Lucentis uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Lucentis, 10 mg/ml, rastvor za injekciju
INN: ranibizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml rastvora sadrži 10 mg ranibizumaba*. Svaka bočica sadrži 2,3 mg
ranibizumaba u 0,23 ml
rastvora. Ovim se omogućava upotrebljiva količina za isporuku
jednokratne doze od 0,05 ml koja sadrži 0,5 mg ranibizumaba za odrasle
pacijente, kao i jednokratne doze od 0,02 ml koja sadrži 0,2 mg
ranimizumaba za prijevremeno rođenu odojčad.
*Ranibizumab je fragment humanog monoklonskog antitijela proizveden u
ćelijama Escherichia coli,
rekombinantnom DNK tehnologijom.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar, bezbojan do blijedo smeđkasto-žuti rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Lucentis je indikovan kod odraslih za:
- Liječenje neovaskularne (vlažne) senilne makularne degeneracije (AMD
–eng. age – related macular degeneration)
- Liječenje oštećenja vida nastalog zbog dijabetesnog makularnog edema
(DME)
- Liječenje proliferativne dijabetesne retinopatije (PDR)
- Liječenje oštećenja vida uzrokovanog makularnim edemom nastalim kao
posljedica okluzije retinalne vene (RVO - okluzija grane retinalne
vene ili okluzija centralne retinalne vene)
- Liječenje oštećenja vida nastalog zbog neovaskularizacije horoidee
(CNV)
Lijek Lucentis je indikovan kod prijevremeno rođene odojčadi za:
- Liječenje retinopatije kod nedonoščadi (engl. retinopathy of
prematurity (ROP)) sa bolešću zone I (stadijum 1+, 2+, 3 ili 3+), zone
II (stadijum 3+) ili AP-ROP-om (agresivnim posteriornim ROP-om).
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Lucentis smije da primjenjuje isključivo kvalifikovani oftalmolog
sa iskustvom u davanju
intravitrealnih injekcija.
Doziranje
Odrasli
Preporučena doza lijeka Lucentis iznosi 0,5 mg data kao pojedinačna
intravitrealna injekcija. Ovo odgovara zapremini injekcije od 0,05 ml.
Vremenski period između dvije doze ubrizgane u isto oko iznosi najmanje
4 nedjelje.
Terapija lijekom Lucentis kod odraslih počinje primjenom jedne injekcije
na mjesec dana, dok se ne postigne maksimalna oštrina vida i/ili do
izostanka znakova aktivnosti bolesti tj. bez promjena u oštrini vida i u
drugim znacima i simptomima bolesti pri kontinuiranoj terapiji. Kod
pacijenata sa vlažnom AMD, DME, PDR i RVO na početku mogu biti potrebne
tri ili više uzastopnih mjesečnih injekcija.
Nakon toga, ljekar će odrediti intervale praćenja i primjene terapije,
na osnovu aktivnosti bolesti,
procijenjene parametrima oštrine vida i/ili anatomskim parametrima.
Ukoliko prema mišljenju ljekara parametri oštrine vida i anatomski
parametri upućuju na to da
pacijent nema koristi od nastavka terapije, primjenu lijeka Lucentis
treba prekinuti.
Praćenje aktivnosti bolesti može uključiti klinički pregled,
funkcionalno testiranje ili vizualizacione tehnike (npr. optička
koherentna tomografija ili fluorescentna angiografija).
Ako se pacijenti liječe prema režimu „liječi i produži terapiju“, nakon
što se postigne maksimalna oštrina vida i/ili povuku znaci aktivnosti
bolesti, intervali liječenja mogu se postepeno produžavati dok se ne
vrate znaci aktivnosti bolesti ili oštećenje vida. Interval terapije
smije se produžiti najviše za dvije nedjelje (odjednom) kod vlažne AMD i
najviše za mjesec dana (odjednom) kod DME. Kod PDR i RVO, terapijski
intervali se takođe mogu postepeno produžavati, međutim nema dovoljno
podataka na osnovu kojih bi se mogla zaključiti dužina ovih produženja.
Ukoliko se bolest aktivira, interval terapije treba smanjiti u skladu sa
tim.
Terapiju oštećenja vida uzrokovanog CNV-om treba odrediti individualno
za svakog pacijenta na osnovu aktivnosti bolesti. Nekim pacijentima može
biti potrebna samo jedna injekcija tokom prvih 12 mjeseci; drugim može
biti potrebna učestalija terapija koja uključuje i primjenu jedne
injekcije mjesečno. Kod CNV-a kao posljedice patološke miopije (PM),
mnogim pacijentima može biti potrebno samo jedna ili dvije injekcije
tokom prve godine (vidjeti dio 5.1).
Terapija lijekom Lucentis i laserska fotokoagulacija kod DME-a i kod
makularnog edema posljedično nastalog zbog okluzije ogranka retinalne
vene (BRVO – eng. branch retinal vein occlusion)
Postoje neka iskustva o primjeni lijeka Lucentis istovremeno sa
laserskom fotokoagulacijom (vidjeti dio 5.1). Kada se daje istog dana,
Lucentis bi trebalo davati najmanje 30 minuta poslije laserske
fotokoagulacije. Lucentis se može davati pacijentima koji su prethodno
imali lasersku fotokoagulaciju.
Fotodinamska terapija ljekovima Lucentis i verteporfinom u CNV-u kao
posljedica PM-e
Nema iskustava s istovremenom primjenom ljekova Lucentis i verteporfin.
Prijevremeno rođena odojčad
Preporučena doza lijeka Lucentis kod prijevremeno rođene odojčadi je 0.2
mg data kao intravitrealna injekcija. Ovo odgovara injekciji zapremine
od 0.02 ml. Terapija ROP-a kod prijeveremeno rođene odojčadi se
započinje davanjem pojedinačne injekcije po oku i može biti data
bilateralno u istom danu. Ukupno, do tri injekcije po oku mogu biti
primijenjene u okviru šest meseci od započinjanja terapije ukoliko
postoje znaci aktivnosti bolesti. Većina pacijenata (78%) u
24-nedjeljnom kliničkom ispitivanju RAINBOW je primila jednu injekciju
po oku. Pacijenti koji su u ovom kliničkom ispitivanju liječeni dozom od
0,2 mg nisu imali potrebu za dodatnim liječenjem u naknadnom dugotrajnom
produžetku ispitivanja koje je pratilo pacijente do pete godine života
(vidjeti dio 5.1). Primjena više od tri injekcije po oku nije
ispitivana. Interval između dve injektovane doze u isto oko treba da
bude najmanje četiri nedjelje.
Posebne populacije
Insuficijencija jetre
Lijek Lucentis nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
jetre. Ipak, ova populacija ne zahtijeva posebna razmatranja.
Bubrežna insuficijencija
Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega (vidjeti dio 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno podešavanje doze kod starijih pacijenata. Postoji
ograničeno iskustvo kod pacijenata
starijih od 75 godina sa DME.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Lucentis kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina za indikacije osim za liječenje retinopatije kod
nedonoščadi nisu utvrđene. Dostupni podaci za pacijente adolescente
uzrasta 12 do 17 godina sa oštećenjem vida uzrokovanog CNV-om opisani su
u dijelu 5.1 ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.
