Lyxumia uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lyxumia^(®), rastvor za injekciju u penu sa uloškom, 20 mikrograma, |
| |
| pen sa uloškom, 2 x 3 mL |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bruningstrasse 50, Industriepark Höchst, D-65926 |
| | Frankfurt am Main, Njemačka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | sanofi-aventis d.s.d. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114, 81000 |
| | Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
[] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Lyxumia^(®), 20 mikrograma, rastvor za injekciju u penu sa uloškom
INN: liksisenatid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna doza (0,2 ml) sadrži 20 mikrograma (µg) liksisenatida (100 µg po
ml).
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:
Jedna doza sadrži 540 mikrograma metakrezola.
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
rastvor za injekciju u penu sa uloškom
bezbojan, bistar rastvor
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lyxumia je indkovana za liječenje odraslih pacijenata sa šećernom
bolešću tipa 2 za postizanje regulacije glikemije u kombinaciji sa
oralnim ljekovima za snižavanje nivoa glukoze u krvi i/ili bazalnim
insulinom kada ti ljekovi u kombinaciji sa dijetom i fizičkom aktivnošću
ne omogućuju dovoljno dobru regulaciju glikemije (vidjeti djelove 4.4 i
5.1 za dostupne podatke o različitim kombinacijama).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Početna doza: doziranje treba započeti sa 10 µg lijeka Lyxumia jednom
dnevno tokom 14 dana.
Doza održavanja: fiksna doza održavanja od 20 µg lijeka Lyxumia jednom
dnevno počinje da se primjenjuje 15. dana. Za početnu dozu dostupna je
Lyxumia 10 mikrograma rastvor za injekciju.
Lyxumia se primjenjuje jednom dnevno, unutar sat vremena prije bilo
kojeg dnevnog obroka. Kada se odabere najprikladniji obrok, poželjno je
da se prandijalna injekcija lijeka Lyxumia primijeni prije tog istog
obroka svaki dan. Ako pacijent propusti dozu lijeka Lyxumia, propuštenu
dozu mora injicirati unutar sat vremena prije sljedećeg obroka.
Kada se Lyxumia dodaje postojećoj terapiji metforminom, dotadašnja doza
metformina se ne mora mijenjati.
Kada se Lyxumia dodaje postojećoj terapiji sulfonilureom ili bazalnim
insulinom, treba razmotriti smanjenje doze sulfoniluree ili bazalnog
insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije. Lyxumia se ne smije
primjenjivati u kombinaciji s bazalnim insulinom i sulfonilureom zbog
povećanog rizika od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Primjena lijeka Lyxumia ne zahtijeva posebno praćenje nivoa glukoze u
krvi. Međutim, kada se primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilureom ili
bazalnim insulinom, kontrola ili samokontrola nivoa glukoze u krvi može
biti potrebna radi prilagođavanja doze sulfoniluree ili bazalnog
insulina.
Posebne grupe pacijenata
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Nije potrebno prilagođavati dozu u zavisnosti od starosti. Kliničko
iskustvo kod pacijenata starosti ≥ 75 godina je ograničeno (vidjeti
djelove 5.1 i 5.2).
Pacijenti s oštećenjem funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata s blagim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina: 50‑80 ml/min).
Iskustvo u liječenju pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrežne
funkcije (klirens kreatinina: 30‑50 ml/min) je ograničeno pa se u toj
populaciji Lyxumia mora primjenjivati uz oprez.
Nema iskustva u liječenju pacijenata s teškim oštećenjem bubrežne
funkcije (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) ni kod pacijenata u
terminalnoj fazi bubrežne bolesti, pa se u toj populaciji ne preporučuje
primjena lijeka Lyxumia (vidjeti dio 5.2).
Pacijenti s oštećenjem funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost primjene i efikasnost liksisenatida kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina nijesu još ustanovljeni. Nema podataka o primjeni
kod djece.
Način primjene
Lyxumia se injicira subkutano u butinu, abdomen ili nadlakticu. Lyxumia
se ne smije primjenjivati intravenski niti intramuskularno.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Nema iskustva o primjeni liksisenatida kod pacijenata sa šećernom
bolešću tipa 1, pa se lijek ne smije primjenjivati kod tih pacijenata.
Liksisenatid se ne smije primjenjivati za liječenje dijabetičke
ketoacidoze.
Akutni pankreatitis
Primjena agonista receptora glukagonu sličnog peptida‑1 (GLP‑1) povezana
je sa rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Zabilježeno je nekoliko
događaja akutnog pankreatitisa sa liksisenatidom iako uzročna veza nije
uspostavljena. Pacijente treba informisati o karakterističnim simptomima
akutnog pankreatitisa: dugotrajnom i jakom bolu u abdomenu. Posumnja li
se na pankreatitis, treba prekinuti primjenu liksisenatida; ako se
akutni pankreatitis potvrdi, liječenje liksisenatidom se ne smije ponovo
započinjati. Potreban je oprez kod pacijenata s pankreatitisom u
anamnezi.
Teške bolesti sistema za varenje
Primjena agonista GLP‑1 receptora može biti povezana sa
gastrointestinalnim neželjenim dejstvima. Liksisenatid nije ispitivan
kod pacijenata sa teškim bolestima digestivnog trakta, uključujući tešku
gastroparezu, pa se stoga primjena liksisenatida kod tih pacijenata ne
preporučuje.
Oštećenje bubrežne funkcije
Iskustvo u liječenju pacijenata s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije
(klirens kreatinina: 30‑50 ml/min) je ograničeno, a nema iskustva u
liječenju pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens
kreatinina manji od 30 ml/min) ili pacijenata u terminalnoj fazi
bubrežne bolesti. Lijek Lyxumia treba primjenjivati sa oprezom kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Ne preporučuje se
primjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije niti kod
pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (vidjeti djelove 4.2. i
5.2).
Hipoglikemija
Kod pacijenata koji lijek Lyxumia primaju u kombinaciji sa sulfonilureom
ili bazalnim insulinom može postojati povećan rizik od hipoglikemije.
Može se razmotriti smanjenje doze sulfoniluree ili bazalnog insulina
kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.2). Lyxumia se
ne smije primjenjivati u kombinaciji s bazalnim insulinom i
sulfonilureom jer postoji povećan rizik od hipoglikemije.
Istovremena primjena drugih ljekova
Liksisenatid usporava pražnjenje želuca, što može smanjiti brzinu
resorpcije peroralno primijenjenih ljekova. Lyxumia se mora
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju peroralne ljekove
koji zahtijevaju brzu gastrointestinalnu resorpciju, strog klinički
nadzor ili koji imaju uzak terapijski indeks. Posebne preporuke o
uzimanju takvih ljekova navedene su u dijelu 4.5.
Grupe pacijenata kod kojih lijek nije ispitivan
Liksisenatid nije ispitivan u kombinaciji sa inhibitorima
dipeptil‑peptidaze 4 (DPP‑4).
Iskustvo u liječenju pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom
je ograničeno.
Dehidracija
Pacijente liječene lijekom Lyxumia treba upozoriti na potencijalni rizik
od dehidratacije povezan sa gastrointestinalnim neželjenim dejstvima te
im treba savjetovati da preduzmu mjere opreza kako bi izbjegli gubitak
tečnosti.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži metakrezol, koji može izazvati alergijske reakcije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Liksisenatid je peptid koji se ne metaboliše putem citohroma P450. U in
vitro ispitivanjima liksisenatid nije uticao na aktivnost ispitivanih
izoenzima citohroma P450 niti humanih prenosnika.
Liksisenatid usporava pražnjenje želuca, što može smanjiti brzinu
resorpcije peroralno primijenjenih ljekova. Pacijenti koji primaju
ljekove koji imaju uzak terapijski indeks, ili zahtijevaju pažljiv
klinički nadzor, se moraju pažljivo pratiti, naročito u vrijeme
započinjanja liječenja liksisenatidom. Navedene ljekove treba uzimati na
uobičajen način u odnosu na primjenu liksisenatida. Ako se takvi ljekovi
moraju uzimati s hranom, pacijentima treba savjetovati da ih po
mogućnosti uzimaju uz onaj obrok uz koji ne primjenjuju liksisenatid.
Pacijentima treba savjetovati da peroralne ljekove čija efikasnost
uveliko zavisi o graničnim koncentracijama, poput antibiotika, uzmu
najmanje 1 sat prije ili 4 sata nakon injekcije liksisenatida.
Gastorezistentni oblici lijeka koji sadrže supstance osjetljive na
razgradnju u želucu moraju da se primijene 1 sat prije ili 4 sata nakon
injekcije liksisenatida.
Paracetamol
Paracetamol je korišćen kao model lijeka za ocjenu dejstva liksisenatida
na pražnjenje želuca. Nakon primjene jedne doze paracetamola od 1000 mg
PIK i t_(1/2) paracetamola ostali su nepromijenjeni, nezavisno od
vremena primjene (prije ili nakon injekcije liksisenatida). Nakon
primjene paracetamola 1 sat odnosno 4 sata nakon primjene 10 µg
liksisenatida, C_(max) paracetamola smanjio se za 29% odnosno 31%, a
srednji t_(max) produžio se za 2,0 odnosno 1,75 sati. Očekuje se još
duži t_(max) i još niži C_(max) paracetamola nakon primjene doze
održavanja od 20 µg.
Nije primijećen uticaj na C_(max) ni t_(max) paracetamola nakon njegove
primjene 1 sat prije liksisenatida.
S obzirom na navedene rezultate, nije potrebno prilagođavati dozu
paracetamola, ali se produženje t_(max) primijećeno kod primjene
paracetamola 1‑4 sata nakon liksisenatida mora uzeti u obzir kada je za
dejstvo potreban brz početak djelovanja.
Oralni kontraceptivi
Nakon primjene jedne doze oralnog kontraceptiva (etinilestradiol
0,003 mg/levonorgestrel 0,15 mg) 1 sat prije ili 11 sati nakon primjene
10 µg liksisenatida, C_(max), PIK, t_(1/2) i t_(max) etinilestradiola i
levonorgestrela ostali su nepromijenjeni.
Primjena oralnog kontraceptiva 1 sat odnosno 4 sata nakon liksisenatida
nije uticala na PIK (površina ispod krive) ni t_(1/2) etinilestradiola i
levonorgestrela, ali je smanjila C_(max) etinilestradiola za 52% odnosno
39% te C_(max) levonorgestrela za 46% odnosno 20%, dok je medijana
t_(max) bila produžena za 1‑3 sata.
Smanjenje vrijednosti C_(max) ima ograničen klinički značaj i ne
zahtijeva prilagođavanje doze oralnih kontraceptiva.
Atorvastatin
Istovremena jutarnja primjena liksisenatida u dozi od 20 µg i
atorvastatina u dozi od 40 mg tokom 6 dana nije uticala na izloženost
atorvastatinu, ali je smanjila njegov C_(max) za 31% i produžila t_(max)
za 3,25 sati.
Isto povećanje vrijednosti t_(max) nije primjećeno kada je atorvastatin
primjenjen uveče, a liksisenatid ujutro, ali se PIK atorvastatina
povećala za 27%, a C_(max) za 66%.
Navedene promjene nijesu klinički značajne i stoga nije potrebno
prilagođavati dozu atorvastatina pri istovremenoj primjeni sa
liksisenatidom.
Varfarin i drugi kumarinski derivati
Nakon istovremene primjene varfarina u dozi od 25 mg i ponovljenih doza
liksisenatida od 20 µg nije primjećen uticaj na PIK ni INR
(internacionalni normalizacioni faktor), ali se C_(max) smanjila za 19%,
a t_(max) produžilo za 7 sati.
S obzirom na navedene rezultate, nije potrebno prilagođavanje doze
varfarina pri istovremenoj primjeni s liksisenatidom; međutim, kod
pacijenata koji primaju varfarin i/ili kumarinske derivate preporučuje
se učestalo praćenje INR‑a na početku i na završetku liječenja
liksisenatidom.
Digoksin
Istovremena primjena liksisenatida u dozi od 20 µg i digoksina u dozi od
0,25 mg u stanju dinamičke ravnoteže nije uticala na PIK digoksina.
Vrijednost t_(max) digoksina povećala se za 1,5 sati, a C_(max) se
smanjila za 26%.
S obzirom na navedene rezultate, nije potrebno prilagođavati dozu
digoksina pri istovremenoj primjeni s liksisenatidom.
Ramipril
Nakon istovremene primjene liksisenatida u dozi od 20 µg i ramiprila u
dozi od 5 mg tokom 6 dana, PIK ramiprila povećala se za 21%, a C_(max)
se smanjila za 63%. Nije bilo uticaja na PIK ni C_(max) aktivnog
metabolita (ramiprilata). Vrijednost t_(max) ramiprila i ramiprilata
povećala se za približno 2,5 sati.
