Lyvam uputstvo za upotrebu
САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
LYVAM 250 mg филм таблета
LYVAM 500 mg филм таблета
LYVAM 750 mg филм таблета
LYVAM 1000 mg филм таблета
ИНН: леветирацетам
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
LYVAM 250 mg филм таблете
Једна филм таблета садржи 250 mg леветирацетама.
LYVAM 500 mg филм таблете
Једна филм таблета садржи 500 mg леветирацетама.
LYVAM 750 mg филм таблете
Једна филм таблета садржи 750 mg леветирацетама.
LYVAM 1000 mg филм таблетe
Једна филм таблета садржи 1000 mg леветирацетама.
Помоћна супстанца са потврђеним дејством код LYVAM 750 mg филм таблета:
боја Sunset yellow FCF aluminium lake (E110).
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
- Филм таблета.
LYVAM 250 mg филм таблете
Плаве, дугуљасте, биконвексне филм таблете са урезаним бројем „250“ са
једне стране и подионом цртом са друге стране.
LYVAM 500 mg филм таблете
Жуте, дугуљасте, биконвексне филм таблете са урезаним бројем „500“ са
једне стране и подионом цртом са друге стране.
LYVAM 750 mg филм таблете
Боје брескве, дугуљасте, биконвексне филм таблете са урезаним бројем
„750“ са једне стране и подионом цртом са друге стране.
LYVAM 1000 mg филм таблете
Бијеле до прљаво бијеле, дугуљасте, биконвексне филм таблете са урезаним
бројем „1000“ са једне стране и подионом цртом са друге стране.
Подиона црта служи само да олакша ломљење да би се лијек лакше прогутао,
а не за подјелу на једнаке дозе.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Леветирацетам таблете су индиковане као монотерапија у лијечењу
парцијалних изненадних напада са секундарном генерализацијом или без ње
код одраслих и адолесцената старијих од 16 година са
новодијагностикованом епилепсијом.
Леветирацетам таблете су индиковане као додатна терапија у лијечењу:
- парцијалних изненадних напада са секундарном генерализацијом или без
ње код одраслих, адолесцената и дјеце старије од 6 година са
епилепсијом;
- миоклоничних напада код одраслих и адолесцената старијих од 12 година
са јувенилном миоклоничном епилепсијом;
- примарно генерализованих тонично-клоничних напада код одраслих и
адолесцената старијих од 12 година са идиопатском генерализованом
епилепсијом.
4.2. Дозирање и начин примјене
+---------------------------------------------------------------------------+
| Дозирање |
| |
| Парцијални напади |
| |
| Препоручена доза за монотерапију (од 16. године живота) и додатну |
| терапију је иста; као што је наведено у наставку. |
| |
| Све индикације |
| |
| Одрасли (узраста ≥ 18 година) и адолесценти (узраста од 12 до 17 година) |
| тјелесне масе 50 kg и више |
| |
| Почетна терапијска доза је 500 mg два пута дневно. Првог дана лијечења се |
| може почети овом дозом. Међутим, може се дати нижа почетна доза од 250 mg |
| два пута дневно на основу процјене љекара о смањењу напада наспрам |
| потенцијалних нежељених дејстава. Доза се може повећати на 500 mg два |
| пута на дан након двије недјеље. |
| |
| У зависности од клиничког одговора и подношљивости лијека, дневна доза се |
| може повећати до 1500 mg два пута дневно. Доза се може повећавати или |
| смањивати на сваке двије до четири недјеље за 250 mg или 500 mg два пута |
| дневно. |
| |
| Адолесценти (узраста од 12 до 17 година) тјелесне масе 50 kg или мање и |
| дјеца старије од 6 година: |
| |
| Ваш љекар ће Вам прописати најприкладнији фармацеутски облик |
| леветирацетама у складу са узрастом, тјелесном масом и дозом. За |
| прилагођавање дозе на основу тјелесне масе, погледајте дио „Педијатријска |
| популација“. |
| |
| Прекид терапије |
| |
| У складу са важећом клиничком праксом, уколико је потребно да се прекине |
| терапија леветирацетам таблетама, препоручује се постепено укидање (нпр. |
| код одраслих и адолесцената тјелесне масе више од 50 kg: смањењe од 500 |
| mg два пута дневно сваке двије до четири недјеље; код дјеце и |
| адолесцената тјелесне масе мање од 50 kg: смањење дозе не би требало |
| прећи 10 mg/kg два пута дневно сваке двије недјеље). |
| |
| Посебне популације |
| |
| Старији пацијенти (65 година и старији) |
| |
| Препоручује се прилагођавање дозе код старијих пацијената са оштећеном |
| функцијом бубрега (погледати у наставку текста „Оштећење функције |
| бубрега“). |
| |
| Оштећење функције бубрега |
| |
| Дневна доза мора бити индивидуално прилагођена у зависности од функције |
| бубрега. |
| |
| Код одраслих пацијената, придржавајте се сљедеће табеле и прилагодите |
| дозу као што је назначено. Да би се ова табела дозирања могла користити, |
| потребна је процјена клиренса креатинина (CLcr) у ml/min. |
| |
| CLcr у ml/min се може процијенити из серумског креатинина (mg/dl) за |
| одрасле и адолесценте тјелесне масе 50 kg или више уз примјену сљедеће |
| формуле: |
| |
| CLcr (ml/min) = [140 - узраст (године)] x тјелесна маса (kg)] (x 0.85 за |
| жене) |
| |
| 72 x серумски креатинин (mg/dl) |
| |
| Затим се CLcr прилагођава у односу и на тјелесну површину (енгл. body |
| surface area - BSA) на сљедећи начин: |
| |
| CLcr (ml/min/1.73m²) = CLcr (ml/min) x1.73 |
| |
| BSA испитаника (m²) |
| |
| Прилагођавање дозирања за одрасле пацијенте и адолесценте тјелесне масе |
| веће од 50 kg са оштећеном функцијом бубрега: |
| |
| ----------------------- ----------------------- ----------------------- |
| Група Клиренс креатинина Доза и учесталост |
| (ml/min/1.73m²) примјене |
| |
| Нормална функција ≥ 80 500 до 1500 mg два пута |
| дневно |
| |
| Благо оштећење 50-79 500 до 1000 mg два пута |
| дневно |
| |
| Умјерено оштећење 30-49 250 до 750 mg два пута |
| дневно |
| |
| Тешко оштећење <30 250 до 500 mg два пута |
| дневно |
| |
| Пацијенти у терминалном - 500 до 1000 mg једном |
| стадијуму реналне дневно ⁽²⁾ |
| болести - пацијенти на |
| дијализи ⁽¹⁾ |
| ----------------------- ----------------------- ----------------------- |
| |
| ⁽¹⁾ Препоручује се ударна доза од 750 mg првог дана лијечења |
| леветирацетамом. |
| |
| ⁽²⁾ Након дијализе препоручује се додатна доза од 250 до 500 mg. |
| |
| За дјецу са реналним оштећењем, потребно је прилагодити дозу |
| леветирацетама на основу реналне функције, јер је клиренс леветирацетама |
| повезан са реналном функцијом. Ова препорука је заснована на студији |
| спроведеној на одраслим пацијентима са оштећеном функцијом бубрега. |
| |
| Вриједност CL_(cr) (ml/мин/1.73m²) може се процијенити одређивањем |
| серумског креатинина (mg/dl), за млађе адолесценте и дјецу, помоћу |
| сљедеће формуле (Schwartz-ова формула): |
| |
| CLcr (ml/min/1.73m²) = висина (cm) x ks |
| |
| серумски креатинин (mg/dl) |
| |
| ks = 0.55 за дјецу млађу од 13 година и адолесценте женског пола; ks = |
| 0.7 за адолесценте мушког пола. |
| |
| Прилагођавање дозирања за дјецу и адолесценте тјелесне тежине мање од 50 |
| kg са оштећеном функцијом бубрега: |
| |
| +--------------------+--------------------+---------------------------+ |
| | Група | Клиренс креатинина | Дозирање и учесталост⁽¹⁾ | |
| | | (ml/min/1.73m²) | | |
| | | +---------------------------+ |
| | | | Дјеца и адолесценти | |
| | | | тјелесне масе мање од 50 | |
| | | | kg | |
| +--------------------+--------------------+---------------------------+ |
| | Нормална функција | ≥ 80 | 10 до 30 mg/kg два пута | |
| | | | дневно | |
| +--------------------+--------------------+---------------------------+ |
| | Благо оштећење | 50-79 | 10 до 20 mg/kg два пута | |
| | | | дневно | |
| +--------------------+--------------------+---------------------------+ |
| | Умјерено оштећење | 30-49 | 5 до 15 mg/kg два пута | |
| | | | дневно | |
| +--------------------+--------------------+---------------------------+ |
| | Тешко оштећење | <30 | 5 до 10 mg/kg два пута | |
| | | | дневно | |
| +--------------------+--------------------+---------------------------+ |
| | Пацијенти у | - | 10 до 20 mg/kg једном | |
| | терминалној фази | | дневно⁽²⁾⁽³⁾ | |
| | бубрежне болести | | | |
| | који су на | | | |
| | дијализи | | | |
| +--------------------+--------------------+---------------------------+ |
| |
| (1) Леветирацетам орални раствор треба користити за дозе испод 250 mg, за |
| дозе које нијесу дјељиве са 250 mg, тј. када се препоручено дзирање не |
| може постићи узимањем већег броја таблета и код пацијентата који не могу |
| да прогутају таблете. |
| |
| (2) 15 mg/kg ударна доза се препоручује првог дана лијечења лијеком |
| леветирацетам. |
| |
| (3) Након дијализе препоручује се додатна доза од 5 до 10 mg/kg. |
| |
| Оштећење функције јетре |
| |
| Није потребно подешавати дозу код пацијената са благим до умјереним |
| оштећењем функције јетре. Код пацијената са тешким оштећењем функције |
| јетре клиренс креатинина може прикрити реналну инсуфицијенцију. Зато се, |
| када је клиренс креатинина < 60 ml/min/1.73m², препоручује смањење дневне |
| дозе одржавања за 50%. |
| |
| Педијатријска популација |
| |
| Љекар треба да пропише најприкладнији фармацеутски облик, паковање и |
| јачину лијека у складу са старошћу, тјелесном масом и дозом. |
| |
| Формулација у облику таблета није прикладна за употребу код одојчади и |
| дјеце испод 6 година старости. Орални раствор леветирацетама је пожељнији |
| фармацеутски облик за примјену код ове популације. Поред тога, доступне |
| јачине фармацеутског облика таблета нијесу одговарајуће за иницијално |
| лијечење дјеце тјелесне масе мање од 25 kg, за пацијенте који нијесу |
| способни прогутати таблете или за примјену доза мањих од 250 mg. У свим |
| горе наведеним случајевима треба примијенити леветирацетам орални |
| раствор. |
| |
| Монотерапија |
| |
| Безбједност и ефикасност примјене леветирацетама као монотерапије код |
| дјеце и адолесцената узраста испод 16 година није још установљена. |
| |
| Нема доступних података. |
| |
| Адолесценти (узраста од 16 до 17 година) и тјелесне масе 50 kg или више |
| са парцијалним нападима са секундарном генералзацијом или без ње са |
| новодијагностикованом епилепсијом |
| |
| Погледајте дио изнад Одрасли (узраста ≥ 18 година) и адолесценти (узраста |
| од 12 до 17 година) тјелесне масе 50 kg или више. |
| |
| Додатна терапија за дјецу (узраста од 6 до 11 година) и адолесценте |
| (узраста од 12 до 17 година) тјелесне масе мање од 50 kg. |
| |
| Код дјеце узраста 6 година и више, леветирацетам орални раствор треба |
| користити за дозе мање од 250 mg, за дозе које нијесу дијељиве са 250 mg, |
| тј. када се препоручена дoза не може постићи узимањем већег броја |
| таблета, као и за пацијенте који нијесу у могућности да прогутају |
| таблете. |
| |
| Треба примјењивати најмању ефективну дозу за све индикације. Почетна доза |
| за дијете или адолесцента тјелесне масе 25 kg треба да буде 250 mg два |
| пута на дан, а максимална доза је 750 mg два пута на дан. |
| |
| Дозирање код дјеце тјелесне масе 50 kg или веће исто је као за одрасле за |
| све индикације. |
| |
| Погледајте дио изнад Одрасли (узраста ≥ 18 година) и адолесценти (узраста |
| од 12 до 17 година) тјелесне масе 50 kg или више за све индикације. |
| |
| Начин примјене |
| |
| Филм таблете се примјењују орално са доста течности и могу се узимати са |
| храном или без ње. Након оралне примјене може се осјетити горак укус |
| леветирацетама. |
| |
| Дневна доза се примјењује у двије једнаке подијељене дозе. |
+---------------------------------------------------------------------------+
4.3. Контраиндикације
Преосјетљивост на леветирацетам или на друге деривате пиролидона или на
било коју од помоћних супстанци наведене су у дијелу 6.1.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Оштећење функције бубрега
Примјена леветирацетама код пацијената са оштећеном функцијом бубрега
може захтијевати прилагођавање дозе. Код пацијената са тешким оштећењем
функције јетре, прије одређивања дозе се препоручује процјена функције
бубрега (погледати дио 4.2).
Акутно оштећење бубрега
Примјена леветирацетама је врло ријетко повезана са акутним оштећењем
бубрега, а може се појавити у распону од неколико дана до неколико
мјесеци од почетка примјене.