Način primjene
Bočica za jednokratnu upotrebu i isključivo za intravitrealnu primjenu.
Budući da je zapremina koja se nalazi u bočici (0,23 ml) veća od
preporučene doze (0,05 ml za odrasle i 0.02 ml za prijevremeno rođenu
odojčad), potrebno je prije primjene odstraniti dio zapremine koja se
nalazi u bočici.
Lijek Lucentis treba vizuelno pregledati da li ima čestica i promjene
boje prije same primjene. Za informacije o pripremi lijeka Lucentis,
vidjeti dio 6.6.
Proceduru ubrizgavanja treba obaviti u aseptičnim uslovima, što
podrazumijeva upotrebu: hirurške dezinfekcije ruku, sterilne rukavice,
sterilni zastor i sterilni spekulum (ili ekvivalentni instrument) za
očne kapke kao i mogućnost sterilne paracenteze (ako bude potrebna).
Prije nego što se obavi ova intravitrealna procedura treba pažljivo
procijeniti anamnestičke podatke pacijenta na sve reakcije
preosjetljivosti (vidjeti dio 4.4). Prije davanja injekcije treba dati
odgovarajuću anesteziju i lokalne antibiotike širokog spektra djelovanja
radi dezinfekcije periokularne kože, kapka i površine oka, u skladu sa
ljekarskim ordiniranjem.
Odrasli
Kod odraslih pacijenata injekcionu iglu treba uvesti 3,5-4,0 mm iza
limbusa u vitrealnu šupljinu, izbjegavajući horizontalni meridijan i
ciljati prema centru jabučice. Potom se injektuje 0,05 ml lijeka; za
narednu injekciju koristiti se drugo mjesto uboda na beonjači.
Pedijatrijska populacija
Za terapiju prijevremeno rođene odojčadi treba koristiti injekcioni
špric male zapremine i visoke preciznosti zajedno sa injekcionom iglom
(30G x ½″) koji se nalazi u sklopu kompleta VISISURE (vidjeti dio 6.6).
Kod prijevremeno rođene odojčadi, injekcionu iglu treba uvesti 1,0-2,0
mm iza limbusa, pri čemu igla treba biti usmjerena prema očnom živcu.
Zatim se injicira zapremina injekcije od 0.02 ml.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Pacijenti koji imaju aktivnu ili suspektnu okularnu ili periokularnu
infekciju.
- Pacijenti sa aktivnom teškom intraokularnom inflamacijom.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje
Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog lijeka je potrebno jasno evidentirati.
Reakcije povezane sa primjenom intravitrealne injekcije
Intravitrealne injekcije, uključujući i ubrizgavanje lijeka Lucentis,
dovode se u vezu sa endoftalmitisom, intraokularnom inflamacijom,
regmatogenom ablacijom retine, cijepanjem retine i jatrogenom
traumatskom kataraktom (vidjeti dio 4.8).
Kada se daje injekcija lijeka Lucentis, mora se uvijek koristiti
adekvatna aseptična tehnika davanja injekcije. Dodatno se pacijenti
moraju pratiti tokom nedjelje nakon primanja injekcije kako bi bila
omogućena rana terapija infekcije ako se ona pojavi. Pacijente treba
uputiti da, bez odlaganja, prijave simptome koji ukazuju na
endoftalmitis ili bilo koji od gore navedenih događaja.
Porast intraokularnog pritiska
Primijećeno je prolazno povišenje očnog pritiska u toku prvih 60 minuta
od primanja injekcije lijeka Lucentis. Takođe je identifikovan i stalno
povišeni intraokularni pritisak (vidjeti dio 4.8). Moraju se pratiti i
intraokularni pritisak i perfuzija očnog nerva i adekvatno održavati.
Pacijente treba obavijestiti o simptomima ovih potencijalnih neželjenih
reakcija i uputiti ih da obavijeste svog ljekara ako im se pojave znaci
kao što su bol u oku ili pojačan osjećaj nelagodnosti, pogoršanje
crvenila oka, zamućen ili oslabljen vid, povećan broj malih čestica u
vidnom polju ili pojačana osjetljivost na svjetlost (vidjeti dio 4.8).
Bilateralna primjena
Podaci o primjena lijeka Lucentis u oba oka istovremeno (uključujući
primjenu istog dana) ne ukazuju na povećan rizik od sistemskih
neželjenih dejstava u poređenju sa terapijom samo jednog oka.
Imunogenost
Lijek Lucentis ima potencijalnu imunogenost. S obzirom da postoji
potencijani rizik od povećanje sistemske izloženosti kod pacijenata sa
DME, ne može se isključiti povećan rizik od razvoja hipersenzitivnosti u
ovoj populaciji pacijenata. Pacijente treba uputiti da prijave
intraokularnu inflamaciju koja postane ozbiljna, što može biti klinički
znak koji govori u prilog stvaranja intraokularnih antitijela.
Istovremena primjena drugih anti-VEGF (faktor rasta vaskularnog
endotela)
Lijek Lucentis ne treba davati istovremeno sa drugim anti-VEGF ljekovima
(sistemskim ili okularnim).
Nedavanje lijeka Lucentis kod odraslih
Dozu treba odložiti i terapiju ne počinjati prije termina naredne
zakazane terapije u slučaju pojave:
- Smanjenja najbolje korigovane oštrine vida (BCVA) od ≥ 30 slova, u
poređenju sa posljednjom procjenom oštrine vida;
- Intraokularnog pritiska od ≥ 30 mmHg;
- Rupture retine;
- Subretinalne hemoragije koja zahvata centar fovee ili ako je veličina
hemoragije veća od
≥ 50% ukupne površine lezije;
- Obavljene ili planirane intraokularne hirurške intervencije u
prethodnih ili narednih 28 dana.
Rascjep pigmentnog epitela retine
Faktori rizika povezani sa rupturom pigmentog epitela retine nastalim
nakon anti-VEGF terapije u srvhu liječenja vlažne AMD potencijalno i
drugih formi CNV-a uključuju opsežnu i/ili visoko-pozicioniranu ablaciju
pigmentnog epitela retine. Kod pacijenata kod kojih postoje pomenuti
fakori rizika za nastanak rupture pigmentnog epitela retine, terapiju
lijekom ranibizumab treba započeti oprezno.
Regmatogena ablacija retine ili makularne rupture kod odraslih
Kod pacijenata sa regmatogenom ablacijom retine ili makularnom rupturom
stadijuma 3 ili 4, terapiju treba obustaviti.
Pedijatrijska populacija
Upozorenja i mjere opreza za odrasle pacijente važe i za primjenu kod
prijevremeno rođene odojčadi sa ROP-om. Dugoročna bezbjednost kod
prijevremeno rođene odojčadi s ROP-om je ispitivana u produžetku
kliničkog ispitivanja RAINBOW do pete godine života. Bezbjednosni profil
ranibizumaba 0,2 mg u toku produžetka ispitivanja je bio u skladu sa
onim opaženim u glavnom ispitivanju nakon 24 nedjelje (vidjeti dio 4.8).
