Lyrica uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Δ Lyrica, 75 mg, kapsula, tvrda
Δ Lyrica, 150 mg, kapsula, tvrda
Δ Lyrica, 225 mg, kapsula, tvrda
Δ Lyrica, 300 mg, kapsula, tvrda
INN: pregabalin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Lyrica, kapsule, tvrde, 75 mg
Jedna kapsula, tvrda sadrži 75 mg pregabalina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula, tvrda sadrži 8,25 mg laktoza, monohidrata.
Lyrica, kapsule, tvrde, 150 mg
Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg pregabalina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula, tvrda sadrži 16,5 mg laktoza, monohidrata.
Lyrica, kapsule, tvrde, 225 mg
Jedna kapsula, tvrda sadrži 225 mg pregabalina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula, tvrda sadrži 24,75 mg laktoza, monohidrata.
Lyrica, kapsule, tvrde, 300 mg
Jedna kapsula, tvrda sadrži 300 mg pregabalina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula, tvrda sadrži 33 mg laktoza, monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Lyrica, kapsule, tvrde, 75 mg: tvrde neprovidne želatinske kapsule
N^(o)4, bijelog tijela i narandžaste kapice, označene crnim mastilom sa
„VTRS“ na kapici i „PGN 75“ na tijelu kapsule.
Lyrica, kapsule, tvrde, 150 mg: tvrde neprovidne želatinske kapsule
N^(o)2, bijelog tijela i bijele kapice, označene crnim mastilom sa
„VTRS“ na kapici i „PGN 150“ na tijelu kapsule.
Lyrica, kapsule, tvrde, 225 mg: tvrde neprovidne želatinske kapsule
N^(o)1, bijelog tijela i svijetlo-narandžaste kapice, označene crnim
mastilom sa „VTRS“ na kapici i „PGN 225“ na tijelu kapsule.
Lyrica, kapsule, tvrde, 300 mg: tvrde neprovidne želatinske kapsule
N^(o)0, bijelog tijela i narandžaste kapice, označene crnim mastilom sa
„VTRS“ na kapici i „PGN 300“ na tijelu kapsule.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Neuropatski bol
Lijek Lyrica je namijenjen za terapiju perifernog i centralnog
neuropatskog bola kod odraslih.
Epilepsija
Lijek Lyrica se primjenjuje kao adjuvantna terapija parcijalnih
konvulzija kod odraslih, sa ili bez sekundarne generalizacije.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Lijek Lyrica je namijenjen za terapiju generalizovanog anksioznog
poremećaja (GAP) kod odraslih.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza se kreće u rasponu od 150 do 600 mg dnevno, podijeljena u dvije ili
tri pojedinačne doze.
Neuropatski bol
Liječenje pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno,
podijeljena u dvije ili tri pojedinačne doze. Zavisno od individualnog
odgovora svakog pacijenta kao i podnošljivosti lijeka, doza se može
povećati na 300 mg dnevno poslije perioda od 3–7 dana, a ukoliko je
potrebno, do maksimalne doze od 600 mg dnevno poslije dodatnog intervala
od 7 dana.
Epilepsija
Liječenje pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno,
podijeljena u dvije ili tri pojedinačne doze. Zavisno od individualnog
odgovora svakog pacijenta kao i podnošljivosti lijeka, doza se može
povećati na 300 mg dnevno nakon nedjelju dana. Maksimalna doza od 600 mg
dnevno može se postići nakon dodatnih nedjelju dana.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Dozni opseg iznosi od 150 do 600 mg dnevno, podijeljeno u dvije ili tri
pojedinačne doze. Potrebu za liječenjem trebalo bi redovno ponovno
procjenjivati.
Liječenje pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno. Zavisno
od individualnog odgovora svakog pacijenta kao i podnošljivosti lijeka,
doza se može povećati na 300 mg dnevno nakon perioda od nedjelju dana.
Nakon perioda od još jedne nedjelje, doza se može povećati na 450 mg
dnevno. Maksimalna doza od 600 mg dnevno može se postići nakon dodatnih
nedjelju dana.
Prekid primjene pregabalina
U skladu sa trenutnom kliničkom praksom, ukoliko je neophodan prekid
terapije pregabalinom, preporučuje se postepeno ukidanje u toku najmanje
1 nedjelje, nezavisno od indikacije (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega
Pregabalin se eliminiše iz sistemske cirkulacije primarno putem renalne
ekskrecije u nepromijenjenom obliku. Pošto je klirens pregabalina
direktno proporcionalan sa klirensom kreatinina (vidjeti odjeljak 5.2),
smanjenje doze kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega mora
biti individualizovano prema vrijednostima klirensa kreatinina
(CL_(cr)), kao što je navedeno u Tabeli 1, uz pomoć sljedeće formule:
CL_(cr) (ml/min) = [] (x 0,85 za žene)
Pregabalin se efikasno uklanja iz plazme hemodijalizom (50% lijeka za 4
časa). Za pacijente na hemodijalizi dnevnu dozu pregabalina treba
prilagoditi na osnovu funkcije bubrega. Uz dnevnu dozu, treba dati
dopunsku dozu odmah nakon četvoročasovnog postupka hemodijalize (vidjeti
Tabelu 1).
Tabela 1. Prilagođavanje doze pregabalina na osnovu funkcije bubrega
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Klirens kreatinina | Ukupna dnevna doza pregabalina^(*) | Režim doziranja |
| (CL_(cr)) | | |
| (ml/min) | | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Početna doza | Maksimalna doza | |
| | (mg/dan) | (mg/dan) | |
+====================+====================+====================+====================+
| ≥ 60 | 150 | 600 | 2 ili 3 puta |
| | | | dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ≥ 30 - < 60 | 75 | 300 | 2 ili 3 puta |
| | | | dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ≥ 15 - < 30 | 25-50 | 150 | 1 ili 2 puta |
| | | | dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| < 15 | 25 | 75 | 1 put dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dopunska doza nakon hemodijalize (mg) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | 25 | 100 | 1 pojedinačna doza |
| | | | ⁺ |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
^(*) Ukupna dnevna doza (mg/dan) treba da bude podijeljena prema doznom
režimu kako bi se odredili mg/dozi
⁺ Dopunska doza je pojedinačna dodatna doza
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje
doze (vidjeti odjeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Lyrica kod djece mlađe od 12 godina i adolescenata (uzrasta 12-17 godina) nije ustanovljena. Podaci koji su trenutno dostupni su opisani u odjeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se na osnovu njih ne mogu dati preporuke o doziranju.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata može se zahtijevati smanjenje doze pregabalina
usljed smanjenja funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 5.2).
Način primjene
Lijek Lyrica se može uzimati sa ili bez hrane.
Lijek Lyrica je namijenjen samo za oralnu upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijenti sa dijabetesom
U saglasnosti sa trenutnom kliničkom praksom, pojedinim pacijentima sa
dijabetesom kod kojih dolazi do povećanja tjelesne mase tokom liječenja
pregabalinom, može biti potrebno prilagoditi terapiju hipoglikemijskim
ljekovima.
Reakcije preosjetljivosti
Tokom postmarketinškog praćenja pregabalina prijavljena je pojava
reakcija preosjetljivosti, uključujući slučajeve angioedema. Upotrebu
pregabalina treba odmah prekinuti ukoliko se pojave simptomi angioedema,
kao što su oticanje lica, područja oko usta ili gornjih disajnih puteva.
Teške kožne neželjene reakcije (eng. severe cutaneous adverse reactions,
SCAR)
Rijetko su zabilježene teške kožne neželjene reakcije (SCAR) povezane sa
liječenjem pregabalinom, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i
toksičnu epidermalnu nekrolizu (eng. toxic epidermal necrolysis, TEN),
koje mogu biti opasne po život ili sa smrtnim ishodom. U trenutku
propisivanja lijeka, pacijente je potrebno savjetovati o znacima i
simptomima i pažljivo ih pratiti zbog pojave kožnih reakcija. U slučaju
pojave znakova i simptoma koji ukazuju na ove reakcije, potrebno je
odmah prekinuti liječenje pregabalinom i razmotriti odgovarajuću
alternativnu terapiju.
Vrtoglavica, pospanost, gubitak svijesti, konfuzija i mentalni
poremećaji
Tokom terapije pregabalinom javljaju se vrtoglavica i pospanost, što
može povećati pojavu zadesnih povreda (padova) kod starije populacije. U
postmarketinškim studijama prijavljeni su slučajevi gubitka svijesti,
konfuzije i mentalnih poremećaja. Zbog toga, pacijente treba savjetovati
da budu oprezni sve dok se ne upoznaju sa potencijalnim dejstvima
lijeka.
Dejstva povezana sa vidom
U kontrolisanim ispitivanjima, pojava zamućenog vida prijavljena je
češće kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na pacijente koji
su primali placebo i u većini slučajeva je prolazila sa nastavkom
terapije. U kliničkim studijama u kojima su sprovedena oftalmološka
testiranja, učestalost pojave smanjene oštrine vida i promjene vidnog
polja bila je veća kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na
pacijente koji su primali placebo; učestalost pojavljivanja promjena na
očnom dnu bila je veća kod pacijenata koji su primali placebo (vidjeti
odjeljak 5.1).
Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljena je pojava neželjenih
reakcija na čulo vida koje obuhvataju gubitak vida, zamućenje vida ili
druge promjene oštrine vida, od kojih su mnoge bile prolazne. Prekid
terapije pregabalinom može dovesti do povlačenja ili poboljšanja tih
simptoma.
Bubrežna insuficijencija
Prijavljeni su slučajevi bubrežne insuficijencije, a prekid terapije
pregabalinom je u nekim slučajevima pokazao da su ove neželjene reakcije
reverzibilne.
Obustavljanje istovremene primjene drugih antiepileptika
Nema dovoljno podataka o obustavljanju istovremene primjene drugih
antiepileptika, poslije postizanja kontrole epileptičkih napada sa
pregabalinom kao dodatnim lijekom, a u cilju prelaska na monoterapiju
pregabalinom.
Kongestivna srčana insuficijencija
U postmarketinškom praćenju bilo je prijava o pojavi kongestivne srčane
insuficijencije kod nekih pacijenata koji su primali pregabalin. Ove
reakcije su najčešće primijećene kod starijih kardiovaskularno
kompromitovanih pacijenata tokom terapije pregabalinom za indikaciju
neuropatskog bola. Kod ovih pacijenata, pregabalin treba uzimati sa
oprezom. Prekid primjene pregabalina može dovesti do povlačenja ovih
reakcija.
Liječenje centralnog neuropatskog bola koji je posljedica povrede
kičmene moždine
Kod liječenja centralnog neuropatskog bola, kao posljedice povrede
kičmene moždine, povećana je učestalost neželjenih reakcija uopšte,
neželjenih reakcija centralnog nervnog sistema i naročito pospanost. To
bi se moglo pripisati aditivnom efektu zbog istovremene primjene drugih
ljekova (npr. spazmolitika) koji su potrebni za terapiju ovog
poremećaja. To treba uzeti u obzir kod propisivanja pregabalina za
liječenje ovog poremećaja.
Respiratorna depresija
Slučajevi teške respiratorne depresije prijavljeni su u vezi sa
upotrebom pregabalina. Pacijenti sa oštećenom respiratornom funkcijom,
respiratornim ili neurološkim bolestima, oštećenjem funkcije bubrega,
koji istovremeno uzimaju depresore centralnog nervnog sistema i starije
osobe mogu biti izloženi povišenom riziku od ove ozbiljne neželjene
reakcije. Prilagođavanje doze možda će biti neophodno kod ovih
pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2).
Suicidalne ideje i ponašanje
Suicidalne ideje i ponašanje prijavljeno je kod pacijenata liječenih
antiepileptičnim ljekovima kod nekoliko indikacija. Meta analiza
randomizovanih placebo kontrolisanih studija sa antiepileptičnim
ljekovima takođe je pokazala malo povećan rizik za pojavu suicidalnih
ideja i ponašanja. Nije poznat mehanizam ovog rizika.
Tokom postmarketinškog praćenja opaženi su slučajevi suicidalnih ideja i
ponašanja kod pacijenata liječenih pregabalinom (vidjeti odjeljak 4.8).
Epidemiološka studija koja je koristila dizajn u kojem su ispitanici
bili kontrola samima sebi (upoređivanje perioda sa terapijom i perioda
bez terapije kod istih osoba) dokazala je postojanje povećanog rizika od
novog nastupa suicidalnog ponašanja i suicida sa smrtnim ishodom kod
pacijenata liječenih pregabalinom.
Savjetuje se pacijentima (kao i onima koji se o njima brinu) da potraže
medicinski savjet ukoliko se pojave znaci suicidalnih ideja i ponašanja.
Pacijente treba pratiti zbog pojave znakova suicidalnih ideja i
ponašanja i razmotriti primjenu odgovarajuće terapije. U slučaju pojave
suicidalnih ideja i ponašanja treba razmotriti prekid terapije
pregabalinom.
Zbog toga treba pratiti pacijente zbog pojave znakova suicidalnih ideja
i ponašanja i razmotriti primjenu odgovarajuće terapije. Savjetuje se
pacijentima (kao i onima koji se o njima brinu) da potraže medicinski
savjet ukoliko se pojave znaci suicidalnih ideja i ponašanja.
Smanjenje funkcije donjeg dijela gastrointestinalnog trakta
U toku postmarketinškog praćenja prijavljeni su događaji povezani sa
smanjenjem funkcije donjeg dijela gastrointestinalnog trakta (npr.
opstrukcija crijeva, paralitički ileus, konstipacija) prilikom
istovremene primjene pregabalina sa ljekovima koji mogu da izazovu
konstipaciju, kao što su opioidni analgetici. Kada se pregabalin i
opioidi primjenjuju u kombinaciji, mogu se razmotriti mjere za
sprječavanje pojave konstipacije (posebno kod žena i starijih
pacijenata).