Крвна слика
Описани су ријетки случајеви смањеног броја крвних ћелија (неутропенија,
агранулоцитоза, леукопенија, тромбоцитопенија и панцитопенија) који су
повезани са примјеном леветирацетама, обично на почетку лијечења.
Препоручује се да се уради комплетна крвна слика код пацијената који
имају: изражену слабост, повишену тјелесну температуру, понављајуће
инфекције или поремећаје коагулације (погледати дио 4.8).
Самоубиство
Код пацијената који су на терапији антиепилептицима (укључујући и
леветирацетам), забиљежено је самоубиство, покушај самоубиства и
суицидне идеје и понашање. Мета анализа рандомизираних плацебом
контролисаних студија са антиепилептицима је показала благо повећан
ризик од суицидних мисли и понашања. Механизам овог ризика није познат.
Зато код пацијената треба пратити знакове депресије и/или суицидних
идеја и понашања и размотрити одговарајуће лијечење. Пацијентима (и
старатељима пацијената) треба савјетовати да затраже савјет љекара у
случају појаве знакова депресије и/или суицидних идеја и понашања.
Неуобичајена и агресивна понашања
Леветирацетам може изазвати психотичне симптоме и поремећаје у понашању,
укључујући раздражљивост и агресивност. Пацијенте који су на терапији
леветирацетамом треба надгледати због развоја психијатријских знакова
који указују на значајне промјене у расположењу и/или личности. Ако се
примијете таква понашања, треба размотрири прилагођавање дозе или
постепен прекид терапије. Уколико се разматра прекид терапије, погледати
дио 4.2.
Погоршање напада
Као и код других антиепилептичних љекова, леветирацетам ријетко може
погоршати учесталост или тежину напада. Овај парадоксални ефекат је
углавном забиљежен у првом мјесецу након започињања терапије или
повећања дозе леветирацетама и био је реверзибилан након прекида или
смањења дозе. Пацијентима треба савјетовати да се одмах обрате љекару у
случају погоршања епилепсије.
Недостатак ефикасности или погоршање конвулзија је на примјер,
пријављено код пацијената са епилепсијом повезаном са мутацијама алфа
подјединице 8 (SCN8А) натријум волтажних канала.
Прдужење QT интервала на електрокардиограму
Ријетки случајеви продужења QT интервала на ЕКГ-у примијећени су током
постмаркетиншког испитивања. Леветирацетам треба са опрезом примјењивати
код пацијената са продужењем QTc интервала, код пацијената који се
истовремено лијече љековима који утичу на QTc интервал или код
пацијената са релевантним већ постојећим срчаним обољењима или
поремећајима елекролита.
Педијатријска популација
Таблете нијесу прилагођене за употребу код одојчади и дјеце узраста
испод 6 година.
Доступни подаци о примјени код дјеце нијесу показали да лијек има утицај
на раст и пубертет. Ипак, дуготрајни ефекти на учење, интелигенцију,
раст, ендокрину функцију, пубертет и репродуктивну способност код дјеце
остају непознати.
Важне информације о помоћним супстанцама:
Лијек LYVAM 750 mg, филм таблета садржи боју Sunset yellow FCF (E110)
која може изазвати алергијске реакције.
Овај лијек садржи мање од 1 mmol натријума (23 mg) по таблети, тј.
суштински је без натријума.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Антиепилептици
Премаркетиншки подаци из клиничких студија спроведених код одраслих
пацијената указују да леветирацетам не утиче на серумске концентрације
постојећих антиепилептика (фенитоин, карбамазепин, валпроинска киселина,
фенобарбитал, ламотригин, габапентин и примидон) и да ови антиепилептици
такође не утичу на фармакокинетику леветирацетама.
Као и код одраслих, не постоје докази о клинички заначајним медицинским
интеракцијама код дјеце којa су прималa дозу леветирацетама до 60
mg/kg/дан.
Ретроспективна процјена фармакокинетичких интеракција код дјеце и
адолесцената са епилепсијом (узраста од 4 до 17 година) потврдила је да
додатна терапија орално примијењеним леветирацетамом не утиче на
равнотежне серумске концетрације карбамазепина и валпроата који су
истовремено примијењени. Међутим, подаци су показали да је клиренс
леветирацетама 20% већи код дјеце која су узимала антиепилептике који
индукују ензиме. Не захтијева се регулисање дозе.
Пробенецид
Показано је да пробенецид (у дози од 500 mg четири пута дневно), као
блокатор реналне тубуларне секреције, инхибира ренални клиренс примарног
метаболита, али не и самог леветирацетама. Ипак, концентрација овог
метаболита остаје ниска.
Метотрексат
Истовремена примјена леветирацетама и метотрексата смањује клиренс
метотрексата, што довoди до повећане/продужене концентрације меторексата
у крви до потенцијално токсичних нивоа. Концентрације метотрексата и
леветирацетама у крви треба пажљиво пратити код пацијената који
истовремено примају оба лијека.
Орални контрацептиви и друге фармакокинетичке интеракције
Леветирацетам у дози од 1000 mg дневно није утицао на фармакокинетику
оралних контрацептива (етинилестрадиол и левоноpгестрел); ендокрини
параметри (лутеинизирајући хормон и прогестерон) нијесу били
промијењени. Леветирацетам у дози од 2000 mg дневно није утицао на
фармакокинетику дигоксина и варфарина; протромбинско вријеме није било
промијењено. Истовремена примјена са дигоксином, оралним контрацептивима
и варфарином није утицала на фармакокинетику леветирацетама.
Лаксативи
Постоје изоловани извјештаји о смањењу ефикасности леветриацетама када
се истовремено примјењују осмотски лаксативи (макрогол) са оралним
леветирацетамом.
Због тога, макрогол се не смију узимати орално најмање један сат прије
или један сат након примјене леветирацетама.
Храна и алкохол
Храна није утицала на степен ресорпције леветирацетама, али је брзина
ресорпције била мало смањена.
Ниjeсу доступни подаци о интеракцији леветирацетама ca алкохолoм.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Жене у репродуктивном периоду
Жене у репродуктивном периоду треба да се посавјетују са љекаром
специјалистом. Терапију леветирацетамом треба размотрити када жена
планира трудноћу. Као и код свих антиепилептика, треба избјегавати наглу
обуставу примјене леветирацетама, јер то може довести до пробојних
конвулзија које могу имати озбиљне посљедице по мајку и плод.
Монотерапију треба примјењивати када год је то могуће, јер комбинована
терапија са више антиепилептика може бити повезана са повећаним ризиком
од конгениталних малформација у поређењу са монотерапијом, у зависности
од примијењених антиепилептика.
Трудноћа
Велики број постмаркетиншких података о трудницама изложеним
монотерапији леветирацетамом (више од 1800 исхода, од чега се код више
од 1500 изложеност догодила у првом триместу трудноће) не указују на
повећан ризик од озбиљнијих конгениталних малформација. Доступни су само
ограничени подаци о утицају на неуролошки развој дјеце изложене
монотерапији леветирацетамом in utero. Међутим, тренутне епидемиолошке
студије (са око 100 дjеце) не указују на повећан ризик од поремећаја или
кашњења у неуролошком развоју.
Леветирацетам се може користити у трудноћи уколико се након пажљиве
процjене закључи да је то клинички неопходно. У таквим случајевима
препоручује се примјена најмање ефективне дозе.
Физиолошке промјене током трудноће могу утицати на концентрацију
леветирацетама. Уочено је смањење концентрације леветирацетама у плазми
током трудноће. Ово смањење је више изражено током трећег триместра
(више од 60% од основне концентрације прије трудноће). Треба
обезбиједити одговарајуће клиничко праћење трудница које примају
леветирацетам.
Дојење
Леветирацетам се излучује у мајчино млијеко тако да се дојење не
препоручује.
Међутим, уколико је потребна терапија леветирацетамом током дојења,
треба размотрити однос корист/ризик терапије, с обзиром на важност
дојења.
Плодност
У студијама на животињама није примијећен утицај на плодност (погледати
дио 5.3). Нијесу доступни клинички подаци, па je потенцијални ризик за
људе непознат.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Леветирацетам има незнатан или умјерен утицај на способност управљања
возилима и руковања машинама. Због могућих индивидуалних разлика у
осјетљивости, код неких пацијената се могу јавити сомноленција или други
симптоми повезани са централним нервним системом, посебно на почетку
терапије или након повећања дозе. Због тога се препоручује опрез код
ових пацијената када обављају радње за које је потребна вјештина, нпр.
управљање возилом и руковање машинама. Пацијентима се савјетује да не
управљају возилом или рукују машинама док се не утврди да ли лијек утиче
негативно на њихову способност да обављају те активности.
4.8. Нежељена дејства
Сажетак безбједносног профила
Најчешће пријављена нежељена дејства била су: назофарингитис,
сомноленција, главобоља, умор и вртоглавица. Профил нежељених дејстава
приказан у наставку текста, заснива се на анализи података сакупљених из
плацебом контролисаних клиничких испитивања свих испитаваних индикација,
на укупно 3416 пацијената лијечених леветирацетамом. Ови подаци су
допуњени подацима из одговарајућих проширених испитивања о употреби
леветирацетама као и постмаркетиншким искуством. Безбједносни профил
леветирацетама је уопштено гледано сличан код свих старосних група
(одрасли и педијатријски пацијенти) и код свих одобрених индикација за
лијечење епилепсије.
Табеларни приказ нежељених дејстава
Нежељена дејства која су пријављена током клиничких студија (одрасли,
адолесценти, дјеца и одојчад старија од 1 мјесеца) и из
пост-маркетиншког искуства наведена су у сљедећој табели, класификовани
по системима органа и учесталости.
Нежељена дејства су наведена по опадајућој озбиљности, а њихова
учесталост је дефинисана на сљедећи начин:
Веома често (≥ 1/10);
Често (≥ 1/100, < 1/10);
Повремено (≥ 1/1000, < 1/100);
Ријетко (≥ 1/10000, < 1/1000);
Веома ријетко (< 1/10000)
+--------------------+:--------------:+:-------------------------:+:----------------------:+:------------------:+:------------:+
| MedDRA систем | Учесталост |
| органа | |
| +----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| | Веома често | Често | Повремено | Ријетко | Веома |
| | | | | | ријетко |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Инфекције и | назофарингитис | | | инфекција | |
| инфестације | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Поремећаји крвног | | | тромбоцитопенија, | неутропенија, | |
| и лимфног система | | | леукопенија | панцитопенија, | |
| | | | | агранулоцитоза | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Поремећаји имуног | | | | реакција на лијек | |
| система | | | | са еозинофилијом и | |
| | | | | системских | |
| | | | | симптома (DRESS), | |
| | | | | преосјетљивост | |
| | | | | (укључујући | |
| | | | | ангиоедем и | |
| | | | | анафилаксу) | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Поремећаји | | анорексија | губитак тјелесне масе, | хипонатремија | |
| метаболизма и | | | повећање тјелесне масе | | |
| исхране | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Психијатријски | | депресија, | покушај самоубиства, | самоубиство, | опсесивно- |
| поремећаји | | нетрпељивост/агресивност, | суицидне идеје, | поремећај | компулзивни |
| | | анксиозност, инсомнија, | психотични поремећај, | личности, | поремећај** |
| | | нервоза/раздражљивост | абнормално понашање, | абнормалне мисли, | |
| | | | халуцинације, бијес, | делиријум | |
| | | | конфузија, панични | | |
| | | | напад, емоционална | | |
| | | | нестабилност, промјене | | |
| | | | расположења, агитација | | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Поремећаји нервног | сомноленција, | конвулзије, поремећај | амнезија, поремећај | хореоатетоза, | |
| система | главобоља, | равнотеже, вртоглавица, | памћења, поремећај | дискинезија, | |
| | | летаргија, тремор, | координације/атаксија, | хиперкинезија, | |
| | | | парестезија, поремећај | поремећај хода, | |
| | | | пажње | енцефалопатија, | |
| | | | | погоршање напада, | |
| | | | | неуролептички | |
| | | | | малигни синдром* | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Поремећаји ока | | | диплопија, замагљен | | |
| | | | вид | | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Поремећај уха и | | вертиго | | | |
| лавиринта | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Кардиолошки | | | | пролонгација QT | |
| поремећаји | | | | интервала на | |
| | | | | електрокардиограму | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Респираторни, | | кашаљ | | | |
| торакални и | | | | | |
| медијастинални | | | | | |
| поремећаји | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Гастроинтестинални | | абдоминални бол, | | панкреатитис | |
| поремећаји | | дијареја, диспепсија, | | | |
| | | мучнина, повраћање | | | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Хепатобилијарни | | | абнормални тестови | инсуфицијенција | |
| поремећаји | | | функције јетре | јетре, хепатитис | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Поремећаји бубрега | | | | акутно оштећење | |
| и уринарног | | | | функције бубрега | |
| система | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Поремећаји коже и | | oсип | алопеција, екцем, | токсична | |
| поткожног ткива | | | пруритус | епидермална | |
| | | | | некролиза, | |
| | | | | Stevens-Johnson-ов | |
| | | | | синдром, | |
| | | | | мултиформни еритем | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Поремећаји | | | мишићна слабост, | рабдомиолиза и | |
| мишићно-коштаног | | | миалгија | повишене | |
| система и везивног | | | | вриједности | |
| ткива | | | | креатин | |
| | | | | фосфокиназа у | |
| | | | | крви* | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Општи поремећаји и | | астенија/умор | | | |
| реакције на мјесту | | | | | |
| примјене | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Повреде, тровања и | | | повреда | | |
| процедуралне | | | | | |
| компликације | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
* Преваленца је значајно већа код пацијената јапанског порекла у
поређењу са пацијентима који нијесу јапанског поријекла.