Populacije sa ograničenim podacima
Postoji samo ograničeno iskustvo kod terapije pacijenata sa DME nastalog
usljed dijabetesa tipa 1. Lijek Lucentis nije ispitivan kod pacijenata
koji su prethodno primali intravitrealne injekcije, kod pacijenata sa
aktivnom sistemskom infekcijom ili kod pacijenata sa istovremenim
oboljenjem oka kao što je ablacija retine ili makularne punktuacije.
Postoje ograničena iskustva u terapiji lijekom Lucentis kod dijabetičara
sa HbA1c preko 108 mmol/mol (12%) dok za pacijente sa nekontrolisanom
hipertenzijom. Ljekar bi trebalo da razmotri nedostatak informacija u
terapiji ovih pacijenata.
Nema dovoljno podataka da bi se donio zaključak o efektu lijeka Lucentis
kod bolesnika sa RVO kod
kojih je došlo do ireverzibilnog gubitka vidne funkcije zbog ishemije.
Kod pacijenata sa PM-om postoje ograničeni podaci o efikasnosti lijeka
Lucentis kod pacijenata koji su se prethodno neuspješno podvrgli
verteporfin fotodinamskoj terapiji (vPDT). Takođe, iako je dosljedana
efikasnost uočena kod ispitanika sa lezijama ispod fovee ili uz nju,
nema dovoljno podataka da bi se mogao donijeti zaključak o efikasnosti
lijeka Lucentis kod ispitanika s PM-om i lezijama izvan ove.
Sistemski efekti nakon intravitrealne primjene
Nakon intravitrealne injekcije VEGF inhibitora zabilježeni su sistemski
neželjeni događaji koji uključuju krvarenja koja nijesu povezana sa okom
te arterijske tromboembolijske događaje.
Postoje ograničeni podaci o bezbjednosti terapije kod pacijenata sa DME
ili makularnog edema nastalog zbog RVO i CNV-a kao posljedica PM-e sa
anamnestičkim podacima o moždanom udaru ili tranzitornom ishemičnom
napadu. Treba biti oprezan kod terapije takvih pacijenata (vidjeti dio
4.8).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena formalna ispitivanja interakcije.
Za dopunsku primjenu fotodinamske terapije (PDT) verteporfinom i lijekom
Lucentis u vlažnoj AMD i PM, vidjeti dio 5.1.
Za dopunsku primjenu laserske fotokoagulacije i lijeka Lucentis u DME i
BRVO, vidjeti dijelove 4.2 i 5.1.
U kliničkim ispitivanjima liječenja oštećena vida usljed DME,
istovremena primjena tiazolidinindiona kod pacijenata koji su dobijali
lijek Lucentis nije uticala na promjenu oštrine vida ili debljine
centralnog retinalnog područja.
Pedijatrijska populacija
Nisu sprovedena ispitivanja interakcija.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena
Žene u reproduktivnom periodu bi trebalo da tokom terapije koriste
efikasnu kontracepciju.
Plodnost
Nijesu dostupni podaci o fertilnosti.
Trudnoća
Nijesu dostupni klinički podaci o upotrebi ranibizumaba kod trudnica.
Studije na cynomolgus majmunima nijesu ukazivale na direktne ili
indirektne štetne efekte u odnosu na trudnoću ili embrio/fetalni razvoj
(vidjeti dio 5.3).
Očekuje se da sistemsko izlaganje ranibizumabu bude veoma nisko poslije
ubrizgavanja u oko, ali zbog njegovog mehanizma dejstva, ranibizumab se
mora smatrati potencijalno teratogenim i embrio/fetotoksičnim. Prema
tome, ranibizumab se ne smije koristiti tokom trudnoće osim ako
očekivana koristi ne prevazilazi potencijalni rizik po fetus. Za žene
koje žele da ostanu u drugom stanju i na terapiji su ranibizumabom,
preporučljivo je da sačekaju najmanje 3 mjeseca poslije posljednje doze
ranibizumaba prije začeća.
Dojenje
Na osnovu vrlo ograničenih podataka, ranibizumab se u malim količinama
može izlučiti u majčino mlijeko. Efekat ranibizumaba na dojeno
novorođenče/odojče nije poznat. Kao mjera opreza dojenje se ne
preporučuje tokom terapije lijekom Lucentis.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Procedura davanja lijeka Lucentis može da dovede do privremenog
poremećaja vida, što može da utiče na sposobnost za upravljanje vozilom
i rukovanje mašinama (vidjeti dio 4.8). Pacijenti koji osjete ove znake
ne smiju da upravljaju vozilima i mašinama dok se ovi privremeni
poremećaji vida ne povuku.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Većina neželjenih reakcija prijavljenih nakon primanja lijeka Lucentis
su povezane sa procedurom
intravitrealne injekcije.
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na oku nakon primjene lijeka
Lucentis su: bol u oku, okularna hiperemija, povišen intraokularni
pritisak, vitritis, cijepanje staklastog tijela, retinalna hemoragija,
poremećaj vida, plutajuće čestice u staklastom tijelu, konjuktivalna
hemoragija, iritacija oka, osjećaj stranog tijela u oku, pojačano
suzenje, blefaritis, suvoća ok i svrab oka.
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije van oka su glavobolja,
nazofaringitis i artralgija.
Manje često prijavljivane, ali ozbiljnije, neželjene reakcije uključuju
endoftalmitis, sljepilo, ablaciju
retine, rupturu retine i jatrogenu traumatsku kataraktu (vidjeti dio
4.4).
Neželjene reakcije koje su se javile nakon primanja lijeka Lucentis u
kliničkim studijama su
sažete u tabeli ispod.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija^(#)
Neželjene reakcije su navedene po sistemima organa i učestalosti
korišćenjem sljedeće konvencije: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do
<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000),
veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti iz
raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene
reakcije su prikazane u redosledu po opadajućoj ozbiljnosti.