Istovremena upotreba sa opiodima
Savjetuje se oprez pri propisivanju pregabalina istovremeno sa opioidima
zbog rizika od depresije CNS-a (vidjeti odjeljak 4.5). U kontrolnoj
studiji slučaja korisnika opioida, oni pacijenti koji su uzimali
pregabalin istovremeno sa opioidom imali su povećan rizik od smrti
povezane sa opioidima u odnosu na primjenu samo opioida (prilagođeni
odnos izgleda [aOR], 1,68 [95% CI, 1,19 – 2,36]). Ovaj povećani rizik
primijećen je kod primjene malih doza pregabalina (≤ 300 mg, aOR 1,52
[95% CI, 1,04 – 2,22]) i postojao je trend povećanja rizika kod primjene
visokih doza pregabalina (> 300 mg, aOR 2,51 [95% CI 1,24 – 5,06]).
Pogrešna upotreba, potencijal za zloupotrebu ili zavisnost
Pregabalin može izazvati zavisnost od lijeka, koja se može javiti u
terapijskim dozama. Prijavljeni su slučajevi zloupotrebe i pogrešne
upotrebe. Pacijenti sa istorijom zloupotrebe supstanci mogu biti
izloženi većem riziku od pogrešne upotrebe pregabalina, zloupotrebe i
zavisnosti, te se pregabalin kod tih pacijenata treba koristiti sa
oprezom. Prije propisivanja pregabalina, pacijenta treba pažljivo
procijeniti sa aspekta rizika od pogrešne upotrebe, zloupotrebe ili
zavisnosti.
Pacijente koji se liječe pregabalinom treba pratiti zbog znakova i
simptoma pogrešne upotrebe pregabalina, zloupotrebe ili zavisnosti, kao
što su razvoj tolerancije, povećanje doze i ponašanja koje ukazuje na
želju za primjenom lijeka.
Simptomi obustave
Nakon prekida kratkotrajne i dugotrajne terapije pregabalinom uočeni su
simptomi obustave primjene lijeka (engl. withdrawal symptoms).
Zabilježeni su sljedeći simptomi: nesanica, glavobolja, mučnina,
anksioznost, dijareja, sindrom gripa, nervoza, depresija, ideje o
samoubistvu, bol, konvulzije, hiperhidroza i vrtoglavica. Pojava
simptoma obustave nakon prekida primjene pregabalina može ukazati na
zavisnost od lijeka (vidjeti odjeljak 4.8.). Pacijenta treba o tome
obavijestiti na početku terapije. Ukoliko se obustavlja liječenje
pregabalinom, preporučuje se da se do učini postepeno tokom najmanje
jedne nedjelje nezavisno od indikacije (vidjeti odjeljak 4.2).
Moguća je pojava konvulzija, uključujući status epilepticus i grand mal
konvulzije, u toku upotrebe ili ubrzo nakon prestanka terapije
pregabalinom.
Što se tiče prekida dugotrajne terapije pregabalinom, podaci ukazuju da
učestalost i težina simptoma obustave primjene lijeka mogu da budu
povezani sa dozom.
Encefalopatija
Prijavljeni su slučajevi encefalopatije, uglavnom kod pacijenata sa
postojećim stanjima koja mogu da izazovu encefalopatiju.
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija
Primjena lijeka Lyrica tokom prvog trimestra trudnoće može izazvati
značajne defekte kod fetusa koji se otkriju na rođenju. Pregabalin se ne
smije primjenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko korist za majku jasno
prevazilazi potencijalne rizike za fetus. Žene u reproduktivnom periodu
moraju koristiti efektivne kontraceptivne mjere tokom terapije (vidjeti
odjeljak 4.6).
Netolerancija laktoze
Lijek Lyrica sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjem netolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp
laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj
lijek.
Sadržaj natrijuma
Lijek Lyrica sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tvrdoj kapsuli.
Pacijente na dijeti sa niskim unosom natrijuma treba obavijestiti da
ovaj lijek praktično ne sadrži natrijum.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Budući da se pregabalin pretežno izlučuje nepromijenjen u urinu, da je
metabolizam ovog lijeka kod ljudi zanemarljiv (< 2% doze se otkriva u
urinu u obliku metabolita), da ne inhibira metabolizam ljekova in vitro
i ne vezuje se ni za proteine plazme, malo je vjerovatno da može
izazvati ili biti podložan farmakokinetičkim interakcijama.
In vivo studije i populaciona farmakokinetička analiza
U skladu sa gorenavedenim, u in vivo studijama nisu zapažene klinički
značajne farmakokinetičke interakcije između pregabalina i fenitoina,
karbamazepina, valproinske kiseline, lamotrigina, gabapentina,
lorazepama, oksikodona ili etanola. Populaciona farmakokinetička analiza
ukazuje da oralni antidijabetici, diuretici, insulin, fenobarbital,
tiagabin i topiramat nemaju klinički značajan uticaj na klirens
pregabalina.
Oralni kontraceptivi, noretisteron i/ili etinilestradiol
Istovremena upotreba pregabalina sa oralnim kontraceptivima
noretisteronom i/ili etinilestradiolom ne utiče na farmakokinetiku ni
jednog od ovih ljekova u stanju ravnoteže.
Ljekovi koji utiču na centralni nervni sistem
Pregabalin može da potencira dejstva etanola i lorazepama.
Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljene su pojava respiratorne
insuficijencije, kome i smrti kod pacijenata koji su istovremeno uzimali
pregabalin i opioide i/ili druge depresore centralnog nervnog sistema
(CNS-a). Izgleda da pregabalin ima aditivno dejstvo na oštećenje
kognitivne i grube motorne funkcije izazvane oksikodonom.
Interakcije kod starijih pacijenata
Nisu sprovedene specifične studije farmakodinamskih interakcija kod
starijih dobrovoljaca. Studije interakcija su sprovedene samo kod
odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija
Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivne kontraceptivne
mjere tokom terapije (vidjeti odjeljak 4.4).
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3).
Pokazano je da pregabalin kod pacova prolazi placentu (vidjeti odjeljak
5.2). Pregabalin može prolaziti placentu kod ljudi.
Značajne kongenitalne malformacije
Podaci iz nordijske opservacione studije na više od 2700 trudnica koje
su bile izložene pregabalinu tokom prvog trimestra pokazali su veću
prevalencu značajnih kongenitalnih malformacija (engl. major congenital
malformations - MCM) kod pedijatrijske populacije (živorođene ili
mrtvorođene) izložene pregabalinu u odnosu na populaciju koja nije bila
izložena ovom lijeku (5,9% prema 4,1%).
Rizik od značajnih kongenitalnih malformacija kod pedijatrijske
populacije izložene pregabalinu tokom prvog trimestra bio je blago
povećan u odnosu na neizloženu populaciju (podešeni odnos prevalence za
95% interval pouzdanosti iznosio je 1,1 (0,96-1,35)), kao i u odnosu na
populaciju izloženu lamotriginu (1,29 (1,01–1,65)), odnosno duloksetinu
(1,39 (1,07–1,82)).
Analizom specifičnih malformacija pokazano je da postoji povećan rizik
od malformacija nervnog sistema, oka, pojave orofacijalnog rascjepa,
malformacija urinarnog i genitalnog sistema, mada su brojčane
vrijednosti bile male, a procjene neprecizne.
Lijek Lyrica ne treba koristiti u trudnoći, osim ukoliko je to neophodno
(korist za majku jasno prevazilazi potencijalni rizik za plod).
Dojenje
Pregabalin se izlučuje u mlijeku kod ljudi (vidjeti odjeljak 5.2).
Dejstvo pregabalina na novorođenčad/odojčad nije poznato. Mora se
donijeti odluka da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija
pregabalinom, uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od
terapije za majku.
Plodnost
Nema kliničkih podataka o dejstvima pregabalina na plodnost žena.
U kliničkim ispitivanjima koja su procjenjivala dejstvo pregabalina na
pokretljivost spermatozoida, zdravi muški ispitanici su bili izloženi
pregabalinu u dozama od 600 mg na dan. Nakon 3 mjeseca terapije, nisu
uočena dejstva na pokretljivost spermatozoida.
Studija fertiliteta na ženkama pacova pokazala je neželjena dejstva na
proces reprodukcije. Studije fertiliteta na mužjacima pacova pokazale su
neželjena dejstva na reprodukciju i razvoj. Klinički značaj ovih nalaza
nije poznat (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Lyrica može da ima slab do umjeren uticaj na sposobnosti
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Lijek Lyrica može da izazove
vrtoglavicu i pospanost i samim tim može da utiče na sposobnost
upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Pacijentima se savjetuje da
ne upravljaju vozilima ili složenim mašinama, niti da se bave
potencijalno opasnim aktivnostima sve dok se ne utvrdi da li terapija
utiče na njihove sposobnosti da obavljaju ove poslove.
4.8. Neželjena dejstva
Kliničkim programom ispitivanja pregabalina obuhvaćeno je preko 8900
pacijenata koji su izloženi pregabalinu, od kojih je preko 5600
učestvovalo u dvostruko slijepim, kontrolisanim studijama uz primjenu
placeba. Najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile vrtoglavica i
pospanost. Neželjene reakcije su obično bile blagog do umjerenog
intenziteta. U svim kontrolisanim studijama, učestalost prekida terapije
usljed neželjenih reakcija iznosila je 12% za pacijente koji su dobijali
pregabalin i 5% za pacijente koji su primali placebo. Najčešće neželjene
reakcije koje su dovodile do prekida terapije kod pacijenata u grupi
koji su liječeni pregabalinom bili su vrtoglavica i pospanost.
U tabeli 2 u nastavku, navedene su sve neželjene reakcije koje su se
javile sa većom učestalošću u odnosu na placebo i kod više od jednog
pacijenta, klasifikovane prema organskim sistemima i učestalosti
pojavljivanja: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do <1/10), povremene
(≥1/1000 do <1/100), rijetke (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetke
(<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka). U svakoj grupi prema učestalosti, neželjena dejstva
navedena su u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Navedene neželjene reakcije takođe mogu biti povezane sa postojećim
oboljenjem i/ili istovremenom terapijom.
Kod liječenja centralnog neuropatskog bola, kao posljedice povrede
kičmene moždine, povećana je učestalost neželjenih reakcija uopšte,
neželjenih reakcija CNS-a i naročito pospanosti (vidjeti odjeljak 4.4).
Dodatne reakcije dobijene iz postmarketinškog iskustva su uključene u
tabeli u nastavku (italic).
Tabela 2. Neželjene reakcije pregabalina
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjene reakcije |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Često | Nazofaringitis |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Povremeno | Neutropenija |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Povremeno | Preosjetljivost |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Rijetko | Angioedem, alergijske reakcije |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Često | Povećanje apetita |
| | |
| Povremeno | Anoreksija, hipoglikemija |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Često | Euforija, konfuzija, razdražljivost, |
| | dezorijentacija, nesanica, smanjenje |
| Povremeno | libida |
| | |
| Rijetko | Halucinacije, napad panike, nemir, |
| | agitacija, depresija, depresivno |
| Nepoznato | raspoloženje, povišeno raspoloženje, |
| | agresija, promjene raspoloženja, |
| | depersonalizacija, poteškoće sa |
| | izražavanjem, neuobičajeni snovi, |
| | povećanje libida, anorgazmija, apatija |
| | |
| | Dezinhibicija, suicidalno ponašanje, |
| | suicidalne ideje |
| | |
| | Zavisnost od lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Poremećiji nervnog sistema |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Veoma često | Vrtoglavica, pospanost, glavobolja |
| | |
| Često | Ataksija, poremećaj koordinacije, tremor, |
| | dizartrija, amnezija, poremećaj pamćenja, |
| | poremećaj pažnje, parestezija, |
| | hipoestezija, sedacija, poremećaj |
| | ravnoteže, letargija |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Povremeno | Sinkopa, stupor, mioklonus, gubitak |
| | svijesti, psihomotorna hiperaktivnost, |
| Rijetko | diskinezija, posturalna vrtoglavica, |
| | intencioni tremor, nistagmus, kognitivni |
| | poremećaji, poremećaj mentalnih |
| | sposobnosti, poremećaj govora, |
| | hiporefleksija, hiperestezija, osjećaj |
| | žarenja, ageuzija, osjećaj slabosti |
| | |
| | Konvulzije, parosmija, hipokinezija, |
| | disgrafija, parkinsonizam |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Često | Zamućen vid, diplopija |
| | |
| Povremeno | Gubitak perifernog vida, poremećaji vida, otok oka, suženje |
| | vidnog polja, smanjena oštrina vida, bol u oku, astenopija, |
| Rijetko | fotopsija, suvo oko, pojačano suzenje, iritacija oka |
| | |
| | Gubitak vida, keratitis, oscilopsija, izmenjena percepcija |
| | dubine, midrijaza, strabizam, vizuelna svjetlina |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Često | Vertigo |
| | |
| Povremeno | Hiperakuzija |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Povremeno | Tahikardija, atrioventrikularni blok prvog stepena, sinusna |
| | bradikardija, kongestivna srčana insuficijencija |
| Rijetko | |
| | Produženje QT intervala, sinusna tahikardija, sinusna aritmija |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Povremeno | Hipotenzija, hipertenzija, naleti vrućine, naleti crvenila, |
| | hladnoća perifernih djelova tijela |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Povremeno | Dispnea, epistaksa, kašalj, nazalna kongestija, rinitis, hrkanje, |
| | suvoća nosne sluznice |
| Rijetko | |
| | Plućni edem, stezanje u grlu |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Respiratorna depresija |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Čest | Povraćanje, mučnina, konstipacija, dijareja, flatulencija, |
| | distenzija abdomena, suvoća usta |
| Povremeno | |
| | Gastroezofagealna refluksna bolest, pojačano lučenje pljuvačke, |
| Rijetko | hipoestezija oralne sluznice |
| | |
| | Ascites, pankreatitis, otok jezika, disfagija |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Povremeno | Povišene vrijednosti enzima jetre* |
| | |
| Rijetko | Žutica |
| | |
| Veoma rijetko | Insuficijencija jetre, hepatitis |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Povremeno | Papularni osip, urtikarija, pojačano znojenje, svrab |
| | |
| Rijetko | Toksična epidermalna nekroliza, Stevens Johnson-ov sindrom, hladan |
| | znoj |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Često | Grčevi u mišićima, artralgija, bol u leđima, bol u ekstremitetima, |
| | cervikalni spazam |
| Povremeno | |
| | Otoci zglobova, mialgija, trzaji mišića, bol u vratu, ukočenost |
| Rijetko | mišića |
| | |
| | Rabdomioliza |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Povremeno | Inkontinencija urina, dizurija |
| | |
| Rijetko | Insuficijencija bubrega, oligurija, retencija urina |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Često | Erektilna disfunkcija |
| | |
| Povremeno | Seksualna disfunkcija, odložena ejakulacija, dismenoreja, bolovi u |
| | dojkama |
| Rijetko | |
| | Amenoreja, iscjedak iz dojki, uvećanje dojki, ginekomastija |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------+
| Često | Periferni edem, edem, nepravilan hod, pad, osjećaj pijanstva, neuobičajeni osjećaji, |
| | zamor |
| Povremeno | |
| | Generalizovani edem, otok lica, stezanje u grudima, bol, pireksija, žeđ, jeza, |
| | astenija |
+------------------------+------------------+----------------------------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja | |
+------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Često | Povećanje tjelesne mase |
| | |
| Povremeno | Povišene vrijednosti kreatinin fosfokinaze u krvi, povišen nivo glukoze u krvi, smanjenje broja |
| | trombocita, povišen nivo kreatinina u krvi, snižen nivo kalijuma u krvi, smanjenje tjelesne mase |
| Rijetko | |
| | Smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca |
+========================+==================+==================+========================+============================================+
* Povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i povišene
vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST)
Nakon prekida kratkotrajnog i dugotrajnog liječenja pregabalinom opaženi
su simptomi obustave primjene lijeka (withdrawal symptoms). Zabilježeni
su sljedeći simptomi: nesanica, glavobolja, mučnina, anksioznost,
dijareja, sindrom sličan gripu, konvulzije, nervoza, depresija, ideje o
samoubistvu, bol, hiperhidroza i vrtoglavica. Ovi simptomi mogu da ukažu
na zavisnost od lijeka. Pacijenta o tome treba obavijestiti na početku
liječenja.