S obzirom na navedene rezultate, nije potrebno prilagođavati dozu
ramiprila pri istovremenoj primjeni s liksisenatidom.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Žene u reproduktivnom periodu
Lyxumia se ne preporučuje kod žena koje ne primjenjuju kontracepciju, a
nalaze se u reproduktivnom periodu.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni lijeka Lyxumia kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost
(vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalan rizik za ljude. Lyxumia se
ne smije uzimati u trudnoći. Umjesto toga se preporučuje primjena
insulina. Ako pacijentkinja želi da zatrudni ili zatrudni, treba
prekinuti liječenje lijekom Lyxumia.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se Lyxumia u majčino mlijeko. Lyxumia se ne
smije primjenjivati tokom dojenja.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktno štetno dejstvo na
plodnost.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Lyxumia ne utiče ili zanemarivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima
i rada na mašinama. Ako se primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilureom
ili bazalnim insulinom, pacijentima treba savjetovati da preduzmu mjere
opreza kako bi izbegli hipoglikemiju tokom upravljanja vozilom ili rada
na mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak sigurnosnog profila
Više od 2600 pacijenata primalo je lijek Lyxumia samostalno ili u
kombinaciji s metforminom, sulfonilureom (sa metforminom ili bez njega)
ili bazalnim insulinom (sa metforminom ili bez njega, ili sa
sulfonilureom ili bez nje) u 8 velikih placebom ili aktivnim lijekom
kontrolisanim studijama faze III ispitivanja lijeka.
Najčešće prijavljena neželjena dejstva u kliničkim ispitivanjima bila su
mučnina, povraćanje i proliv. Ta neželjena dejstva su uglavnom bila
blagog intenziteta i prolazna.
Osim toga, javile su se hipoglikemija (kada se lijek Lyxumia
primjenjivao u kombinaciji sa sulfonilureom i/ili bazalnim insulinom) i
glavobolja.
Alergijske reakcije prijavljene su u 0,4% pacijenata liječenih lijekom
Lyxumia.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U Tabeli 1 navode se neželjena dejstva zabilježena tokom cijelog perioda
liječenja u placebom ili aktivnim lijekom kontrolisanima studijama
faze III ispitivanja lijeka. Tabela prikazuje neželjena dejstva koja su
se
javljala sa incidencom > 5% ako je njihova učestalost bila veća među
pacijentima liječenim lijekom Lyxumia nego među onima koji su primali
uporedne ljekove. U tabelu su takođe uključena neželjena dejstva sa
učestalošću ≥ 1% u grupi koja je primala lijek Lyxumia ako je učestalost
bila 2 ili više puta veća od učestalosti u svim grupama koje su primale
uporedne ljekove.
Učestalost neželjenih dejstava definisana je na sljedeći način: veoma
često: ≥ 1/10; često: ≥ 1/100 i < 1/10; povremeno: ≥ 1/1000 i < 1/100;
rijetko: ≥ 1/10 000 i < 1/1000; veoma rijetko: < 1/10 000).
Unutar svakog organskog sistema neželjena dejstva su navedena u
opadajućem nizu u odnosu na učestalost.
Tabela 1: Neželjena dejstva prijavljena u placebom ili aktivnim lijekom
kontrolisanim ispitivanjima lijeka faze III tokom cijelog perioda
liječenja (uključujući period nakon osnovnog 24‑nedjeljnog liječenja u
ispitivanjima u kojima je liječenje ukupno trajalo ≥ 76 nedjelja).
+------------------+--------------------------------------------------------------+
| Organski sistem | Učestalost |
+==================+====================+====================+====================+
| | Vrlo često | Često | Povremeno |
+------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Infekcije i | | grip | |
| infestacije | | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | | infekcija gornjih | |
| | | disajnih puteva | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | | cistitis | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | | virusna infekcija | |
+------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | anafilaktička |
| imunološkog | | | reakcija |
| sistema | | | |
+------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | hipoglikemija (u | hipoglikemija (u | |
| metabolizma i | kombinaciji sa | kombinaciji samo | |
| ishrane | sulfonilureom | sa metforminom) | |
| | i/ili bazalnim | | |
| | insulinom) | | |
+------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | glavobolja | omaglica | |
| nervnog sistema | | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | | somnolencija | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | | | |
+------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | mučnina | dispepsija | |
| sistema za | | | |
| varenje | | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | povraćanje | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | proliv | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | | | |
+------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji kože | | | urtikarija |
| i potkožnog | | | |
| tkiva | | | |
+------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | | bol u leđima | |
| mišićno-koštanog | | | |
| sistema i | | | |
| vezivnog tkiva | | | |
+------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji | | svrab na mjestu | |
| i reakcije na | | injekcije | |
| mjestu primjene | | | |
+------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Hipoglikemija
Kod pacijenata koji su uzimali lijek Lyxumia kao monoterapiju
simptomatska hipoglikemija javila se kod 1,7% pacijenata liječenih
liksisenatidom i kod 1,6% pacijenata koji su primali placebo. Kada se
Lyxumia primjenjivala u kombinaciji samo s metforminom, simptomatska
hipoglikemija se tokom cijelog perioda liječenja javila kod 7,0%
pacijenata liječenih liksisenatidom i kod 4,8% pacijenata koji su
primali placebo.
Kada se lijek Lyxumia primjenjivao u kombinaciji sa sulfonilureom i
metforminom, simptomatska hipoglikemija se tokom cijelog perioda
liječenja javila kod 22,0% pacijenata liječenih liksisenatidom i kod
18,4% pacijenata koji su primali placebo (apsolutna razlika od 3,6%).
Kada se Lyxumia primjenjivala u kombinaciji sa bazalnim insulinom, sa
metforminom ili bez njega, simptomatska hipoglikemija se tokom cijelog
perioda liječenja javila kod 42,1% pacijenata liječenih liksisenatidom i
kod 38,9% pacijenata koji su primali placebo (apsolutna razlika od
3,2%).
Kada se lijek Lyxumia primjenjivao u kombinaciji samo sa sulfonilureom,
simptomatska hipoglikemija se tokom cijelog perioda liječenja javila kod
22,7% pacijenata liječenih liksisenatidom i kod 15,2% pacijenata koji su
primali placebo (apsolutna razlika od 7,5%). Kada se lijek Lyxumia
primjenjivao u kombinaciji sa sulfonilureom i bazalnim insulinom,
simptomatska hipoglikemija javila se kod 47,2% pacijenata liječenih
liksisenatidom i kod 21,6% pacijenata koji su primali placebo (apsolutna
razlika od 25,6%).
Sveukupno je incidenca ozbiljne simptomatske hipoglikemije tokom cijelog
perioda liječenja u kontrolisanim ispitivanjima faze III bila povremena
(0,4% kod pacijenata liječenih liksisenatidom i 0,2% kod pacijenata koji
su primali placebo).
Poremećaji sistema za varenje
Mučnina i povraćanje bila su najčešće prijavljena neželjena dejstva
tokom osnovnog 24‑nedjeljnog perioda liječenja. Incidenca mučnine bila
je veća u grupi liječenoj liksisenatidom (26,1%) nego u grupi koja je
primala placebo (6,2%), a incidencija povraćanja bila je veća u grupi
liječenoj liksisenatidom (10,5%) nego u grupi koja je primala placebo
(1,8%). Navedena neželjena dejstva uglavnom su bila blaga i prolazna, a
javljala su se tokom prve 3 nedjelje liječenja. Nakon toga se njihova
učestalost svake nedjelje progresivno smanjivala.
Reakcije na mestu injekcije
Tokom osnovnog 24‑nedjeljnog perioda liječenja reakcije na mestu
injekcije prijavljene su kod 3,9% pacijenata liječenih lijekom Lyxumia i
kod 1,4% pacijenata koji su primali placebo. Većina reakcija bila je
umjerenog intenziteta i obično nije dovodila do prekida liječenja.
Imunogenost
U skladu sa potencijalno imunogenim svojstvima ljekova koji sadrže
proteine ili peptide, kod pacijenata se nakon liječenja lijekom Lyxumia
mogu razviti antitijela na liksisenatid, pa je do kraja osnovnog
24-nedjeljnog perioda liječenja u placebom kontrolisanim ispitivanjima
69,8% pacijenata liječenih liksisenatidom bilo pozitivno na antitijela
na liksisenatid. Procenat pacijenata koji su bili pozitivni na
antitijela bio je sličan i na kraju ukupnog 76‑nedjeljnog perioda
liječenja. Na kraju osnovnog 24-nedjeljnog perioda liječenja u 32,2%
pacijenata koji su imali pozitivan nalaz antitijela koncentracija je
bila iznad donje granice mjerljivosti, dok je na kraju ukupnog
76‑nedjeljnog perioda liječenja koncentraciju antitijela iznad donje
granice mjerljivosti imalo 44,7% pacijenata. Nakon prekida liječenja kod
malog broja pacijenata pozitivnih na antitijela praćen je status
antitijela; procenat se smanjio na približno 90% unutar 3 mjeseca, a
nakon 6 ili više mjeseci iznosio je 30%.
Promjena HbA_(1c) u odnosu na početne vrijednosti bila je slična
nezavisno o statusu antitijela (pozitivan ili negativan).
Od pacijenata liječenih liksisenatidom kod kojih je mjerena vrijednost
HbA_(1c), njih 79,3% imalo je ili negativan status antitijela ili
koncentraciju antitijela ispod donje granice mjerljivosti, dok je kod
ostalih 20,7% pacijenata imalo mjerljivu koncentraciju antitijela. U
podskupu pacijenata (5,2%) s najvišim koncentracijama antitijela srednje
poboljšanje HbA_(1c) u 24. nedjelji i u 76. nedjelji kretalo se unutar
klinički značajnog raspona; međutim, primijećena je varijabilnost u
glikemijskom odgovoru, a kod 1,9% pacijenata nije došlo do smanjenja
vrijednosti HbA_(1c).
Smanjenje vrijednosti HbA_(1c) kod pojedinog pacijenata ne može se
predvidjeti na osnovu statusa antitijela (pozitivan ili negativan).
Nijesu primijećene razlike među pacijentima u ukupnom profilu sigurnosti
primjene, nezavisno o statusu antitijela, izuzevši povećanu incidencu
reakcija na mjestu injekcije (u 4,7% pacijenata s pozitivnim statusom u
poređenju as 2,5% pacijenata s negativnim statusom tokom čitavog perioda
liječenja). Većina reakcija na mjestu injekcije bila je blaga, nezavisno
od statusa antitijela.
Nije primijećena ukrštena reakcija sa prirodnim glukagonom ni endogenim
GLP‑1.
Alergijske reakcije
Tokom osnovnog 24-nedjeljnog perioda liječenja, alergijske reakcije koje
su možda povezane sa primjenom liksisenatida (poput anafilaktičke
reakcije, angioedema i urtikarije) prijavljene su kod 0,4% pacijenata
liječenih liksisenatidom, ali i kod manje od 0,1% pacijenata koji su
primali placebo. Anafilaktičke reakcije prijavljene su kod 0,2%
pacijenata liječenih liksisenatidom, ali nijesu primijećene kod
pacijenata koji su primali placebo. Većina prijavljenih alergijskih
reakcija bila je blaga.
Tokom kliničkih ispitivanja liksisenatida prijavljen je jedan slučaj
anafilaktoidne reakcije.
Srčana frekvencija
U ispitivanju u kojem su učestvovali zdravi dobrovoljci primijećeno je
prolazno povećanje srčane frekvencije nakon primjene liksisenatida u
dozi od 20 µg. Kod pacijenata liječenih liksisenatidom u poređenju sa
pacijentima koji su primali placebo prijavljene su srčane aritmije,
naročito tahikardija (0,8% naspram < 0,1%) i palpitacije (1,5% naspram
0,8%).
Prekid liječenja
Tokom osnovnog 24-nedjeljnog perioda liječenja incidenca prekida
liječenja zbog neželjenog dejstva iznosila je 7,4% u grupi liječenoj
lijekom Lyxumia u prema 3,2% u grupi koja je primala placebo. Najčešća
neželjena dejstva koja su dovela do prekida liječenja u grupi liječenoj
liksisenatidom bila su mučnina (3,1%) i povraćanje (1,2%).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
U kliničkim je ispitivanjima liksisenatid u dozama do 30 µg dvaput na
dan primjenjivan kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 u sklopu 13‑
nedjeljnog ispitivanja. Primjećena je povišena incidencija
gastrointestinalnih poremećaja.
U slučaju predoziranja mora se uvesti odgovarajuće suportivno liječenje
u skladu s pacijentovim kliničkim znakovima i simptomima te smanjiti
dozu liksisenatida na propisanu dozu.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali ljekovi za snižavanje nivoa glukoze u
krvi, isključujući insuline
ATC kod: A10BX10
Mehanizam djelovanja
Liksisenatid je selektivni agonist GLP‑1 receptora. GLP‑1 receptor je
ciljno mjesto za prirodni GLP‑1, endogeni inkretinski hormon koji
pojačava lučenje insulin zavisnog od glukoze iz beta ćelija pankreasa.
Djelovanje liksisenatida je posredovano specifičnom interakcijom s GLP‑1
receptorima, koja dovodi do povećanja koncentracije cikličnog adenozin
monofosfata (engl. cyclic adenosine monophosphate, cAMP). Liksisenatid
podstiče lučenje insulina u slučaju povišenih koncentracija glukoze u
krvi, ali ne i u slučaju normoglikemije, što smanjuje rizik od
hipoglikemije. Istovremeno se suprimira lučenje glukagona. U slučaju
hipoglikemije mehanizam spašavanja lučenjem glukagona ostaje očuvan.
Liksisenatid usporava pražnjenje želuca i tako smanjuje brzinu kojom
glukoza iz obroka dolazi u krvotok.