+---------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+:====================================+:====================================+
| Veoma često | Nazofaringitis |
| | |
| Često | Infekcija urinarnog trakta* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Anemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Preosjetljivost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Anksioznost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često | Glavobolja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često | Vitritis, ablacija vitreusa, |
| | retinalna hemoragija, poremećaj |
| | vida, bol u oku, vitrealne |
| | plutajuće tačkice, konjunktivalna |
| | hemoragija, iritacija oka, osjećaj |
| | stranog tijela u oku, pojačano |
| | suzenje, blefaritis, suvo oko, |
| | okularna hiperemija, svrab u oku. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Retinalna degeneracija, retinalni |
| | poremećaj, ablacija retine, ruptura |
| | retine, odvajanje retinalnog |
| | pigmentnog epitela, cijepanje |
| | retinalnog pigmentnog epitela, |
| | smanjena oštrina vida, vitrealna |
| | hemoragija, vitrealni poremećaj, |
| | uveitis, iritis, iridociklitis, |
| | katarakta, subkapsularna katarakta, |
| | zamućenje posteriorne kapsule, |
| | punktatni keratitis, abrazija |
| | rožnjače, upala prednje komore, |
| | zamagljeni vid, hemoragija na |
| | mjestu ubrizgavanja, hemoragija |
| | oka,konjunktivitis, alergijski |
| | konjunktivitis, curenje iz oka, |
| | fotopsija, fotofobija, neprijatan |
| | osjećaj u oku, edem očnih kapaka, |
| | bol u očnim kapcima, konjunktivalna |
| | hiperemija. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Sljepilo, endoftalmitis, hipopion, |
| | hifema, keratopatija, adhezija |
| | dužice, |
| | |
| | kornealni depoziti, edem rožnjače, |
| | kornealne strije, bol na mjestu |
| | ubrizgavanja, iritacija na mjestu |
| | ubrizgavanja, abnormalni osjećaj u |
| | oku, iritacija očnog kapka. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Kašalj |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Mučnina |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Alergijske reakcije (ospa, |
| | urtikarija, pruritus, eritem) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji koštano-mišićnog i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često | Artralgija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Analize |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često | Povećan intraokularni pritisak |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
^(#) neželjene reakcije su definisane kao neželjeni događaji (kod
najmanje 0,5 procenat poena pacijenata) koji su se javili sa višom
stopom (najmanje 2 procenat poena) kod pacijenata na terapiji sa 0,5 mg
lijeka Lucentis nego kod onih koji su primali kontrolnu terapiju
(placebo ili verteporfin PDT).
* zabiljležene jedino u populaciji sa DME.
Neželjene reakcije povezane sa klasom proizvoda
U studijama faze III sa vlažnom AMD ukupna učestalost ne-okularnih
hemoragija, neželjenog dejstva potencijalno povezanog sa sistemskom
inhibicijom VEGF (faktorom rasta vaskularnog endotela) bila je neznatno
povećana kod pacijenata liječenih ranibizumabom. Međutim, nije bilo
dosljednog obrasca među različitim hemoragijama. Postoji teorijski rizik
od arterijskog tromboembolijskog događaja, uključujući moždani udar i
infarkt miokarda po intravitrealnom ubrizgavanju inhibitora VEGF.
Niska stopa incidence arterijskih tromboembolijskih događaja primijećena
je u kliničkim ispitivanjima sa lijekom Lucentis kod pacijenata sa AMD,
DME, PDR, RVO i CNV, a nije bilo većih razlika između tretmanske grupe
na ranibizumabu, u odnosu na kontrolnu grupu.
Pedijatrijka populacija
Bezbjednost lijeka Lucentis 0.2 mg je ispitivana u 6-mjesečnom kliničkom
ispitivanju (RAINBOW), koje je uključivalo 73 prijevremeno rođena
odojčeta sa ROP-om na terapiji ranibizumabom 0.2 mg (vidjeti dio 5.1).
Neželjene reakcije na nivou oka prijavljene kod više od jednog pacijenta
liječenog sa 0.2 mg ranibizumaba su bile retinalna i konjunktivalna
hemoragija. Neželjene reakcije koje nisu vezane za oko, prijavljene kod
više od jednog pacijenta na terapiji ranibizumabom od 0.2 mg su bile
nazofaringitis, anemija, kašalj, infekcija urinarnog trakta i alergijske
reakcije. Neželjene reakcije ustanovljene kod indikacija za odrasle
pacijente se smatraju primenljivim i za prijevremeno rođenu odojčad sa
ROP-om, iako nisu sva primijećena u RAINBOW kliničkom ispitivanju.
Dugoročna bezbjednosti kod prijevremeno rođene odojčadi sa ROP-om je
ispitivana do pete godine u produžetku kliničkog ispitivanja RAINBOW
tokom koga nisu uočeni novi bezbjednosni signali. Bezbjednosni profil
ranibizumaba 0,2 mg tokom produžetka ispitivanja bio je u skladu s onim
opaženim u glavnom ispitivanju nakon 24 nedjelje.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
U kliničkim i post-marketinškim podacima sa vlažnom AMD zabilježeni su
slučajevi nehotičnog predoziranja. Neželjene reakcije povezane sa ovim
prijavljenim slučajevima bili su povećanje intraokularnog pritiska,
prolazno sljepilo, smanjena oštrina vida, edem rožnjače, kornealni bol i
bol u oku. Ako dođe do predoziranja, treba pratiti i kontrolisati
intraokularni pritisak za koji ordinirajući ljekar, ako je neophodno
mora da primijeni terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Oftalmološki antineovaskularni ljekovi
ATC kod: S01LA04
Mehanizam djelovanja
Ranibizumab je fragment humanog rekombinantnog monoklonskog antitijela
usmjerenog protiv humanog faktora rasta vaskularnog endotela A (VEGF-A).
On se visokim afinitetom vezuje za VEGF-A izoforme (npr. VEGF₁₁₀,
VEGF₁₂₁ i VEGF₁₆₅), sprječavajući na taj način vezivanje VEGF- A za
njegove receptore VEGFR-1 i VEGFR-2.
Vezivanje VEGF-A za njegove receptore dovodi do proliferacije endotelnih
ćelija i neovaskularizacije, kao i do vaskualrne eksudacije, a smatra se
da sve to doprinosi progresiji neovaskularne forme senilne makularne
degeneracije, patološke miopije i CNV-a ili oštećenju vida uzrokovanom
bilo dijabetesnim makularnim edemom ili makularnim edemom nastalim
usljed RVO kod odraslih pacijenata i retinopatije kod prijevremeno
rođene odojčadi.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Terapija vlažne AMD
Kod vlažne AMD, klinička bezbjednost i efikasnost lijeka Lucentis
procjenjivana je u tri randomizovane, dvostruko-maskirane, placebom ili
aktivno kontrolisane studije u trajanju od 24 mjeseci kod pacijenata s
neovaskularnom senilnom makularnom degeneracijom. U ove studije
uključeno je ukupno 1323 pacijenata (879 aktivnih i 444 kontrolnih).
U studiji FVF2598g (MARINA), 716 pacijenata sa minimalnom klasičnim ili
okultnim lezijama bez klasične komponente, bili su randomizovani u
odnosu 1:1:1, da prime jednom mjesečno injekcije lijeka Lucentis od 0,3
mg, lijeka Lucentis od 0,5 mg ili im je prividno primijenjen lijek.
U studiji FVF2587g (ANCHOR), 423 pacijenata sa predominantno klasičnim
lezijama CNV bilo je randomizovano u odnosu 1:1:1 da primaju lijek
Lucentis od 0,3 mg mjesečno, lijeka Lucentis od 0,5 mg mjesečno ili
verteporfin PDT (na početku i potom na svaka 3 mjeseca, ako je
fluoresceinska angiografija pokazivala perzistenciju ili ponovnu pojavu
vaskularne eksudacije).
Ključne mjere ishoda su sažete u Tabeli 1 i Slici 1.