** Веома ријетки случајеви развоја опсесивно-компулзивних поремећаја
(ОCD) код пацијената са историјом опсесивно-компулзивног поремећаја или
психијатријских поремећаја примијећени су током постмаркетиншког
праћења.
Опис одабраних нежељених дејстава
Ризик појаве анорексије је већи код истовремене примјене топирамата и
леветирацетама.
У неколико случајева алопеције забиљежен је опоравак након прекида
терапије леветирацетамом.
Супресија костне сржи је идентификована у неким случајевима
панцитопеније.
Случајеви енцефалопатије су се обично појавили на почетку лијечења (од
неколико дана до неколико мјесеци) и били су реверзибилни када је
лијечење прекинуто.
Педијатријски пацијенти
Код пацијената узраста од 1 мјесеца до 4 године, укупно 190 пацијената
је лијечено леветирацетамом у плацебом контролисаним и отвореним
проширеним студијама. Шездесет (60) ових пацијената лијечено је
леветирацетамом у плацебом контролисаним студијама. Укупно 645
пацијената узраста од 4 до 16 година је лијечено леветирацетамом у
плацебом контролисаним и отвореним проширеним студијама. 233 од тих
пацијената лијечени су леветирацетамом у плацебом контролисаним
студијама. У обје старосне групе педијатријских пацијената подаци су
допуњени постмаркетиншким искуством код употребе леветирацетама.
Осим тога, 101 дојенче млађе од 12 мјесеци било је изложено
постмаркетиншком испитивању безбједности. Нове безбједносне мјере за
леветирацетам ниjeсу идентификоване за одојчад млађу од 12 мјесеци са
епилепсијом.
Профил нежељених дејстава леветирацетама је, уопштено гледано, сличан у
свим старосним групама и код свих одобрених индикација за лијечење
епилепсије. Код педијатријских пацијената су подаци о безбједности из
плацебом контролисаних клиничких студија били у складу са безбједносним
профилом леветирацетама код одраслих, осим код нежељених дејстава у вези
са понашањем и психијатријским нежељеним дејствима која су била чешћа
код дјеце него код одраслих. Код дјеце и адолесцената узраста од 4 до 16
година су чешће него у другим старосним групама или у укупном
безбједносном профилу били пријављени: повраћање (веома често, 11.2%),
агитација (често, 3.4%), промјене расположења (често, 2.1%), емоционална
нестабилност (често, 1.7%), агресија (често, 8.2%), абнормално понашање
(често, 5.6%) и летаргија (често, 3.9%). Код одојчади и дјеце узрасат 1
мјесец до 4 године су чешће него у другим старосним групама или укупном
безбједносном профилу били пријављени: раздражљивост (веома често,
11.7%) и абнормална координација (често, 3.3%).
У двоструко-слијепој, плацебом контролисаној студији о безбједности са
неинфериорним моделом показани су когнитивни и неуропсихолошки ефекти
леветирацетама код дјеце узраста од 4 до 16 година са парцијалним
изненадним нападима. Закључено је да се леветирацетам није разликовао
(није био инфериоран) од плацеба с обзиром на промјену почетне
вриједности резултата тестирања добијених љествицом Leiter-R Attention
and Memory, Memory Screen Composite у популацији лијеченој по протоколу.
Резултати у вези са понашањем и емоционалним функционисањем показали су
погоршање код пацијената лијечених леветирацетамом у смислу агресивнијег
понашања мјереног стандардизованим и систематским путем употребом
валидираног инструмента (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist).
Ипак, испитаници који су узимали леветирацетам током дуготрајног,
отвореног испитивања у просјеку нијесу имали погоршања у понашању и
емоционалном функционисању; нарочито мјерења агресивног понашања нијесу
била слабија у односу на почетно стање.
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
Црне Горе (CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81 000 Подгорица
Тел: +382 (0) 20 310 280
Фах: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Симптоми
Сомноленца, агитација, агрсивност, смањени степен свијести, респираторна
депресија и кома су забиљежени приликом предозирања леветирацетамом.
Терапија
Након акутног предозирања, желудац се може испразнити гастричном лаважом
или изазивањем повраћања. Не постоји специфични антидот за
леветирацетам. Лијечење предозирања је симптоматско, а може укључити и
хемодијализу. Ефикасност екстракције дијализатора износи 60% за
леветирацетам и 74% за примарни метаболит.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: антиепилептици, остали антиепилептици
АТЦ код: N03AX14
Активна супстанца леветирацетам дериват је пиролидона (S-енантиомер
α-етил-2-оксо-1-пиролидин ацетамида), који је хемијски различит од
постојећих антиепилептичких активних супстанци.
Механизам дејства
Механизам дејства леветирацетама и даље није у потпуности разјашњен. In
vitro и in vivo експерименти наводе да леветирацетам не мијења основне
ћелијске карактеристике и нормалну неуротрансмисију.
In vitro студије су показале да леветирацетам утиче на нивое Ca²⁺ у
неуронима путем дјелимичне инхибиције типа Ca²⁺ N канала и смањењем
ослобађања Ca²⁺ из интранеуронских депоа. Поред тога, парцијално
поништава редукције GABA и глицин-трансмисија изазване цинком и
β-карболинима. Осим тога, леветирацетам је показао у in vitro студијама
да се везује за специфично мјесто у можданом ткиву глодара. Ово везивно
мјесто је синаптички везикуларни протеин 2А, за који се вјерује да је
укључен у фузију везикула и егзоцитозу неуротрансмитера. Леветирацетам и
сродни аналози показују високи афинитет везивања за синаптички
везикуларни протеин 2А што је повезано са јачином њихове заштите од
напада на мишјем моделу аудиогене епилепсије.
Овај податак сугерише да интеракција између леветирацетама и синаптичког
везикуларног протеина 2А вјероватно доприноси антиепилептичком механизму
дјеловања овог лијека.
Фармакодинамски ефекти
Леветирацетам пружа заштиту од напада у широком распону животињских
модела парцијалних и примарно генералиизованих напада без
проконвулзивног ефекта. Примарни метаболит је неактиван.
Код људи је дјеловање код стања парцијалне и генерализоване епилепсије
(епилептиформно пражњење/фотопароксизмални одговор) потврдило да
леветирацетам има фармаколошки профил широког спектра.
Клиничка ефикасност и безбједност
Додатна терапија у лијечењу парцијалних изненадних напада са секундарном
генерализацијом или без ње код одраслих, адолесцената, дјеце и одојчади
старије од 1 мјесеца са епилепсијом:
Код одраслих, ефикасност леветирацетама је показана у 3
двоструко-слијепе, плацебо-контролисане студије са дозама од 1000 mg,
2000 mg, или 3000 mg/дан, које су даване у двије подијељене дозе, а
лијечење је трајало 18 недјеља. Анализом збирних података, утврђено је
да је проценат пацијената који су постигли 50%-но или веће смањење
учесталости парцијалних изненадних напада недјељно, у односу на почетне
вриједности, при стабилној дози (12/14 недјеља) исносило 27.7%, 31.6% и
41.3% за пацијенте који су добијали 1000 mg, 2000 mg или 3000 mg
леветирацетама, односно 12.6% за пацијенте који су добијали плацебо.
Педијатријска популација
Код педијатријских пацијената (узраста од 4 до 16 година), ефикасност
леветирацетама је показана у двоструко-слијепој, плацебо-контролисаној
студији, у којој је учествовало 198 пацијената, а лијечење трајало 14
недјеља. У овој студији, пацијенти су примали леветирацетам у фиксној
дози од 60 mg/kg/дан (уз дозирање два пута дневно).
44.6% пацијената који су примали леветирацетам и 19.6% пацијената који
су добијали плацебо је имало 50% и веће смањење учесталости парцијалних
изненадних напада по недјељи, у односу на почетне вриједности. Наставком
дугоротрајног лијечења, 11.4% пацијената није имало нападе најмање 6
мјесеци, а 7.2% пацијената није имало нападе најмање 1 годину.
Код педијатријских пацијената (узраста од 1 мјесец до 4 године),
ефикасност леветирацетама је показана у двоструко-слијепој,
плацебо-контролисаној студији која је укључивала 116 пацијената и
лијечење је трајало 5 дана. У овој студији пацијенти су примали орални
раствор у дневној дози од 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg или 50 mg/kg, а
титрација дозе је извршена на основу година старости. Доза од 20
mg/kg/дан титрирана до 40 mg/kg,/дан код одојчади узраста од једног
мјесеца до мање од шест мјесеци и доза од 25 mg/kg/дан титрирана до 50
mg/kg/дан код одојчади и дјеце узраста од 6 мјесеци до мање од 4 године
била је кориштена у овој студији. Укупна дневна доза била је
примјењивана два пута дневно.
Примарни показатељ ефикасности била је стопа одговора (проценат
пацијената са ≥ 50% смањењем у односу на почетну просјечну дневну
учесталост парцијалних изненадних напада) оцијењена од стране оцјењивача
који није знао ко је примао плацебо, а ко лијек, употребом 48-сатног
видео ЕЕГ-a. Анализа ефикасности је обухватила 109 пацијената који су
имали најмање 24-сатни ЕЕГ у почетном периоду и периоду оцјењивања.
Процијењено је да је пацијената са одговором било 43.6% у групи која је
лијечена леветирацетамом и 19.6% у плацебо групи. Резултати су
конзистентни код свих старосних група. Наставком дуготрајног лијечења,
8.6% пацијената је било без напада најмање 6 мјесеци и 7.8% је било без
напада најмање 1 годину.
35 дојенчади млађих од 1 године са парцијалним нападима су били изложени
у плацебо-контролисаним клиничким испитивањем од којих је само 13 било
млађе од 6 мјесеци.
Монотерапија у лијечењу парцијалних изненадних напада са или секундарном
генерализацијом или без ње код пацијената узраста изнад 16 година са
новодијагностикованом епилпсијом.
Ефикасност леветирацетама као монотерапије је показана у
двоструко-слијепом испитивању у паралелним групама, гдје се је показало
да леветирацетам није ништа слабији у односу на карбамазепин са
контролисаним ослобађањем (controlled release, СR) код 576 пацијената
узраста изнад 16 година са ново- или недавно дијагностикованом
епилепсијом. Пацијенти су морали да буду искључиво са спонтаним
парцијалним нападима или са генерализованим тонично-клоничним нападима.
Пацијенти су случајно изабрани да буду на терапији карбамазепином CR у
дози 400 - 1200 mg/дан или на терапији леветирацетамом у дози 1000 -
3000 mg/дан, а лијечење је трајало 121 недјељу, у зависности од
одговора.
Код 73% пацијената који су лијечени леветирацетамом и код 72.8%
пацијената лијечених карбамазепином (СR) није било напада 6 мјесеци;
прилагођена апсолутна разлика између третмана била је 0.2% (95% CI: -7.8
8.2). Више од половине пацијената није имало нападе 12 мјесеци (56.6% и
58.5% пацијената лијечених леветирацетамом односно карбамазепином СR).
У студији која је одражавала клиничку праксу, истовремена употреба
антиепилептика се може обуставити код одређеног броја пацијената који су
реаговали на додатну терапију леветирацетамом (36 одраслих пацијената од
69).
Додатна терапија у лијечењу миоклоничних напада код одраслих и
адолесцената изнад 12 година старости са јувенилном миоклоничном
епилепсијом
Ефикасност леветирацетама је показана у двоструко-слијепој,
плацебо-контролисаној студији која је трајала 16 недјеља, извођена на
пацијентима узраста од 12 година и старијих који имају идиопатску
генерализовану епилепсију са миоклоничким нападима код различитих
синдрома. Већина пацијената је имала јувенилну миоклоничку епилепсију.
У овој студији, доза леветирацетама је била 3000 mg/дан примијењена у
двије подијељене дозе. 58.3% пацијената лијечених леветирацетамом и
23.3% пацијената на плацебу је имало најмање 50%-но смањење дана са
миоклоничним нападима недјељно. Наставком дуготрајне терапије, 28.6%
пацијената није имало миоклоничне нападе најмање 6 мјесеци а 21%
пацијената није имало нападе најмање годину дана.
Додатна терапија у лијечењу примарно генерализованих тонично-клоничних
напада код одраслих и адолесцената узраста изнад 12 година са
идиопатском генерализованом епилепсијом
Ефикасност леветирацетама је утврђена у двоструко-слијепој,
плацебо-контролисаној студији, која је трајала 24 недјеље и која је
укључивала одрасле, адолесценте и ограничен број дјеце који су имали
идиопатску генерализовану епилепсију са примарно генерализованим
тонично-клоничним (PGTC) нападима код различитих синдрома (јувенилна
миоклонична епилепсија, јувенилна апсанс епилепсија, дјечија апсанс
епилепсија, или епилепсија са grand mal нападима након буђења). У овој
студији, давана је доза леветирацетама од 3000 mg/дан за одрасле и
адолесценте или 60 mg/kg/дан за дјецу, примијењена у двије подијељене
дозе.
72.2% пацијената лијечених леветирацетамом и 45.2% пацијената на плацебу
је имало је 50%-но или веће смањење учесталости PGTC напада недјељно.
Наставком дуготрајног третмана, 47.4% пацијената није имало
тонично-клоничне нападе најмање 6 мјесеци, а 31.5% пацијената најмање
годину дана.
5.2. Фармакокинетички подаци
Леветирацетам је високо растворљиво и пермеабилно једињење.
Фармакокинетички профил је линеаран са малом варијабилношћу међу
пацијентима, као и код појединачног пацијената. Нема промјене клиренса
након поновљене примјене.
Не постоје докази за релевантну варијабилност у зависност од пола, расе
или циркадијалног ритма. Фармакокинетички профил се може упоредити код
здравих добровољаца и код пацијената са епилепсијом.
Због његове потпуне и линеарне ресорпције, нивои у плазми се могу
предвидjети на основу оралне дозе леветирацетама изражене у mg/kg
тјелесне масе. Због тога није потребно пратити нивое леветирацетама у
плазми.
Постоји значајна корелација између концентрација у пљувачки и у плазми
код одраслих и дјеце (однос концентрација пљувачка/плазма је у опсегу од
1 до 1.7 за формулацију оралних таблета и након 4 сата од узимања дозе
за формулацију оралног раствора).
Одрасли и адолесценти
Ресопција
Леветирацетам се брзо ресорбује након оралне примјене. Орална апсолутна
биорасположивост је скоро 100%.
Максималне концентрације (C_(max)) у плазми се постижу за 1.3 сата након
дозирања.
Стање равнотеже се постиже након 2 дана режима дозирања од два пута на
дан.
Максималне концентрације (C_(max)) су 31 и 43 μg/ml (након појединачне
дозе од 1000 mg, односно поновљене дозе од 1000 mg два пута на дан.)
Степен ресорпције не зависи од дозе и не мијења се у присуству хране.
Дистрибуција
Нема доступних података о дистрибуцији у ткива код људи.
Леветирацетам и његов примарни метаболит се не везују значајно за
протеине плазме (< 10 %).
Волумен дистрибуције леветирацетама просјечно износи 0.5 до 0.7 l/kg,
вриједност која је близу укупног волумена течности у организму.
Биотрансформација
Леветирацетам се не метаболише у значајном обиму код људи. Главни
метаболички пут (24% дозе) је ензимска хидролиза ацетамидне групе.
Стварање примарног метаболита, ucb L057 није у вези са изоензимима
хепатичког цитохрома Р₄₅₀. Хидролиза ацетамидне групе се може измјерити
у великом броју ткива, укључујући и крвне ћелије. Метаболит ucb L057 је
фармаколошки неактиван.
Два мање присутна метаболита су такође идентификована. Један је добијен
хидроксилацијом пиролидинског прстена (1.6% дозе), а други отварањем
пиролидинског прстена (0.9% дозе).
Друге неидентификоване компоненте чине само око 0.6% дозе.
Није забиљежена енентиомерна интерконверзија in vivo нити за
леветирацетам нити за његов примарни метаболит.
In vitro је показано да леветирацетам и његов примарни метаболит не
инхибирају активност изоензима главног хуманог хепатичког цитохрома Р₄₅₀
(CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глукуронил трансферазе (UGT1A1
и UGT1A6) и активност епоксид хидроксилазе. Поред тога, леветирацетам не
утиче негативно на in vitro глукуронидацију валпроинске киселине.
У култури хуманих хепатоцита, леветирацетам је имао мали или није имао
ефекат на CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам је изазвао благу
индукцију CYP2B6 и CYP3A4. In vitro подаци и in vivo подаци о
интеракцијама са оралним контрацептивима, дигоксином или варфарином
показују да се не очекује значајна индукција ензима in vivo. Због тога
је мало вјероватно да ће доћи до интеракције леветирацетама са другим
супстанцама и обрнуто.
Елиминација
Полувријеме елиминације у плазми код одраслих износило је 7 ± 1 сати и
није варирало у односу на дозу, пут примјене или поновљену примјену.
Средњи укупни тјелесни клиренс је био 0.96 ml/min/kg.
Главни пут излучивања је био путем урина, што износи око 95% дозе
(просјечно 93% дозе се излучује за 48 сати). Излучивање путем фецеса
износи само 0.3% дозе.
Укупна уринарна екскреција леветирацетама и његовог примарног метаболита
износила је 66% односно 24% дозе, током првих 48 сати.
Ренални клиренс леветирацетама и ucb L057 је 0.6 односно 4.2 ml/min/kg
што указује на то да се леветирацетам излучује гломеруларном филтрацијом
након које слиједи тубуларна реапсорпција и да се примарни метаболит
излучује активном тубуларном секрецијом поред гломеруларне филтрације.
Елиминација леветирацетама је у корелацији са клиренсом креатинина.
Старијих пацијенти
Код старијих особа, полувријеме елиминације се повећава за 40% (10 до 11
сати). Ово је повезано са смањеном реналном функцијом код ове популације
(погледати дио 4.2).
Оштећена функција бубрега
Привидни тјелесни клиренс леветирацетама и његовог примарног метаболита
је у корелацији са клиренсом креатинина. Због тога се препоручује
прилагођавање дневне дозе леветирацетам таблета, на основу клиренса
креатинина код пацијената са умјереним до тешким оштећењем бубрега
(погледати дио 4.2).
У ануричној крајњој фази болести бубрега код одраслих пацијената,
полувријеме елиминације је приближно 25 сати у периоду између дијализа,
односно 3.1 сата током дијализе.
Фракционо уклањање леветирацетама је било 51% током уобичајене
четворосатне дијализе.
Оштећена функција јетре
Код пацијената са благим до умјереним оштећењем функције јетре, није
било релевантне промјене клиренса леветирацетама. Код већине пацијената
са тешким оштећењем функције јетре, клиренс леветирацетама је био смањен
за више од 50% због истовременог оштећења функције бубрега (погледати
дио 4.2).
Педијатријска популација
Дјеца (узраста од 4 до 12 година)
Након примјене појединачне оралне дозе (20 mg/kg) код дјеце са
епилепсијом (узраста од 6 до 12 година), полувријеме елиминације
леветирацетама је износило 6 сати. Привидни клиренс прилагођен тјелесној
маси био је око 30% виши него код одраслих особа са епилепсијом.
Након поновљене примјене оралне дозе (20 до 60 mg/kg/дан) код дјеце са
епилепсијом (узраста од 4 до 12 година), леветирацетам се брзо
ресорбовао. Максимална концентрација у плазми је постигнута 0.5 до 1
сата након примјене. Линеарно и дозно пропорционална повећања су
примијећена за максималне концентрације у плазми и површину испод криве.
Полувријеме елиминације је било 5 сати. Привидни тјелесни клиренс
износио је 1.1 ml/min/kg.
Одојчад и дјеца (узраста од 1 мјесец до 4 године)
Након примјене појединачне дозе (20 mg/kg) 100 mg/ml оралног раствора
дјеци са епилепсијом узраста од 1 мјесеца до 4 године, леветирацетам се
брзо ресорбује, а максималне концентрације у плазми су забиљежене
приближно 1 сата након дозирања. Фармакокинетички резултати су показали
да је полувријеме елиминације краће (5.3 h) него код одраслих (7.2 h) и
привидни клиренс је био бржи (1.5 ml/min/kg) него код одраслих (0.96
ml/min/kg).
У фармакокинетичкој анализи популације спроведеној на пацијентима
узраста од 1 мјесеца до 16 година, тјелесна маса је била значајно у
корелацији са привидним клиренсом (клиренс се повећавао повећањем
тјелесне масе) и са привидним волуменом дистрибуције. Старост је такође
имала утицај на оба параметра. Овај ефекат био је израженији код млађе
одојчади и опадао је са повећањем старости, да би постао занемарљив код
узраста од око 4 године.
У обје фармакокинетичке анализе популације био је за око 20% повећања
привидног клиренса леветриацетама када је примијењен паралелно са
антиепилептицима који индукују активност ензима јетре.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Претклинички подаци засновани на конвенционалним студијама безбједносне
фармакологије, генотоксичности и канцерогености су показали да нема
посебних штетних утицаја на људе.
Нежељена дејства која нијесу забиљежена у клиничким студијама, али су
уочени на пацовима и у мањој мјери на мишевима, при изложености сличној
нивоима изложености код људи, који могу бити релевантни за клиничку
употребу: промјене на јетри, које указују на адаптивни одговор као што
је повећана тежина и центрилобуларна хипертрофија, инфилтрација масних
ћелија и повишена вриједност ензима јетре у плазми.
Испитивања на пацовима су показала да нема уочених нежељених дјеловања
на фертилитет и репродукцију мушких и женских родитеља и потомака прве
генерације у дозама до 1800 mg/kg/дан (6 пута више од највеће
препоручене дозе за човјека (MRHD) изражене у mg/m² или на основу
изложености).
Двије студије ембрио-феталног развоја биле су спроведене на пацовима са
дозама од 400, 1200 и 3600 mg/kg/дан. При дози од 3600 mg/kg/дан само је
у једној од двије студије, уочено благо смањење тјелесне масе фетуса
повезано са безначајним повећањем варијација костура/мањих аномалија.
Није било утицаја на морталитет ембриона нити повећање инциденце
малформација. Ниво код којег се нијесу примијетила нежељена дејства (No
Observed Adverse Effect Level, NOAEL) износио је 3600 mg/kg/дан за
гравидне женке пацова (12 пута више од MRHD-а израженог у mg/m²), и 1200
mg/kg/дан за фетусе.
Четири студије ембрио-феталног развоја спроведене су на кунићима са
дозама од 200, 600, 800, 1200 и 1800 mg/kg/дан. Доза од 1800 mg/kg/дан
изазвала ја знатну токсичност мајке и смањење тежине фетуса повезано са
повећаном појавом фетуса са аномалијама кардиоваскуларног/скелетног
система. NOAEL износила је < 200 mg/kg/дан за гравидне женке и 200
mg/kg/дан за фетусе (што је једнако MRHD-у, израженом у mg/m²).
Студија пери- и постнаталног развоја је спроведена на пацовима са дозама
леветирацетама од 70, 350 и 1800 mg/kg/дан. NOAEL износила је ≥ 1800
mg/kg/дан за F0 женке, и за преживљавање, раст и развој F1 потомства до
престанка дојења (6 пута више од MRHD-а израженог у mg/m²).
Неонатална и јувенилна животињска испитивања на пацовима и псима су
показала да није било нежељених дејстава уочених у било којој од
уобичајених крајњих тачки развоја или сазријевања код примијене доза до
1800 mg/kg/дан (6 до 17 пута више од MRHD-a израженог у mg/m²).
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Таблетно језгро:
Скроб, кукурузни
Силицијум диоксид, колоидни, безводни
Кроскармелоза натријум
Повидон
Целулоза, микрокристална
Талк
Магнезијум стеарат
Филм облога
Lyvam 250 mg филм таблете:
Opadry 84F80803 садржи:
- Поливинил алкохол дјелимично хидролизован
- Титан диоксид (E171)
- Макрогол 3350
- Макрогол 6000
- Талк
- Indigo carmine aluminium lake (E132)
Lyvam 500 mg филм таблете:
Opadry 84F82508 садржи:
- Поливинил алкохол дјелимично хидролизован
- Титан диоксид (E171)
- Макрогол 3350
- Макрогол 6000
- Талк
- Гвожђе оксид, жути (Е172)
Lyvam 750 mg филм таблете:
Opadry 84F84674 садржи:
- Поливинил алкохол дјелимично хидролизован
- Титан диоксид (E171)
- Макрогол 3350
- Макрогол 6000
- Талк
- Гвожђе оксид, жути (Е172)
- Гвожђе оксид, црвени (Е172)
- Sunset yellow FCF aluminium lake (E110)
Lyvam 1000 mg филм таблете:
Opadry 84F58775 садржи:
- Поливинил алкохол дјелимично хидролизован
- Титан диоксид (E171)
- Макрогол 3350
- Макрогол 6000
- Талк
6.2. Инкомпатибилности
Није примјенљиво.
6.3. Рок употребе
Три (3) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Нема посебних услова чувања лијека.
6.5. Врста и садржај паковања
LYVAM 250 mg филм таблете су паковане у блистере (Al/PVC), и сваки
блистер садржи 10 филм таблета. Картонска кутија садржи 60 филм таблета
(6 блистера) и Упутство за лијек.
LYVAM 500 mg филм таблете су паковане у блистере (Al/PVC), и сваки
блистер садржи 10 филм таблета. Картонска кутија садржи 60 филм таблета
(6 блистера) и Упутство за лијек.
LYVAM 750 mg филм таблете су паковане у блистере (Al/PVC), и сваки
блистер садржи 10 филм таблета. Картонска кутија садржи 60 филм таблета
(6 блистера) и Упутство за лијек.
LYVAM 1000 mg филм таблете су паковане у блистере (Al/PVC), и сваки
блистер садржи 10 филм таблета. Картонска кутија садржи 60 филм таблета
(6 блистера) и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Нема посебних захтјева.
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д. о. о. Подгорица
Светлане Кане Радевић 3/V,
81000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
LYVAM, филм таблете, 250 mg, блистер, 60 (6х10) филм таблета:
2030/24/795 - 1768
LYVAM, филм таблете, 500 mg, блистер, 60 (6х10) филм таблета:
2030/24/796 - 1769
LYVAM, филм таблете, 750 mg, блистер, 60 (6х10) филм таблета:
2030/24/797 - 1770
LYVAM, филм таблете, 1000 mg, блистер, 60 (6х10) филм таблета:
2030/24/798 - 1893
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Датум прве дозволе: 09.12.2013. године
Датум последње обнове дозволе: 17.02.2024. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Новембар, 2024. године
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
LYVAM 250 mg филм таблета
LYVAM 500 mg филм таблета
LYVAM 750 mg филм таблета
LYVAM 1000 mg филм таблета
ИНН: леветирацетам
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
LYVAM 250 mg филм таблете
Једна филм таблета садржи 250 mg леветирацетама.
LYVAM 500 mg филм таблете
Једна филм таблета садржи 500 mg леветирацетама.
LYVAM 750 mg филм таблете
Једна филм таблета садржи 750 mg леветирацетама.
LYVAM 1000 mg филм таблетe
Једна филм таблета садржи 1000 mg леветирацетама.
Помоћна супстанца са потврђеним дејством код LYVAM 750 mg филм таблета:
боја Sunset yellow FCF aluminium lake (E110).
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
- Филм таблета.
LYVAM 250 mg филм таблете
Плаве, дугуљасте, биконвексне филм таблете са урезаним бројем „250“ са
једне стране и подионом цртом са друге стране.
LYVAM 500 mg филм таблете
Жуте, дугуљасте, биконвексне филм таблете са урезаним бројем „500“ са
једне стране и подионом цртом са друге стране.
LYVAM 750 mg филм таблете
Боје брескве, дугуљасте, биконвексне филм таблете са урезаним бројем
„750“ са једне стране и подионом цртом са друге стране.
LYVAM 1000 mg филм таблете
Бијеле до прљаво бијеле, дугуљасте, биконвексне филм таблете са урезаним
бројем „1000“ са једне стране и подионом цртом са друге стране.
Подиона црта служи само да олакша ломљење да би се лијек лакше прогутао,
а не за подјелу на једнаке дозе.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Леветирацетам таблете су индиковане као монотерапија у лијечењу
парцијалних изненадних напада са секундарном генерализацијом или без ње
код одраслих и адолесцената старијих од 16 година са
новодијагностикованом епилепсијом.
Леветирацетам таблете су индиковане као додатна терапија у лијечењу:
- парцијалних изненадних напада са секундарном генерализацијом или без
ње код одраслих, адолесцената и дјеце старије од 6 година са
епилепсијом;
- миоклоничних напада код одраслих и адолесцената старијих од 12 година
са јувенилном миоклоничном епилепсијом;
- примарно генерализованих тонично-клоничних напада код одраслих и
адолесцената старијих од 12 година са идиопатском генерализованом
епилепсијом.
4.2. Дозирање и начин примјене
+---------------------------------------------------------------------------+
| Дозирање |
| |
| Парцијални напади |
| |
| Препоручена доза за монотерапију (од 16. године живота) и додатну |
| терапију је иста; као што је наведено у наставку. |
| |
| Све индикације |
| |
| Одрасли (узраста ≥ 18 година) и адолесценти (узраста од 12 до 17 година) |
| тјелесне масе 50 kg и више |
| |
| Почетна терапијска доза је 500 mg два пута дневно. Првог дана лијечења се |
| може почети овом дозом. Међутим, може се дати нижа почетна доза од 250 mg |
| два пута дневно на основу процјене љекара о смањењу напада наспрам |
| потенцијалних нежељених дејстава. Доза се може повећати на 500 mg два |
| пута на дан након двије недјеље. |
| |
| У зависности од клиничког одговора и подношљивости лијека, дневна доза се |
| може повећати до 1500 mg два пута дневно. Доза се може повећавати или |
| смањивати на сваке двије до четири недјеље за 250 mg или 500 mg два пута |
| дневно. |
| |
| Адолесценти (узраста од 12 до 17 година) тјелесне масе 50 kg или мање и |
| дјеца старије од 6 година: |
| |
| Ваш љекар ће Вам прописати најприкладнији фармацеутски облик |
| леветирацетама у складу са узрастом, тјелесном масом и дозом. За |
| прилагођавање дозе на основу тјелесне масе, погледајте дио „Педијатријска |
| популација“. |
| |
| Прекид терапије |
| |
| У складу са важећом клиничком праксом, уколико је потребно да се прекине |
| терапија леветирацетам таблетама, препоручује се постепено укидање (нпр. |
| код одраслих и адолесцената тјелесне масе више од 50 kg: смањењe од 500 |
| mg два пута дневно сваке двије до четири недјеље; код дјеце и |
| адолесцената тјелесне масе мање од 50 kg: смањење дозе не би требало |
| прећи 10 mg/kg два пута дневно сваке двије недјеље). |
| |
| Посебне популације |
| |
| Старији пацијенти (65 година и старији) |
| |
| Препоручује се прилагођавање дозе код старијих пацијената са оштећеном |
| функцијом бубрега (погледати у наставку текста „Оштећење функције |
| бубрега“). |
| |
| Оштећење функције бубрега |
| |
| Дневна доза мора бити индивидуално прилагођена у зависности од функције |
| бубрега. |
| |
| Код одраслих пацијената, придржавајте се сљедеће табеле и прилагодите |
| дозу као што је назначено. Да би се ова табела дозирања могла користити, |
| потребна је процјена клиренса креатинина (CLcr) у ml/min. |
| |
| CLcr у ml/min се може процијенити из серумског креатинина (mg/dl) за |
| одрасле и адолесценте тјелесне масе 50 kg или више уз примјену сљедеће |
| формуле: |
| |
| CLcr (ml/min) = [140 - узраст (године)] x тјелесна маса (kg)] (x 0.85 за |
| жене) |
| |
| 72 x серумски креатинин (mg/dl) |
| |
| Затим се CLcr прилагођава у односу и на тјелесну површину (енгл. body |
| surface area - BSA) на сљедећи начин: |
| |
| CLcr (ml/min/1.73m²) = CLcr (ml/min) x1.73 |
| |
| BSA испитаника (m²) |
| |
| Прилагођавање дозирања за одрасле пацијенте и адолесценте тјелесне масе |
| веће од 50 kg са оштећеном функцијом бубрега: |
| |
| ----------------------- ----------------------- ----------------------- |
| Група Клиренс креатинина Доза и учесталост |
| (ml/min/1.73m²) примјене |
| |
| Нормална функција ≥ 80 500 до 1500 mg два пута |
| дневно |
| |
| Благо оштећење 50-79 500 до 1000 mg два пута |
| дневно |
| |
| Умјерено оштећење 30-49 250 до 750 mg два пута |
| дневно |
| |
| Тешко оштећење <30 250 до 500 mg два пута |
| дневно |
| |
| Пацијенти у терминалном - 500 до 1000 mg једном |
| стадијуму реналне дневно ⁽²⁾ |
| болести - пацијенти на |
| дијализи ⁽¹⁾ |
| ----------------------- ----------------------- ----------------------- |
| |
| ⁽¹⁾ Препоручује се ударна доза од 750 mg првог дана лијечења |
| леветирацетамом. |
| |
| ⁽²⁾ Након дијализе препоручује се додатна доза од 250 до 500 mg. |
| |
| За дјецу са реналним оштећењем, потребно је прилагодити дозу |
| леветирацетама на основу реналне функције, јер је клиренс леветирацетама |
| повезан са реналном функцијом. Ова препорука је заснована на студији |
| спроведеној на одраслим пацијентима са оштећеном функцијом бубрега. |
| |
| Вриједност CL_(cr) (ml/мин/1.73m²) може се процијенити одређивањем |
| серумског креатинина (mg/dl), за млађе адолесценте и дјецу, помоћу |
| сљедеће формуле (Schwartz-ова формула): |
| |
| CLcr (ml/min/1.73m²) = висина (cm) x ks |
| |
| серумски креатинин (mg/dl) |
| |
| ks = 0.55 за дјецу млађу од 13 година и адолесценте женског пола; ks = |
| 0.7 за адолесценте мушког пола. |
| |
| Прилагођавање дозирања за дјецу и адолесценте тјелесне тежине мање од 50 |
| kg са оштећеном функцијом бубрега: |
| |
| +--------------------+--------------------+---------------------------+ |
| | Група | Клиренс креатинина | Дозирање и учесталост⁽¹⁾ | |
| | | (ml/min/1.73m²) | | |
| | | +---------------------------+ |
| | | | Дјеца и адолесценти | |
| | | | тјелесне масе мање од 50 | |
| | | | kg | |
| +--------------------+--------------------+---------------------------+ |
| | Нормална функција | ≥ 80 | 10 до 30 mg/kg два пута | |
| | | | дневно | |
| +--------------------+--------------------+---------------------------+ |
| | Благо оштећење | 50-79 | 10 до 20 mg/kg два пута | |
| | | | дневно | |
| +--------------------+--------------------+---------------------------+ |
| | Умјерено оштећење | 30-49 | 5 до 15 mg/kg два пута | |
| | | | дневно | |
| +--------------------+--------------------+---------------------------+ |
| | Тешко оштећење | <30 | 5 до 10 mg/kg два пута | |
| | | | дневно | |
| +--------------------+--------------------+---------------------------+ |
| | Пацијенти у | - | 10 до 20 mg/kg једном | |
| | терминалној фази | | дневно⁽²⁾⁽³⁾ | |
| | бубрежне болести | | | |
| | који су на | | | |
| | дијализи | | | |
| +--------------------+--------------------+---------------------------+ |
| |
| (1) Леветирацетам орални раствор треба користити за дозе испод 250 mg, за |
| дозе које нијесу дјељиве са 250 mg, тј. када се препоручено дзирање не |
| може постићи узимањем већег броја таблета и код пацијентата који не могу |
| да прогутају таблете. |
| |
| (2) 15 mg/kg ударна доза се препоручује првог дана лијечења лијеком |
| леветирацетам. |
| |
| (3) Након дијализе препоручује се додатна доза од 5 до 10 mg/kg. |
| |
| Оштећење функције јетре |
| |
| Није потребно подешавати дозу код пацијената са благим до умјереним |
| оштећењем функције јетре. Код пацијената са тешким оштећењем функције |
| јетре клиренс креатинина може прикрити реналну инсуфицијенцију. Зато се, |
| када је клиренс креатинина < 60 ml/min/1.73m², препоручује смањење дневне |
| дозе одржавања за 50%. |
| |
| Педијатријска популација |
| |
| Љекар треба да пропише најприкладнији фармацеутски облик, паковање и |
| јачину лијека у складу са старошћу, тјелесном масом и дозом. |
| |
| Формулација у облику таблета није прикладна за употребу код одојчади и |
| дјеце испод 6 година старости. Орални раствор леветирацетама је пожељнији |
| фармацеутски облик за примјену код ове популације. Поред тога, доступне |
| јачине фармацеутског облика таблета нијесу одговарајуће за иницијално |
| лијечење дјеце тјелесне масе мање од 25 kg, за пацијенте који нијесу |
| способни прогутати таблете или за примјену доза мањих од 250 mg. У свим |
| горе наведеним случајевима треба примијенити леветирацетам орални |
| раствор. |
| |
| Монотерапија |
| |
| Безбједност и ефикасност примјене леветирацетама као монотерапије код |
| дјеце и адолесцената узраста испод 16 година није још установљена. |
| |
| Нема доступних података. |
| |
| Адолесценти (узраста од 16 до 17 година) и тјелесне масе 50 kg или више |
| са парцијалним нападима са секундарном генералзацијом или без ње са |
| новодијагностикованом епилепсијом |
| |
| Погледајте дио изнад Одрасли (узраста ≥ 18 година) и адолесценти (узраста |
| од 12 до 17 година) тјелесне масе 50 kg или више. |
| |
| Додатна терапија за дјецу (узраста од 6 до 11 година) и адолесценте |
| (узраста од 12 до 17 година) тјелесне масе мање од 50 kg. |
| |
| Код дјеце узраста 6 година и више, леветирацетам орални раствор треба |
| користити за дозе мање од 250 mg, за дозе које нијесу дијељиве са 250 mg, |
| тј. када се препоручена дoза не може постићи узимањем већег броја |
| таблета, као и за пацијенте који нијесу у могућности да прогутају |
| таблете. |
| |
| Треба примјењивати најмању ефективну дозу за све индикације. Почетна доза |
| за дијете или адолесцента тјелесне масе 25 kg треба да буде 250 mg два |
| пута на дан, а максимална доза је 750 mg два пута на дан. |
| |
| Дозирање код дјеце тјелесне масе 50 kg или веће исто је као за одрасле за |
| све индикације. |
| |
| Погледајте дио изнад Одрасли (узраста ≥ 18 година) и адолесценти (узраста |
| од 12 до 17 година) тјелесне масе 50 kg или више за све индикације. |
| |
| Начин примјене |
| |
| Филм таблете се примјењују орално са доста течности и могу се узимати са |
| храном или без ње. Након оралне примјене може се осјетити горак укус |
| леветирацетама. |
| |
| Дневна доза се примјењује у двије једнаке подијељене дозе. |
+---------------------------------------------------------------------------+
4.3. Контраиндикације
Преосјетљивост на леветирацетам или на друге деривате пиролидона или на
било коју од помоћних супстанци наведене су у дијелу 6.1.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Оштећење функције бубрега
Примјена леветирацетама код пацијената са оштећеном функцијом бубрега
може захтијевати прилагођавање дозе. Код пацијената са тешким оштећењем
функције јетре, прије одређивања дозе се препоручује процјена функције
бубрега (погледати дио 4.2).
Акутно оштећење бубрега
Примјена леветирацетама је врло ријетко повезана са акутним оштећењем
бубрега, а може се појавити у распону од неколико дана до неколико
мјесеци од почетка примјене.
Крвна слика
Описани су ријетки случајеви смањеног броја крвних ћелија (неутропенија,
агранулоцитоза, леукопенија, тромбоцитопенија и панцитопенија) који су
повезани са примјеном леветирацетама, обично на почетку лијечења.
Препоручује се да се уради комплетна крвна слика код пацијената који
имају: изражену слабост, повишену тјелесну температуру, понављајуће
инфекције или поремећаје коагулације (погледати дио 4.8).
Самоубиство
Код пацијената који су на терапији антиепилептицима (укључујући и
леветирацетам), забиљежено је самоубиство, покушај самоубиства и
суицидне идеје и понашање. Мета анализа рандомизираних плацебом
контролисаних студија са антиепилептицима је показала благо повећан
ризик од суицидних мисли и понашања. Механизам овог ризика није познат.
Зато код пацијената треба пратити знакове депресије и/или суицидних
идеја и понашања и размотрити одговарајуће лијечење. Пацијентима (и
старатељима пацијената) треба савјетовати да затраже савјет љекара у
случају појаве знакова депресије и/или суицидних идеја и понашања.
Неуобичајена и агресивна понашања
Леветирацетам може изазвати психотичне симптоме и поремећаје у понашању,
укључујући раздражљивост и агресивност. Пацијенте који су на терапији
леветирацетамом треба надгледати због развоја психијатријских знакова
који указују на значајне промјене у расположењу и/или личности. Ако се
примијете таква понашања, треба размотрири прилагођавање дозе или
постепен прекид терапије. Уколико се разматра прекид терапије, погледати
дио 4.2.
Погоршање напада
Као и код других антиепилептичних љекова, леветирацетам ријетко може
погоршати учесталост или тежину напада. Овај парадоксални ефекат је
углавном забиљежен у првом мјесецу након започињања терапије или
повећања дозе леветирацетама и био је реверзибилан након прекида или
смањења дозе. Пацијентима треба савјетовати да се одмах обрате љекару у
случају погоршања епилепсије.
Недостатак ефикасности или погоршање конвулзија је на примјер,
пријављено код пацијената са епилепсијом повезаном са мутацијама алфа
подјединице 8 (SCN8А) натријум волтажних канала.
Прдужење QT интервала на електрокардиограму
Ријетки случајеви продужења QT интервала на ЕКГ-у примијећени су током
постмаркетиншког испитивања. Леветирацетам треба са опрезом примјењивати
код пацијената са продужењем QTc интервала, код пацијената који се
истовремено лијече љековима који утичу на QTc интервал или код
пацијената са релевантним већ постојећим срчаним обољењима или
поремећајима елекролита.
Педијатријска популација
Таблете нијесу прилагођене за употребу код одојчади и дјеце узраста
испод 6 година.
Доступни подаци о примјени код дјеце нијесу показали да лијек има утицај
на раст и пубертет. Ипак, дуготрајни ефекти на учење, интелигенцију,
раст, ендокрину функцију, пубертет и репродуктивну способност код дјеце
остају непознати.
Важне информације о помоћним супстанцама:
Лијек LYVAM 750 mg, филм таблета садржи боју Sunset yellow FCF (E110)
која може изазвати алергијске реакције.
Овај лијек садржи мање од 1 mmol натријума (23 mg) по таблети, тј.
суштински је без натријума.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Антиепилептици
Премаркетиншки подаци из клиничких студија спроведених код одраслих
пацијената указују да леветирацетам не утиче на серумске концентрације
постојећих антиепилептика (фенитоин, карбамазепин, валпроинска киселина,
фенобарбитал, ламотригин, габапентин и примидон) и да ови антиепилептици
такође не утичу на фармакокинетику леветирацетама.
Као и код одраслих, не постоје докази о клинички заначајним медицинским
интеракцијама код дјеце којa су прималa дозу леветирацетама до 60
mg/kg/дан.
Ретроспективна процјена фармакокинетичких интеракција код дјеце и
адолесцената са епилепсијом (узраста од 4 до 17 година) потврдила је да
додатна терапија орално примијењеним леветирацетамом не утиче на
равнотежне серумске концетрације карбамазепина и валпроата који су
истовремено примијењени. Међутим, подаци су показали да је клиренс
леветирацетама 20% већи код дјеце која су узимала антиепилептике који
индукују ензиме. Не захтијева се регулисање дозе.
Пробенецид
Показано је да пробенецид (у дози од 500 mg четири пута дневно), као
блокатор реналне тубуларне секреције, инхибира ренални клиренс примарног
метаболита, али не и самог леветирацетама. Ипак, концентрација овог
метаболита остаје ниска.
Метотрексат
Истовремена примјена леветирацетама и метотрексата смањује клиренс
метотрексата, што довoди до повећане/продужене концентрације меторексата
у крви до потенцијално токсичних нивоа. Концентрације метотрексата и
леветирацетама у крви треба пажљиво пратити код пацијената који
истовремено примају оба лијека.
Орални контрацептиви и друге фармакокинетичке интеракције
Леветирацетам у дози од 1000 mg дневно није утицао на фармакокинетику
оралних контрацептива (етинилестрадиол и левоноpгестрел); ендокрини
параметри (лутеинизирајући хормон и прогестерон) нијесу били
промијењени. Леветирацетам у дози од 2000 mg дневно није утицао на
фармакокинетику дигоксина и варфарина; протромбинско вријеме није било
промијењено. Истовремена примјена са дигоксином, оралним контрацептивима
и варфарином није утицала на фармакокинетику леветирацетама.
Лаксативи
Постоје изоловани извјештаји о смањењу ефикасности леветриацетама када
се истовремено примјењују осмотски лаксативи (макрогол) са оралним
леветирацетамом.
Због тога, макрогол се не смију узимати орално најмање један сат прије
или један сат након примјене леветирацетама.
Храна и алкохол
Храна није утицала на степен ресорпције леветирацетама, али је брзина
ресорпције била мало смањена.
Ниjeсу доступни подаци о интеракцији леветирацетама ca алкохолoм.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Жене у репродуктивном периоду
Жене у репродуктивном периоду треба да се посавјетују са љекаром
специјалистом. Терапију леветирацетамом треба размотрити када жена
планира трудноћу. Као и код свих антиепилептика, треба избјегавати наглу
обуставу примјене леветирацетама, јер то може довести до пробојних
конвулзија које могу имати озбиљне посљедице по мајку и плод.
Монотерапију треба примјењивати када год је то могуће, јер комбинована
терапија са више антиепилептика може бити повезана са повећаним ризиком
од конгениталних малформација у поређењу са монотерапијом, у зависности
од примијењених антиепилептика.
Трудноћа
Велики број постмаркетиншких података о трудницама изложеним
монотерапији леветирацетамом (више од 1800 исхода, од чега се код више
од 1500 изложеност догодила у првом триместу трудноће) не указују на
повећан ризик од озбиљнијих конгениталних малформација. Доступни су само
ограничени подаци о утицају на неуролошки развој дјеце изложене
монотерапији леветирацетамом in utero. Међутим, тренутне епидемиолошке
студије (са око 100 дjеце) не указују на повећан ризик од поремећаја или
кашњења у неуролошком развоју.
Леветирацетам се може користити у трудноћи уколико се након пажљиве
процjене закључи да је то клинички неопходно. У таквим случајевима
препоручује се примјена најмање ефективне дозе.
Физиолошке промјене током трудноће могу утицати на концентрацију
леветирацетама. Уочено је смањење концентрације леветирацетама у плазми
током трудноће. Ово смањење је више изражено током трећег триместра
(више од 60% од основне концентрације прије трудноће). Треба
обезбиједити одговарајуће клиничко праћење трудница које примају
леветирацетам.
Дојење
Леветирацетам се излучује у мајчино млијеко тако да се дојење не
препоручује.
Међутим, уколико је потребна терапија леветирацетамом током дојења,
треба размотрити однос корист/ризик терапије, с обзиром на важност
дојења.
Плодност
У студијама на животињама није примијећен утицај на плодност (погледати
дио 5.3). Нијесу доступни клинички подаци, па je потенцијални ризик за
људе непознат.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Леветирацетам има незнатан или умјерен утицај на способност управљања
возилима и руковања машинама. Због могућих индивидуалних разлика у
осјетљивости, код неких пацијената се могу јавити сомноленција или други
симптоми повезани са централним нервним системом, посебно на почетку
терапије или након повећања дозе. Због тога се препоручује опрез код
ових пацијената када обављају радње за које је потребна вјештина, нпр.
управљање возилом и руковање машинама. Пацијентима се савјетује да не
управљају возилом или рукују машинама док се не утврди да ли лијек утиче
негативно на њихову способност да обављају те активности.
4.8. Нежељена дејства
Сажетак безбједносног профила
Најчешће пријављена нежељена дејства била су: назофарингитис,
сомноленција, главобоља, умор и вртоглавица. Профил нежељених дејстава
приказан у наставку текста, заснива се на анализи података сакупљених из
плацебом контролисаних клиничких испитивања свих испитаваних индикација,
на укупно 3416 пацијената лијечених леветирацетамом. Ови подаци су
допуњени подацима из одговарајућих проширених испитивања о употреби
леветирацетама као и постмаркетиншким искуством. Безбједносни профил
леветирацетама је уопштено гледано сличан код свих старосних група
(одрасли и педијатријски пацијенти) и код свих одобрених индикација за
лијечење епилепсије.
Табеларни приказ нежељених дејстава
Нежељена дејства која су пријављена током клиничких студија (одрасли,
адолесценти, дјеца и одојчад старија од 1 мјесеца) и из
пост-маркетиншког искуства наведена су у сљедећој табели, класификовани
по системима органа и учесталости.
Нежељена дејства су наведена по опадајућој озбиљности, а њихова
учесталост је дефинисана на сљедећи начин:
Веома често (≥ 1/10);
Често (≥ 1/100, < 1/10);
Повремено (≥ 1/1000, < 1/100);
Ријетко (≥ 1/10000, < 1/1000);
Веома ријетко (< 1/10000)
+--------------------+:--------------:+:-------------------------:+:----------------------:+:------------------:+:------------:+
| MedDRA систем | Учесталост |
| органа | |
| +----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| | Веома често | Често | Повремено | Ријетко | Веома |
| | | | | | ријетко |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Инфекције и | назофарингитис | | | инфекција | |
| инфестације | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Поремећаји крвног | | | тромбоцитопенија, | неутропенија, | |
| и лимфног система | | | леукопенија | панцитопенија, | |
| | | | | агранулоцитоза | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Поремећаји имуног | | | | реакција на лијек | |
| система | | | | са еозинофилијом и | |
| | | | | системских | |
| | | | | симптома (DRESS), | |
| | | | | преосјетљивост | |
| | | | | (укључујући | |
| | | | | ангиоедем и | |
| | | | | анафилаксу) | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Поремећаји | | анорексија | губитак тјелесне масе, | хипонатремија | |
| метаболизма и | | | повећање тјелесне масе | | |
| исхране | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Психијатријски | | депресија, | покушај самоубиства, | самоубиство, | опсесивно- |
| поремећаји | | нетрпељивост/агресивност, | суицидне идеје, | поремећај | компулзивни |
| | | анксиозност, инсомнија, | психотични поремећај, | личности, | поремећај** |
| | | нервоза/раздражљивост | абнормално понашање, | абнормалне мисли, | |
| | | | халуцинације, бијес, | делиријум | |
| | | | конфузија, панични | | |
| | | | напад, емоционална | | |
| | | | нестабилност, промјене | | |
| | | | расположења, агитација | | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Поремећаји нервног | сомноленција, | конвулзије, поремећај | амнезија, поремећај | хореоатетоза, | |
| система | главобоља, | равнотеже, вртоглавица, | памћења, поремећај | дискинезија, | |
| | | летаргија, тремор, | координације/атаксија, | хиперкинезија, | |
| | | | парестезија, поремећај | поремећај хода, | |
| | | | пажње | енцефалопатија, | |
| | | | | погоршање напада, | |
| | | | | неуролептички | |
| | | | | малигни синдром* | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Поремећаји ока | | | диплопија, замагљен | | |
| | | | вид | | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Поремећај уха и | | вертиго | | | |
| лавиринта | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Кардиолошки | | | | пролонгација QT | |
| поремећаји | | | | интервала на | |
| | | | | електрокардиограму | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Респираторни, | | кашаљ | | | |
| торакални и | | | | | |
| медијастинални | | | | | |
| поремећаји | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Гастроинтестинални | | абдоминални бол, | | панкреатитис | |
| поремећаји | | дијареја, диспепсија, | | | |
| | | мучнина, повраћање | | | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Хепатобилијарни | | | абнормални тестови | инсуфицијенција | |
| поремећаји | | | функције јетре | јетре, хепатитис | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Поремећаји бубрега | | | | акутно оштећење | |
| и уринарног | | | | функције бубрега | |
| система | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Поремећаји коже и | | oсип | алопеција, екцем, | токсична | |
| поткожног ткива | | | пруритус | епидермална | |
| | | | | некролиза, | |
| | | | | Stevens-Johnson-ов | |
| | | | | синдром, | |
| | | | | мултиформни еритем | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Поремећаји | | | мишићна слабост, | рабдомиолиза и | |
| мишићно-коштаног | | | миалгија | повишене | |
| система и везивног | | | | вриједности | |
| ткива | | | | креатин | |
| | | | | фосфокиназа у | |
| | | | | крви* | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Општи поремећаји и | | астенија/умор | | | |
| реакције на мјесту | | | | | |
| примјене | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
| Повреде, тровања и | | | повреда | | |
| процедуралне | | | | | |
| компликације | | | | | |
+--------------------+----------------+---------------------------+------------------------+--------------------+--------------+
* Преваленца је значајно већа код пацијената јапанског порекла у
поређењу са пацијентима који нијесу јапанског поријекла.
** Веома ријетки случајеви развоја опсесивно-компулзивних поремећаја
(ОCD) код пацијената са историјом опсесивно-компулзивног поремећаја или
психијатријских поремећаја примијећени су током постмаркетиншког
праћења.
Опис одабраних нежељених дејстава
Ризик појаве анорексије је већи код истовремене примјене топирамата и
леветирацетама.
У неколико случајева алопеције забиљежен је опоравак након прекида
терапије леветирацетамом.
Супресија костне сржи је идентификована у неким случајевима
панцитопеније.
Случајеви енцефалопатије су се обично појавили на почетку лијечења (од
неколико дана до неколико мјесеци) и били су реверзибилни када је
лијечење прекинуто.
Педијатријски пацијенти
Код пацијената узраста од 1 мјесеца до 4 године, укупно 190 пацијената
је лијечено леветирацетамом у плацебом контролисаним и отвореним
проширеним студијама. Шездесет (60) ових пацијената лијечено је
леветирацетамом у плацебом контролисаним студијама. Укупно 645
пацијената узраста од 4 до 16 година је лијечено леветирацетамом у
плацебом контролисаним и отвореним проширеним студијама. 233 од тих
пацијената лијечени су леветирацетамом у плацебом контролисаним
студијама. У обје старосне групе педијатријских пацијената подаци су
допуњени постмаркетиншким искуством код употребе леветирацетама.
Осим тога, 101 дојенче млађе од 12 мјесеци било је изложено
постмаркетиншком испитивању безбједности. Нове безбједносне мјере за
леветирацетам ниjeсу идентификоване за одојчад млађу од 12 мјесеци са
епилепсијом.
Профил нежељених дејстава леветирацетама је, уопштено гледано, сличан у
свим старосним групама и код свих одобрених индикација за лијечење
епилепсије. Код педијатријских пацијената су подаци о безбједности из
плацебом контролисаних клиничких студија били у складу са безбједносним
профилом леветирацетама код одраслих, осим код нежељених дејстава у вези
са понашањем и психијатријским нежељеним дејствима која су била чешћа
код дјеце него код одраслих. Код дјеце и адолесцената узраста од 4 до 16
година су чешће него у другим старосним групама или у укупном
безбједносном профилу били пријављени: повраћање (веома често, 11.2%),
агитација (често, 3.4%), промјене расположења (често, 2.1%), емоционална
нестабилност (често, 1.7%), агресија (често, 8.2%), абнормално понашање
(често, 5.6%) и летаргија (често, 3.9%). Код одојчади и дјеце узрасат 1
мјесец до 4 године су чешће него у другим старосним групама или укупном
безбједносном профилу били пријављени: раздражљивост (веома често,
11.7%) и абнормална координација (често, 3.3%).
У двоструко-слијепој, плацебом контролисаној студији о безбједности са
неинфериорним моделом показани су когнитивни и неуропсихолошки ефекти
леветирацетама код дјеце узраста од 4 до 16 година са парцијалним
изненадним нападима. Закључено је да се леветирацетам није разликовао
(није био инфериоран) од плацеба с обзиром на промјену почетне
вриједности резултата тестирања добијених љествицом Leiter-R Attention
and Memory, Memory Screen Composite у популацији лијеченој по протоколу.
Резултати у вези са понашањем и емоционалним функционисањем показали су
погоршање код пацијената лијечених леветирацетамом у смислу агресивнијег
понашања мјереног стандардизованим и систематским путем употребом
валидираног инструмента (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist).
Ипак, испитаници који су узимали леветирацетам током дуготрајног,
отвореног испитивања у просјеку нијесу имали погоршања у понашању и
емоционалном функционисању; нарочито мјерења агресивног понашања нијесу
била слабија у односу на почетно стање.
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
Црне Горе (CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81 000 Подгорица
Тел: +382 (0) 20 310 280
Фах: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Симптоми
Сомноленца, агитација, агрсивност, смањени степен свијести, респираторна
депресија и кома су забиљежени приликом предозирања леветирацетамом.
Терапија
Након акутног предозирања, желудац се може испразнити гастричном лаважом
или изазивањем повраћања. Не постоји специфични антидот за
леветирацетам. Лијечење предозирања је симптоматско, а може укључити и
хемодијализу. Ефикасност екстракције дијализатора износи 60% за
леветирацетам и 74% за примарни метаболит.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: антиепилептици, остали антиепилептици
АТЦ код: N03AX14
Активна супстанца леветирацетам дериват је пиролидона (S-енантиомер
α-етил-2-оксо-1-пиролидин ацетамида), који је хемијски различит од
постојећих антиепилептичких активних супстанци.
Механизам дејства
Механизам дејства леветирацетама и даље није у потпуности разјашњен. In
vitro и in vivo експерименти наводе да леветирацетам не мијења основне
ћелијске карактеристике и нормалну неуротрансмисију.
In vitro студије су показале да леветирацетам утиче на нивое Ca²⁺ у
неуронима путем дјелимичне инхибиције типа Ca²⁺ N канала и смањењем
ослобађања Ca²⁺ из интранеуронских депоа. Поред тога, парцијално
поништава редукције GABA и глицин-трансмисија изазване цинком и
β-карболинима. Осим тога, леветирацетам је показао у in vitro студијама
да се везује за специфично мјесто у можданом ткиву глодара. Ово везивно
мјесто је синаптички везикуларни протеин 2А, за који се вјерује да је
укључен у фузију везикула и егзоцитозу неуротрансмитера. Леветирацетам и
сродни аналози показују високи афинитет везивања за синаптички
везикуларни протеин 2А што је повезано са јачином њихове заштите од
напада на мишјем моделу аудиогене епилепсије.
Овај податак сугерише да интеракција између леветирацетама и синаптичког
везикуларног протеина 2А вјероватно доприноси антиепилептичком механизму
дјеловања овог лијека.
Фармакодинамски ефекти
Леветирацетам пружа заштиту од напада у широком распону животињских
модела парцијалних и примарно генералиизованих напада без
проконвулзивног ефекта. Примарни метаболит је неактиван.
Код људи је дјеловање код стања парцијалне и генерализоване епилепсије
(епилептиформно пражњење/фотопароксизмални одговор) потврдило да
леветирацетам има фармаколошки профил широког спектра.
Клиничка ефикасност и безбједност
Додатна терапија у лијечењу парцијалних изненадних напада са секундарном
генерализацијом или без ње код одраслих, адолесцената, дјеце и одојчади
старије од 1 мјесеца са епилепсијом:
Код одраслих, ефикасност леветирацетама је показана у 3
двоструко-слијепе, плацебо-контролисане студије са дозама од 1000 mg,
2000 mg, или 3000 mg/дан, које су даване у двије подијељене дозе, а
лијечење је трајало 18 недјеља. Анализом збирних података, утврђено је
да је проценат пацијената који су постигли 50%-но или веће смањење
учесталости парцијалних изненадних напада недјељно, у односу на почетне
вриједности, при стабилној дози (12/14 недјеља) исносило 27.7%, 31.6% и
41.3% за пацијенте који су добијали 1000 mg, 2000 mg или 3000 mg
леветирацетама, односно 12.6% за пацијенте који су добијали плацебо.
Педијатријска популација
Код педијатријских пацијената (узраста од 4 до 16 година), ефикасност
леветирацетама је показана у двоструко-слијепој, плацебо-контролисаној
студији, у којој је учествовало 198 пацијената, а лијечење трајало 14
недјеља. У овој студији, пацијенти су примали леветирацетам у фиксној
дози од 60 mg/kg/дан (уз дозирање два пута дневно).
44.6% пацијената који су примали леветирацетам и 19.6% пацијената који
су добијали плацебо је имало 50% и веће смањење учесталости парцијалних
изненадних напада по недјељи, у односу на почетне вриједности. Наставком
дугоротрајног лијечења, 11.4% пацијената није имало нападе најмање 6
мјесеци, а 7.2% пацијената није имало нападе најмање 1 годину.
Код педијатријских пацијената (узраста од 1 мјесец до 4 године),
ефикасност леветирацетама је показана у двоструко-слијепој,
плацебо-контролисаној студији која је укључивала 116 пацијената и
лијечење је трајало 5 дана. У овој студији пацијенти су примали орални
раствор у дневној дози од 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg или 50 mg/kg, а
титрација дозе је извршена на основу година старости. Доза од 20
mg/kg/дан титрирана до 40 mg/kg,/дан код одојчади узраста од једног
мјесеца до мање од шест мјесеци и доза од 25 mg/kg/дан титрирана до 50
mg/kg/дан код одојчади и дјеце узраста од 6 мјесеци до мање од 4 године
била је кориштена у овој студији. Укупна дневна доза била је
примјењивана два пута дневно.
Примарни показатељ ефикасности била је стопа одговора (проценат
пацијената са ≥ 50% смањењем у односу на почетну просјечну дневну
учесталост парцијалних изненадних напада) оцијењена од стране оцјењивача
који није знао ко је примао плацебо, а ко лијек, употребом 48-сатног
видео ЕЕГ-a. Анализа ефикасности је обухватила 109 пацијената који су
имали најмање 24-сатни ЕЕГ у почетном периоду и периоду оцјењивања.
Процијењено је да је пацијената са одговором било 43.6% у групи која је
лијечена леветирацетамом и 19.6% у плацебо групи. Резултати су
конзистентни код свих старосних група. Наставком дуготрајног лијечења,
8.6% пацијената је било без напада најмање 6 мјесеци и 7.8% је било без
напада најмање 1 годину.
35 дојенчади млађих од 1 године са парцијалним нападима су били изложени
у плацебо-контролисаним клиничким испитивањем од којих је само 13 било
млађе од 6 мјесеци.
Монотерапија у лијечењу парцијалних изненадних напада са или секундарном
генерализацијом или без ње код пацијената узраста изнад 16 година са
новодијагностикованом епилпсијом.
Ефикасност леветирацетама као монотерапије је показана у
двоструко-слијепом испитивању у паралелним групама, гдје се је показало
да леветирацетам није ништа слабији у односу на карбамазепин са
контролисаним ослобађањем (controlled release, СR) код 576 пацијената
узраста изнад 16 година са ново- или недавно дијагностикованом
епилепсијом. Пацијенти су морали да буду искључиво са спонтаним
парцијалним нападима или са генерализованим тонично-клоничним нападима.
Пацијенти су случајно изабрани да буду на терапији карбамазепином CR у
дози 400 - 1200 mg/дан или на терапији леветирацетамом у дози 1000 -
3000 mg/дан, а лијечење је трајало 121 недјељу, у зависности од
одговора.
Код 73% пацијената који су лијечени леветирацетамом и код 72.8%
пацијената лијечених карбамазепином (СR) није било напада 6 мјесеци;
прилагођена апсолутна разлика између третмана била је 0.2% (95% CI: -7.8
8.2). Више од половине пацијената није имало нападе 12 мјесеци (56.6% и
58.5% пацијената лијечених леветирацетамом односно карбамазепином СR).
У студији која је одражавала клиничку праксу, истовремена употреба
антиепилептика се може обуставити код одређеног броја пацијената који су
реаговали на додатну терапију леветирацетамом (36 одраслих пацијената од
69).
Додатна терапија у лијечењу миоклоничних напада код одраслих и
адолесцената изнад 12 година старости са јувенилном миоклоничном
епилепсијом
Ефикасност леветирацетама је показана у двоструко-слијепој,
плацебо-контролисаној студији која је трајала 16 недјеља, извођена на
пацијентима узраста од 12 година и старијих који имају идиопатску
генерализовану епилепсију са миоклоничким нападима код различитих
синдрома. Већина пацијената је имала јувенилну миоклоничку епилепсију.
У овој студији, доза леветирацетама је била 3000 mg/дан примијењена у
двије подијељене дозе. 58.3% пацијената лијечених леветирацетамом и
23.3% пацијената на плацебу је имало најмање 50%-но смањење дана са
миоклоничним нападима недјељно. Наставком дуготрајне терапије, 28.6%
пацијената није имало миоклоничне нападе најмање 6 мјесеци а 21%
пацијената није имало нападе најмање годину дана.
Додатна терапија у лијечењу примарно генерализованих тонично-клоничних
напада код одраслих и адолесцената узраста изнад 12 година са
идиопатском генерализованом епилепсијом
Ефикасност леветирацетама је утврђена у двоструко-слијепој,
плацебо-контролисаној студији, која је трајала 24 недјеље и која је
укључивала одрасле, адолесценте и ограничен број дјеце који су имали
идиопатску генерализовану епилепсију са примарно генерализованим
тонично-клоничним (PGTC) нападима код различитих синдрома (јувенилна
миоклонична епилепсија, јувенилна апсанс епилепсија, дјечија апсанс
епилепсија, или епилепсија са grand mal нападима након буђења). У овој
студији, давана је доза леветирацетама од 3000 mg/дан за одрасле и
адолесценте или 60 mg/kg/дан за дјецу, примијењена у двије подијељене
дозе.
72.2% пацијената лијечених леветирацетамом и 45.2% пацијената на плацебу
је имало је 50%-но или веће смањење учесталости PGTC напада недјељно.
Наставком дуготрајног третмана, 47.4% пацијената није имало
тонично-клоничне нападе најмање 6 мјесеци, а 31.5% пацијената најмање
годину дана.
5.2. Фармакокинетички подаци
Леветирацетам је високо растворљиво и пермеабилно једињење.
Фармакокинетички профил је линеаран са малом варијабилношћу међу
пацијентима, као и код појединачног пацијената. Нема промјене клиренса
након поновљене примјене.
Не постоје докази за релевантну варијабилност у зависност од пола, расе
или циркадијалног ритма. Фармакокинетички профил се може упоредити код
здравих добровољаца и код пацијената са епилепсијом.
Због његове потпуне и линеарне ресорпције, нивои у плазми се могу
предвидjети на основу оралне дозе леветирацетама изражене у mg/kg
тјелесне масе. Због тога није потребно пратити нивое леветирацетама у
плазми.
Постоји значајна корелација између концентрација у пљувачки и у плазми
код одраслих и дјеце (однос концентрација пљувачка/плазма је у опсегу од
1 до 1.7 за формулацију оралних таблета и након 4 сата од узимања дозе
за формулацију оралног раствора).
Одрасли и адолесценти
Ресопција
Леветирацетам се брзо ресорбује након оралне примјене. Орална апсолутна
биорасположивост је скоро 100%.
Максималне концентрације (C_(max)) у плазми се постижу за 1.3 сата након
дозирања.
Стање равнотеже се постиже након 2 дана режима дозирања од два пута на
дан.
Максималне концентрације (C_(max)) су 31 и 43 μg/ml (након појединачне
дозе од 1000 mg, односно поновљене дозе од 1000 mg два пута на дан.)
Степен ресорпције не зависи од дозе и не мијења се у присуству хране.
Дистрибуција
Нема доступних података о дистрибуцији у ткива код људи.
Леветирацетам и његов примарни метаболит се не везују значајно за
протеине плазме (< 10 %).
Волумен дистрибуције леветирацетама просјечно износи 0.5 до 0.7 l/kg,
вриједност која је близу укупног волумена течности у организму.
Биотрансформација
Леветирацетам се не метаболише у значајном обиму код људи. Главни
метаболички пут (24% дозе) је ензимска хидролиза ацетамидне групе.
Стварање примарног метаболита, ucb L057 није у вези са изоензимима
хепатичког цитохрома Р₄₅₀. Хидролиза ацетамидне групе се може измјерити
у великом броју ткива, укључујући и крвне ћелије. Метаболит ucb L057 је
фармаколошки неактиван.
Два мање присутна метаболита су такође идентификована. Један је добијен
хидроксилацијом пиролидинског прстена (1.6% дозе), а други отварањем
пиролидинског прстена (0.9% дозе).
Друге неидентификоване компоненте чине само око 0.6% дозе.
Није забиљежена енентиомерна интерконверзија in vivo нити за
леветирацетам нити за његов примарни метаболит.
In vitro је показано да леветирацетам и његов примарни метаболит не
инхибирају активност изоензима главног хуманог хепатичког цитохрома Р₄₅₀
(CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глукуронил трансферазе (UGT1A1
и UGT1A6) и активност епоксид хидроксилазе. Поред тога, леветирацетам не
утиче негативно на in vitro глукуронидацију валпроинске киселине.
У култури хуманих хепатоцита, леветирацетам је имао мали или није имао
ефекат на CYP1A2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам је изазвао благу
индукцију CYP2B6 и CYP3A4. In vitro подаци и in vivo подаци о
интеракцијама са оралним контрацептивима, дигоксином или варфарином
показују да се не очекује значајна индукција ензима in vivo. Због тога
је мало вјероватно да ће доћи до интеракције леветирацетама са другим
супстанцама и обрнуто.
Елиминација
Полувријеме елиминације у плазми код одраслих износило је 7 ± 1 сати и
није варирало у односу на дозу, пут примјене или поновљену примјену.
Средњи укупни тјелесни клиренс је био 0.96 ml/min/kg.
Главни пут излучивања је био путем урина, што износи око 95% дозе
(просјечно 93% дозе се излучује за 48 сати). Излучивање путем фецеса
износи само 0.3% дозе.
Укупна уринарна екскреција леветирацетама и његовог примарног метаболита
износила је 66% односно 24% дозе, током првих 48 сати.
Ренални клиренс леветирацетама и ucb L057 је 0.6 односно 4.2 ml/min/kg
што указује на то да се леветирацетам излучује гломеруларном филтрацијом
након које слиједи тубуларна реапсорпција и да се примарни метаболит
излучује активном тубуларном секрецијом поред гломеруларне филтрације.
Елиминација леветирацетама је у корелацији са клиренсом креатинина.
Старијих пацијенти
Код старијих особа, полувријеме елиминације се повећава за 40% (10 до 11
сати). Ово је повезано са смањеном реналном функцијом код ове популације
(погледати дио 4.2).
Оштећена функција бубрега
Привидни тјелесни клиренс леветирацетама и његовог примарног метаболита
је у корелацији са клиренсом креатинина. Због тога се препоручује
прилагођавање дневне дозе леветирацетам таблета, на основу клиренса
креатинина код пацијената са умјереним до тешким оштећењем бубрега
(погледати дио 4.2).
У ануричној крајњој фази болести бубрега код одраслих пацијената,
полувријеме елиминације је приближно 25 сати у периоду између дијализа,
односно 3.1 сата током дијализе.
Фракционо уклањање леветирацетама је било 51% током уобичајене
четворосатне дијализе.
Оштећена функција јетре
Код пацијената са благим до умјереним оштећењем функције јетре, није
било релевантне промјене клиренса леветирацетама. Код већине пацијената
са тешким оштећењем функције јетре, клиренс леветирацетама је био смањен
за више од 50% због истовременог оштећења функције бубрега (погледати
дио 4.2).
Педијатријска популација
Дјеца (узраста од 4 до 12 година)
Након примјене појединачне оралне дозе (20 mg/kg) код дјеце са
епилепсијом (узраста од 6 до 12 година), полувријеме елиминације
леветирацетама је износило 6 сати. Привидни клиренс прилагођен тјелесној
маси био је око 30% виши него код одраслих особа са епилепсијом.
Након поновљене примјене оралне дозе (20 до 60 mg/kg/дан) код дјеце са
епилепсијом (узраста од 4 до 12 година), леветирацетам се брзо
ресорбовао. Максимална концентрација у плазми је постигнута 0.5 до 1
сата након примјене. Линеарно и дозно пропорционална повећања су
примијећена за максималне концентрације у плазми и површину испод криве.
Полувријеме елиминације је било 5 сати. Привидни тјелесни клиренс
износио је 1.1 ml/min/kg.
Одојчад и дјеца (узраста од 1 мјесец до 4 године)
Након примјене појединачне дозе (20 mg/kg) 100 mg/ml оралног раствора
дјеци са епилепсијом узраста од 1 мјесеца до 4 године, леветирацетам се
брзо ресорбује, а максималне концентрације у плазми су забиљежене
приближно 1 сата након дозирања. Фармакокинетички резултати су показали
да је полувријеме елиминације краће (5.3 h) него код одраслих (7.2 h) и
привидни клиренс је био бржи (1.5 ml/min/kg) него код одраслих (0.96
ml/min/kg).
У фармакокинетичкој анализи популације спроведеној на пацијентима
узраста од 1 мјесеца до 16 година, тјелесна маса је била значајно у
корелацији са привидним клиренсом (клиренс се повећавао повећањем
тјелесне масе) и са привидним волуменом дистрибуције. Старост је такође
имала утицај на оба параметра. Овај ефекат био је израженији код млађе
одојчади и опадао је са повећањем старости, да би постао занемарљив код
узраста од око 4 године.
У обје фармакокинетичке анализе популације био је за око 20% повећања
привидног клиренса леветриацетама када је примијењен паралелно са
антиепилептицима који индукују активност ензима јетре.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Претклинички подаци засновани на конвенционалним студијама безбједносне
фармакологије, генотоксичности и канцерогености су показали да нема
посебних штетних утицаја на људе.
Нежељена дејства која нијесу забиљежена у клиничким студијама, али су
уочени на пацовима и у мањој мјери на мишевима, при изложености сличној
нивоима изложености код људи, који могу бити релевантни за клиничку
употребу: промјене на јетри, које указују на адаптивни одговор као што
је повећана тежина и центрилобуларна хипертрофија, инфилтрација масних
ћелија и повишена вриједност ензима јетре у плазми.
Испитивања на пацовима су показала да нема уочених нежељених дјеловања
на фертилитет и репродукцију мушких и женских родитеља и потомака прве
генерације у дозама до 1800 mg/kg/дан (6 пута више од највеће
препоручене дозе за човјека (MRHD) изражене у mg/m² или на основу
изложености).
Двије студије ембрио-феталног развоја биле су спроведене на пацовима са
дозама од 400, 1200 и 3600 mg/kg/дан. При дози од 3600 mg/kg/дан само је
у једној од двије студије, уочено благо смањење тјелесне масе фетуса
повезано са безначајним повећањем варијација костура/мањих аномалија.
Није било утицаја на морталитет ембриона нити повећање инциденце
малформација. Ниво код којег се нијесу примијетила нежељена дејства (No
Observed Adverse Effect Level, NOAEL) износио је 3600 mg/kg/дан за
гравидне женке пацова (12 пута више од MRHD-а израженог у mg/m²), и 1200
mg/kg/дан за фетусе.
Четири студије ембрио-феталног развоја спроведене су на кунићима са
дозама од 200, 600, 800, 1200 и 1800 mg/kg/дан. Доза од 1800 mg/kg/дан
изазвала ја знатну токсичност мајке и смањење тежине фетуса повезано са
повећаном појавом фетуса са аномалијама кардиоваскуларног/скелетног
система. NOAEL износила је < 200 mg/kg/дан за гравидне женке и 200
mg/kg/дан за фетусе (што је једнако MRHD-у, израженом у mg/m²).
Студија пери- и постнаталног развоја је спроведена на пацовима са дозама
леветирацетама од 70, 350 и 1800 mg/kg/дан. NOAEL износила је ≥ 1800
mg/kg/дан за F0 женке, и за преживљавање, раст и развој F1 потомства до
престанка дојења (6 пута више од MRHD-а израженог у mg/m²).
Неонатална и јувенилна животињска испитивања на пацовима и псима су
показала да није било нежељених дејстава уочених у било којој од
уобичајених крајњих тачки развоја или сазријевања код примијене доза до
1800 mg/kg/дан (6 до 17 пута више од MRHD-a израженог у mg/m²).
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Таблетно језгро:
Скроб, кукурузни
Силицијум диоксид, колоидни, безводни
Кроскармелоза натријум
Повидон
Целулоза, микрокристална
Талк
Магнезијум стеарат
Филм облога
Lyvam 250 mg филм таблете:
Opadry 84F80803 садржи:
- Поливинил алкохол дјелимично хидролизован
- Титан диоксид (E171)
- Макрогол 3350
- Макрогол 6000
- Талк
- Indigo carmine aluminium lake (E132)
Lyvam 500 mg филм таблете:
Opadry 84F82508 садржи:
- Поливинил алкохол дјелимично хидролизован
- Титан диоксид (E171)
- Макрогол 3350
- Макрогол 6000
- Талк
- Гвожђе оксид, жути (Е172)
Lyvam 750 mg филм таблете:
Opadry 84F84674 садржи:
- Поливинил алкохол дјелимично хидролизован
- Титан диоксид (E171)
- Макрогол 3350
- Макрогол 6000
- Талк
- Гвожђе оксид, жути (Е172)
- Гвожђе оксид, црвени (Е172)
- Sunset yellow FCF aluminium lake (E110)
Lyvam 1000 mg филм таблете:
Opadry 84F58775 садржи:
- Поливинил алкохол дјелимично хидролизован
- Титан диоксид (E171)
- Макрогол 3350
- Макрогол 6000
- Талк
6.2. Инкомпатибилности
Није примјенљиво.
6.3. Рок употребе
Три (3) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Нема посебних услова чувања лијека.
6.5. Врста и садржај паковања
LYVAM 250 mg филм таблете су паковане у блистере (Al/PVC), и сваки
блистер садржи 10 филм таблета. Картонска кутија садржи 60 филм таблета
(6 блистера) и Упутство за лијек.
LYVAM 500 mg филм таблете су паковане у блистере (Al/PVC), и сваки
блистер садржи 10 филм таблета. Картонска кутија садржи 60 филм таблета
(6 блистера) и Упутство за лијек.
LYVAM 750 mg филм таблете су паковане у блистере (Al/PVC), и сваки
блистер садржи 10 филм таблета. Картонска кутија садржи 60 филм таблета
(6 блистера) и Упутство за лијек.
LYVAM 1000 mg филм таблете су паковане у блистере (Al/PVC), и сваки
блистер садржи 10 филм таблета. Картонска кутија садржи 60 филм таблета
(6 блистера) и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Нема посебних захтјева.
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д. о. о. Подгорица
Светлане Кане Радевић 3/V,
81000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
LYVAM, филм таблете, 250 mg, блистер, 60 (6х10) филм таблета:
2030/24/795 - 1768
LYVAM, филм таблете, 500 mg, блистер, 60 (6х10) филм таблета:
2030/24/796 - 1769
LYVAM, филм таблете, 750 mg, блистер, 60 (6х10) филм таблета:
2030/24/797 - 1770
LYVAM, филм таблете, 1000 mg, блистер, 60 (6х10) филм таблета:
2030/24/798 - 1893
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Датум прве дозволе: 09.12.2013. године
Датум последње обнове дозволе: 17.02.2024. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Новембар, 2024. године