Lunsumio uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba
da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.
NAZIV LIJEKA
Lunsumio, 1 mg, koncentrat za rastvor za infuziju Lunsumio, 30 mg,
koncentrat za rastvor za infuziju
INN: mosunetuzumab
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Lunsumio, 1 mg, koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna bočica sadrži 1 mg mosunetuzumaba u 1 ml koncentrata, što daje
koncentraciju od 1 mg/ml.
Lunsumio, 30 mg, koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna bočica sadrži 30 mg mosunetuzumaba u 30 ml koncentrata, što daje
koncentraciju od 1 mg/ml.
Mosunetuzumab je humanizovani izotip anti-CD20/CD3 imunoglobulina
(Ig)G1 pune dužine koji se proizvodi u ćelijama jajnika kineskog hrčka
(CHO) tehnologijom rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Bistra, bezbojna tečnost, pH 5,8 i osmolalnosti 240-333 mOsm/kg.
KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Lijek Lunsumio je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih
pacijenata sa relapsnim ili refraktornim folikularnim limfomom (FL) koji
su prethodno primili najmanje dvije sistemske terapije.
Doziranje i način primjene
Lijek Lunsumio se smije davati samo pod nadzorom zdravstvenog radnika
koji je kvalifikovan za primjenu terapije protiv karcinoma, i to u
okruženju sa odgovarajućom medicinskom podrškom za zbrinjavanje
ozbiljnih neželjenih dejstava, kao što je sindrom otpuštanja citokina
(engl. cytokine release syndrome, CRS) (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
Profilaksa i premedikacija
Lijek Lunsumio treba davati pacijentima koji su dobro hidrirani.
U Tabeli 1 navedeni su detalji o preporučenoj premedikaciji za CRS i
reakcije na infuziju.
Tabela 1 Premedikacija koja se daje pacijentima prije infuzije lijeka Lunsumio
+------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Pacijenti kojima je | Premedikacija | Primjena |
| potrebna | | |
| premedikacija | | |
+:=======================+:======================+:======================+
| 1. i 2. ciklus: svi | Kortikosteroidi za | Dati lijek najmanje |
| pacijenti | intravensku | sat vremena prije |
| | primjenu: 20 mg | davanja infuzije |
| 3. ciklus i ciklusi | deksametazona ili | lijeka Lunsumio |
| poslije njega: | 80 mg | |
| pacijenti kod kojih | metilprednizolona | |
| se pri primjeni | | |
| prethodne doze javio | | |
| CRS bilo kog stepena | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Antihistaminik: | Najmanje 30 minuta |
| | 50–100 mg | prije davanja |
| | difenhidramin | infuzije lijeka |
| | hidrohlorida ili | Lunsumio |
| | odgovarajućeg | |
| | oralnog ili | |
| | intravenskog | |
| | | |
| | antihistaminika | |
| +-----------------------+ |
| | Antipiretik: | |
| | 500–1000 mg | |
| | paracetamola | |
+------------------------+-----------------------+-----------------------+
Preporučena doza lijeka Lunsumio za svaki ciklus od 21 dan detaljno je
prikazana u Tabeli 2.
Tabela 2 Doza lijeka Lunsumio za pacijente sa relapsnim ili refraktornim folikularnim limfomom
+------------------------+---------------+-----------------------------------+
| Dan liječenja | Doza lijeka | Brzina infuzije |
| | Lunsumio | |
+:============+:=========+:==============+:==================================+
| 1. ciklus | 1. dan | 1 mg | Infuzije lijeka Lunsumio u |
| | | | 1. ciklusu treba davati u |
| | | | trajanju od najmanje 4 sata. |
| +----------+---------------+ |
| | 8. dan | 2 mg | |
| +----------+---------------+ |
| | 15. | 60 mg | |
| | dan | | |
+-------------+----------+---------------+-----------------------------------+
| 2. ciklus | 1. dan | 60 mg | Ako je pacijent dobro podnio |
| | | | infuzije u 1. ciklusu, sljedeće |
| | | | infuzije lijeka Lunsumio se |
| | | | mogu davati u trajanju od |
| | | | 2 sata. |
+-------------+----------+---------------+ |
| 3. ciklus | 1. dan | 30 mg | |
| i ciklusi | | | |
| nakon | | | |
| njega | | | |
+-------------+----------+---------------+-----------------------------------+
Trajanje terapije
Lijek Lunsumio treba davati u 8 ciklusa, osim ako kod pacijenta dođe do
neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti.
Kod pacijenata koji postignu potpuni odgovor, nije potrebno dalje
liječenje nakon 8 ciklusa. Kod pacijenata koji postignu djelimičan
odgovor ili kod kojih je bolest stabilna kao odgovor na terapiju lijekom
Lunsumio nakon 8 ciklusa, potrebno je primjeniti dodatnih 9 ciklusa
terapije (ukupno 17 ciklusa), osim ako kod pacijenta ne dođe do
neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti.
Odložena ili propuštena doza
Ako se bilo koja doza iz 1. ciklusa odloži za > 7 dana, treba ponovo
primijeniti prethodnu dozu koju je pacijent dobro podnio prije nego što
se nastavi prema planiranom rasporedu liječenja.
Ako dođe do privremenog prekida terapije između 1. i 2. ciklusa koji
rezultira periodom bez terapije u trajanju od ≥ 6 nedjelja, lijek
Lunsumio treba dati u dozi od 1 mg 1. dana, 2 mg 8. dana, a zatim
nastaviti sa planiranom terapijom 2. ciklusa davanjem doze od 60 mg
15. dana.
Ako dođe do privremenog prekida terapije koji rezultira periodom bez
terapije u trajanju od ≥ 6 nedjelja između bilo kojih ciklusa počev od
3. ciklusa i ciklusa nakon njega, lijek Lunsumio treba davati u dozi od
1 mg 1. dana, 2 mg 8. dana, a zatim nastaviti prema planiranom rasporedu
liječenja davanjem doze od 30 mg 15. dana.
Prilagođavanje doze
Kod pacijenata kod kojih se jave neželjena dejstva 3. ili 4. stepena
(npr. ozbiljna infekcija, pogoršanje tumora, sindrom lize tumora)
potrebno je privremeno prekinuti terapiju dok se simptomi ne povuku
(vidjeti dio 4.4).
CRS se utvrđuje na osnovu kliničke slike (vidjeti dio 4.4). Pacijente je
potrebno pregledati i liječiti od drugih uzroka povišene tjelesne
temperature, hipoksije i hipotenzije, poput infekcija/sepse. Reakcije na
infuziju (engl. infusion related reactions, IRR) mogu klinički da se ne
razlikuju od manifestacija CRS-a. Ako se sumnja na CRS ili IRR,
pacijente treba liječiti u skladu sa preporukama u Tabeli 3.
Tabela 3 Određivanje stepena težine CRS-a¹ i njegovo zbrinjavanje
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
| Stepen težine | Zbrinjavanje CRS-a² | Sljedeća zakazana |
| CRS-a | | infuzija lijeka Lunsumio |
+:===================+:=========================+:=========================+
| 1. stepen | Ako se CRS javi u toku | Pacijent ne smije imati |
| | infuzije: | simptome najmanje |
| Povišena tjelesna | | 72 sata prije sljedeće |
| temperatura ≥ 38 | - Infuziju treba | infuzije |
| ºC | privremeno prekinuti i | |
| | liječiti simptome | Pacijenta je potrebno |
| | | učestalije pratiti |
| | - Infuziju treba | |
| | nastaviti istom | |
| | brzinom kada se | |
| | simptomi povuku | |
| | | |
| | - Ako se simptomi ponove | |
| | nakon ponovnog davanja | |
| | terapije, trenutnu | |
| | infuziju treba | |
| | obustaviti | |
| | | |
| | Ako se CRS javi nakon | |
| | infuzije: | |
| | | |
| | - Simptome treba | |
| | liječiti | |
| | | |
| | Ako CRS traje > 48 sati | |
| | nakon liječenja | |
| | simptoma: | |
| | | |
| | - Treba razmotriti | |
| | davanje deksametazona³ | |
| | i/ili | |
| | tocilizumaba^(4,5) | |
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
| 2. stepen | Ako se CRS javi u toku | Pacijent ne smije imati |
| | infuzije: | simptome najmanje |
| Povišena tjelesna | | 72 sata prije sljedeće |
| temperatura | - Infuziju treba | infuzije |
| ≥ 38 ºC i/ili | privremeno prekinuti i | |
| hipotenzija koja | liječiti simptome | Po potrebi, |
| ne zahtijeva | | premedikaciju treba dati |
| primjenu | - Kada se simptomi | u maksimalnoj dozi⁷ |
| vazopresora i/ili | povuku, infuziju treba | |
| hipoksija koja | nastaviti brzinom 50% | Treba razmotriti davanje |
| zahtijeva | manjom od brzine | sljedeće infuzije |
| | davanja prethodne | brzinom 50% manjom od |
| primjenu kiseonika | infuzije | brzine davanja prethodne |
| niskog protoka⁶ | | infuzije, uz učestalije |
| pomoću nosne | - Ako se simptomi ponove | praćenje pacijenta |
| kanile ili pomoću | nakon ponovnog davanja | |
| nebulizatora | terapije, trenutnu | |
| | infuziju treba | |
| | obustaviti | |
| | | |
| | Ako se CRS javi nakon | |
| | infuzije: | |
| | | |
| | - Simptome treba | |
| | liječiti | |
| | | |
| | Ako ne dođe do | |
| | poboljšanja nakon | |
| | liječenja simptoma: | |
| | | |
| | - Treba razmotriti | |
| | davanje deksametazona³ | |
| | i/ili | |
| | tocilizumaba^(4,5) | |
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
| 3. stepen | Ako se CRS javi u toku | Pacijent ne smije imati |
| | infuzije: | simptome najmanje |
| Povišena tjelesna | | 72 sata prije sljedeće |
| temperatura | - Trenutnu infuziju | infuzije |
| ≥ 38 ºC i/ili | treba obustaviti | |
| hipotenzija koja | | Potrebno je |
| zahtijeva primjenu | - Simptome treba | hospitalizovati |
| vazopresora | liječiti | pacijente za sljedeću |
| | | infuziju |
| (sa ili bez | - Dati deksametazon³ i | |
| vazopresina) i/ili | tocilizumab^(4, 5) | Po potrebi, |
| hipoksija koja | | premedikaciju treba dati |
| zahtijeva primjenu | kao terapiju | u maksimalnoj dozi⁷ |
| kiseonika visokog | | |
| protoka⁸ pomoću | Ako se CRS javi nakon | Sljedeću infuziju treba |
| nosne kanile, | infuzije: | dati brzinom 50% manjom |
| maske za lice, | | od brzine davanja |
| kiseoničke maske | - Simptome treba | prethodne infuzije |
| ili Venturi maske | liječiti | |
| | | |
| | - Dati deksametazon³ i | |
| | tocilizumab^(4,5) | |
| | | |
| | kao terapiju | |
| | | |
| | Ako je CRS refraktoran | |
| | na deksametazon i | |
| | tocilizumab: | |
| | | |
| | - Treba dati | |
| | alternativne | |
| | imunosupresive⁹ i | |
| | metilprednizolon u | |
| | dozi od 1000 mg na dan | |
| | intravenski do | |
| | kliničkog poboljšanja | |
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
| 4. stepen | Ako se CRS javi u toku infuzije ili nakon nje: |
| | |
| Povišena tjelesna | - Terapiju lijekom Lunsumio treba trajno prekinuti |
| temperatura | |
| ≥ 38 ºC i/ili | - Simptome treba liječiti |
| hipotenzija koja | |
| zahtijeva primjenu | - Dati deksametazon³ i tocilizumab^(4,5) |
| više vazopresora | |
| (bez vazopresina) | Ako je CRS refraktoran na deksametazon i |
| i/ili | tocilizumab: |
| | |
| hipoksija za koju | - Treba dati alternativne imunosupresive⁹ i |
| je potreban | metilprednizolon |
| kiseonik kroz | |
| uređaj za | u dozi od 1000 mg na dan intravenski do kliničkog |
| konstantan | poboljšanja |
| pozitivan pritisak | |
| | |
| (npr. CPAP ( | |
| | |
| engl. continuous | |
| positive airway | |
| pressure), BiPAP | |
| (engl. bilevel | |
| positive airway | |
| pressure), | |
| | |
| intubacija i | |
| mehanička | |
| ventilacija) | |
+--------------------+-----------------------------------------------------+
¹ ASTCT (engl. American Society for Transplant and Cellular Therapy) =
Američko društvo za transplantaciju i ćelijsku terapiju. Premedikacija
može prikriti povišenu tjelesnu temperaturu, stoga, ako je klinička
slika u skladu sa CRS, molimo Vas da pratite ove smjernice za liječenje.
² Ako je CRS refraktoran na liječenje, razmotrite druge uzroke
uključujući hemofagocitnu limfohistiocitozu
³ Dati deksametazon u dozi od 10 mg intravenski svakih 6 sati (ili drugi
odgovarajući lijek) do kliničkog poboljšanja
⁴ U studiji GO29781, tocilizumab je dat intravenski u dozi od 8 mg/kg
(ne prelazi 800 mg po infuziji), koliko je potrebno za liječenje CRS-a
⁵ Ako ne dođe do kliničkog poboljšanja znakova i simptoma CRS-a nakon
prve doze, druga doza intravenski primijenjenog tocilizumaba od 8 mg/kg
se može primijeniti u razmaku od najmanje 8 sati (maksimalno 2 doze po
CRS događaju). U svakom vrijemenskom periodu od 6 nedjelja liječenja
lijekom Lunsumio, ukupna količina doza tocilizumaba ne bi trebalo da
prelazi 3 doze
⁶ Kiseonik niskog protoka se definiše kao kiseonik koji se isporučuje <6
l/min.