Što se tiče prekida dugotrajnog liječenja pregabalinom, podaci ukazuju
da učestalost i težina simptoma obustave primjene lijeka mogu da budu
povezani sa dozom (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil pregabalina, praćen u pet pedijatrijskih studija kod
pacijenata sa parcijalnim konvulzijama sa ili bez sekundarne
generalizacije (studija efikasnosti i bezbjednosti u trajanju od 12
nedjelja sa pacijentima uzrasta od 4 do 16 godina, n=295; studija
efikasnosti i bezbjednosti u trajanju od 14 dana sa pacijentima uzrasta
od 1 mjesec do mlađih od 4 godine, n=175; studija koja ispituje
farmakokinetiku i podnošljivost, n=65; i dvije jednogodišnje otvorene
studije praćenja bezbjednosti, n=54 i n=431) bio je sličan onom koji je
primijećen u studijama sa odraslim pacijentima sa epilepsijom. Najčešća
neželjena dejstva tokom studije u trajanju od 12 nedjelja sa terapijom
pregabalinom bila su pospanost, pireksija, infekcija gornjeg
respiratornog trakta, povećanje apetita, povećanje tjelesne mase i
nazofaringitis. Najčešće zabilježena neželjena dejstva tokom studije sa
terapijom pregabalinom u trajanju od 14 dana bile su pospanost,
infekcije gornjeg respiratornog trakta i pireksija (vidjeti odjeljke
4.2, 5.1 i 5.2).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Tokom postmarketinškog praćenja, najčešće prijavljene neželjene reakcije
kod predoziranja pregabalinom uključuju pospanost, stanje konfuzije,
agitaciju i nemir. Takođe su prijavljene i konvulzije.
U rijetkim prilikama, prijavljeni su slučajevi kome.
Terapija predoziranja pregabalinom treba da obuhvati opšte suportivne
mjere i može uključiti hemodijalizu ukoliko je to potrebno (vidjeti
odjeljak 4.2, Tabela 1).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Analgetici, ostali analgetici i antipiretici
ATC kod: N02BF02
Aktivna supstanca, pregabalin, je analog gama-amino buterne kiseline
[(S)-3-(aminometil)-5-metil heksanoična kiselina].
Mehanizam dejstva
Pregabalin se vezuje za pomoćnu subjedinicu (α₂-δ protein)
voltažno-zavisnih kalcijumovih kanala u centralnom nervnom sistemu.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Neuropatski bol
Efikasnost je pokazana u ispitivanjima kod pacijenata sa dijabetesnom
neuropatijom, postherpetičnom neuralgijom i povredom kičmene moždine.
Efikasnost nije ispitivana kod drugih modela neuropatskog bola.
Pregabalin je ispitivan u 10 kontrolisanih kliničkih ispitivanja u
kojima je primjenjivan 2 puta dnevno, najviše do 13 nedjelja i tri puta
dnevno, najviše do 8 nedjelja. Sveukupno, profili bezbjednosti i
efikasnosti za režime doziranja dva puta dnevno i tri puta dnevno bili
su slični.
U kliničkim ispitivanjima koja su trajala do 12 nedjelja, i za periferni
i za centralni neuropatski bol, smanjenje bola zapaženo je u toku prve
nedjelje i održavalo se tokom čitavog perioda liječenja.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima za periferni neuropatski bol 35%
pacijenata liječenih pregabalinom i 18% pacijenata koji su primali
placebo imalo je poboljšanje od 50% na skali procjene bola. Za pacijente
koji nisu osjetili pospanost, ovo poboljšanje zapaženo je kod 33%
pacijenata liječenih pregabalinom i kod 18% pacijenata koji su primali
placebo. Za pacijente koji su osjetili pospanost, procenat onih koji su
odgovorili na liječenje je bio 48% u grupi koja je primala pregabalin i
16% u grupi koja je primala placebo.
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju za indikaciju centralni
neuropatski bol, 22% pacijenata liječenih pregabalinom i 7% pacijenata
koji su primali placebo je imalo poboljšanje od 50% na skali procjene
bola.
Epilepsija
Adjuvantna terapija
Pregabalin je ispitivan u 3 kontrolisana klinička ispitivanja u trajanju
od 12 nedjelja, sa režimom doziranja dva puta dnevno ili tri puta
dnevno. Sveukupno, profili bezbjednosti i efikasnosti za režime
doziranja dva puta dnevno i tri puta dnevno bili su slični.
Smanjenje učestalosti konvulzija zapaženo je od prve nedjelje.
Pedijatrijska populacija
Nije utvrđena efikasnost i bezbjednost pregabalina kao dopunske terapije
za epilepsiju kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12 godina i
adolescenata. U studiji koja ispituje farmakokinetiku i podnošljivost
kod pacijenata sa parcijalnim konvulzijama uzrasta od 3 mjeseca do 16
godina (n=65) neželjeni događaji su bili slični onima koji su
primijećeni kod odraslih. Rezultati placebo kontrolisane studije u
trajanju od 12 nedjelja sa 295 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 4 do
16 godina i placebo kontrolisane studije u trajanju od 14 dana sa 175
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 mjesec do mlađih od 4 godine koje
su sprovedene za procjenu efikasnosti i bezbjednosti pregabalina kao
dopunske terapije za liječenje parcijalnih konvulzija i dvije
jednogodišnje otvorene studije praćenja bezbjednosti kod 54 odnosno 431
pedijatrijska pacijenta sa epilepsijom uzrasta od 3 mjeseca do 16 godina
ukazuju da su se neželjeni događaji pireksija i infekcije gornjeg
respiratornog trakta češće javljali nego u studijama kod odraslih
pacijenata sa epilepsijom (vidjeti odjeljke 4.2, 4.8 i 5.2).
U placebom kontrolisanoj studiji u trajanju od 12 nedjelja,
pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 4 do 16 godina) su dobijali dozu
pregabalina od 2,5 mg/kg dnevno (maksimalno 150 mg/dan), dozu
pregabalina od 10 mg/kg dnevno (maksimalno 600 mg/dan) ili placebo.
Procenat ispitanika sa najmanje 50% smanjenja parcijalnih konvulzija u
odnosu na početnu vrijednost bio je 40,6% ispitanika liječenih
pregabalinom od 10 mg/kg dnevno (p=0,0068 u odnosu na placebo), 29,1%
ispitanika liječenih pregabalinom od 2,5 mg/kg dnevno (p=0,2600 u odnosu
na placebo) i 22,6% onih koji su primali placebo.
U placebom kontrolisanoj studiji u trajanju od 14 dana, pedijatrijski
pacijenti (uzrasta od 1 mjesec do mlađih od 4 godine) su dobijali dozu
pregabalina od 7 mg/kg dnevno, dozu pregabalina od 14 mg/kg dnevno ili
placebo. Medijana učestalosti konvulzija tokom 24 sata na početku
studije i pri posljednjoj posjeti bila je 4,7 i 3,8 za dozu pregabalina
od 7 mg/kg dnevno, 5.4 i 1,4 za dozu pregabalina od 14 mg/kg dnevno i
2,9 i 2,3 za placebo. Doza pregabalina od 14 mg/kg dnevno je značajno
smanjila logaritamski transformiranu učestalost parcijalnih konvulzija u
odnosu na placebo (p=0,0223); doza pregabalina od 7 mg/kg dnevno nije
pokazala poboljšanje u odnosu na placebo.
U placebom kontrolisanoj studiji u trajanju od 12 nedjelja sa
ispitanicima sa primarnim generalizovanim toničko-kloničkim (engl.
Primary Generalized Tonic-Clonic - PGTC) napadima, 219 ispitanika
(uzrasta od 5 do 65 godina, od kojih je 66 u životnoj dobi od 5 do 16
godina) je dobijalo dozu pregabalina 5 mg/kg dnevno (maksimalno 300 mg
dnevno), 10 mg/kg dnevno (maksimalno 600 mg dnevno) ili placebo kao
adjuvantnu terapiju. Procenat ispitanika sa najmanje 50% smanjenja stope
PGTC napada bio je 41,3%, 38,9% i 41,7% kod ispitanika liječenih
pregabalinom u dozi od 5 mg/kg dnevno, pregabalinom u dozi od 10 mg/kg
dnevno i placebom, u tom redosljedu.
Monoterapija (novodijagnostikovani pacijenti)
Pregabalin je ispitivan u jednom kontrolisanom kliničkom ispitivanju u
trajanju od 56 nedjelja sa režimom doziranja dva puta dnevno. Pregabalin
nije postigao neinferiornost u poređenju sa lamotriginom u odnosu na
parametar efikasnosti - odsustvo epileptičkog napada u toku 6 mjeseci.
Pregabalin i lamotrigin su pokazali sličan profil bezbjednosti i
podnošljivosti.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Pregabalin je ispitivan u 6 kontrolisanih ispitivanja, koja su trajala
4-6 nedjelja, u jednom ispitivanju kod starijih pacijenata u trajanju od
8 nedjelja i jednom dugotrajnom ispitivanju prevencije relapsa sa
dvostruko slijepom fazom prevencije relapsa, u trajanju od 6 mjeseci.
Ublažavanje simptoma vezano za generalizovani anksiozni poremećaj, prema
skali HAM-A (eng. Hamilton Anxiety Rating Scale, HAM-A) zapaženo je u
toku prve nedjelje.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (trajanje 4-8 nedjelja) 52%
pacijenata liječenih pregabalinom i 38% pacijenata koji su primali
placebo je na kraju ispitivanja imalo najmanje 50%-tno poboljšanje
ukupnog rezultata na HAM-A u odnosu na početne vrijednosti.
U kontrolisanim ispitivanjima, pojava zamućenog vida prijavljena je
češće kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na pacijente koji
su primali placebo i u većini slučajeva je prolazila nastavljanjem
terapije.
U oftalmološkom testiranju u sklopu kontrolisanih kliničkih ispitivanja
(uključujući testiranje oštrine vida, formalno ispitivanje vidnog polja
i pregled dilatiranog očnog dna) bilo je obuhvaćeno preko 3600
pacijenata. Kod ovih pacijenata, smanjenje oštrine vida zabilježeno je
kod 6,5% pacijenata liječenih pregabalinom i 4,8% pacijenata koji su
primali placebo. Promjene vidnog polja zabilježene su kod 12,4%
pacijenata liječenih pregabalinom i 11,7% pacijenata koji su primali
placebo. Promjene na očnom dnu primijećene su kod 1,7% pacijenata
liječenih pregabalinom i 2,1% pacijenata koji su primali placebo.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika pregabalina u stanju ravnoteže je slična kod zdravih
dobrovoljaca, pacijenata sa epilepsijom koji primaju antiepileptike i
pacijenata sa hroničnim bolom.
Resorpcija
Pregabalin se brzo resorbuje kada se primijeni u stanju gladovanja i
dostiže maksimalne koncentracije u plazmi u roku od 1 sat nakon primjene
jedne ili više doza lijeka. Procjenjuje se da bioraspoloživost
pregabalina poslije oralne primjene iznosi ≥ 90% i ne zavisi od doze.
Poslije ponovljene primjene, stanje ravnoteže postiže se u roku od 24 do
48 časova. Kada se pregabalin uzima sa hranom smanjuje se stepen
resorpcije što dovodi do smanjenja C_(max) za oko 25-30% i odlaže
t_(max) za oko 2,5 časova. Primjena pregabalina sa hranom, međutim, nema
klinički značajan uticaj na stepen resorpcije pregabalina.
Distribucija
U pretkliničkim studijama, pokazano je da pregabalin prolazi
krvno-moždanu barijeru kod miševa, pacova i majmuna. Pokazano je da
pregabalin prolazi kroz placentu kod pacova i prisutan je u mlijeku
pacova u laktaciji. Kod ljudi, volumen distribucije pregabalina poslije
oralne primjene iznosi oko 0,56 l/kg. Pregabalin se ne vezuje za
proteine plazme.