Farmakodinamički uticaji
Ako se primjenjuje jedanput na dan, liksisenatid poboljšava regulaciju
glikemije zahvaljujući trenutnim i odloženim dejstvom snižavanja
koncentracije glukoze kako postprandijalno tako i natašte kod pacijenata
sa šećernom bolešću tipa 2.
Dejstvo na postprandijalne nivoe glukoze potvrđen je u 4‑ nedjeljnom
ispitivanju u kojem je liksisenatid upoređivan s liraglutidom u dozi od
1,8 mg jedanput na dan u kombinaciji s metforminom. Nakon testnoga
obroka smanjenje PIK_(0:30-4:30h) glukoze u plazmi u odnosu na početne
vrijednosti iznosilo je: -227,25 h*mg/dl (-12,61 h*mmol/l) u grupi koja
je primala liksisenatid te -72,83 h*mg/dl (-4,04 h*mmol/l) u grupi koja
je primala liraglutid. Ovo je takođe potvrđeno u 8-nedjeljnom
ispitivanju u kom je liksisenatid upoređivan sa liraglutidom,
primijenjenim prije doručka, u kombinaciji sa insulinom glarginom, sa
ili bez metformina.
Klinička efikasnost i bezbjednost primjene
Uticaj lijeka Lyxumia na regulaciju glikemije ocijenjeni su u šest
randomizovanih, dvostruko slijepih, placebom kontrolisanih kliničkih
ispitivanja te u jednom randomizovanom, otvorenom aktivno kontrolisanom
ispitivanju u kojem je liksisenatid upoređivan s eksenatidom.
U tim je ispitivanjima učestvovalo 3825 pacijenata sa šećernom bolešću
tipa 2 (2445 pacijenata randomizovana su u grupu koja je primala
liksisenatid), od kojih su 48,2% bili muškarci, a 51,8% žene.
768 ispitanika (477 randomizovanih da primaju liksisenatid) bili su
starosti od ≥ 65 godina, a 103 ispitanika (57 randomizovanih da primaju
liksisenatid) bili su starosti od ≥ 75 godina.
U završenim ispitivanjima faze III primijećeno je da je na kraju
osnovnog 24-nedjeljnog perioda liječenja više od 90% pacijenata moglo
nastaviti uzimanje doze održavanja lijeka Lyxumia od 20 µg jedanput na
dan.
- Regulacija glikemije
Dodatak kombinovanoj terapiji sa oralnim antidijabeticima
Na kraju osnovnog 24-nedjeljnog perioda liječenja lijek Lyxumia je u
kombinaciji s metforminom, sulfonilureom, pioglitazonom ili kombinacijom
navedenih ljekova dovela do statistički značajnog smanjenja vrijednosti
HbA_(1c), glukoze u plazmi natašte i glukoze postprandijalno 2 sata
nakon testnoga obroka u poređenju sa placebom (Tablice 2 i 3).
Zabilježeno je značajno smanjenje vrijednosti HbA_(1c) kod primjene
lijeka jedanput na dan, nezavisno od toga da li se primjenjivao ujutru
ili uveče.
Takav se uticaj na HbA_(1c) u dugotrajnim ispitivanjima održao do
76. nedjelje.
Dodatak terapiji samo metforminom
Tabela 2: Placebom kontrolisana ispitivanja u kombinaciji s metforminom
(rezultati nakon 24 nedjelje)
+-----------------------+--------------------------------------------------------------------------+
| | Metformin kao osnovna terapija |
+=======================+==============+==============+==============+==============+==============+
| | liksisenatid | placebo | liksisenatid 20 µg | placebo |
| | 20 µg | | | |
| | | (N=159) | | (N=170) |
| | (N=160) | | | |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | | | ujutru | uveče | |
| | | | | | |
| | | | (N=255) | (N=255) | |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Srednji HbA_(1c) (%) | 7,99 | 8,03 | 8,07 | 8,07 | 8,02 |
| | | | | | |
| Početna vrijednost | -0,92 | -0,42 | -0,87 | -0,75 | -0,38 |
| | | | | | |
| Srednja promjena u | | | | | |
| odnosu na početne | | | | | |
| vrijednosti | | | | | |
| dobijena metodom | | | | | |
| najmanjih kvadrata | | | | | |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Pacijenti (%) koji su | 47,4 | 24,1 | 43,0 | 40,6 | 22,0 |
| postigli HbA_(1c) | | | | | |
| < 7,0% | | | | | |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Srednja tjelesna masa | 90,30 | 87,86 | 90,14 | 89,01 | 90,40 |
| (kg) | | | | | |
| | -2,63 | -1,63 | -2,01 | -2,02 | -1,64 |
| Početna vrijednost | | | | | |
| | | | | | |
| Srednja promjena u | | | | | |
| odnosu na početne | | | | | |
| vrijednosti | | | | | |
| dobijena metodom | | | | | |
| najmanjih kvadrata | | | | | |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
Na kraju osnovnog 24-nedjeljnog perioda liječenja u ispitivanju
kontrolisanom aktivnim lijekom, Lyxumia primjenjena jedanput na dan
dovela je do smanjenja vrijednosti HbA_(1c) od ‑0,79% u poređenju sa
‑0,96% kod primjene eksenatida dvaput na dan, sa srednjom vrijednošću
razlika između terapije od 0,17% (95% CI: 0,033; 0,297), dok je
vrijednost HbA_(1c) manju od 7% postigao sličan procenat pacijenata i u
grupi na liksisenatidu (48,5%) i u onoj na eksenatidu (49,8%).
Incidencija mučnine iznosila je 24,5% u grupi koja je primala
liksisenatid i 35,1% u grupi liječenoj eksenatidom dvaput na dan, dok je
incidencija simptomatske hipoglikemije tokom osnovnog 24-nedjeljnog
perioda liječenja iznosila 2,5% kod primjene liksisenatida i 7,9% kod
primjene eksenatida.
U otvorenoj studiji koja je trajala 24 nedjelje, liksisenatid koji je
primjenjivan prije glavnog dnevnog obroka nije bio inferiorniji u odnosu
na liksisenatid koji je primjenjivan prije doručka, u smislu smanjenja
HbA1c (LS srednja promjena od polazne: -0,65% nasuprot -0,74%).
Zabilježena su slična smanjenja HbA1c nezavisno od toga, koji obrok je
bio glavni obrok (doručak, ručak ili večera). Na kraju studije, 43.6%
(grupa koja je dobijala lijek prije glavnog obroka) i 42.8% (grupa koja
je dobijala lijek prije doručka) pacijenata je postigao HbA1c manji od
7%. Mučnina je zabilježena u 14.7% i 15.5% pacijenata, a simptomatska
hipoglikemija u 5.8% i 2.2% pacijenata, navedeno redom za grupu koja je
dobijala lijek prije glavnog jela i grupu koja je dobijala lijek prije
doručka.
Dodatak terapiji sulfonilureom samom ili u kombinaciji s metforminom
Tabela 3: Placebom kontrolirana ispitivanja u kombinaciji sa
sulfonilureom (rezultati nakon 24 nedjelje)
+-------------------+-----------------------------------------------------+
| | Sulfonilurea kao osnovna terapija |
| | |
| | s metofrminom ili bez njega |
+===================+==========================+==========================+
| | liksisenatid 20 µg | placebo |
| | | |
| | (N=570) | (N=286) |
+-------------------+--------------------------+--------------------------+
| Srednji HbA_(1c) | 8,28 | 8,22 |
| (%) | | |
| | -0,85 | -0,10 |
| Početna | | |
| vrijednost | | |
| | | |
| Srednja | | |
| promjena u | | |
| odnosu na | | |
| početne | | |
| vrijednosti | | |
| dobijena | | |
| metodom | | |
| najmanjih | | |
| kvadrata | | |
+-------------------+--------------------------+--------------------------+
| Pacijenti (%) | 36,4 | 13,5 |
| koji su postigli | | |
| HbA_(1c) < 7,0% | | |
+-------------------+--------------------------+--------------------------+
| Srednja tjelesna | 82,58 | 84,52 |
| masa (kg) | | |
| | -1,76 | -0,93 |
| Početna | | |
| vrijednost | | |
| | | |
| Srednja | | |
| promjena u | | |
| odnosu na | | |
| početne | | |
| vrijednosti | | |
| dobijena | | |
| metodom | | |
| najmanjih | | |
| kvadrata | | |
+-------------------+--------------------------+--------------------------+
Dodatak terapiji pioglitazonom samim ili u kombinaciji s metforminom
Na kraju osnovnog 24-nedjeljnog perioda liječenja u sklopu kliničkog
ispitivanja dodatak liksisenatida pioglitazonu, s metforminom ili bez
njega, kod pacijenata u kojih glikemija nije bila dovoljno dobro
regulisana samo pioglitazonom doveo je do smanjenja vrijednosti HbA_(1c)
od 0,90% u odnosu na početne vrijednosti u poređenju sa smanjenjem od
0,34% u grupi koja je primala placebo. Na kraju osnovnog 24-nedjeljnog
perioda liječenja u 52,3% pacijenata liječenih liksisenatidom vrijednost
HbA_(1c) bila je manja od 7%, u poređenju sa 26,4% pacijenata koji su
primali placebo.
Tokom osnovnog 24-nedjeljnog perioda liječenja mučnina je prijavljena u
23,5% pacijenata liječenih liksisenatidom te u 10,6% pacijenata koji su
primali placebo, a simptomatska hipoglikemija prijavljena je u 3,4%
pacijenata liječenih liksisenatidom u odnosu na 1,2% pacijenata u grupi
koja je primala placebo.
Dodatak kombinovanoj terapiji sa bazalnim insulinom
Kada se Lyxumia primjenjivala samo sa bazalnim insulinom, u kombinaciji
s bazalnim insulinom i metforminom ili u kombinaciji sa bazalnim
insulinom i sulfonilureom, došlo je do statistički značajnog smanjenja
vrijednosti HbA_(1c) i glukoze 2 sata nakon testnoga obroka u poređenju
s placebom.
Tabela 4: Placebom kontrolisana ispitivanja u kombinaciji s bazalnim
insulinom (rezultati nakon 24 nedjelje)
+-----------------+----------------------------+-------------------------------+
| | Bazalni insulin kao | Bazalni insulin kao osnovna |
| | osnovna terapija | terapija |
| | | |
| | samostalno ili u | samostalno ili u |
| | kombinaciji s metforminom | kombinaciji sa |
| | | sulfonilureom* |
+=================+==============+=============+===============+===============+
| | liksisenatid | placebo | liksisenatid | placebo |
| | 20 µg | | 20 µg | |
| | | (N=166) | | (N=157) |
| | (N=327) | | (N=154) | |
+-----------------+--------------+-------------+---------------+---------------+
| Srednji | 8,39 | 8,38 | 8,53 | 8,53 |
| HbA_(1c) (%) | | | | |
| | -0,74 | -0,38 | -0,77 | 0,11 |
| Početna | | | | |
| vrijednost | | | | |
| | | | | |
| Srednja | | | | |
| promjena u | | | | |
| odnosu na | | | | |
| početne | | | | |
| vrijednosti | | | | |
| dobijena | | | | |
| metodom | | | | |
| najmanjih | | | | |
| kvadrata | | | | |
+-----------------+--------------+-------------+---------------+---------------+
| Pacijenti (%) | 28,3 | 12,0 | 35,6 | 5,2 |
| koji su | | | | |
| postigli | | | | |
| HbA_(1c) < 7,0% | | | | |
+-----------------+--------------+-------------+---------------+---------------+
------------------------------------------------------------------------
Srednje trajanje 3,06 3,2 2,94 3,01
liječenja
bazalnim
insulinom na
početku
ispitivanja
(godine)
----------------- -------------- ---------- ---------------- -----------
------------------------------------------------------------------------
+-----------------+-------------+---------+---------------+----------+
| Srednja | 53,62 | 57,65 | 24,87 | 24,11 |
| promjena doze | | | | |
| bazalnog | -5,62 | -1,93 | -1,39 | -0,11 |
| insulina | | | | |
| (U)Početna | | | | |
| vrijednost | | | | |
| | | | | |
| Srednja | | | | |
| promjena u | | | | |
| odnosu na | | | | |
| početne | | | | |
| vrijednosti | | | | |
| dobijena | | | | |
| metodom | | | | |
| najmanjih | | | | |
| kvadrata | | | | |
+=================+=============+=========+===============+==========+
| Srednja | 87,39 | 89,11 | 65,99 | 65,60 |
| tjelesna težina | | | | |
| (kg) | -1,80 | -0,52 | -0,38 | 0,06 |
| | | | | |
| Početna | | | | |
| vrijednost | | | | |
| | | | | |
| Srednja | | | | |
| promjena u | | | | |
| odnosu na | | | | |
| početne | | | | |
| vrijednosti | | | | |
| dobijena | | | | |
| metodom | | | | |
| najmanjih | | | | |
| kvadrata | | | | |
+-----------------+-------------+---------+---------------+----------+
*sprovedeno na populaciji azijskog porijekla
Sprovedeno je kliničko ispitivanje sa pacijentima koji nikada prije
nijesu primali insulin i u kojih glikemija prethodno nije bila dovoljno
dobro regulisana oralnim antidijabeticima. To se ispitivanje sastojalo
od 12‑nedjeljnog uvodnog perioda tokom kojega je uveden i titriran
insulin glargin te od 24-nedjeljnog perioda liječenja tokom kojega su
pacijenti primali ili liksisenatid ili placebo u kombinaciji s insulinom
glarginom i metforminom, s tiazolidindionima ili bez njih. U tom se
razdoblju doza insulina glargina neprekidno titrirala.