⁷ Vidjeti Tabelu 1 za dodatne informacije
⁸ Kiseonik visokog protoka se definiše kao kiseonik koji se isporučuje
≥6 l/min
⁹ Riegler, L. i dr. (2019)
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Lunsumio za pacijente ≥ 65
godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Lijek Lunsumio nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega. S obzirom na farmakokinetiku lijeka smatra se da
prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Lunsumio nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre. S obzirom na farmakokinetiku lijeka smatra se da
prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Lunsumio kod djece mlađe od 18 godina
nije ustanovljena.
Način primjene
Lijek Lunsumio je namenjen isključivo za intravensku primjenu.
Lijek Lunsumio se mora razblažiti primjenom aseptične tehnike, pod
nadzorom zdravstvenog radnika. Daje se kao intravenska infuzija kroz
posebnu liniju za infuziju. Nemojte koristiti filter u infuzionom vodu
(in-line) za davanje lijeka Lunsumio. Filteri komore sistema za infuziju
(engl. drip chamber filter) mogu se koristiti za davanje lijeka
Lunsumio.
Lijek Lunsumio u 1. ciklusu treba davati u trajanju od najmanje 4 sata
kao infuziju, intravenski. Ako je pacijent dobro podnio infuzije u
1. ciklusu, sljedeća infuzija lijeka Lunsumio u narednim ciklusima se
može davati u trajanju od 2 sata.
Lijek Lunsumio se ne smije davati kao brza ili bolusna intravenska
injekcija.
Za uputstva o razblaživanju lijeka pre primjene, vidjeti dio 6.6.
Kontraindikacije
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost biološkog lijeka, potrebno je jasno
zabilježiti naziv lijeka i broj serije primijenjenog lijeka.
Sindrom otpuštanja citokina (CRS)
CRS, uključujući reakcije opasne po život, pojavio se kod pacijenata
koji su primali lijek Lunsumio (vidjeti dio 4.8). Znakovi i simptomi
koji su se javili su uključivali pireksiju, drhtavicu, hipotenziju,
tahikardiju, hipoksiju i glavobolju. Reakcije na infuziju mogu klinički
da se ne razlikuju od manifestacija CRS-a. Slučajevi CRS-a su se
javljali pretežno u 1. ciklusu i uglavnom su bili povezani sa primjenom
doza 1. i 15. dana.
Pacijentima treba davati premedikaciju kortikosteroidima, antipireticima
i antihistaminicima barem tokom 2. ciklusa. Pacijenti moraju biti
adekvatno hidrirani prije upotrebe lijeka Lunsumio. Pacijente treba
pratiti zbog moguće pojave znakova ili simptoma CRS-a. Pacijente treba
savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako se znakovi ili
simptomi CRS-a jave u bilo kom trenutku. Ljekari treba da započnu
liječenje uz pomoć́ suportivne terapije, tocilizumaba i/ili
kortikosteroida, kako je indikovano (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata liječenih lijekom Lunsumio prijavljena je hemofagocitna
limfohistiocitoza (HLH), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. HLH
je po život opasan sindrom koji karakterišu povišena tjelesna
temperatura, hepatomegalija i citopenija. HLH je potrebno razmotriti kad
je klinička slika CRS-a atipična ili dugotrajna. Pacijente treba pratiti
zbog moguće pojave kliničkih znakova i simptoma HLH (vidjeti dio 4.2). U
slučaju sumnje na HLH mora se privremeno prekinuti primjena lijeka
Lunsumio i uvesti terapija za HLH.
Ozbiljne infekcije
Ozbiljne infekcije kao što su pneumonija, bakterijemija i sepsa ili
septički šok javile su se kod pacijenata koji su primali lijek Lunsumio,
od kojih su neke bile opasne po život ili sa smrtnim ishodom (vidjeti
dio 4.8). Febrilna neutropenija se javila kod pacijenata nakon primanja
infuzije lijeka Lunsumio.
Lijek Lunsumio ne treba davati ukoliko postoje aktivne infekcije.
Dodatno obratiti pažnju pri razmatranju upotrebe lijeka Lunsumio kod
pacijenata sa istorijom učestalih ili hroničnih infekcija (npr.
hronični, aktivni Epstein-Barr virus), sa osnovnim stanjima koja su
sklona infekcijama ili koji su prethodno primali značajnu
imunosupresivnu terapiju. Pacijentima po potrebi treba davati
profilaktičke antibakterijske, antivirusne i/ili antifungalne ljekove.
Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma infekcije
prije i poslije primjene lijeka Lunsumio, i liječiti na odgovarajući
način. U slučaju febrilne neutropenije, pacijente treba ispitati na
prisustvo infekcije i liječiti antibioticima, tečnostima i suportivnom
terapijom, u skladu sa lokalnim smjernicama.
Širenje tumora
Širenje tumora je zabelježeno kod pacijenata koji su liječeni lijekom
Lunsumio (vidjeti dio 4.8). Manifestovalo se u vidu novih ili pogoršanih
pleuralnih izliva, lokalizovanog bola i otoka na mjestima lezije limfoma
i zapaljenja tumora. U skladu sa mehanizmom dejstva lijeka Lunsumio,
širenje tumora je vjerovatno posljedica priliva T-ćelija u mjesta tumora
nakon primjene lijeka Lunsumio.
Ne postoje specifični faktori rizika za širenje tumora koji su
identifikovani, međutim, postoji povećan rizik od kompromitovanja i
morbiditeta zbog masovnog efekta koji je sekundaran u odnosu na
pogoršanje tumora kod pacijenata sa bujajućim tumorima koji se nalaze u
neposrednoj blizini disajnih puteva i/ili vitalnog organa. Pacijente
koji se liječe lijekom Lunsumio treba pratiti i ispitati na pogoršanje
tumora na kritičnim anatomskim mjestima.
Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS)
Kod pacijenata koji su uzimali lijek Lunsumio zabelježen je TLS (vidjeti
dio 4.8). Pacijenti moraju biti adekvatno hidrirani pre primjene lijeka
Lunsumio. Pacijentima po potrebi treba davati profilaktičku
antihiperurikemijsku terapiju (npr. alopurinol, rasburikaza). Pacijente
treba pratiti zbog moguće pojave znakova ili simptoma TLS-a, posebno kod
pacijenata sa velikim tumorskim opterećenjem ili brzo proliferativnim
tumorima, kao i kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega.
Pacijentima treba proveravati biohemiju, a abnormalnosti treba odmah
liječiti.
Imunizacija
Žive i/ili žive atenuisane vakcine ne treba davati istovremeno sa
lijekom Lunsumio. Nijesu sprovedene studije sa pacijentima koji su
nedavno primili žive vakcine.
Kartica sa upozorenjima za pacijenta
Ljekar koji propisuje lijek mora razgovarati o rizicima terapije lijekom
Lunsumio sa pacijentom. Pacijent će dobiti karticu sa upozorenjima za
pacijenta i biće mu savjetovano da tu karticu uvijek nosi sa sobom.
Kartica sa upozorenjima za pacijenta navodi uobičajene znakove i
simptome CRS-a i daje uputstva o tome kada pacijent treba da zatraži
medicinsku pomoć́.
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija između ljekova.
Ne može se isključiti prolazni klinički relevantan efekat na CYP450
supstrate sa uskim terapijskim indeksom (npr. varfarin, vorikonazol,
ciklosporin itd.), pošto početak liječenja lijekom Lunsumio izaziva
prolazno povećanje nivoa citokina što može dovesti do inhibicije CYP450
enzima. Na početku liječenja lijekom Lunsumio kod pacijenata koji se
liječe CYP450 supstratima sa uskim terapijskim indeksom, treba
razmotriti terapijsko praćenje. Dozu drugog lijeka koji se uzima
istovremeno sa lijekom Lunsumio treba prilagoditi po potrebi.
Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju
dok primaju lijek Lunsumio, kao i tokom 3 mjeseca nakon posljednje doze
lijeka Lunsumio.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o plodnosti kod ljudi. Nijesu primijećena
oštećenja muških ili ženskih reproduktivnih organa u 26-nedjeljnim
studijama toksičnosti sa cinomolgus majmunima pri izloženosti (PIK) koja
je bila slična izloženosti (PIK) kod pacijenata koji su primali
preporučenu dozu lijeka.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka Lunsumio kod trudnica. Studije na
životinjama nijesu dovoljne u pogledu procjene reproduktivne toksičnosti
(vidjeti dio 5.3). Lijek Lunsumio se ne preporučuje tokom trudnoće i kod
žena koje mogu da rađaju, a koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato da li se mosunetuzumab/metaboliti izlučuju u majčino
mlijeko. Rizik za novorođenčad/odojčad ne može se isključiti. Tokom
terapije lijekom Lunsumio treba prekinuti sa dojenjem.
Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Lunsumio ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente kod kojih dođe do gubitka
svijesti treba ispitati i savjetovati ih da ne voze i da ne rukuju
teškim ili potencijalno opasnim mašinama dok se simptomi ne povuku.
Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Neželjena dejstva lijeka opisana u ovom dijelu otkrivena su tokom
pivotalnog kliničkog ispitivanja GO29781 kod pacijenata liječenih
preporučenom dozom lijeka (n = 218). Pacijenti su imali folikularni
limfom (41,3%), difuzni veliki B-ćelijski limfom / transformisani
folikularni limfom (40,4%), limfom mantle ćelija (11,5%), Rihterovu
transformaciju (6,4%) i druge histologije (0,5%). U prosjeku, broj
ciklusa tokom kojih su pacijenti primali lijek Lunsumio bio je 8 (opseg
1–17), pri čemu je 37% pacijenata primalo terapiju 8 ciklusa, a 15%
pacijenata je primalo terapiju više od 8 ciklusa, sve do 17 ciklusa.
Najčešća neželjena dejstva (≥ 20%) su sindrom otpuštanja citokina,
neutropenija, pireksija, hipofosfatemija i glavobolja. Najčešće ozbiljna
neželjena dejstva (≥ 2%) su sindrom otpuštanja citokina (CRS) (21% prema
ASTCT sistemu ocjenjivanja), pireksija (5%) i pneumonija (3%). Devet od
218 pacijenata (4,1%) prekinulo je korišćenje lijeka Lunsumio zbog
neželjenog događaja.
CRS je bila jedino neželjeno dejstvo koje je dovelo do prekida terapije
kod više od jednog pacijenta (2 pacijenta [0,9%)].
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva navedena u Tabeli 4 prikazana su prema MedDRA
klasifikaciji sistema organa, učestalosti i stepena ozbiljnosti, kako
slijedi: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno
(≥1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetko (<
1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka). U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su
prikazana po opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tabela 4 Neželjena dejstva koja se javljaju kod pacijenata liječenih lijekom Lunsumio
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klasa sistema organa / | Svi stepeni | Stepen 3–4 |
| Poželjni termin i | | |
| neželjeno dejstvo | | |
+:===========================+:========================+:========================+
| Infekcije i infestacije |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Infekcija gornjeg | Često | Često |
| respiratornog trakta | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Infekcija mokraćnih puteva | Često | Često |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pneumonija | Često | Često |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Benigne, maligne i nespecificirane neoplazme (uključujući ciste i polipe) |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pogoršanje tumora | Često | Često |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Neutropenija¹ | Veoma često | Veoma često |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Anemija | Veoma često | Često |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trombocitopenija² | Veoma često | Često |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Febrilna neutropenija | Često | Često |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hemofagocitna | Povremeno | Povremeno |
| limfohistiocitoza | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sindrom otpuštanja | Veoma često | Često |
| citokina³ | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hipofosfatemija | Veoma često | Veoma često |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hipokalemija | Veoma često | Često |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hipomagnezemija | Veoma često | Veoma rijetko |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sindrom lize tumora | Povremeno | Povremeno |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Glavobolja | Veoma često | Povremeno |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dijareja | Veoma često | Veoma rijetko |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Osip | Veoma često | Povremeno |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pruritus (svrab) | Veoma često | Veoma rijetko |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Suva koža | Veoma često | Veoma rijetko |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pireksija | Veoma često | Često |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Drhtavica | Veoma često | Povremeno |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitivanja |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povišen nivo | Veoma često | Često |
| alanin-aminotransferaze | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povišen nivo | Često | Često |
| aspartat-aminotransferaze | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
¹ Neutropenija uključuje neutropeniju i smanjen broj neutrofila
² Trombocitopenija uključuje trombocitopeniju i smanjenje broja
trombocita
³ Prema Američkom društvu za transplantaciju i ćelijsku terapiju
Opis odabranih neželjenih dejstava
Sindrom otpuštanja citokina (CRS)
CRS (ASTCT sistem ocjenjivanja) bilo kog stepena javio se kod 39%
(86/218) pacijenata, pri čemu se 2. stepen javio kod 14% pacijenata, 3.
stepen kod 2,3% pacijenata, a 4. stepen kod 0,5% pacijenata liječenih
lijekom Lunsumio. Jedan pacijent sa slučajem 4. stepena bio je pacijent
sa FL u fazi leukemije koji je takođe u isto vrijeme imao TLS.
CRS bilo kog stepena javio se kod 15% pacijenata nakon doze 1.
ciklusa, 1. dana; kod 5% pacijenata nakon doze 1. ciklusa, 8. dana; kod
33% pacijenata nakon doze 1. ciklusa, 15. dana, kod 5% pacijenata nakon
2. ciklusa i kod 1% pacijenata u 3. ciklusu i ciklusima nakon njega.
Medijana vremena do pojave CRS-a od početka primjene lijeka u 1.
ciklusu, 1. dana bila je 5 sati (opseg: 1–73 sata), u 1. ciklusu, 8.
dana bila je 28 sati (opseg: 5–81 sat), u 1. ciklusu, 15. dana je bila
25 sati (opseg: 0,1–391 sati), i u 2. ciklusu, 1. dana bila je 46 sati
(opseg: 12–82 sata). CRS se povukao kod svih pacijenata, a medijana
trajanja CRS događaja je bila 3 dana (opseg 1–29 dana).
Od 86 pacijenata koji su imali CRS, najčešći znakovi i simptomi CRS-a su
bili pireksija (98%), drhtavica (36%), hipotenzija (35%), tahikardija
(24%), hipoksija (22%) i glavobolja (16%).
