Lynparza uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lynparza^(®), kapsula, tvrda, 50 mg, |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| boca, plastična, 448 (4x112) kapsula, tvrdih |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | AstraZeneca UK Limited |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
Adresa: Silk Road Business Park, Macclesfield, Cheshire SK10 2NA,
Velika Britanija
---------------- ------------------------------------------------------
Podnosilac Glosarij d.o.o.
zahtjeva:
Adresa: Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
---------------- ------------------------------------------------------
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Lynparza^(®), 50 mg, kapsula, tvrda
INN: olaparib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula, tvrda sadrži 50 mg olapariba.
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Bijela, do skoro bijela kapsula veličine 0, sa crnim mastilom štampanim
OLAPARIB 50 mg i AstraZeneca logom.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Lynparza je indikovan kao monoterapija u terapiji održavanja kod
odraslih pacijentkinja sa relapsirajućim, osjetljivim na platinu,
BRCA-mutiranim (germinativnim i/ili somatskim) seroznim epitelijalnim
karcinomom jajnika, jajovoda, ili primarno peritonealnim karcinomom,
visokog stepena, koje su postigle odgovor (potpun ili djelimičan
odgovor) na hemioterapiju zasnovanu na platini.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Lynparza treba da započne i nadgleda ljekar sa
iskustvom u primjeni ljekova protiv karcinoma.
Kod pacijenata mora biti potvrđena mutacija (germinativna ili tumorska)
BRCA (breast cancer susceptibility) gena prije započinjanja liječenja
lijekom Lynparza. BRCA status mutacije treba da odredi laboratorija sa
iskustvom, pomoću validirane metode ispitivanja (vidjeti odjeljak 5.1).
Podaci o pacijentima sa somatskim BRCA-mutiranim tumorima su ograničeni
(vidjeti odjeljak 5.1).
Genetsko savjetovanje za pacijente sa BRCA mutacijama treba da bude
sprovedeno u skladu sa lokalnim propisima.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Lynparza iznosi 400 mg (osam kapsula) dva puta
dnevno, što je ekvivalentno ukupnoj dnevnoj dozi od 800 mg.
Pacijenti treba da započnu liječenje lijekom Lynparza u roku od 8
nedjelja nakon uzimanja posljednje doze terapijskog režima koji sadrži
platinu.
Preporučuje se da se liječenje nastavi sve do progresije osnovnog
oboljenja. Nema podataka o ponovljenoj terapiji lijekom Lynparza nakon
recidiva (vidjeti odjeljak 5.1).
Propuštena doza
Ukoliko pacijent propusti da uzme dozu lijeka Lynparza, treba da uzme
narednu uobičajenu dozu u planirano vrijeme.
Prilagođavanje doze zbog neželjenih dejstava
Liječenje može biti prekinuto da bi se sanirala neželjena dejstva, kao
što su mučnina, povraćanje, dijareja i anemija. Može se razmotriti
smanjenje doze (vidjeti odjeljak 4.8).
Preporučuje se smanjenje doze na 200 mg dva puta dnevno (ekvivalentno
ukupnoj dnevnoj dozi od 400 mg).
Ukoliko je potrebno dalje smanjenje ukupne doze, onda se može razmotriti
smanjenje na 100 mg dva puta dnevno (ekvivalentno ukupnoj dnevnoj dozi
od 200 mg).
Prilagođavanje doze zbog istovremene primjene sa inhibitorima CYP3A
Ne preporučuje se istovremena primjena snažnih i umjerenih inhibitora
CYP3A, te je potrebno razmotriti primjenu zamjenskih ljekova. Ako je
istovremena primjena snažnog ili umjerenog inhibitora CYP3A neophodna,
preporučuje se smanjenje doze olapariba na 150 mg primijenjenih dva puta
dnevno (ekvivalentno ukupnoj dnevnoj dozi od 300 mg) sa snažnim
inhibitorom CYP3A, ili na 200 mg primijenjenih dva puta dnevno
(ekvivalentno ukupnoj dnevnoj dozi od 400 mg) sa umjerenim inhibitorom
CYP3A (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje početne doze.
Klinički podaci kod pacijenata starih 75 i više godina su ograničeni.
Pacijenti sa insuficijencijom bubrega
Uticaj insuficijencije bubrega na izloženost lijeku Lynparza nije
ispitivan. Lijek Lynparza može se primjenjivati kod pacijenata sa blagom
insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina > 50 mL/min).
Postoje ograničeni podaci kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom
bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min) ili teškom insuficijencijom
bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min), i bezbjednost i efikasnost
nijesu utvrđene. Stoga, ne preporučuje se primjena lijeka Lynparza kod
pacijenata sa ovim stepenom insuficijencije bubrega.
Lijek Lynparza može se primjenjivati kod pacijenata sa umjerenom ili
teškom insuficijencijom bubrega samo ukoliko korist prevazilazi
potencijalni rizik, a potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega i
neželjenih dejstava kod pacijenta.
Pacijenti sa insuficijencijom jetre
Uticaj insuficijencije jetre na izloženost lijeku Lynparza nije
ispitivan. Stoga, primjena lijeka Lynparza ne preporučuje se kod
pacijenata sa insuficijencijom jetre (vrijednost bilirubina u serumu
više od 1,5 puta veća od gornje granice normalnih vrijednosti), zbog
toga što bezbjednost i efikasnost nijesu utvrđene.
Pacijenti koji nijesu bijele rase
Klinički podaci kod pacijenata koji nijesu bijele rase su ograničeni.
Međutim, nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu etničke pripadnosti
(vidjeti odjeljak 5.2).
Pacijenti sa performans statusom od 2 do 4
Kod pacijenata sa performans statusom od 2 do 4 dostupni su veoma
ograničeni klinički podaci.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Lynparza nijesu utvrđene kod djece i
adolescenata. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Lynparza namijenjen je za oralnu primjenu.
Zbog uticaja hrane na resorpciju olapariba, pacijenti treba da uzmu
lijek Lynparza najmanje jedan sat poslije jela, i poželjno je da se
uzdrže od konzumiranja hrane tokom naredna dva sata.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
Dojenje tokom terapije i 1 mjesec nakon posljednje doze lijeka (vidjeti
odjeljak 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hematološka toksičnost
Kod pacijenata liječenih olaparibom zabilježena je hematološka
toksičnost, uključujući kliničke dijagnoze i/ili laboratorijske nalaze
najčešće blage ili umjerene (CTCAE 1. ili 2. stepena) anemije,
neutropenije, trombocitopenije i limfopenije. Pacijenti ne treba da
započnu liječenje lijekom Lynparza sve dok se ne oporave od hematološke
toksičnosti koju je prouzrokovala prethodna terapija protiv karcinoma
(nivo hemoglobina, trombocita i neutrofila treba da bude u okviru opsega
normalnih vrijednosti ili CTCAE 1. stepena). Kompletna analiza krvne
slike na početku terapije, uz mjesečno praćenje, preporučuje se tokom
prvih 12 mjeseci liječenja i periodično nakon ovog vremena, da bi se
tokom liječenja uočile klinički značajne promjene bilo kog od
parametara.
Ukoliko kod pacijenta nastupi teška hematološka toksičnost ili zavisnost
od transfuzija krvi, liječenje lijekom Lynparza treba prekinuti i treba
započeti odgovarajuća hematološka ispitivanja. Ukoliko parametri krvi
ostanu izvan klinički normalnih vrijednosti 4 nedjelje nakon prekida
primjene lijeka Lynparza, preporučuje se analiza kostne srži i/ili
citogenetska analiza krvi.
Mijelodisplastični sindrom/Akutna mijeloidna leukemija
Mijelodisplastični sindrom/akutna mijeloidna leukemija (MDS/AML)
zabilježeni su kod malog broja pacijenata koji su primali lijek Lynparza
samostalno ili u kombinaciji sa drugim ljekovima protiv karcinoma.
Većina ovih slučajeva imala je smrtni ishod. Trajanje terapije
olaparibom kod pacijenata kod kojih se razvila MDS/AML variralo je
između manje od 6 mjeseci do više od 2 godine. Ovi slučajevi bili su
tipični za sekundarnu MDS/AML povezanu sa liječenjem karcinoma. Svi
pacijenti su imali dodatne potencijalne faktore za razvoj MDS/AML.
Većina slučajeva javila se kod nosioca gBRCA mutacije (germinativna BRCA
mutacija), a neki od pacijenata imali su u anamnezi raniji karcinom ili
displaziju kostne srži. Svi su prethodno primili hemioterapijske režime
koji sadrže platinu, a mnogi su takođe primili druge ljekove koji
oštećuju DNK i radioterapiju. Ukoliko MDS i/ili AML budu potvrđeni tokom
liječenja lijekom Lynparza, preporučuje se odgovarajući tretman
pacijenta. Ukoliko se preporučuje dodatna terapija protiv karcinoma,
primjenu lijeka Lynparza treba prekinuti i ovaj lijek ne treba
primjenjivati u kombinaciji sa drugom terapijom protiv karcinoma.
Pneumonitis
Pneumonitis je zabilježen kod malog broja pacijenata koji su primali
olaparib, dok je kod nekih pacijenata doveo do smrtnog ishoda.
Izvještaji o pneumonitisu ne prate konzistentan klinički obrazac i
postoji veliki broj predisponirajućih faktora (karcinom i/ili metastaze
na plućima, postojeće oboljenje pluća, pušenje i/ili prethodna
hemioterapija i radioterapija). Ukoliko se kod pacijenta jave ili
pogoršaju respiratorni simptomi, kao što su dispneja, kašalj i povišena
tjelesna temperatura, ili se javi radiološki poremećaj, liječenje
lijekom Lynparza treba prekinuti i odmah započeti laboratorijsko
ispitivanje. Liječenje lijekom Lynparza treba ukinuti, i pacijenta treba
zbrinuti na odgovarajući način ukoliko je pneumonitis potvrđen.
Embriofetalna toksičnost
Na osnovu svog mehanizma dejstva (PARP inhibicija), olaparib može
prouzrokovati oštećenje fetusa kada se primijeni kod trudnica.
Pretklinička ispitivanja na pacovima pokazala su da olaparib prouzrokuje
neželjena dejstva na embriofetalno preživljavanje i prouzrokuje velike
malformacije fetusa pri izlaganju manjem od onog koje se očekuje kod
primjene preporučenih doza za ljude od 400 mg dva puta dnevno.
Trudnoća/kontracepcija
Lijek Lynparza ne smije se primjenjivati tokom trudnoće i kod žena koje
mogu da rađaju a ne koriste pouzdanu kontracepciju tokom liječenja i 1
mjesec nakon primjene posljednje doze lijeka Lynparza (vidjeti odjeljak
4.6).
Interakcije
Treba izbjegavati istovremenu primjenu olapariba sa snažnim ili
umjerenim inhibitorima CYP3A (vidjeti odjeljak 4.5). Ako je istovremena
primjena snažnog ili umjerenog inhibitora CYP3A neophodna, dozu
olapariba treba smanjiti (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.5).
Istovremena primjena olapariba sa snažnim induktorima CYP3A se ne
preporučuje (vidjeti odjeljak 4.5). U slučaju da je pacijentu koji već
prima olaparib potrebno liječenje snažnim induktorom CYP3A, ljekar koji
propisuje terapiju mora biti svjestan da efikasnost olapariba može biti
značajno smanjena (vidjeti odjeljak 4.5).
U slučaju da je pacijentu koji već prima olaparib potrebno liječenje
P-gp (P-glikoprotein) inhibitorom, preporučuje se pažljivo praćenje
neželjenih dejstava povezanih sa olaparibom i zbrinjavanje tih dejstava
pomoću strategije smanjenja doze (vidjeti odjeljak 4.2).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Klinička ispitivanja olapariba u kombinaciji sa drugim ljekovima protiv
karcinoma, uključujući ljekove koji oštećuju DNK, ukazuju na
potenciranje i produžavanje mijelosupresivne toksičnosti. Preporučena
doza lijeka Lynparza primijenjenog kao monoterapija nije pogodna za
kombinovanje sa drugim ljekovima protiv karcinoma.
Kombinacija olapariba sa vakcinama ili imunosupresivnim ljekovima nije
ispitivana. Stoga, ove ljekove treba davati sa oprezom ukoliko se
primjenjuju istovremeno sa olaparibom, a pacijente treba pažljivo
pratiti.
Farmakokinetičke interakcije
Uticaj drugih ljekova na olaparib
CYP3A4/5 su izoenzimi koji su u najvećoj mjeri odgovorni za metabolički
klirens olapariba. Kliničko ispitivanje za evaluaciju uticaja
rifampicina, poznatog induktora CYP3A, pokazalo je da je istovremena
primjena sa olaparibom smanjila srednju vrijednost Cmax olapariba za 71%
(odnos liječenja: 0,29; 90% CI: 0,24-0,33) i srednju vrijednost PIK za
87% (odnos liječenja: 0,13; 90% CI: 0,11-0,16). Stoga se preporučuje
izbjegavanje primjene snažnih induktora (npr. fenobarbital, fenitoin,
rifampicin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin i kantarion) ovih
izoezima istovremeno sa olaparibom, s obzirom na to da je moguće da
efikasnost olapariba može biti značajno smanjena (vidjeti odjeljak 4.4).
Opseg efekta umjerenih do snažnih induktora (npr. efavirenz, rifabutin)
na izloženost olaparibu nije ustanovljen, te se istovremena primjena
olapariba sa tim ljekovima ne preporučuje.
Kliničko ispitivanje za evaluaciju uticaja itrakonazola, poznatog
inhibitora CYP3A, pokazalo je da je istovremena primjena sa olaparibom
povećala srednju vrijednost Cmax olapariba 1,42 puta (90% CI: 1,33-1,52)
i srednju vrijednost PIK 2,70 puta (90% CI: 2,44-2,97). Stoga se ne
preporučuje istovremena primjena poznatih snažnih (npr. itrakonazol,
telitromicin, klaritromicin, inhibitori proteaze pojačani ritonavirom
ili kobicistatom, boceprevir, telaprevir) ili umjerenih (npr.
eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil) inhibitora tog izoenzima
sa olaparibom (vidjeti odjeljak 4.4). U slučaju da je istovremena
primjena snažnih ili umjerenih inhibitora CYP3A neophodna, dozu
olapariba treba smanjiti. Preporučuje se smanjenje doze olapariba na 150
mg dva puta dnevno (ekvivalentno ukupnoj dnevnoj dozi od 300 mg) sa
snažnim inhibitorom CYP3A, ili na 200 mg dva puta dnevno (ekvivalentno
ukupnoj dnevnoj dozi od 400 mg) sa umjerenim inhibitorom CYP3A (vidjeti
odjeljke 4.2 i 4.4). Takođe se ne preporučuje konzumacija soka od
grejpfruta tokom terapije olaparibom.
In vitro, olaparib je supstrat za P-gp efluksni transporter, te
inhibitori P-gp-a mogu povećati izloženost olaparibu (vidjeti odjeljak
4.4).
Uticaj olapariba na druge ljekove
Olaparib inhibira CYP3A4 in vitro i pretpostavlja se da je slabi
inhibitor ovog enzima in vivo. Stoga, supstrate CYP3A4 treba oprezno
kombinovati sa olaparibom, naročito one sa uskim terapijskim rasponom
(npr. simvastatin, cisaprid, ciklosporin, ergot alkaloidi, fentanil,
pimozid, sirolimus, takrolimus i kvetiapin). Preporučuje se odgovarajuće
kliničko praćenje pacijenata kod kojih se olaparib primjenjuje
istovremeno sa supstratima CYP3A sa uskim terapijskim rasponom.
Indukcija CYP1A2, 2B6 i 3A4 pokazana je in vitro, od čega je
najvjerovatnija indukcija CYP2B6 u klinički značajnom obimu. Potencijal
olapariba da indukuje enzime CYP2C9, CYP2C19 i P-gp se ne može se
isključiti. Stoga olaparib nakon istovremene primjene može smanjiti
izloženost supstratima ovih metaboličkih enzima i transportnog proteina.
Efikasnost hormonskih kontraceptiva može biti umanjena ukoliko se
primjenjuju istovremeno sa olaparibom (vidjeti takođe odjeljke 4.4 i
4.6).
In vitro, olaparib inhibira efluksni transporter P-gp (IC50 = 76 µM), te
se ne može isključiti mogućnost da olaparib može uzrokovati klinički
značajne interakcije lijeka sa supstratima P-gp-a (npr. simvastatin,
pravastatin, dabigatran, digoksin, kolhicin). Odgovarajuće kliničko
praćenje se preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju ovu
vrstu ljekova.
In vitro, olaparib se pokazao kao inhibitor OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3,
MATE1 i MATE2K. Ne može se isključiti mogućnost da olaparib može
povećati izlaganje supstratima OATP1B1 (npr. bosentan, glibenklamid,
repaglinid, statini i valsartan), OCT1 (npr. metformin), OCT2 (npr.
serumski kreatinin), OAT3 (npr. furosemid i metotreksat), MATE1 (npr.
metformin), i MATE2K (npr. metformin). Posebno, olaparib treba
primjenjivati sa oprezom u kombinaciji sa bilo kojim statinom.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Žene u reproduktivnom periodu/ kontracepcija kod žena
Žene u reproduktivnom periodu ne smiju da zatrudne dok uzimaju lijek
Lynparza i ne smiju biti trudne na početku terapije. Kod svih žena u
premenopauzi prije terapije mora biti urađen test na trudnoću. Žene u
reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom
terapije i 1 mjesec nakon uzimanja posljednje doze lijeka Lynparza. S
obzirom na to da se ne može isključiti mogućnost da olaparib može
smanjiti izloženost supstratima CYP3A putem indukcije enzima, efikasnost
hormonskih kontraceptiva može biti smanjena ako se primjenjuju
istovremeno sa olaparibom. Zbog toga je potrebno primjenjivati dodatnu
metodu kontracepcije koja nije hormonska i redovno treba raditi test na
trudnoću (vidjeti odjeljak 4.5).
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost,
uključujući ozbiljne teratogene efekte i uticaj na embriofetalno
preživljavanje kod pacova pri maternalnom sistemskom izlaganju nižem od
onog kod ljudi pri terapijskim dozama (vidjeti odjeljak 5.3). Nema
podataka o primjeni olapariba kod trudnica. Međutim, na osnovu mehanizma
dejstva olapariba, lijek Lynparza ne smije se koristiti tokom trudnoće i
kod žena u reproduktivnom periodu a koje ne koriste pouzdanu
kontracepciju tokom liječenja i 1 mjesec nakon uzimanja posljednje doze
lijeka Lynparza (vidjeti prethodni pasus: “Žene u reproduktivnom
periodu/kontracepcija kod žena” za više informacija o kontroli rađanja i
testiranju na trudnoću.)
Dojenje
Izlučivanje olapariba putem mlijeka nije ispitivano na životinjama. Nije
poznato da li se olaparib ili njegovi metaboliti izlučuju putem mlijeka
kod žena. Na osnovu farmakoloških osobina proizvoda, lijek Lynparza je
kontraindikovan tokom dojenja i 1 mjesec nakon uzimanja posljednje doze
lijeka (vidjeti odjeljak 4.3).
Plodnost
Nema kliničkih podataka o plodnosti. U ispitivanjima na životinjama nije
zabilježen uticaj na začeće, ali su uočena neželjena dejstva na
embriofetalno preživljavanje (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Tokom liječenja lijekom Lynparza zabilježeni su astenija, zamor i
vrtoglavica, i oni pacijenti kod kojih se jave navedeni simptomi treba
sa posebnim oprezom da upravljaju motornim vozilima ili rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Samostalna terapija olaparibom povezana je sa obično blagim do umjerenim
neželjenim reakcijama (CTCAE 1 ili 2), koje obično ne zahtijevaju prekid
terapije. Najčešće zabilježene neželjene reakcije u kliničkim
ispitivanjima sa pacijentima koji su primali monoterapiju olaparibom
(≥10%) bile su mučnina, povraćanje, dijareja, dispepsija, zamor,
glavobolja, poremećaj čula ukusa, smanjen apetit, vrtoglavica, anemija,
neutropenija, limfopenija, povišena vrijednost prosječne korpuskularne
zapremine eritrocita (MCV) i povišena vrijednost kreatinina.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije identifikovane su u kliničkim ispitivanjima
sa pacijentima koji su primali mono terapiju lijekom Lynparza. Njihova
učestalost je predstavljena na osnovu CIOMS III klasifikacije
učestalosti i navedena prema MedDRA klasi sistema organa (SOC) i u
skladu sa odabranim terminima. Učestalost pojave neželjenih dejstava
definisana je kao: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10);
povremena (≥1/1000 do <1/100); rijetka (≥1/10 000 do 1/1000); veoma
rijetka (<1/10 000). Ovaj odjeljak sadrži samo podatke dobijene u
završenim ispitivanjima u kojima je poznata izloženost pacijenata.
Tabela 1: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
+:---------------------+:----------------------------:+:--------------------------:+
| | Neželjene reakcije |
+----------------------+------------------------------+----------------------------+
| MedDRA klasa | Učestalost CTCAE svakog | Učestalost CTCAE 3. |
| sistema organa | stepena | stepena ili višeg |
+----------------------+------------------------------+----------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | Povremeno |
| metabolizma i | | |
| ishrane | Smanjen apetit | Smanjen apetit |
+----------------------+------------------------------+----------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Povremeno |
| sistema | | |
| | Glavobolja, vrtoglavica, | Vrtoglavica, glavobolja |
| | poremećaj čula ukusa | |
+----------------------+------------------------------+----------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Često |
| poremećaji | | |
| | Mučnina, povraćanje, | Mučnina, povraćanje, |
| | dijareja, dispepsija | dijareja |
| | | |
| | Često | Povremeno |
| | | |
| | Bol u gornjem abdomenu, | Bol u gornjem abdomenu, |
| | stomatitis | stomatitis |
+----------------------+------------------------------+----------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Često |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | Zamor (uključujući asteniju) | Zamor (uključujući |
| | | asteniju) |
+----------------------+------------------------------+----------------------------+
| Laboratorijska | Veoma često | Veoma često |
| ispitivanja | | |
| | Anemija (smanjena | Anemija (smanjena |
| | koncentracija | koncentracija |
| | hemoglobina)^(a, b), | hemoglobina)^(a, b), |
| | neutropenija (smanjen ukupan | limfopenija (smanjen broj |
| | broj neutrofila)^(a, b), | limfocita)^(a, b) |
| | limfopenija (smanjen broj | |
| | limfocita)^(a, b), povišena | Često |
| | koncentracija kreatinina u | |
| | krvi ^(a, d), povišena | Neutropenija (smanjen |
| | vrijednost prosječne | apsolutni broj |
| | korpuskularne zapremine | neutrofila)^(a, b), |
| | eritrocita ^(a, c) | trombocitopenija (smanjen |
| | | broj trombocita)^(a, b) |
| | Često | |
| | | Povremeno |
| | Trombocitopenija (smanjen | |
| | broj trombocita)^(a, b) | Povišena koncentracija |
| | | kreatinina u krvi ^(a, d) |
+----------------------+------------------------------+----------------------------+
^(a) Predstavlja incidencu laboratorijskih nalaza, a ne prijavljenih
neželjenih događaja.
^(b) Smanjenja su bila 2. ili višeg CTCAE stepena za hemoglobin,
apsolutan broj neutrofila, trombocite i limfocite.
^(c) Povišenje vrijednosti prosječne korpuskularne zapremine eritrocita
od početne vrijednosti do iznad gornje granice normalnih vrijednosti
(ULN). Izgleda da se vrijednosti vraćaju do normalnih nakon prekida
terapije i smatra se da nema kliničkih posljedica.
^(d) Podaci iz dvostruko slijepog, placebo-kontrolisanog kliničkog
ispitivanja ukazali su na medijanu povećanja (procentualna promjena
vrijednosti u odnosu na početne vrijednosti) do 23% koja je konstantna
tokom vremena i koja se vraća do normalnih vrijednosti nakon prekida
terapije, bez očiglednih kliničkih posljedica. 90% pacijenata na početku
terapije bili su CTCAE 0 stepena, a 10% pacijenata bili su CTCAE 1.
stepena.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Gastrointestinalne toksičnosti često su prijavljivane kod terapije
olaparibom i obično su niskog stepena (CTCAE 1. ili 2. stepena) i
javljaju se povremeno, pa se mogu zbrinuti prekidom doziranja,
smanjenjem doze i/ili istovremenom primjenom drugih ljekova (npr.
antiemetici). Profilaktička primjena antiemetika nije potrebna.
Anemija i druge hematološke toksičnosti su obično niskog stepena
(CTCAE 1. ili 2. stepena). Međutim, postoje prijave događaja 3. ili
višeg CTCAE stepena. Analiza na početku terapije, praćena mjesečnom
analizom kompletne krvne slike preporučuje se tokom prvih 12 mjeseci
liječenja i periodično nakon ovog vremena da bi se pratile klinički
značajne promjene bilo kog od parametara tokom terapije, koje bi mogle
zahtijevati prekid doziranja, smanjenje doze i/ili dodatnu terapiju.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja u pedijatrijskoj populaciji nijesu sprovedena.
Ostale posebne populacije
Ograničeni podaci o bezbjednosti dostupni su kod starijih pacijenata
(starosti ≥75 godina) i onih koji nijesu bijele rase.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
U slučaju predoziranja lijekom Lynparza ne postoji specifična terapija,
i simptomi predoziranja nijesu utvrđeni. U slučaju predoziranja, ljekari
treba da primijene opštu suportivnu terapiju i da simptomatski liječe
pacijenta.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali antineoplastici
ATC kod: L01XX46
Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti
Lijek Lynparza je snažan inhibitor humanih poli (ADP-riboza) polimeraza
enzima (PARP-1, PARP-2 i PARP-3), i pokazano je da inhibira rast
određenih ćelijskih linija tumora in vitro i rast tumora in vivo,
primijenjen kao samostalna terapija ili u kombinaciji sa drugim dobro
poznatim hemioterapijama.
PARP su potrebne za efikasnu popravku prekida jednolančane DNK, a važan
aspekt PARP-indukovane popravke zahtijeva da, nakon modifikacije
hromatina, PARP sebe auto-modifikuje i odvoji se od DNK da bi olakšala
pristup enzimima za popravku putem uklanjanja baza (BER). Kada se lijek
Lynparza veže za aktivno mjesto na PARP vezan za DNK, on sprječava
disocijaciju PARP i zarobljava je na DNK, i time blokira popravku. U
ćelijama koje se umnožavaju (replikuju) to dovodi do prekida dvostrukog
lanca DNK (DSB) kada replikaciona viljuška stigne do PARP-DNK adukta. U
normalnim ćelijama, homologna rekombinantna popravka (HRR), za koju su
potrebni funkcionalni BRCA1 i 2 geni, efikasno popravlja ove prekide
dvostrukog lanca. U odsustvu funkcionalnog BRCA1 ili 2, DNK DSB ne mogu
biti popravljeni putem HRR. Umjesto toga, aktiviraju se alternativni
putevi kod kojih postoji veća vjerovatnoća za javljanje greške, kao što
su put za spajanje ne-homolognih krajeva (NHEJ), što dovodi do povećane
nestabilnosti genoma. Nakon nekoliko ciklusa replikacija, nestabilnost
genoma može doći do neodrživih nivoa i dovesti do smrti ćelije
karcinoma, zbog toga što ćelije karcinoma imaju više oštećene DNK u
odnosu na normalne ćelije.
Kod in vivo modela BRCA deficijencije, primjena olapariba nakon terapije
platinom dovela je do odlaganja progresije tumora i povećanja ukupnog
preživljavanja u poređenju sa primjenom terapije platinom bez olapariba.
Detekcija BRCA mutacije
Pacijenti ispunjavaju uslove za liječenje lijekom Lynparza ukoliko im je
potvrđena štetna BRCA mutacija ili sumnja na štetnu BRCA mutaciju (tj.
mutacija koja ometa normalnu funkciju gena) u germinativnim ili
tumorskim ćelijama (detektovana pomoću testa validiranog na odgovarajući
način).
Klinička efikasnost
Bezbjednost i efikasnost olapariba kao terapije održavanja u liječenju
pacijenata sa seroznim karcinomom jajnika, uključujući jajovod, ili
primarnim peritonealnim karcinomom, relapsirajućim, osjetljivim na
platinu i (PSR), uznapredovalog stadijuma, nakon terapije sa dva ili
više hemioterapijska režima zasnovana na platini, ispitivana je u
randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom ispitivanju
faze II (Studija 19). Efikasnost terapije održavanja sa olaparibom koji
se uzima do progresije bolesti poređena je sa izostankom terapije
održavanja kod 265 (136 olaparib i 129 placebo) pacijenata sa PSR
seroznim karcinomom jajnika koji su odgovorili (CR [kompletan odgovor]
ili PR [parcijalan odgovor]) na dva ili više prethodno završena
hemoterapijska režima koji sadrže platinu, a što je potvrđeno na osnovu
RECIST i/ili na osnovu CA-125 kriterijuma, kao što je definisano od
strane Međunarodne grupe za ginekološke karcinome (GCIG) (smanjenje
nivoa CA-125 od najmanje 50% u odnosu na posljednji uzorak prije
terapije, potvrđeno 28 dana kasnije). Primarni parameter ispitivanja
efikasnosti bio je PFS (preživljavanje bez progresije bolesti) na osnovu
procjene istraživača uz pomoć RECIST 1.0. Sekundarni parametri
ispitivanja efikasnosti uključivali su OS (ukupno preživljavanje), DCR
(stepen kontrole bolesti) definisan kao potvrđen CR/PR + SD (stabilno
oboljenje), HRQoL (kvalitet života povezan sa zdravstvenim stanjem) i
simptome povezane sa oboljenjem. Takođe su sprovedene eksploratorne
analize i to vrijeme do prve naredne terapije ili smrti (TFST) i vrijeme
do druge naredne terapije ili smrti (TSST – aproksimacija PFS2).
Uključeni su samo PSR pacijenti sa oboljenjem parcijalno osjetljivim na
platinu (interval bez platine u trajanju od 6 do 12 mjeseci) i pacijenti
sa oboljenjem osjetljivim na platinu (interval bez platine duži od 12
mjeseci) koji su imali odgovor na terapiju nakon završetka posljednje
hemioterapije zasnovane na platini. Mogli su da budu uključeni samo
pacijenti koji nijesu prethodno primali terapiju olaparibom ili drugim
PARP inhibitorom. Pacijenti su mogli prethodno da primaju bevacizumab,
izuzev u režimu neposredno prije randomizacije. Ponovna primjena
terapije olaparibom nije dozvoljena nakon progresije bolesti tokom
trajanja terapije olaparibom.
Pacijenti su randomizovani u ispitivanje 40 dana (medijana) nakon
završetka njihove finalne hemioterapije platinom. Primili su u prosjeku
3 prethodna hemioterapijska režima (u rasponu od 2 do 11) i 2,6
hemioterapija koje sadrže platinu (u rasponu od 2 do 8).
Pacijenti u grupi koja je primala olaparib nastavili su da primaju
terapiju duže od onih u placebo grupi. Ukupno 54 (39,7%) pacijenta
primalo je terapiju duže od 12 mjeseci u olaparib grupi, u poređenju sa
14 (10,9%) u placebo grupi.
Ispitivanje je ispunilo primarni cilj – statistički značajno poboljšanje
PFS za olaparib primijenjen kao monoterapija održavanja u poređenju sa
placebom u ukupnoj populaciji (HR 0,35; 95% CI 0,25-0,49; p<0,00001).
Štaviše, unaprijed planirana analiza podgrupa na osnovu statusa BRCA
mutacija identifikovala je pacijente sa BRCA-mutiranim karcinomom
jajnika (n=136, 51,3%) kao podgrupu koja je imala najviše kliničke
koristi od primjene olapariba kao monoterapije održavanja.
Kod pacijenata sa BRCA mutacijom (n=136) došlo je do statistički
značajnog poboljšanja PFS, TFST i TSST. Medijana poboljšanja PFS
iznosila je 6,9 mjeseci u odnosu na placebo za pacijente liječene
olaparibom (HR 0,18; 95% CI 0,10-0,31; p<0,00001; medijana od 11,2
mjeseci naspram 4,3 mjeseca). Procjena PFS od strane istraživača bila je
u skladu sa slijepom nezavisnom centralnom radiološkom procjenom PFS.
Vrijeme od randomizacije do početka prve naredne terapije ili smrti
(TFST) bilo je 9,4 mjeseci duže kod pacijenata koji su liječeni
olaparibom (HR 0,33; 95% CI 0,22–0,50; p<0,00001; medijana od 15,6
mjeseci naspram 6,2 mjeseca). Vrijeme od randomizacije do započinjanja
druge naredne terapije ili smrti (TSST) bilo je 8,6 mjeseci duže kod
pacijenata koji su liječeni olaparibom (HR 0,44; 95% CI 0,29-0,67;
p=0,00013; medijana od 23,8 mjeseci naspram 15,2 mjeseca). Nije bilo
statistički značajne razlike u OS (HR 0,73; 95% CI 0,45-1,17; p=0,19;
medijana od 34,9 mjeseci naspram 31,9 mjeseci). Unutar populacije sa
BRCA mutacijom, stopa kontrole bolesti nakon 24 nedjelje iznosila je 57%
kod pacijenata u olaparib grupi i 24% kod pacijenata u placebo grupi.
Nijesu zabilježene statistički značajne razlike između olapariba i
placeba u odnosu na simptome koje su prijavili pacijenti ili HRQoL,
izmjereno kao stope poboljšanja i pogoršanja FACT/NCCN indeksa
ovarijalnih simptoma (FOSI), Indeksa ishoda ispitivanja (TOI) i Ukupnog
ovarijalnog skora Funkcionalne analize terapije karcinoma (FACT-O
total).
Ključni nalazi Studije 19 u odnosu na efikasnost za pacijente sa BRCA
mutacijom dati su u Tabeli 2, kao i Slikama 1 i 2.
Tabela 2: Sažet prikaz ključnih nalaza u odnosu na efikasnost za
pacijente sa BRCA-mutiranim PSR karcinomom jajnika u Studiji 19
+:--------------+----------------------+:----------+:-------+:----------+:-------------+
| PFS | N | Medijana | HR^(a) | 95% CI | p-vrijednost |
| | | | | | |
| | (događaji/pacijenti) | PFS-a | | | |
| | | (mjeseci) | | | |
| | (%) | | | | |
+---------------+----------------------+-----------+--------+-----------+--------------+
| Olaparib 400 | 26/74 (35%) | 11,2 | 0,18 | 0,10-0,31 | <0,00001 |
| mg dva puta | | | | | |
| dnevno | | | | | |
+---------------+----------------------+-----------+ | | |
| Placebo | 46/62 (74%) | 4,3 | | | |
+---------------+----------------------+-----------+--------+-----------+--------------+
| TSST – | N | Medijana | HR^(a) | 95% CI | p-vrijednost |
| aproksimacija | | TSST-a | | | |
| PFS2 | | (mjeseci) | | | |
+---------------+----------------------+-----------+--------+-----------+--------------+
| Olaparib 400 | 42/74 (57%) | 23,8 | 0,44 | 0,29-0,67 | 0,00013 |
| mg dva puta | | | | | |
| dnevno | | | | | |
+---------------+----------------------+-----------+ | | |
| Placebo | 49/62 (79%) | 15,2 | | | |
+---------------+----------------------+-----------+--------+-----------+--------------+
| Međuanaliza | N | Medijana | HR^(a) | 95% CI | p-vrijednost |
| OS (52% | | OS-a | | | |
| završeno) | | (mjeseci) | | | |
+---------------+----------------------+-----------+--------+-----------+--------------+
| Olaparib 400 | 37/74 (50%) | 34,9 | 0,73 | 0,45-1,17 | 0,19 |
| mg dva puta | | | | | |
| dnevno | | | | | |
+---------------+----------------------+-----------+ | | |
| Placebo^(b) | 34/62 (55%) | 31,9 | | | |
+---------------+----------------------+-----------+--------+-----------+--------------+
^(a) HR = Hazard ratio. Vrijednost <1 ide u prilog olaparibu. Analiza je
sprovedena uz pomoć Koksovog modela proporcionalnih hazarda sa faktorima
za terapiju, vrijeme do progresije bolesti u odnosu na pretposljednju
terapiju platinom, objektivan odgovor na posljednju terapiju platinom i
jevrejsko porijeklo.
^(b) Približno četvrtina pacijenata liječenih placebom u podgrupi sa
BRCA mutacijom (14/62; 22,6%) poslije je primala PARP inhibitor.
^(N) Broj događaja/broj randomizovanih pacijenata; OS - ukupno
preživljavanje; PFS - preživljavanje bez progresije bolesti; CI -
interval pouzdanosti (ili povjerenja); TSST - vrijeme od randomizacije
do započinjanja druge naredne terapije ili smrti.
Slika 1 Kaplan-Meier dijagram za PFS kod pacijenata sa BRCA mutacijom u
registracionoj studiji 19 (zrelost podataka 53%, prema ocjeni
ispitivača)
[]
------------ ---------- ---------- ---------- ---------- ---------- ----------
mjeseci 0 3 6 9 12 15
n-olaparib 74 59 34 15 5 0
n-placebo 62 35 13 2 0 0
------------ ---------- ---------- ---------- ---------- ---------- ----------
----olaparib 400 mg dva puta dnevno, ____placebo, x-osa=vrijeme od
randomizacije u mjesecima, y-osa=PFS (preživljavanje bez progresije
bolesti), n-olaparib=broj pacijenata pod rizikom-olaparib,
n-placebo=broj pacijenata pod rizikom-placebo
Slika 2 Kaplan-Meier dijagram za OS kod pacijenata sa BRCA mutacijom u
registracionoj studiji 19 (zrelost podataka 52%)
[]
------------ ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ----
mjeseci 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
n-olaparib 74 71 69 67 65 62 56 53 50 48 39 36 26 12 7 0 0 0
n-placebo 62 62 58 52 50 46 39 36 33 29 29 27 21 10 4 0 0 0
------------ ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ----
----olaparib 400 mg dva puta dnevno, ____placebo, x-osa=vrijeme od
randomizacije u mjesecima, y-osa=OS (ukupno preživljavanje),
n-olaparib=broj pacijenata pod rizikom-olaparib, n-placebo=broj
pacijenata pod rizikom-placebo
U Studiji 19, BRCA mutacija somatskog tumora (mutacija u tumoru, ali
”divlji” tip (wildtype) u germinativnoj liniji) identifikovana je kod 18
pacijenata. Ograničeni podaci za ove pacijente sa BRCA mutacijom
somatskog tumora (sBRCA) pokazuju da je progresija bolesti ili smrt
zabilježena kod manje pacijenata koji su primali olaparib u poređenju sa
placebom (Tabela 3).
Tabela 3 Sažet prikaz preživljavanja bez progresije bolesti i ukupnog
preživljavanja: populacija sa sBRCA mutacijom u Studiji 19
+:------------------------------------+:------------------------------------+
| | N |
| | |
| | događaji/pacijenti |
| | |
| | (%) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| PFS |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Olaparib 400 mg dva puta dnevno | 3/8 (38%) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Placebo | 6/10 (60%) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| OS |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Olaparib 400 mg dva puta dnevno | 4/8 (50%) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Placebo | 6/10 (60%) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je oslobodila proizvođača od obaveze da
dostavi rezultate ispitivanja sa lijekom Lynparza za sve podgrupe
pedijatrijske populacije kod ovarijalnog karcinoma (izuzev
rabdomiosarkoma i tumora germinativnih ćelija) (vidjeti odjeljak 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetiku olapariba primijenjenog u kapsulama u dozi od 400 mg dva
puta dnevno karakteriše prividni plazma klirens od ∼8,6 L/h, prividni
volumen distribucije od ∼167 L i terminalno poluvrijeme eliminacije od
11,9 časova.
Resorpcija
Nakon oralne primjene olapariba putem kapsula, resorpcija je brza a
maksimalne koncentracije u plazmi obično se postižu između 1 i 3 sata
nakon doziranja. Višestruko doziranje ne dovodi do značajne akumulacije,
dok se izlaganje u ravnotežnom stanju dostiže u roku od ∼3 do 4 dana.
Primjena istovremeno sa hranom usporava brzinu (t_(max) odloženo za 2
sata) i marginalno povećava stepen resorpcije olapariba (PIK raste za
približno 20%). Stoga, preporučuje se da pacijenti uzimaju lijek
Lynparza najmanje jedan sat nakon jela, i da se uzdrže od hrane poželjno
tokom naredna 2 sata (vidjeti odjeljak 4.2).
Distribucija
In vitro vezivanje olapariba za proteine iznosi ∼82% pri koncentracijama
u plazmi koje se postižu nakon primjene doze od 400 mg dva puta dnevno.
Olaparib je umjereno vezan za humani serumski albumin (HSA), nezavisno
od koncentracije (oko 55%), te je slabo (oko 35%) vezan za alfa-1 kiseli
glikoprotein (AAG).
Biotransformacija
In vitro, pokazano je da je CYP3A4 enzim koji je primarno odgovoran za
metabolizam olapariba (vidjeti odjeljak 4.5).
Nakon oralne primjene ¹⁴C-obilježenog olapariba kod pacijentkinja,
nepromijenjen olaparib predstavlja većinu cirkulišuće radioaktivnosti u
plazmi (70%) i predstavlja glavnu komponentu koja se nalazi u urinu i
fecesu (redom, 15% i 6% doze). Olaparib ima ekstenzivan metabolizam.
Veći dio metabolizma može se pripisati reakcijama oksidacije, gdje
veliki broj jedinjenja koja nastaju podliježe posljedičnoj konjugaciji
sa glukuronidima ili sulfatima. U plazmi je detektovano do 20
metabolita, u urinu do 37 metabolita i u fecesu do 20 metabolita, gdje
većina njih predstavlja <1% doziranog materijala. Hidroksiciklopropil
funkcionalna grupa otvorenog prstena, i dva mono-kiseonična metabolita
(svaki ∼10%) predstavljaju glavne komponente u cirkulaciji, gdje je
jedan od mono-kiseoničnih metabolita takođe i glavni metabolit u
ekskretima (6% urinarne i 5% fekalne radioaktivnosti).
In vitro, olaparib je malo/nimalo inhibirao CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,
2C19, 2D6 ili 2E1 i ne očekuje se da će biti klinički značajan,
vremenski zavisan inhibitor bilo kog od P450 enzima. In vitro podaci
takođe pokazuju da olaparib nije supstrat za OATP1B1, OATP1B3, OCT1,
BCRP ili MRP2 supstrat i da nije inhibitor OATP1B3, OAT1 ili MRP2.
Eliminacija
Nakon pojedinačne doze ¹⁴C-obilježenog olapariba, ∼86% radioaktivnosti
iz doze prikupljeno je tokom perioda od 7 dana, ∼44% putem urina i ∼42%
putem fecesa. Većina materijala izlučena je u obliku metabolita.
Posebne populacije
Insuficijencija bubrega
Uticaj insuficijencije bubrega na izloženost olaparibu nije ispitivan.
Olaparib se može primjenjivati kod pacijenata sa blagom insuficijencijom
bubrega (klirens kreatinina > 50 mL/min). Postoje ograničeni podaci kod
pacijenata sa umjerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina <
50 mL/min) ili teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina <30
mL/min) (vidjeti odjeljak 4.2).
Insuficijencija jetre
Uticaj insuficijencije jetre na izloženost olaparibu nije ispitivan.
Primjena olapariba ne preporučuje se kod pacijenata sa insuficijencijom
jetre (vrijednost bilirubina u serumu više od 1,5 puta veća od gornje
granice normalnih vrijednosti).
Starije osobe
Podaci su ograničeni kod pacijenata starih 75 i više godina. Populaciona
analiza dostupnih podataka nije otkrila bilo kakvu vezu između
koncentracije olapariba u plazmi i starosti pacijenta.
Tjelesna masa
Nema podataka kod gojaznih (BMI > 30 kg/m²) ili neuhranjenih (BMI < 18
kg/m²) pacijenata. Populaciona analiza dostupnih podataka nije otkrila
dokaze da tjelesna masa pacijenata utiče na koncentracije olapariba u
plazmi.
Rasa
Nema dovoljno podataka da bi se procijenio potencijalni uticaj rase na
farmakokinetiku olapariba, zbog toga što klinički podaci potiču najvećim
dijelom od pacijenata bijele rase (94% pacijenata uključenih u
populacionu analizu bili su bijele rase). U dostupnim ograničenim
podacima nije bilo dokaza da postoje izražene etničke razlike u
farmakokinetici olapariba između japanskih pacijenata i pacijenata
bijele rase.
Pedijatrijska populacija
Nijesu sprovedena ispitivanja kojima bi se istražila farmakokinetika
olapariba kod pedijatrijskih pacijenata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Genotoksičnost
Olaparib nije pokazao mutageni potencijal, ali je djelovao klastogeno na
ćelije sisara in vitro. Kada je primijenjen oralno kod pacova, olaparib
je indukovao mikronukleuse u kostnoj srži. Ova klastogenost je u skladu
sa poznatom farmakologijom olapariba i ukazuje na genotoksični
potencijal kod ljudi.
Toksičnost nakon primjene ponovljenih doza
U ispitivanjima toksičnosti nakon primjene ponovljenih doza u trajanju
do 6 mjeseci na pacovima i psima, jedinke su dobro podnosile dnevne
oralne doze olapariba. Primarni ciljni organ za toksičnost kod obije
životinjske vrste bila je kostna srž, sa povezanim promjenama perifernih
hematoloških parametara. Ovi nalazi su zabilježeni pri izlaganjima
manjim od onih koja se javljaju u kliničkim uslovima i bili su većinom
reverzibilni u roku od 4 nedjelje nakon prestanka doziranja. Ex vivo
ispitivanja na ćelijama kostne srži ljudi takođe su potvrdila da
olaparib djeluje citotoksično na ćelije kostne srži ljudi.
Reproduktivna toksikologija
U ispitivanjima uticaja na plodnost ženki u kojima su ženke pacova
dobijale lijek do implantacije, iako je kod nekih životinja zabilježen
produženi estrus, nije zabilježen uticaj na parenje i stopu graviditeta.
Međutim, zabilježeno je blago smanjenje embriofetalnog preživljavanja.
U ispitivanjima embriofetalnog razvoja pacova, i pri dozama koje nijesu
indukovale značajnu maternalnu toksičnost, olaparib je prouzrokovao
smanjeno embriofetalno preživljavanje, smanjenu masu fetusa i razvojne
poremećaje kod fetusa, uključujući značajne malformacije oka (npr.
anoftalmija, mikroftalmija), poremećaje kičmenih pršljenova/rebara, i
visceralne i skeletne poremećaje.
Kancerogenost
Ispitivanja kancerogenosti sa olaparibom nijesu sprovedena.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Sadržaj kapsule
Lauroil makrogol-32 gliceridi
Omotač kapsule
Hipromeloza
Titan dioksid (E 171)
Gelan guma (E418)
Kalijum acetat
Mastilo za štampu
Šelak
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
18 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30ºC.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa sigurnosnim zatvaračem za djecu sa
navojem od polipropilena koja sadrži 112 kapsula, tvrdih. Spoljnje
pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze četiri boce sa
po 112 kapsula, tvrdih (ukupno 448 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Lynparza^(®), kapsula, tvrda, 50 mg, boca, plastična, 448 (4x112)
kapsula, tvrdih: 2030/17/401 - 6734
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Lynparza^(®), kapsula, tvrda, 50 mg, boca, plastična, 448 (4x112)
kapsula, tvrdih: 11.10.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Oktobar, 2017. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lynparza^(®), kapsula, tvrda, 50 mg, |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| boca, plastična, 448 (4x112) kapsula, tvrdih |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | AstraZeneca UK Limited |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
Adresa: Silk Road Business Park, Macclesfield, Cheshire SK10 2NA,
Velika Britanija
---------------- ------------------------------------------------------
Podnosilac Glosarij d.o.o.
zahtjeva:
Adresa: Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
---------------- ------------------------------------------------------
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Lynparza^(®), 50 mg, kapsula, tvrda
INN: olaparib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula, tvrda sadrži 50 mg olapariba.
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Bijela, do skoro bijela kapsula veličine 0, sa crnim mastilom štampanim
OLAPARIB 50 mg i AstraZeneca logom.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Lynparza je indikovan kao monoterapija u terapiji održavanja kod
odraslih pacijentkinja sa relapsirajućim, osjetljivim na platinu,
BRCA-mutiranim (germinativnim i/ili somatskim) seroznim epitelijalnim
karcinomom jajnika, jajovoda, ili primarno peritonealnim karcinomom,
visokog stepena, koje su postigle odgovor (potpun ili djelimičan
odgovor) na hemioterapiju zasnovanu na platini.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Lynparza treba da započne i nadgleda ljekar sa
iskustvom u primjeni ljekova protiv karcinoma.
Kod pacijenata mora biti potvrđena mutacija (germinativna ili tumorska)
BRCA (breast cancer susceptibility) gena prije započinjanja liječenja
lijekom Lynparza. BRCA status mutacije treba da odredi laboratorija sa
iskustvom, pomoću validirane metode ispitivanja (vidjeti odjeljak 5.1).
Podaci o pacijentima sa somatskim BRCA-mutiranim tumorima su ograničeni
(vidjeti odjeljak 5.1).
Genetsko savjetovanje za pacijente sa BRCA mutacijama treba da bude
sprovedeno u skladu sa lokalnim propisima.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Lynparza iznosi 400 mg (osam kapsula) dva puta
dnevno, što je ekvivalentno ukupnoj dnevnoj dozi od 800 mg.
Pacijenti treba da započnu liječenje lijekom Lynparza u roku od 8
nedjelja nakon uzimanja posljednje doze terapijskog režima koji sadrži
platinu.
Preporučuje se da se liječenje nastavi sve do progresije osnovnog
oboljenja. Nema podataka o ponovljenoj terapiji lijekom Lynparza nakon
recidiva (vidjeti odjeljak 5.1).
Propuštena doza
Ukoliko pacijent propusti da uzme dozu lijeka Lynparza, treba da uzme
narednu uobičajenu dozu u planirano vrijeme.
Prilagođavanje doze zbog neželjenih dejstava
Liječenje može biti prekinuto da bi se sanirala neželjena dejstva, kao
što su mučnina, povraćanje, dijareja i anemija. Može se razmotriti
smanjenje doze (vidjeti odjeljak 4.8).
Preporučuje se smanjenje doze na 200 mg dva puta dnevno (ekvivalentno
ukupnoj dnevnoj dozi od 400 mg).
Ukoliko je potrebno dalje smanjenje ukupne doze, onda se može razmotriti
smanjenje na 100 mg dva puta dnevno (ekvivalentno ukupnoj dnevnoj dozi
od 200 mg).
Prilagođavanje doze zbog istovremene primjene sa inhibitorima CYP3A
Ne preporučuje se istovremena primjena snažnih i umjerenih inhibitora
CYP3A, te je potrebno razmotriti primjenu zamjenskih ljekova. Ako je
istovremena primjena snažnog ili umjerenog inhibitora CYP3A neophodna,
preporučuje se smanjenje doze olapariba na 150 mg primijenjenih dva puta
dnevno (ekvivalentno ukupnoj dnevnoj dozi od 300 mg) sa snažnim
inhibitorom CYP3A, ili na 200 mg primijenjenih dva puta dnevno
(ekvivalentno ukupnoj dnevnoj dozi od 400 mg) sa umjerenim inhibitorom
CYP3A (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje početne doze.
Klinički podaci kod pacijenata starih 75 i više godina su ograničeni.
Pacijenti sa insuficijencijom bubrega
Uticaj insuficijencije bubrega na izloženost lijeku Lynparza nije
ispitivan. Lijek Lynparza može se primjenjivati kod pacijenata sa blagom
insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina > 50 mL/min).
Postoje ograničeni podaci kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom
bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min) ili teškom insuficijencijom
bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min), i bezbjednost i efikasnost
nijesu utvrđene. Stoga, ne preporučuje se primjena lijeka Lynparza kod
pacijenata sa ovim stepenom insuficijencije bubrega.
Lijek Lynparza može se primjenjivati kod pacijenata sa umjerenom ili
teškom insuficijencijom bubrega samo ukoliko korist prevazilazi
potencijalni rizik, a potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega i
neželjenih dejstava kod pacijenta.
Pacijenti sa insuficijencijom jetre
Uticaj insuficijencije jetre na izloženost lijeku Lynparza nije
ispitivan. Stoga, primjena lijeka Lynparza ne preporučuje se kod
pacijenata sa insuficijencijom jetre (vrijednost bilirubina u serumu
više od 1,5 puta veća od gornje granice normalnih vrijednosti), zbog
toga što bezbjednost i efikasnost nijesu utvrđene.
Pacijenti koji nijesu bijele rase
Klinički podaci kod pacijenata koji nijesu bijele rase su ograničeni.
Međutim, nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu etničke pripadnosti
(vidjeti odjeljak 5.2).
Pacijenti sa performans statusom od 2 do 4
Kod pacijenata sa performans statusom od 2 do 4 dostupni su veoma
ograničeni klinički podaci.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Lynparza nijesu utvrđene kod djece i
adolescenata. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Lynparza namijenjen je za oralnu primjenu.
Zbog uticaja hrane na resorpciju olapariba, pacijenti treba da uzmu
lijek Lynparza najmanje jedan sat poslije jela, i poželjno je da se
uzdrže od konzumiranja hrane tokom naredna dva sata.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
Dojenje tokom terapije i 1 mjesec nakon posljednje doze lijeka (vidjeti
odjeljak 4.6).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hematološka toksičnost
Kod pacijenata liječenih olaparibom zabilježena je hematološka
toksičnost, uključujući kliničke dijagnoze i/ili laboratorijske nalaze
najčešće blage ili umjerene (CTCAE 1. ili 2. stepena) anemije,
neutropenije, trombocitopenije i limfopenije. Pacijenti ne treba da
započnu liječenje lijekom Lynparza sve dok se ne oporave od hematološke
toksičnosti koju je prouzrokovala prethodna terapija protiv karcinoma
(nivo hemoglobina, trombocita i neutrofila treba da bude u okviru opsega
normalnih vrijednosti ili CTCAE 1. stepena). Kompletna analiza krvne
slike na početku terapije, uz mjesečno praćenje, preporučuje se tokom
prvih 12 mjeseci liječenja i periodično nakon ovog vremena, da bi se
tokom liječenja uočile klinički značajne promjene bilo kog od
parametara.
Ukoliko kod pacijenta nastupi teška hematološka toksičnost ili zavisnost
od transfuzija krvi, liječenje lijekom Lynparza treba prekinuti i treba
započeti odgovarajuća hematološka ispitivanja. Ukoliko parametri krvi
ostanu izvan klinički normalnih vrijednosti 4 nedjelje nakon prekida
primjene lijeka Lynparza, preporučuje se analiza kostne srži i/ili
citogenetska analiza krvi.
Mijelodisplastični sindrom/Akutna mijeloidna leukemija
Mijelodisplastični sindrom/akutna mijeloidna leukemija (MDS/AML)
zabilježeni su kod malog broja pacijenata koji su primali lijek Lynparza
samostalno ili u kombinaciji sa drugim ljekovima protiv karcinoma.
Većina ovih slučajeva imala je smrtni ishod. Trajanje terapije
olaparibom kod pacijenata kod kojih se razvila MDS/AML variralo je
između manje od 6 mjeseci do više od 2 godine. Ovi slučajevi bili su
tipični za sekundarnu MDS/AML povezanu sa liječenjem karcinoma. Svi
pacijenti su imali dodatne potencijalne faktore za razvoj MDS/AML.
Većina slučajeva javila se kod nosioca gBRCA mutacije (germinativna BRCA
mutacija), a neki od pacijenata imali su u anamnezi raniji karcinom ili
displaziju kostne srži. Svi su prethodno primili hemioterapijske režime
koji sadrže platinu, a mnogi su takođe primili druge ljekove koji
oštećuju DNK i radioterapiju. Ukoliko MDS i/ili AML budu potvrđeni tokom
liječenja lijekom Lynparza, preporučuje se odgovarajući tretman
pacijenta. Ukoliko se preporučuje dodatna terapija protiv karcinoma,
primjenu lijeka Lynparza treba prekinuti i ovaj lijek ne treba
primjenjivati u kombinaciji sa drugom terapijom protiv karcinoma.
Pneumonitis
Pneumonitis je zabilježen kod malog broja pacijenata koji su primali
olaparib, dok je kod nekih pacijenata doveo do smrtnog ishoda.
Izvještaji o pneumonitisu ne prate konzistentan klinički obrazac i
postoji veliki broj predisponirajućih faktora (karcinom i/ili metastaze
na plućima, postojeće oboljenje pluća, pušenje i/ili prethodna
hemioterapija i radioterapija). Ukoliko se kod pacijenta jave ili
pogoršaju respiratorni simptomi, kao što su dispneja, kašalj i povišena
tjelesna temperatura, ili se javi radiološki poremećaj, liječenje
lijekom Lynparza treba prekinuti i odmah započeti laboratorijsko
ispitivanje. Liječenje lijekom Lynparza treba ukinuti, i pacijenta treba
zbrinuti na odgovarajući način ukoliko je pneumonitis potvrđen.
Embriofetalna toksičnost
Na osnovu svog mehanizma dejstva (PARP inhibicija), olaparib može
prouzrokovati oštećenje fetusa kada se primijeni kod trudnica.
Pretklinička ispitivanja na pacovima pokazala su da olaparib prouzrokuje
neželjena dejstva na embriofetalno preživljavanje i prouzrokuje velike
malformacije fetusa pri izlaganju manjem od onog koje se očekuje kod
primjene preporučenih doza za ljude od 400 mg dva puta dnevno.
Trudnoća/kontracepcija
Lijek Lynparza ne smije se primjenjivati tokom trudnoće i kod žena koje
mogu da rađaju a ne koriste pouzdanu kontracepciju tokom liječenja i 1
mjesec nakon primjene posljednje doze lijeka Lynparza (vidjeti odjeljak
4.6).
Interakcije
Treba izbjegavati istovremenu primjenu olapariba sa snažnim ili
umjerenim inhibitorima CYP3A (vidjeti odjeljak 4.5). Ako je istovremena
primjena snažnog ili umjerenog inhibitora CYP3A neophodna, dozu
olapariba treba smanjiti (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.5).
Istovremena primjena olapariba sa snažnim induktorima CYP3A se ne
preporučuje (vidjeti odjeljak 4.5). U slučaju da je pacijentu koji već
prima olaparib potrebno liječenje snažnim induktorom CYP3A, ljekar koji
propisuje terapiju mora biti svjestan da efikasnost olapariba može biti
značajno smanjena (vidjeti odjeljak 4.5).
U slučaju da je pacijentu koji već prima olaparib potrebno liječenje
P-gp (P-glikoprotein) inhibitorom, preporučuje se pažljivo praćenje
neželjenih dejstava povezanih sa olaparibom i zbrinjavanje tih dejstava
pomoću strategije smanjenja doze (vidjeti odjeljak 4.2).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Klinička ispitivanja olapariba u kombinaciji sa drugim ljekovima protiv
karcinoma, uključujući ljekove koji oštećuju DNK, ukazuju na
potenciranje i produžavanje mijelosupresivne toksičnosti. Preporučena
doza lijeka Lynparza primijenjenog kao monoterapija nije pogodna za
kombinovanje sa drugim ljekovima protiv karcinoma.
Kombinacija olapariba sa vakcinama ili imunosupresivnim ljekovima nije
ispitivana. Stoga, ove ljekove treba davati sa oprezom ukoliko se
primjenjuju istovremeno sa olaparibom, a pacijente treba pažljivo
pratiti.
Farmakokinetičke interakcije
Uticaj drugih ljekova na olaparib
CYP3A4/5 su izoenzimi koji su u najvećoj mjeri odgovorni za metabolički
klirens olapariba. Kliničko ispitivanje za evaluaciju uticaja
rifampicina, poznatog induktora CYP3A, pokazalo je da je istovremena
primjena sa olaparibom smanjila srednju vrijednost Cmax olapariba za 71%
(odnos liječenja: 0,29; 90% CI: 0,24-0,33) i srednju vrijednost PIK za
87% (odnos liječenja: 0,13; 90% CI: 0,11-0,16). Stoga se preporučuje
izbjegavanje primjene snažnih induktora (npr. fenobarbital, fenitoin,
rifampicin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin i kantarion) ovih
izoezima istovremeno sa olaparibom, s obzirom na to da je moguće da
efikasnost olapariba može biti značajno smanjena (vidjeti odjeljak 4.4).
Opseg efekta umjerenih do snažnih induktora (npr. efavirenz, rifabutin)
na izloženost olaparibu nije ustanovljen, te se istovremena primjena
olapariba sa tim ljekovima ne preporučuje.
Kliničko ispitivanje za evaluaciju uticaja itrakonazola, poznatog
inhibitora CYP3A, pokazalo je da je istovremena primjena sa olaparibom
povećala srednju vrijednost Cmax olapariba 1,42 puta (90% CI: 1,33-1,52)
i srednju vrijednost PIK 2,70 puta (90% CI: 2,44-2,97). Stoga se ne
preporučuje istovremena primjena poznatih snažnih (npr. itrakonazol,
telitromicin, klaritromicin, inhibitori proteaze pojačani ritonavirom
ili kobicistatom, boceprevir, telaprevir) ili umjerenih (npr.
eritromicin, diltiazem, flukonazol, verapamil) inhibitora tog izoenzima
sa olaparibom (vidjeti odjeljak 4.4). U slučaju da je istovremena
primjena snažnih ili umjerenih inhibitora CYP3A neophodna, dozu
olapariba treba smanjiti. Preporučuje se smanjenje doze olapariba na 150
mg dva puta dnevno (ekvivalentno ukupnoj dnevnoj dozi od 300 mg) sa
snažnim inhibitorom CYP3A, ili na 200 mg dva puta dnevno (ekvivalentno
ukupnoj dnevnoj dozi od 400 mg) sa umjerenim inhibitorom CYP3A (vidjeti
odjeljke 4.2 i 4.4). Takođe se ne preporučuje konzumacija soka od
grejpfruta tokom terapije olaparibom.
In vitro, olaparib je supstrat za P-gp efluksni transporter, te
inhibitori P-gp-a mogu povećati izloženost olaparibu (vidjeti odjeljak
4.4).
Uticaj olapariba na druge ljekove
Olaparib inhibira CYP3A4 in vitro i pretpostavlja se da je slabi
inhibitor ovog enzima in vivo. Stoga, supstrate CYP3A4 treba oprezno
kombinovati sa olaparibom, naročito one sa uskim terapijskim rasponom
(npr. simvastatin, cisaprid, ciklosporin, ergot alkaloidi, fentanil,
pimozid, sirolimus, takrolimus i kvetiapin). Preporučuje se odgovarajuće
kliničko praćenje pacijenata kod kojih se olaparib primjenjuje
istovremeno sa supstratima CYP3A sa uskim terapijskim rasponom.
Indukcija CYP1A2, 2B6 i 3A4 pokazana je in vitro, od čega je
najvjerovatnija indukcija CYP2B6 u klinički značajnom obimu. Potencijal
olapariba da indukuje enzime CYP2C9, CYP2C19 i P-gp se ne može se
isključiti. Stoga olaparib nakon istovremene primjene može smanjiti
izloženost supstratima ovih metaboličkih enzima i transportnog proteina.
Efikasnost hormonskih kontraceptiva može biti umanjena ukoliko se
primjenjuju istovremeno sa olaparibom (vidjeti takođe odjeljke 4.4 i
4.6).
In vitro, olaparib inhibira efluksni transporter P-gp (IC50 = 76 µM), te
se ne može isključiti mogućnost da olaparib može uzrokovati klinički
značajne interakcije lijeka sa supstratima P-gp-a (npr. simvastatin,
pravastatin, dabigatran, digoksin, kolhicin). Odgovarajuće kliničko
praćenje se preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju ovu
vrstu ljekova.
In vitro, olaparib se pokazao kao inhibitor OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3,
MATE1 i MATE2K. Ne može se isključiti mogućnost da olaparib može
povećati izlaganje supstratima OATP1B1 (npr. bosentan, glibenklamid,
repaglinid, statini i valsartan), OCT1 (npr. metformin), OCT2 (npr.
serumski kreatinin), OAT3 (npr. furosemid i metotreksat), MATE1 (npr.
metformin), i MATE2K (npr. metformin). Posebno, olaparib treba
primjenjivati sa oprezom u kombinaciji sa bilo kojim statinom.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Žene u reproduktivnom periodu/ kontracepcija kod žena
Žene u reproduktivnom periodu ne smiju da zatrudne dok uzimaju lijek
Lynparza i ne smiju biti trudne na početku terapije. Kod svih žena u
premenopauzi prije terapije mora biti urađen test na trudnoću. Žene u
reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom
terapije i 1 mjesec nakon uzimanja posljednje doze lijeka Lynparza. S
obzirom na to da se ne može isključiti mogućnost da olaparib može
smanjiti izloženost supstratima CYP3A putem indukcije enzima, efikasnost
hormonskih kontraceptiva može biti smanjena ako se primjenjuju
istovremeno sa olaparibom. Zbog toga je potrebno primjenjivati dodatnu
metodu kontracepcije koja nije hormonska i redovno treba raditi test na
trudnoću (vidjeti odjeljak 4.5).
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost,
uključujući ozbiljne teratogene efekte i uticaj na embriofetalno
preživljavanje kod pacova pri maternalnom sistemskom izlaganju nižem od
onog kod ljudi pri terapijskim dozama (vidjeti odjeljak 5.3). Nema
podataka o primjeni olapariba kod trudnica. Međutim, na osnovu mehanizma
dejstva olapariba, lijek Lynparza ne smije se koristiti tokom trudnoće i
kod žena u reproduktivnom periodu a koje ne koriste pouzdanu
kontracepciju tokom liječenja i 1 mjesec nakon uzimanja posljednje doze
lijeka Lynparza (vidjeti prethodni pasus: “Žene u reproduktivnom
periodu/kontracepcija kod žena” za više informacija o kontroli rađanja i
testiranju na trudnoću.)
Dojenje
Izlučivanje olapariba putem mlijeka nije ispitivano na životinjama. Nije
poznato da li se olaparib ili njegovi metaboliti izlučuju putem mlijeka
kod žena. Na osnovu farmakoloških osobina proizvoda, lijek Lynparza je
kontraindikovan tokom dojenja i 1 mjesec nakon uzimanja posljednje doze
lijeka (vidjeti odjeljak 4.3).
Plodnost
Nema kliničkih podataka o plodnosti. U ispitivanjima na životinjama nije
zabilježen uticaj na začeće, ali su uočena neželjena dejstva na
embriofetalno preživljavanje (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Tokom liječenja lijekom Lynparza zabilježeni su astenija, zamor i
vrtoglavica, i oni pacijenti kod kojih se jave navedeni simptomi treba
sa posebnim oprezom da upravljaju motornim vozilima ili rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Samostalna terapija olaparibom povezana je sa obično blagim do umjerenim
neželjenim reakcijama (CTCAE 1 ili 2), koje obično ne zahtijevaju prekid
terapije. Najčešće zabilježene neželjene reakcije u kliničkim
ispitivanjima sa pacijentima koji su primali monoterapiju olaparibom
(≥10%) bile su mučnina, povraćanje, dijareja, dispepsija, zamor,
glavobolja, poremećaj čula ukusa, smanjen apetit, vrtoglavica, anemija,
neutropenija, limfopenija, povišena vrijednost prosječne korpuskularne
zapremine eritrocita (MCV) i povišena vrijednost kreatinina.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sljedeće neželjene reakcije identifikovane su u kliničkim ispitivanjima
sa pacijentima koji su primali mono terapiju lijekom Lynparza. Njihova
učestalost je predstavljena na osnovu CIOMS III klasifikacije
učestalosti i navedena prema MedDRA klasi sistema organa (SOC) i u
skladu sa odabranim terminima. Učestalost pojave neželjenih dejstava
definisana je kao: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10);
povremena (≥1/1000 do <1/100); rijetka (≥1/10 000 do 1/1000); veoma
rijetka (<1/10 000). Ovaj odjeljak sadrži samo podatke dobijene u
završenim ispitivanjima u kojima je poznata izloženost pacijenata.
Tabela 1: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
+:---------------------+:----------------------------:+:--------------------------:+
| | Neželjene reakcije |
+----------------------+------------------------------+----------------------------+
| MedDRA klasa | Učestalost CTCAE svakog | Učestalost CTCAE 3. |
| sistema organa | stepena | stepena ili višeg |
+----------------------+------------------------------+----------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | Povremeno |
| metabolizma i | | |
| ishrane | Smanjen apetit | Smanjen apetit |
+----------------------+------------------------------+----------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Povremeno |
| sistema | | |
| | Glavobolja, vrtoglavica, | Vrtoglavica, glavobolja |
| | poremećaj čula ukusa | |
+----------------------+------------------------------+----------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Često |
| poremećaji | | |
| | Mučnina, povraćanje, | Mučnina, povraćanje, |
| | dijareja, dispepsija | dijareja |
| | | |
| | Često | Povremeno |
| | | |
| | Bol u gornjem abdomenu, | Bol u gornjem abdomenu, |
| | stomatitis | stomatitis |
+----------------------+------------------------------+----------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Često |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | Zamor (uključujući asteniju) | Zamor (uključujući |
| | | asteniju) |
+----------------------+------------------------------+----------------------------+
| Laboratorijska | Veoma često | Veoma često |
| ispitivanja | | |
| | Anemija (smanjena | Anemija (smanjena |
| | koncentracija | koncentracija |
| | hemoglobina)^(a, b), | hemoglobina)^(a, b), |
| | neutropenija (smanjen ukupan | limfopenija (smanjen broj |
| | broj neutrofila)^(a, b), | limfocita)^(a, b) |
| | limfopenija (smanjen broj | |
| | limfocita)^(a, b), povišena | Često |
| | koncentracija kreatinina u | |
| | krvi ^(a, d), povišena | Neutropenija (smanjen |
| | vrijednost prosječne | apsolutni broj |
| | korpuskularne zapremine | neutrofila)^(a, b), |
| | eritrocita ^(a, c) | trombocitopenija (smanjen |
| | | broj trombocita)^(a, b) |
| | Često | |
| | | Povremeno |
| | Trombocitopenija (smanjen | |
| | broj trombocita)^(a, b) | Povišena koncentracija |
| | | kreatinina u krvi ^(a, d) |
+----------------------+------------------------------+----------------------------+
^(a) Predstavlja incidencu laboratorijskih nalaza, a ne prijavljenih
neželjenih događaja.
^(b) Smanjenja su bila 2. ili višeg CTCAE stepena za hemoglobin,
apsolutan broj neutrofila, trombocite i limfocite.
^(c) Povišenje vrijednosti prosječne korpuskularne zapremine eritrocita
od početne vrijednosti do iznad gornje granice normalnih vrijednosti
(ULN). Izgleda da se vrijednosti vraćaju do normalnih nakon prekida
terapije i smatra se da nema kliničkih posljedica.
^(d) Podaci iz dvostruko slijepog, placebo-kontrolisanog kliničkog
ispitivanja ukazali su na medijanu povećanja (procentualna promjena
vrijednosti u odnosu na početne vrijednosti) do 23% koja je konstantna
tokom vremena i koja se vraća do normalnih vrijednosti nakon prekida
terapije, bez očiglednih kliničkih posljedica. 90% pacijenata na početku
terapije bili su CTCAE 0 stepena, a 10% pacijenata bili su CTCAE 1.
stepena.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Gastrointestinalne toksičnosti često su prijavljivane kod terapije
olaparibom i obično su niskog stepena (CTCAE 1. ili 2. stepena) i
javljaju se povremeno, pa se mogu zbrinuti prekidom doziranja,
smanjenjem doze i/ili istovremenom primjenom drugih ljekova (npr.
antiemetici). Profilaktička primjena antiemetika nije potrebna.
Anemija i druge hematološke toksičnosti su obično niskog stepena
(CTCAE 1. ili 2. stepena). Međutim, postoje prijave događaja 3. ili
višeg CTCAE stepena. Analiza na početku terapije, praćena mjesečnom
analizom kompletne krvne slike preporučuje se tokom prvih 12 mjeseci
liječenja i periodično nakon ovog vremena da bi se pratile klinički
značajne promjene bilo kog od parametara tokom terapije, koje bi mogle
zahtijevati prekid doziranja, smanjenje doze i/ili dodatnu terapiju.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja u pedijatrijskoj populaciji nijesu sprovedena.
Ostale posebne populacije
Ograničeni podaci o bezbjednosti dostupni su kod starijih pacijenata
(starosti ≥75 godina) i onih koji nijesu bijele rase.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
U slučaju predoziranja lijekom Lynparza ne postoji specifična terapija,
i simptomi predoziranja nijesu utvrđeni. U slučaju predoziranja, ljekari
treba da primijene opštu suportivnu terapiju i da simptomatski liječe
pacijenta.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali antineoplastici
ATC kod: L01XX46
Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti
Lijek Lynparza je snažan inhibitor humanih poli (ADP-riboza) polimeraza
enzima (PARP-1, PARP-2 i PARP-3), i pokazano je da inhibira rast
određenih ćelijskih linija tumora in vitro i rast tumora in vivo,
primijenjen kao samostalna terapija ili u kombinaciji sa drugim dobro
poznatim hemioterapijama.
PARP su potrebne za efikasnu popravku prekida jednolančane DNK, a važan
aspekt PARP-indukovane popravke zahtijeva da, nakon modifikacije
hromatina, PARP sebe auto-modifikuje i odvoji se od DNK da bi olakšala
pristup enzimima za popravku putem uklanjanja baza (BER). Kada se lijek
Lynparza veže za aktivno mjesto na PARP vezan za DNK, on sprječava
disocijaciju PARP i zarobljava je na DNK, i time blokira popravku. U
ćelijama koje se umnožavaju (replikuju) to dovodi do prekida dvostrukog
lanca DNK (DSB) kada replikaciona viljuška stigne do PARP-DNK adukta. U
normalnim ćelijama, homologna rekombinantna popravka (HRR), za koju su
potrebni funkcionalni BRCA1 i 2 geni, efikasno popravlja ove prekide
dvostrukog lanca. U odsustvu funkcionalnog BRCA1 ili 2, DNK DSB ne mogu
biti popravljeni putem HRR. Umjesto toga, aktiviraju se alternativni
putevi kod kojih postoji veća vjerovatnoća za javljanje greške, kao što
su put za spajanje ne-homolognih krajeva (NHEJ), što dovodi do povećane
nestabilnosti genoma. Nakon nekoliko ciklusa replikacija, nestabilnost
genoma može doći do neodrživih nivoa i dovesti do smrti ćelije
karcinoma, zbog toga što ćelije karcinoma imaju više oštećene DNK u
odnosu na normalne ćelije.
Kod in vivo modela BRCA deficijencije, primjena olapariba nakon terapije
platinom dovela je do odlaganja progresije tumora i povećanja ukupnog
preživljavanja u poređenju sa primjenom terapije platinom bez olapariba.
Detekcija BRCA mutacije
Pacijenti ispunjavaju uslove za liječenje lijekom Lynparza ukoliko im je
potvrđena štetna BRCA mutacija ili sumnja na štetnu BRCA mutaciju (tj.
mutacija koja ometa normalnu funkciju gena) u germinativnim ili
tumorskim ćelijama (detektovana pomoću testa validiranog na odgovarajući
način).
Klinička efikasnost
Bezbjednost i efikasnost olapariba kao terapije održavanja u liječenju
pacijenata sa seroznim karcinomom jajnika, uključujući jajovod, ili
primarnim peritonealnim karcinomom, relapsirajućim, osjetljivim na
platinu i (PSR), uznapredovalog stadijuma, nakon terapije sa dva ili
više hemioterapijska režima zasnovana na platini, ispitivana je u
randomizovanom, dvostruko slijepom, placebom kontrolisanom ispitivanju
faze II (Studija 19). Efikasnost terapije održavanja sa olaparibom koji
se uzima do progresije bolesti poređena je sa izostankom terapije
održavanja kod 265 (136 olaparib i 129 placebo) pacijenata sa PSR
seroznim karcinomom jajnika koji su odgovorili (CR [kompletan odgovor]
ili PR [parcijalan odgovor]) na dva ili više prethodno završena
hemoterapijska režima koji sadrže platinu, a što je potvrđeno na osnovu
RECIST i/ili na osnovu CA-125 kriterijuma, kao što je definisano od
strane Međunarodne grupe za ginekološke karcinome (GCIG) (smanjenje
nivoa CA-125 od najmanje 50% u odnosu na posljednji uzorak prije
terapije, potvrđeno 28 dana kasnije). Primarni parameter ispitivanja
efikasnosti bio je PFS (preživljavanje bez progresije bolesti) na osnovu
procjene istraživača uz pomoć RECIST 1.0. Sekundarni parametri
ispitivanja efikasnosti uključivali su OS (ukupno preživljavanje), DCR
(stepen kontrole bolesti) definisan kao potvrđen CR/PR + SD (stabilno
oboljenje), HRQoL (kvalitet života povezan sa zdravstvenim stanjem) i
simptome povezane sa oboljenjem. Takođe su sprovedene eksploratorne
analize i to vrijeme do prve naredne terapije ili smrti (TFST) i vrijeme
do druge naredne terapije ili smrti (TSST – aproksimacija PFS2).
Uključeni su samo PSR pacijenti sa oboljenjem parcijalno osjetljivim na
platinu (interval bez platine u trajanju od 6 do 12 mjeseci) i pacijenti
sa oboljenjem osjetljivim na platinu (interval bez platine duži od 12
mjeseci) koji su imali odgovor na terapiju nakon završetka posljednje
hemioterapije zasnovane na platini. Mogli su da budu uključeni samo
pacijenti koji nijesu prethodno primali terapiju olaparibom ili drugim
PARP inhibitorom. Pacijenti su mogli prethodno da primaju bevacizumab,
izuzev u režimu neposredno prije randomizacije. Ponovna primjena
terapije olaparibom nije dozvoljena nakon progresije bolesti tokom
trajanja terapije olaparibom.
Pacijenti su randomizovani u ispitivanje 40 dana (medijana) nakon
završetka njihove finalne hemioterapije platinom. Primili su u prosjeku
3 prethodna hemioterapijska režima (u rasponu od 2 do 11) i 2,6
hemioterapija koje sadrže platinu (u rasponu od 2 do 8).
Pacijenti u grupi koja je primala olaparib nastavili su da primaju
terapiju duže od onih u placebo grupi. Ukupno 54 (39,7%) pacijenta
primalo je terapiju duže od 12 mjeseci u olaparib grupi, u poređenju sa
14 (10,9%) u placebo grupi.
Ispitivanje je ispunilo primarni cilj – statistički značajno poboljšanje
PFS za olaparib primijenjen kao monoterapija održavanja u poređenju sa
placebom u ukupnoj populaciji (HR 0,35; 95% CI 0,25-0,49; p<0,00001).
Štaviše, unaprijed planirana analiza podgrupa na osnovu statusa BRCA
mutacija identifikovala je pacijente sa BRCA-mutiranim karcinomom
jajnika (n=136, 51,3%) kao podgrupu koja je imala najviše kliničke
koristi od primjene olapariba kao monoterapije održavanja.
Kod pacijenata sa BRCA mutacijom (n=136) došlo je do statistički
značajnog poboljšanja PFS, TFST i TSST. Medijana poboljšanja PFS
iznosila je 6,9 mjeseci u odnosu na placebo za pacijente liječene
olaparibom (HR 0,18; 95% CI 0,10-0,31; p<0,00001; medijana od 11,2
mjeseci naspram 4,3 mjeseca). Procjena PFS od strane istraživača bila je
u skladu sa slijepom nezavisnom centralnom radiološkom procjenom PFS.
Vrijeme od randomizacije do početka prve naredne terapije ili smrti
(TFST) bilo je 9,4 mjeseci duže kod pacijenata koji su liječeni
olaparibom (HR 0,33; 95% CI 0,22–0,50; p<0,00001; medijana od 15,6
mjeseci naspram 6,2 mjeseca). Vrijeme od randomizacije do započinjanja
druge naredne terapije ili smrti (TSST) bilo je 8,6 mjeseci duže kod
pacijenata koji su liječeni olaparibom (HR 0,44; 95% CI 0,29-0,67;
p=0,00013; medijana od 23,8 mjeseci naspram 15,2 mjeseca). Nije bilo
statistički značajne razlike u OS (HR 0,73; 95% CI 0,45-1,17; p=0,19;
medijana od 34,9 mjeseci naspram 31,9 mjeseci). Unutar populacije sa
BRCA mutacijom, stopa kontrole bolesti nakon 24 nedjelje iznosila je 57%
kod pacijenata u olaparib grupi i 24% kod pacijenata u placebo grupi.
Nijesu zabilježene statistički značajne razlike između olapariba i
placeba u odnosu na simptome koje su prijavili pacijenti ili HRQoL,
izmjereno kao stope poboljšanja i pogoršanja FACT/NCCN indeksa
ovarijalnih simptoma (FOSI), Indeksa ishoda ispitivanja (TOI) i Ukupnog
ovarijalnog skora Funkcionalne analize terapije karcinoma (FACT-O
total).
Ključni nalazi Studije 19 u odnosu na efikasnost za pacijente sa BRCA
mutacijom dati su u Tabeli 2, kao i Slikama 1 i 2.
Tabela 2: Sažet prikaz ključnih nalaza u odnosu na efikasnost za
pacijente sa BRCA-mutiranim PSR karcinomom jajnika u Studiji 19
+:--------------+----------------------+:----------+:-------+:----------+:-------------+
| PFS | N | Medijana | HR^(a) | 95% CI | p-vrijednost |
| | | | | | |
| | (događaji/pacijenti) | PFS-a | | | |
| | | (mjeseci) | | | |
| | (%) | | | | |
+---------------+----------------------+-----------+--------+-----------+--------------+
| Olaparib 400 | 26/74 (35%) | 11,2 | 0,18 | 0,10-0,31 | <0,00001 |
| mg dva puta | | | | | |
| dnevno | | | | | |
+---------------+----------------------+-----------+ | | |
| Placebo | 46/62 (74%) | 4,3 | | | |
+---------------+----------------------+-----------+--------+-----------+--------------+
| TSST – | N | Medijana | HR^(a) | 95% CI | p-vrijednost |
| aproksimacija | | TSST-a | | | |
| PFS2 | | (mjeseci) | | | |
+---------------+----------------------+-----------+--------+-----------+--------------+
| Olaparib 400 | 42/74 (57%) | 23,8 | 0,44 | 0,29-0,67 | 0,00013 |
| mg dva puta | | | | | |
| dnevno | | | | | |
+---------------+----------------------+-----------+ | | |
| Placebo | 49/62 (79%) | 15,2 | | | |
+---------------+----------------------+-----------+--------+-----------+--------------+
| Međuanaliza | N | Medijana | HR^(a) | 95% CI | p-vrijednost |
| OS (52% | | OS-a | | | |
| završeno) | | (mjeseci) | | | |
+---------------+----------------------+-----------+--------+-----------+--------------+
| Olaparib 400 | 37/74 (50%) | 34,9 | 0,73 | 0,45-1,17 | 0,19 |
| mg dva puta | | | | | |
| dnevno | | | | | |
+---------------+----------------------+-----------+ | | |
| Placebo^(b) | 34/62 (55%) | 31,9 | | | |
+---------------+----------------------+-----------+--------+-----------+--------------+
^(a) HR = Hazard ratio. Vrijednost <1 ide u prilog olaparibu. Analiza je
sprovedena uz pomoć Koksovog modela proporcionalnih hazarda sa faktorima
za terapiju, vrijeme do progresije bolesti u odnosu na pretposljednju
terapiju platinom, objektivan odgovor na posljednju terapiju platinom i
jevrejsko porijeklo.
^(b) Približno četvrtina pacijenata liječenih placebom u podgrupi sa
BRCA mutacijom (14/62; 22,6%) poslije je primala PARP inhibitor.
^(N) Broj događaja/broj randomizovanih pacijenata; OS - ukupno
preživljavanje; PFS - preživljavanje bez progresije bolesti; CI -
interval pouzdanosti (ili povjerenja); TSST - vrijeme od randomizacije
do započinjanja druge naredne terapije ili smrti.
Slika 1 Kaplan-Meier dijagram za PFS kod pacijenata sa BRCA mutacijom u
registracionoj studiji 19 (zrelost podataka 53%, prema ocjeni
ispitivača)
[]
------------ ---------- ---------- ---------- ---------- ---------- ----------
mjeseci 0 3 6 9 12 15
n-olaparib 74 59 34 15 5 0
n-placebo 62 35 13 2 0 0
------------ ---------- ---------- ---------- ---------- ---------- ----------
----olaparib 400 mg dva puta dnevno, ____placebo, x-osa=vrijeme od
randomizacije u mjesecima, y-osa=PFS (preživljavanje bez progresije
bolesti), n-olaparib=broj pacijenata pod rizikom-olaparib,
n-placebo=broj pacijenata pod rizikom-placebo
Slika 2 Kaplan-Meier dijagram za OS kod pacijenata sa BRCA mutacijom u
registracionoj studiji 19 (zrelost podataka 52%)
[]
------------ ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ----
mjeseci 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
n-olaparib 74 71 69 67 65 62 56 53 50 48 39 36 26 12 7 0 0 0
n-placebo 62 62 58 52 50 46 39 36 33 29 29 27 21 10 4 0 0 0
------------ ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ---- ----
----olaparib 400 mg dva puta dnevno, ____placebo, x-osa=vrijeme od
randomizacije u mjesecima, y-osa=OS (ukupno preživljavanje),
n-olaparib=broj pacijenata pod rizikom-olaparib, n-placebo=broj
pacijenata pod rizikom-placebo
U Studiji 19, BRCA mutacija somatskog tumora (mutacija u tumoru, ali
”divlji” tip (wildtype) u germinativnoj liniji) identifikovana je kod 18
pacijenata. Ograničeni podaci za ove pacijente sa BRCA mutacijom
somatskog tumora (sBRCA) pokazuju da je progresija bolesti ili smrt
zabilježena kod manje pacijenata koji su primali olaparib u poređenju sa
placebom (Tabela 3).
Tabela 3 Sažet prikaz preživljavanja bez progresije bolesti i ukupnog
preživljavanja: populacija sa sBRCA mutacijom u Studiji 19
+:------------------------------------+:------------------------------------+
| | N |
| | |
| | događaji/pacijenti |
| | |
| | (%) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| PFS |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Olaparib 400 mg dva puta dnevno | 3/8 (38%) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Placebo | 6/10 (60%) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| OS |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Olaparib 400 mg dva puta dnevno | 4/8 (50%) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Placebo | 6/10 (60%) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je oslobodila proizvođača od obaveze da
dostavi rezultate ispitivanja sa lijekom Lynparza za sve podgrupe
pedijatrijske populacije kod ovarijalnog karcinoma (izuzev
rabdomiosarkoma i tumora germinativnih ćelija) (vidjeti odjeljak 4.2 za
informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetiku olapariba primijenjenog u kapsulama u dozi od 400 mg dva
puta dnevno karakteriše prividni plazma klirens od ∼8,6 L/h, prividni
volumen distribucije od ∼167 L i terminalno poluvrijeme eliminacije od
11,9 časova.
Resorpcija
Nakon oralne primjene olapariba putem kapsula, resorpcija je brza a
maksimalne koncentracije u plazmi obično se postižu između 1 i 3 sata
nakon doziranja. Višestruko doziranje ne dovodi do značajne akumulacije,
dok se izlaganje u ravnotežnom stanju dostiže u roku od ∼3 do 4 dana.
Primjena istovremeno sa hranom usporava brzinu (t_(max) odloženo za 2
sata) i marginalno povećava stepen resorpcije olapariba (PIK raste za
približno 20%). Stoga, preporučuje se da pacijenti uzimaju lijek
Lynparza najmanje jedan sat nakon jela, i da se uzdrže od hrane poželjno
tokom naredna 2 sata (vidjeti odjeljak 4.2).
Distribucija
In vitro vezivanje olapariba za proteine iznosi ∼82% pri koncentracijama
u plazmi koje se postižu nakon primjene doze od 400 mg dva puta dnevno.
Olaparib je umjereno vezan za humani serumski albumin (HSA), nezavisno
od koncentracije (oko 55%), te je slabo (oko 35%) vezan za alfa-1 kiseli
glikoprotein (AAG).
Biotransformacija
In vitro, pokazano je da je CYP3A4 enzim koji je primarno odgovoran za
metabolizam olapariba (vidjeti odjeljak 4.5).
Nakon oralne primjene ¹⁴C-obilježenog olapariba kod pacijentkinja,
nepromijenjen olaparib predstavlja većinu cirkulišuće radioaktivnosti u
plazmi (70%) i predstavlja glavnu komponentu koja se nalazi u urinu i
fecesu (redom, 15% i 6% doze). Olaparib ima ekstenzivan metabolizam.
Veći dio metabolizma može se pripisati reakcijama oksidacije, gdje
veliki broj jedinjenja koja nastaju podliježe posljedičnoj konjugaciji
sa glukuronidima ili sulfatima. U plazmi je detektovano do 20
metabolita, u urinu do 37 metabolita i u fecesu do 20 metabolita, gdje
većina njih predstavlja <1% doziranog materijala. Hidroksiciklopropil
funkcionalna grupa otvorenog prstena, i dva mono-kiseonična metabolita
(svaki ∼10%) predstavljaju glavne komponente u cirkulaciji, gdje je
jedan od mono-kiseoničnih metabolita takođe i glavni metabolit u
ekskretima (6% urinarne i 5% fekalne radioaktivnosti).
In vitro, olaparib je malo/nimalo inhibirao CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,
2C19, 2D6 ili 2E1 i ne očekuje se da će biti klinički značajan,
vremenski zavisan inhibitor bilo kog od P450 enzima. In vitro podaci
takođe pokazuju da olaparib nije supstrat za OATP1B1, OATP1B3, OCT1,
BCRP ili MRP2 supstrat i da nije inhibitor OATP1B3, OAT1 ili MRP2.
Eliminacija
Nakon pojedinačne doze ¹⁴C-obilježenog olapariba, ∼86% radioaktivnosti
iz doze prikupljeno je tokom perioda od 7 dana, ∼44% putem urina i ∼42%
putem fecesa. Većina materijala izlučena je u obliku metabolita.
Posebne populacije
Insuficijencija bubrega
Uticaj insuficijencije bubrega na izloženost olaparibu nije ispitivan.
Olaparib se može primjenjivati kod pacijenata sa blagom insuficijencijom
bubrega (klirens kreatinina > 50 mL/min). Postoje ograničeni podaci kod
pacijenata sa umjerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina <
50 mL/min) ili teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina <30
mL/min) (vidjeti odjeljak 4.2).
Insuficijencija jetre
Uticaj insuficijencije jetre na izloženost olaparibu nije ispitivan.
Primjena olapariba ne preporučuje se kod pacijenata sa insuficijencijom
jetre (vrijednost bilirubina u serumu više od 1,5 puta veća od gornje
granice normalnih vrijednosti).
Starije osobe
Podaci su ograničeni kod pacijenata starih 75 i više godina. Populaciona
analiza dostupnih podataka nije otkrila bilo kakvu vezu između
koncentracije olapariba u plazmi i starosti pacijenta.
Tjelesna masa
Nema podataka kod gojaznih (BMI > 30 kg/m²) ili neuhranjenih (BMI < 18
kg/m²) pacijenata. Populaciona analiza dostupnih podataka nije otkrila
dokaze da tjelesna masa pacijenata utiče na koncentracije olapariba u
plazmi.
Rasa
Nema dovoljno podataka da bi se procijenio potencijalni uticaj rase na
farmakokinetiku olapariba, zbog toga što klinički podaci potiču najvećim
dijelom od pacijenata bijele rase (94% pacijenata uključenih u
populacionu analizu bili su bijele rase). U dostupnim ograničenim
podacima nije bilo dokaza da postoje izražene etničke razlike u
farmakokinetici olapariba između japanskih pacijenata i pacijenata
bijele rase.
Pedijatrijska populacija
Nijesu sprovedena ispitivanja kojima bi se istražila farmakokinetika
olapariba kod pedijatrijskih pacijenata.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Genotoksičnost
Olaparib nije pokazao mutageni potencijal, ali je djelovao klastogeno na
ćelije sisara in vitro. Kada je primijenjen oralno kod pacova, olaparib
je indukovao mikronukleuse u kostnoj srži. Ova klastogenost je u skladu
sa poznatom farmakologijom olapariba i ukazuje na genotoksični
potencijal kod ljudi.
Toksičnost nakon primjene ponovljenih doza
U ispitivanjima toksičnosti nakon primjene ponovljenih doza u trajanju
do 6 mjeseci na pacovima i psima, jedinke su dobro podnosile dnevne
oralne doze olapariba. Primarni ciljni organ za toksičnost kod obije
životinjske vrste bila je kostna srž, sa povezanim promjenama perifernih
hematoloških parametara. Ovi nalazi su zabilježeni pri izlaganjima
manjim od onih koja se javljaju u kliničkim uslovima i bili su većinom
reverzibilni u roku od 4 nedjelje nakon prestanka doziranja. Ex vivo
ispitivanja na ćelijama kostne srži ljudi takođe su potvrdila da
olaparib djeluje citotoksično na ćelije kostne srži ljudi.
Reproduktivna toksikologija
U ispitivanjima uticaja na plodnost ženki u kojima su ženke pacova
dobijale lijek do implantacije, iako je kod nekih životinja zabilježen
produženi estrus, nije zabilježen uticaj na parenje i stopu graviditeta.
Međutim, zabilježeno je blago smanjenje embriofetalnog preživljavanja.
U ispitivanjima embriofetalnog razvoja pacova, i pri dozama koje nijesu
indukovale značajnu maternalnu toksičnost, olaparib je prouzrokovao
smanjeno embriofetalno preživljavanje, smanjenu masu fetusa i razvojne
poremećaje kod fetusa, uključujući značajne malformacije oka (npr.
anoftalmija, mikroftalmija), poremećaje kičmenih pršljenova/rebara, i
visceralne i skeletne poremećaje.
Kancerogenost
Ispitivanja kancerogenosti sa olaparibom nijesu sprovedena.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Sadržaj kapsule
Lauroil makrogol-32 gliceridi
Omotač kapsule
Hipromeloza
Titan dioksid (E 171)
Gelan guma (E418)
Kalijum acetat
Mastilo za štampu
Šelak
Gvožđe (III) oksid, crni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
18 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30ºC.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa sigurnosnim zatvaračem za djecu sa
navojem od polipropilena koja sadrži 112 kapsula, tvrdih. Spoljnje
pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze četiri boce sa
po 112 kapsula, tvrdih (ukupno 448 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Lynparza^(®), kapsula, tvrda, 50 mg, boca, plastična, 448 (4x112)
kapsula, tvrdih: 2030/17/401 - 6734
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Lynparza^(®), kapsula, tvrda, 50 mg, boca, plastična, 448 (4x112)
kapsula, tvrdih: 11.10.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Oktobar, 2017. godine