Tokom 12‑nedjeljnog uvodnog perioda dodatak i titriranje insulina
glargina dovelo je do smanjenja vrijednosti HbA_(1c) od približno 1%.
Dodatak liksisenatida doveo je do značajno većeg smanjenja vrijednosti
HbA_(1c) od 0,71% u grupi liječenoj liksisenatidom u poređenju sa
smanjenjem od 0,40% u grupi koja je primala placebo. Na kraju osnovnog
24-nedjeljnog perioda liječenja vrijednost HbA_(1c) manju od 7% postiglo
je 56,3% pacijenata liječenih liksisenatidom u poređenju s 38,5%
pacijenata koji su primali placebo.
Tokom 24-nedjeljnog perioda liječenja 22,4% pacijenata liječenih
liksisenatidom prijavilo je najmanje jednu epizodu simptomatske
hipoglikemije, u poređenju s 13,5% pacijenata u grupi koja je primala
placebo. Incidencija hipoglikemije uglavnom je bila povećana u grupi
liječenoj liksisenatidom tokom prvih 6 nedjelja liječenja, a nakon toga
je bila slična incidenciji u grupi koja je primala placebo.
- Glukoza u plazmi natašte
Na kraju 24-nedjeljnog osnovnog perioda liječenja u placebom
kontrolisanim ispitivanjima smanjenje koncentracije glukoze u plazmi
natašte postignuto lijekom Lyxumia kretalo se u rasponu od 0,42 mmol/l
do 1,19 mmol/l u odnosu na početne vrijednosti.
- Glukoza postprandijalno
Liječenje lijekom Lyxumia dovelo je do smanjenja nivoa glukoze
postprandijalno, 2 sata nakon testnog obroka, koje je bilo statistički
superiorno u odnosu na placebo, nezavisno od osnovne terapije.
Na kraju osnovnog 24-nedjeljnog perioda liječenja u svim ispitivanjima u
kojima se mjerio nivo glukoze postprandijalno, smanjenje postignuto
lijekom Lyxumia kretalo se u rasponu od 4,51 do 7,96 mmol/l u odnosu na
početne vrijednosti; u 26,2% do 46,8% pacijenata vrijednost glukoze
2 sata postprandijalne bila je manja od 7,8 mmol/l.
- Tjelesna masa
Na kraju glavnog 24-nedjeljnog perioda liječenja u svim kontrolisanim
ispitivanjima liječenje lijekom Lyxumia u kombinaciji s metforminom
i/ili sulfonilureom dovelo je do održane promjene tjelesne mase u odnosu
na početne vrijednosti koja se kretala u rasponu od ‑1,76 kg do
‑2,96 kg.
Promjena tjelesne mase u odnosu na početnu vrijednost u rasponu od
‑0,38 kg do ‑1,80 kg primjećena je i kod pacijenata liječenih
liksisenatidom koji su primali stabilnu dozu bazalnog insulina
samostalno ili u kombinaciji s metforminom ili sulfonilureom.
Kod pacijenata koji su po prvi puta započeli liječenje insulinom
tjelesna masa ostala je gotovo nepromjenjena u grupi liječenoj
liksisenatidom, dok je u grupi koja je primala placebo primjećen porast.
Smanjenje tjelesne mase se u dugoročnim ispitivanjima održalo do
76. nedjelje.
Smanjenje tjelesne mase nezavisno je od pojave mučnine i povraćanja.
- Funkcija beta ćelija
Klinička ispitivanja sa lijekom Lyxumia ukazuju na poboljšanje funkcije
beta ćelija, mjerene procjenom modela homeostaze za funkciju beta‑
ćelija (HOMA‑β).
Obnova prve faze lučenja insulina i poboljšanje druge faze lučenja
insulina kao odgovor na intravensku bolusnu injekciju glukoze pokazane
su kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 (n=20) nakon primjene jedne
doze lijeka Lyxumia.
- Kardiovaskularna procjena
U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze III kod pacijenata
sa šećernom bolešću tipa 2 nije primijećen porast srednje srčane
frekvencije.
U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze III primjećeno je sniženje
srednjeg sistolnog krvnog pritiska od najviše 2,1 mmHg te sniženje
srednjeg dijasistolnog krvnog pritiska od najviše 1,5 mmHg.
U meta‑analizi svih nezavisno procijenjenih kardiovaskularnih događaja
(kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda bez fatalnog ishoda, moždani
udar bez fatalnog ishoda, hospitalizacija zbog nestabilne angine,
hospitalizacija zbog slabosti srca i postupak koronarne
revaskularizacije) iz 8 placebom kontroliranih ispitivanja faze III u
kojima su učestvovala 2673 pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2
liječena liksisenatidom i 1448 pacijenata koji su primali placebo,
zabilježen je procenat rizika od 1,03 (95% interval pouzdanosti 0,64;
1,66) za liksisenatid naspram placeba. Broj događaja u kliničkim
ispitivanjima bio je mali (1,9% kod pacijenata liječenih liksisenatidom
i 1,8% pacijenata koji su primali placebo), što onemogućuje donošenja
čvrstih zaključaka. Incidencija pojedinačnih kardiovaskularnih događaja
(liksisenatid naspram placeba) iznosila je: kardiovaskularna smrt (0,3%
naspram 0,3%), nesmrtonosni infarkt miokarda (0,4% naspram 0,4%),
nesmrtonosni moždani udar (0,7% naspram 0,4%), hospitalizacija zbog
nestabilne angine (0,0% naspram 0,1%), hospitalizacija zbog
insuficijencije srca (0,1% naspram 0,0%) i postupak koronarne
revaskularizacije (0,7% naspram 1,0%).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odgodila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Lyxumia u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u šećernoj bolesti tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon subkutane primjene kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2
resorpcija liksisenatida je brza, a na nju ne utiče visina primjenjene
doze. Nezavisno od doze i o tome primjenjuje li se liksisenatid u obliku
jedne
ili više doza, srednji t_(max) kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2
iznosi 1-3,5 sati. Nema klinički značajnih razlika u brzini resorpcije
kada se liksisenatid primjenjuje subkutano u abdomen, butinu ili ruku.
Distribucija
Liksisenetid se umjereno vezuje (55%) za humane proteine.
Prividan volumen distribucije nakon subkutane primjene liksisenatida
(Vz/F) iznosi približno 100 l.
Metabolizam i eliminacija
Kao peptid, liksisenatid se izlučuje glomerularnom filtracijom, nakon
čega sljedi tubularna resorpcija i zatim metabolička razgradnja, što
dovodi do nastanka manjih peptida i aminokiselina, koji ponovno ulaze u
metabolizam proteina.
Nakon primjene ponovljenih doza kod pacijenata sa šećernom bolešću
tipa 2 srednje terminalno poluvrijeme eliminacije iznosio je približno
3 sata, a prividni srednji klirens (CL/F) približno 35 l/h.
Posebne grupe pacijenata
Pacijenti s oštećenjem bubrežne funkcije
Nije bilo značajnih razlika u srednjim vrijednostima C_(max) i PIK
liksisenatida između ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom i onih s
blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 50‑80 ml/min
izračunat prema Cockcroft‑Gaultovoj formuli ). Kod pacijenata s
umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 30‑50 ml/min)
PIK je bio povećan za 24%, a kod pacijenata s teškim oštećenjem bubrežne
funkcije (klirens kreatinina 15‑30 ml/min) za 46%.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Budući da se klirens liksisenatida odvija prvenstveno kroz bubrege,
nijesu sprovedena farmakokinetička ispitivanja kod pacijenata s akutnim
ili hroničnim oštećenjem funkcije jetre. Ne očekuje se da bi oštećenje
funkcije jetre moglo uticati na farmakokinetiku liksisenatida.
Pol
Pol nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku liksisenatida.
Rasa
S obzirom na rezultate farmakokinetičkih ispitivanja sprovedenih na
ispitanicima bijele rase te japanskog i kineskog porijekla, etničko
porijeklo nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku
liksisenatida.
Pacijenti starije životne dobi
Starost nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku liksisenatida.
U farmakokinetičkom ispitivanju starijih ispitanika koji ne boluju od
šećerne bolesti primjena liksisenatida u dozi od 20 µg dovela je do
srednjeg povećanja PIK liksisenatida od 29% kod starijih pacijenata
(11 ispitanika starosti od 65 do 74 godina i 7 ispitanika starosti od
≥ 75 godina) u poređenju s 18 ispitanika starosti od 18 do 45 godina,
što je vjerovatno posljedica smanjene funkcije bubrega kod pacijenata
starijih pacijenata.
Tjelesna masa
Tjelesna masa nema klinički značajan uticaj na PIK liksisenatida.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije i toksikologije.
U dvogodišnjim ispitivanjima kancerogenosti nakon subkutane primjene kod
pacova i miševa primijećeni su nesmrtonosni tumori C‑ćelija štitaste
žlijezde, za koje se smatra da su uzrokovani negenotoksičnim mehanizmom
posredovanim receptorom GLP‑1, na koji su glodari posebno osjetljivi.
Kod pacova su pri svim dozama primijećeni hiperplazija C‑ćelija i
adenom, a nivo izloženosti pri kojoj nijesu opaženi štetni uticaji
(engl. no observed adverse effect level, NOAEL) nije se mogao utvrditi.
Kod miševa su se ti uticaji javili kod nivoa izloženosti više od
9,3 puta većeg od onog koji se postiže kod ljudi nakon primjene
terapijske doze. Karcinom C‑ćelija nije primijećen kod miševa, a kod
pacova se javio kod nivoa izloženosti približno 900 puta većeg od
izloženosti u ljudi nakon primjene terapijske doze. U dvogodišnjem
ispitivanju kancerogenosti nakon subkutane primjene u miševa u grupi
koja je primala srednje visoku dozu primijećena su 3 slučaja
adenokarcinoma u endometrijumu, uz statistički značajan porast koji
odgovara nivou izloženosti 97 puta većem od one u ljudi. Nijesu opaženi
uticaji povezani s liječenjem.
Ispitivanja na životinjama nijesu ukazala na direktna štetna dejstva na
plodnost u mužjaka i ženki pacova.
U pasa liječenih liksisenatidom primijećene su reverzibilne lezije na
testisima i epididimisu. Kod zdravih muškaraca nije primijećen s tim
povezan uticaj na spermatogenezu.
U ispitivanjima embriofetalnog razvoja primijećene su malformacije,
zastoj u rastu, retardacija okoštavanja i uticaji na skelet pri svim
dozama kod pacova (nivo izloženosti 5 puta veći od onog kod ljudi) te
pri visokim dozama kod kunića (nivo izloženosti 32 puta veći od one kod
ljudi). U obje vrste je primijećena blaga toksičnost za majku, koja se
manifestovala malim unosom hrane i smanjenom tjelesnom masom. Neonatalni
rast bio je smanjen u mužjaka pacova koji su bili izloženi visokim
dozama liksisenatida u razdoblju kasne gestacije te za vrijeme
laktacije, a primjećen je i blag porast smrtnosti mladunčadi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
glicerol 85%;
natrijum acetat trihidrat;
metionin;
metakrezol;
hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH);
rastvor natrijum hidroksida (za podešavanje pH);
voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Nakon prve upotrebe: 14 dana
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C – 8°C).
Ne zamrzavati.
Čuvati dalje od pregrade za zamrzavanje.
Nakon prve upotrebe
Čuvati na temperaturi ispod 30°C. Ne zamrzavati.
Ne čuvati s pričvršćenom iglom. Držati zatvarač na penu radi zaštite od
svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Uložak od stakla tipa I sa čepom od brombutil gume i zatvaračem sa
obodom (aluminijum) i umetnutim laminiranim zaštitnim diskovima
(brombutil guma sa strane okrenute prema lijeku i poliizopren sa
spoljašnje strane). Uložak se nalazi u penu za jednokratnu upotrebu.
Jedan ljubičasti napunjeni pen sadrži 3 ml rastvora, za primjenu 14 doza
od 20 µg.
Pakovanje sadrži dva ljubičasta napunjena pena.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Lijek Lyxumia se ne smije upotrijebiti ako je bio zamrznut.
Lijek Lyxumia se može primijeniti iglom za pen za jednokratnu upotrebu
veličine 29 ili 32 G. Pakovanje ne sadrži igle za pen.
Pacijenata treba uputiti da iglu nakon svake primjene odloži u skladu sa
lokalnim propisima, te da pen čuva bez pričvršćene igle. Time se
sprečava kontaminacija i moguće začepljenje igle. Pen smije da koristiti
samo jedan pacijent.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa
lokalnim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
sanofi-aventis d.s.d.
Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Lyxumia®, rastvor za injekciju u penu sa uloškom, 20 mikrograma, pen sa
uloškom, 2x3ml: 2030/15/136 - 4728
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Lyxumia®, rastvor za injekciju u penu sa uloškom, 20 mikrograma, pen sa
uloškom, 2x3ml: 11.05.2015. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Maj, 2015. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lyxumia^(®), rastvor za injekciju u penu sa uloškom, 20 mikrograma, |
| |
| pen sa uloškom, 2 x 3 mL |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bruningstrasse 50, Industriepark Höchst, D-65926 |
| | Frankfurt am Main, Njemačka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | sanofi-aventis d.s.d. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114, 81000 |
| | Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
[] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Lyxumia^(®), 20 mikrograma, rastvor za injekciju u penu sa uloškom
INN: liksisenatid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna doza (0,2 ml) sadrži 20 mikrograma (µg) liksisenatida (100 µg po
ml).
Pomoćne supstance sa poznatim dejstvom:
Jedna doza sadrži 540 mikrograma metakrezola.
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
rastvor za injekciju u penu sa uloškom
bezbojan, bistar rastvor
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lyxumia je indkovana za liječenje odraslih pacijenata sa šećernom
bolešću tipa 2 za postizanje regulacije glikemije u kombinaciji sa
oralnim ljekovima za snižavanje nivoa glukoze u krvi i/ili bazalnim
insulinom kada ti ljekovi u kombinaciji sa dijetom i fizičkom aktivnošću
ne omogućuju dovoljno dobru regulaciju glikemije (vidjeti djelove 4.4 i
5.1 za dostupne podatke o različitim kombinacijama).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Početna doza: doziranje treba započeti sa 10 µg lijeka Lyxumia jednom
dnevno tokom 14 dana.
Doza održavanja: fiksna doza održavanja od 20 µg lijeka Lyxumia jednom
dnevno počinje da se primjenjuje 15. dana. Za početnu dozu dostupna je
Lyxumia 10 mikrograma rastvor za injekciju.
Lyxumia se primjenjuje jednom dnevno, unutar sat vremena prije bilo
kojeg dnevnog obroka. Kada se odabere najprikladniji obrok, poželjno je
da se prandijalna injekcija lijeka Lyxumia primijeni prije tog istog
obroka svaki dan. Ako pacijent propusti dozu lijeka Lyxumia, propuštenu
dozu mora injicirati unutar sat vremena prije sljedećeg obroka.
Kada se Lyxumia dodaje postojećoj terapiji metforminom, dotadašnja doza
metformina se ne mora mijenjati.
Kada se Lyxumia dodaje postojećoj terapiji sulfonilureom ili bazalnim
insulinom, treba razmotriti smanjenje doze sulfoniluree ili bazalnog
insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije. Lyxumia se ne smije
primjenjivati u kombinaciji s bazalnim insulinom i sulfonilureom zbog
povećanog rizika od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Primjena lijeka Lyxumia ne zahtijeva posebno praćenje nivoa glukoze u
krvi. Međutim, kada se primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilureom ili
bazalnim insulinom, kontrola ili samokontrola nivoa glukoze u krvi može
biti potrebna radi prilagođavanja doze sulfoniluree ili bazalnog
insulina.
Posebne grupe pacijenata
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Nije potrebno prilagođavati dozu u zavisnosti od starosti. Kliničko
iskustvo kod pacijenata starosti ≥ 75 godina je ograničeno (vidjeti
djelove 5.1 i 5.2).
Pacijenti s oštećenjem funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata s blagim oštećenjem
funkcije bubrega (klirens kreatinina: 50‑80 ml/min).
Iskustvo u liječenju pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrežne
funkcije (klirens kreatinina: 30‑50 ml/min) je ograničeno pa se u toj
populaciji Lyxumia mora primjenjivati uz oprez.
Nema iskustva u liječenju pacijenata s teškim oštećenjem bubrežne
funkcije (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) ni kod pacijenata u
terminalnoj fazi bubrežne bolesti, pa se u toj populaciji ne preporučuje
primjena lijeka Lyxumia (vidjeti dio 5.2).
Pacijenti s oštećenjem funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost primjene i efikasnost liksisenatida kod djece i adolescenata
mlađih od 18 godina nijesu još ustanovljeni. Nema podataka o primjeni
kod djece.
Način primjene
Lyxumia se injicira subkutano u butinu, abdomen ili nadlakticu. Lyxumia
se ne smije primjenjivati intravenski niti intramuskularno.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Nema iskustva o primjeni liksisenatida kod pacijenata sa šećernom
bolešću tipa 1, pa se lijek ne smije primjenjivati kod tih pacijenata.
Liksisenatid se ne smije primjenjivati za liječenje dijabetičke
ketoacidoze.
Akutni pankreatitis
Primjena agonista receptora glukagonu sličnog peptida‑1 (GLP‑1) povezana
je sa rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Zabilježeno je nekoliko
događaja akutnog pankreatitisa sa liksisenatidom iako uzročna veza nije
uspostavljena. Pacijente treba informisati o karakterističnim simptomima
akutnog pankreatitisa: dugotrajnom i jakom bolu u abdomenu. Posumnja li
se na pankreatitis, treba prekinuti primjenu liksisenatida; ako se
akutni pankreatitis potvrdi, liječenje liksisenatidom se ne smije ponovo
započinjati. Potreban je oprez kod pacijenata s pankreatitisom u
anamnezi.
Teške bolesti sistema za varenje
Primjena agonista GLP‑1 receptora može biti povezana sa
gastrointestinalnim neželjenim dejstvima. Liksisenatid nije ispitivan
kod pacijenata sa teškim bolestima digestivnog trakta, uključujući tešku
gastroparezu, pa se stoga primjena liksisenatida kod tih pacijenata ne
preporučuje.
Oštećenje bubrežne funkcije
Iskustvo u liječenju pacijenata s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije
(klirens kreatinina: 30‑50 ml/min) je ograničeno, a nema iskustva u
liječenju pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens
kreatinina manji od 30 ml/min) ili pacijenata u terminalnoj fazi
bubrežne bolesti. Lijek Lyxumia treba primjenjivati sa oprezom kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Ne preporučuje se
primjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije niti kod
pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (vidjeti djelove 4.2. i
5.2).
Hipoglikemija
Kod pacijenata koji lijek Lyxumia primaju u kombinaciji sa sulfonilureom
ili bazalnim insulinom može postojati povećan rizik od hipoglikemije.
Može se razmotriti smanjenje doze sulfoniluree ili bazalnog insulina
kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.2). Lyxumia se
ne smije primjenjivati u kombinaciji s bazalnim insulinom i
sulfonilureom jer postoji povećan rizik od hipoglikemije.
Istovremena primjena drugih ljekova
Liksisenatid usporava pražnjenje želuca, što može smanjiti brzinu
resorpcije peroralno primijenjenih ljekova. Lyxumia se mora
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju peroralne ljekove
koji zahtijevaju brzu gastrointestinalnu resorpciju, strog klinički
nadzor ili koji imaju uzak terapijski indeks. Posebne preporuke o
uzimanju takvih ljekova navedene su u dijelu 4.5.
Grupe pacijenata kod kojih lijek nije ispitivan
Liksisenatid nije ispitivan u kombinaciji sa inhibitorima
dipeptil‑peptidaze 4 (DPP‑4).
Iskustvo u liječenju pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom
je ograničeno.
Dehidracija
Pacijente liječene lijekom Lyxumia treba upozoriti na potencijalni rizik
od dehidratacije povezan sa gastrointestinalnim neželjenim dejstvima te
im treba savjetovati da preduzmu mjere opreza kako bi izbjegli gubitak
tečnosti.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži metakrezol, koji može izazvati alergijske reakcije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Liksisenatid je peptid koji se ne metaboliše putem citohroma P450. U in
vitro ispitivanjima liksisenatid nije uticao na aktivnost ispitivanih
izoenzima citohroma P450 niti humanih prenosnika.
Liksisenatid usporava pražnjenje želuca, što može smanjiti brzinu
resorpcije peroralno primijenjenih ljekova. Pacijenti koji primaju
ljekove koji imaju uzak terapijski indeks, ili zahtijevaju pažljiv
klinički nadzor, se moraju pažljivo pratiti, naročito u vrijeme
započinjanja liječenja liksisenatidom. Navedene ljekove treba uzimati na
uobičajen način u odnosu na primjenu liksisenatida. Ako se takvi ljekovi
moraju uzimati s hranom, pacijentima treba savjetovati da ih po
mogućnosti uzimaju uz onaj obrok uz koji ne primjenjuju liksisenatid.
Pacijentima treba savjetovati da peroralne ljekove čija efikasnost
uveliko zavisi o graničnim koncentracijama, poput antibiotika, uzmu
najmanje 1 sat prije ili 4 sata nakon injekcije liksisenatida.
Gastorezistentni oblici lijeka koji sadrže supstance osjetljive na
razgradnju u želucu moraju da se primijene 1 sat prije ili 4 sata nakon
injekcije liksisenatida.
Paracetamol
Paracetamol je korišćen kao model lijeka za ocjenu dejstva liksisenatida
na pražnjenje želuca. Nakon primjene jedne doze paracetamola od 1000 mg
PIK i t_(1/2) paracetamola ostali su nepromijenjeni, nezavisno od
vremena primjene (prije ili nakon injekcije liksisenatida). Nakon
primjene paracetamola 1 sat odnosno 4 sata nakon primjene 10 µg
liksisenatida, C_(max) paracetamola smanjio se za 29% odnosno 31%, a
srednji t_(max) produžio se za 2,0 odnosno 1,75 sati. Očekuje se još
duži t_(max) i još niži C_(max) paracetamola nakon primjene doze
održavanja od 20 µg.
Nije primijećen uticaj na C_(max) ni t_(max) paracetamola nakon njegove
primjene 1 sat prije liksisenatida.
S obzirom na navedene rezultate, nije potrebno prilagođavati dozu
paracetamola, ali se produženje t_(max) primijećeno kod primjene
paracetamola 1‑4 sata nakon liksisenatida mora uzeti u obzir kada je za
dejstvo potreban brz početak djelovanja.
Oralni kontraceptivi
Nakon primjene jedne doze oralnog kontraceptiva (etinilestradiol
0,003 mg/levonorgestrel 0,15 mg) 1 sat prije ili 11 sati nakon primjene
10 µg liksisenatida, C_(max), PIK, t_(1/2) i t_(max) etinilestradiola i
levonorgestrela ostali su nepromijenjeni.
Primjena oralnog kontraceptiva 1 sat odnosno 4 sata nakon liksisenatida
nije uticala na PIK (površina ispod krive) ni t_(1/2) etinilestradiola i
levonorgestrela, ali je smanjila C_(max) etinilestradiola za 52% odnosno
39% te C_(max) levonorgestrela za 46% odnosno 20%, dok je medijana
t_(max) bila produžena za 1‑3 sata.
Smanjenje vrijednosti C_(max) ima ograničen klinički značaj i ne
zahtijeva prilagođavanje doze oralnih kontraceptiva.
Atorvastatin
Istovremena jutarnja primjena liksisenatida u dozi od 20 µg i
atorvastatina u dozi od 40 mg tokom 6 dana nije uticala na izloženost
atorvastatinu, ali je smanjila njegov C_(max) za 31% i produžila t_(max)
za 3,25 sati.
Isto povećanje vrijednosti t_(max) nije primjećeno kada je atorvastatin
primjenjen uveče, a liksisenatid ujutro, ali se PIK atorvastatina
povećala za 27%, a C_(max) za 66%.
Navedene promjene nijesu klinički značajne i stoga nije potrebno
prilagođavati dozu atorvastatina pri istovremenoj primjeni sa
liksisenatidom.
Varfarin i drugi kumarinski derivati
Nakon istovremene primjene varfarina u dozi od 25 mg i ponovljenih doza
liksisenatida od 20 µg nije primjećen uticaj na PIK ni INR
(internacionalni normalizacioni faktor), ali se C_(max) smanjila za 19%,
a t_(max) produžilo za 7 sati.
S obzirom na navedene rezultate, nije potrebno prilagođavanje doze
varfarina pri istovremenoj primjeni s liksisenatidom; međutim, kod
pacijenata koji primaju varfarin i/ili kumarinske derivate preporučuje
se učestalo praćenje INR‑a na početku i na završetku liječenja
liksisenatidom.
Digoksin
Istovremena primjena liksisenatida u dozi od 20 µg i digoksina u dozi od
0,25 mg u stanju dinamičke ravnoteže nije uticala na PIK digoksina.
Vrijednost t_(max) digoksina povećala se za 1,5 sati, a C_(max) se
smanjila za 26%.
S obzirom na navedene rezultate, nije potrebno prilagođavati dozu
digoksina pri istovremenoj primjeni s liksisenatidom.
Ramipril
Nakon istovremene primjene liksisenatida u dozi od 20 µg i ramiprila u
dozi od 5 mg tokom 6 dana, PIK ramiprila povećala se za 21%, a C_(max)
se smanjila za 63%. Nije bilo uticaja na PIK ni C_(max) aktivnog
metabolita (ramiprilata). Vrijednost t_(max) ramiprila i ramiprilata
povećala se za približno 2,5 sati.
S obzirom na navedene rezultate, nije potrebno prilagođavati dozu
ramiprila pri istovremenoj primjeni s liksisenatidom.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Žene u reproduktivnom periodu
Lyxumia se ne preporučuje kod žena koje ne primjenjuju kontracepciju, a
nalaze se u reproduktivnom periodu.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni lijeka Lyxumia kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost
(vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalan rizik za ljude. Lyxumia se
ne smije uzimati u trudnoći. Umjesto toga se preporučuje primjena
insulina. Ako pacijentkinja želi da zatrudni ili zatrudni, treba
prekinuti liječenje lijekom Lyxumia.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se Lyxumia u majčino mlijeko. Lyxumia se ne
smije primjenjivati tokom dojenja.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktno štetno dejstvo na
plodnost.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Lyxumia ne utiče ili zanemarivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima
i rada na mašinama. Ako se primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilureom
ili bazalnim insulinom, pacijentima treba savjetovati da preduzmu mjere
opreza kako bi izbegli hipoglikemiju tokom upravljanja vozilom ili rada
na mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak sigurnosnog profila
Više od 2600 pacijenata primalo je lijek Lyxumia samostalno ili u
kombinaciji s metforminom, sulfonilureom (sa metforminom ili bez njega)
ili bazalnim insulinom (sa metforminom ili bez njega, ili sa
sulfonilureom ili bez nje) u 8 velikih placebom ili aktivnim lijekom
kontrolisanim studijama faze III ispitivanja lijeka.
Najčešće prijavljena neželjena dejstva u kliničkim ispitivanjima bila su
mučnina, povraćanje i proliv. Ta neželjena dejstva su uglavnom bila
blagog intenziteta i prolazna.
Osim toga, javile su se hipoglikemija (kada se lijek Lyxumia
primjenjivao u kombinaciji sa sulfonilureom i/ili bazalnim insulinom) i
glavobolja.
Alergijske reakcije prijavljene su u 0,4% pacijenata liječenih lijekom
Lyxumia.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U Tabeli 1 navode se neželjena dejstva zabilježena tokom cijelog perioda
liječenja u placebom ili aktivnim lijekom kontrolisanima studijama
faze III ispitivanja lijeka. Tabela prikazuje neželjena dejstva koja su
se
javljala sa incidencom > 5% ako je njihova učestalost bila veća među
pacijentima liječenim lijekom Lyxumia nego među onima koji su primali
uporedne ljekove. U tabelu su takođe uključena neželjena dejstva sa
učestalošću ≥ 1% u grupi koja je primala lijek Lyxumia ako je učestalost
bila 2 ili više puta veća od učestalosti u svim grupama koje su primale
uporedne ljekove.
Učestalost neželjenih dejstava definisana je na sljedeći način: veoma
često: ≥ 1/10; često: ≥ 1/100 i < 1/10; povremeno: ≥ 1/1000 i < 1/100;
rijetko: ≥ 1/10 000 i < 1/1000; veoma rijetko: < 1/10 000).
Unutar svakog organskog sistema neželjena dejstva su navedena u
opadajućem nizu u odnosu na učestalost.
Tabela 1: Neželjena dejstva prijavljena u placebom ili aktivnim lijekom
kontrolisanim ispitivanjima lijeka faze III tokom cijelog perioda
liječenja (uključujući period nakon osnovnog 24‑nedjeljnog liječenja u
ispitivanjima u kojima je liječenje ukupno trajalo ≥ 76 nedjelja).
+------------------+--------------------------------------------------------------+
| Organski sistem | Učestalost |
+==================+====================+====================+====================+
| | Vrlo često | Često | Povremeno |
+------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Infekcije i | | grip | |
| infestacije | | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | | infekcija gornjih | |
| | | disajnih puteva | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | | cistitis | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | | virusna infekcija | |
+------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | anafilaktička |
| imunološkog | | | reakcija |
| sistema | | | |
+------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | hipoglikemija (u | hipoglikemija (u | |
| metabolizma i | kombinaciji sa | kombinaciji samo | |
| ishrane | sulfonilureom | sa metforminom) | |
| | i/ili bazalnim | | |
| | insulinom) | | |
+------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | glavobolja | omaglica | |
| nervnog sistema | | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | | somnolencija | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | | | |
+------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | mučnina | dispepsija | |
| sistema za | | | |
| varenje | | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | povraćanje | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | proliv | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | | | |
+------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji kože | | | urtikarija |
| i potkožnog | | | |
| tkiva | | | |
+------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji | | bol u leđima | |
| mišićno-koštanog | | | |
| sistema i | | | |
| vezivnog tkiva | | | |
+------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji | | svrab na mjestu | |
| i reakcije na | | injekcije | |
| mjestu primjene | | | |
+------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Hipoglikemija
Kod pacijenata koji su uzimali lijek Lyxumia kao monoterapiju
simptomatska hipoglikemija javila se kod 1,7% pacijenata liječenih
liksisenatidom i kod 1,6% pacijenata koji su primali placebo. Kada se
Lyxumia primjenjivala u kombinaciji samo s metforminom, simptomatska
hipoglikemija se tokom cijelog perioda liječenja javila kod 7,0%
pacijenata liječenih liksisenatidom i kod 4,8% pacijenata koji su
primali placebo.
Kada se lijek Lyxumia primjenjivao u kombinaciji sa sulfonilureom i
metforminom, simptomatska hipoglikemija se tokom cijelog perioda
liječenja javila kod 22,0% pacijenata liječenih liksisenatidom i kod
18,4% pacijenata koji su primali placebo (apsolutna razlika od 3,6%).
Kada se Lyxumia primjenjivala u kombinaciji sa bazalnim insulinom, sa
metforminom ili bez njega, simptomatska hipoglikemija se tokom cijelog
perioda liječenja javila kod 42,1% pacijenata liječenih liksisenatidom i
kod 38,9% pacijenata koji su primali placebo (apsolutna razlika od
3,2%).
Kada se lijek Lyxumia primjenjivao u kombinaciji samo sa sulfonilureom,
simptomatska hipoglikemija se tokom cijelog perioda liječenja javila kod
22,7% pacijenata liječenih liksisenatidom i kod 15,2% pacijenata koji su
primali placebo (apsolutna razlika od 7,5%). Kada se lijek Lyxumia
primjenjivao u kombinaciji sa sulfonilureom i bazalnim insulinom,
simptomatska hipoglikemija javila se kod 47,2% pacijenata liječenih
liksisenatidom i kod 21,6% pacijenata koji su primali placebo (apsolutna
razlika od 25,6%).
Sveukupno je incidenca ozbiljne simptomatske hipoglikemije tokom cijelog
perioda liječenja u kontrolisanim ispitivanjima faze III bila povremena
(0,4% kod pacijenata liječenih liksisenatidom i 0,2% kod pacijenata koji
su primali placebo).
Poremećaji sistema za varenje
Mučnina i povraćanje bila su najčešće prijavljena neželjena dejstva
tokom osnovnog 24‑nedjeljnog perioda liječenja. Incidenca mučnine bila
je veća u grupi liječenoj liksisenatidom (26,1%) nego u grupi koja je
primala placebo (6,2%), a incidencija povraćanja bila je veća u grupi
liječenoj liksisenatidom (10,5%) nego u grupi koja je primala placebo
(1,8%). Navedena neželjena dejstva uglavnom su bila blaga i prolazna, a
javljala su se tokom prve 3 nedjelje liječenja. Nakon toga se njihova
učestalost svake nedjelje progresivno smanjivala.
Reakcije na mestu injekcije
Tokom osnovnog 24‑nedjeljnog perioda liječenja reakcije na mestu
injekcije prijavljene su kod 3,9% pacijenata liječenih lijekom Lyxumia i
kod 1,4% pacijenata koji su primali placebo. Većina reakcija bila je
umjerenog intenziteta i obično nije dovodila do prekida liječenja.
Imunogenost
U skladu sa potencijalno imunogenim svojstvima ljekova koji sadrže
proteine ili peptide, kod pacijenata se nakon liječenja lijekom Lyxumia
mogu razviti antitijela na liksisenatid, pa je do kraja osnovnog
24-nedjeljnog perioda liječenja u placebom kontrolisanim ispitivanjima
69,8% pacijenata liječenih liksisenatidom bilo pozitivno na antitijela
na liksisenatid. Procenat pacijenata koji su bili pozitivni na
antitijela bio je sličan i na kraju ukupnog 76‑nedjeljnog perioda
liječenja. Na kraju osnovnog 24-nedjeljnog perioda liječenja u 32,2%
pacijenata koji su imali pozitivan nalaz antitijela koncentracija je
bila iznad donje granice mjerljivosti, dok je na kraju ukupnog
76‑nedjeljnog perioda liječenja koncentraciju antitijela iznad donje
granice mjerljivosti imalo 44,7% pacijenata. Nakon prekida liječenja kod
malog broja pacijenata pozitivnih na antitijela praćen je status
antitijela; procenat se smanjio na približno 90% unutar 3 mjeseca, a
nakon 6 ili više mjeseci iznosio je 30%.
Promjena HbA_(1c) u odnosu na početne vrijednosti bila je slična
nezavisno o statusu antitijela (pozitivan ili negativan).
Od pacijenata liječenih liksisenatidom kod kojih je mjerena vrijednost
HbA_(1c), njih 79,3% imalo je ili negativan status antitijela ili
koncentraciju antitijela ispod donje granice mjerljivosti, dok je kod
ostalih 20,7% pacijenata imalo mjerljivu koncentraciju antitijela. U
podskupu pacijenata (5,2%) s najvišim koncentracijama antitijela srednje
poboljšanje HbA_(1c) u 24. nedjelji i u 76. nedjelji kretalo se unutar
klinički značajnog raspona; međutim, primijećena je varijabilnost u
glikemijskom odgovoru, a kod 1,9% pacijenata nije došlo do smanjenja
vrijednosti HbA_(1c).
Smanjenje vrijednosti HbA_(1c) kod pojedinog pacijenata ne može se
predvidjeti na osnovu statusa antitijela (pozitivan ili negativan).
Nijesu primijećene razlike među pacijentima u ukupnom profilu sigurnosti
primjene, nezavisno o statusu antitijela, izuzevši povećanu incidencu
reakcija na mjestu injekcije (u 4,7% pacijenata s pozitivnim statusom u
poređenju as 2,5% pacijenata s negativnim statusom tokom čitavog perioda
liječenja). Većina reakcija na mjestu injekcije bila je blaga, nezavisno
od statusa antitijela.
Nije primijećena ukrštena reakcija sa prirodnim glukagonom ni endogenim
GLP‑1.
Alergijske reakcije
Tokom osnovnog 24-nedjeljnog perioda liječenja, alergijske reakcije koje
su možda povezane sa primjenom liksisenatida (poput anafilaktičke
reakcije, angioedema i urtikarije) prijavljene su kod 0,4% pacijenata
liječenih liksisenatidom, ali i kod manje od 0,1% pacijenata koji su
primali placebo. Anafilaktičke reakcije prijavljene su kod 0,2%
pacijenata liječenih liksisenatidom, ali nijesu primijećene kod
pacijenata koji su primali placebo. Većina prijavljenih alergijskih
reakcija bila je blaga.
Tokom kliničkih ispitivanja liksisenatida prijavljen je jedan slučaj
anafilaktoidne reakcije.
Srčana frekvencija
U ispitivanju u kojem su učestvovali zdravi dobrovoljci primijećeno je
prolazno povećanje srčane frekvencije nakon primjene liksisenatida u
dozi od 20 µg. Kod pacijenata liječenih liksisenatidom u poređenju sa
pacijentima koji su primali placebo prijavljene su srčane aritmije,
naročito tahikardija (0,8% naspram < 0,1%) i palpitacije (1,5% naspram
0,8%).
Prekid liječenja
Tokom osnovnog 24-nedjeljnog perioda liječenja incidenca prekida
liječenja zbog neželjenog dejstva iznosila je 7,4% u grupi liječenoj
lijekom Lyxumia u prema 3,2% u grupi koja je primala placebo. Najčešća
neželjena dejstva koja su dovela do prekida liječenja u grupi liječenoj
liksisenatidom bila su mučnina (3,1%) i povraćanje (1,2%).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
U kliničkim je ispitivanjima liksisenatid u dozama do 30 µg dvaput na
dan primjenjivan kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 u sklopu 13‑
nedjeljnog ispitivanja. Primjećena je povišena incidencija
gastrointestinalnih poremećaja.
U slučaju predoziranja mora se uvesti odgovarajuće suportivno liječenje
u skladu s pacijentovim kliničkim znakovima i simptomima te smanjiti
dozu liksisenatida na propisanu dozu.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali ljekovi za snižavanje nivoa glukoze u
krvi, isključujući insuline
ATC kod: A10BX10
Mehanizam djelovanja
Liksisenatid je selektivni agonist GLP‑1 receptora. GLP‑1 receptor je
ciljno mjesto za prirodni GLP‑1, endogeni inkretinski hormon koji
pojačava lučenje insulin zavisnog od glukoze iz beta ćelija pankreasa.
Djelovanje liksisenatida je posredovano specifičnom interakcijom s GLP‑1
receptorima, koja dovodi do povećanja koncentracije cikličnog adenozin
monofosfata (engl. cyclic adenosine monophosphate, cAMP). Liksisenatid
podstiče lučenje insulina u slučaju povišenih koncentracija glukoze u
krvi, ali ne i u slučaju normoglikemije, što smanjuje rizik od
hipoglikemije. Istovremeno se suprimira lučenje glukagona. U slučaju
hipoglikemije mehanizam spašavanja lučenjem glukagona ostaje očuvan.
Liksisenatid usporava pražnjenje želuca i tako smanjuje brzinu kojom
glukoza iz obroka dolazi u krvotok.
Farmakodinamički uticaji
Ako se primjenjuje jedanput na dan, liksisenatid poboljšava regulaciju
glikemije zahvaljujući trenutnim i odloženim dejstvom snižavanja
koncentracije glukoze kako postprandijalno tako i natašte kod pacijenata
sa šećernom bolešću tipa 2.
Dejstvo na postprandijalne nivoe glukoze potvrđen je u 4‑ nedjeljnom
ispitivanju u kojem je liksisenatid upoređivan s liraglutidom u dozi od
1,8 mg jedanput na dan u kombinaciji s metforminom. Nakon testnoga
obroka smanjenje PIK_(0:30-4:30h) glukoze u plazmi u odnosu na početne
vrijednosti iznosilo je: -227,25 h*mg/dl (-12,61 h*mmol/l) u grupi koja
je primala liksisenatid te -72,83 h*mg/dl (-4,04 h*mmol/l) u grupi koja
je primala liraglutid. Ovo je takođe potvrđeno u 8-nedjeljnom
ispitivanju u kom je liksisenatid upoređivan sa liraglutidom,
primijenjenim prije doručka, u kombinaciji sa insulinom glarginom, sa
ili bez metformina.
Klinička efikasnost i bezbjednost primjene
Uticaj lijeka Lyxumia na regulaciju glikemije ocijenjeni su u šest
randomizovanih, dvostruko slijepih, placebom kontrolisanih kliničkih
ispitivanja te u jednom randomizovanom, otvorenom aktivno kontrolisanom
ispitivanju u kojem je liksisenatid upoređivan s eksenatidom.
U tim je ispitivanjima učestvovalo 3825 pacijenata sa šećernom bolešću
tipa 2 (2445 pacijenata randomizovana su u grupu koja je primala
liksisenatid), od kojih su 48,2% bili muškarci, a 51,8% žene.
768 ispitanika (477 randomizovanih da primaju liksisenatid) bili su
starosti od ≥ 65 godina, a 103 ispitanika (57 randomizovanih da primaju
liksisenatid) bili su starosti od ≥ 75 godina.
U završenim ispitivanjima faze III primijećeno je da je na kraju
osnovnog 24-nedjeljnog perioda liječenja više od 90% pacijenata moglo
nastaviti uzimanje doze održavanja lijeka Lyxumia od 20 µg jedanput na
dan.
- Regulacija glikemije
Dodatak kombinovanoj terapiji sa oralnim antidijabeticima
Na kraju osnovnog 24-nedjeljnog perioda liječenja lijek Lyxumia je u
kombinaciji s metforminom, sulfonilureom, pioglitazonom ili kombinacijom
navedenih ljekova dovela do statistički značajnog smanjenja vrijednosti
HbA_(1c), glukoze u plazmi natašte i glukoze postprandijalno 2 sata
nakon testnoga obroka u poređenju sa placebom (Tablice 2 i 3).
Zabilježeno je značajno smanjenje vrijednosti HbA_(1c) kod primjene
lijeka jedanput na dan, nezavisno od toga da li se primjenjivao ujutru
ili uveče.
Takav se uticaj na HbA_(1c) u dugotrajnim ispitivanjima održao do
76. nedjelje.
Dodatak terapiji samo metforminom
Tabela 2: Placebom kontrolisana ispitivanja u kombinaciji s metforminom
(rezultati nakon 24 nedjelje)
+-----------------------+--------------------------------------------------------------------------+
| | Metformin kao osnovna terapija |
+=======================+==============+==============+==============+==============+==============+
| | liksisenatid | placebo | liksisenatid 20 µg | placebo |
| | 20 µg | | | |
| | | (N=159) | | (N=170) |
| | (N=160) | | | |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | | | ujutru | uveče | |
| | | | | | |
| | | | (N=255) | (N=255) | |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Srednji HbA_(1c) (%) | 7,99 | 8,03 | 8,07 | 8,07 | 8,02 |
| | | | | | |
| Početna vrijednost | -0,92 | -0,42 | -0,87 | -0,75 | -0,38 |
| | | | | | |
| Srednja promjena u | | | | | |
| odnosu na početne | | | | | |
| vrijednosti | | | | | |
| dobijena metodom | | | | | |
| najmanjih kvadrata | | | | | |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Pacijenti (%) koji su | 47,4 | 24,1 | 43,0 | 40,6 | 22,0 |
| postigli HbA_(1c) | | | | | |
| < 7,0% | | | | | |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| Srednja tjelesna masa | 90,30 | 87,86 | 90,14 | 89,01 | 90,40 |
| (kg) | | | | | |
| | -2,63 | -1,63 | -2,01 | -2,02 | -1,64 |
| Početna vrijednost | | | | | |
| | | | | | |
| Srednja promjena u | | | | | |
| odnosu na početne | | | | | |
| vrijednosti | | | | | |
| dobijena metodom | | | | | |
| najmanjih kvadrata | | | | | |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
Na kraju osnovnog 24-nedjeljnog perioda liječenja u ispitivanju
kontrolisanom aktivnim lijekom, Lyxumia primjenjena jedanput na dan
dovela je do smanjenja vrijednosti HbA_(1c) od ‑0,79% u poređenju sa
‑0,96% kod primjene eksenatida dvaput na dan, sa srednjom vrijednošću
razlika između terapije od 0,17% (95% CI: 0,033; 0,297), dok je
vrijednost HbA_(1c) manju od 7% postigao sličan procenat pacijenata i u
grupi na liksisenatidu (48,5%) i u onoj na eksenatidu (49,8%).
Incidencija mučnine iznosila je 24,5% u grupi koja je primala
liksisenatid i 35,1% u grupi liječenoj eksenatidom dvaput na dan, dok je
incidencija simptomatske hipoglikemije tokom osnovnog 24-nedjeljnog
perioda liječenja iznosila 2,5% kod primjene liksisenatida i 7,9% kod
primjene eksenatida.
U otvorenoj studiji koja je trajala 24 nedjelje, liksisenatid koji je
primjenjivan prije glavnog dnevnog obroka nije bio inferiorniji u odnosu
na liksisenatid koji je primjenjivan prije doručka, u smislu smanjenja
HbA1c (LS srednja promjena od polazne: -0,65% nasuprot -0,74%).
Zabilježena su slična smanjenja HbA1c nezavisno od toga, koji obrok je
bio glavni obrok (doručak, ručak ili večera). Na kraju studije, 43.6%
(grupa koja je dobijala lijek prije glavnog obroka) i 42.8% (grupa koja
je dobijala lijek prije doručka) pacijenata je postigao HbA1c manji od
7%. Mučnina je zabilježena u 14.7% i 15.5% pacijenata, a simptomatska
hipoglikemija u 5.8% i 2.2% pacijenata, navedeno redom za grupu koja je
dobijala lijek prije glavnog jela i grupu koja je dobijala lijek prije
doručka.
Dodatak terapiji sulfonilureom samom ili u kombinaciji s metforminom
Tabela 3: Placebom kontrolirana ispitivanja u kombinaciji sa
sulfonilureom (rezultati nakon 24 nedjelje)
+-------------------+-----------------------------------------------------+
| | Sulfonilurea kao osnovna terapija |
| | |
| | s metofrminom ili bez njega |
+===================+==========================+==========================+
| | liksisenatid 20 µg | placebo |
| | | |
| | (N=570) | (N=286) |
+-------------------+--------------------------+--------------------------+
| Srednji HbA_(1c) | 8,28 | 8,22 |
| (%) | | |
| | -0,85 | -0,10 |
| Početna | | |
| vrijednost | | |
| | | |
| Srednja | | |
| promjena u | | |
| odnosu na | | |
| početne | | |
| vrijednosti | | |
| dobijena | | |
| metodom | | |
| najmanjih | | |
| kvadrata | | |
+-------------------+--------------------------+--------------------------+
| Pacijenti (%) | 36,4 | 13,5 |
| koji su postigli | | |
| HbA_(1c) < 7,0% | | |
+-------------------+--------------------------+--------------------------+
| Srednja tjelesna | 82,58 | 84,52 |
| masa (kg) | | |
| | -1,76 | -0,93 |
| Početna | | |
| vrijednost | | |
| | | |
| Srednja | | |
| promjena u | | |
| odnosu na | | |
| početne | | |
| vrijednosti | | |
| dobijena | | |
| metodom | | |
| najmanjih | | |
| kvadrata | | |
+-------------------+--------------------------+--------------------------+
Dodatak terapiji pioglitazonom samim ili u kombinaciji s metforminom
Na kraju osnovnog 24-nedjeljnog perioda liječenja u sklopu kliničkog
ispitivanja dodatak liksisenatida pioglitazonu, s metforminom ili bez
njega, kod pacijenata u kojih glikemija nije bila dovoljno dobro
regulisana samo pioglitazonom doveo je do smanjenja vrijednosti HbA_(1c)
od 0,90% u odnosu na početne vrijednosti u poređenju sa smanjenjem od
0,34% u grupi koja je primala placebo. Na kraju osnovnog 24-nedjeljnog
perioda liječenja u 52,3% pacijenata liječenih liksisenatidom vrijednost
HbA_(1c) bila je manja od 7%, u poređenju sa 26,4% pacijenata koji su
primali placebo.
Tokom osnovnog 24-nedjeljnog perioda liječenja mučnina je prijavljena u
23,5% pacijenata liječenih liksisenatidom te u 10,6% pacijenata koji su
primali placebo, a simptomatska hipoglikemija prijavljena je u 3,4%
pacijenata liječenih liksisenatidom u odnosu na 1,2% pacijenata u grupi
koja je primala placebo.
Dodatak kombinovanoj terapiji sa bazalnim insulinom
Kada se Lyxumia primjenjivala samo sa bazalnim insulinom, u kombinaciji
s bazalnim insulinom i metforminom ili u kombinaciji sa bazalnim
insulinom i sulfonilureom, došlo je do statistički značajnog smanjenja
vrijednosti HbA_(1c) i glukoze 2 sata nakon testnoga obroka u poređenju
s placebom.
Tabela 4: Placebom kontrolisana ispitivanja u kombinaciji s bazalnim
insulinom (rezultati nakon 24 nedjelje)
+-----------------+----------------------------+-------------------------------+
| | Bazalni insulin kao | Bazalni insulin kao osnovna |
| | osnovna terapija | terapija |
| | | |
| | samostalno ili u | samostalno ili u |
| | kombinaciji s metforminom | kombinaciji sa |
| | | sulfonilureom* |
+=================+==============+=============+===============+===============+
| | liksisenatid | placebo | liksisenatid | placebo |
| | 20 µg | | 20 µg | |
| | | (N=166) | | (N=157) |
| | (N=327) | | (N=154) | |
+-----------------+--------------+-------------+---------------+---------------+
| Srednji | 8,39 | 8,38 | 8,53 | 8,53 |
| HbA_(1c) (%) | | | | |
| | -0,74 | -0,38 | -0,77 | 0,11 |
| Početna | | | | |
| vrijednost | | | | |
| | | | | |
| Srednja | | | | |
| promjena u | | | | |
| odnosu na | | | | |
| početne | | | | |
| vrijednosti | | | | |
| dobijena | | | | |
| metodom | | | | |
| najmanjih | | | | |
| kvadrata | | | | |
+-----------------+--------------+-------------+---------------+---------------+
| Pacijenti (%) | 28,3 | 12,0 | 35,6 | 5,2 |
| koji su | | | | |
| postigli | | | | |
| HbA_(1c) < 7,0% | | | | |
+-----------------+--------------+-------------+---------------+---------------+
------------------------------------------------------------------------
Srednje trajanje 3,06 3,2 2,94 3,01
liječenja
bazalnim
insulinom na
početku
ispitivanja
(godine)
----------------- -------------- ---------- ---------------- -----------
------------------------------------------------------------------------
+-----------------+-------------+---------+---------------+----------+
| Srednja | 53,62 | 57,65 | 24,87 | 24,11 |
| promjena doze | | | | |
| bazalnog | -5,62 | -1,93 | -1,39 | -0,11 |
| insulina | | | | |
| (U)Početna | | | | |
| vrijednost | | | | |
| | | | | |
| Srednja | | | | |
| promjena u | | | | |
| odnosu na | | | | |
| početne | | | | |
| vrijednosti | | | | |
| dobijena | | | | |
| metodom | | | | |
| najmanjih | | | | |
| kvadrata | | | | |
+=================+=============+=========+===============+==========+
| Srednja | 87,39 | 89,11 | 65,99 | 65,60 |
| tjelesna težina | | | | |
| (kg) | -1,80 | -0,52 | -0,38 | 0,06 |
| | | | | |
| Početna | | | | |
| vrijednost | | | | |
| | | | | |
| Srednja | | | | |
| promjena u | | | | |
| odnosu na | | | | |
| početne | | | | |
| vrijednosti | | | | |
| dobijena | | | | |
| metodom | | | | |
| najmanjih | | | | |
| kvadrata | | | | |
+-----------------+-------------+---------+---------------+----------+
*sprovedeno na populaciji azijskog porijekla
Sprovedeno je kliničko ispitivanje sa pacijentima koji nikada prije
nijesu primali insulin i u kojih glikemija prethodno nije bila dovoljno
dobro regulisana oralnim antidijabeticima. To se ispitivanje sastojalo
od 12‑nedjeljnog uvodnog perioda tokom kojega je uveden i titriran
insulin glargin te od 24-nedjeljnog perioda liječenja tokom kojega su
pacijenti primali ili liksisenatid ili placebo u kombinaciji s insulinom
glarginom i metforminom, s tiazolidindionima ili bez njih. U tom se
razdoblju doza insulina glargina neprekidno titrirala.
Tokom 12‑nedjeljnog uvodnog perioda dodatak i titriranje insulina
glargina dovelo je do smanjenja vrijednosti HbA_(1c) od približno 1%.
Dodatak liksisenatida doveo je do značajno većeg smanjenja vrijednosti
HbA_(1c) od 0,71% u grupi liječenoj liksisenatidom u poređenju sa
smanjenjem od 0,40% u grupi koja je primala placebo. Na kraju osnovnog
24-nedjeljnog perioda liječenja vrijednost HbA_(1c) manju od 7% postiglo
je 56,3% pacijenata liječenih liksisenatidom u poređenju s 38,5%
pacijenata koji su primali placebo.
Tokom 24-nedjeljnog perioda liječenja 22,4% pacijenata liječenih
liksisenatidom prijavilo je najmanje jednu epizodu simptomatske
hipoglikemije, u poređenju s 13,5% pacijenata u grupi koja je primala
placebo. Incidencija hipoglikemije uglavnom je bila povećana u grupi
liječenoj liksisenatidom tokom prvih 6 nedjelja liječenja, a nakon toga
je bila slična incidenciji u grupi koja je primala placebo.
- Glukoza u plazmi natašte
Na kraju 24-nedjeljnog osnovnog perioda liječenja u placebom
kontrolisanim ispitivanjima smanjenje koncentracije glukoze u plazmi
natašte postignuto lijekom Lyxumia kretalo se u rasponu od 0,42 mmol/l
do 1,19 mmol/l u odnosu na početne vrijednosti.
- Glukoza postprandijalno
Liječenje lijekom Lyxumia dovelo je do smanjenja nivoa glukoze
postprandijalno, 2 sata nakon testnog obroka, koje je bilo statistički
superiorno u odnosu na placebo, nezavisno od osnovne terapije.
Na kraju osnovnog 24-nedjeljnog perioda liječenja u svim ispitivanjima u
kojima se mjerio nivo glukoze postprandijalno, smanjenje postignuto
lijekom Lyxumia kretalo se u rasponu od 4,51 do 7,96 mmol/l u odnosu na
početne vrijednosti; u 26,2% do 46,8% pacijenata vrijednost glukoze
2 sata postprandijalne bila je manja od 7,8 mmol/l.
- Tjelesna masa
Na kraju glavnog 24-nedjeljnog perioda liječenja u svim kontrolisanim
ispitivanjima liječenje lijekom Lyxumia u kombinaciji s metforminom
i/ili sulfonilureom dovelo je do održane promjene tjelesne mase u odnosu
na početne vrijednosti koja se kretala u rasponu od ‑1,76 kg do
‑2,96 kg.
Promjena tjelesne mase u odnosu na početnu vrijednost u rasponu od
‑0,38 kg do ‑1,80 kg primjećena je i kod pacijenata liječenih
liksisenatidom koji su primali stabilnu dozu bazalnog insulina
samostalno ili u kombinaciji s metforminom ili sulfonilureom.
Kod pacijenata koji su po prvi puta započeli liječenje insulinom
tjelesna masa ostala je gotovo nepromjenjena u grupi liječenoj
liksisenatidom, dok je u grupi koja je primala placebo primjećen porast.
Smanjenje tjelesne mase se u dugoročnim ispitivanjima održalo do
76. nedjelje.
Smanjenje tjelesne mase nezavisno je od pojave mučnine i povraćanja.
- Funkcija beta ćelija
Klinička ispitivanja sa lijekom Lyxumia ukazuju na poboljšanje funkcije
beta ćelija, mjerene procjenom modela homeostaze za funkciju beta‑
ćelija (HOMA‑β).
Obnova prve faze lučenja insulina i poboljšanje druge faze lučenja
insulina kao odgovor na intravensku bolusnu injekciju glukoze pokazane
su kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 (n=20) nakon primjene jedne
doze lijeka Lyxumia.
- Kardiovaskularna procjena
U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze III kod pacijenata
sa šećernom bolešću tipa 2 nije primijećen porast srednje srčane
frekvencije.
U placebom kontrolisanim ispitivanjima faze III primjećeno je sniženje
srednjeg sistolnog krvnog pritiska od najviše 2,1 mmHg te sniženje
srednjeg dijasistolnog krvnog pritiska od najviše 1,5 mmHg.
U meta‑analizi svih nezavisno procijenjenih kardiovaskularnih događaja
(kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda bez fatalnog ishoda, moždani
udar bez fatalnog ishoda, hospitalizacija zbog nestabilne angine,
hospitalizacija zbog slabosti srca i postupak koronarne
revaskularizacije) iz 8 placebom kontroliranih ispitivanja faze III u
kojima su učestvovala 2673 pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2
liječena liksisenatidom i 1448 pacijenata koji su primali placebo,
zabilježen je procenat rizika od 1,03 (95% interval pouzdanosti 0,64;
1,66) za liksisenatid naspram placeba. Broj događaja u kliničkim
ispitivanjima bio je mali (1,9% kod pacijenata liječenih liksisenatidom
i 1,8% pacijenata koji su primali placebo), što onemogućuje donošenja
čvrstih zaključaka. Incidencija pojedinačnih kardiovaskularnih događaja
(liksisenatid naspram placeba) iznosila je: kardiovaskularna smrt (0,3%
naspram 0,3%), nesmrtonosni infarkt miokarda (0,4% naspram 0,4%),
nesmrtonosni moždani udar (0,7% naspram 0,4%), hospitalizacija zbog
nestabilne angine (0,0% naspram 0,1%), hospitalizacija zbog
insuficijencije srca (0,1% naspram 0,0%) i postupak koronarne
revaskularizacije (0,7% naspram 1,0%).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odgodila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Lyxumia u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u šećernoj bolesti tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon subkutane primjene kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2
resorpcija liksisenatida je brza, a na nju ne utiče visina primjenjene
doze. Nezavisno od doze i o tome primjenjuje li se liksisenatid u obliku
jedne
ili više doza, srednji t_(max) kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2
iznosi 1-3,5 sati. Nema klinički značajnih razlika u brzini resorpcije
kada se liksisenatid primjenjuje subkutano u abdomen, butinu ili ruku.
Distribucija
Liksisenetid se umjereno vezuje (55%) za humane proteine.
Prividan volumen distribucije nakon subkutane primjene liksisenatida
(Vz/F) iznosi približno 100 l.
Metabolizam i eliminacija
Kao peptid, liksisenatid se izlučuje glomerularnom filtracijom, nakon
čega sljedi tubularna resorpcija i zatim metabolička razgradnja, što
dovodi do nastanka manjih peptida i aminokiselina, koji ponovno ulaze u
metabolizam proteina.
Nakon primjene ponovljenih doza kod pacijenata sa šećernom bolešću
tipa 2 srednje terminalno poluvrijeme eliminacije iznosio je približno
3 sata, a prividni srednji klirens (CL/F) približno 35 l/h.
Posebne grupe pacijenata
Pacijenti s oštećenjem bubrežne funkcije
Nije bilo značajnih razlika u srednjim vrijednostima C_(max) i PIK
liksisenatida između ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom i onih s
blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 50‑80 ml/min
izračunat prema Cockcroft‑Gaultovoj formuli ). Kod pacijenata s
umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 30‑50 ml/min)
PIK je bio povećan za 24%, a kod pacijenata s teškim oštećenjem bubrežne
funkcije (klirens kreatinina 15‑30 ml/min) za 46%.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Budući da se klirens liksisenatida odvija prvenstveno kroz bubrege,
nijesu sprovedena farmakokinetička ispitivanja kod pacijenata s akutnim
ili hroničnim oštećenjem funkcije jetre. Ne očekuje se da bi oštećenje
funkcije jetre moglo uticati na farmakokinetiku liksisenatida.
Pol
Pol nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku liksisenatida.
Rasa
S obzirom na rezultate farmakokinetičkih ispitivanja sprovedenih na
ispitanicima bijele rase te japanskog i kineskog porijekla, etničko
porijeklo nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku
liksisenatida.
Pacijenti starije životne dobi
Starost nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku liksisenatida.
U farmakokinetičkom ispitivanju starijih ispitanika koji ne boluju od
šećerne bolesti primjena liksisenatida u dozi od 20 µg dovela je do
srednjeg povećanja PIK liksisenatida od 29% kod starijih pacijenata
(11 ispitanika starosti od 65 do 74 godina i 7 ispitanika starosti od
≥ 75 godina) u poređenju s 18 ispitanika starosti od 18 do 45 godina,
što je vjerovatno posljedica smanjene funkcije bubrega kod pacijenata
starijih pacijenata.
Tjelesna masa
Tjelesna masa nema klinički značajan uticaj na PIK liksisenatida.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije i toksikologije.
U dvogodišnjim ispitivanjima kancerogenosti nakon subkutane primjene kod
pacova i miševa primijećeni su nesmrtonosni tumori C‑ćelija štitaste
žlijezde, za koje se smatra da su uzrokovani negenotoksičnim mehanizmom
posredovanim receptorom GLP‑1, na koji su glodari posebno osjetljivi.
Kod pacova su pri svim dozama primijećeni hiperplazija C‑ćelija i
adenom, a nivo izloženosti pri kojoj nijesu opaženi štetni uticaji
(engl. no observed adverse effect level, NOAEL) nije se mogao utvrditi.
Kod miševa su se ti uticaji javili kod nivoa izloženosti više od
9,3 puta većeg od onog koji se postiže kod ljudi nakon primjene
terapijske doze. Karcinom C‑ćelija nije primijećen kod miševa, a kod
pacova se javio kod nivoa izloženosti približno 900 puta većeg od
izloženosti u ljudi nakon primjene terapijske doze. U dvogodišnjem
ispitivanju kancerogenosti nakon subkutane primjene u miševa u grupi
koja je primala srednje visoku dozu primijećena su 3 slučaja
adenokarcinoma u endometrijumu, uz statistički značajan porast koji
odgovara nivou izloženosti 97 puta većem od one u ljudi. Nijesu opaženi
uticaji povezani s liječenjem.
Ispitivanja na životinjama nijesu ukazala na direktna štetna dejstva na
plodnost u mužjaka i ženki pacova.
U pasa liječenih liksisenatidom primijećene su reverzibilne lezije na
testisima i epididimisu. Kod zdravih muškaraca nije primijećen s tim
povezan uticaj na spermatogenezu.
U ispitivanjima embriofetalnog razvoja primijećene su malformacije,
zastoj u rastu, retardacija okoštavanja i uticaji na skelet pri svim
dozama kod pacova (nivo izloženosti 5 puta veći od onog kod ljudi) te
pri visokim dozama kod kunića (nivo izloženosti 32 puta veći od one kod
ljudi). U obje vrste je primijećena blaga toksičnost za majku, koja se
manifestovala malim unosom hrane i smanjenom tjelesnom masom. Neonatalni
rast bio je smanjen u mužjaka pacova koji su bili izloženi visokim
dozama liksisenatida u razdoblju kasne gestacije te za vrijeme
laktacije, a primjećen je i blag porast smrtnosti mladunčadi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
glicerol 85%;
natrijum acetat trihidrat;
metionin;
metakrezol;
hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH);
rastvor natrijum hidroksida (za podešavanje pH);
voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Nakon prve upotrebe: 14 dana
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C – 8°C).
Ne zamrzavati.
Čuvati dalje od pregrade za zamrzavanje.
Nakon prve upotrebe
Čuvati na temperaturi ispod 30°C. Ne zamrzavati.
Ne čuvati s pričvršćenom iglom. Držati zatvarač na penu radi zaštite od
svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Uložak od stakla tipa I sa čepom od brombutil gume i zatvaračem sa
obodom (aluminijum) i umetnutim laminiranim zaštitnim diskovima
(brombutil guma sa strane okrenute prema lijeku i poliizopren sa
spoljašnje strane). Uložak se nalazi u penu za jednokratnu upotrebu.
Jedan ljubičasti napunjeni pen sadrži 3 ml rastvora, za primjenu 14 doza
od 20 µg.
Pakovanje sadrži dva ljubičasta napunjena pena.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Lijek Lyxumia se ne smije upotrijebiti ako je bio zamrznut.
Lijek Lyxumia se može primijeniti iglom za pen za jednokratnu upotrebu
veličine 29 ili 32 G. Pakovanje ne sadrži igle za pen.
Pacijenata treba uputiti da iglu nakon svake primjene odloži u skladu sa
lokalnim propisima, te da pen čuva bez pričvršćene igle. Time se
sprečava kontaminacija i moguće začepljenje igle. Pen smije da koristiti
samo jedan pacijent.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa
lokalnim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
sanofi-aventis d.s.d.
Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Lyxumia®, rastvor za injekciju u penu sa uloškom, 20 mikrograma, pen sa
uloškom, 2x3ml: 2030/15/136 - 4728
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Lyxumia®, rastvor za injekciju u penu sa uloškom, 20 mikrograma, pen sa
uloškom, 2x3ml: 11.05.2015. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Maj, 2015. godine