Tocilizumab i/ili kortikosteroidi su korišćeni za liječenje CRS-a kod
16% pacijenata: 6% pacijenata je primalo samo tocilizumab, 6% samo
kortikosteroide, a 4% je primalo i tocilizumab i kortikosteroide. Među
10% pacijenata koji su primali tocilizumab (sa ili bez kortikosteroida),
86% je primilo samo jednu dozu tocilizumaba, pri čemu nije dato više od
dvije doze tocilizumaba za jedan CRS događaj. Kod pacijenata koji su
imali CRS 2. stepena, 48% pacijenata je liječeno simptomatskom terapijom
bez kortikosteroida ili tocilizumaba, 18% je primalo samo tocilizumab,
21% samo kortikosteroide, a 12% je primalo i kortikosteroide i
tocilizumab. Pacijenti sa CRS-om 3. ili 4. stepena primali su
tocilizumab, kortikosteroide, vazopresore i/ili suplementaciju
kiseonikom. Kod 3% pacijenata je došlo do hipotenzije i/ili hipoksije
bez povišene temperature nakon primjene lijeka Lunsumio; 2% pacijenata
bez povišene temperature je primalo tocilizumab i/ili kortikosteroide.
Zbog CRS-a je hospitalizovano 21% pacijenata, a medijana trajanja
hospitalizacije je bila 5 dana (opseg: 0–30 dana).
Neutropenija
Neutropenija bilo kog stepena javila se kod 28% pacijenata, uključujući
24% događaja 3. ili 4. stepena. Srednje vrijeme do pojave prve
neutropenije / smanjenog broja neutrofila bilo je 48 dana (opseg: 1–280
dana), sa prosječnim trajanjem od 8 dana (opseg: 1–314 dana). Od 60
pacijenata koji su imali neutropeniju / smanjen broj neutrofila, 68% je
primilo faktor stimulacije kolonije granulocita (engl. granulocyte
colony stimulating factor, G-CSF) za liječenje simptoma.
Ozbiljne infekcije
Ozbiljne infekcije bilo kog stepena javile su se kod 17% pacijenata. Kod
1,8% pacijenata javile su se ozbiljne infekcije istovremeno sa
neutropenijom 3 - 4. stepena. Medijana vremena do pojave prve infekcije
bila je 50 dana (opseg: 1–561 dana), sa prosječnim trajanjem od 12 dana
(opseg: 2–174 dana). Događaji 5. stepena javili su se kod 0,9%
pacijenata, uključujući pneumoniju i sepsu.
Širenje tumora
Širenje tumora (uključujući pleuralni izliv i zapaljenje tumora) javilo
se kod 4% pacijenata, što je uključivalo 1,8% događaja 2. stepena i 2,3%
događaja 3. stepena. Medijana vrijemena do pojave simptoma bila je 13
dana (opseg: 5–84 dana), a prosječno trajanje je bilo 10 dana (opseg
1–77 dana).
Sindrom lize tumora (TLS)
TLS je zabeležen kod 0,9% pacijenata, istovremeno sa CRS-om. Kod jednog
pacijenta sa folikularnim limfomom, koji je bio u fazi leukemije, javio
se TLS 4. stepena. Početak TLS-a bio je 2. i 24. dana, a nestao je u
roku od 4, odnosno 6 dana.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 28,0
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
Predoziranje
U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i
simptoma neželjenih dejstava, a treba i uvesti odgovarajuću simptomatsku
terapiju.
FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični agensi: drugi antineoplastični
agensi; monoklonska antitijela
ATC kod: L01FX25
Mehanizam dejstva
Mosunetuzumab je anti-CD20/CD3 bispecifično antitijelo T-ćelija koje
cilja na B-limfocitni antigen CD20 koji se eksprimira na površini svih
B-ćelija. To je uslovni agonist; ciljano ubijanje B-ćelija se primjećuje
samo pri istovremenom vezivanju za CD20 na B-ćelije i CD3 na T-ćelije.
Angažovanje oba kraka mosunetuzumaba dovodi do formiranja imunološke
sinapse između ciljne B-ćelije i citotoksične T-ćelije što dovodi do
aktivacije T-ćelija. Naknadno usmjereno oslobađanje perforina i granzima
iz aktivacije T-ćelija kroz imunološku sinapsu indukuje lizu B-ćelija
što dovodi do smrti ćelije.
Lijek Lunsumio je izazvao iscrpljivanje B-ćelija (definisano kao broj
CD19 B-ćelija < 0,07 x 10⁹/l) i hipogamaglobulinemiju (definisano kao
nivoi IgG < 500 mg/dl).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Relapsni ili refraktorni B-ćelijski Non–Hodgkin limfom
Sprovedena je otvorena, multicentrična, multikohortna studija (GO29781)
za procjenu lijeka Lunsumio kod pacijenata sa relapsnim ili refraktornim
B-ćelijskim Non-Hodgkin limfomom za koje nije bila dostupna nijedna
terapija za koju se očekivalo da će poboljšati stopu preživljavanja. U
kohorti pacijenata s folikularnim limfomom (FL) (n = 90), pacijenti sa
relapsnim ili refraktornim FL-om (Gradusa 1-3A) morali su da prime
najmanje dvije prethodne sistemske terapije, uključujući anti-CD20
monoklonska antitijela i alkilišući agens. Pacijenti sa FL-om gradusa 3b
i pacijenti sa transformisanim FL-om u trenutku uključivanja u studiju
nijesu bili pogodni za studiju; pacijenti sa transformisanim FL-om u
anamnezi, ali FL-om gradusa 1-3A u trenutku uključivanja u studiju su
bili uključeni u kohortu pacijenata s FL-om.
Studija nije uključivala pacijente sa: funkcionalnim statusom prema ECOG
(Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2, značajnim kardiovaskularnim
bolestima (kao što je srčana bolest Njujorškog udruženja bolesti srca
(NYHA) iz klase III ili IV, infarkt miokarda u proteklih 6 mjeseci,
nestabilne aritmije, ili nestabilna angina), ozbiljnim aktivnim plućnim
bolestima, oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl] <
60 ml/min sa povišenim nivoom kreatinina u serumu), aktivnom autoimunom
bolešću koja zahtijeva imunosupresivnu terapiju, aktivnim infekcijama
(tj. hronični aktivni EBV, akutni odnosno hronični hepatitis C,
hepatitis B, HIV), progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom,
trenutnim limfomom centralnog nervnog sistema (CNS) ili limfomom CNS-a u
anamnezi ili bolesti CNS-a, sindromom aktivacije makrofaga /
hemofagocitne limfohistocitoze u anamnezi, prethodnom alogenom
transplantacijom matičnih ćelija, ili prethodnom transplantacijom
organa.
Pacijenti su primali lijek Lunsumio intravenski tokom ciklusa od 21 dana
na sljedeći način:
- 1. ciklus, 1. dan: 1 mg
- 1. ciklus, 8. dan: 2 mg
- 1. ciklus, 15. dan: 60 mg
- 2. ciklus, 1. dan: 60 mg
- 3. ciklus i ciklusi poslije njega, 1. dan: 30 mg
Medijana broja primijenjenih ciklusa bila je 8, pri čemu je 59%
pacijenata primalo terapiju 8 ciklusa, a 18% pacijenata je primalo
terapiju više od 8 ciklusa, sve do 17 ciklusa.
Medijana starosti pacijenata iznosila je 60 godina (u rasponu od 29 do
90 godina), pri čemu je 31% pacijenata imalo > 65 godina, a 7,8% njih
≥75 godina. Bilo je 61% muškaraca, 82% belaca, 9% Azijata, 4% crnaca,
100% je imalo funkcionalni status 0 ili 1 prema ECOG, a 34% pacijenata
je imalo veliku masu tumorske bolesti (najmanje jedna lezija veličine >
6 cm). Medijana broja prethodnih terapija bila je 3 (raspon: 2–10), pri
čemu je 38% pacijenata primilo 2 prethodne terapije, 31% pacijenata je
primilo 3 prethodne terapije i 31% njih je primilo više od 3 prethodne
terapije.
Svi pacijenti su prethodno primali anti-CD20 i alkilatorsku terapiju,
21% je primilo transplantaciju autolognih matičnih ćelija, 19% je
primalo PI3K inhibitore, 9% je primalo prethodnu terapiju rituksimabom
plus lenalidomidom, a 3% je primalo CAR-T terapije. Sedamdeset i devet
posto (79%) pacijenata je bilo refraktorno na prethodnu terapiju
anti-CD20 monoklonskim antitijelima, a 53% je bilo refraktorno i na
anti-CD20 monoklonsko antitijelo i na terapiju alkilatorom. Šezdeset i
devet posto (69%) pacijenata bilo je refraktorno na posljednju
primijenjenu terapiju, a 52% je imalo progresiju bolesti u roku od 24
mjeseca od prve sistemske terapije.
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je potpuni odgovor (CR)
procijenjen od strane nezavisnog ocjenjivačkog tijela (IRF) prema
standardnim kriterijumima za NHL (Cheson 2007). Kratak pregled rezultata
efikasnosti dat je u tabeli 5.
Tabela 5 Kratak pregled efikasnosti kod pacijenata sa ekspresijom relapsnim / refraktornim FL
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Parametar efikasnosti | Lunsumio N=90 |
+:====================================+:====================================+
| Medijana vremena opservacije 18,3 mjeseca (opseg 2–27 mjeseci) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kompletan odgovor (CR), n (%), | 54 (60,0) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| (95% CI) | (49,1, 70,2) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora (ORR), n | 72 (80,0) |
| (%) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| (95% CI) | (70,3, 87,7) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Djelimičan odgovor (PR) n (%) | 18 (20,0) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| (95% CI) | (12,3, 29,8) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Trajanje odgovora (DOR)¹ | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Pacijenti sa događajem, n (%) | 29 (40,3) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% CI) | 22,8 (9,7, NR) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| K-M proporcija bez događaja | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 12 mjeseci | 61,8 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| (95% CI) | (50,0, 73,7) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 18 mjeseci | 56,9 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| (95% CI) | (44,1, 69,6) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Trajanje potpunog odgovora (DOCR)² | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Pacijenti sa događajem, n (%) | 16 (29,6) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% CI) | NR (14,6, NR) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| K-M proporcija bez događaja, | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 12 mjeseci | 71,4 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| (95% CI) | (57,9, 84,9) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 18 mjeseci | 63,7 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| (95% CI) | (48,0, 79,4) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti;
K-M=Kaplan-Meier; NR=nije dostignuto. Klinički prekid: 27. avgust
2021.
Testiranje hipoteze je sprovedeno na primarnoj krajnjoj tački IRF
procijenjene stope CR-a.
¹ Trajanje odgovora (DOR) je definisano kao vrijeme od prve pojave
dokumentovanog PR ili CR-a do trenutka kada kod pacijenta dođe do
promjene (dokumentovana progresija bolesti ili smrt usljed bilo kog
uzroka, do čega god prvo dođe).
² Trajanje odgovora (DOCR) je definisano kao vrijeme od prve pojave
dokumentovanog CR-a do trenutka kada kod pacijenta dođe do promjene
(dokumentovana progresija bolesti ili smrt usljed bilo kog uzroka, do
čega god prvo dođe).
Medijana praćenja trajanja odgovora bila je 14,9 mjeseci. Dodatni
rezultati istraživačke efikasnosti uključivali su medijanu vrijemena do
prvog odgovora (1,4 mjeseca, opseg: 1,1–8,9) i medijanu vremena do prvog
kompletnog odgovora (3,0 mjeseca, opseg: 1,1–18,9).
Imunogenost
Imunogenost mosunetuzumaba je procijenjena korišćenjem enzimskog
imunosorbentnog testa (ELISA). Nijedan pacijent nije bio pozitivan na
antitijela na mosunetuzumab od 418 pacijenata sa procjenom ADA koji su
intravenski primali lijek Lunsumio sa jednim agensom u studiji GO27981.
Na osnovu dostupnih informacija, nije bilo moguće procijeniti kliničku
relevantnost antitijela na mosunetuzumab.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
studija sa lijekom Lunsumio u svim podgrupama pedijatrijske populacije
za liječenje neoplazmi zrelih B-ćelija (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
Uslovno odobrenje
Ovaj lijek je dobio dozvolu u okviru takozvane šeme uslovnog odobrenja.
To znači da se čekaju dodatni dokazi o ovom lijeku. Evropska agencija za
ljekove pregleda nove informacije o ovom lijeku svake godine i ovaj
sažetak karakteristika lijeka biće ažuriran po potrebi.
Farmakokinetički podaci
Farmakokinetička (PK) izloženost mosunetuzumabu povećala se približno na
vrijednost proporcionalnu dozi u ispitivanom opsegu doza, od 0,05 do 60
mg. Farmakokinetika populacije nakon intravenske primjene lijeka
Lunsumio opisana je PK modelom sa 2 prostora sa vremenski zavisnim
klirensom, koji je parametrizovan kao spuštanje na plato u stabilnom
stanju (CL_(ss)) od početne vrijednosti (CL_(base)) na početku liječenja
prema prelaznom poluvremenom eliminacije od 16,3 dana.
Umjerena do visoka farmakokinetička varijabilnost za mosunetuzumab je
primjećena i okarakterisana je inter-individualnom varijabilnošću (IIV)
koja se kreće od 18% do 86% koeficijenta varijacije (CV) za PK parametre
mosunetuzumaba: IIV je procijenjen za CL_(base) (63% CV), centralni
volumen distribucije (31% CV), periferni volumen distribucije (25% CV),
CL_(ss) (18% CV) i prelazno poluvrijeme eliminacije (86% CV).
Nakon prva dva ciklusa (tj. 42 dana) doziranja lijeka Lunsumio,
koncentracija u serumu dostiže C_(max) na kraju doze 2. ciklusa 1. dana
intravenske infuzije lijeka Lunsumio sa prosječnom maksimalnom
koncentracijom od 17,9 µg/ml i %CV od 49,6%. Prosječna ukupna izloženost
(PIK) mosunetuzumabu u dva ciklusa (42 dana) bila je 126 dana•μg/ml, sa
%CV od 44,4%.
Resorpcija
Lijek Lunsumio se primjenjuje intravenski.
Distribucija
Populaciona procjena centralnog volumena distribucije za mosunetuzumab
bila je 5,49 l sa intravenskom infuzijom lijeka Lunsumio. Pošto je
mosunetuzumab antitijelo, studije vezivanja za proteine nijesu
sprovedene.
Biotransformacija
Metabolički put lijeka mosunetuzumab nije direktno proučavan. Kao i
drugi terapijski proteini, očekuje se da se mosunetuzumab razgradi u
male peptide i aminokiseline kataboličkim putevima.
Eliminacija
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, procijenjeni srednji
CL_(ss) i bazni klirens (CL_(base)) bili su 1,08 l/dan i 0,584 l/dan,
respektivno. Procjena terminalnog poluvremena eliminacije bila je 16,1
dan u stabilnom stanju na osnovu procjena farmakokinetičkog modela
populacije. Rezultati dobijeni u studiji GO29781 pokazuju da
koncentracija mosunetuzumaba u serumu dostiže C_(max) na kraju
intravenske infuzije opada bieksponencijalno.
Posebne populacije
Starije osobe
Starost nije imala uticaja na farmakokinetiku mosunetuzumaba na osnovu
populacione farmakokinetičke analize sa pacijentima starosti 19–96
godina (n = 439). Nije primijećena klinički značajna razlika u
farmakokinetici mosunetuzumaba za pacijente ove starosne grupe.
Tjelesna težina
Kao i drugi terapijski proteini, tjelesna težina je bila pozitivno
povezana sa procijenjenim klirensom i zapreminom distribucije
mosunetuzumaba. Međutim, na osnovu analize izloženosti–odgovora i
margina kliničke izloženosti, s obzirom na izloženost pacijenata sa
„malom” (< 50 kg) ili „velikom” (≥ 112 kg) težinom, nije potrebno
prilagođavanje doze zbog tjelesne težine pacijenta.
Pol
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, klirens mosunetuzumaba u
stabilnom stanju je neznatno niži kod žena (~13%) u poređenju sa
muškarcima. Na osnovu analize izloženosti–odgovora nije potrebno
prilagođavanje doze zbog pola pacijenta.
Rasa
Rasa (Azijat u odnosu na one koji ne pripadaju ovoj grupi) nije
identifikovana kao kovarijanta koja utiče na farmakokinetiku
mosunetuzumaba.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedene posebne studije uticaja oštećene funkcije bubrega na
farmakokinetiku mosunetuzumaba. Očekuje se da će bubrežna ekskrecija
intaktnog mosunetuzumaba, IgG monoklonskog antitijela, biti niska i od
manjeg značaja.
Analiza populacione farmakokinetike mosunetuzumaba pokazala je da
klirens kreatinina (CrCl) ne utiče na farmakokinetiku mosunetuzumaba.
Farmakokinetika mosunetuzumaba kod pacijenata sa blagim (CrCl 60 do 89
ml/min, n = 178) ili umjerenim (CrCl 30 do 59 ml/min, n = 53) oštećenjem
funkcije bubrega bila je slična onoj kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 200). Farmakokinetički podaci
kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 15 do 29
ml/min) su ograničeni (n = 1), stoga se ne mogu dati preporuke za dozu.
Lijek Lunsumio nije ispitivan kod pacijenata sa bubrežnim oboljenjem u
krajnjem stadijumu, odnosno onih koji su na dijalizi.
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedene posebne studije uticaja oštećenja funkcije jetre na
farmakokinetiku mosunetuzumaba. IgG se uglavnom eliminišu putem
intracelularnog katabolizma i ne očekuje se da oštećenje funkcije jetre
utiče na klirens mosunetuzumaba.
Analiza populacione farmakokinetike mosunetuzumaba pokazala je da
oštećenje funkcije jetre ne utiče na farmakokinetiku mosunetuzumaba.
Farmakokinetika mosunetuzumaba kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije jetre (ukupni bilirubin > ULN do 1,5 x ULN ili AST > ULN, n =
53) bila je slična onoj kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (n =
384). Broj pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre je
ograničen (ukupni bilirubin > 1,5–3 x ULN, bilo koji AST, n = 2) i
nijesu proučavani pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija
Nijesu izvršene studije kojima bi se ispitala farmakokinetika
mosunetuzumaba u pedijatrijskoj populaciji (mlađoj od 18 godina).
Pretklinički podaci o bezbjednosti
Sistemska toksičnost
Ključni neklinički nalazi o mosunetuzumabu identifikovani u studijama
toksičnosti pojedinačne i ponovljene doze u trajanju do 26 nedjelja
uključivali su prolazni CRS nakon doze, prvenstveno ograničen na prvu
dozu, vaskularne/perivaskularne inflamatorne ćelijske infiltrate koji su
prvenstveno bili u CNS-u i neretko u drugim organima koji su vjerovatno
bili posljedica oslobađanja citokina i aktivacije imunih ćelija, i
povećane osjetljivosti na infekciju nakon hroničnog doziranja usljed
trajnog iscrpljivanja B-ćelija.
Svi nalazi se smatraju farmakološki posredovanim efektima i
reverzibilnim. U svim studijama postojala je pojedinačna incidenca
konvulzija kod jedne životinje, i to pri vrijednostima C_(max) i PIK (u
prosjeku tokom 7 dana) koje su bile 3,3 odnosno 1,8 puta veće nego kod
pacijenata koji su primali lijek Lunsumio u preporučenoj dozi i
rasporedu u studiji GO29781.
Oštećenje plodnosti
Procjena muških i ženskih reproduktivnih organa uključena je u
26-nedjeljnu studiju hronične toksičnosti kod polno zrelih majmuna
cinomolgus ljekovima koji su davani intravenskom infuzijom.
Mosunetuzumab nije imao efekta ni na muške ni na ženske reproduktivne
organe pri izloženosti (PIK) sličnoj izloženosti (PIK) kod pacijenata
koji su primali preporučenu dozu lijeka.
Reproduktivna toksičnost
Nijesu sprovedene nikakve studije razvojne toksičnosti sa
mosunetuzumabom na životinjama. Na osnovu slabog placentnog transfera
antitijela tokom prvog trimestra, mehanizma dejstva i dostupnih podataka
mosunetuzumaba, kao i podataka o klasi anti-CD20 antitijela, rizik od
teratogenosti je nizak. Studije sa mosunetuzumabom na životinjama koje
nijesu bile gravidne pokazale su da produženo iscrpljivanje B-ćelija
može dovesti do povećanog rizika od oportunističke infekcije, što može
dovesti do gubitka fetusa. Prolazni CRS povezan sa primjenom lijeka
Lunsumio takođe može biti štetan za trudnoću.
FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
L-histidin
L-metionin
Sirćetna kiselina (za prilagođavanje pH vrijednosti)
Saharoza
Polisorbat 20 (E 432)
Voda za injekcije
Inkompatibilnosti
- Nemojte miješati lijek Lunsumio sa drugim ljekovima, niti ga davati u
istoj infuzionoj liniji sa drugim ljekovima.
- Nemojte koristiti druge rastvarače za razblaživanje lijeka Lunsumio,
osim rastvora za injekciju natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) ili
rastvora za injekciju natrijum hlorida 4,5 mg/ml (0,45%) jer njihova
upotreba nije testirana.
- Nijesu primijećene inkompatibilnosti između lijeka Lunsumio i kesa za
intravensku infuziju sa proizvodima koji sadrže materijale od
polivinil hlorida (PVC) ili poliolefine, kao što su polietilen (PE) i
polipropilen. Pored toga, nisu zabilježene inkompatibilnosti sa
setovima za infuziju i drugim pomoćnim sredstvima za infuziju sa
proizvodima koja sadrže materijale od PVC, PE, poliuretana (PUR),
polibutadiena (PBD), silikona, akrilonitril butadien stirena (ABS),
polikarbonata (PC), polieteruretana (PEU), fluorisanog etilen
propilena (FEP) ili politetrafluoretilena (PTFE), ili filterom komore
sistema za infuziju od poliamida (PA).
- Nemojte koristiti filter u infuzionom vodu.
Rok upotrebe
Neotvorena bočica
3 godine
Razblaženi rastvor
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost u toku upotrebe tokom 24
sata na temperaturi od 2°C do 8°C i 24 sata na temperaturi od 9°C do
30°C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek treba upotrijebiti odmah.
Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja u toku
upotrebe jesu odgovornost korisnika i obično ne treba da budu duži od
24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko je do razblaženja
došlo u kontrolisanim i potvrđenim aseptičnim uslovima.
Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C do 8°C).
Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u spoljašnjem kartonskom pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka vidjeti dio 6.3.
Vrsta i sadržaj pakovanja
Lunsumio, 1 mg, koncentrat za rastvor za infuziju
Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tipa I sa zatvaračem od butil
gume, aluminijumskom kapicom i plastičnim tamnosivim flip-off
zatvaračem, koja sadrži 1 ml koncentrata za rastvor za infuziju.
Lunsumio, 30 mg, koncentrat za rastvor za infuziju
Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tipa I sa zatvaračem od butil
gume, aluminijumskom kapicom i plastičnim svijetloplavim flip-off
zatvaračem, koja sadrži 30 ml koncentrata za rastvor za infuziju.
Spoljašnje pakovanje je složiva katonska kutija koja sadrži jednu
bočicu i Uputstvo za lijek.
Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Opšte mjere opreza
Lijek Lunsumio ne sadrži konzervanse i namijenjen je samo za
jednokratnu upotrebu. Potrebno je pridržavati se pravilne aseptične
tehnike prilikom rukovanja ovim lijekom. Ne mućkati.
Uputstva za razblaživanje
Lijek Lunsumio se prije primjene mora razblažiti u kesi za infuziju od
PVC ili poliolefina (PO), kao što je polietilenska (PE) i
polipropilenska infuziona kesa, koja sadrži rastvor za injekciju
natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) ili rastvor za injekciju natrijum
hlorida 4,5 mg/ml (0,45%) od strane zdravstvenog radnika koji koristi
aseptičnu tehniku.
Koristite sterilnu iglu i špric da pripremite lijek Lunsumio. Bacite
svaki neiskorišćeni dio.
Tokom intravenske primjene treba koristiti namjensku liniju za
infuziju.
Nemojte koristiti filter u infuzionom vodu (in-line filter) za
primjenu lijeka Lunsumio.
Filteri komore sistema za infuziju mogu se koristiti za davanje lijeka
Lunsumio.
Priprema za infuziju
1. Iz kese za infuziju izvucite i odbacite zapreminu rastvora za
injekciju natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) ili rastvora za injekciju
natrijum hlorida 4,5 mg/ml (0,45%) jednaku zapremini lijeka Lunsumio
potrebnoj za doziranje pacijenta, prema tabeli 6 niže navedenoj.
2. Izvucite potrebnu zapreminu lijeka Lunsumio iz bočice lijeka
sterilnim špricem i razblažite u kesi za infuziju. Odbacite sve što
je ostalo u bočici.
Tabela 6: Razblaživanje lijeka Lunsumio
+-----------------------+-------------+--------------------+------------------+
| Dan liječenja | Doza | Zapremina lijeka | Veličina kese |
| | lijeka | Lunsumio u | za infuziju |
| | Lunsumio | natrijum hloridu | |
| | | 9 mg/ml (0,9%) | |
| | | ili 4,5 mg/ml | |
| | | | |
| | | (0,45%) rastvor | |
| | | za injekciju | |
+:===========+:=========+:============+:===================+:=================+
| 1. | 1. dan | 1 mg | 1 ml | 50 ml ili 100 |
| ciklus | | | | ml |
+------------+----------+-------------+--------------------+------------------+
| | 8. dan | 2 mg | 2 ml | 50 ml ili 100 |
| | | | | ml |
+------------+----------+-------------+--------------------+------------------+
| | 15. | 60 mg | 60 ml | 100 ml ili 250 |
| | dan | | | ml |
+------------+----------+-------------+--------------------+------------------+
| 2. | 1. dan | 60 mg | 60 ml | 100 ml ili 250 |
| ciklus | | | | ml |
+------------+----------+-------------+--------------------+------------------+
| 3.ciklus | 1. dan | 30 mg | 30 ml | 100 ml ili 250 |
| i | | | | ml |
| ciklusi | | | | |
| poslije | | | | |
| njega | | | | |
+------------+----------+-------------+--------------------+------------------+
3. Lagano promiješajte sadržaj kese za infuziju polako okrećući kesu.
Ne mućkajte.
4. Provjerite da li u kesi za infuziju postoje čestice i odbacite je
ako postoje.
5. Odlijepite naljepnicu sa uputstva za lijek i zalijepite je na kesu
za infuziju.
Za uslove čuvanja kese za infuziju, vidjeti dio 6.3.
Odlaganje
Odlaganje farmaceutskih proizvoda u životnu sredinu treba svesti na
najmanju moguću mjeru. Ljekovi se ne smiju odlagati u otpadne vode,
kao ni zajedno sa komunalnim otpadom.
Potrebno je pridržavati se strogo sljedećih navoda u pogledu upotrebe
i odlaganja špriceva i ostalih medicinskih oštrih predmeta:
- Igle i špriceve nikada ne treba ponovo koristiti.
- Stavite sve upotrijebljene igle i špriceve u posudu za oštre predmete
(posudu za jednokratnu upotrebu otpornu na ubode).
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba
odložiti, u skladu sa važećim propisima.
NOSILAC DOZVOLE
„Hoffmann-La Roche LTD“ D.S.D. Podgorica,
ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora
BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Lunsumio, 1 mg, koncentrat za rastvor za infuziju: 2030/24/2919 - 1087
Lunsumio, 30 mg, koncentrat za rastvor za infuziju: 2030/24/2920 -
1088
DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 10.11.2023. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 10.06.2024. godine
DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine
[] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba
da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti dio 4.8.
NAZIV LIJEKA
Lunsumio, 1 mg, koncentrat za rastvor za infuziju Lunsumio, 30 mg,
koncentrat za rastvor za infuziju
INN: mosunetuzumab
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Lunsumio, 1 mg, koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna bočica sadrži 1 mg mosunetuzumaba u 1 ml koncentrata, što daje
koncentraciju od 1 mg/ml.
Lunsumio, 30 mg, koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna bočica sadrži 30 mg mosunetuzumaba u 30 ml koncentrata, što daje
koncentraciju od 1 mg/ml.
Mosunetuzumab je humanizovani izotip anti-CD20/CD3 imunoglobulina
(Ig)G1 pune dužine koji se proizvodi u ćelijama jajnika kineskog hrčka
(CHO) tehnologijom rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Bistra, bezbojna tečnost, pH 5,8 i osmolalnosti 240-333 mOsm/kg.
KLINIČKI PODACI
1. Terapijske indikacije
Lijek Lunsumio je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih
pacijenata sa relapsnim ili refraktornim folikularnim limfomom (FL) koji
su prethodno primili najmanje dvije sistemske terapije.
Doziranje i način primjene
Lijek Lunsumio se smije davati samo pod nadzorom zdravstvenog radnika
koji je kvalifikovan za primjenu terapije protiv karcinoma, i to u
okruženju sa odgovarajućom medicinskom podrškom za zbrinjavanje
ozbiljnih neželjenih dejstava, kao što je sindrom otpuštanja citokina
(engl. cytokine release syndrome, CRS) (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
Profilaksa i premedikacija
Lijek Lunsumio treba davati pacijentima koji su dobro hidrirani.
U Tabeli 1 navedeni su detalji o preporučenoj premedikaciji za CRS i
reakcije na infuziju.
Tabela 1 Premedikacija koja se daje pacijentima prije infuzije lijeka Lunsumio
+------------------------+-----------------------+-----------------------+
| Pacijenti kojima je | Premedikacija | Primjena |
| potrebna | | |
| premedikacija | | |
+:=======================+:======================+:======================+
| 1. i 2. ciklus: svi | Kortikosteroidi za | Dati lijek najmanje |
| pacijenti | intravensku | sat vremena prije |
| | primjenu: 20 mg | davanja infuzije |
| 3. ciklus i ciklusi | deksametazona ili | lijeka Lunsumio |
| poslije njega: | 80 mg | |
| pacijenti kod kojih | metilprednizolona | |
| se pri primjeni | | |
| prethodne doze javio | | |
| CRS bilo kog stepena | | |
| +-----------------------+-----------------------+
| | Antihistaminik: | Najmanje 30 minuta |
| | 50–100 mg | prije davanja |
| | difenhidramin | infuzije lijeka |
| | hidrohlorida ili | Lunsumio |
| | odgovarajućeg | |
| | oralnog ili | |
| | intravenskog | |
| | | |
| | antihistaminika | |
| +-----------------------+ |
| | Antipiretik: | |
| | 500–1000 mg | |
| | paracetamola | |
+------------------------+-----------------------+-----------------------+
Preporučena doza lijeka Lunsumio za svaki ciklus od 21 dan detaljno je
prikazana u Tabeli 2.
Tabela 2 Doza lijeka Lunsumio za pacijente sa relapsnim ili refraktornim folikularnim limfomom
+------------------------+---------------+-----------------------------------+
| Dan liječenja | Doza lijeka | Brzina infuzije |
| | Lunsumio | |
+:============+:=========+:==============+:==================================+
| 1. ciklus | 1. dan | 1 mg | Infuzije lijeka Lunsumio u |
| | | | 1. ciklusu treba davati u |
| | | | trajanju od najmanje 4 sata. |
| +----------+---------------+ |
| | 8. dan | 2 mg | |
| +----------+---------------+ |
| | 15. | 60 mg | |
| | dan | | |
+-------------+----------+---------------+-----------------------------------+
| 2. ciklus | 1. dan | 60 mg | Ako je pacijent dobro podnio |
| | | | infuzije u 1. ciklusu, sljedeće |
| | | | infuzije lijeka Lunsumio se |
| | | | mogu davati u trajanju od |
| | | | 2 sata. |
+-------------+----------+---------------+ |
| 3. ciklus | 1. dan | 30 mg | |
| i ciklusi | | | |
| nakon | | | |
| njega | | | |
+-------------+----------+---------------+-----------------------------------+
Trajanje terapije
Lijek Lunsumio treba davati u 8 ciklusa, osim ako kod pacijenta dođe do
neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti.
Kod pacijenata koji postignu potpuni odgovor, nije potrebno dalje
liječenje nakon 8 ciklusa. Kod pacijenata koji postignu djelimičan
odgovor ili kod kojih je bolest stabilna kao odgovor na terapiju lijekom
Lunsumio nakon 8 ciklusa, potrebno je primjeniti dodatnih 9 ciklusa
terapije (ukupno 17 ciklusa), osim ako kod pacijenta ne dođe do
neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti.
Odložena ili propuštena doza
Ako se bilo koja doza iz 1. ciklusa odloži za > 7 dana, treba ponovo
primijeniti prethodnu dozu koju je pacijent dobro podnio prije nego što
se nastavi prema planiranom rasporedu liječenja.
Ako dođe do privremenog prekida terapije između 1. i 2. ciklusa koji
rezultira periodom bez terapije u trajanju od ≥ 6 nedjelja, lijek
Lunsumio treba dati u dozi od 1 mg 1. dana, 2 mg 8. dana, a zatim
nastaviti sa planiranom terapijom 2. ciklusa davanjem doze od 60 mg
15. dana.
Ako dođe do privremenog prekida terapije koji rezultira periodom bez
terapije u trajanju od ≥ 6 nedjelja između bilo kojih ciklusa počev od
3. ciklusa i ciklusa nakon njega, lijek Lunsumio treba davati u dozi od
1 mg 1. dana, 2 mg 8. dana, a zatim nastaviti prema planiranom rasporedu
liječenja davanjem doze od 30 mg 15. dana.
Prilagođavanje doze
Kod pacijenata kod kojih se jave neželjena dejstva 3. ili 4. stepena
(npr. ozbiljna infekcija, pogoršanje tumora, sindrom lize tumora)
potrebno je privremeno prekinuti terapiju dok se simptomi ne povuku
(vidjeti dio 4.4).
CRS se utvrđuje na osnovu kliničke slike (vidjeti dio 4.4). Pacijente je
potrebno pregledati i liječiti od drugih uzroka povišene tjelesne
temperature, hipoksije i hipotenzije, poput infekcija/sepse. Reakcije na
infuziju (engl. infusion related reactions, IRR) mogu klinički da se ne
razlikuju od manifestacija CRS-a. Ako se sumnja na CRS ili IRR,
pacijente treba liječiti u skladu sa preporukama u Tabeli 3.
Tabela 3 Određivanje stepena težine CRS-a¹ i njegovo zbrinjavanje
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
| Stepen težine | Zbrinjavanje CRS-a² | Sljedeća zakazana |
| CRS-a | | infuzija lijeka Lunsumio |
+:===================+:=========================+:=========================+
| 1. stepen | Ako se CRS javi u toku | Pacijent ne smije imati |
| | infuzije: | simptome najmanje |
| Povišena tjelesna | | 72 sata prije sljedeće |
| temperatura ≥ 38 | - Infuziju treba | infuzije |
| ºC | privremeno prekinuti i | |
| | liječiti simptome | Pacijenta je potrebno |
| | | učestalije pratiti |
| | - Infuziju treba | |
| | nastaviti istom | |
| | brzinom kada se | |
| | simptomi povuku | |
| | | |
| | - Ako se simptomi ponove | |
| | nakon ponovnog davanja | |
| | terapije, trenutnu | |
| | infuziju treba | |
| | obustaviti | |
| | | |
| | Ako se CRS javi nakon | |
| | infuzije: | |
| | | |
| | - Simptome treba | |
| | liječiti | |
| | | |
| | Ako CRS traje > 48 sati | |
| | nakon liječenja | |
| | simptoma: | |
| | | |
| | - Treba razmotriti | |
| | davanje deksametazona³ | |
| | i/ili | |
| | tocilizumaba^(4,5) | |
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
| 2. stepen | Ako se CRS javi u toku | Pacijent ne smije imati |
| | infuzije: | simptome najmanje |
| Povišena tjelesna | | 72 sata prije sljedeće |
| temperatura | - Infuziju treba | infuzije |
| ≥ 38 ºC i/ili | privremeno prekinuti i | |
| hipotenzija koja | liječiti simptome | Po potrebi, |
| ne zahtijeva | | premedikaciju treba dati |
| primjenu | - Kada se simptomi | u maksimalnoj dozi⁷ |
| vazopresora i/ili | povuku, infuziju treba | |
| hipoksija koja | nastaviti brzinom 50% | Treba razmotriti davanje |
| zahtijeva | manjom od brzine | sljedeće infuzije |
| | davanja prethodne | brzinom 50% manjom od |
| primjenu kiseonika | infuzije | brzine davanja prethodne |
| niskog protoka⁶ | | infuzije, uz učestalije |
| pomoću nosne | - Ako se simptomi ponove | praćenje pacijenta |
| kanile ili pomoću | nakon ponovnog davanja | |
| nebulizatora | terapije, trenutnu | |
| | infuziju treba | |
| | obustaviti | |
| | | |
| | Ako se CRS javi nakon | |
| | infuzije: | |
| | | |
| | - Simptome treba | |
| | liječiti | |
| | | |
| | Ako ne dođe do | |
| | poboljšanja nakon | |
| | liječenja simptoma: | |
| | | |
| | - Treba razmotriti | |
| | davanje deksametazona³ | |
| | i/ili | |
| | tocilizumaba^(4,5) | |
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
| 3. stepen | Ako se CRS javi u toku | Pacijent ne smije imati |
| | infuzije: | simptome najmanje |
| Povišena tjelesna | | 72 sata prije sljedeće |
| temperatura | - Trenutnu infuziju | infuzije |
| ≥ 38 ºC i/ili | treba obustaviti | |
| hipotenzija koja | | Potrebno je |
| zahtijeva primjenu | - Simptome treba | hospitalizovati |
| vazopresora | liječiti | pacijente za sljedeću |
| | | infuziju |
| (sa ili bez | - Dati deksametazon³ i | |
| vazopresina) i/ili | tocilizumab^(4, 5) | Po potrebi, |
| hipoksija koja | | premedikaciju treba dati |
| zahtijeva primjenu | kao terapiju | u maksimalnoj dozi⁷ |
| kiseonika visokog | | |
| protoka⁸ pomoću | Ako se CRS javi nakon | Sljedeću infuziju treba |
| nosne kanile, | infuzije: | dati brzinom 50% manjom |
| maske za lice, | | od brzine davanja |
| kiseoničke maske | - Simptome treba | prethodne infuzije |
| ili Venturi maske | liječiti | |
| | | |
| | - Dati deksametazon³ i | |
| | tocilizumab^(4,5) | |
| | | |
| | kao terapiju | |
| | | |
| | Ako je CRS refraktoran | |
| | na deksametazon i | |
| | tocilizumab: | |
| | | |
| | - Treba dati | |
| | alternativne | |
| | imunosupresive⁹ i | |
| | metilprednizolon u | |
| | dozi od 1000 mg na dan | |
| | intravenski do | |
| | kliničkog poboljšanja | |
+--------------------+--------------------------+--------------------------+
| 4. stepen | Ako se CRS javi u toku infuzije ili nakon nje: |
| | |
| Povišena tjelesna | - Terapiju lijekom Lunsumio treba trajno prekinuti |
| temperatura | |
| ≥ 38 ºC i/ili | - Simptome treba liječiti |
| hipotenzija koja | |
| zahtijeva primjenu | - Dati deksametazon³ i tocilizumab^(4,5) |
| više vazopresora | |
| (bez vazopresina) | Ako je CRS refraktoran na deksametazon i |
| i/ili | tocilizumab: |
| | |
| hipoksija za koju | - Treba dati alternativne imunosupresive⁹ i |
| je potreban | metilprednizolon |
| kiseonik kroz | |
| uređaj za | u dozi od 1000 mg na dan intravenski do kliničkog |
| konstantan | poboljšanja |
| pozitivan pritisak | |
| | |
| (npr. CPAP ( | |
| | |
| engl. continuous | |
| positive airway | |
| pressure), BiPAP | |
| (engl. bilevel | |
| positive airway | |
| pressure), | |
| | |
| intubacija i | |
| mehanička | |
| ventilacija) | |
+--------------------+-----------------------------------------------------+
¹ ASTCT (engl. American Society for Transplant and Cellular Therapy) =
Američko društvo za transplantaciju i ćelijsku terapiju. Premedikacija
može prikriti povišenu tjelesnu temperaturu, stoga, ako je klinička
slika u skladu sa CRS, molimo Vas da pratite ove smjernice za liječenje.
² Ako je CRS refraktoran na liječenje, razmotrite druge uzroke
uključujući hemofagocitnu limfohistiocitozu
³ Dati deksametazon u dozi od 10 mg intravenski svakih 6 sati (ili drugi
odgovarajući lijek) do kliničkog poboljšanja
⁴ U studiji GO29781, tocilizumab je dat intravenski u dozi od 8 mg/kg
(ne prelazi 800 mg po infuziji), koliko je potrebno za liječenje CRS-a
⁵ Ako ne dođe do kliničkog poboljšanja znakova i simptoma CRS-a nakon
prve doze, druga doza intravenski primijenjenog tocilizumaba od 8 mg/kg
se može primijeniti u razmaku od najmanje 8 sati (maksimalno 2 doze po
CRS događaju). U svakom vrijemenskom periodu od 6 nedjelja liječenja
lijekom Lunsumio, ukupna količina doza tocilizumaba ne bi trebalo da
prelazi 3 doze
⁶ Kiseonik niskog protoka se definiše kao kiseonik koji se isporučuje <6
l/min.
⁷ Vidjeti Tabelu 1 za dodatne informacije
⁸ Kiseonik visokog protoka se definiše kao kiseonik koji se isporučuje
≥6 l/min
⁹ Riegler, L. i dr. (2019)
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Lunsumio za pacijente ≥ 65
godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Lijek Lunsumio nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega. S obzirom na farmakokinetiku lijeka smatra se da
prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Lunsumio nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre. S obzirom na farmakokinetiku lijeka smatra se da
prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Lunsumio kod djece mlađe od 18 godina
nije ustanovljena.
Način primjene
Lijek Lunsumio je namenjen isključivo za intravensku primjenu.
Lijek Lunsumio se mora razblažiti primjenom aseptične tehnike, pod
nadzorom zdravstvenog radnika. Daje se kao intravenska infuzija kroz
posebnu liniju za infuziju. Nemojte koristiti filter u infuzionom vodu
(in-line) za davanje lijeka Lunsumio. Filteri komore sistema za infuziju
(engl. drip chamber filter) mogu se koristiti za davanje lijeka
Lunsumio.
Lijek Lunsumio u 1. ciklusu treba davati u trajanju od najmanje 4 sata
kao infuziju, intravenski. Ako je pacijent dobro podnio infuzije u
1. ciklusu, sljedeća infuzija lijeka Lunsumio u narednim ciklusima se
može davati u trajanju od 2 sata.
Lijek Lunsumio se ne smije davati kao brza ili bolusna intravenska
injekcija.
Za uputstva o razblaživanju lijeka pre primjene, vidjeti dio 6.6.
Kontraindikacije
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost biološkog lijeka, potrebno je jasno
zabilježiti naziv lijeka i broj serije primijenjenog lijeka.
Sindrom otpuštanja citokina (CRS)
CRS, uključujući reakcije opasne po život, pojavio se kod pacijenata
koji su primali lijek Lunsumio (vidjeti dio 4.8). Znakovi i simptomi
koji su se javili su uključivali pireksiju, drhtavicu, hipotenziju,
tahikardiju, hipoksiju i glavobolju. Reakcije na infuziju mogu klinički
da se ne razlikuju od manifestacija CRS-a. Slučajevi CRS-a su se
javljali pretežno u 1. ciklusu i uglavnom su bili povezani sa primjenom
doza 1. i 15. dana.
Pacijentima treba davati premedikaciju kortikosteroidima, antipireticima
i antihistaminicima barem tokom 2. ciklusa. Pacijenti moraju biti
adekvatno hidrirani prije upotrebe lijeka Lunsumio. Pacijente treba
pratiti zbog moguće pojave znakova ili simptoma CRS-a. Pacijente treba
savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako se znakovi ili
simptomi CRS-a jave u bilo kom trenutku. Ljekari treba da započnu
liječenje uz pomoć́ suportivne terapije, tocilizumaba i/ili
kortikosteroida, kako je indikovano (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata liječenih lijekom Lunsumio prijavljena je hemofagocitna
limfohistiocitoza (HLH), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. HLH
je po život opasan sindrom koji karakterišu povišena tjelesna
temperatura, hepatomegalija i citopenija. HLH je potrebno razmotriti kad
je klinička slika CRS-a atipična ili dugotrajna. Pacijente treba pratiti
zbog moguće pojave kliničkih znakova i simptoma HLH (vidjeti dio 4.2). U
slučaju sumnje na HLH mora se privremeno prekinuti primjena lijeka
Lunsumio i uvesti terapija za HLH.
Ozbiljne infekcije
Ozbiljne infekcije kao što su pneumonija, bakterijemija i sepsa ili
septički šok javile su se kod pacijenata koji su primali lijek Lunsumio,
od kojih su neke bile opasne po život ili sa smrtnim ishodom (vidjeti
dio 4.8). Febrilna neutropenija se javila kod pacijenata nakon primanja
infuzije lijeka Lunsumio.
Lijek Lunsumio ne treba davati ukoliko postoje aktivne infekcije.
Dodatno obratiti pažnju pri razmatranju upotrebe lijeka Lunsumio kod
pacijenata sa istorijom učestalih ili hroničnih infekcija (npr.
hronični, aktivni Epstein-Barr virus), sa osnovnim stanjima koja su
sklona infekcijama ili koji su prethodno primali značajnu
imunosupresivnu terapiju. Pacijentima po potrebi treba davati
profilaktičke antibakterijske, antivirusne i/ili antifungalne ljekove.
Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma infekcije
prije i poslije primjene lijeka Lunsumio, i liječiti na odgovarajući
način. U slučaju febrilne neutropenije, pacijente treba ispitati na
prisustvo infekcije i liječiti antibioticima, tečnostima i suportivnom
terapijom, u skladu sa lokalnim smjernicama.
Širenje tumora
Širenje tumora je zabelježeno kod pacijenata koji su liječeni lijekom
Lunsumio (vidjeti dio 4.8). Manifestovalo se u vidu novih ili pogoršanih
pleuralnih izliva, lokalizovanog bola i otoka na mjestima lezije limfoma
i zapaljenja tumora. U skladu sa mehanizmom dejstva lijeka Lunsumio,
širenje tumora je vjerovatno posljedica priliva T-ćelija u mjesta tumora
nakon primjene lijeka Lunsumio.
Ne postoje specifični faktori rizika za širenje tumora koji su
identifikovani, međutim, postoji povećan rizik od kompromitovanja i
morbiditeta zbog masovnog efekta koji je sekundaran u odnosu na
pogoršanje tumora kod pacijenata sa bujajućim tumorima koji se nalaze u
neposrednoj blizini disajnih puteva i/ili vitalnog organa. Pacijente
koji se liječe lijekom Lunsumio treba pratiti i ispitati na pogoršanje
tumora na kritičnim anatomskim mjestima.
Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS)
Kod pacijenata koji su uzimali lijek Lunsumio zabelježen je TLS (vidjeti
dio 4.8). Pacijenti moraju biti adekvatno hidrirani pre primjene lijeka
Lunsumio. Pacijentima po potrebi treba davati profilaktičku
antihiperurikemijsku terapiju (npr. alopurinol, rasburikaza). Pacijente
treba pratiti zbog moguće pojave znakova ili simptoma TLS-a, posebno kod
pacijenata sa velikim tumorskim opterećenjem ili brzo proliferativnim
tumorima, kao i kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega.
Pacijentima treba proveravati biohemiju, a abnormalnosti treba odmah
liječiti.
Imunizacija
Žive i/ili žive atenuisane vakcine ne treba davati istovremeno sa
lijekom Lunsumio. Nijesu sprovedene studije sa pacijentima koji su
nedavno primili žive vakcine.
Kartica sa upozorenjima za pacijenta
Ljekar koji propisuje lijek mora razgovarati o rizicima terapije lijekom
Lunsumio sa pacijentom. Pacijent će dobiti karticu sa upozorenjima za
pacijenta i biće mu savjetovano da tu karticu uvijek nosi sa sobom.
Kartica sa upozorenjima za pacijenta navodi uobičajene znakove i
simptome CRS-a i daje uputstva o tome kada pacijent treba da zatraži
medicinsku pomoć́.
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija između ljekova.
Ne može se isključiti prolazni klinički relevantan efekat na CYP450
supstrate sa uskim terapijskim indeksom (npr. varfarin, vorikonazol,
ciklosporin itd.), pošto početak liječenja lijekom Lunsumio izaziva
prolazno povećanje nivoa citokina što može dovesti do inhibicije CYP450
enzima. Na početku liječenja lijekom Lunsumio kod pacijenata koji se
liječe CYP450 supstratima sa uskim terapijskim indeksom, treba
razmotriti terapijsko praćenje. Dozu drugog lijeka koji se uzima
istovremeno sa lijekom Lunsumio treba prilagoditi po potrebi.
Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju
dok primaju lijek Lunsumio, kao i tokom 3 mjeseca nakon posljednje doze
lijeka Lunsumio.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o plodnosti kod ljudi. Nijesu primijećena
oštećenja muških ili ženskih reproduktivnih organa u 26-nedjeljnim
studijama toksičnosti sa cinomolgus majmunima pri izloženosti (PIK) koja
je bila slična izloženosti (PIK) kod pacijenata koji su primali
preporučenu dozu lijeka.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka Lunsumio kod trudnica. Studije na
životinjama nijesu dovoljne u pogledu procjene reproduktivne toksičnosti
(vidjeti dio 5.3). Lijek Lunsumio se ne preporučuje tokom trudnoće i kod
žena koje mogu da rađaju, a koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato da li se mosunetuzumab/metaboliti izlučuju u majčino
mlijeko. Rizik za novorođenčad/odojčad ne može se isključiti. Tokom
terapije lijekom Lunsumio treba prekinuti sa dojenjem.
Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Lunsumio ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente kod kojih dođe do gubitka
svijesti treba ispitati i savjetovati ih da ne voze i da ne rukuju
teškim ili potencijalno opasnim mašinama dok se simptomi ne povuku.
Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Neželjena dejstva lijeka opisana u ovom dijelu otkrivena su tokom
pivotalnog kliničkog ispitivanja GO29781 kod pacijenata liječenih
preporučenom dozom lijeka (n = 218). Pacijenti su imali folikularni
limfom (41,3%), difuzni veliki B-ćelijski limfom / transformisani
folikularni limfom (40,4%), limfom mantle ćelija (11,5%), Rihterovu
transformaciju (6,4%) i druge histologije (0,5%). U prosjeku, broj
ciklusa tokom kojih su pacijenti primali lijek Lunsumio bio je 8 (opseg
1–17), pri čemu je 37% pacijenata primalo terapiju 8 ciklusa, a 15%
pacijenata je primalo terapiju više od 8 ciklusa, sve do 17 ciklusa.
Najčešća neželjena dejstva (≥ 20%) su sindrom otpuštanja citokina,
neutropenija, pireksija, hipofosfatemija i glavobolja. Najčešće ozbiljna
neželjena dejstva (≥ 2%) su sindrom otpuštanja citokina (CRS) (21% prema
ASTCT sistemu ocjenjivanja), pireksija (5%) i pneumonija (3%). Devet od
218 pacijenata (4,1%) prekinulo je korišćenje lijeka Lunsumio zbog
neželjenog događaja.
CRS je bila jedino neželjeno dejstvo koje je dovelo do prekida terapije
kod više od jednog pacijenta (2 pacijenta [0,9%)].
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva navedena u Tabeli 4 prikazana su prema MedDRA
klasifikaciji sistema organa, učestalosti i stepena ozbiljnosti, kako
slijedi: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno
(≥1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetko (<
1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka). U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su
prikazana po opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tabela 4 Neželjena dejstva koja se javljaju kod pacijenata liječenih lijekom Lunsumio
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klasa sistema organa / | Svi stepeni | Stepen 3–4 |
| Poželjni termin i | | |
| neželjeno dejstvo | | |
+:===========================+:========================+:========================+
| Infekcije i infestacije |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Infekcija gornjeg | Često | Često |
| respiratornog trakta | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Infekcija mokraćnih puteva | Često | Često |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pneumonija | Često | Često |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Benigne, maligne i nespecificirane neoplazme (uključujući ciste i polipe) |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pogoršanje tumora | Često | Često |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Neutropenija¹ | Veoma često | Veoma često |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Anemija | Veoma često | Često |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trombocitopenija² | Veoma često | Često |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Febrilna neutropenija | Često | Često |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hemofagocitna | Povremeno | Povremeno |
| limfohistiocitoza | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sindrom otpuštanja | Veoma često | Često |
| citokina³ | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hipofosfatemija | Veoma često | Veoma često |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hipokalemija | Veoma često | Često |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hipomagnezemija | Veoma često | Veoma rijetko |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sindrom lize tumora | Povremeno | Povremeno |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Glavobolja | Veoma često | Povremeno |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dijareja | Veoma često | Veoma rijetko |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Osip | Veoma često | Povremeno |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pruritus (svrab) | Veoma često | Veoma rijetko |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Suva koža | Veoma često | Veoma rijetko |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pireksija | Veoma često | Često |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Drhtavica | Veoma često | Povremeno |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitivanja |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povišen nivo | Veoma često | Često |
| alanin-aminotransferaze | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Povišen nivo | Često | Često |
| aspartat-aminotransferaze | | |
+----------------------------+-------------------------+-------------------------+
¹ Neutropenija uključuje neutropeniju i smanjen broj neutrofila
² Trombocitopenija uključuje trombocitopeniju i smanjenje broja
trombocita
³ Prema Američkom društvu za transplantaciju i ćelijsku terapiju
Opis odabranih neželjenih dejstava
Sindrom otpuštanja citokina (CRS)
CRS (ASTCT sistem ocjenjivanja) bilo kog stepena javio se kod 39%
(86/218) pacijenata, pri čemu se 2. stepen javio kod 14% pacijenata, 3.
stepen kod 2,3% pacijenata, a 4. stepen kod 0,5% pacijenata liječenih
lijekom Lunsumio. Jedan pacijent sa slučajem 4. stepena bio je pacijent
sa FL u fazi leukemije koji je takođe u isto vrijeme imao TLS.
CRS bilo kog stepena javio se kod 15% pacijenata nakon doze 1.
ciklusa, 1. dana; kod 5% pacijenata nakon doze 1. ciklusa, 8. dana; kod
33% pacijenata nakon doze 1. ciklusa, 15. dana, kod 5% pacijenata nakon
2. ciklusa i kod 1% pacijenata u 3. ciklusu i ciklusima nakon njega.
Medijana vremena do pojave CRS-a od početka primjene lijeka u 1.
ciklusu, 1. dana bila je 5 sati (opseg: 1–73 sata), u 1. ciklusu, 8.
dana bila je 28 sati (opseg: 5–81 sat), u 1. ciklusu, 15. dana je bila
25 sati (opseg: 0,1–391 sati), i u 2. ciklusu, 1. dana bila je 46 sati
(opseg: 12–82 sata). CRS se povukao kod svih pacijenata, a medijana
trajanja CRS događaja je bila 3 dana (opseg 1–29 dana).
Od 86 pacijenata koji su imali CRS, najčešći znakovi i simptomi CRS-a su
bili pireksija (98%), drhtavica (36%), hipotenzija (35%), tahikardija
(24%), hipoksija (22%) i glavobolja (16%).
Tocilizumab i/ili kortikosteroidi su korišćeni za liječenje CRS-a kod
16% pacijenata: 6% pacijenata je primalo samo tocilizumab, 6% samo
kortikosteroide, a 4% je primalo i tocilizumab i kortikosteroide. Među
10% pacijenata koji su primali tocilizumab (sa ili bez kortikosteroida),
86% je primilo samo jednu dozu tocilizumaba, pri čemu nije dato više od
dvije doze tocilizumaba za jedan CRS događaj. Kod pacijenata koji su
imali CRS 2. stepena, 48% pacijenata je liječeno simptomatskom terapijom
bez kortikosteroida ili tocilizumaba, 18% je primalo samo tocilizumab,
21% samo kortikosteroide, a 12% je primalo i kortikosteroide i
tocilizumab. Pacijenti sa CRS-om 3. ili 4. stepena primali su
tocilizumab, kortikosteroide, vazopresore i/ili suplementaciju
kiseonikom. Kod 3% pacijenata je došlo do hipotenzije i/ili hipoksije
bez povišene temperature nakon primjene lijeka Lunsumio; 2% pacijenata
bez povišene temperature je primalo tocilizumab i/ili kortikosteroide.
Zbog CRS-a je hospitalizovano 21% pacijenata, a medijana trajanja
hospitalizacije je bila 5 dana (opseg: 0–30 dana).
Neutropenija
Neutropenija bilo kog stepena javila se kod 28% pacijenata, uključujući
24% događaja 3. ili 4. stepena. Srednje vrijeme do pojave prve
neutropenije / smanjenog broja neutrofila bilo je 48 dana (opseg: 1–280
dana), sa prosječnim trajanjem od 8 dana (opseg: 1–314 dana). Od 60
pacijenata koji su imali neutropeniju / smanjen broj neutrofila, 68% je
primilo faktor stimulacije kolonije granulocita (engl. granulocyte
colony stimulating factor, G-CSF) za liječenje simptoma.
Ozbiljne infekcije
Ozbiljne infekcije bilo kog stepena javile su se kod 17% pacijenata. Kod
1,8% pacijenata javile su se ozbiljne infekcije istovremeno sa
neutropenijom 3 - 4. stepena. Medijana vremena do pojave prve infekcije
bila je 50 dana (opseg: 1–561 dana), sa prosječnim trajanjem od 12 dana
(opseg: 2–174 dana). Događaji 5. stepena javili su se kod 0,9%
pacijenata, uključujući pneumoniju i sepsu.
Širenje tumora
Širenje tumora (uključujući pleuralni izliv i zapaljenje tumora) javilo
se kod 4% pacijenata, što je uključivalo 1,8% događaja 2. stepena i 2,3%
događaja 3. stepena. Medijana vrijemena do pojave simptoma bila je 13
dana (opseg: 5–84 dana), a prosječno trajanje je bilo 10 dana (opseg
1–77 dana).
Sindrom lize tumora (TLS)
TLS je zabeležen kod 0,9% pacijenata, istovremeno sa CRS-om. Kod jednog
pacijenta sa folikularnim limfomom, koji je bio u fazi leukemije, javio
se TLS 4. stepena. Početak TLS-a bio je 2. i 24. dana, a nestao je u
roku od 4, odnosno 6 dana.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 28,0
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
Predoziranje
U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i
simptoma neželjenih dejstava, a treba i uvesti odgovarajuću simptomatsku
terapiju.
FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični agensi: drugi antineoplastični
agensi; monoklonska antitijela
ATC kod: L01FX25
Mehanizam dejstva
Mosunetuzumab je anti-CD20/CD3 bispecifično antitijelo T-ćelija koje
cilja na B-limfocitni antigen CD20 koji se eksprimira na površini svih
B-ćelija. To je uslovni agonist; ciljano ubijanje B-ćelija se primjećuje
samo pri istovremenom vezivanju za CD20 na B-ćelije i CD3 na T-ćelije.
Angažovanje oba kraka mosunetuzumaba dovodi do formiranja imunološke
sinapse između ciljne B-ćelije i citotoksične T-ćelije što dovodi do
aktivacije T-ćelija. Naknadno usmjereno oslobađanje perforina i granzima
iz aktivacije T-ćelija kroz imunološku sinapsu indukuje lizu B-ćelija
što dovodi do smrti ćelije.
Lijek Lunsumio je izazvao iscrpljivanje B-ćelija (definisano kao broj
CD19 B-ćelija < 0,07 x 10⁹/l) i hipogamaglobulinemiju (definisano kao
nivoi IgG < 500 mg/dl).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Relapsni ili refraktorni B-ćelijski Non–Hodgkin limfom
Sprovedena je otvorena, multicentrična, multikohortna studija (GO29781)
za procjenu lijeka Lunsumio kod pacijenata sa relapsnim ili refraktornim
B-ćelijskim Non-Hodgkin limfomom za koje nije bila dostupna nijedna
terapija za koju se očekivalo da će poboljšati stopu preživljavanja. U
kohorti pacijenata s folikularnim limfomom (FL) (n = 90), pacijenti sa
relapsnim ili refraktornim FL-om (Gradusa 1-3A) morali su da prime
najmanje dvije prethodne sistemske terapije, uključujući anti-CD20
monoklonska antitijela i alkilišući agens. Pacijenti sa FL-om gradusa 3b
i pacijenti sa transformisanim FL-om u trenutku uključivanja u studiju
nijesu bili pogodni za studiju; pacijenti sa transformisanim FL-om u
anamnezi, ali FL-om gradusa 1-3A u trenutku uključivanja u studiju su
bili uključeni u kohortu pacijenata s FL-om.
Studija nije uključivala pacijente sa: funkcionalnim statusom prema ECOG
(Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2, značajnim kardiovaskularnim
bolestima (kao što je srčana bolest Njujorškog udruženja bolesti srca
(NYHA) iz klase III ili IV, infarkt miokarda u proteklih 6 mjeseci,
nestabilne aritmije, ili nestabilna angina), ozbiljnim aktivnim plućnim
bolestima, oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl] <
60 ml/min sa povišenim nivoom kreatinina u serumu), aktivnom autoimunom
bolešću koja zahtijeva imunosupresivnu terapiju, aktivnim infekcijama
(tj. hronični aktivni EBV, akutni odnosno hronični hepatitis C,
hepatitis B, HIV), progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom,
trenutnim limfomom centralnog nervnog sistema (CNS) ili limfomom CNS-a u
anamnezi ili bolesti CNS-a, sindromom aktivacije makrofaga /
hemofagocitne limfohistocitoze u anamnezi, prethodnom alogenom
transplantacijom matičnih ćelija, ili prethodnom transplantacijom
organa.
Pacijenti su primali lijek Lunsumio intravenski tokom ciklusa od 21 dana
na sljedeći način:
- 1. ciklus, 1. dan: 1 mg
- 1. ciklus, 8. dan: 2 mg
- 1. ciklus, 15. dan: 60 mg
- 2. ciklus, 1. dan: 60 mg
- 3. ciklus i ciklusi poslije njega, 1. dan: 30 mg
Medijana broja primijenjenih ciklusa bila je 8, pri čemu je 59%
pacijenata primalo terapiju 8 ciklusa, a 18% pacijenata je primalo
terapiju više od 8 ciklusa, sve do 17 ciklusa.
Medijana starosti pacijenata iznosila je 60 godina (u rasponu od 29 do
90 godina), pri čemu je 31% pacijenata imalo > 65 godina, a 7,8% njih
≥75 godina. Bilo je 61% muškaraca, 82% belaca, 9% Azijata, 4% crnaca,
100% je imalo funkcionalni status 0 ili 1 prema ECOG, a 34% pacijenata
je imalo veliku masu tumorske bolesti (najmanje jedna lezija veličine >
6 cm). Medijana broja prethodnih terapija bila je 3 (raspon: 2–10), pri
čemu je 38% pacijenata primilo 2 prethodne terapije, 31% pacijenata je
primilo 3 prethodne terapije i 31% njih je primilo više od 3 prethodne
terapije.
Svi pacijenti su prethodno primali anti-CD20 i alkilatorsku terapiju,
21% je primilo transplantaciju autolognih matičnih ćelija, 19% je
primalo PI3K inhibitore, 9% je primalo prethodnu terapiju rituksimabom
plus lenalidomidom, a 3% je primalo CAR-T terapije. Sedamdeset i devet
posto (79%) pacijenata je bilo refraktorno na prethodnu terapiju
anti-CD20 monoklonskim antitijelima, a 53% je bilo refraktorno i na
anti-CD20 monoklonsko antitijelo i na terapiju alkilatorom. Šezdeset i
devet posto (69%) pacijenata bilo je refraktorno na posljednju
primijenjenu terapiju, a 52% je imalo progresiju bolesti u roku od 24
mjeseca od prve sistemske terapije.
Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je potpuni odgovor (CR)
procijenjen od strane nezavisnog ocjenjivačkog tijela (IRF) prema
standardnim kriterijumima za NHL (Cheson 2007). Kratak pregled rezultata
efikasnosti dat je u tabeli 5.
Tabela 5 Kratak pregled efikasnosti kod pacijenata sa ekspresijom relapsnim / refraktornim FL
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Parametar efikasnosti | Lunsumio N=90 |
+:====================================+:====================================+
| Medijana vremena opservacije 18,3 mjeseca (opseg 2–27 mjeseci) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kompletan odgovor (CR), n (%), | 54 (60,0) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| (95% CI) | (49,1, 70,2) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora (ORR), n | 72 (80,0) |
| (%) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| (95% CI) | (70,3, 87,7) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Djelimičan odgovor (PR) n (%) | 18 (20,0) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| (95% CI) | (12,3, 29,8) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Trajanje odgovora (DOR)¹ | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Pacijenti sa događajem, n (%) | 29 (40,3) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% CI) | 22,8 (9,7, NR) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| K-M proporcija bez događaja | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 12 mjeseci | 61,8 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| (95% CI) | (50,0, 73,7) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 18 mjeseci | 56,9 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| (95% CI) | (44,1, 69,6) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Trajanje potpunog odgovora (DOCR)² | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Pacijenti sa događajem, n (%) | 16 (29,6) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Medijana, mjeseci (95% CI) | NR (14,6, NR) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| K-M proporcija bez događaja, | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 12 mjeseci | 71,4 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| (95% CI) | (57,9, 84,9) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 18 mjeseci | 63,7 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| (95% CI) | (48,0, 79,4) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti;
K-M=Kaplan-Meier; NR=nije dostignuto. Klinički prekid: 27. avgust
2021.
Testiranje hipoteze je sprovedeno na primarnoj krajnjoj tački IRF
procijenjene stope CR-a.
¹ Trajanje odgovora (DOR) je definisano kao vrijeme od prve pojave
dokumentovanog PR ili CR-a do trenutka kada kod pacijenta dođe do
promjene (dokumentovana progresija bolesti ili smrt usljed bilo kog
uzroka, do čega god prvo dođe).
² Trajanje odgovora (DOCR) je definisano kao vrijeme od prve pojave
dokumentovanog CR-a do trenutka kada kod pacijenta dođe do promjene
(dokumentovana progresija bolesti ili smrt usljed bilo kog uzroka, do
čega god prvo dođe).
Medijana praćenja trajanja odgovora bila je 14,9 mjeseci. Dodatni
rezultati istraživačke efikasnosti uključivali su medijanu vrijemena do
prvog odgovora (1,4 mjeseca, opseg: 1,1–8,9) i medijanu vremena do prvog
kompletnog odgovora (3,0 mjeseca, opseg: 1,1–18,9).
Imunogenost
Imunogenost mosunetuzumaba je procijenjena korišćenjem enzimskog
imunosorbentnog testa (ELISA). Nijedan pacijent nije bio pozitivan na
antitijela na mosunetuzumab od 418 pacijenata sa procjenom ADA koji su
intravenski primali lijek Lunsumio sa jednim agensom u studiji GO27981.
Na osnovu dostupnih informacija, nije bilo moguće procijeniti kliničku
relevantnost antitijela na mosunetuzumab.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
studija sa lijekom Lunsumio u svim podgrupama pedijatrijske populacije
za liječenje neoplazmi zrelih B-ćelija (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
Uslovno odobrenje
Ovaj lijek je dobio dozvolu u okviru takozvane šeme uslovnog odobrenja.
To znači da se čekaju dodatni dokazi o ovom lijeku. Evropska agencija za
ljekove pregleda nove informacije o ovom lijeku svake godine i ovaj
sažetak karakteristika lijeka biće ažuriran po potrebi.
Farmakokinetički podaci
Farmakokinetička (PK) izloženost mosunetuzumabu povećala se približno na
vrijednost proporcionalnu dozi u ispitivanom opsegu doza, od 0,05 do 60
mg. Farmakokinetika populacije nakon intravenske primjene lijeka
Lunsumio opisana je PK modelom sa 2 prostora sa vremenski zavisnim
klirensom, koji je parametrizovan kao spuštanje na plato u stabilnom
stanju (CL_(ss)) od početne vrijednosti (CL_(base)) na početku liječenja
prema prelaznom poluvremenom eliminacije od 16,3 dana.
Umjerena do visoka farmakokinetička varijabilnost za mosunetuzumab je
primjećena i okarakterisana je inter-individualnom varijabilnošću (IIV)
koja se kreće od 18% do 86% koeficijenta varijacije (CV) za PK parametre
mosunetuzumaba: IIV je procijenjen za CL_(base) (63% CV), centralni
volumen distribucije (31% CV), periferni volumen distribucije (25% CV),
CL_(ss) (18% CV) i prelazno poluvrijeme eliminacije (86% CV).
Nakon prva dva ciklusa (tj. 42 dana) doziranja lijeka Lunsumio,
koncentracija u serumu dostiže C_(max) na kraju doze 2. ciklusa 1. dana
intravenske infuzije lijeka Lunsumio sa prosječnom maksimalnom
koncentracijom od 17,9 µg/ml i %CV od 49,6%. Prosječna ukupna izloženost
(PIK) mosunetuzumabu u dva ciklusa (42 dana) bila je 126 dana•μg/ml, sa
%CV od 44,4%.
Resorpcija
Lijek Lunsumio se primjenjuje intravenski.
Distribucija
Populaciona procjena centralnog volumena distribucije za mosunetuzumab
bila je 5,49 l sa intravenskom infuzijom lijeka Lunsumio. Pošto je
mosunetuzumab antitijelo, studije vezivanja za proteine nijesu
sprovedene.
Biotransformacija
Metabolički put lijeka mosunetuzumab nije direktno proučavan. Kao i
drugi terapijski proteini, očekuje se da se mosunetuzumab razgradi u
male peptide i aminokiseline kataboličkim putevima.
Eliminacija
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, procijenjeni srednji
CL_(ss) i bazni klirens (CL_(base)) bili su 1,08 l/dan i 0,584 l/dan,
respektivno. Procjena terminalnog poluvremena eliminacije bila je 16,1
dan u stabilnom stanju na osnovu procjena farmakokinetičkog modela
populacije. Rezultati dobijeni u studiji GO29781 pokazuju da
koncentracija mosunetuzumaba u serumu dostiže C_(max) na kraju
intravenske infuzije opada bieksponencijalno.
Posebne populacije
Starije osobe
Starost nije imala uticaja na farmakokinetiku mosunetuzumaba na osnovu
populacione farmakokinetičke analize sa pacijentima starosti 19–96
godina (n = 439). Nije primijećena klinički značajna razlika u
farmakokinetici mosunetuzumaba za pacijente ove starosne grupe.
Tjelesna težina
Kao i drugi terapijski proteini, tjelesna težina je bila pozitivno
povezana sa procijenjenim klirensom i zapreminom distribucije
mosunetuzumaba. Međutim, na osnovu analize izloženosti–odgovora i
margina kliničke izloženosti, s obzirom na izloženost pacijenata sa
„malom” (< 50 kg) ili „velikom” (≥ 112 kg) težinom, nije potrebno
prilagođavanje doze zbog tjelesne težine pacijenta.
Pol
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, klirens mosunetuzumaba u
stabilnom stanju je neznatno niži kod žena (~13%) u poređenju sa
muškarcima. Na osnovu analize izloženosti–odgovora nije potrebno
prilagođavanje doze zbog pola pacijenta.
Rasa
Rasa (Azijat u odnosu na one koji ne pripadaju ovoj grupi) nije
identifikovana kao kovarijanta koja utiče na farmakokinetiku
mosunetuzumaba.
Oštećenje funkcije bubrega
Nijesu sprovedene posebne studije uticaja oštećene funkcije bubrega na
farmakokinetiku mosunetuzumaba. Očekuje se da će bubrežna ekskrecija
intaktnog mosunetuzumaba, IgG monoklonskog antitijela, biti niska i od
manjeg značaja.
Analiza populacione farmakokinetike mosunetuzumaba pokazala je da
klirens kreatinina (CrCl) ne utiče na farmakokinetiku mosunetuzumaba.
Farmakokinetika mosunetuzumaba kod pacijenata sa blagim (CrCl 60 do 89
ml/min, n = 178) ili umjerenim (CrCl 30 do 59 ml/min, n = 53) oštećenjem
funkcije bubrega bila je slična onoj kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 200). Farmakokinetički podaci
kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 15 do 29
ml/min) su ograničeni (n = 1), stoga se ne mogu dati preporuke za dozu.
Lijek Lunsumio nije ispitivan kod pacijenata sa bubrežnim oboljenjem u
krajnjem stadijumu, odnosno onih koji su na dijalizi.
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu sprovedene posebne studije uticaja oštećenja funkcije jetre na
farmakokinetiku mosunetuzumaba. IgG se uglavnom eliminišu putem
intracelularnog katabolizma i ne očekuje se da oštećenje funkcije jetre
utiče na klirens mosunetuzumaba.
Analiza populacione farmakokinetike mosunetuzumaba pokazala je da
oštećenje funkcije jetre ne utiče na farmakokinetiku mosunetuzumaba.
Farmakokinetika mosunetuzumaba kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije jetre (ukupni bilirubin > ULN do 1,5 x ULN ili AST > ULN, n =
53) bila je slična onoj kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (n =
384). Broj pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre je
ograničen (ukupni bilirubin > 1,5–3 x ULN, bilo koji AST, n = 2) i
nijesu proučavani pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija
Nijesu izvršene studije kojima bi se ispitala farmakokinetika
mosunetuzumaba u pedijatrijskoj populaciji (mlađoj od 18 godina).
Pretklinički podaci o bezbjednosti
Sistemska toksičnost
Ključni neklinički nalazi o mosunetuzumabu identifikovani u studijama
toksičnosti pojedinačne i ponovljene doze u trajanju do 26 nedjelja
uključivali su prolazni CRS nakon doze, prvenstveno ograničen na prvu
dozu, vaskularne/perivaskularne inflamatorne ćelijske infiltrate koji su
prvenstveno bili u CNS-u i neretko u drugim organima koji su vjerovatno
bili posljedica oslobađanja citokina i aktivacije imunih ćelija, i
povećane osjetljivosti na infekciju nakon hroničnog doziranja usljed
trajnog iscrpljivanja B-ćelija.
Svi nalazi se smatraju farmakološki posredovanim efektima i
reverzibilnim. U svim studijama postojala je pojedinačna incidenca
konvulzija kod jedne životinje, i to pri vrijednostima C_(max) i PIK (u
prosjeku tokom 7 dana) koje su bile 3,3 odnosno 1,8 puta veće nego kod
pacijenata koji su primali lijek Lunsumio u preporučenoj dozi i
rasporedu u studiji GO29781.
Oštećenje plodnosti
Procjena muških i ženskih reproduktivnih organa uključena je u
26-nedjeljnu studiju hronične toksičnosti kod polno zrelih majmuna
cinomolgus ljekovima koji su davani intravenskom infuzijom.
Mosunetuzumab nije imao efekta ni na muške ni na ženske reproduktivne
organe pri izloženosti (PIK) sličnoj izloženosti (PIK) kod pacijenata
koji su primali preporučenu dozu lijeka.
Reproduktivna toksičnost
Nijesu sprovedene nikakve studije razvojne toksičnosti sa
mosunetuzumabom na životinjama. Na osnovu slabog placentnog transfera
antitijela tokom prvog trimestra, mehanizma dejstva i dostupnih podataka
mosunetuzumaba, kao i podataka o klasi anti-CD20 antitijela, rizik od
teratogenosti je nizak. Studije sa mosunetuzumabom na životinjama koje
nijesu bile gravidne pokazale su da produženo iscrpljivanje B-ćelija
može dovesti do povećanog rizika od oportunističke infekcije, što može
dovesti do gubitka fetusa. Prolazni CRS povezan sa primjenom lijeka
Lunsumio takođe može biti štetan za trudnoću.
FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
L-histidin
L-metionin
Sirćetna kiselina (za prilagođavanje pH vrijednosti)
Saharoza
Polisorbat 20 (E 432)
Voda za injekcije
Inkompatibilnosti
- Nemojte miješati lijek Lunsumio sa drugim ljekovima, niti ga davati u
istoj infuzionoj liniji sa drugim ljekovima.
- Nemojte koristiti druge rastvarače za razblaživanje lijeka Lunsumio,
osim rastvora za injekciju natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) ili
rastvora za injekciju natrijum hlorida 4,5 mg/ml (0,45%) jer njihova
upotreba nije testirana.
- Nijesu primijećene inkompatibilnosti između lijeka Lunsumio i kesa za
intravensku infuziju sa proizvodima koji sadrže materijale od
polivinil hlorida (PVC) ili poliolefine, kao što su polietilen (PE) i
polipropilen. Pored toga, nisu zabilježene inkompatibilnosti sa
setovima za infuziju i drugim pomoćnim sredstvima za infuziju sa
proizvodima koja sadrže materijale od PVC, PE, poliuretana (PUR),
polibutadiena (PBD), silikona, akrilonitril butadien stirena (ABS),
polikarbonata (PC), polieteruretana (PEU), fluorisanog etilen
propilena (FEP) ili politetrafluoretilena (PTFE), ili filterom komore
sistema za infuziju od poliamida (PA).
- Nemojte koristiti filter u infuzionom vodu.
Rok upotrebe
Neotvorena bočica
3 godine
Razblaženi rastvor
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost u toku upotrebe tokom 24
sata na temperaturi od 2°C do 8°C i 24 sata na temperaturi od 9°C do
30°C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lijek treba upotrijebiti odmah.
Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja u toku
upotrebe jesu odgovornost korisnika i obično ne treba da budu duži od
24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ukoliko je do razblaženja
došlo u kontrolisanim i potvrđenim aseptičnim uslovima.
Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C do 8°C).
Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u spoljašnjem kartonskom pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka vidjeti dio 6.3.
Vrsta i sadržaj pakovanja
Lunsumio, 1 mg, koncentrat za rastvor za infuziju
Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tipa I sa zatvaračem od butil
gume, aluminijumskom kapicom i plastičnim tamnosivim flip-off
zatvaračem, koja sadrži 1 ml koncentrata za rastvor za infuziju.
Lunsumio, 30 mg, koncentrat za rastvor za infuziju
Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tipa I sa zatvaračem od butil
gume, aluminijumskom kapicom i plastičnim svijetloplavim flip-off
zatvaračem, koja sadrži 30 ml koncentrata za rastvor za infuziju.
Spoljašnje pakovanje je složiva katonska kutija koja sadrži jednu
bočicu i Uputstvo za lijek.
Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Opšte mjere opreza
Lijek Lunsumio ne sadrži konzervanse i namijenjen je samo za
jednokratnu upotrebu. Potrebno je pridržavati se pravilne aseptične
tehnike prilikom rukovanja ovim lijekom. Ne mućkati.
Uputstva za razblaživanje
Lijek Lunsumio se prije primjene mora razblažiti u kesi za infuziju od
PVC ili poliolefina (PO), kao što je polietilenska (PE) i
polipropilenska infuziona kesa, koja sadrži rastvor za injekciju
natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) ili rastvor za injekciju natrijum
hlorida 4,5 mg/ml (0,45%) od strane zdravstvenog radnika koji koristi
aseptičnu tehniku.
Koristite sterilnu iglu i špric da pripremite lijek Lunsumio. Bacite
svaki neiskorišćeni dio.
Tokom intravenske primjene treba koristiti namjensku liniju za
infuziju.
Nemojte koristiti filter u infuzionom vodu (in-line filter) za
primjenu lijeka Lunsumio.
Filteri komore sistema za infuziju mogu se koristiti za davanje lijeka
Lunsumio.
Priprema za infuziju
1. Iz kese za infuziju izvucite i odbacite zapreminu rastvora za
injekciju natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) ili rastvora za injekciju
natrijum hlorida 4,5 mg/ml (0,45%) jednaku zapremini lijeka Lunsumio
potrebnoj za doziranje pacijenta, prema tabeli 6 niže navedenoj.
2. Izvucite potrebnu zapreminu lijeka Lunsumio iz bočice lijeka
sterilnim špricem i razblažite u kesi za infuziju. Odbacite sve što
je ostalo u bočici.
Tabela 6: Razblaživanje lijeka Lunsumio
+-----------------------+-------------+--------------------+------------------+
| Dan liječenja | Doza | Zapremina lijeka | Veličina kese |
| | lijeka | Lunsumio u | za infuziju |
| | Lunsumio | natrijum hloridu | |
| | | 9 mg/ml (0,9%) | |
| | | ili 4,5 mg/ml | |
| | | | |
| | | (0,45%) rastvor | |
| | | za injekciju | |
+:===========+:=========+:============+:===================+:=================+
| 1. | 1. dan | 1 mg | 1 ml | 50 ml ili 100 |
| ciklus | | | | ml |
+------------+----------+-------------+--------------------+------------------+
| | 8. dan | 2 mg | 2 ml | 50 ml ili 100 |
| | | | | ml |
+------------+----------+-------------+--------------------+------------------+
| | 15. | 60 mg | 60 ml | 100 ml ili 250 |
| | dan | | | ml |
+------------+----------+-------------+--------------------+------------------+
| 2. | 1. dan | 60 mg | 60 ml | 100 ml ili 250 |
| ciklus | | | | ml |
+------------+----------+-------------+--------------------+------------------+
| 3.ciklus | 1. dan | 30 mg | 30 ml | 100 ml ili 250 |
| i | | | | ml |
| ciklusi | | | | |
| poslije | | | | |
| njega | | | | |
+------------+----------+-------------+--------------------+------------------+
3. Lagano promiješajte sadržaj kese za infuziju polako okrećući kesu.
Ne mućkajte.
4. Provjerite da li u kesi za infuziju postoje čestice i odbacite je
ako postoje.
5. Odlijepite naljepnicu sa uputstva za lijek i zalijepite je na kesu
za infuziju.
Za uslove čuvanja kese za infuziju, vidjeti dio 6.3.
Odlaganje
Odlaganje farmaceutskih proizvoda u životnu sredinu treba svesti na
najmanju moguću mjeru. Ljekovi se ne smiju odlagati u otpadne vode,
kao ni zajedno sa komunalnim otpadom.
Potrebno je pridržavati se strogo sljedećih navoda u pogledu upotrebe
i odlaganja špriceva i ostalih medicinskih oštrih predmeta:
- Igle i špriceve nikada ne treba ponovo koristiti.
- Stavite sve upotrijebljene igle i špriceve u posudu za oštre predmete
(posudu za jednokratnu upotrebu otpornu na ubode).
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba
odložiti, u skladu sa važećim propisima.
NOSILAC DOZVOLE
„Hoffmann-La Roche LTD“ D.S.D. Podgorica,
ul. Cetinjska 11, 81000 Podgorica, Crna Gora
BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Lunsumio, 1 mg, koncentrat za rastvor za infuziju: 2030/24/2919 - 1087
Lunsumio, 30 mg, koncentrat za rastvor za infuziju: 2030/24/2920 -
1088
DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 10.11.2023. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 10.06.2024. godine
DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine