa |
| fatalnim ishodom (vidjeti dio 4.8). U slučaju takvog događaja, uz sumnju na povezanost sa lijekom MabThera, liječenje se mora trajno prekinuti. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U ovom trenutku, podaci o eventualnim interakcijama drugih ljekova sa lijekom MabThera su ograničeni. |
| |
| Kod pacijenata sa HLL-om čini se da istovremeno davanje lijeka MabThera nije uticalo na farmakokinetiku fludarabina niti ciklofosfamida. Isto tako, |
| nije uočeno da fludarabin i ciklofosfamid utiču na farmakokinetiku lijeka MabThera. |
| |
| Pacijenti sa titrom humanih antimišjih antitijela ili humanih antihimerskih antitijela (engl. Human Anti-Mouse Antibody/Human Anti-Chimeric |
| Antibody, HAMA/HACA) mogu imati alergijske reakcije ili reakcije preosjetljivosti kada se tretiraju drugim dijagnostičkim ili terapijskim |
| monoklonskim antitijelima. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kontracepcija kod muškaraca i žena |
| |
| Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba kod pacijenata sa deplecijom B ćelija, žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste odgovarajuće |
| mjere kontracepcije tokom terapije i još 12 mjeseci po posljednjoj dozi lijeka MabThera. |
| |
| Trudnoća |
| |
| Poznato je da IgG imunoglobulini prolaze kroz placentnu barijeru. |
| |
| Nivoi B ćelija kod novorođenčadi po izlaganju majki lijeku MabThera nijesu praćeni u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje adekvatni i dobro |
| kontrolisani podaci iz studija na trudnicama, ali su ipak prolazna deplecija B ćelija i limfocitopenija prijavljene kod nekih novorođenčadi čije su |
| majke tokom trudnoće bile izložene lijeku MabThera. Slično je dejstvo primijećeno i u studijama na životinjama (vidjeti dio 5.3). Zbog toga se |
| lijek MabThera ne smije primjenjivati kod trudnica, osim ukoliko potencijalna korist ne prevazilazi potencijalni rizik. |
| |
| Dojenje |
| |
| Nije poznato da li se rituksimab izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. Međutim, budući da se IgG majke izlučuje u mlijeko, a rituksimab se mogao |
| registrovati u mlijeku ženki majmuna u fazi laktacije, žene ne smiju da doje dok primaju lijek MabThera, niti 12 mjeseci po završetku terapije |
| lijekom MabThera. |
| |
| Plodnost |
| |
| Studije sprovedene na životinjama nisu ukazale na štetna dejstva rituksimaba niti rekombinantne humane hijaluronidaze (rHuPH20) na reproduktivne |
| organe. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nijesu sprovedena ispitivanja dejstva lijeka MabThera na sposobnosti upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama, mada farmakološka |
| ispitivanja i neželjena dejstva koja su do danas zabilježena ukazuju na to da lijek MabThera nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnosti |
| upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Informacije u ovom dijelu odnose se na primjenu lijeka MabThera u onkologiji. |
| |
| Za informacije povezane sa primjenom lijeka u indikacijama autoimunih bolesti vidjeti Sažetak karakteristika lijeka MabThera u formulaciji za |
| intravensku primjenu. |
| |
| Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| Tokom razvojnog programa, bezbjednosni profil formulacije lijeka MabThera za subkutanu primjenu bio je uporediv sa bezbjednosnim profilom |
| formulacije za intravensku primjenu, uz izuzetak lokalnih kožnih reakcija. Lokalne kožne reakcije, uključujući reakcije na mjestu primjene |
| injekcije, bile su veoma česte kod pacijenata koji su primali formulaciju lijeka MabThera za subkutanu primjenu. U Studiji Faze 3 nazvane SABRINA |
| (BO22334), lokalne kožne reakcije bile su prijavljene kod do 20% pacijenata koji su primali subkutanu formulaciju lijeka MabThera. Najčešće lokalne |
| kožne reakcije u grupi liječenoj formulacijom lijeka MabThera za subkutanu primjenu bile su eritem na mjestu injekcije (13%), bol na mjestu |
| injekcije (7%) i edem na mjestu injekcije (4%). Događaji primijećeni nakon subkutane primjene bili su blagi ili umjerene težine, izuzev kod jednog |
| pacijenta koji je prijavio lokalnu kožnu reakciju 3. stepena težine (osip na mjestu injekcije) nakon prve subkutane primjene lijeka MabThera (2. |
| ciklus). Lokalne kožne reakcije bilo kojeg stepena u grupi liječenoj subkutanom formulacijom lijeka MabThera bile su najčešće tokom prvog ciklusa |
| subkutane primjene (2. ciklus), a zatim tokom drugog ciklusa, pa se incidenca kod sljedećih injekcija smanjivala. Slični događaji primijećeni su i |
| u ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa HLL-om pod nazivom SAWYER (BO25341), gdje su prijavljeni u do 42% pacijenta u grupi liječenoj |
| formulacijom lijeka MabThera za subkutanu primjenu. Najčešće lokalne kožne reakcije bile su eritem na mjestu injekcije (26%), bol na mjestu |
| injekcije (16%) i oticanje na mjestu injekcije (5%). Kod dva su se pacijenta u ispitivanju SAWYER javile lokalne kožne reakcije stepena 3 (eritem |
| na mjestu injekcije, bol na mjestu injekcije i oticanje na mjestu injekcije). |
| |
| Neželjena dejstva prijavljena pri upotrebi lijeka MabThera za subkutanu primjenu |
| |
| Rizik od akutnih reakcija povezanih sa primjenom subkutane formulacije lijeka MabThera ocijenjen je u dvije otvorene studije kod pacijenata sa |
| folikularnim limfomom tokom uvodne terapije i terapije održavanja (SABRINA BO22334) i tokom samo terapije održavanja (SparkThera BP22333). U |
| Studiji SABRINA, teške reakcije povezane sa primjenom (≥ stepena 3) prijavljene su kod dva pacijenta (2%) nakon primjene formulacije lijeka |
| MabThera za subkutanu primjenu. Ti događaji su bili osip na mjestu injekcije 3. stepena i suva usta. U Studiji SparkThera nisu prijavljene teške |
| reakcije povezane sa primjenom. |
| |
| U ispitivanju SAWYER (BO25341), teške reakcije povezane sa primjenom (≥ stepena 3) prijavljene su kod četiri pacijenta (5%) nakon primjene |
| subkutane formulacije lijeka MabThera. Ti su događaji bili trombocitopenija stepena 4 te anksioznost, eritem na mjestu injekcije i urtikarija |
| stepena 3. |
| |
| Neželjena dejstva prijavljena kod primjene formulacije lijeka MabThera za intravensku primjenu |
| |
| Iskustva sa primjenom kod Non-Hočkinovog limfoma i hronične limfocitne leukemije |
| |
| Ukupan bezbjednosni profil lijeka MabThera u terapiji non-Hočkinovog limfoma i hronične limfocitne leukemije zasnovan je na podacima od pacijenata |
| iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja. Ovi pacijenti liječeni su ili lijekom MabThera kao monoterapijom (indukciona terapija ili |
| terapija održavanja nakon indukcione terapije), ili u kombinaciji sa hemioterapijom. |
| |
| Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lijek kod pacijenata koji su primali lijek MabThera bile su reakcije na infuziju, koje su se kod većine |
| pacijenata javljale pri prvoj infuziji. Incidenca simptoma pri primjeni infuzije značajno se smanjuje sa narednim infuzijama i iznosi manje od 1% |
| nakon osam doza lijeka MabThera. |
| |
| Infekcije (predominantno bakterijske i virusne) javljale su se kod oko 30-55% pacijenata u kliničkim studijama sa pacijentima sa NHL, te kod 30-50% |
| pacijenata tokom kliničkog ispitivanja pacijenata sa HLL-om. |
| |
| Najčešće prijavljene ili primijećene ozbiljne neželjene reakcije na lijek bile su: |
| |
| - Reakcije na infuziju (uključujući sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora), vidjeti dio 4.4. |
| |
| - Infekcije, vidjeti dio 4.4. |
| |
| - Kardiovaskularni poremećaji, vidjeti dio 4.4. |
| |
| Ostale prijavljene ozbiljne neželjene reakcije uključuju reaktivaciju hepatitisa B i PML (vidjeti dio 4.4.). |
| |
| Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija, prijavljenih sa lijekom MabThera samim ili u kombinaciji sa hemioterapijom, prikazana je u Tabeli 1 |
| ispod. Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva prikazana su po opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ |
| 1/10), često (≥ 1/100; < 1/10), povremeno (≥ 1/1,000; < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000; < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može |
| se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). Neželjene reakcije na lijek zabilježene samo tokom postmarketinškog praćenja i za koje učestalost |
| nije procijenjena, navedene su u dijelu “nepoznato”. |
| |
| Tabelarni prikaz neželjenih reakcija |
| |
| Tabela 1 Neželjene reakcije na lijek prijavljene u kliničkim studijama ili tokom postmerketinškog praćenja kod pacijenata sa NHL i HLL liječenih |
| MabThera monoterapijom/terapijom održavanja ili u kombinaciji sa hemioterapijom |
| |
| +--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+-----------------+-------------------------+------------------+ |
| | Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nepoznato⁸ | |
| | organa | | | | | | | |
| +====================+===================+===================+=====================+=================+=========================+==================+ |
| | Infekcije i | bakterijske | sepsa, | | ozbiljna | | | |
| | infestacije | infekcije , | ⁺pneumonija, | | virusna | | | |
| | | virusne infekcije | ⁺febrilna | | infekcija² | | | |
| | | , ⁺bronhitis | infekcija, | | | | | |
| | | | ⁺herpes zoster, | | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | ⁺ infekcija | | | | | |
| | | | respiratornog | | | | | |
| | | | trakta, | | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | gljivična | | | | | |
| | | | infekcija, | | | | | |
| | | | infekcije | | | | | |
| | | | nepoznate | | | | | |
| | | | etiologije, | | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | ⁺akutni | | | | | |
| | | | bronhitis, | | | | | |
| | | | ⁺sinusitis , | | | | | |
| | | | hepatitis B¹ | | | | | |
| +--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+-----------------+-------------------------+------------------+ |
| | Poremećaji krvi i | neutropenija, | anemija, | poremećaji | | prolazno povećanje | kasna | |
| | limfnog sistema | leukopenija, | | koagulacije, | | nivoa serumskog IgM³ | neutropenija³ | |
| | | ⁺febrilna | ⁺pancitopenija, ⁺ | aplastična anemija, | | | | |
| | | neutropenija, | granulocitopenija | hemolitička | | | | |
| | | ⁺trombocitopenija | | anemija, | | | | |
| | | | | limfadenopatija | | | | |
| +--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+-----------------+-------------------------+------------------+ |
| | Poremećaji imunog | reakcije na | hiperosjetljivost | | anafilaksa | sindrom lize tumora, | akutna | |
| | sistema | infuziju⁴, | | | | | reverzibilna | |
| | | | | | | sindrom oslobađanja | trombocitopenija | |
| | | angioedem | | | | citokina⁴, serumska | povezana sa | |
| | | | | | | bolest, | infuzijom⁴ | |
| +--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+-----------------+-------------------------+------------------+ |
| | Poremećaji ishrane | | hiperglikemija, | | | | | |
| | i metabolizma | | smanjenje | | | | | |
| | | | tjelesne težine, | | | | | |
| | | | periferni edem, | | | | | |
| | | | edem lica, | | | | | |
| | | | povećanje LDH, | | | | | |
| | | | hipokalcemija | | | | | |
| +--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+-----------------+-------------------------+------------------+ |
| | Psihijatrijski | | | depresija, nervoza | | | | |
| | poremećaji | | | | | | | |
| +--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+-----------------+-------------------------+------------------+ |
| | Poremećaji nervnog | | parestezija, | disgeuzija | | periferna neuropatija, | kranijalna | |
| | sistema | | hipoestezija, | | | paraliza facijalisa⁵ | neuropatija, | |
| | | | agitacija, | | | | | |
| | | | nesanica, | | | | gubitak drugih | |
| | | | vazodilatacija, | | | | čula⁵ | |
| | | | vrtoglavica, | | | | | |
| | | | anksioznost | | | | | |
| +--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+-----------------+-------------------------+------------------+ |
| | Poremećaji oka | | poremećaji | | | ozbiljan gibitak vida ⁵ | | |
| | | | suzenja, | | | | | |
| | | | konjunktivitis | | | | | |
| +--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+-----------------+-------------------------+------------------+ |
| | Poremećaji uha i | | tinitus, bol u | | | | gubitak sluha⁵ | |
| | labirinta | | uhu | | | | | |
| +--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+-----------------+-------------------------+------------------+ |
| | Kardiološki | | ⁺infarkt | ⁺insuficijencija | ozbiljni | srčana | | |
| | poremećaji | | miokarda^(4 i 6), | lijeve komore, | kardiološki | insuficijencija^(4 i 6) | | |
| | | | aritmija, | ⁺supraventrikularna | događaji | | | |
| | | | ⁺atrijalna | tahikardija, | ^(4 i 6) | | | |
| | | | fibrilacija, | ⁺ventrikularna | | | | |
| | | | tahikardija, | tahikardija, | | | | |
| | | | ⁺srčani | ⁺angina, ⁺ishemija | | | | |
| | | | poremećaji | miokarda, | | | | |
| | | | | bradikardija | | | | |
| +--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+-----------------+-------------------------+------------------+ |
| | Vaskularni | | hipertenzija, | | | vaskulitis | | |
| | poremećaji | | ortostatska | | | (predominantno kutani), | | |
| | | | hipotenzija, | | | | | |
| | | | hipotenzija | | | leukocitoklastički | | |
| | | | | | | vaskulitis | | |
| +--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+-----------------+-------------------------+------------------+ |
| | Respiratorni, | | bronhospazam⁴, | astma, bronhiolitis | intersticijalna | respiratorni | pulmonarni | |
| | torakalni i | | respiratorni | obliterans, | bolest pluća⁷ | poremećaji⁴ | infiltrati | |
| | medijastinalni | | poremećaji, bol u | poremećaji pluća, | | | | |
| | poremećaji | | grudima, | hipoksija | | | | |
| | | | dispneja, pojačan | | | | | |
| | | | kašalj, rinitis | | | | | |
| +--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+-----------------+-------------------------+------------------+ |
| | Gastrointestinalni | mučnina | povraćanje, | povećanje abdomena | | gastro-intestinalne | | |
| | poremećaji | | dijareja, bol u | | | perforacije⁷ | | |
| | | | abdomenu, | | | | | |
| | | | disfagija, | | | | | |
| | | | stomatitis, | | | | | |
| | | | opstipacija, | | | | | |
| | | | dispepsija, | | | | | |
| | | | anoreksija, | | | | | |
| | | | iritacija grla | | | | | |
| +--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+-----------------+-------------------------+------------------+ |
| | Poremećaji kože i | svrab, raš, | urtikarija, | | | teške bulozne kožne | | |
| | potkožnog tkiva | ⁺alopecija | znojenje, noćno | | | reakcije, | | |
| | | | znojenje, | | | | | |
| | | | ⁺poremećaji kože | | | Stevens-Johnsonov | | |
| | | | | | | sindrom, | | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | | toksična epidermalna | | |
| | | | | | | nekroliza (Lyellov | | |
| | | | | | | sindrom)⁷ | | |
| +--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+-----------------+-------------------------+------------------+ |
| | Mišićno-skeletni | | hipertonija, | | | | | |
| | poremećaji, | | mialgija, | | | | | |
| | poremećaji | | artralgija, bol u | | | | | |
| | vezivnog tkiva i | | leđima, bol u | | | | | |
| | kostiju | | vratu, bol | | | | | |
| +--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+-----------------+-------------------------+------------------+ |
| | Poremećaji bubrega | | | | | bubrežna | | |
| | i urinarnog | | | | | insuficijencija⁴ | | |
| | sistema | | | | | | | |
| +--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+-----------------+-------------------------+------------------+ |
| | Opšti poremećaji i | groznica, | bol u predjelu | bol na mjestu | | | | |
| | poremećaji na | drhtavica, | tumora, crvenilo | infuzije | | | | |
| | mjestu primjene | astenija, | uz osjećaj | | | | | |
| | | glavobolja | vrućine, slabost, | | | | | |
| | | | sindrom prehlade, | | | | | |
| | | | +umor, | | | | | |
| | | | +drhtavica, | | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | +poremećaj više | | | | | |
| | | | | | | | | |
| | | | organa⁴ | | | | | |
| +--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+-----------------+-------------------------+------------------+ |
| | Nalazi | smanjenje nivoa | | | | | | |
| | | IgG | | | | | | |
| +--------------------+-------------------+-------------------+---------------------+-----------------+-------------------------+------------------+ |
| | Za svaku neželjenu reakciju, navedena učestalost neželjene reakcije zasnovana je na reakcijama svih stepena ozbiljnosti (od blagog do | |
| | ozbiljnog), osim kod neželjenih reakcija označenih sa "+", gdje je učestalost zasnovana samo na ozbiljnim (≥ stepena 3 NCI uobičajenih | |
| | kriterijuma toksičnosti) reakcijama. Jedino je najviša učestalost primijećena u studijama prijavljena | |
| | | |
| | 1 uključuje reaktivaciju i primarne infekcije; učestalost se zasniva na R‑FC režimu u relapsirajućem/refraktornom HLL‑u | |
| | | |
| | 2 vidjeti takođe dio Infekcije dalje u tekstu | |
| | | |
| | 3 vidjeti takođe dio Hematološke neželjene reakcije dalje u tekstu | |
| | | |
| | 4 vidjeti takođe dio Reakcije na infuziju dalje u tekstu. Rijetko su prijavljeni fatalni ishodi | |
| | | |
| | 5 znaci i simptomi kranijalne neuropatije. Javljaju se u različito vrijeme i do nekoliko mjeseci nakon završetka terapije lijekom MabThera | |
| | | |
| | 6 primijećeni uglavnom kod pacijenata sa prethodnim kardiološkim stanjima i/ili kardiotoksičnom hemioterapijom i uglavnom su bili povezani sa | |
| | reakcijama na infuziju | |
| | | |
| | 7 uključuju i fatalne slučajeve | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Sljedeća stanja prijavljena su kao neželjeni događaji tokom kliničkih studija, ali su bila prijavljena sa sličnom ili nižom incidencom u grupi |
| pacijenata na terapiji lijekom MabThera u poređenju sa kontrolnom grupom: hematotoksičnost, neutropenijske infekcije, infekcije urinarnog trakta, |
| senzorni poremećaji, pireksija. |
| |
| Znaci i simptomi koji ukazuju na pojavu reakcije vezane za infuziju zabilježeni su kod više od 50% pacijenata koji su u kliničkim studijama primali |
| formulaciju lijeka MabThera za intravensku upotrebu, i uglavnom su se pojavljivale tokom prve infuzije, i to obično u prvom satu, ili prva dva |
| sata. Ovi simptomi su uglavnom uključivali groznicu, jezu i ukočenost. U ostale simptome spadaju: crvenilo uz osjećaj vrućine, angioedem, |
| bronhospazam, povraćanje, mučnina, urtikarija/osip, umor, glavobolja, iritacija grla, rinitis, svrab, bol, tahikardija, hipertenzija, hipotenzija, |
| dispnea, dispepsija, astenija i karakteristike sindroma lize tumora. Ozbiljne reakcije na infuziju (kao što su bronhospazam, hipotenzija) javili su |
| se u oko 12% slučajeva. Reakcije koje su još bile prijavljene u nekim slučajevima bile su infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i |
| akutna reverzibilna trombocitopenija. Pogoršanja ranijih kardioloških događaja kao što su angina pektoris ili kongestivna srčana insuficijencija |
| ili ozbiljni kardiološki događaji (srčana insuficijencija, infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija), edem pluća, multiorganski poremećaji, sindrom |
| lize tumora, sindrom oslobađanja citokina, bubrežna insuficijencija i respiratorna insuficijencija, prijavljene su sa manjom ili nepoznatom |
| učestalošću. Incidenca simptoma vezanih za infuziju značajno se smanjuje sa primjenom narednih infuzija i iznosi <1 % pacijenata pri primjeni osmog |
| ciklusa terapije koja sadrži lijek MabThera. |
| |
| Opis odabranih neželjenih dejstava |
| |
| Infekcije |
| |
| MabThera je indukovala depleciju B ćelija kod 70% - 80% pacijenata, ali je ovo bilo praćeno smanjenim nivoima imunoglobulina u serumu samo kod |
| manjeg broja pacijenata. |
| |
| Lokalizovana candida infekcija, kao i Herpes zoster, prijavljeni su sa većom incidencom u grupi pacijenata na terapiji lijekom MabThera u |
| randomizovanim studijama. Teške infekcije prijavljene su kod oko 4% pacijenata. Veća učestalost svih infekcija, uključujući i infekcije stepena 3 i |
| 4, zabilježene su sa lijekom MabThera u terapiji održavanja do dvije godine, u poređenju sa kontrolnom grupom. Nije bilo kumulativne toksičnosti |
| zbog infekcija tokom dvogodišnjeg perioda terapije. Štaviše, druge ozbiljne virusne infekcije, bilo nove, reaktivirane ili pogoršane, od kojih su |
| neke bile fatalne, prijavljene su tokom terapije lijekom MabThera. Većina pacijenata dobijala je lijek MabThera sa hemioterapijom, ili kao dio |
| terapije pri transplantaciji hematopoetskih stem ćelija. Primjeri ovih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije uzrokovane herpes virusima |
| (Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus i Herpes Simplex Virus), JC virusom (progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)), i hepatitis C |
| virusom. |
| |
| Slučajevi PML‑a sa fatalnim ishodom koji su se pojavili nakon progresije bolesti i ponovnog liječenja prijavljeni su i u kliničkim ispitivanjima. |
| Prijavljeni su i primjeri reaktivacije hepatitisa B, od kojih je većina bila pri primjeni lijeka MabThera u kombinaciji sa citotoksičnom |
| hemioterapijom. Kod pacijenata sa relapsirajućom/refraktornom HLL, učestalost hepatitis B infekcije (reaktivacija i primarna infekcija) stepena 3/4 |
| bila je 2% kod R-FC, odnosno 0% kod FC. Progresija Kapoši sarkoma zabilježena je kod pacijenata koji su dobijali rituksimab, a već su imali Kapoši |
| sarkom. Ovi slučajevi javili su se pri primjeni lijeka u neodobrenim indikacijama i većina pacijenata bila je HIV pozitivna. |
| |
| Hematološke neželjene reakcije |
| |
| U kliničkim studijama sa primjenom MabThera monoterapije tokom 4 nedjelje, hematološki poremećaji javili su se kod manjeg broja pacijenata i obično |
| su bili blagi i reverzibilni. Teška (stepen 3 ili 4) neutropenija zabilježena je kod 4,2% pacijenata, anemija kod 1,1% , a trombocitopenija kod |
| 1,7% pacijenata. |
| |
| Tokom terapije održavanja sa lijekom MabThera tokom 2 godine, leukopenija (5% vs 2%, stepena 3/4) i neutropenija (10% vs.4%, stepena 3/4) |
| prijavljene su sa većom incidencom u odnosu na kontrolnu grupu. Incidenca trombocitopenije bila je niska ( <1 %, stepena 3/4) i nije se razlikovala |
| između terapijskih grupa. Za vrijeme liječenja u studijama sa lijekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom, leukopenija stepena 3/4 (R-CHOP 88% |
| vs CHOP 79%, R-FC 23% vs. FC 12%), neutropenija (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%%; R FC 30% naspram FC 19% kod prethodno neliječenog |
| HLL-a), pancitopenija stepena 3/4 (R FC 3% naspram FC 1% kod prethodno neliječenog HLL-a). Ipak, viša incidenca neutropenije kod pacijenata |
| liječenih lijekom MabThera i hemioterapijom nije bila povezana sa višom incidencom infekcija i infestacija u poređenju sa pacijentima liječenim |
| samo hemioterapijom. Ispitivanjima lijeka Mabthera u formulaciji za intravensku primjenu kod prethodno neliječenog i relapsirajućeg/refraktornog |
| HLL a utvrdilo se da je u do 25% pacijenata koji su primali R- FC neutropenija bila produžena (definisano kao broj neutrofila koji je ostao niži od |
| 1 x 10⁹/l između 24. i 42. dana od posljednje doze) ili se pojavila kasnije (definisano kao broj neutrofila niži od 1 x 10⁹/l nakon više od 42 dana |
| od posljednje doze kod pacijenata koji ranije nisu imali produženu neutropeniju, ili kod onih koji su se oporavili prije 42. dana) nakon liječenja |
| lijekom MabThera u kombinaciji sa FC-om. Nije prijavljena različita incidenca anemije. Prijavljeno je nekoliko slučajeva odložene neutropenije koja |
| se pojavila nakon više od četiri nedjelje od posljednje infuzije lijeka MabThera. U ispitivanju prve linije liječenja HLL- a, pacijenti u stadijumu |
| C bolesti prema Binetovoj klasifikaciji koji su primali R- FC imali su više neželjenih dejstava u poređenju sa onima koji su primali FC (R-FC 83% u |
| odnosu na FC 71%). U ispitivanju kod relapsirajućeg/refraktornog HLL- a trombocitopenija stepena 3/4 prijavljena je kod 11% pacijenata u skupini |
| koja je primala R- FC u poređenju sa 9% pacijenata u grupi koja je primala FC. |
| |
| U studiji primjene lijeka MabThera kod pacijenata sa Waldenstromovom makroglobulinemijom primijećena su prolazna povećanja nivoa IgM u serumu, |
| nakon početka liječenja, što može biti povezano sa hiperviskoznošću i srodnim simptomima. Prolazno povećanje nivoa IgM-a obično se vratilo barem na |
| početni nivo u roku od 4 mjeseca. |
| |
| Kardiovaskularni događaji |
| |
| Kardiovaskularni događaji tokom kliničkih studija sa MabThera monoterapijom zabilježeni su kod 18,8%, pri čemu su najčešće bili prijavljeni |
| hipotenzija i hipertenzija. Tokom primjene infuzije, prijavljeni su slučajevi aritmije stepena 3 ili 4 (uključujući ventrikularnu i |
| supraventrikularnu tahikardiju) i angine pektoris. Tokom terapije održavanja incidenca kardioloških poremećaja stepena 3/4 bila je slična između |
| pacijenata liječenih lijekom MabThera i kontrolne grupe. Kardiološki događaji prijavljeni su kao ozbiljni neželjeni događaji (uključujući atrijalnu |
| fibrilaciju, infarkt miokarda, insuficijenciju lijeve komore, ishemiju miokarda) kod 3% pacijenata liječenih lijekom MabThera i <1% u kontrolnoj |
| grupi. |
| |
| U studijama koje su procjenjivale liječenje lijekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom, incidenca stepena 3 i 4 kardijalnih aritmija, |
| predominantno supraventrikularnih aritmija kao što su tahikardija i atrijalni flater/fibrilacija, bila je viša u R-CHOP grupi (14 pacijenata, |
| 6.9 %) u poređenju sa CHOP grupom (3 pacijenta, 1.5 %). Sve ove aritmije javljale su se ili pri primjeni infuzije MabThera ili su bile povezane sa |
| stanjima predispozicije kao što su groznica, infekcija, akutni infarkt miokarda, ili postojeće respiratorne i kardiovaskularne bolesti. Nije |
| primijećena razlika između R-CHOP i CHOP grupe u incidenci ostalih kardioloških događaja stepena 3 i 4, uključujući srčanu insuficijenciju, bolesti |
| miokarda i manifestacije koronarne arterijske bolesti. Kod HLL-a je ukupna incidenca srčanih poremećaja stepena 3 ili 4 bila niska i u ispitivanju |
| prve linije liječenja (4% R FC, 3% FC) i u ispitivanju relapsirajuće/refraktorne bolesti (4% R FC, 4% FC). |
| |
| Respiratorni sistem |
| |
| Prijavljeni su slučajevi intersticijalne bolesti pluća, neki sa fatalnim ishodom. |
| |
| Neurološki događaji |
| |
| Tokom perioda liječenja (period početnog liječenja koje se sastojalo od primjene R-CHOP tokom najviše osam ciklusa), četiri pacijenta (2%) liječena |
| R-CHOP, svi sa kardiovaskularnim faktorima rizika, imala su tromboembolijske cerebrovaskularne događaje tokom prvog terapijskog ciklusa. Nije bilo |
| razlike među terapijskim grupama u incidenci ostalih tromboembolijskih događaja. Nasuprot tome, tri pacijenta (1.5%) imala su cerebrovaskularne |
| događaje u CHOP grupi, i kod svih su se javili tokom perioda praćenja. Kod HLL-a je ukupna incidenca poremećaja nervnog sistema stepena 3 ili 4 |
| bila niska i u studiji prve linije liječenja (4% R FC, 4% FC) i u studiji relapsirajuće/refraktorne bolesti (3% R FC, 3% FC). |
| |
| Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) odnosno |
| sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Znaci i simptomi obuhvatali |
| su smetnje vida, glavobolju, epileptičke napade i promijenjeno mentalno stanje, uz pridruženu hipertenziju ili bez nje. Dijagnozu PRES/RPLS treba |
| potvrditi snimanjem mozga. U prijavljenim slučajevima postojali su faktori rizika za PRES/RPLS, uključujući osnovnu bolest pacijenta, hipertenziju, |
| terapiju imunosupresivima i/ili hemoterapiju. |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji |
| |
| Gastrointestinalne perforacije koje su u nekim slučajevima dovele do smrti zabilježene su kod pacijenata koji su dobijali lijek MabThera u terapiji |
| non-Hočkinovog limfoma. U većini ovih slučajeva, MabThera je primjenjivana sa hemioterapijom. |
| |
| Nivoi IgG |
| |
| U kliničkim studijama koje su procjenjivale terapiju održavanja lijekom MabThera, srednji nivoi IgG bili su ispod donje granice normale (LLN) (< 7 |
| g/L), nakon indukcione terapije i u kontrolnoj i u grupi na lijeku MabThera. U kontrolnoj grupi, srednji nivo IgG postepeno se povećavao do preko |
| LLN, a u grupi na lijeku MabThera ostao je konstantan. Udio pacijenata sa IgG nivoima ispod LLN bio je oko 60% u MabThera grupi tokom dvije godine |
| terapije, dok se u kontrolnoj grupi smanjio (36 % nakon 2 godine). |
| |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
| |
| Veoma rijetko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) i Stevens-Johnsonov sindrom, ponekad sa fatalnim ishodom. |
| |
| Subpopulacije pacijenata (MabThera monoterapija) |
| |
| Pacijenti starijeg životnog doba (>65 godina): |
| |
| Incidenca svih neželjenih reakcija na lijek svih stepena kao i stepena 3/4 bila je slična kod starijih i mlađih pacijenata (<65 godina). |
| |
| Voluminozna tumorska masa |
| |
| Postojala je veća incidenca neželjenih reakcija stepena 3 ili 4 kod pacijenata sa voluminoznom tumorskom masom nego kod pacijenata koji nisu imali |
| voluminoznu tumorsku masu (25.6 % vs. 15.4 %). Incidenca neželjenih reakcija na lijek svih stepena bila je slična u ove dvije grupe. |
| |
| Ponovna terapija |
| |
| Procenat pacijenata koji prijavljuju neželjene reakcije pri ponovnoj terapiji lijekom MabThera bio je sličan procentu pacijenata koji prijavljuju |
| neželjene reakcije po inicijalnom izlaganju (neželjene reakcije bilo kog stepena i stepena 3 ili 4). |
| |
| Podgrupe pacijenata – liječenje lijekom MabThera u kombinaciji |
| |
| Stariji pacjenti (≥ 65 godina) |
| |
| Incidenca hematoloških i limfatičkih neželjenih dejstava stepena 3/4 bila je veća kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima (< 65 |
| godina) sa prethodno neliječenim ili relapsirajućim/refraktornim HLL-om. |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene |
| lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| (CALIMS): |
| |
| Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax: +382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.calims.me |
| |
| nezeljenadejstva@calims.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti |
| |
| Iz kliničkih studija kod ljudi dostupno je ograničeno iskustvo sa primjenom većih doza intravenske formulacije lijeka MabThera. Najviša do sada |
| ispitivana intravenska doza lijeka MabThera kod ljudi iznosi 5000 mg (2250 mg/m²), a testirana je u sklopu studije postupnog povećanja doze kod |
| pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom. Nijesu uočeni dodatni bezbjednosni signali. |
| |
| Kod pacijenata kod kojih dođe do predoziranja treba odmah prekinuti infuziju i pažljivo ih nadzirati. |
| |
| U studiji SABRINA (BO22334), u kojoj se ispitivala formulacija lijeka MabThera za subkutanu primjenu kod NHL-a, kod tri pacijenta je intravenskim |
| putem slučajno primijenjena formulacija za subkutanu primjenu u dozi koja je sadržavala najviše 2780 mg rituksimaba, ali nijesu zabilježena |
| neželjena dejstva. |
| |
| Pacijente kod kojih dođe do predoziranja ili medicinske greške kod primjene lijeka MabThera treba pažljivo nadgledati. |
| |
| Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeno je pet slučajeva predoziranja lijekom MabThera. Za tri slučaja nije prijavljeno nijedno neželjeno |
| dejstvo. Dva prijavljena neželjena dejstva odnosila su se na simptome poput gripa pri dozi od 1,8 g rituksimaba, te na respiratornu insuficijenciju |
| sa fatalnim ishodom pri dozi od 2 g rituksimaba. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Farmakoterapijska grupa: Ostali neoplastici. Monoklonska antitijela
ATC kod: L01XC02
+:-----------------------------------------------------------------------------------+
| Formulacija lijeka MabThera za subkutanu primjenu sadrži rekombinantnu humanu |
| hijaluronidazu (rHuPH20), enzim koji se koristi za povećanje disperzije i |
| resorpcije istovremeno primijenjenih ljekova, kada se oni primjenjuju subkutano. |
| |
| Rituksimab se vezuje specifično za transmembranski antigen, CD20, neglikozilovani |
| fosfoprotein lociran na pre-B i zrelim B limfocitima. Ovaj antigen se eksprimira |
| na >95% svih B ćelijskih non-Hočkinovih limfoma. |
| |
| CD20 se nalazi i na normalnim i na malignim B ćelijama, ali se ne nalazi na |
| hematopoetskim matičnim ćelijama, pro-B ćelijama, normalnim ćelijama plazme ili |
| drugom normalnom tkivu. Ovaj antigen se ne internalizuje po vezivanju antitijela i |
| ne odvaja se sa ćelijske površine. CD20 ne cirkuliše u plazmi kao slobodni antigen |
| i na taj način nije u kompeticiji za vezivanje antitijela. |
| |
| Domen Fab rituksimaba se vezuje za CD20 antigen na B limfocitima, a Fc domen može |
| da regrutuje efektorske funkcije da se posreduje liziranje B ćelija. U moguće |
| mehanizme efektorski posredovanog ćelijskog liziranja spadaju citotoksičnost koja |
| zavisi od komplementa (CDC) koja proističe iz vezivanja C1q, i ćelijska |
| citotoksičnost koja zavisi od antitijela (ADCC) posredovana putem jednog ili više |
| Fcγ receptora na površini granulocita, makrofaga i NK ćelija. Pokazano je i da |
| vezivanje rituksimaba za CD20 antigen na B limfocitima indukuje ćelijsku smrt |
| apoptozom. |
| |
| Srednji broj B ćelija u perifernoj cirkulaciji opada na vrijednost ispod normale |
| po završetku prve doze lijeka MabThera. Kod pacijenata koji su liječeni od |
| hematoloških maligniteta, deplecija B ćelija započinje u roku od 6 mjeseci po |
| terapiji, a vraća se na normalne nivoe u okviru 12 mjeseci po završetku terapije, |
| iako kod nekih pacijenata to može trajati duže (do medijana vremena obnove od |
| 23 mjeseca nakon uvođenja liječenja). Kod oboljelih od reumatoidnog artritisa, |
| neposredna deplecija B ćelija u perifernoj krvi bilježi se poslije dvije infuzije |
| od 1000 mg lijeka MabThera koje se daju u razmaku od 14 dana. |
| |
| Broj B ćelija u perifernoj krvi počinje da se povećava od 24. nedjelje, a kod |
| većine pacijenata se dokazi o repopulaciji registruju do 40. nedjelje, bilo da se |
| lijek MabThera daje kao monoterapija, ili u kombinaciji sa metotreksatom. |
| |
| Kliničko iskustvo sa primjenom lijeka MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu |
| u liječenju hronične limfocitne leukemije |
| |
| Kod pacijenata sa prethodno neliječenom HLL‑om sprovedena je dvodijelna, |
| multicentrična, randomizirana, otvorena studija faze Ib sa paralelnim grupama radi |
| ocjenjivanja neinferiornosti farmakokinetičkog profila te efikasnosti i |
| bezbjednosti lijeka MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu u kombinaciji sa |
| hemioterapijom. |
| |
| Cilj 1. dijela studije bio je odabrati dozu subkutane formulacije lijeka MabThera |
| koja će dovesti do usporedivih vrijednosti C_(trough) lijeka MabThera u serumu kao |
| intravenske formulacije. Studija je obuhvatila 64 pacijenta sa HLL‑om, koji su |
| bili uključeni u bilo kojem trenutku liječenja intravenskom formulacijom lijeka |
| MabThera u kombinaciji sa hemoterapijom. Za 2. dio studije odabrana je doza |
| subkutane formulacije lijeka MabThera od 1600 mg. |
| |
| Cilj 2. dijela studije bio je utvrditi neinferiornost opaženih vrijednosti |
| C_(trough) kod primjene potvrđene doze subkutane formulacije lijeka MabThera i |
| referentne doze intravenske formulacije lijeka MabThera. Ukupno je 176 pacijenata |
| sa HLL‑om bilo randomizovano u sljedeće dvije terapijske grupe: |
| |
| • lijek MabThera u formulaciji za subkutanu primjenu (n=88): u 1. ciklusu |
| primjenjivala se intravenska formulacija lijeka MabThera u dozi od 375 mg/m² u |
| kombinaciji sa hemioterapijom, a zatim se u sljedećim ciklusima (2. – 6.) |
| primjenjivala formulacija lijeka MabThera za subkutanu primjenu u dozi od 1600 mg |
| u kombinaciji sa hemioterapijom. |
| |
| • lijek MabThera u formulaciji za intravensku primjenu (n=88): u 1. ciklusu |
| primjenjivala se intravenska formulacija lijeka MabThera u dozi od 375 mg/m² u |
| kombinaciji sa hemioterapijom, nakon čega je uslijedilo do 5 ciklusa liječenja |
| formulacijom lijeka MabThera za intravensku primjenu u dozi od 500 mg/m² u |
| kombinaciji sa hemioterapijom. |
| |
| Stepeni odgovora bili su slični u obije grupe, uz stepen ukupnog odgovora od 80,7% |
| (95% CI: 70,9; 88,3) u grupi liječenoj formulacijom lijeka MabThera za intravensku |
| primjenu, te 85,2% (95% CI: 76,1; 91,9) u grupi liječenoj formulacijom lijeka |
| MabThera za subkutanu primjenu. Procjena stepena ukupnog odgovora jednim brojem |
| iznosila je 33,0% (95% CI: 23,3; 43,8) u grupi liječenoj intravenskom formulacijom |
| lijeka MabThera te 26,1% (95% CI: 17,3; 36,6) u grupi liječenoj subkutanom |
| formulacijom lijeka MabThera. Sveukupno su rezultati potvrdili da subkutana |
| formulacija lijeka MabThera u dozi od 1600 mg ima profil koristi/rizika uporediv |
| sa profilom intravenske formulacije lijeka MabThera u dozi od 500 mg/m². |
| |
| Imunogenost |
| |
| Podaci iz razvojnog programa formulacije lijeka MabThera za subkutanu primjenu |
| pokazuju da je nastanak antitijela na rituksimab (HACA) nakon subkutane primjene |
| uporediv sa onim primijećenim nakon intravenske primjene. U studiji SAWYER |
| (BO25341), incidenca liječenjem izazvanog/pospješenog stvaranja antitijela na |
| rituksimab bila je slična u obije liječene grupe: 6,7% u grupi liječenoj |
| intravenskom formulacijom te 2,4% u grupi koja je primala subkutanu formulaciju. |
| Incidenca liječenjem izazvanog/pospješenog stvaranja antitijela na rHuPH20, koja |
| se određivala samo kod pacijenata liječenih subkutanom formulacijom, iznosila je |
| 10,6%. Nijedan od pacijenata sa pozitivnim nalazom antitijela na rHuPH20 nije bio |
| pozitivan na neutrališuća antitijela. |
| |
| Klinički značaj razvoja antitijela na rituksimab ili antitijela na rHuPH20 nakon |
| liječenja formulacijom lijeka MabThera za subkutanu primjenu nije poznat. |
| Prisutnost antitijela na rituksimab ili rHuPH20 nije imala uticaja na bezbjednost, |
| efikasnost ni farmakokinetiku lijeka MabThera. |
| |
| Klinička iskustva sa primjenom lijeka MabThera koncentrat za rastvor za infuziju u |
| liječenju HLL a |
| |
| U dvije otvorene randomizovane studije, ukupno 817 prethodno neliječenih |
| pacijenata i 522 pacijenta sa relapsirajućim/refraktornim HLL-om randomizovani su |
| tako da dobijaju ili FC hemioterapiju (fludarabin 25mg/m², ciklofosfamid |
| 250 mg/m², prva tri dana) svake 4 nedelje tokom 6 ciklusa, ili lijek MabThera u |
| kombinaciji sa FC (R-FC). Lijek MabThera je primjenjivan u dozi od 375 mg/m² tokom |
| prvog ciklusa, jedan dan prije hemioterapije, i u dozi od 500 mg/m² prvog dana |
| svakog sljedećeg terapijskog ciklusa. Pacijenti su isključeni iz ispitivanja |
| relapsirajućeg/refraktornog HLL‑a ako su prethodno liječeni monoklonskim |
| antitijelima, ili ako nisu odgovorili (nisu postigli djelimičnu remisiju tokom |
| najmanje šest mjeseci) na fludarabin ili na bilo koji nukleozidni analog. Ukupno |
| 810 pacijenata (403 R-FC, 407 FC) analizirano je pri procjeni efikasnosti terapije |
| u studiji prve linije liječenja (Tabela 2a i Tabela 2b) i 522 pacijenta (276R-FC, |
| 276FC) u ispitivanju relapsirajuće/refraktorne bolesti (Tabela 3). |
| |
| U ispitivanju u prvoj liniji liječenja, nakon medijane praćenja od 48,1 mjeseca, |
| medijana preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) iznosila je 55 mjeseci u R‑CF |
| grupi i 33 mjeseca u FC grupi (p < 0,0001, log‑rank test). Analiza ukupnog |
| preživljavanja pokazala je značajnu korist R‑FC terapije u odnosu na primjenu samo |
| FC hemioterapije (p = 0,0319, log‑rank test) (Tabela 2a). Korist u smislu PFS‑a |
| dosljedno je zapažena u većini podgrupa pacijenata analiziranih prema početnom |
| riziku bolesti (Binet stadijumi A‑C) (tabela 2b). |
| |
| Tabela 2a Prva linija terapije hronične limfocitne leukemije – pregled rezultata |
| efikasnosti primjene lijeka MabThera u kombinaciji sa FC vs. samo FC (48,1 mjeseci |
| srednje vreme praćenja) |
| |
| +------------------------+-------------+-------------+-------------+-----------+ |
| | Parametar efikasnosti | Kaplan-Meier procjena srednjeg vremena | Smanjenje | |
| | | do događaja (mjeseci) | rizika | |
| | +-------------+-------------+-------------+ | |
| | | FC | R-FC | Log-Rank | | |
| | | | | p | | |
| | | (N = 409) | (N=408) | vrijednost | | |
| +------------------------+-------------+-------------+-------------+-----------+ |
| | Preživljavanje bez | 32,8 | 55,3 | <0,0001 | 45% | |
| | progresije bolesti | | | | | |
| | (PFS) | | | | | |
| +------------------------+-------------+-------------+-------------+-----------+ |
| | | | | | | |
| +------------------------+-------------+-------------+-------------+-----------+ |
| | Ukupno preživljavanje | NR | NR | 0,0319 | 27% | |
| +------------------------+-------------+-------------+-------------+-----------+ |
| | | | | | | |
| +------------------------+-------------+-------------+-------------+-----------+ |
| | Preživljavanje bez | 31,3 | 51,8 | <0,0001 | 44% | |
| | događaja | | | | | |
| +------------------------+-------------+-------------+-------------+-----------+ |
| | Stopa odgovora na | 72,6% | 85,8% | <0,0001 | n.a. | |
| | terapiju (CR, nPR, ili | | | | | |
| | PR) | | | | | |
| +------------------------+-------------+-------------+-------------+-----------+ |
| | CR stopa | 16,9% | 36,0% | <0,0001 | n.a. | |
| +------------------------+-------------+-------------+-------------+-----------+ |
| | Trajanje odgovora* | 36,2 | 57,3 | <0,0001 | 44% | |
| +------------------------+-------------+-------------+-------------+-----------+ |
| | Preživljavanje bez | 48,9 | 60,3 | <0,0520 | 31% | |
| | bolesti (DFS)** | | | | | |
| +------------------------+-------------+-------------+-------------+-----------+ |
| | Vrijeme do nove | 47,2. | 69,7 | <0,0001 | 42% | |
| | terapije | | | | | |
| +------------------------+-------------+-------------+-------------+-----------+ |
| |
| Stopa odgovora na terapiju i stopa CR analizirane primjenom hi-kvadrat testa. |
| |
| *: odnosi se samo na pacijente koji su postigli CR, nPR, PR; NR: nije postignut |
| n.a. nije primjenljivo |
| |
| **: primjenljivo samo na pacijente koji su postigli CR. |
| |
| Tabela 2b Prva linija liječenja hronične limfocitne leukemije. Odnos rizika za |
| preživljavanje bez progresije bolesti prema Binetovom stadijumu (ITT populacija) - |
| medijana vremena praćenja je 48,1 mjesec |
| |
| +----------------+-------------------------------+-------------+-----------------+ |
| | Preživljavanje | Broj pacijenata | Odnos | p‑vrijednost | |
| | bez progresije | | rizika (95% | (Waldov test, | |
| | bolesti (PFS) | | CI) | bez | |
| | | | | prilagođavanja) | |
| | +---------------+---------------+ | | |
| | | FC | R-FC | | | |
| +================+===============+===============+=============+=================+ |
| | Binet stadijum | 22 | 18 | 0,39 (0,15; | 0,0442 | |
| | A | | | 0,98) | | |
| +----------------+---------------+---------------+-------------+-----------------+ |
| | Binet stadijum | 259 | 263 | 0,52 (0,41; | < 0,0001 | |
| | B | | | 0,66) | | |
| +----------------+---------------+---------------+-------------+-----------------+ |
| | Binet stadijum | 126 | 126 | 0,68 (0,49; | 0,0224 | |
| | C | | | 0,95) | | |
| +----------------+---------------+---------------+-------------+-----------------+ |
| |
| CI : interval pouzdanosti |
| |
| U ispitivanju relapsirajućeg/refraktornog HLL‑a, medijana preživljavanja bez |
| progresije bolesti (primarna mjera ishoda) bila je 30,6 mjeseci u grupi R‑FC i |
| 20,6 mjeseci u grupi FC (p = 0,0002, log‑rank test). Korist u smislu PFS‑a bila je |
| uočena u gotovo svim podgrupama pacijenata analiziranim prema početnom riziku |
| bolesti. Prijavljeno je blago, ali ne značajno, poboljšanje ukupnog preživljavanja |
| u R‑FC grupi u poređenju sa FC grupom. |
| |
| Nema dostupnih farmakokinetičkih/kliničkih podataka o pacijentima sa refraktornom |
| ili relapsirajućom bolešću. |
| |
| Tabela 3 Liječenje relapsirajuće/refraktorne hronične limfocitne leukemije - |
| pregled rezultata efikasnosti za lijek MabThera + FC u odnosu na samo FC (medijana |
| vremena praćenja je 25,3 mjeseca) |
| |
| +:---------------------:+:-----------:+:-----------:+:------------:+:-----------:+ |
| | Parametar efikasnosti | Kaplan-Meier-ova procjena medijane | Smanjenje | |
| | | vremena do pojave događaja (mjeseci) | rizika | |
| | +-------------+-------------+--------------+ | |
| | | FC | R-FC | log-rank | | |
| | | | | p‑vrijednost | | |
| | | (N = 276) | (N = 276) | | | |
| +-----------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+ |
| | Preživljavanje bez | 20,6 | 30,6 | 0,0002 | 35% | |
| | progresije bolesti | | | | | |
| | (PFS) | | | | | |
| +-----------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+ |
| | | | | | | |
| +-----------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+ |
| | Ukupno preživljavanje | 51,9 | NR | 0,2874 | 17% | |
| +-----------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+ |
| | | | | | | |
| +-----------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+ |
| | Preživljavanje bez | 19,3 | 28,7 | 0,0002 | 36% | |
| | događaja | | | | | |
| +-----------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+ |
| | Stopa odgovora (CR, | 58,0% | 69,9% | 0,0034 | n.a. | |
| | nPR, ili PR) | | | | | |
| +-----------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+ |
| | CR stope | 13,0% | 24,3% | 0,0007 | n.a. | |
| +-----------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+ |
| | Trajanje odgovora* | 27,6 | 39,6 | 0,0252 | 31% | |
| +-----------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+ |
| | Preživljavanje bez | 42,2 | 39,6 | 0,8842 | ‑6% | |
| | bolesti (DFS)** | | | | | |
| +-----------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+ |
| | Vrijeme do nove | 34,2 | NR | 0,0024 | 35% | |
| | terapije | | | | | |
| +-----------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+ |
| |
| Stopa odgovora i CR stope analizirani su pomoću hi-kvadrat testa. |
| |
| *: primjenjivo samo za pacijente koji su postigli CR, nPR ili PR; NR: nije |
| dostignuto; n.a.: nije primjenjivo |
| |
| **: primjenjivo samo za pacijente koji su postigli CR |
| |
| Rezultati iz drugih studija primjene lijeka MabThera u kombinaciji sa drugim |
| hemioterapijskim režimima (uključujući CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin i |
| kladribin) u liječenju prethodno neliječenih pacijenata i/ili pacijenata sa |
| relapsirajućim/refraktornim HLL‑om takođe su pokazali visoku stopu ukupnog |
| odgovora i korist liječenja u smislu PFS stopa, iako s nešto višom toksičnošću |
| (posebno mijelotoksičnošću). Ova ispitivanja podupiru primjenu lijeka MabThera sa |
| bilo kojom hemioterapijom. |
| |
| Podaci o približno 180 pacijenata prethodno liječenih lijekom MabThera pokazali su |
| kliničku korist liječenja (uključujući CR) i podupiru ponovno liječenje lijekom |
| MabThera. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja |
| rituksimaba u svim podgrupama pedijatrijske populacije s HLL‑om. Vidjeti dio 4.2 |
| za informacije o pedijatrijskoj primjeni. |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija |
| |
| Lijek MabThera u fiksnoj dozi od 1600 mg primjenjivao se subkutano tokom 5 ciklusa |
| u 4-nedjeljnim intervalima, nakon prvog ciklusa liječenja formulacijom lijeka |
| MabThera za intravensku primjenu, u kombinaciji sa hemioterapijom (fludarabin i |
| ciklofosfamid, FC) kod prethodno neliječenih pacijenata sa HLL-om. Serumski |
| C_(max) lijeka MabThera u 6. ciklusu bio je niži u grupi liječenoj subkutanom |
| formulacijom nego u onoj koja je primala intravensku formulaciju: geometrijske |
| srednje vrijednosti (CV%) iznosile su 202 (36,1) μg/ml odnosno 280 (24,6) μg/ml, |
| uz odnos geometrijskih srednjih vrijednosti (C_(max), s.c./C_(max), i.v.) 0,719 |
| (90% CI: 0,653; 0,792). Geometrijska srednja vrijednost t_(max) u grupi koja je |
| primala subkutanu formulaciju lijeka MabThera iznosila je približno 3 dana, dok je |
| t_(max) u grupi koja je primala intravensku formulaciju lijeka MabThera nastupio |
| na kraju ili pri kraju infuzije. Geometrijska srednja vrijednost C_(through) (CV%) |
| u 5. ciklusu (prije primjene doze u 6. ciklusu) bila je veća u grupi koja je |
| primala subkutanu formulaciju lijeka MabThera nego u onoj koja je primala |
| intravensku formulaciju: 97,5 μg/ml (42,6) naspram 61,5 μg/ml (63,9), uz |
| prilagođen odnos geometrijskih srednjih vrijednosti [90% CI] od 1,53 [1,27 – |
| 1,85]. Slično tome, geometrijska srednja vrijednost AUC (CV%) u 6. ciklusu bila je |
| veća među pacijentima liječenim subkutanom formulacijom nego onima koji su primali |
| intravensku formulaciju: 4088 µg•dan/ml (34,2) naspram 3630 µg•dan/ml (32,8), uz |
| prilagođen odnos geometrijskih srednjih vrijednosti [90% CI] od 1,10 [0,98 – |
| 1,24]. |
| |
| Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize podataka iz studije BO25341 |
| (SAWYER) procijenjeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi 68,4%. |
| |
| Distribucija/eliminacija |
| |
| Procijenjeno poluvrijeme subkutane formulacije lijeka MabThera od 1600 mg iznosi |
| 30 dana, procijenjen klirens 0,22 l/dan, a volumen distribucije u središnjem |
| dijelu 4,65 l. |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Kao što je i uobičajeno za monoklonska antitijela, farmakokinetički parametri |
| rituksimaba zavisili su od površine tijela. Svi parametri za klirens i volumen |
| povećavali su se sa površinom tijela. Osim toga, središnji volumen bio je nešto |
| manji (9%) kod žena nego kod muškaraca. Parametri resorpcije subkutane formulacije |
| smanjivali su se sa povećanjem ITM. Uslovne simulacije koje su sažeto prikazale |
| uticaj svih parametara koji zavise od veličine tijela na izloženost rituksimabu |
| pokazale su da, iako primjena fiksne subkutane doze dovodi do većih razlika u |
| izloženosti (C_(trough) i AUCτ) između ispitanika male i onih velike veličine |
| tijela u poređenju sa intravenskim dozama prilagođenima tjelesnoj težini, |
| subkutana primjena fiksne doze omogućava održavanje vrijednosti C_(trough) i AUCτ |
| kod svih veličina tijela na nivoima koji nisu niži od onih koji se postižu |
| intravenskim dozama, čime se omogućava postizanje ciljne zasićenosti koja je |
| najmanje jednaka onoj koja se postiže intravenskom primjenom. Kod ispitanika |
| tjelesne težine > 90 kg, vrijednosti C_(trough) bile su iste kod intravenskog i |
| subkutanog režima liječenja. Kod ispitanika tjelesne težine 60 – 90 kg i < 60 kg, |
| prosječne vrijednosti C_(trough) nakon intravenske primjene bile su približno 16% |
| odnosno 34% niže nego nakon subkutane primjene. Slično tome, vrijednosti |
| C_(trough) kod ispitanika s velikom površinom tijela (gornja trećina) bile su |
| jednake kod intravenskog i subkutanog režima liječenja. Kod ispitanika sa srednjom |
| i malom površinom tijela (srednja i donja trećina), prosječne vrijednosti |
| C_(trough) nakon intravenske primjene bile su približno 12% odnosno 26% niže nego |
| nakon subkutane primjene. |
| |
| Osim što zavisi od veličine tijela, vremenski zavistan klirens bio je viši kod |
| ispitanika sa većom početnom veličinom tumora, što je u skladu sa eliminacijom |
| posredovanom vezivanjem za ciljno mjesto. Veća vrijednost vremenski zavisnog |
| klirensa kod ispitanika sa većim opterećenjem bolešću doveo bi do niže početne |
| izloženosti i dužeg vremena potrebnog za postizanje izloženosti jednake onoj koja |
| se postiže kod pacijenata sa manjim opterećenjem bolešću. |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Pokazano je da je rituksimab visoko specifičan za CD20 antigen na B ćelijama. |
| Ispitivanja toksičnosti kod cinomolgus majmuna pokazala su da nema drugog dejstva |
| osim očekivane farmakološke deplecije B ćelija u perifernoj krvi i limfoidnom |
| tkivu. |
| |
| Ispitivanja razvojne toksičnosti obavljena su na cinomolgus majmunima u dozama do |
| 100 mg/kg (tretman 20.-50. dan gestacije) i nisu otkrila nikakve dokaze o |
| toksičnosti na fetus izazvane rituksimabom. Međutim, zabilježena je dozno zavisna |
| farmakološka deplecija B ćelija u limfoidnim organima fetusa, koja se održavala po |
| rođenju, i bila praćena smanjenjem nivoa IgG kod novorođenih životinja. Broj B |
| ćelija se vraćao na normalu kod ovih životinja u roku od 6 mjeseci po rođenju i |
| nije ugrožavao reakciju na imunizaciju. |
| |
| Nisu sprovedeni standardni testovi za ispitivanje mutagenosti jer takvi testovi |
| nisu relevantni za ovaj molekul. Nisu sprovedene dugoročne studije na životinjama |
| kako bi se ustanovio kancerogeni potencijal rituksimaba. |
| |
| Nisu sprovedene specifične studije kojima bi se utvrdio efekat rituksimaba ili |
| rHuPH20 na plodnost. U studijama opšte toksičnosti na cinomolgus majmunima nisu |
| primijećeni štetni efekti na reproduktivne organe mužjaka niti ženki. Takođe, nisu |
| primijećeni ni efekti rHuPH20 na kvalitet sperme. |
| |
| U studijama embriofetalnog razvoja na miševima, rHuPH20 je uzrokovao smanjenje |
| tjelesne težine ploda te gubitak zametaka pri nivoima sistemske izloženosti znatno |
| većim od terapijske izloženosti kod ljudi. Nema dokaza dismorfogeneze (tj. |
| teratogeneze) kao posljedice sistemske izloženosti rHuPH20. |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
| |
| Rekombinantna humana hijaluronidaza (rHuPH20) |
| |
| L-histidin |
| |
| L-histidin hidrohlorid monohidrat |
| |
| α,α-trehaloza dihidrat |
| |
| L-metionin |
| |
| Polisorbat 80 |
| |
| Voda za injekcije |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnosti |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Nisu primijećene inkompatibilnosti između lijeka MabThera u formulaciji za |
| subkutanu primjenu i polipropilenskih ili polikarbonatnih materijala za špriceve |
| kao ni igala za izvlačenje i injiciranje od nerđajućeg čelika i polietilenskih |
| „Luer cone“ čepova. |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Neotvorena bočica |
| |
| 30 mjeseci. |
| |
| Nakon prvog otvaranja |
| |
| Kada se izvuče iz bočice u špric, rastvor formulacije lijeka MabThera za subkutanu |
| primjenu je fizički i hemijski stabilan 48 sati na temperaturi od 2°C do 8°C, a |
| nakon toga još 8 sati na temperaturi od 30°C bez direktnog uticaja sunčeve |
| svjetlosti. |
| |
| Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek treba upotrijebiti odmah. Ako se ne |
| upotrijebi odmah, lijek treba pripremiti u kontrolisanim i validiranim aseptičnim |
| uslovima. Vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su isključiva odgovornost |
| korisnika. |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati u frižideru (2°C do 8°C). Bočicu čuvati u spoljašnjoj kartonskoj ambalaži |
| da se zaštiti od svjetlosti. |
| |
| Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti odjeljak 6.3. |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Staklena bočica (bezbojno staklo tipa I) sa butil gumenim čepom, aluminijumskim |
| zaštitnim zatvaračem i plavim plastičnim „flip-off“ poklopcem, koja sadrži |
| 1600 mg/13,4 ml rituksimaba. |
| |
| Jedno pakovanje sadrži jednu bočicu. |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon |
| primjene lijeka |
| |
| Lijek MabThera je dostupan u sterilnim, apirogenim bočicama za jednokratnu |
| upotrebu bez konzervansa. Na bočicama se nalazi odvojiva naljepnica na kojoj su |
| navedeni jačina, put primjene i indikacija. Tu naljepnicu treba prije primjene |
| odlijepiti sa bočice i zalijepiti na špric. Neophodno je strogo se pridržavati |
| sljedećih smjernica povezanih sa upotrebom i odlaganjem špriceva i drugih oštrih |
| medicinskih predmeta: |
| |
| • Igle i špricevi se nikada ne smiju ponovno upotrijebiti. |
| |
| • Sve upotrijebljene igle i špriceve treba odložiti u posudu za oštre predmete |
| (neprobojna posuda za jednokratnu upotrebu). |
| |
| Svu neiskorišćenu količinu proizvoda ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu |
| sa lokalnim propisima. |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.7. Režim izdavanja lijeka |
| |
| Ograničen recept. |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| „Hoffmann-La Roche Ltd“ dio stranog društva Podgorica |
| |
| Svetlane Kane Radević br. 3 |
| |
| 81000 Podgorica, Crna Gora |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| MabThera®, rastvor za injekciju, 1600 mg/13.4 ml, bočica, staklena, 1 x 13.4 ml: |
| 2030/18/262 - 2319 |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| MabThera®, rastvor za injekciju, 1600 mg/13.4 ml, bočica, staklena, 1 x 13.4 ml: |
| 01.03.2018. godine |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+------------------------------------------------------------------------------------+
| Mart, 2018. godine |
+------------------------------------------------------------------------------------+