Biotransformacija
Metabolizam pregabalina kod ljudi je zanemarljiv. Nakon doze pregabalina
obilježenog radioaktivnim izotopom, približno 98% radioaktivnosti
otkrivene u urinu poticalo je od nepromijenjenog pregabalina. Glavni
metabolit pregabalina, N-metil derivat pregabalina, nađen je u urinu i
predstavlja 0,9% doze. U pretkliničkim studijama, nije bilo znakova
racemizacije S-enantiomera u R-enantiomer pregabalina.
Eliminacija
Pregabalin se eliminiše iz sistemske cirkulacije uglavnom putem bubrega
u nepromijenjenom obliku. Prosječno poluvrijeme eliminacije pregabalina
iznosi 6,3 časa. Klirens u plazmi i renalni klirens pregabalina su
direktno srazmerni klirensu kreatinina (vidjeti odjeljak 5.2: Oštećenje
funkcije bubrega).
Neophodno je prilagođavanje doze kod pacijenata sa smanjenom bubrežnom
funkcijom ili kod pacijenata na hemodijalizi (vidjeti odjeljak 4.2,
Tabela 1).
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika pregabalina je linearna u preporučenom rasponu dnevnih
doza. Interindividualna varijabilnost farmakokinetike pregabalina je
mala (< 20%). Iz podataka dobijenih na osnovu primjene jednokratne doze
može se predvidjeti farmakokinetika višestrukih doza. Zbog toga, nema
potrebe za rutinskim praćenjem koncentracije pregabalina u plazmi.
Pol
Klinička ispitivanja ukazuju da pol nema klinički značajan uticaj na
koncentracije pregabalina u plazmi.
Oštećenje funkcije bubrega
Klirens pregabalina je direktno srazmjeran klirensu kreatinina. Dodatno,
pregabalin se efikasno uklanja iz plazme pomoću hemodijalize (nakon 4
časa hemodijalize, terapijske koncentracije pregabalina u plazmi
smanjuju se za oko 50%). Kako je eliminacija putem bubrega glavni put
eliminacije, potrebno je smanjiti dozu kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega i dati dopunsku dozu nakon hemodijalize (vidjeti
odjeljak 4.2, Tabela 1).
Oštećenje funkcije jetre
Nisu sprovedene specifične farmakokinetičke studije kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre. Pošto se pregabalin samo neznatno metaboliše
i uglavnom se izlučuje nepromijenjen u urinu, ne očekuje se da oštećenje
funkcije jetre može značajno da promijeni koncentracije pregabalina u
plazmi.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika pregabalina je procjenjivana u studiji koja je
ispitivala farmakokinetiku i podnošljivost kod pedijatrijskih pacijenata
sa epilepsijom (starosne grupe: 1 do 23 mjeseca, 2 do 6 godina, 7 do 11
godina i
12 do 16 godina) pri nivoima doza od 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg dnevno.
Uopšteno, nakon oralne primjene pregabalina natašte kod pedijatrijskih
pacijenata, vrijeme do postizanja najviše koncentracije u plazmi je bilo
slično u svim starosnim grupama i nastupilo je 30 minuta do 2 sata nakon
doze.
Parametri C_(max) i PIK za pregabalin su se linearno povećavali sa
povećanjem doze u okviru svake starosne grupe. PIK je bio niži za 30%
kod pedijatrijskih pacijenata sa tjelesnom masom manjom od 30 kg zbog
povećanog klirensa prilagođenog tjelesnoj masi od 43% za te pacijente, u
poređenju sa pacijentima čija je tjelesna masa ≥ 30 kg.
Terminalno poluvrijeme eliminacije pregabalina je u prosjeku oko 3 do 4
sata kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta do 6 godina i 4 do 6 sati kod
onih uzrasta od 7 godina i starijih.
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da je klirens
kreatinina bio značajna kovarijabla klirensa pregabalina nakon oralne
primjene, tjelesna masa je bila značajna kovarijabla prividnog volumena
distribucije pregabalina nakon oralne primjene, a ovi odnosi su bili
slični kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata.
Farmakokinetika pregabalina kod pacijenata mlađih od 3 mjeseca nije
ispitivana (vidjeti odjeljke 4.2, 4.8 i 5.1).
Stariji pacijenti
Sa starenjem se klirens pregabalina smanjuje. Ovo smanjenje klirensa
pregabalina primijenjenog oralno u skladu je sa smanjenjem klirensa
kreatinina povezanim sa starenjem. Smanjenje doze pregabalina može biti
neophodno kod pacijenata kod kojih je renalna funkcija kompromitovana
usled starosti (vidjeti odjeljak 4.2, Tabela 1).
Majke koje doje
Farmakokinetika pregabalina primijenjenog u dozi od 150 mg svakih 12
sati (300 mg dnevna doza) procjenjivana je kod 10 žena u periodu
dojenja, najmanje 12 nedjelja nakon porođaja. Dojenje je imalo mali ili
neznatan uticaj na farmakokinetiku pregabalina. Pregabalin se izlučivao
u majčino mlijeko u koncentracijama koje su u prosjeku iznosile 76%
koncentaracije lijeka u plazmi majke u stanju ravnoteže. Procijenjena
doza koja dospijeva iz majčinog mlijeka u organizam odojčeta (uz
pretpostavku da je dnevni unos mlijeka 150 ml/kg/dan) iznosila bi 0,31
mg/kg/dan kada majka prima dozu od 300 mg/dan, odnosno 0,62 mg/kg/dan
kada majka prima maksimalnu dozu od 600 mg/dan. Ove procijenjene doze
iznose približno 7% od ukupne dnevne doze izražene u mg/kg koju majka
prima.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U konvencionalnim farmakološkim studijama bezbjednosti na životinjama,
pregabalin se dobro podnosio u klinički značajnim dozama. U studijama
toksičnosti ponovljenih doza kod pacova i majmuna primijećena su dejstva
na CNS, uključujući hipoaktivnost, hiperaktivnost i ataksiju. Često je
zapažen i porast učestalosti atrofije retine kod starijih albino pacova
posle dugotrajne izloženosti pregabalinu, i to pri izloženosti ≥ 5 puta
u odnosu na srednju izloženost kod ljudi pri maksimalnim preporučenim
kliničkim dozama.
Pregabalin nije pokazao teratogeno dejstvo kod miševa, pacova ni kunića.
Fetalna toksičnost kod pacova i kunića uočena je samo kod izlaganja
znatno većim dozama od onih koje se koriste kod ljudi. U studijama
prenatalne/postnatalne toksičnosti, pregabalin je izazvao poremećaje u
razvoju mladunaca pacova pri izloženosti dozama koje su 2 puta veće od
maksimalne preporučene izloženosti kod ljudi.
Neželjena dejstva na fertilitet mužjaka i ženki pacova zapažena su tek
pri izloženosti dovoljno većoj od terapijske izloženosti. Neželjena
dejstva na reproduktivne organe mužjaka i parametre sperme bila su
reverzibilna i javljala su se tek pri izloženosti dovoljno većoj od
terapijske izloženosti ili su bila povezana sa spontanim degenerativnim
procesima na muškim reproduktivnim organima kod pacova. Zato se smatra
da ova dejstva imaju mali ili nikakav klinički značaj.
Na osnovu rezultata baterije in vitro i in vivo testova pokazano je da
pregabalin nije genotoksičan.
Sprovedene su dvogodišnje studije karcinogenosti pregabalina na pacovima
i miševima. Nije zapažena pojava tumora kod pacova pri izloženosti do 24
puta većoj od srednje izloženosti kod ljudi pri maksimalnim preporučenim
kliničkim dozama od 600 mg/dnevno. Kod miševa, nije nađena povećana
učestalost tumora pri izloženosti sličnoj kao kod srednje izloženosti
kod ljudi, mada je zapažen porast učestalosti hemangiosarkoma pri
izloženosti velikim dozama. Stvaranje negenotoksičnih tumora indukovano
pregabalinom kod miševa obuhvata promjene na trombocitima i sa tim
udruženu proliferaciju ćelija endotijela. Ovakve promjene trombocita
nisu prisutne kod pacova, kao ni kod ljudi na osnovu podataka iz
kratkotrajne i ograničenih podataka iz dugotrajne kliničke primjene.
Nema dokaza koji ukazuju na posljedični rizik za ljude.
Kod mladih pacova vrste toksičnosti ne razlikuju se kvalitativno od onih
zapaženih kod odraslih pacova. Ipak, mladi pacovi su osjetljiviji. Pri
izlaganju terapijskim dozama, postojali su dokazi o kliničkim znakovima
dejstva na CNS u smislu hiperaktivnosti i bruksizma i izvesne promjene u
rastu (prolazne supresije porasta tjelesne mase). Zapažena su i dejstva
na menstrualni ciklus pri izloženosti 5 puta većoj od terapijske
izloženosti kod ljudi. Smanjen odgovor na akustički nadražaj uočen je
kod mladih pacova nakon 1-2 nedjelje izlaganja dozama koje su >2 puta u
odnosu na terapijsku izloženost kod ljudi. Devet nedjelja nakon
izlaganja, to dejstvo više nije bilo uočljivo.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Lyrica, kapsule, tvrde, 75 mg
Sadržaj kapsule:
laktoza, monohidrat
skrob, kukuruzni
talk
Tvrda želatinska kapsula N°4:
Sastav tijela :
želatin
titan dioksid (E171)
natrijum laurilsulfat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
voda, prečišćena
Sastav kape:
želatin
titan dioksid (E171)
natrijum laurilsulfat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)
voda, prečišćena
Sastav mastila za štampu:
šelak
gvožđe(III)-oksid, crni (E172)
propilenglikol
kalijum hidroksid
Lyrica, kapsule, tvrde, 150 mg
Sadržaj kapsule:
laktoza, monohidrat
skrob, kukuruzni
talk
Tvrda želatinska kapsula N°2:
Sastav tijela :
želatin
titan dioksid (E171)
natrijum laurilsulfat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
voda, prečišćena
Sastav kape:
želatin
titan dioksid (E171)
natrijum laurilsulfat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
voda, prečišćena
Sastav mastila za štampu:
šelak
gvožđe(III)-oksid, crni (E172)
propilenglikol
kalijum hidroksid
Lyrica, kapsule, tvrde, 225 mg
Sadržaj kapsule:
laktoza, monohidrat
skrob, kukuruzni
talk
Tvrda želatinska kapsula N°1:
Sastav tijela :
želatin
titan dioksid (E171)
natrijum laurilsulfat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
voda, prečišćena
Sastav kape:
želatin
titan dioksid (E171)
natrijum laurilsulfat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)
voda, prečišćena
Sastav mastila za štampu:
šelak
gvožđe(III)-oksid, crni (E172)
propilenglikol
kalijum hidroksid
Lyrica, kapsule, tvrde, 300 mg
Sadržaj kapsule:
laktoza, monohidrat
skrob, kukuruzni
talk
Tvrda želatinska kapsula N°0:
Sastav tijela :
želatin
titan dioksid (E171)
natrijum laurilsulfat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
voda, prečišćena
Sastav kape:
želatin
titan dioksid (E171)
natrijum laurilsulfat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)
voda, prečišćena
Sastav mastila za štampu:
šelak
gvožđe(III)-oksid, crni (E172)
propilenglikol
kalijum hidroksid
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Tri (3) godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Lyrica, kapsule, tvrde, 14 x (75 mg)
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC-aluminijum blister u kome se nalazi
14 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 blister sa po 14 kapsula, tvrdih i Uputstvo za pacijenta.
Lyrica, kapsule, tvrde, 56 x (75 mg)
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC-aluminijum blister u kome se nalazi
14 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 4 blistera sa po 14 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lijek.
Lyrica, kapsule, tvrde, 14 x (150 mg)
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC-aluminijum blister u kome se nalazi
14 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 blister sa 14 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lijek.
Lyrica, kapsule, tvrde, 56 x (150 mg)
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC-aluminijum blister u kome se nalazi
14 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 4 blistera sa po 14 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lijek.
Lyrica, kapsule, tvrde, 56 x (225 mg)
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC-aluminijum blister u kome se nalazi
14 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 4 blistera sa po 14 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lijek.
Lyrica, kapsule, tvrde, 14 x (300 mg)
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC-aluminijum blister u kome se nalazi
14 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 blister sa 14 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lijek.
Lyrica, kapsule, tvrde, 56 x (300 mg)
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC-aluminijum blister u kome se nalazi
14 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 4 blistera sa po 14 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Δ LYRICA, kapsula, tvrda,75 mg, blister, 14 kapsula: 2030/12/135 - 2408
Δ LYRICA, kapsula, tvrda,75 mg, blister, 56 kapsula: 2030/12/131 - 4202
Δ LYRICA, kapsula, tvrda, 150 mg, blister, 14 kapsula: 2030/12/136 -
2409
Δ LYRICA, kapsula, tvrda, 150 mg, blister, 56 kapsula: 2030/12/133 -
4203
Δ LYRICA, kapsula, tvrda, 225 mg, blister, 56 kapsula: 2030/12/132 –
4204
Δ LYRICA, kapsula, tvrda, 300 mg, blister, 56 kapsula: 2030/12/134 -
4205
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Δ LYRICA, kapsula, tvrda,75 mg, blister, 14 kapsula: 15.10.2012. godine
Δ LYRICA, kapsula, tvrda,75 mg, blister, 56 kapsula: 15.10.2012. godine
Δ LYRICA, kapsula, tvrda, 150 mg, blister, 14 kapsula: 15.10.2012.
godine
Δ LYRICA, kapsula, tvrda, 150 mg, blister, 56 kapsula: 15.10.2012.
godine
Δ LYRICA, kapsula, tvrda, 225 mg, blister, 56 kapsula: 15.10.2012.
godine
Δ LYRICA, kapsula, tvrda, 300 mg, blister, 56 kapsula: 15.10.2012.
godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Δ Lyrica, 75 mg, kapsula, tvrda
Δ Lyrica, 150 mg, kapsula, tvrda
Δ Lyrica, 225 mg, kapsula, tvrda
Δ Lyrica, 300 mg, kapsula, tvrda
INN: pregabalin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Lyrica, kapsule, tvrde, 75 mg
Jedna kapsula, tvrda sadrži 75 mg pregabalina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula, tvrda sadrži 8,25 mg laktoza, monohidrata.
Lyrica, kapsule, tvrde, 150 mg
Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg pregabalina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula, tvrda sadrži 16,5 mg laktoza, monohidrata.
Lyrica, kapsule, tvrde, 225 mg
Jedna kapsula, tvrda sadrži 225 mg pregabalina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula, tvrda sadrži 24,75 mg laktoza, monohidrata.
Lyrica, kapsule, tvrde, 300 mg
Jedna kapsula, tvrda sadrži 300 mg pregabalina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula, tvrda sadrži 33 mg laktoza, monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Lyrica, kapsule, tvrde, 75 mg: tvrde neprovidne želatinske kapsule
N^(o)4, bijelog tijela i narandžaste kapice, označene crnim mastilom sa
„VTRS“ na kapici i „PGN 75“ na tijelu kapsule.
Lyrica, kapsule, tvrde, 150 mg: tvrde neprovidne želatinske kapsule
N^(o)2, bijelog tijela i bijele kapice, označene crnim mastilom sa
„VTRS“ na kapici i „PGN 150“ na tijelu kapsule.
Lyrica, kapsule, tvrde, 225 mg: tvrde neprovidne želatinske kapsule
N^(o)1, bijelog tijela i svijetlo-narandžaste kapice, označene crnim
mastilom sa „VTRS“ na kapici i „PGN 225“ na tijelu kapsule.
Lyrica, kapsule, tvrde, 300 mg: tvrde neprovidne želatinske kapsule
N^(o)0, bijelog tijela i narandžaste kapice, označene crnim mastilom sa
„VTRS“ na kapici i „PGN 300“ na tijelu kapsule.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Neuropatski bol
Lijek Lyrica je namijenjen za terapiju perifernog i centralnog
neuropatskog bola kod odraslih.
Epilepsija
Lijek Lyrica se primjenjuje kao adjuvantna terapija parcijalnih
konvulzija kod odraslih, sa ili bez sekundarne generalizacije.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Lijek Lyrica je namijenjen za terapiju generalizovanog anksioznog
poremećaja (GAP) kod odraslih.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza se kreće u rasponu od 150 do 600 mg dnevno, podijeljena u dvije ili
tri pojedinačne doze.
Neuropatski bol
Liječenje pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno,
podijeljena u dvije ili tri pojedinačne doze. Zavisno od individualnog
odgovora svakog pacijenta kao i podnošljivosti lijeka, doza se može
povećati na 300 mg dnevno poslije perioda od 3–7 dana, a ukoliko je
potrebno, do maksimalne doze od 600 mg dnevno poslije dodatnog intervala
od 7 dana.
Epilepsija
Liječenje pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno,
podijeljena u dvije ili tri pojedinačne doze. Zavisno od individualnog
odgovora svakog pacijenta kao i podnošljivosti lijeka, doza se može
povećati na 300 mg dnevno nakon nedjelju dana. Maksimalna doza od 600 mg
dnevno može se postići nakon dodatnih nedjelju dana.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Dozni opseg iznosi od 150 do 600 mg dnevno, podijeljeno u dvije ili tri
pojedinačne doze. Potrebu za liječenjem trebalo bi redovno ponovno
procjenjivati.
Liječenje pregabalinom se može započeti dozom od 150 mg dnevno. Zavisno
od individualnog odgovora svakog pacijenta kao i podnošljivosti lijeka,
doza se može povećati na 300 mg dnevno nakon perioda od nedjelju dana.
Nakon perioda od još jedne nedjelje, doza se može povećati na 450 mg
dnevno. Maksimalna doza od 600 mg dnevno može se postići nakon dodatnih
nedjelju dana.
Prekid primjene pregabalina
U skladu sa trenutnom kliničkom praksom, ukoliko je neophodan prekid
terapije pregabalinom, preporučuje se postepeno ukidanje u toku najmanje
1 nedjelje, nezavisno od indikacije (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega
Pregabalin se eliminiše iz sistemske cirkulacije primarno putem renalne
ekskrecije u nepromijenjenom obliku. Pošto je klirens pregabalina
direktno proporcionalan sa klirensom kreatinina (vidjeti odjeljak 5.2),
smanjenje doze kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega mora
biti individualizovano prema vrijednostima klirensa kreatinina
(CL_(cr)), kao što je navedeno u Tabeli 1, uz pomoć sljedeće formule:
CL_(cr) (ml/min) = [] (x 0,85 za žene)
Pregabalin se efikasno uklanja iz plazme hemodijalizom (50% lijeka za 4
časa). Za pacijente na hemodijalizi dnevnu dozu pregabalina treba
prilagoditi na osnovu funkcije bubrega. Uz dnevnu dozu, treba dati
dopunsku dozu odmah nakon četvoročasovnog postupka hemodijalize (vidjeti
Tabelu 1).
Tabela 1. Prilagođavanje doze pregabalina na osnovu funkcije bubrega
+--------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Klirens kreatinina | Ukupna dnevna doza pregabalina^(*) | Režim doziranja |
| (CL_(cr)) | | |
| (ml/min) | | |
| +--------------------+--------------------+ |
| | Početna doza | Maksimalna doza | |
| | (mg/dan) | (mg/dan) | |
+====================+====================+====================+====================+
| ≥ 60 | 150 | 600 | 2 ili 3 puta |
| | | | dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ≥ 30 - < 60 | 75 | 300 | 2 ili 3 puta |
| | | | dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ≥ 15 - < 30 | 25-50 | 150 | 1 ili 2 puta |
| | | | dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| < 15 | 25 | 75 | 1 put dnevno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dopunska doza nakon hemodijalize (mg) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | 25 | 100 | 1 pojedinačna doza |
| | | | ⁺ |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
^(*) Ukupna dnevna doza (mg/dan) treba da bude podijeljena prema doznom
režimu kako bi se odredili mg/dozi
⁺ Dopunska doza je pojedinačna dodatna doza
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje
doze (vidjeti odjeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Lyrica kod djece mlađe od 12 godina i adolescenata (uzrasta 12-17 godina) nije ustanovljena. Podaci koji su trenutno dostupni su opisani u odjeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se na osnovu njih ne mogu dati preporuke o doziranju.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata može se zahtijevati smanjenje doze pregabalina
usljed smanjenja funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 5.2).
Način primjene
Lijek Lyrica se može uzimati sa ili bez hrane.
Lijek Lyrica je namijenjen samo za oralnu upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijenti sa dijabetesom
U saglasnosti sa trenutnom kliničkom praksom, pojedinim pacijentima sa
dijabetesom kod kojih dolazi do povećanja tjelesne mase tokom liječenja
pregabalinom, može biti potrebno prilagoditi terapiju hipoglikemijskim
ljekovima.
Reakcije preosjetljivosti
Tokom postmarketinškog praćenja pregabalina prijavljena je pojava
reakcija preosjetljivosti, uključujući slučajeve angioedema. Upotrebu
pregabalina treba odmah prekinuti ukoliko se pojave simptomi angioedema,
kao što su oticanje lica, područja oko usta ili gornjih disajnih puteva.
Teške kožne neželjene reakcije (eng. severe cutaneous adverse reactions,
SCAR)
Rijetko su zabilježene teške kožne neželjene reakcije (SCAR) povezane sa
liječenjem pregabalinom, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i
toksičnu epidermalnu nekrolizu (eng. toxic epidermal necrolysis, TEN),
koje mogu biti opasne po život ili sa smrtnim ishodom. U trenutku
propisivanja lijeka, pacijente je potrebno savjetovati o znacima i
simptomima i pažljivo ih pratiti zbog pojave kožnih reakcija. U slučaju
pojave znakova i simptoma koji ukazuju na ove reakcije, potrebno je
odmah prekinuti liječenje pregabalinom i razmotriti odgovarajuću
alternativnu terapiju.
Vrtoglavica, pospanost, gubitak svijesti, konfuzija i mentalni
poremećaji
Tokom terapije pregabalinom javljaju se vrtoglavica i pospanost, što
može povećati pojavu zadesnih povreda (padova) kod starije populacije. U
postmarketinškim studijama prijavljeni su slučajevi gubitka svijesti,
konfuzije i mentalnih poremećaja. Zbog toga, pacijente treba savjetovati
da budu oprezni sve dok se ne upoznaju sa potencijalnim dejstvima
lijeka.
Dejstva povezana sa vidom
U kontrolisanim ispitivanjima, pojava zamućenog vida prijavljena je
češće kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na pacijente koji
su primali placebo i u većini slučajeva je prolazila sa nastavkom
terapije. U kliničkim studijama u kojima su sprovedena oftalmološka
testiranja, učestalost pojave smanjene oštrine vida i promjene vidnog
polja bila je veća kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na
pacijente koji su primali placebo; učestalost pojavljivanja promjena na
očnom dnu bila je veća kod pacijenata koji su primali placebo (vidjeti
odjeljak 5.1).
Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljena je pojava neželjenih
reakcija na čulo vida koje obuhvataju gubitak vida, zamućenje vida ili
druge promjene oštrine vida, od kojih su mnoge bile prolazne. Prekid
terapije pregabalinom može dovesti do povlačenja ili poboljšanja tih
simptoma.
Bubrežna insuficijencija
Prijavljeni su slučajevi bubrežne insuficijencije, a prekid terapije
pregabalinom je u nekim slučajevima pokazao da su ove neželjene reakcije
reverzibilne.
Obustavljanje istovremene primjene drugih antiepileptika
Nema dovoljno podataka o obustavljanju istovremene primjene drugih
antiepileptika, poslije postizanja kontrole epileptičkih napada sa
pregabalinom kao dodatnim lijekom, a u cilju prelaska na monoterapiju
pregabalinom.
Kongestivna srčana insuficijencija
U postmarketinškom praćenju bilo je prijava o pojavi kongestivne srčane
insuficijencije kod nekih pacijenata koji su primali pregabalin. Ove
reakcije su najčešće primijećene kod starijih kardiovaskularno
kompromitovanih pacijenata tokom terapije pregabalinom za indikaciju
neuropatskog bola. Kod ovih pacijenata, pregabalin treba uzimati sa
oprezom. Prekid primjene pregabalina može dovesti do povlačenja ovih
reakcija.
Liječenje centralnog neuropatskog bola koji je posljedica povrede
kičmene moždine
Kod liječenja centralnog neuropatskog bola, kao posljedice povrede
kičmene moždine, povećana je učestalost neželjenih reakcija uopšte,
neželjenih reakcija centralnog nervnog sistema i naročito pospanost. To
bi se moglo pripisati aditivnom efektu zbog istovremene primjene drugih
ljekova (npr. spazmolitika) koji su potrebni za terapiju ovog
poremećaja. To treba uzeti u obzir kod propisivanja pregabalina za
liječenje ovog poremećaja.
Respiratorna depresija
Slučajevi teške respiratorne depresije prijavljeni su u vezi sa
upotrebom pregabalina. Pacijenti sa oštećenom respiratornom funkcijom,
respiratornim ili neurološkim bolestima, oštećenjem funkcije bubrega,
koji istovremeno uzimaju depresore centralnog nervnog sistema i starije
osobe mogu biti izloženi povišenom riziku od ove ozbiljne neželjene
reakcije. Prilagođavanje doze možda će biti neophodno kod ovih
pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2).
Suicidalne ideje i ponašanje
Suicidalne ideje i ponašanje prijavljeno je kod pacijenata liječenih
antiepileptičnim ljekovima kod nekoliko indikacija. Meta analiza
randomizovanih placebo kontrolisanih studija sa antiepileptičnim
ljekovima takođe je pokazala malo povećan rizik za pojavu suicidalnih
ideja i ponašanja. Nije poznat mehanizam ovog rizika.
Tokom postmarketinškog praćenja opaženi su slučajevi suicidalnih ideja i
ponašanja kod pacijenata liječenih pregabalinom (vidjeti odjeljak 4.8).
Epidemiološka studija koja je koristila dizajn u kojem su ispitanici
bili kontrola samima sebi (upoređivanje perioda sa terapijom i perioda
bez terapije kod istih osoba) dokazala je postojanje povećanog rizika od
novog nastupa suicidalnog ponašanja i suicida sa smrtnim ishodom kod
pacijenata liječenih pregabalinom.
Savjetuje se pacijentima (kao i onima koji se o njima brinu) da potraže
medicinski savjet ukoliko se pojave znaci suicidalnih ideja i ponašanja.
Pacijente treba pratiti zbog pojave znakova suicidalnih ideja i
ponašanja i razmotriti primjenu odgovarajuće terapije. U slučaju pojave
suicidalnih ideja i ponašanja treba razmotriti prekid terapije
pregabalinom.
Zbog toga treba pratiti pacijente zbog pojave znakova suicidalnih ideja
i ponašanja i razmotriti primjenu odgovarajuće terapije. Savjetuje se
pacijentima (kao i onima koji se o njima brinu) da potraže medicinski
savjet ukoliko se pojave znaci suicidalnih ideja i ponašanja.
Smanjenje funkcije donjeg dijela gastrointestinalnog trakta
U toku postmarketinškog praćenja prijavljeni su događaji povezani sa
smanjenjem funkcije donjeg dijela gastrointestinalnog trakta (npr.
opstrukcija crijeva, paralitički ileus, konstipacija) prilikom
istovremene primjene pregabalina sa ljekovima koji mogu da izazovu
konstipaciju, kao što su opioidni analgetici. Kada se pregabalin i
opioidi primjenjuju u kombinaciji, mogu se razmotriti mjere za
sprječavanje pojave konstipacije (posebno kod žena i starijih
pacijenata).
Istovremena upotreba sa opiodima
Savjetuje se oprez pri propisivanju pregabalina istovremeno sa opioidima
zbog rizika od depresije CNS-a (vidjeti odjeljak 4.5). U kontrolnoj
studiji slučaja korisnika opioida, oni pacijenti koji su uzimali
pregabalin istovremeno sa opioidom imali su povećan rizik od smrti
povezane sa opioidima u odnosu na primjenu samo opioida (prilagođeni
odnos izgleda [aOR], 1,68 [95% CI, 1,19 – 2,36]). Ovaj povećani rizik
primijećen je kod primjene malih doza pregabalina (≤ 300 mg, aOR 1,52
[95% CI, 1,04 – 2,22]) i postojao je trend povećanja rizika kod primjene
visokih doza pregabalina (> 300 mg, aOR 2,51 [95% CI 1,24 – 5,06]).
Pogrešna upotreba, potencijal za zloupotrebu ili zavisnost
Pregabalin može izazvati zavisnost od lijeka, koja se može javiti u
terapijskim dozama. Prijavljeni su slučajevi zloupotrebe i pogrešne
upotrebe. Pacijenti sa istorijom zloupotrebe supstanci mogu biti
izloženi većem riziku od pogrešne upotrebe pregabalina, zloupotrebe i
zavisnosti, te se pregabalin kod tih pacijenata treba koristiti sa
oprezom. Prije propisivanja pregabalina, pacijenta treba pažljivo
procijeniti sa aspekta rizika od pogrešne upotrebe, zloupotrebe ili
zavisnosti.
Pacijente koji se liječe pregabalinom treba pratiti zbog znakova i
simptoma pogrešne upotrebe pregabalina, zloupotrebe ili zavisnosti, kao
što su razvoj tolerancije, povećanje doze i ponašanja koje ukazuje na
želju za primjenom lijeka.
Simptomi obustave
Nakon prekida kratkotrajne i dugotrajne terapije pregabalinom uočeni su
simptomi obustave primjene lijeka (engl. withdrawal symptoms).
Zabilježeni su sljedeći simptomi: nesanica, glavobolja, mučnina,
anksioznost, dijareja, sindrom gripa, nervoza, depresija, ideje o
samoubistvu, bol, konvulzije, hiperhidroza i vrtoglavica. Pojava
simptoma obustave nakon prekida primjene pregabalina može ukazati na
zavisnost od lijeka (vidjeti odjeljak 4.8.). Pacijenta treba o tome
obavijestiti na početku terapije. Ukoliko se obustavlja liječenje
pregabalinom, preporučuje se da se do učini postepeno tokom najmanje
jedne nedjelje nezavisno od indikacije (vidjeti odjeljak 4.2).
Moguća je pojava konvulzija, uključujući status epilepticus i grand mal
konvulzije, u toku upotrebe ili ubrzo nakon prestanka terapije
pregabalinom.
Što se tiče prekida dugotrajne terapije pregabalinom, podaci ukazuju da
učestalost i težina simptoma obustave primjene lijeka mogu da budu
povezani sa dozom.
Encefalopatija
Prijavljeni su slučajevi encefalopatije, uglavnom kod pacijenata sa
postojećim stanjima koja mogu da izazovu encefalopatiju.
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija
Primjena lijeka Lyrica tokom prvog trimestra trudnoće može izazvati
značajne defekte kod fetusa koji se otkriju na rođenju. Pregabalin se ne
smije primjenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko korist za majku jasno
prevazilazi potencijalne rizike za fetus. Žene u reproduktivnom periodu
moraju koristiti efektivne kontraceptivne mjere tokom terapije (vidjeti
odjeljak 4.6).
Netolerancija laktoze
Lijek Lyrica sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjem netolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp
laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj
lijek.
Sadržaj natrijuma
Lijek Lyrica sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tvrdoj kapsuli.
Pacijente na dijeti sa niskim unosom natrijuma treba obavijestiti da
ovaj lijek praktično ne sadrži natrijum.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Budući da se pregabalin pretežno izlučuje nepromijenjen u urinu, da je
metabolizam ovog lijeka kod ljudi zanemarljiv (< 2% doze se otkriva u
urinu u obliku metabolita), da ne inhibira metabolizam ljekova in vitro
i ne vezuje se ni za proteine plazme, malo je vjerovatno da može
izazvati ili biti podložan farmakokinetičkim interakcijama.
In vivo studije i populaciona farmakokinetička analiza
U skladu sa gorenavedenim, u in vivo studijama nisu zapažene klinički
značajne farmakokinetičke interakcije između pregabalina i fenitoina,
karbamazepina, valproinske kiseline, lamotrigina, gabapentina,
lorazepama, oksikodona ili etanola. Populaciona farmakokinetička analiza
ukazuje da oralni antidijabetici, diuretici, insulin, fenobarbital,
tiagabin i topiramat nemaju klinički značajan uticaj na klirens
pregabalina.
Oralni kontraceptivi, noretisteron i/ili etinilestradiol
Istovremena upotreba pregabalina sa oralnim kontraceptivima
noretisteronom i/ili etinilestradiolom ne utiče na farmakokinetiku ni
jednog od ovih ljekova u stanju ravnoteže.
Ljekovi koji utiču na centralni nervni sistem
Pregabalin može da potencira dejstva etanola i lorazepama.
Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljene su pojava respiratorne
insuficijencije, kome i smrti kod pacijenata koji su istovremeno uzimali
pregabalin i opioide i/ili druge depresore centralnog nervnog sistema
(CNS-a). Izgleda da pregabalin ima aditivno dejstvo na oštećenje
kognitivne i grube motorne funkcije izazvane oksikodonom.
Interakcije kod starijih pacijenata
Nisu sprovedene specifične studije farmakodinamskih interakcija kod
starijih dobrovoljaca. Studije interakcija su sprovedene samo kod
odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija
Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivne kontraceptivne
mjere tokom terapije (vidjeti odjeljak 4.4).
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti
odjeljak 5.3).
Pokazano je da pregabalin kod pacova prolazi placentu (vidjeti odjeljak
5.2). Pregabalin može prolaziti placentu kod ljudi.
Značajne kongenitalne malformacije
Podaci iz nordijske opservacione studije na više od 2700 trudnica koje
su bile izložene pregabalinu tokom prvog trimestra pokazali su veću
prevalencu značajnih kongenitalnih malformacija (engl. major congenital
malformations - MCM) kod pedijatrijske populacije (živorođene ili
mrtvorođene) izložene pregabalinu u odnosu na populaciju koja nije bila
izložena ovom lijeku (5,9% prema 4,1%).
Rizik od značajnih kongenitalnih malformacija kod pedijatrijske
populacije izložene pregabalinu tokom prvog trimestra bio je blago
povećan u odnosu na neizloženu populaciju (podešeni odnos prevalence za
95% interval pouzdanosti iznosio je 1,1 (0,96-1,35)), kao i u odnosu na
populaciju izloženu lamotriginu (1,29 (1,01–1,65)), odnosno duloksetinu
(1,39 (1,07–1,82)).
Analizom specifičnih malformacija pokazano je da postoji povećan rizik
od malformacija nervnog sistema, oka, pojave orofacijalnog rascjepa,
malformacija urinarnog i genitalnog sistema, mada su brojčane
vrijednosti bile male, a procjene neprecizne.
Lijek Lyrica ne treba koristiti u trudnoći, osim ukoliko je to neophodno
(korist za majku jasno prevazilazi potencijalni rizik za plod).
Dojenje
Pregabalin se izlučuje u mlijeku kod ljudi (vidjeti odjeljak 5.2).
Dejstvo pregabalina na novorođenčad/odojčad nije poznato. Mora se
donijeti odluka da li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija
pregabalinom, uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od
terapije za majku.
Plodnost
Nema kliničkih podataka o dejstvima pregabalina na plodnost žena.
U kliničkim ispitivanjima koja su procjenjivala dejstvo pregabalina na
pokretljivost spermatozoida, zdravi muški ispitanici su bili izloženi
pregabalinu u dozama od 600 mg na dan. Nakon 3 mjeseca terapije, nisu
uočena dejstva na pokretljivost spermatozoida.
Studija fertiliteta na ženkama pacova pokazala je neželjena dejstva na
proces reprodukcije. Studije fertiliteta na mužjacima pacova pokazale su
neželjena dejstva na reprodukciju i razvoj. Klinički značaj ovih nalaza
nije poznat (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Lyrica može da ima slab do umjeren uticaj na sposobnosti
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Lijek Lyrica može da izazove
vrtoglavicu i pospanost i samim tim može da utiče na sposobnost
upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Pacijentima se savjetuje da
ne upravljaju vozilima ili složenim mašinama, niti da se bave
potencijalno opasnim aktivnostima sve dok se ne utvrdi da li terapija
utiče na njihove sposobnosti da obavljaju ove poslove.
4.8. Neželjena dejstva
Kliničkim programom ispitivanja pregabalina obuhvaćeno je preko 8900
pacijenata koji su izloženi pregabalinu, od kojih je preko 5600
učestvovalo u dvostruko slijepim, kontrolisanim studijama uz primjenu
placeba. Najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile vrtoglavica i
pospanost. Neželjene reakcije su obično bile blagog do umjerenog
intenziteta. U svim kontrolisanim studijama, učestalost prekida terapije
usljed neželjenih reakcija iznosila je 12% za pacijente koji su dobijali
pregabalin i 5% za pacijente koji su primali placebo. Najčešće neželjene
reakcije koje su dovodile do prekida terapije kod pacijenata u grupi
koji su liječeni pregabalinom bili su vrtoglavica i pospanost.
U tabeli 2 u nastavku, navedene su sve neželjene reakcije koje su se
javile sa većom učestalošću u odnosu na placebo i kod više od jednog
pacijenta, klasifikovane prema organskim sistemima i učestalosti
pojavljivanja: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do <1/10), povremene
(≥1/1000 do <1/100), rijetke (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetke
(<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka). U svakoj grupi prema učestalosti, neželjena dejstva
navedena su u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Navedene neželjene reakcije takođe mogu biti povezane sa postojećim
oboljenjem i/ili istovremenom terapijom.
Kod liječenja centralnog neuropatskog bola, kao posljedice povrede
kičmene moždine, povećana je učestalost neželjenih reakcija uopšte,
neželjenih reakcija CNS-a i naročito pospanosti (vidjeti odjeljak 4.4).
Dodatne reakcije dobijene iz postmarketinškog iskustva su uključene u
tabeli u nastavku (italic).
Tabela 2. Neželjene reakcije pregabalina
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjene reakcije |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Često | Nazofaringitis |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Povremeno | Neutropenija |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Povremeno | Preosjetljivost |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Rijetko | Angioedem, alergijske reakcije |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Često | Povećanje apetita |
| | |
| Povremeno | Anoreksija, hipoglikemija |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Često | Euforija, konfuzija, razdražljivost, |
| | dezorijentacija, nesanica, smanjenje |
| Povremeno | libida |
| | |
| Rijetko | Halucinacije, napad panike, nemir, |
| | agitacija, depresija, depresivno |
| Nepoznato | raspoloženje, povišeno raspoloženje, |
| | agresija, promjene raspoloženja, |
| | depersonalizacija, poteškoće sa |
| | izražavanjem, neuobičajeni snovi, |
| | povećanje libida, anorgazmija, apatija |
| | |
| | Dezinhibicija, suicidalno ponašanje, |
| | suicidalne ideje |
| | |
| | Zavisnost od lijeka |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Poremećiji nervnog sistema |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Veoma često | Vrtoglavica, pospanost, glavobolja |
| | |
| Često | Ataksija, poremećaj koordinacije, tremor, |
| | dizartrija, amnezija, poremećaj pamćenja, |
| | poremećaj pažnje, parestezija, |
| | hipoestezija, sedacija, poremećaj |
| | ravnoteže, letargija |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Povremeno | Sinkopa, stupor, mioklonus, gubitak |
| | svijesti, psihomotorna hiperaktivnost, |
| Rijetko | diskinezija, posturalna vrtoglavica, |
| | intencioni tremor, nistagmus, kognitivni |
| | poremećaji, poremećaj mentalnih |
| | sposobnosti, poremećaj govora, |
| | hiporefleksija, hiperestezija, osjećaj |
| | žarenja, ageuzija, osjećaj slabosti |
| | |
| | Konvulzije, parosmija, hipokinezija, |
| | disgrafija, parkinsonizam |
+---------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Često | Zamućen vid, diplopija |
| | |
| Povremeno | Gubitak perifernog vida, poremećaji vida, otok oka, suženje |
| | vidnog polja, smanjena oštrina vida, bol u oku, astenopija, |
| Rijetko | fotopsija, suvo oko, pojačano suzenje, iritacija oka |
| | |
| | Gubitak vida, keratitis, oscilopsija, izmenjena percepcija |
| | dubine, midrijaza, strabizam, vizuelna svjetlina |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji uha i labirinta |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Često | Vertigo |
| | |
| Povremeno | Hiperakuzija |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Povremeno | Tahikardija, atrioventrikularni blok prvog stepena, sinusna |
| | bradikardija, kongestivna srčana insuficijencija |
| Rijetko | |
| | Produženje QT intervala, sinusna tahikardija, sinusna aritmija |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Povremeno | Hipotenzija, hipertenzija, naleti vrućine, naleti crvenila, |
| | hladnoća perifernih djelova tijela |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Povremeno | Dispnea, epistaksa, kašalj, nazalna kongestija, rinitis, hrkanje, |
| | suvoća nosne sluznice |
| Rijetko | |
| | Plućni edem, stezanje u grlu |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Respiratorna depresija |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Čest | Povraćanje, mučnina, konstipacija, dijareja, flatulencija, |
| | distenzija abdomena, suvoća usta |
| Povremeno | |
| | Gastroezofagealna refluksna bolest, pojačano lučenje pljuvačke, |
| Rijetko | hipoestezija oralne sluznice |
| | |
| | Ascites, pankreatitis, otok jezika, disfagija |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Povremeno | Povišene vrijednosti enzima jetre* |
| | |
| Rijetko | Žutica |
| | |
| Veoma rijetko | Insuficijencija jetre, hepatitis |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Povremeno | Papularni osip, urtikarija, pojačano znojenje, svrab |
| | |
| Rijetko | Toksična epidermalna nekroliza, Stevens Johnson-ov sindrom, hladan |
| | znoj |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Često | Grčevi u mišićima, artralgija, bol u leđima, bol u ekstremitetima, |
| | cervikalni spazam |
| Povremeno | |
| | Otoci zglobova, mialgija, trzaji mišića, bol u vratu, ukočenost |
| Rijetko | mišića |
| | |
| | Rabdomioliza |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Povremeno | Inkontinencija urina, dizurija |
| | |
| Rijetko | Insuficijencija bubrega, oligurija, retencija urina |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Često | Erektilna disfunkcija |
| | |
| Povremeno | Seksualna disfunkcija, odložena ejakulacija, dismenoreja, bolovi u |
| | dojkama |
| Rijetko | |
| | Amenoreja, iscjedak iz dojki, uvećanje dojki, ginekomastija |
+--------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------+
| Često | Periferni edem, edem, nepravilan hod, pad, osjećaj pijanstva, neuobičajeni osjećaji, |
| | zamor |
| Povremeno | |
| | Generalizovani edem, otok lica, stezanje u grudima, bol, pireksija, žeđ, jeza, |
| | astenija |
+------------------------+------------------+----------------------------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja | |
+------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Često | Povećanje tjelesne mase |
| | |
| Povremeno | Povišene vrijednosti kreatinin fosfokinaze u krvi, povišen nivo glukoze u krvi, smanjenje broja |
| | trombocita, povišen nivo kreatinina u krvi, snižen nivo kalijuma u krvi, smanjenje tjelesne mase |
| Rijetko | |
| | Smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca |
+========================+==================+==================+========================+============================================+
* Povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i povišene
vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST)
Nakon prekida kratkotrajnog i dugotrajnog liječenja pregabalinom opaženi
su simptomi obustave primjene lijeka (withdrawal symptoms). Zabilježeni
su sljedeći simptomi: nesanica, glavobolja, mučnina, anksioznost,
dijareja, sindrom sličan gripu, konvulzije, nervoza, depresija, ideje o
samoubistvu, bol, hiperhidroza i vrtoglavica. Ovi simptomi mogu da ukažu
na zavisnost od lijeka. Pacijenta o tome treba obavijestiti na početku
liječenja.
Što se tiče prekida dugotrajnog liječenja pregabalinom, podaci ukazuju
da učestalost i težina simptoma obustave primjene lijeka mogu da budu
povezani sa dozom (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednosni profil pregabalina, praćen u pet pedijatrijskih studija kod
pacijenata sa parcijalnim konvulzijama sa ili bez sekundarne
generalizacije (studija efikasnosti i bezbjednosti u trajanju od 12
nedjelja sa pacijentima uzrasta od 4 do 16 godina, n=295; studija
efikasnosti i bezbjednosti u trajanju od 14 dana sa pacijentima uzrasta
od 1 mjesec do mlađih od 4 godine, n=175; studija koja ispituje
farmakokinetiku i podnošljivost, n=65; i dvije jednogodišnje otvorene
studije praćenja bezbjednosti, n=54 i n=431) bio je sličan onom koji je
primijećen u studijama sa odraslim pacijentima sa epilepsijom. Najčešća
neželjena dejstva tokom studije u trajanju od 12 nedjelja sa terapijom
pregabalinom bila su pospanost, pireksija, infekcija gornjeg
respiratornog trakta, povećanje apetita, povećanje tjelesne mase i
nazofaringitis. Najčešće zabilježena neželjena dejstva tokom studije sa
terapijom pregabalinom u trajanju od 14 dana bile su pospanost,
infekcije gornjeg respiratornog trakta i pireksija (vidjeti odjeljke
4.2, 5.1 i 5.2).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Tokom postmarketinškog praćenja, najčešće prijavljene neželjene reakcije
kod predoziranja pregabalinom uključuju pospanost, stanje konfuzije,
agitaciju i nemir. Takođe su prijavljene i konvulzije.
U rijetkim prilikama, prijavljeni su slučajevi kome.
Terapija predoziranja pregabalinom treba da obuhvati opšte suportivne
mjere i može uključiti hemodijalizu ukoliko je to potrebno (vidjeti
odjeljak 4.2, Tabela 1).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Analgetici, ostali analgetici i antipiretici
ATC kod: N02BF02
Aktivna supstanca, pregabalin, je analog gama-amino buterne kiseline
[(S)-3-(aminometil)-5-metil heksanoična kiselina].
Mehanizam dejstva
Pregabalin se vezuje za pomoćnu subjedinicu (α₂-δ protein)
voltažno-zavisnih kalcijumovih kanala u centralnom nervnom sistemu.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Neuropatski bol
Efikasnost je pokazana u ispitivanjima kod pacijenata sa dijabetesnom
neuropatijom, postherpetičnom neuralgijom i povredom kičmene moždine.
Efikasnost nije ispitivana kod drugih modela neuropatskog bola.
Pregabalin je ispitivan u 10 kontrolisanih kliničkih ispitivanja u
kojima je primjenjivan 2 puta dnevno, najviše do 13 nedjelja i tri puta
dnevno, najviše do 8 nedjelja. Sveukupno, profili bezbjednosti i
efikasnosti za režime doziranja dva puta dnevno i tri puta dnevno bili
su slični.
U kliničkim ispitivanjima koja su trajala do 12 nedjelja, i za periferni
i za centralni neuropatski bol, smanjenje bola zapaženo je u toku prve
nedjelje i održavalo se tokom čitavog perioda liječenja.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima za periferni neuropatski bol 35%
pacijenata liječenih pregabalinom i 18% pacijenata koji su primali
placebo imalo je poboljšanje od 50% na skali procjene bola. Za pacijente
koji nisu osjetili pospanost, ovo poboljšanje zapaženo je kod 33%
pacijenata liječenih pregabalinom i kod 18% pacijenata koji su primali
placebo. Za pacijente koji su osjetili pospanost, procenat onih koji su
odgovorili na liječenje je bio 48% u grupi koja je primala pregabalin i
16% u grupi koja je primala placebo.
U kontrolisanom kliničkom ispitivanju za indikaciju centralni
neuropatski bol, 22% pacijenata liječenih pregabalinom i 7% pacijenata
koji su primali placebo je imalo poboljšanje od 50% na skali procjene
bola.
Epilepsija
Adjuvantna terapija
Pregabalin je ispitivan u 3 kontrolisana klinička ispitivanja u trajanju
od 12 nedjelja, sa režimom doziranja dva puta dnevno ili tri puta
dnevno. Sveukupno, profili bezbjednosti i efikasnosti za režime
doziranja dva puta dnevno i tri puta dnevno bili su slični.
Smanjenje učestalosti konvulzija zapaženo je od prve nedjelje.
Pedijatrijska populacija
Nije utvrđena efikasnost i bezbjednost pregabalina kao dopunske terapije
za epilepsiju kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12 godina i
adolescenata. U studiji koja ispituje farmakokinetiku i podnošljivost
kod pacijenata sa parcijalnim konvulzijama uzrasta od 3 mjeseca do 16
godina (n=65) neželjeni događaji su bili slični onima koji su
primijećeni kod odraslih. Rezultati placebo kontrolisane studije u
trajanju od 12 nedjelja sa 295 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 4 do
16 godina i placebo kontrolisane studije u trajanju od 14 dana sa 175
pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 mjesec do mlađih od 4 godine koje
su sprovedene za procjenu efikasnosti i bezbjednosti pregabalina kao
dopunske terapije za liječenje parcijalnih konvulzija i dvije
jednogodišnje otvorene studije praćenja bezbjednosti kod 54 odnosno 431
pedijatrijska pacijenta sa epilepsijom uzrasta od 3 mjeseca do 16 godina
ukazuju da su se neželjeni događaji pireksija i infekcije gornjeg
respiratornog trakta češće javljali nego u studijama kod odraslih
pacijenata sa epilepsijom (vidjeti odjeljke 4.2, 4.8 i 5.2).
U placebom kontrolisanoj studiji u trajanju od 12 nedjelja,
pedijatrijski pacijenti (uzrasta od 4 do 16 godina) su dobijali dozu
pregabalina od 2,5 mg/kg dnevno (maksimalno 150 mg/dan), dozu
pregabalina od 10 mg/kg dnevno (maksimalno 600 mg/dan) ili placebo.
Procenat ispitanika sa najmanje 50% smanjenja parcijalnih konvulzija u
odnosu na početnu vrijednost bio je 40,6% ispitanika liječenih
pregabalinom od 10 mg/kg dnevno (p=0,0068 u odnosu na placebo), 29,1%
ispitanika liječenih pregabalinom od 2,5 mg/kg dnevno (p=0,2600 u odnosu
na placebo) i 22,6% onih koji su primali placebo.
U placebom kontrolisanoj studiji u trajanju od 14 dana, pedijatrijski
pacijenti (uzrasta od 1 mjesec do mlađih od 4 godine) su dobijali dozu
pregabalina od 7 mg/kg dnevno, dozu pregabalina od 14 mg/kg dnevno ili
placebo. Medijana učestalosti konvulzija tokom 24 sata na početku
studije i pri posljednjoj posjeti bila je 4,7 i 3,8 za dozu pregabalina
od 7 mg/kg dnevno, 5.4 i 1,4 za dozu pregabalina od 14 mg/kg dnevno i
2,9 i 2,3 za placebo. Doza pregabalina od 14 mg/kg dnevno je značajno
smanjila logaritamski transformiranu učestalost parcijalnih konvulzija u
odnosu na placebo (p=0,0223); doza pregabalina od 7 mg/kg dnevno nije
pokazala poboljšanje u odnosu na placebo.
U placebom kontrolisanoj studiji u trajanju od 12 nedjelja sa
ispitanicima sa primarnim generalizovanim toničko-kloničkim (engl.
Primary Generalized Tonic-Clonic - PGTC) napadima, 219 ispitanika
(uzrasta od 5 do 65 godina, od kojih je 66 u životnoj dobi od 5 do 16
godina) je dobijalo dozu pregabalina 5 mg/kg dnevno (maksimalno 300 mg
dnevno), 10 mg/kg dnevno (maksimalno 600 mg dnevno) ili placebo kao
adjuvantnu terapiju. Procenat ispitanika sa najmanje 50% smanjenja stope
PGTC napada bio je 41,3%, 38,9% i 41,7% kod ispitanika liječenih
pregabalinom u dozi od 5 mg/kg dnevno, pregabalinom u dozi od 10 mg/kg
dnevno i placebom, u tom redosljedu.
Monoterapija (novodijagnostikovani pacijenti)
Pregabalin je ispitivan u jednom kontrolisanom kliničkom ispitivanju u
trajanju od 56 nedjelja sa režimom doziranja dva puta dnevno. Pregabalin
nije postigao neinferiornost u poređenju sa lamotriginom u odnosu na
parametar efikasnosti - odsustvo epileptičkog napada u toku 6 mjeseci.
Pregabalin i lamotrigin su pokazali sličan profil bezbjednosti i
podnošljivosti.
Generalizovani anksiozni poremećaj
Pregabalin je ispitivan u 6 kontrolisanih ispitivanja, koja su trajala
4-6 nedjelja, u jednom ispitivanju kod starijih pacijenata u trajanju od
8 nedjelja i jednom dugotrajnom ispitivanju prevencije relapsa sa
dvostruko slijepom fazom prevencije relapsa, u trajanju od 6 mjeseci.
Ublažavanje simptoma vezano za generalizovani anksiozni poremećaj, prema
skali HAM-A (eng. Hamilton Anxiety Rating Scale, HAM-A) zapaženo je u
toku prve nedjelje.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (trajanje 4-8 nedjelja) 52%
pacijenata liječenih pregabalinom i 38% pacijenata koji su primali
placebo je na kraju ispitivanja imalo najmanje 50%-tno poboljšanje
ukupnog rezultata na HAM-A u odnosu na početne vrijednosti.
U kontrolisanim ispitivanjima, pojava zamućenog vida prijavljena je
češće kod pacijenata liječenih pregabalinom u odnosu na pacijente koji
su primali placebo i u većini slučajeva je prolazila nastavljanjem
terapije.
U oftalmološkom testiranju u sklopu kontrolisanih kliničkih ispitivanja
(uključujući testiranje oštrine vida, formalno ispitivanje vidnog polja
i pregled dilatiranog očnog dna) bilo je obuhvaćeno preko 3600
pacijenata. Kod ovih pacijenata, smanjenje oštrine vida zabilježeno je
kod 6,5% pacijenata liječenih pregabalinom i 4,8% pacijenata koji su
primali placebo. Promjene vidnog polja zabilježene su kod 12,4%
pacijenata liječenih pregabalinom i 11,7% pacijenata koji su primali
placebo. Promjene na očnom dnu primijećene su kod 1,7% pacijenata
liječenih pregabalinom i 2,1% pacijenata koji su primali placebo.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika pregabalina u stanju ravnoteže je slična kod zdravih
dobrovoljaca, pacijenata sa epilepsijom koji primaju antiepileptike i
pacijenata sa hroničnim bolom.
Resorpcija
Pregabalin se brzo resorbuje kada se primijeni u stanju gladovanja i
dostiže maksimalne koncentracije u plazmi u roku od 1 sat nakon primjene
jedne ili više doza lijeka. Procjenjuje se da bioraspoloživost
pregabalina poslije oralne primjene iznosi ≥ 90% i ne zavisi od doze.
Poslije ponovljene primjene, stanje ravnoteže postiže se u roku od 24 do
48 časova. Kada se pregabalin uzima sa hranom smanjuje se stepen
resorpcije što dovodi do smanjenja C_(max) za oko 25-30% i odlaže
t_(max) za oko 2,5 časova. Primjena pregabalina sa hranom, međutim, nema
klinički značajan uticaj na stepen resorpcije pregabalina.
Distribucija
U pretkliničkim studijama, pokazano je da pregabalin prolazi
krvno-moždanu barijeru kod miševa, pacova i majmuna. Pokazano je da
pregabalin prolazi kroz placentu kod pacova i prisutan je u mlijeku
pacova u laktaciji. Kod ljudi, volumen distribucije pregabalina poslije
oralne primjene iznosi oko 0,56 l/kg. Pregabalin se ne vezuje za
proteine plazme.
Biotransformacija
Metabolizam pregabalina kod ljudi je zanemarljiv. Nakon doze pregabalina
obilježenog radioaktivnim izotopom, približno 98% radioaktivnosti
otkrivene u urinu poticalo je od nepromijenjenog pregabalina. Glavni
metabolit pregabalina, N-metil derivat pregabalina, nađen je u urinu i
predstavlja 0,9% doze. U pretkliničkim studijama, nije bilo znakova
racemizacije S-enantiomera u R-enantiomer pregabalina.
Eliminacija
Pregabalin se eliminiše iz sistemske cirkulacije uglavnom putem bubrega
u nepromijenjenom obliku. Prosječno poluvrijeme eliminacije pregabalina
iznosi 6,3 časa. Klirens u plazmi i renalni klirens pregabalina su
direktno srazmerni klirensu kreatinina (vidjeti odjeljak 5.2: Oštećenje
funkcije bubrega).
Neophodno je prilagođavanje doze kod pacijenata sa smanjenom bubrežnom
funkcijom ili kod pacijenata na hemodijalizi (vidjeti odjeljak 4.2,
Tabela 1).
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika pregabalina je linearna u preporučenom rasponu dnevnih
doza. Interindividualna varijabilnost farmakokinetike pregabalina je
mala (< 20%). Iz podataka dobijenih na osnovu primjene jednokratne doze
može se predvidjeti farmakokinetika višestrukih doza. Zbog toga, nema
potrebe za rutinskim praćenjem koncentracije pregabalina u plazmi.
Pol
Klinička ispitivanja ukazuju da pol nema klinički značajan uticaj na
koncentracije pregabalina u plazmi.
Oštećenje funkcije bubrega
Klirens pregabalina je direktno srazmjeran klirensu kreatinina. Dodatno,
pregabalin se efikasno uklanja iz plazme pomoću hemodijalize (nakon 4
časa hemodijalize, terapijske koncentracije pregabalina u plazmi
smanjuju se za oko 50%). Kako je eliminacija putem bubrega glavni put
eliminacije, potrebno je smanjiti dozu kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega i dati dopunsku dozu nakon hemodijalize (vidjeti
odjeljak 4.2, Tabela 1).
Oštećenje funkcije jetre
Nisu sprovedene specifične farmakokinetičke studije kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre. Pošto se pregabalin samo neznatno metaboliše
i uglavnom se izlučuje nepromijenjen u urinu, ne očekuje se da oštećenje
funkcije jetre može značajno da promijeni koncentracije pregabalina u
plazmi.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika pregabalina je procjenjivana u studiji koja je
ispitivala farmakokinetiku i podnošljivost kod pedijatrijskih pacijenata
sa epilepsijom (starosne grupe: 1 do 23 mjeseca, 2 do 6 godina, 7 do 11
godina i
12 do 16 godina) pri nivoima doza od 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg dnevno.
Uopšteno, nakon oralne primjene pregabalina natašte kod pedijatrijskih
pacijenata, vrijeme do postizanja najviše koncentracije u plazmi je bilo
slično u svim starosnim grupama i nastupilo je 30 minuta do 2 sata nakon
doze.
Parametri C_(max) i PIK za pregabalin su se linearno povećavali sa
povećanjem doze u okviru svake starosne grupe. PIK je bio niži za 30%
kod pedijatrijskih pacijenata sa tjelesnom masom manjom od 30 kg zbog
povećanog klirensa prilagođenog tjelesnoj masi od 43% za te pacijente, u
poređenju sa pacijentima čija je tjelesna masa ≥ 30 kg.
Terminalno poluvrijeme eliminacije pregabalina je u prosjeku oko 3 do 4
sata kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta do 6 godina i 4 do 6 sati kod
onih uzrasta od 7 godina i starijih.
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da je klirens
kreatinina bio značajna kovarijabla klirensa pregabalina nakon oralne
primjene, tjelesna masa je bila značajna kovarijabla prividnog volumena
distribucije pregabalina nakon oralne primjene, a ovi odnosi su bili
slični kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata.
Farmakokinetika pregabalina kod pacijenata mlađih od 3 mjeseca nije
ispitivana (vidjeti odjeljke 4.2, 4.8 i 5.1).
Stariji pacijenti
Sa starenjem se klirens pregabalina smanjuje. Ovo smanjenje klirensa
pregabalina primijenjenog oralno u skladu je sa smanjenjem klirensa
kreatinina povezanim sa starenjem. Smanjenje doze pregabalina može biti
neophodno kod pacijenata kod kojih je renalna funkcija kompromitovana
usled starosti (vidjeti odjeljak 4.2, Tabela 1).
Majke koje doje
Farmakokinetika pregabalina primijenjenog u dozi od 150 mg svakih 12
sati (300 mg dnevna doza) procjenjivana je kod 10 žena u periodu
dojenja, najmanje 12 nedjelja nakon porođaja. Dojenje je imalo mali ili
neznatan uticaj na farmakokinetiku pregabalina. Pregabalin se izlučivao
u majčino mlijeko u koncentracijama koje su u prosjeku iznosile 76%
koncentaracije lijeka u plazmi majke u stanju ravnoteže. Procijenjena
doza koja dospijeva iz majčinog mlijeka u organizam odojčeta (uz
pretpostavku da je dnevni unos mlijeka 150 ml/kg/dan) iznosila bi 0,31
mg/kg/dan kada majka prima dozu od 300 mg/dan, odnosno 0,62 mg/kg/dan
kada majka prima maksimalnu dozu od 600 mg/dan. Ove procijenjene doze
iznose približno 7% od ukupne dnevne doze izražene u mg/kg koju majka
prima.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U konvencionalnim farmakološkim studijama bezbjednosti na životinjama,
pregabalin se dobro podnosio u klinički značajnim dozama. U studijama
toksičnosti ponovljenih doza kod pacova i majmuna primijećena su dejstva
na CNS, uključujući hipoaktivnost, hiperaktivnost i ataksiju. Često je
zapažen i porast učestalosti atrofije retine kod starijih albino pacova
posle dugotrajne izloženosti pregabalinu, i to pri izloženosti ≥ 5 puta
u odnosu na srednju izloženost kod ljudi pri maksimalnim preporučenim
kliničkim dozama.
Pregabalin nije pokazao teratogeno dejstvo kod miševa, pacova ni kunića.
Fetalna toksičnost kod pacova i kunića uočena je samo kod izlaganja
znatno većim dozama od onih koje se koriste kod ljudi. U studijama
prenatalne/postnatalne toksičnosti, pregabalin je izazvao poremećaje u
razvoju mladunaca pacova pri izloženosti dozama koje su 2 puta veće od
maksimalne preporučene izloženosti kod ljudi.
Neželjena dejstva na fertilitet mužjaka i ženki pacova zapažena su tek
pri izloženosti dovoljno većoj od terapijske izloženosti. Neželjena
dejstva na reproduktivne organe mužjaka i parametre sperme bila su
reverzibilna i javljala su se tek pri izloženosti dovoljno većoj od
terapijske izloženosti ili su bila povezana sa spontanim degenerativnim
procesima na muškim reproduktivnim organima kod pacova. Zato se smatra
da ova dejstva imaju mali ili nikakav klinički značaj.
Na osnovu rezultata baterije in vitro i in vivo testova pokazano je da
pregabalin nije genotoksičan.
Sprovedene su dvogodišnje studije karcinogenosti pregabalina na pacovima
i miševima. Nije zapažena pojava tumora kod pacova pri izloženosti do 24
puta većoj od srednje izloženosti kod ljudi pri maksimalnim preporučenim
kliničkim dozama od 600 mg/dnevno. Kod miševa, nije nađena povećana
učestalost tumora pri izloženosti sličnoj kao kod srednje izloženosti
kod ljudi, mada je zapažen porast učestalosti hemangiosarkoma pri
izloženosti velikim dozama. Stvaranje negenotoksičnih tumora indukovano
pregabalinom kod miševa obuhvata promjene na trombocitima i sa tim
udruženu proliferaciju ćelija endotijela. Ovakve promjene trombocita
nisu prisutne kod pacova, kao ni kod ljudi na osnovu podataka iz
kratkotrajne i ograničenih podataka iz dugotrajne kliničke primjene.
Nema dokaza koji ukazuju na posljedični rizik za ljude.
Kod mladih pacova vrste toksičnosti ne razlikuju se kvalitativno od onih
zapaženih kod odraslih pacova. Ipak, mladi pacovi su osjetljiviji. Pri
izlaganju terapijskim dozama, postojali su dokazi o kliničkim znakovima
dejstva na CNS u smislu hiperaktivnosti i bruksizma i izvesne promjene u
rastu (prolazne supresije porasta tjelesne mase). Zapažena su i dejstva
na menstrualni ciklus pri izloženosti 5 puta većoj od terapijske
izloženosti kod ljudi. Smanjen odgovor na akustički nadražaj uočen je
kod mladih pacova nakon 1-2 nedjelje izlaganja dozama koje su >2 puta u
odnosu na terapijsku izloženost kod ljudi. Devet nedjelja nakon
izlaganja, to dejstvo više nije bilo uočljivo.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Lyrica, kapsule, tvrde, 75 mg
Sadržaj kapsule:
laktoza, monohidrat
skrob, kukuruzni
talk
Tvrda želatinska kapsula N°4:
Sastav tijela :
želatin
titan dioksid (E171)
natrijum laurilsulfat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
voda, prečišćena
Sastav kape:
želatin
titan dioksid (E171)
natrijum laurilsulfat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)
voda, prečišćena
Sastav mastila za štampu:
šelak
gvožđe(III)-oksid, crni (E172)
propilenglikol
kalijum hidroksid
Lyrica, kapsule, tvrde, 150 mg
Sadržaj kapsule:
laktoza, monohidrat
skrob, kukuruzni
talk
Tvrda želatinska kapsula N°2:
Sastav tijela :
želatin
titan dioksid (E171)
natrijum laurilsulfat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
voda, prečišćena
Sastav kape:
želatin
titan dioksid (E171)
natrijum laurilsulfat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
voda, prečišćena
Sastav mastila za štampu:
šelak
gvožđe(III)-oksid, crni (E172)
propilenglikol
kalijum hidroksid
Lyrica, kapsule, tvrde, 225 mg
Sadržaj kapsule:
laktoza, monohidrat
skrob, kukuruzni
talk
Tvrda želatinska kapsula N°1:
Sastav tijela :
želatin
titan dioksid (E171)
natrijum laurilsulfat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
voda, prečišćena
Sastav kape:
želatin
titan dioksid (E171)
natrijum laurilsulfat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)
voda, prečišćena
Sastav mastila za štampu:
šelak
gvožđe(III)-oksid, crni (E172)
propilenglikol
kalijum hidroksid
Lyrica, kapsule, tvrde, 300 mg
Sadržaj kapsule:
laktoza, monohidrat
skrob, kukuruzni
talk
Tvrda želatinska kapsula N°0:
Sastav tijela :
želatin
titan dioksid (E171)
natrijum laurilsulfat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
voda, prečišćena
Sastav kape:
želatin
titan dioksid (E171)
natrijum laurilsulfat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)
voda, prečišćena
Sastav mastila za štampu:
šelak
gvožđe(III)-oksid, crni (E172)
propilenglikol
kalijum hidroksid
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Tri (3) godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Lyrica, kapsule, tvrde, 14 x (75 mg)
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC-aluminijum blister u kome se nalazi
14 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 blister sa po 14 kapsula, tvrdih i Uputstvo za pacijenta.
Lyrica, kapsule, tvrde, 56 x (75 mg)
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC-aluminijum blister u kome se nalazi
14 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 4 blistera sa po 14 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lijek.
Lyrica, kapsule, tvrde, 14 x (150 mg)
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC-aluminijum blister u kome se nalazi
14 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 blister sa 14 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lijek.
Lyrica, kapsule, tvrde, 56 x (150 mg)
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC-aluminijum blister u kome se nalazi
14 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 4 blistera sa po 14 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lijek.
Lyrica, kapsule, tvrde, 56 x (225 mg)
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC-aluminijum blister u kome se nalazi
14 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 4 blistera sa po 14 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lijek.
Lyrica, kapsule, tvrde, 14 x (300 mg)
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC-aluminijum blister u kome se nalazi
14 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 blister sa 14 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lijek.
Lyrica, kapsule, tvrde, 56 x (300 mg)
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC-aluminijum blister u kome se nalazi
14 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 4 blistera sa po 14 kapsula, tvrdih i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahtjeva.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Δ LYRICA, kapsula, tvrda,75 mg, blister, 14 kapsula: 2030/12/135 - 2408
Δ LYRICA, kapsula, tvrda,75 mg, blister, 56 kapsula: 2030/12/131 - 4202
Δ LYRICA, kapsula, tvrda, 150 mg, blister, 14 kapsula: 2030/12/136 -
2409
Δ LYRICA, kapsula, tvrda, 150 mg, blister, 56 kapsula: 2030/12/133 -
4203
Δ LYRICA, kapsula, tvrda, 225 mg, blister, 56 kapsula: 2030/12/132 –
4204
Δ LYRICA, kapsula, tvrda, 300 mg, blister, 56 kapsula: 2030/12/134 -
4205
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Δ LYRICA, kapsula, tvrda,75 mg, blister, 14 kapsula: 15.10.2012. godine
Δ LYRICA, kapsula, tvrda,75 mg, blister, 56 kapsula: 15.10.2012. godine
Δ LYRICA, kapsula, tvrda, 150 mg, blister, 14 kapsula: 15.10.2012.
godine
Δ LYRICA, kapsula, tvrda, 150 mg, blister, 56 kapsula: 15.10.2012.
godine
Δ LYRICA, kapsula, tvrda, 225 mg, blister, 56 kapsula: 15.10.2012.
godine
Δ LYRICA, kapsula, tvrda, 300 mg, blister, 56 kapsula: 15.10.2012.
godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine