Mabron uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
▲ MABRON® RETARD, tableta sa produženim oslobađanjem, 100 mg
Pakovanje: blister, 30 tableta sa produženim oslobađanjem (3x10)
---------------------- ------------------------------------------------
Proizvođač: Medochemie Ltd (Factory A Z)
Adresa: 2 Michael Erakleous street, Agios Athanassios
Industrial Area, Limasol, Kipar
Podnosilac zahtjeva: Esensa CG d.o.o.
Adresa: Kuće Rakića bb, Podgorica, Crna Gora
---------------------- ------------------------------------------------
1. IME LIJEKA
▲ MABRON RETARD , tableta sa produženim oslobađanjem, 100 mg
INN: tramadol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
MABRON RETARD, tablete sa produženim oslobađanjem:
1 tableta sadrži:
tramadol hidrohlorid 100 mg
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta sa produženim oslobađanjem
Okrugle, bikonveksne tablete bijele do skoro bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje umjerenog do jakog bola.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doziranje treba prilagoditi intenzitetu bola i individualnom odgovoru
pacijenta na lijek. U terapiji treba koristiti najmanju efikasnu dozu za
postizanje analgezije. Dnevnu dozu od 400 mg tramadol hidrohlorida ne
treba prekoračiti osim kod određenih kliničkih stanja.
Ukoliko nije drugačije propisano, lijek MABRON RETARD se dozira na
sljedeći način:
Odrasli i adolescenti (preko 12 godina)
Uobičajena početna doza je 50-100 mg tramadol hidrohlorida 2 puta
dnevno, obično ujutru i uveče.
Ukoliko ova doza nije dovoljna za smanjenje bola, doza se može postepeno
povećavati do 150-200 mg tramadol hidrohlorida dva puta dnevno.
Djeca
Lijek MABRON RETARD ne treba koristiti kod djece mlađe od 12 godina.
Stariji pacijenti
Prilagođavanje doze obično nije neophodno kod starijih pacijenata (do 75
godina starosti) kod kojih ne postoje klinički pokazatelji hepatičke ili
renalne insuficijencije. Kod pacijenata starijih od 75 godina
izlučivanje lijeka može biti produženo, te se mora produžiti interval
davanja lijeka u skladu sa potrebama pacijenta.
Pacijenti sa insuficijencijom jetre ili bubrega / pacijenti na dijalizi
Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega i/ili jetre eliminacija
tramadola je produžena. Kod ovih pacijenata treba pažljivo razmotriti
povećanje intervala doziranja u skladu sa potrebama pacijenta. Kod
pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre i/ili bubrega primjena
lijeka MABRON RETARD se ne preporučuje.
Način primjene
Tabletu treba progutati cijelu, uz dovoljnu količinu tečnosti i bez
dijeljenja i žvakanja, nezavisno od obroka.
Trajanje terapije
MABRON RETARD ni pod kojim uslovima ne treba koristiti duže nego što je
neophodno. Kod dugotrajne terapije koja je uslovljena prirodom i težinom
bolesti, neophodno je redovno i pažljivo praćenje pacijenata na terapiji
(uključujući i povremene prekide u terapiji ako je neophodno), kako bi
se utvrdilo u kojoj mjeri je potreban nastavak terapije.
4.3. Kontraindikacije
MABRON RETARD je kontraindikovan u sljedećim situacijama:
- Preosjetljivost na tramadol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
(vidjeti odjeljak 6.1 Lista pomoćnih supstanci).
- Akutna intoksikacija alkoholom, hipnoticima, analgeticima, opioidima i
psihotropnim ljekovima.
- Istovremena primjena sa MAO inhibitorima ili u intervalu do 2 nedjelje
nakon prekida terapije ovim ljekovima (vidjeti poglavlje 4.5
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija)
- Epilepsija, koja nije adekvatno kontrolisana odgovarajućom terapijom
- U liječenju odvikavanja od narkotika (apstinencijalnog sindroma).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
MABRON RETARD, tablete sa produženim oslobađanjem sa posebnim oprezom
treba koristiti kod pacijenata sa opioidnom zavisnošću, kod pacijenata
sa povredama glave, u stanju šoka, kod pacijenata sa poremećajem
svijesti različitog porijekla, poremećajem funkcije respiratornog centra
ili respiratorne funkcije, povišenim intrakranijalnim pritiskom.
Kod pacijenata sa preosjetljivošću na opijate je potrebno koristiti ovaj
lijek sa oprezom.
Oprez je potreban i kada se lijek primjenjuje kod pacijenata sa
respiratornom depresijom, ili se istovremeno primjenjuju ljekovi
depresori CNS-a (vidjeti odjeljak 4.5), ili je preporučena doza značajno
prekoračena (vidjeti poglavlje 4.9), obzirom da se u ovim situacijama ne
može sa sigurnošću isključiti mogućnost pojave respiratorne depresije.
Konvulzije su prijavljene kod pacijenata koji su primali MABRON RETARD u
preporučenim dozama. Rizik se povećava pri primijenjenim dnevnim dozama
većim od preporučenih (400 mg). MABRON RETARD može povećati i rizik za
pojavu konvulzija kod pacijenata koji koriste ljekove koji snižavaju
prag za nastanak konvulzija (vidjeti poglavlje 4.5). Pacijenti sa
epilepsijom ili pacijenti sa sniženim pragom za pojavu konvulzija se
mogu liječiti ovim lijekom samo u izuzetnim slučajevima.
Tramadol ima mali potencijal izazivanja zavisnosti. Pri dugotrajnoj
primjeni mogu se razviti tolerancija, psihička i fizička zavisnost. Kod
pacijenata sa anamnezom zloupotrebe ljekova i zavisnosti, terapiju
tramadolom treba sprovoditi pod strogim medicinskim nadzorom i u što
kraćem periodu.
Tramadol nije pogodan kao zamjena kod pacijenata zavisnih od opioida.
Iako je Tramadol opioidni agonist, on ne može suprimirati
apstinencijalne simptome nakon prekida primjene morfina.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Tramadol ne treba primjenjivati istovremeno sa MAO inhibitorima (vidjeti
poglavlje 4.3).
Pri primjeni MAO inhibitora u periodu od 14 dana prije primjene opioida
petidina, registrovane su po život opasne interakcije na nivou
centralnog nervnog sistema, respiratornog i kardiovaskularnog sistema.
Iste interakcije se ne mogu isključiti pri primjeni tramadola i MAO
inhibitora.
Istovremena primjena tramadola sa drugim depresorima CNS, uključujući i
alkohol, može dovesti do potenciranja depresornog dejstva na CNS
(vidjeti poglavlje 4.8).
Rezultati do sada sprovedenih farmakokinetičkih studija su pokazali da
ne postoje klinički značajne interakcije sa cimetidinom (inhibitor
enzima) kada se on primjenjuje u toku ili prije primjene tramadola.
Istovremena ili prethodna primjena karbamazepina (induktor enzima) može
da smanji analgetički efekat i smanjiti trajanje djelovanja tramadola.
MABRON RETARD može izazvati konvulzije i pojačati dejstvo inhibitora
ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitora ponovnog preuzimanja
serotonina i noradrenalina (SNRI), tricikličkih antidepresiva,
antipsihotika i drugih ljekova koji snižavaju prag za nastanak
konvulzija (bupropion, mitrazapin, tetrahidrokanabinol) i povećavavaju
rizik za nastanak konvulzija.
Istovremena primjena tramadola sa serotoninergičkim ljekovima, kao što
su selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI),
ihibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI), MAO
inhibitori (vidjeti odjeljak 4.3), triciklični antidepresivi i
mitrazapin mogu uzrokovati serotoninsku toksičnost. Vjerovatno se radi o
serotoninskom sindromu ako se javi nešto od sljedećeg:
- Spontani klonus
- Izazvani ili okularni klonus sa agitacijom ili dijaforezom
- Tremor i hiperrefleksija
- Hipertonija i tjelesna temperatura veća od 38ºC i izazvani ili
okularni klonus.
Prekid terapije serotonergičkim ljekovima dovodi do brzog poboljšanja.
Terapija ovog stanja zavisi od prirode i težine simptoma.
Potreban je oprez pri primjeni tramadola sa kumarinskim derivatima (npr.
varfarinom) jer su prijavljeni slučajevi porasta INR i masivnih
krvarenja i ekhimoza kod nekih pacijenata.
Ostale aktivne supstance koje mogu inhibirati CYP3A4, kao što su
ketokonazol i eritromicin, mogu inhibirati metabolizam tramadola
(N-demetilacija), a vjerovatno i metabolizam aktivnog O-demetilovanog
metabolita. Klinički značaj ove interakcije nije bio ispitivan (vidjeti
odjeljak 4.8).
U izvjesnom broju studija, preoperativna i postoperativna primjena
antiemetika 5-HT3 antagonista ondansterona je povećala potrebu za
tramadolom kod pacijenata sa postoperativnim bolom.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Studije na životinjama sa primjenom visokih doza tramadola su pokazale
da ovaj lijek može uticati na organogenezu, osifikaciju i neonatalni
mortalitet. Nijesu registrovani teratogeni efekti. Tramadol prolazi
placentarnu barijeru. Obzirom da nema dovoljno podataka o primjeni
tramadola kod trudnica, ne preporučuje se primjena tramadola u periodu
trudnoće.
Tramadol, primjenjen prije ili u toku porođaja, ne utiče na
kontraktilnost uterusa. Kod novorođenčadi može uticati na broj
respiracija, ali to nije klinički značajno. Hronična primjena tramadola,
u periodu trudnoće, može dovesti do apstinencijalnih simptoma kod
novorođenčadi.
Dojenje
Tokom laktacije, oko 0,1% doze date majci se izlučuje mlijekom. Ne
preporučuje se primjena tramadola u periodu dojenja. Pri primjeni
pojedinačne doze tramadola obično nije potrebno prekidati dojenje.
Fertilitet
Postmarketinškim praćenjem nije utvrđeno da tramadol utiče na
fertilitet. Studije na životinjama nijesu ukazale na uticaj tramadola na
fertilitet.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Tramadol u terapijskim dozama može poremetiti sposobnost upravljanja
vozilom i mašinama (mogu se javiti pospanost i vrtoglavice). Ovo dejstvo
je posebno izraženo ukoliko se primjeni istovremeno sa drugim
psihotropnim supstancama, a posebno sa alkoholom.
Za vrijeme terapije nije dozvoljeno upravljanje motornim vozilima, ni
rad sa mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešća neželjena dejstva su mučnina i vrtoglavica, koje se javljaju se
kod više od 10% pacijenata.
Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava definisana je na sljedeći
način:
Veoma često: ≥1/10
Često: ≥ 1/100, <1/10
Povremeno: ≥1/1000, <1/100
Rijetko: ≥ 1/10 000, <1/1000
Veoma rijetko: <1/10 000
Nepoznata učestalost: ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih
podataka.
Kardiološki poremećaji
Povremeno: kardiovaskularna regulacija - palpitacije, tahikardija. Ova
neželjena dejstva se mnogo češće mogu javiti pri intravenskoj primjeni i
kod pacijenata izloženih fizičkom stresu.
Rijetko: bradikardija, hipertenzija.
Ispitivanja
Rijetko: porast krvnog pritiska.
Vaskularni poremećaji
Povremeno: kardiovaskularna regulacija (posturalna hipotenzija ili
kardiovaskularni kolaps). Ova neželjena dejstva mogu da se jave posebno
pri intravenskoj primjeni i kod pacijenata izloženih fizičkom stresu.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Rijetko: promjene u apetitu.
Nepoznata učestalost: hipoglikemija.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Rijetko: respiratorna depresija, dispneja.
Ukoliko se prekorače preporučene doze ili se istovremeno primijene drugi
ljekovi sa centralnim depresornim dejstvom (vidjeti odjeljak 4.5), može
doći do pojave respiratorne depresije.
Registrovano je pogoršanje simptoma astme, ali nije utvrđena uzročna
veza sa primjenom tramadola.
Poremećaji nervnog sistema
Veoma često: vrtoglavica.
Često: glavobolja, pospanost.
Rijetko: poremećaj govora, parastezije, tremor, epileptiformne
konvulzije, nevoljne mišićne kontrakcije, poremećaj koordinacije,
sinkopa.
Konvulzije se mogu javiti uglavnom nakon primjene visokih doza
tramadola, ili pri istovremenoj primjeni sa ljekovima koji mogu sniziti
prag za nastanak konvulzija (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
Psihijatrijski poremećaji
Rijetko: halucinacije, konfuzija, poremećaji spavanja, delirijum,
anksioznost i noćni košmari. Psihička neželjena dejstva koja se mogu
javiti poslije primjene tramadola, variraju u intenzitetu i prirodi
(individualno i u zavisnosti od trajanja terapije), i uključuju:
promjene raspoloženja (euforija, povremeno i disforija), promjene u
aktivnosti (obično suprimirana, povremeno povećana), promjene u
kognitivnom ili senzornom senzibilitetu (npr. poremećaji u ponašanju,
poremećaji percepcije). Može se javiti zavisnost.
Apstinencijalni simptomi, slični onima nakon obustave opioida, mogu
biti: agitacija, anksioznost, nervoza, nesanica, hiperkinezija, tremor i
gastrointestinalni simptomi. Drugi simptomi koji se rijetko javljaju kod
obustave tramadola su: panični napadi, teška anksioznost, halucinacije,
parestezije, tinitus i neuobičajeni simptomi od strane CNS-a (npr.
konfuzija, deluzije, depersonalizacija, derealizacija, paranoja).
Poremećaji na nivou oka
Rijetko: mioza, midrijaza, zamućenje vida.
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često: mučnina
Često: povraćanje, konstipacija, suvoća usta.
Povremeno: gađenje, osjećaj nelagodnosti u gastrointestinalnom traktu
(osjećaj pritiska u abdomenu, osjećaj nadutosti), dijareja.
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Često: hiperhidroza.
Povremeno: kožne reakcije (pruritus, osip, urtikarija).
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Rijetko: mišićna slabost.
Poremećaji hepatobilijarnog sistema
Prijavljeni su izolovani slučajevi porasta vrijednosti enzima jetre koji
su vremenski bili povezani sa terapijskom primjenom tramadola.
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Rijetko: poremećaji mikcije (dizurija i retencija urina).
Poremećaji imunog sistema
Rijetko: alergijske reakcije (dispneja, bronhospazam, zviždanje pri
disanju, angioedem) i anafilaksa.
Opšti poremećaji
Često: umor
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi predoziranja
Nakon intoksikacije tramadolom, u načelu se mogu očekivati simptomi koji
su slični simptomima nakon trovanja drugim centralnim analgeticima
(opioidima) koji djeluju na CNS. Siptomi predoziranja su: mioza,
povraćanje, kardiovaskularni kolaps, poremećaji svijesti do kome,
konvulzije i respiratorna depresija do zastoja disanja
Terapija
Sprovode se opšte terapijske mjere. Treba osigurati prohodnost disajnih
puteva (aspiracija!), održavati respiraciju i cirkulaciju u skladu sa
simptomima. Antidot kod depresije disanja je nalokson. U ispitivanjima
na životinjama, nalokson nije imao efekat na konvulzije. U takvim
slučajevima treba dati diazepam intravenski.
U slučaju gastrointestinalne intoksikacije, gastrointestinalna
dekontaminacija sa aktivnim ugljem ili ispiranje želuca se preporučuje
unutar dva sata nakon uzimanja tramadola. Gastrointestinalna
dekontaminacija u kasnijoj fazi može biti korisna u slučaju
intoksikacije sa izuzetno velikim količinama ili formulacijama sa
produženim oslobađanjem.
Tramadol se minimalno eliminiše iz seruma hemodijalizom ili
hemofiltracijom, stoga ovi postupci nijesu dovoljni za detoksikaciju u
slučaju akutnog trovanja tramadolom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Analgetici, ostali opioidi
ATC kod: N02AX02
Tramadol je opioidni analgetik sa centralnim dejstvom. Djeluje kao
neselektivni čisti agonista μ, δ i κ opiodnih receptora sa većim
afinitetom za μ receptore. Ostali mehanizmi koji doprinose analgetičkom
djelovanju su inhibicija preuzimanja noradrenalina u neuronu kao i
pojačano oslobađanje serotonina.
Tramadol posjeduje antitusički efekt. Suprotno dejstvu morfina,
analgetske doze tramadola u širem rasponu ne dovode do respiratorne
depresije. Takođe je manje izražen i efekt na crijevnu peristaltiku.
Efekt na kardiovaskularni sistem je neznatan. Jačina tramadola je od
1/10 do 1/6 jačine morfina.
Pedijatrijska populacija
U kliničkim studijama je ispitivan efekat enteralne i parenteralne
primjene tramadola kod više od 2000 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od
novorođenčadi do 17 godina. Indikacije za liječenje bola, koje su
ispitivane u ovim studijama, uključivale su bol nakon operacije
(uglavnom abdominalne hirurgije), nakon hirurškog odstranjenja zuba,
zbog fraktura, opekotina i trauma, kao i ostalih bolnih stanja koja
zahtijevaju liječenje analgeticima u trajanju od najmanje 7 dana.
Utvrđeno je da je efikasnost tramadola kod pojedinačnih doza do 2 mg/kg
ili ponovljenih doza do 8 mg/kg dnevno (do maksimalne doze od 400 mg
dnevno), veća od placeba, zatim veća ili jednaka paracetamolu,
nalbufinu, petidinu ili niskoj dozi morfina. Sprovedena ispitivanja
potvrdila su efikasnost tramadola.
Bezbjednosni profil tramadola je bio sličan kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenata starijih od 1 godine (vidjeti odjeljak 4.2).
5.2. Farmakokinetički podaci
Više od 90% tramadola se resorbuje nakon oralne primjene. Srednje
vrijednosti apsolutne bioraspoloživosti su 70% bez obzira na prisustvo
hrane. Do razlike između resorbovanog i raspoloživog nemetabolizovanog
tramadola dolazi zbog slabog efekta prvog prolaska kroz jetru, koji
nakon oralne primjene iznosi najviše 30%.
Tramadol ima veliki afinitet vezivanja za tkiva (Vd,β =203±40 l).
Vezivanje za proteine plazme je oko 20%.
Nakon primjene MABRON RETARD 100 mg, tableta sa produženim oslobađanjem,
maksimalne koncentracije u plazmi C_(max)=141 ± 40 ng/ml se postižu
nakon 4.9 h.
Tramadol prolazi hematoencefalnu i placentarnu barijeru. Veoma male
koncentracije lijeka (0,1% od primjenjene doze) i njegovog O-desmetil
metabolita (0,02% primijenjene doze) se nalaze u mlijeku dojilja.
Poluvrijeme eliminacije t½,_(β) iznosi oko 6 h, bez obzira na način
primjene tramadola. Kod pacijenata starijih od 75 godina poluvrijeme
eliminacije tramadola može da bude produženo oko 1,4 puta.
Kod ljudi, tramadol se uglavnom metaboliše N- i O- demetilacijom i
konjugacijom O-demetilovanog metabolita sa glukuronskom kiselinom. Samo
je O-demetilisani derivat farmakološki aktivan. Postoje značajne
interindividualne kvantitativne razlike između drugih metabolita. Do
sada je pronađeno 11 metabolita u urinu. Ispitivanja na životinjama su
pokazala da je O-demetiltramadol 2-4 puta jači od matične supstance.
Njegovo poluvrijeme eliminacije t½,_(β) (6 zdravih dobrovoljaca) je 7,9
h (opseg 5,4-9,6 h) i slično je kao kod tramadola.
Inhibicija jednog ili oba izoenzima CYP3A4 i CYP2D6 koji su uključeni u
biotransformaciju tramadola može da utiče na koncentraciju tramadola i
njegovog aktivnog metabolita u plazmi. Do sada, nijesu prijavljene
klinički značajne interakcije.
Tramadol i njegovi metaboliti se skoro potpuno izlučuju putem bubrega.
Kumulativna urinarna ekskrecija iznosi 90% od ukupne radioaktivnosti
primjenjene doze. Poluvrijeme eliminacije može biti malo duže kod
pacijenata sa poremećajem funkcije jetre ili bubrega. Kod pacijenata sa
cirozom jetre, poluvrijeme eliminacije iznosilo je 13,3 ±4,9 h (za
tramadol) i 18,5±9,4 h (za O-demetiltramadol), a u jednom ekstremnom
slučaju 22,3 h, odnosno 36 h. Kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom (klirens kreatinina < 5ml/min) poluvrijeme eliminacije
iznosilo je 11±3,2 h i 16,9±3 h, a u jednom ekstremnom slučaju 19,5 h,
odnosno 43,2 h.
Tramadol ima linearnu farmakokinetiku unutar terapijskog opsega doza.
Veza između koncentracije u serumu i analgetičkog efekta je dozno
zavisna ali u izolovanim slučajevima može značajno da varira. Obično se
efikasnost postiže pri koncentracijama u serumu od 100 do 300 ng/ml.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika tramadola i O-desmetiltramadola nakon oralne primjene
pojedinačne i ponovljenih doza kod ispitanika od 1 do 16 godine starosti
je generalno slična kao kod odraslih kad se doza prilagodi tjelesnoj
težini, ali s većom interindividualnom varijabilnošću kod djece od 8
godina i manje.
Kod djece mlađe od 1 godine, farmakokinetika tramadola i
O-desmetiltramadola je ispitivana, ali nije u potpunosti
karakterizovana. Informacije iz ispitivanja koja uključuju ovu starosnu
grupu navode da se stopa formiranja O-desmetiltramadola putem CYP2D6
kontinuirano povećava kod novorođenčadi i pretpostavlja se da će se nivo
aktivnosti CYP2D6 zabilježen kod odraslih, kod djece dostići oko 1
godine starosti. Dodatno, nezreli sistem glukuronidacije i nezrela
renalna funkcija mogu rezultirati sporom eliminacijom i akumulacijom
O-desmetiltramadola kod djece mlađe od 1 godine.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Nakon ponovljene oralne i parenteralne primjene tramadola kod pacova i
pasa (u toku 6-26 nedjelja) i oralne primjene kod pasa (u trajanju od 12
mjeseci), hematološka, kliničko-hemijska i histološka ispitivanja nijesu
pokazala nastanak promjena izazvanih supstancom. Manifestacije na CNS-u
nastupile su samo nakon velikih doza, koje su bile značajno veće od
terapijskog opsega i obuhvatale su: nemir, salivaciju, konvulzije i
smanjeno dobijanje na težini. Pacovi i psi su bez ikakvih reakcija
podnosili oralne doze od 20 mg/kg, odnosno 10 mg/kg, a psi rektalne doze
od 20 mg/kg.
Kod pacova su doze od 50 mg/kg/dan i veće, imale toksično dejstvo na
ženke i povećale neonatlni mortalitet. Retardacija mladunaca ispoljila
se u obliku poremećaja osifikacije i kasnijeg otvaranja vagine i očiju.
Supstanca nije negativno uticala na fertilitet kod mužjaka. Nakon većih
doza (50 mg/kg/dan i većih) kod ženki je zabilježena manja stopa
skotnosti. Kod kunića je toksično dejstvo postojalo kod ženki počevši od
125 mg/kg i višim dozama i zabilježene su anomalije skeleta kod
mladunaca.
U nekim in vitro testovima dokazano je mutageno dejstvo. U ispitivanjima
u in vivo uslovima nije bilo mutagenih efekata. Tramadol se prema
dosadašnjim saznanjima može klasifikovati kao nemutagena supstanca.
Ispitivanje tumorogenog potencijala tramadol hidrohlorida bila su
sprovedena na pacovima i miševima. Ispitivanja na pacovima nijesu
pokazala povećanu učestalost tumora izazvanu aktivnom supstancom. U
ispitivanjima na miševima zabilježen je porast učestalosti adenoma
ćelija jetre kod mužjaka (dozno zavistan, nesignifikantni porast u
dozama od 15 mg/kg i većim) i porast učestlosti tumora pluća kod ženki u
svim doznim grupama (signifikantan, ali nije dozno zavistan).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Kalcijum hidrogen fosfat, dihidrat (E341);
Hidroksipropilceluloza (E463);
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551);
Magnezijum stearat (E470b).
6.2. Inkompatibilnost
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere i upozorenja pri čuvanju lijeka
Proizvod ne zahtjeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
MABRON RETARD tableta sa produženim oslobađanjem, 100 mg su bijele do
skoro bijele boje, okrugle, bikonveksne.
U složivoj kartonskoj kutiji nalaze se 3 blistera (PVC / Aluminijumska
folija) sa po 10 tableta od 100 mg.
6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Poseban recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Esensa CG d.o.o.
Kuće Rakića bb, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
▲ MABRON® RETARD, tableta sa produženim oslobađanjem, 100mg, blister, 30
tableta sa produženim oslobađanjem (3x10): 2030/16/376 - 1283
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE
▲ MABRON® RETARD, tableta sa produženim oslobađanjem, 100mg, blister, 30
tableta sa produženim oslobađanjem (3x10): 20.12.2016. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2016. godine
▲ MABRON® RETARD, tableta sa produženim oslobađanjem, 100 mg
Pakovanje: blister, 30 tableta sa produženim oslobađanjem (3x10)
---------------------- ------------------------------------------------
Proizvođač: Medochemie Ltd (Factory A Z)
Adresa: 2 Michael Erakleous street, Agios Athanassios
Industrial Area, Limasol, Kipar
Podnosilac zahtjeva: Esensa CG d.o.o.
Adresa: Kuće Rakića bb, Podgorica, Crna Gora
---------------------- ------------------------------------------------
1. IME LIJEKA
▲ MABRON RETARD , tableta sa produženim oslobađanjem, 100 mg
INN: tramadol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
MABRON RETARD, tablete sa produženim oslobađanjem:
1 tableta sadrži:
tramadol hidrohlorid 100 mg
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta sa produženim oslobađanjem
Okrugle, bikonveksne tablete bijele do skoro bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje umjerenog do jakog bola.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doziranje treba prilagoditi intenzitetu bola i individualnom odgovoru
pacijenta na lijek. U terapiji treba koristiti najmanju efikasnu dozu za
postizanje analgezije. Dnevnu dozu od 400 mg tramadol hidrohlorida ne
treba prekoračiti osim kod određenih kliničkih stanja.
Ukoliko nije drugačije propisano, lijek MABRON RETARD se dozira na
sljedeći način:
Odrasli i adolescenti (preko 12 godina)
Uobičajena početna doza je 50-100 mg tramadol hidrohlorida 2 puta
dnevno, obično ujutru i uveče.
Ukoliko ova doza nije dovoljna za smanjenje bola, doza se može postepeno
povećavati do 150-200 mg tramadol hidrohlorida dva puta dnevno.
Djeca
Lijek MABRON RETARD ne treba koristiti kod djece mlađe od 12 godina.
Stariji pacijenti
Prilagođavanje doze obično nije neophodno kod starijih pacijenata (do 75
godina starosti) kod kojih ne postoje klinički pokazatelji hepatičke ili
renalne insuficijencije. Kod pacijenata starijih od 75 godina
izlučivanje lijeka može biti produženo, te se mora produžiti interval
davanja lijeka u skladu sa potrebama pacijenta.
Pacijenti sa insuficijencijom jetre ili bubrega / pacijenti na dijalizi
Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega i/ili jetre eliminacija
tramadola je produžena. Kod ovih pacijenata treba pažljivo razmotriti
povećanje intervala doziranja u skladu sa potrebama pacijenta. Kod
pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre i/ili bubrega primjena
lijeka MABRON RETARD se ne preporučuje.
Način primjene
Tabletu treba progutati cijelu, uz dovoljnu količinu tečnosti i bez
dijeljenja i žvakanja, nezavisno od obroka.
Trajanje terapije
MABRON RETARD ni pod kojim uslovima ne treba koristiti duže nego što je
neophodno. Kod dugotrajne terapije koja je uslovljena prirodom i težinom
bolesti, neophodno je redovno i pažljivo praćenje pacijenata na terapiji
(uključujući i povremene prekide u terapiji ako je neophodno), kako bi
se utvrdilo u kojoj mjeri je potreban nastavak terapije.
4.3. Kontraindikacije
MABRON RETARD je kontraindikovan u sljedećim situacijama:
- Preosjetljivost na tramadol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
(vidjeti odjeljak 6.1 Lista pomoćnih supstanci).
- Akutna intoksikacija alkoholom, hipnoticima, analgeticima, opioidima i
psihotropnim ljekovima.
- Istovremena primjena sa MAO inhibitorima ili u intervalu do 2 nedjelje
nakon prekida terapije ovim ljekovima (vidjeti poglavlje 4.5
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija)
- Epilepsija, koja nije adekvatno kontrolisana odgovarajućom terapijom
- U liječenju odvikavanja od narkotika (apstinencijalnog sindroma).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
MABRON RETARD, tablete sa produženim oslobađanjem sa posebnim oprezom
treba koristiti kod pacijenata sa opioidnom zavisnošću, kod pacijenata
sa povredama glave, u stanju šoka, kod pacijenata sa poremećajem
svijesti različitog porijekla, poremećajem funkcije respiratornog centra
ili respiratorne funkcije, povišenim intrakranijalnim pritiskom.
Kod pacijenata sa preosjetljivošću na opijate je potrebno koristiti ovaj
lijek sa oprezom.
Oprez je potreban i kada se lijek primjenjuje kod pacijenata sa
respiratornom depresijom, ili se istovremeno primjenjuju ljekovi
depresori CNS-a (vidjeti odjeljak 4.5), ili je preporučena doza značajno
prekoračena (vidjeti poglavlje 4.9), obzirom da se u ovim situacijama ne
može sa sigurnošću isključiti mogućnost pojave respiratorne depresije.
Konvulzije su prijavljene kod pacijenata koji su primali MABRON RETARD u
preporučenim dozama. Rizik se povećava pri primijenjenim dnevnim dozama
većim od preporučenih (400 mg). MABRON RETARD može povećati i rizik za
pojavu konvulzija kod pacijenata koji koriste ljekove koji snižavaju
prag za nastanak konvulzija (vidjeti poglavlje 4.5). Pacijenti sa
epilepsijom ili pacijenti sa sniženim pragom za pojavu konvulzija se
mogu liječiti ovim lijekom samo u izuzetnim slučajevima.
Tramadol ima mali potencijal izazivanja zavisnosti. Pri dugotrajnoj
primjeni mogu se razviti tolerancija, psihička i fizička zavisnost. Kod
pacijenata sa anamnezom zloupotrebe ljekova i zavisnosti, terapiju
tramadolom treba sprovoditi pod strogim medicinskim nadzorom i u što
kraćem periodu.
Tramadol nije pogodan kao zamjena kod pacijenata zavisnih od opioida.
Iako je Tramadol opioidni agonist, on ne može suprimirati
apstinencijalne simptome nakon prekida primjene morfina.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Tramadol ne treba primjenjivati istovremeno sa MAO inhibitorima (vidjeti
poglavlje 4.3).
Pri primjeni MAO inhibitora u periodu od 14 dana prije primjene opioida
petidina, registrovane su po život opasne interakcije na nivou
centralnog nervnog sistema, respiratornog i kardiovaskularnog sistema.
Iste interakcije se ne mogu isključiti pri primjeni tramadola i MAO
inhibitora.
Istovremena primjena tramadola sa drugim depresorima CNS, uključujući i
alkohol, može dovesti do potenciranja depresornog dejstva na CNS
(vidjeti poglavlje 4.8).
Rezultati do sada sprovedenih farmakokinetičkih studija su pokazali da
ne postoje klinički značajne interakcije sa cimetidinom (inhibitor
enzima) kada se on primjenjuje u toku ili prije primjene tramadola.
Istovremena ili prethodna primjena karbamazepina (induktor enzima) može
da smanji analgetički efekat i smanjiti trajanje djelovanja tramadola.
MABRON RETARD može izazvati konvulzije i pojačati dejstvo inhibitora
ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitora ponovnog preuzimanja
serotonina i noradrenalina (SNRI), tricikličkih antidepresiva,
antipsihotika i drugih ljekova koji snižavaju prag za nastanak
konvulzija (bupropion, mitrazapin, tetrahidrokanabinol) i povećavavaju
rizik za nastanak konvulzija.
Istovremena primjena tramadola sa serotoninergičkim ljekovima, kao što
su selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI),
ihibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI), MAO
inhibitori (vidjeti odjeljak 4.3), triciklični antidepresivi i
mitrazapin mogu uzrokovati serotoninsku toksičnost. Vjerovatno se radi o
serotoninskom sindromu ako se javi nešto od sljedećeg:
- Spontani klonus
- Izazvani ili okularni klonus sa agitacijom ili dijaforezom
- Tremor i hiperrefleksija
- Hipertonija i tjelesna temperatura veća od 38ºC i izazvani ili
okularni klonus.
Prekid terapije serotonergičkim ljekovima dovodi do brzog poboljšanja.
Terapija ovog stanja zavisi od prirode i težine simptoma.
Potreban je oprez pri primjeni tramadola sa kumarinskim derivatima (npr.
varfarinom) jer su prijavljeni slučajevi porasta INR i masivnih
krvarenja i ekhimoza kod nekih pacijenata.
Ostale aktivne supstance koje mogu inhibirati CYP3A4, kao što su
ketokonazol i eritromicin, mogu inhibirati metabolizam tramadola
(N-demetilacija), a vjerovatno i metabolizam aktivnog O-demetilovanog
metabolita. Klinički značaj ove interakcije nije bio ispitivan (vidjeti
odjeljak 4.8).
U izvjesnom broju studija, preoperativna i postoperativna primjena
antiemetika 5-HT3 antagonista ondansterona je povećala potrebu za
tramadolom kod pacijenata sa postoperativnim bolom.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Studije na životinjama sa primjenom visokih doza tramadola su pokazale
da ovaj lijek može uticati na organogenezu, osifikaciju i neonatalni
mortalitet. Nijesu registrovani teratogeni efekti. Tramadol prolazi
placentarnu barijeru. Obzirom da nema dovoljno podataka o primjeni
tramadola kod trudnica, ne preporučuje se primjena tramadola u periodu
trudnoće.
Tramadol, primjenjen prije ili u toku porođaja, ne utiče na
kontraktilnost uterusa. Kod novorođenčadi može uticati na broj
respiracija, ali to nije klinički značajno. Hronična primjena tramadola,
u periodu trudnoće, može dovesti do apstinencijalnih simptoma kod
novorođenčadi.
Dojenje
Tokom laktacije, oko 0,1% doze date majci se izlučuje mlijekom. Ne
preporučuje se primjena tramadola u periodu dojenja. Pri primjeni
pojedinačne doze tramadola obično nije potrebno prekidati dojenje.
Fertilitet
Postmarketinškim praćenjem nije utvrđeno da tramadol utiče na
fertilitet. Studije na životinjama nijesu ukazale na uticaj tramadola na
fertilitet.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Tramadol u terapijskim dozama može poremetiti sposobnost upravljanja
vozilom i mašinama (mogu se javiti pospanost i vrtoglavice). Ovo dejstvo
je posebno izraženo ukoliko se primjeni istovremeno sa drugim
psihotropnim supstancama, a posebno sa alkoholom.
Za vrijeme terapije nije dozvoljeno upravljanje motornim vozilima, ni
rad sa mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešća neželjena dejstva su mučnina i vrtoglavica, koje se javljaju se
kod više od 10% pacijenata.
Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava definisana je na sljedeći
način:
Veoma često: ≥1/10
Često: ≥ 1/100, <1/10
Povremeno: ≥1/1000, <1/100
Rijetko: ≥ 1/10 000, <1/1000
Veoma rijetko: <1/10 000
Nepoznata učestalost: ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih
podataka.
Kardiološki poremećaji
Povremeno: kardiovaskularna regulacija - palpitacije, tahikardija. Ova
neželjena dejstva se mnogo češće mogu javiti pri intravenskoj primjeni i
kod pacijenata izloženih fizičkom stresu.
Rijetko: bradikardija, hipertenzija.
Ispitivanja
Rijetko: porast krvnog pritiska.
Vaskularni poremećaji
Povremeno: kardiovaskularna regulacija (posturalna hipotenzija ili
kardiovaskularni kolaps). Ova neželjena dejstva mogu da se jave posebno
pri intravenskoj primjeni i kod pacijenata izloženih fizičkom stresu.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Rijetko: promjene u apetitu.
Nepoznata učestalost: hipoglikemija.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Rijetko: respiratorna depresija, dispneja.
Ukoliko se prekorače preporučene doze ili se istovremeno primijene drugi
ljekovi sa centralnim depresornim dejstvom (vidjeti odjeljak 4.5), može
doći do pojave respiratorne depresije.
Registrovano je pogoršanje simptoma astme, ali nije utvrđena uzročna
veza sa primjenom tramadola.
Poremećaji nervnog sistema
Veoma često: vrtoglavica.
Često: glavobolja, pospanost.
Rijetko: poremećaj govora, parastezije, tremor, epileptiformne
konvulzije, nevoljne mišićne kontrakcije, poremećaj koordinacije,
sinkopa.
Konvulzije se mogu javiti uglavnom nakon primjene visokih doza
tramadola, ili pri istovremenoj primjeni sa ljekovima koji mogu sniziti
prag za nastanak konvulzija (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
Psihijatrijski poremećaji
Rijetko: halucinacije, konfuzija, poremećaji spavanja, delirijum,
anksioznost i noćni košmari. Psihička neželjena dejstva koja se mogu
javiti poslije primjene tramadola, variraju u intenzitetu i prirodi
(individualno i u zavisnosti od trajanja terapije), i uključuju:
promjene raspoloženja (euforija, povremeno i disforija), promjene u
aktivnosti (obično suprimirana, povremeno povećana), promjene u
kognitivnom ili senzornom senzibilitetu (npr. poremećaji u ponašanju,
poremećaji percepcije). Može se javiti zavisnost.
Apstinencijalni simptomi, slični onima nakon obustave opioida, mogu
biti: agitacija, anksioznost, nervoza, nesanica, hiperkinezija, tremor i
gastrointestinalni simptomi. Drugi simptomi koji se rijetko javljaju kod
obustave tramadola su: panični napadi, teška anksioznost, halucinacije,
parestezije, tinitus i neuobičajeni simptomi od strane CNS-a (npr.
konfuzija, deluzije, depersonalizacija, derealizacija, paranoja).
Poremećaji na nivou oka
Rijetko: mioza, midrijaza, zamućenje vida.
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često: mučnina
Često: povraćanje, konstipacija, suvoća usta.
Povremeno: gađenje, osjećaj nelagodnosti u gastrointestinalnom traktu
(osjećaj pritiska u abdomenu, osjećaj nadutosti), dijareja.
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Često: hiperhidroza.
Povremeno: kožne reakcije (pruritus, osip, urtikarija).
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Rijetko: mišićna slabost.
Poremećaji hepatobilijarnog sistema
Prijavljeni su izolovani slučajevi porasta vrijednosti enzima jetre koji
su vremenski bili povezani sa terapijskom primjenom tramadola.
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Rijetko: poremećaji mikcije (dizurija i retencija urina).
Poremećaji imunog sistema
Rijetko: alergijske reakcije (dispneja, bronhospazam, zviždanje pri
disanju, angioedem) i anafilaksa.
Opšti poremećaji
Često: umor
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi predoziranja
Nakon intoksikacije tramadolom, u načelu se mogu očekivati simptomi koji
su slični simptomima nakon trovanja drugim centralnim analgeticima
(opioidima) koji djeluju na CNS. Siptomi predoziranja su: mioza,
povraćanje, kardiovaskularni kolaps, poremećaji svijesti do kome,
konvulzije i respiratorna depresija do zastoja disanja
Terapija
Sprovode se opšte terapijske mjere. Treba osigurati prohodnost disajnih
puteva (aspiracija!), održavati respiraciju i cirkulaciju u skladu sa
simptomima. Antidot kod depresije disanja je nalokson. U ispitivanjima
na životinjama, nalokson nije imao efekat na konvulzije. U takvim
slučajevima treba dati diazepam intravenski.
U slučaju gastrointestinalne intoksikacije, gastrointestinalna
dekontaminacija sa aktivnim ugljem ili ispiranje želuca se preporučuje
unutar dva sata nakon uzimanja tramadola. Gastrointestinalna
dekontaminacija u kasnijoj fazi može biti korisna u slučaju
intoksikacije sa izuzetno velikim količinama ili formulacijama sa
produženim oslobađanjem.
Tramadol se minimalno eliminiše iz seruma hemodijalizom ili
hemofiltracijom, stoga ovi postupci nijesu dovoljni za detoksikaciju u
slučaju akutnog trovanja tramadolom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Analgetici, ostali opioidi
ATC kod: N02AX02
Tramadol je opioidni analgetik sa centralnim dejstvom. Djeluje kao
neselektivni čisti agonista μ, δ i κ opiodnih receptora sa većim
afinitetom za μ receptore. Ostali mehanizmi koji doprinose analgetičkom
djelovanju su inhibicija preuzimanja noradrenalina u neuronu kao i
pojačano oslobađanje serotonina.
Tramadol posjeduje antitusički efekt. Suprotno dejstvu morfina,
analgetske doze tramadola u širem rasponu ne dovode do respiratorne
depresije. Takođe je manje izražen i efekt na crijevnu peristaltiku.
Efekt na kardiovaskularni sistem je neznatan. Jačina tramadola je od
1/10 do 1/6 jačine morfina.
Pedijatrijska populacija
U kliničkim studijama je ispitivan efekat enteralne i parenteralne
primjene tramadola kod više od 2000 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od
novorođenčadi do 17 godina. Indikacije za liječenje bola, koje su
ispitivane u ovim studijama, uključivale su bol nakon operacije
(uglavnom abdominalne hirurgije), nakon hirurškog odstranjenja zuba,
zbog fraktura, opekotina i trauma, kao i ostalih bolnih stanja koja
zahtijevaju liječenje analgeticima u trajanju od najmanje 7 dana.
Utvrđeno je da je efikasnost tramadola kod pojedinačnih doza do 2 mg/kg
ili ponovljenih doza do 8 mg/kg dnevno (do maksimalne doze od 400 mg
dnevno), veća od placeba, zatim veća ili jednaka paracetamolu,
nalbufinu, petidinu ili niskoj dozi morfina. Sprovedena ispitivanja
potvrdila su efikasnost tramadola.
Bezbjednosni profil tramadola je bio sličan kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenata starijih od 1 godine (vidjeti odjeljak 4.2).
5.2. Farmakokinetički podaci
Više od 90% tramadola se resorbuje nakon oralne primjene. Srednje
vrijednosti apsolutne bioraspoloživosti su 70% bez obzira na prisustvo
hrane. Do razlike između resorbovanog i raspoloživog nemetabolizovanog
tramadola dolazi zbog slabog efekta prvog prolaska kroz jetru, koji
nakon oralne primjene iznosi najviše 30%.
Tramadol ima veliki afinitet vezivanja za tkiva (Vd,β =203±40 l).
Vezivanje za proteine plazme je oko 20%.
Nakon primjene MABRON RETARD 100 mg, tableta sa produženim oslobađanjem,
maksimalne koncentracije u plazmi C_(max)=141 ± 40 ng/ml se postižu
nakon 4.9 h.
Tramadol prolazi hematoencefalnu i placentarnu barijeru. Veoma male
koncentracije lijeka (0,1% od primjenjene doze) i njegovog O-desmetil
metabolita (0,02% primijenjene doze) se nalaze u mlijeku dojilja.
Poluvrijeme eliminacije t½,_(β) iznosi oko 6 h, bez obzira na način
primjene tramadola. Kod pacijenata starijih od 75 godina poluvrijeme
eliminacije tramadola može da bude produženo oko 1,4 puta.
Kod ljudi, tramadol se uglavnom metaboliše N- i O- demetilacijom i
konjugacijom O-demetilovanog metabolita sa glukuronskom kiselinom. Samo
je O-demetilisani derivat farmakološki aktivan. Postoje značajne
interindividualne kvantitativne razlike između drugih metabolita. Do
sada je pronađeno 11 metabolita u urinu. Ispitivanja na životinjama su
pokazala da je O-demetiltramadol 2-4 puta jači od matične supstance.
Njegovo poluvrijeme eliminacije t½,_(β) (6 zdravih dobrovoljaca) je 7,9
h (opseg 5,4-9,6 h) i slično je kao kod tramadola.
Inhibicija jednog ili oba izoenzima CYP3A4 i CYP2D6 koji su uključeni u
biotransformaciju tramadola može da utiče na koncentraciju tramadola i
njegovog aktivnog metabolita u plazmi. Do sada, nijesu prijavljene
klinički značajne interakcije.
Tramadol i njegovi metaboliti se skoro potpuno izlučuju putem bubrega.
Kumulativna urinarna ekskrecija iznosi 90% od ukupne radioaktivnosti
primjenjene doze. Poluvrijeme eliminacije može biti malo duže kod
pacijenata sa poremećajem funkcije jetre ili bubrega. Kod pacijenata sa
cirozom jetre, poluvrijeme eliminacije iznosilo je 13,3 ±4,9 h (za
tramadol) i 18,5±9,4 h (za O-demetiltramadol), a u jednom ekstremnom
slučaju 22,3 h, odnosno 36 h. Kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom (klirens kreatinina < 5ml/min) poluvrijeme eliminacije
iznosilo je 11±3,2 h i 16,9±3 h, a u jednom ekstremnom slučaju 19,5 h,
odnosno 43,2 h.
Tramadol ima linearnu farmakokinetiku unutar terapijskog opsega doza.
Veza između koncentracije u serumu i analgetičkog efekta je dozno
zavisna ali u izolovanim slučajevima može značajno da varira. Obično se
efikasnost postiže pri koncentracijama u serumu od 100 do 300 ng/ml.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika tramadola i O-desmetiltramadola nakon oralne primjene
pojedinačne i ponovljenih doza kod ispitanika od 1 do 16 godine starosti
je generalno slična kao kod odraslih kad se doza prilagodi tjelesnoj
težini, ali s većom interindividualnom varijabilnošću kod djece od 8
godina i manje.
Kod djece mlađe od 1 godine, farmakokinetika tramadola i
O-desmetiltramadola je ispitivana, ali nije u potpunosti
karakterizovana. Informacije iz ispitivanja koja uključuju ovu starosnu
grupu navode da se stopa formiranja O-desmetiltramadola putem CYP2D6
kontinuirano povećava kod novorođenčadi i pretpostavlja se da će se nivo
aktivnosti CYP2D6 zabilježen kod odraslih, kod djece dostići oko 1
godine starosti. Dodatno, nezreli sistem glukuronidacije i nezrela
renalna funkcija mogu rezultirati sporom eliminacijom i akumulacijom
O-desmetiltramadola kod djece mlađe od 1 godine.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Nakon ponovljene oralne i parenteralne primjene tramadola kod pacova i
pasa (u toku 6-26 nedjelja) i oralne primjene kod pasa (u trajanju od 12
mjeseci), hematološka, kliničko-hemijska i histološka ispitivanja nijesu
pokazala nastanak promjena izazvanih supstancom. Manifestacije na CNS-u
nastupile su samo nakon velikih doza, koje su bile značajno veće od
terapijskog opsega i obuhvatale su: nemir, salivaciju, konvulzije i
smanjeno dobijanje na težini. Pacovi i psi su bez ikakvih reakcija
podnosili oralne doze od 20 mg/kg, odnosno 10 mg/kg, a psi rektalne doze
od 20 mg/kg.
Kod pacova su doze od 50 mg/kg/dan i veće, imale toksično dejstvo na
ženke i povećale neonatlni mortalitet. Retardacija mladunaca ispoljila
se u obliku poremećaja osifikacije i kasnijeg otvaranja vagine i očiju.
Supstanca nije negativno uticala na fertilitet kod mužjaka. Nakon većih
doza (50 mg/kg/dan i većih) kod ženki je zabilježena manja stopa
skotnosti. Kod kunića je toksično dejstvo postojalo kod ženki počevši od
125 mg/kg i višim dozama i zabilježene su anomalije skeleta kod
mladunaca.
U nekim in vitro testovima dokazano je mutageno dejstvo. U ispitivanjima
u in vivo uslovima nije bilo mutagenih efekata. Tramadol se prema
dosadašnjim saznanjima može klasifikovati kao nemutagena supstanca.
Ispitivanje tumorogenog potencijala tramadol hidrohlorida bila su
sprovedena na pacovima i miševima. Ispitivanja na pacovima nijesu
pokazala povećanu učestalost tumora izazvanu aktivnom supstancom. U
ispitivanjima na miševima zabilježen je porast učestalosti adenoma
ćelija jetre kod mužjaka (dozno zavistan, nesignifikantni porast u
dozama od 15 mg/kg i većim) i porast učestlosti tumora pluća kod ženki u
svim doznim grupama (signifikantan, ali nije dozno zavistan).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Kalcijum hidrogen fosfat, dihidrat (E341);
Hidroksipropilceluloza (E463);
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551);
Magnezijum stearat (E470b).
6.2. Inkompatibilnost
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere i upozorenja pri čuvanju lijeka
Proizvod ne zahtjeva posebne temperaturne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
MABRON RETARD tableta sa produženim oslobađanjem, 100 mg su bijele do
skoro bijele boje, okrugle, bikonveksne.
U složivoj kartonskoj kutiji nalaze se 3 blistera (PVC / Aluminijumska
folija) sa po 10 tableta od 100 mg.
6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Poseban recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Esensa CG d.o.o.
Kuće Rakića bb, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
▲ MABRON® RETARD, tableta sa produženim oslobađanjem, 100mg, blister, 30
tableta sa produženim oslobađanjem (3x10): 2030/16/376 - 1283
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE
▲ MABRON® RETARD, tableta sa produženim oslobađanjem, 100mg, blister, 30
tableta sa produženim oslobađanjem (3x10): 20.12.2016. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2016. godine