Tabela 1 Ishodi u studijama FVF2598g (MARINA) i FVF2587g (ANCHOR) posle
12 i 24 mjeseca
+:--------------+:---------+:----------+:-----------+:--------------+:------------+
| | | FVF2598g (MARINA) | FVF2587g (ANCHOR) |
+---------------+----------+-----------+------------+---------------+-------------+
| Mjere | Mjesec | Placebo | Lucentis | Verteporfin | Lucentis |
| ishoda | | (n=238) | 0,5 mg | PDT (n=143) | 0,5 mg |
| | | | | | (n=140) |
| | | | (n=240) | | |
+---------------+----------+-----------+------------+---------------+-------------+
| Gubitak | 12 | 62% | 95% | 64% | 96% |
| oštrine | mjesec | | | | |
| vida od <15 | | | | | |
| znakova | | | | | |
| (%)^(a) | | | | | |
| (održavanje | | | | | |
| vida- | | | | | |
| primarni | | | | | |
| parametar) | | | | | |
| +----------+-----------+------------+---------------+-------------+
| | 24 | 53% | 90% | 66% | 90% |
| | mjesec | | | | |
+---------------+----------+-----------+------------+---------------+-------------+
| Poboljšanje | 12 | 5% | 34% | 6% | 40% |
| oštrine | mjesec | | | | |
| vida od ≥15 | | | | | |
| znakova | | | | | |
| (%)a | | | | | |
| +----------+-----------+------------+---------------+-------------+
| | 24 | 4% | 33% | 6% | 41% |
| | mjesec | | | | |
+---------------+----------+-----------+------------+---------------+-------------+
| Srednja | 12 | -10,5 | +7,2 | -9,5 (16,4) | +11,3 |
| promjena | mjesec | | | | |
| oštrine | | (16,6) | (14,4) | | (14,6) |
| vida [broj | | | | | |
| znaka/slova | | | | | |
| (SD)]a | | | | | |
| +----------+-----------+------------+---------------+-------------+
| | 24 | -14,9 | +6,6 | -9,8 (17,6) | +10,7 |
| | mjesec | | | | |
| | | (18,7) | (16,5) | | (16,5) |
+---------------+----------+-----------+------------+---------------+-------------+
^(a) p<0.01
Slika 1. Srednja promjena oštrine vida od početka do 24. mjeseca u
studiji FVF2598g
(MARINA) i studiji FVF2587g (ANCHOR)
[A graph of a number of objects Description automatically generated with
medium confidence]
mjesec
srednja promjena oštrine vida ± SE
mjesec
srednja promjena oštrine vida ± SE
Placebo
Rezultati obe ove studijepokazali su da kontinuirana terapija
ranibizumabom može da bude od koristi i kod pacijenata koji su izgubili
≥15 znakova najbolje korigovane oštrine vida (BCVA) u prvoj godini
terapije.
Statistički značajno poboljšanje vidne funkcije koje su prijavili
pacijenti je zabilježeno i u studiji MARINA i u studiji ANCHOR sa
terapijom ranibizumabom u odnosu na kontrolnu grupu, mjereno NEI VFQ-25
upitnikom.
U studiji FVF3192g (PIER), 184 pacijenta sa svim oblicima neovaskularne
AMD su randomizovani u odnosu 1:1:1 i primali su lijek Lucentis od 0,3
mg, lijek Lucentis od 0,5 mg ili su prividno primali lijek jednom
mjesečno u 3 uzastopne doze, a potom na svaka 3 mjeseca. Od 14. mjeseca
studije, pacijentima koji su samo prividno primali injekciju, bilo je
dozvoljeno da primaju ranibizumab, a od 19. mjeseca bilo je dozvoljeno
češće primanje terapije. Pacijenti koji su primali lijek Lucentis u
studiji PIER dobili su u prosjeku ukupno 10 terapija.
Poslije inicijalnog poboljšanja oštrine vida (tokom mjesečnog
doziranja), pacijentima je opadala prosječna oštrina vida tokom
kvartalnog doziranja lijeka i vraćala se na početne vrijednosti u
12.-tom mjesecu, a ovaj efekat je kod većine liječenih pacijenata (82%)
održan do 24.-tog mjeseca. Ograničeni podaci su dobijeni od pacijenata
koji su prividno primali lijek a kasnije su primali ranibizumab, ukazuju
da rano započinjanje terapije može biti povezano sa boljim očuvanjem
oštrine vida.
Podaci iz dvije studije (MONT BLANC-BPD952A2308 i DENALI-BPD952A2309)
koje su sprovedene nakon odobrenja lijeka da bi potvrdile efikasnost
lijeka Lucentis nisu pokazale dodatni povoljan efekat kombinovane
primjene verteporfina (Visudyne PDT) i lijeka Lucentis u poređenju
lijekom Lucentis kao monoterapija.
Liječenje oštećenja vida uzrokovanog CNV-om usled PM
Klinička bezbjednost i efikasnost lijeka Lucentis kod pacijenata sa
oštećenjem vida uzrokovanim CNV- om usled PM, procijenjene su na osnovu
12-mjesečnih podataka iz dvostruko slijepe, kontrolisane pivotalne
studije F2301 (RADIANCE). U ovoj studiji 277 pacijenata je randomizovano
u odnosu 2:2:1 u jednu od sljedećih grupa:
- grupa I (ranibizumab 0,5 mg, režim doziranja prema kriterijumu
„stabilnost vida“ definisanom
kao bez promjene BCVA u odnosu na dvije prethodne mjesečne evaluacije).
- grupa II (ranibizumab 0,5 mg, režim doziranja prema kriterijumu
„aktivnost bolesti“ definisanom kao oštećenje vida koje se može
pripisati pojavi intra- ili subretinalne tečnosti ili aktivnom curenju
usljed CNV lezija procenjenih pomoću OCT i/ili FA).
- grupa III (vPDT i od 3. mjeseca pacijentima je bilo dozvoljeno da
primaju ranibizumab).
U Grupi II, gde je preporučeno doziranje (vidjeti dio 4.2), 50,9%
pacijenata je zahtjevalo 1 ili 2 injekcije, 34,5% je zahtjevalo 3 do 5
injekcija i 14,7% je zahtjevalo 6 do 12 injekcija tokom perioda
ispitivanja od 12 meseci. 62,9% pacijenata Grupe II nije zahtjevalo
injekcije u drugih 6 meseci studije.
Ključni parametri efikasnosti iz ispitivanja RADIANCE su sažeti u Tabeli
2 i Slici 2.
Tabela 2 Efikasnost u 3. i 12. mjesecu (RADIANCE)
+:-------------------------------+:------------+:--------------+:---------+
| | Grupa I | Grupa II | Grupa |
| | Ranibizumab | Ranibizumab | III |
| | 0,5 mg | 0,5 mg | vPDT^(b) |
| | | | |
| | „stabilnost | „aktivnost | (n=55) |
| | vida“ | bolesti“ | |
| | (n=105) | (n=116) | |
+--------------------------------+-------------+---------------+----------+
| 3. mjesec | | | |
+--------------------------------+-------------+---------------+----------+
| Srednja prosječna promjena | +10,5 | +10,6 | +2,2 |
| BCVA od 1. do | | | |
| | | | |
| 3. mjeseca u odnosu na | | | |
| početnu vrijednost^(a) | | | |
| | | | |
| (broj znakova/slova) | | | |
+--------------------------------+-------------+---------------+----------+
| Udio pacijenata sa | 38,1% | 43,1% | 14,5% |
| poboljšanjem vida za: | | | |
| | | | |
| ≥15 slova ili postignutim | | | |
| BCVA ≥84 slova | | | |
+--------------------------------+-------------+---------------+----------+
| 12. mjesec | | | |
+--------------------------------+-------------+---------------+----------+
| Broj injekcija do 12. | 4,6 | 3,5 | N/P |
| mjeseca: Srednja vrijednost | | | N/P |
| | 4,0 | 2,5 | |
| Medijana | | | |
+--------------------------------+-------------+---------------+----------+
| Srednja prosječna promjena | +12,8 | +12,5 | N/P |
| BCVA od 1. do | | | |
| | | | |
| 12. mjeseca u odnosu na | | | |
| početnu vrijednost^(a) | | | |
| | | | |
| (broj znakova/slova) | | | |
+--------------------------------+-------------+---------------+----------+
| Udio pacijenata sa | 53,3% | 51,7% | N/P |
| poboljšanjem vida za: | | | |
| | | | |
| ≥15 slova ili postignutim | | | |
| BCVA ≥84 slova | | | |
+--------------------------------+-------------+---------------+----------+
^(a) p<0,00001 poređenje sa kontrolnom grupom koja je primala vPDT
^(b) Komparativna kontrola do 3. mjeseca. Pacijenti randomizovani u
grupu koja na vPDT-a mogli su od
3. mjeseca primati ranibizumab (38 pacijenata u grupi III primalo je
ranibizumab od 3. mjeseca)
Slika 2. Srednja promjena BCVA u odnosu na početne vrijednosti tokom
vremena do
12. mjeseca (RADIANCE)
[A graph of a number of patients Description automatically generated]
Poboljšanje vida praćeno je smanjenjem centralne debljine retine.
Korisni efetkti koje su prijavili pacijenti zabilježeni su u grupama
koje su primale ranibizumab, naspram grupi koja je primala vPDT
(p-vrijednost <0,05), u smislu poboljšanja skora za složeni Upitinik
(NEI VFQ-25) i nekoliko podskala (opšti vid, aktivnosti u blizini,
mentalno zdravlje i zavisnost od drugih).
Terapija oštećenja vida uzrokovanog CNV-om (koji nije posljedica PM-a i
vlažnog AMD-a)
Klinička bezbjednost i efikasnost lijeka Lucentis kod pacijenata sa
oštećenjem vida uzrkovanog CNV- om procijenjeni su na osnovu
12-omjesečnih podataka iz dvostruko-slijepe, placebo postupkom
kontrolisane, pivotalne studije G2301 (MINERVA). U ovoj studiji, 178
odraslih pacijenata je randomizovano u odnosu 2:1 da primaju:
- ranibizumab 0,5 mg na početku, praćeno individualizacijom režima
doziranja na osnovu aktivnosti bolesti, procijenjene parametrima
oštrine vida i/ili anatomskim parametrima (npr. oštećenje oštrine
vida, intra- ili subretinalna tečnost, hemoragija ili curenje);
- prividnu injekciju lijeka na početku, praćeno individualizacijom
režima doziranja na osnovu aktivnosti bolesti.
U 2. mjesecu svi pacijenti su, prema potrebi, primili i otvorenu
terapiju ranibizumabom.
Ključni parametri efikasnosti iz ispitivanja MINERVA sažeti su u Tabeli
3 i na Slici 3. Zapaženo je poboljšanje vida koje je praćeno smanjenjem
debljine centralnog dijela retine tokom perioda od 12 mjeseci.
Srednji broj primijenjenih injekcija tokom 12 mjeseci bila je 5,8 za
grupu koja je primala ranibizumab u poređenju sa 5,4 za grupu koja je
prividno primala lijek i koja je mogla da prima ranibizumab od 2.
mjeseca nadalje. U grupi koja je prividno primala lijek, 7 od 59
pacijenata nije primilo nijednu terapiju sa ranibizumab-om u ispitivano
oko tokom perioda od 12 mjeseci.
Tabela 3 Efikasnost u 2. mjesecu (MINERVA)
+:--------------------------------------+:--------------+:-------------+
| | Ranibizumab | Placebo |
| | 0,5 mg | (n=59) |
| | (n=119) | |
+---------------------------------------+---------------+--------------+
| Srednja vrijednost promjene BCVA od | 9,5 slova | -0,4 slova |
| početka do 2. | | |
| | | |
| mjeseca ^(a) | | |
+---------------------------------------+---------------+--------------+
| Udio pacijenata sa poboljšanjem vida | 31,4% | 12,3% |
| za ≥ 15 slova u odnosu na početnu | | |
| vrijednost ili sa postignutih 84 | | |
| slova | | |
| | | |
| do 2. mjeseca | | |
+---------------------------------------+---------------+--------------+
| Udio pacijenata bez pogoršanja vida > | 99,2% | 94,7% |
| 15 slova u odnosu | | |
| | | |
| na početnu vrijednost do 2. mjeseca | | |
+---------------------------------------+---------------+--------------+
| Smanjenje CSFT^(b) od početka do 2. | 77 µm | -9,8 µm |
| mjeseca ^(a) | | |
+---------------------------------------+---------------+--------------+
^(a) Jednostruko slijepa p < 0.001 u poređenju sa prividnom kontrolom
^(b) CSFT – debljina centralnog retinalnog područja
Slika 3. Srednja promjena BCVA u odnosu na početne vrijednosti tokom
vrijemena do 12. Mjeseca (MINERVA)
[A graph of a number of patients Description automatically generated
with medium confidence]
*Uočena srednja vrednost BCVA može se razlikovati pod srednje vrednosti
BCVA metodom najmanjeg kvadrata (primjenljivo samo u 2. mjesecu)
Kada se poredi ranibizumab u odnosu na placebo postupak u kontrolnoj
grupi u 2. mjesecu, zapažen je dosljedan efekat kako ukupno tako i u
podgrupama prema početnoj etiologiji.
Tabela 4 Terapijski efekat ukupno i u podgrupama prema početnoj
etiologiji
+:-------------------------------+:------------------+:---------------+
| Ukupno i prema početnoj | Terapijski | Broj |
| etiologiji | efekat u odnosu | pacijenata [n] |
| | na placebo | (terapija + |
| | [slova] | placebo) |
+--------------------------------+-------------------+----------------+
| Ukupno | 9,9 | 178 |
+--------------------------------+-------------------+----------------+
| Angioidne pruge | 14,6 | 27 |
+--------------------------------+-------------------+----------------+
| Postinflamatorna | 6,5 | 28 |
| horioretinopatija | | |
+--------------------------------+-------------------+----------------+
| Centralna serozna | 5,0 | 23 |
| horioretinopatija | | |
+--------------------------------+-------------------+----------------+
| Idiopatska horioretinopatija | 11,4 | 63 |
+--------------------------------+-------------------+----------------+
| Ostale etiologije^(a) | 10,6 | 37 |
+--------------------------------+-------------------+----------------+
^(a) obuhvaćene različite etiologije niske učestalosti pojavljivanja
koje nisu uključene u ostale podgrupe
U pivotalnoj studiji G2301 (MINERVA), pet adolescentnih pacijenata,
uzrasta od 12 do 17 godina sa oštećenjem vida uzrokovanog CNV-om,
primilo je otvorenu terapiju ranibizumabom 0,5 mg na početku, praćeno
individualizacijom terapijskog režima kao za odraslu populaciju. BCVA se
poboljšao sa početka do 12. mjeseca kod svih pet pacijenata, u rasponu
od 5 do 38 slova (srednja vrijednost 16,6 slova). Poboljšanje vida
praćeno je stabilizacijom ili smanjenjem debljine centralnog područja
tokom perioda od 12 mjeseci. Srednji broj primijenjenih injekcija
ranibizumaba u ispitivano oko tokom 12 mjeseci je 3 (u rasponu od 2 do
5). Uopšteno, podnošljivost terapije ranibizumabom bila je dobra.
Terapija oštećenja vida zbog DME
Efikasnost i bezbjednost lijeka Lucentis procijenjene su u tri
randomizovane, kontrolisane studije koje su trajale najmanje 12 mjeseci
. Ukupno 868 pacijenata (708 u aktivnoj i 160 u kontrolnoj grupi) bilo
je uključeno u ovim studijama.
U studiji faze II D2201 (RESOLVE), 151 pacijent primao je ranibizumab (6
mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) ili im je prividno primjenjivan lijek
(n=49) mjesečnim intravitrealnim injekcijama. Srednja prosječna promjena
BCVA od 1-og do 12-og mjeseca u poređenju sa početnom vrijednošću
iznosila je +7,8 (±7,72) znakova/slova kod pacijenata koji su primali
ranibizumab (n=102) u odnosu na -0,1 (±9,77) znakova/slova kod
pacijenata kojima je prividno primjenjivan lijek; i prosječna promjena
BCVA u 12. mjesecu od početka je 10,3 (±9,1) znakova/slova u poređenju
sa -1,4 (± 14,2) zankova/slova (p<0,0001 za terapijsku razliku).
U studiji faze III D2301 (RESTORE), 345 pacijenata randomizovano je u
odnosu 1:1:1 da primaju kombinaciju 0,5 mg ranibizumaba monoterapiju i
prividnu lasersku fotokoagulaciju, kombinaciju ranibizumaba 0,5 mg i
laserske fotokoagulacije ili prividne injekcije i laserske
fotokoagulacije.
Ukupno 240 pacijenata, koji su prethodno učestvovali u 12-mjesečnoj
studiji RESTORE, uključeno je u otvoreni, multicentrični, 24-mjesečni
nastavak studije (RESTORE produženje). Pacijenti su liječeni
ranibizumabom 0,5 mg prema potrebi (p.p.) u isto oko koje je ispitivano
u osnovnoj studiji D2301 (RESTORE).
Ključni parametri efikasnosti sažeti su u Tabeli 5 (RESTORE i
produžetak) i na Slici 4 (RESTORE).
Slika 4 Srednja promjena oštrine vida od početnih vrijednosti tokom
perioda studije D2301
(RESTORE)
[A graph of a number of lines Description automatically generated with
medium confidence]
srednja VA promjena od BL ± SE (u znacima)
mjesec
BL= početna vrijednost; SE=standardna greška od srednje vrijednosti
*Razlike u posljednjoj četvrtini znače, p<0,0001/0,0004 na osnovu
dvostrano stratifikovanog Cochran-Mantel- Haenzsel testu.
Efekti su bili dosljedni u većini podgrupa. Ipak, ispitanici sa početnim
vrijednostima BCVA (>73 znakova) i makularnim edemom i debljinom
centralne retine <300 mikro m, izgleda da nijesu imali koristi od
terapije ranibizumabom u poređenju sa laserskom fotokoagulacijom.
Tabela 5 Efikasnost u 12. mjesecu studije D2301 (RESTORE) i u 36.
mjesecu studije D2301-E1 (RESTORE produženje)
+:------------------------+:-------------:+:-------------:+:-----------:+
| Parametri efikasnosti | Ranibizumab | Ranibizumab | Laser |
| u 12. mjesecu u | 0,5 mg | 0,5 mg + | n=110 |
| poređenju sa početnim | n=115 | laser n=118 | |
| vrijednostima u | | | |
| studiji D2301 | | | |
| (RESTORE) | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+
| Srednja prosječna | 6,1 | 5,9 | 0,8 (8,6) |
| promjena BCVA od 1. | (6,4)^(a) | (7,9)^(a) | |
| mjeseca do 12. | | | |
| mjeseca^(a) (±SD) | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+
| Srednja promjena BCVA | 6,8 | 6,4 | 0,9 |
| u 12. mjesecu (±SD) | (8,3)^(a) | (11,8)^(a) | (11,4) |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+
| Poboljšanje od ≥15 | 22,6 | 22,9 | 8,2 |
| znakova ili BCVA ≥84 | | | |
| znaka/slova u 12. | | | |
| mjesecu (%) | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+
| Prosječan broj | 7,0 | 6,8 | 7,3 |
| injekcija (Mjeseci | | | |
| 0-11) | | | (placebo) |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+
| Parametri efikasnosti | Prethodni | Prethodni | Prethodni |
| u 36.mjesecu u | ranibizumab | ranibizumab | laser |
| studiji D2301-E1 | 0,5 mg | 0,5 mg + | |
| (RESTORE produženje) | | laser | n=74 |
| u odnosu na početnu | n=83 | | |
| vrijednost u studiji | | n=83 | |
| D2301 | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+
| Srednja promjena BCVA | 7,9 (9,0) | 6,7 (7,9) | 5,4 (9,0) |
| u 24. mjesecu (SD) | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+
| Srednja promjena BCVA | 8,0 (10,1) | 6,7 (9,6) | 6,0 (9,4) |
| u 36. mjesecu (SD) | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+
| Poboljšanje za ≥15 | 27,7 | 30,1 | 21,6 |
| znakova ili BCVA ≥84 | | | |
| | | | |
| znaka/slova u 36. | | | |
| mjesecu (%) | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+
| Prosječan broj | 6,8 | 6,0 | 6,5 |
| injekcija (Mjeseci | | | |
| 12-35)* | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+
^(a)p<0,0001 za poređenje grupe koja je primala ranibizumab u odnosu na
grupu sa laserskom terapijom. n u D2301-E1 (RESTORE Produženje) označava
broj pacijenata na početku studije D2301 (RESTORE) (0. mjesec) i pri
posjeti u 36. mjesecu.
*Proporcija pacijenata kojima nije bio potreban tretman ranibizumabom
tokom faze ekstenzije je bio 19% u grupi sa ranijim ranibizumabom, 25% u
grupi sa ranijim ranibizumabom+laser i 20% u grupi sa laserom.
Statistički značajna poboljšanja za većinu funkcija vezanih za vid, koje
su prijavili pacijenti, su zabilježena sa liječenju ranibizumabom (sa
ili bez lasera) u odnosu na kontrolnu grupu mjereno upitnikom NEI
VFQ-25. Za ostale podskale ovog upitnika nisu bile potvrđene terapijske
razlike.
Bezbjednosni profil dugotrajne primjene ranibizumaba, proučavan u
24-mjesečnom produženju
ispitivanja, bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom za lijek
Lucentis.
U studiji D2304 (RETAIN) faze IIIb, 372 pacijenta randomizovano je u
odnosu 1:1:1 i primali su:
• ranibizumab 0,5 mg sa istovremenom laserskom fotokoagulacijom po
režimu „liječi i produži“ (LP),
• ranibizumaba 0,5 mg kao monoterapiju po LP režimu ili
• ranibizumaba 0,5 mg kao monoterapiju po režimu „po potrebi“-PP.
U svim grupama, ranibizumab je primijenjen mjesečno do stabilne BCVA za
najmanje tri uzastopne mjesečne procjene. Na LP režimu, ranibizumab je
bio primjenjivan u intervalima 2- 3 mjeseca. U svim grupama, mjesečna
terapija je ponovo uvedena nakon smanjenja BCVA usljed progresije DME i
nastavljena dok opet nije postignut stabilan BCVA.
Broj planiranih pacijenata za primjenu lijeka, poslije 3 inicijalne
injekcije, je bio 13 za LP režimi 20 za PP režim. U oba LP režima, više
od 70% pacijenata održalo je svoj BCVA uz prosječnu učestalost posjeta
na ≥ 2 mjeseca.
Ključne mjere ishoda sažete su u Tabeli 6.
Tabela 6 Ishodi u studiji D2304 (RETAIN)
+:-----------------+:--------------:+:--------------:+:--------------:+
| Parametri | LP | LP samo | PP |
| efikasnosti u | ranibizumab | ranibizumab | ranibizumab |
| poređenju sa | 0,5 mg + | | |
| početnim | laser n=117 | 0,5 mg n=125 | 0.5 mg n=117 |
| vrijednostima | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | 5,9 (5,5) | 6,1 (5,7) ^(a) | 6,2 (6,0) |
| prosječna | ^(a) | | |
| | | | |
| promjena BCVA | | | |
| od | | | |
| | | | |
| 1. do 12. | | | |
| mjeseca (SD) | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | 6,8 (6,0) | 6,6 (7,1) | 7,0 (6,4) |
| prosječna | | | |
| | | | |
| promjena BCVA | | | |
| od | | | |
| | | | |
| 1 do 24. | | | |
| mjeseca (SD) | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | 8,3 (8,1) | 6,5 (10,9) | 8,1 (8,5) |
| promjena | | | |
| | | | |
| BCVA u 24. | | | |
| mjesecu (SD) | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poboljšanje od | 25,6 | 28,0 | 30,8 |
| | | | |
| ≥15 znakova | | | |
| ili BCVA | | | |
| | | | |
| ≥84 | | | |
| znaka/slova u | | | |
| | | | |
| 24. mjesecu | | | |
| (%) | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Prosječan broj | 12,4 | 12,8 | 10,7 |
| injekcija | | | |
| (mjesec 0- | | | |
| | | | |
| 23) | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
^(a)p<0,0001 za procjenu neinferiornosti prema režimu p.p.
U studijama koje su ispitivale DME, poboljšanje BCVA praćeno je tokom
vremena smanjenjem srednje vrijednosti središnje fovealne debljine
(CSFT) u svim terapijskim grupama.
Liječenje PDR
Klinička bezbjednost i efikasnost lijeka Lucentis kod pacijenata sa PDR
je procijenjena kroz Protocol S kojim je vršeno poređenje liječenja
ranibizumabom u dozi od 0,5 mg primijenjenog intravitrealnim injekcijama
u odnosu na liječenje panretinalnom fotokoagulacijom (PRP). Primarni
parametar efikasnosti je bila srednja promjena oštrine vida nakon dvije
godine. Dodatno, promjena u težini dijabetesne retinopatije (DR) je
procijenjena na osnovu fotografija očnog dna, korišćenjem DR procjene
težine (engl. diabetic retinopathy severity score, DRSS).
Protokol S je multicentrično, randomizovano, aktivno-kontrolisano
kliničko ispitivanje neinferiornosti sa paralelnim grupama faze III, u
koje je bilo uključeno 305 pacijenata (394 ispitivana oka) sa PDR, sa
ili bez DME na početku. Ispitivanje je poredilo intravitrealne injekcije
ranibizumaba u dozi od 0,5 mg sa standardnom terapijom PRP. Ukupno 191
oko (48,5%) je bilo randomizovano na ranibizumab u dozi od 0,5 mg, dok
je 203 oka (51,5%) je randomizovano na PRP. Ukupno je 88 očiju (22,3%)
imalo DME na početku: 42 (22,0%) u ranibizumab grupi, odnosno 46 (22,7%)
očiju u PRP grupi.
U ovom ispitivanju, promjena srednje vidne oštrine je nakon dvije godine
bila +2,7 slova u grupi koja je primala ranibizumab u poređenju sa -0,7
slova u PRP grupi. Razlika u srednjoj vrijednosti dobijenoj metodom
najmanjih kvadrata je bila 3,5 slova (98% CI: [0,2 do 6,7]).
Nakon jedne godine, kod 41,8% očiju je došlo do poboljšanja za ≥ 2
koraka u DRSS, u slučaju liječenja ranibizumabom (n=189), u poređenju sa
14,6% očiju liječenih PRP-om (n=199). Procijenjena razlika između
ranibizumaba i terapije laserom je bila 27,4% (95% CI: [18.9, 35.9]).
Tabela 7 Poboljšanje ili pogoršanje DRSS za ≥ 2 ili ≥ 3 koraka nakon 1
godine u Protokolu S (LOCF metoda)
+:-------------------+:------------------:+:------------------:+:------------------:+
| Kategorisana | Protocol S |
| promjena u odnosu | |
| na početno stanje | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | Ranibizumab | PRP (N=199) | Razlika u odnosu |
| | | | (%), CI |
| | 0.5 mg (N=189) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poboljšanje za ≥2 koraka |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| n (%) | 79 | 29 | 27.4 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | (41.8%) | (14.6%) | (18.9, 35.9) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poboljšanje za ≥3 koraka |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| n (%) | 54 | 6 | 25.7 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | (28.6%) | (3.0%) | (18.9, 32.6) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pogoršanje za ≥2 koraka |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| n (%) | 3 | 23 | -9.9 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | (1.6%) | (11.6%) | (-14.7, -5.2) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pogoršanje za ≥3 koraka |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| n (%) | 1 | 8 | -3.4 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | (0.5%) | (4.0%) | (-6.3, -0.5) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| DRSS = ocjena težine dijabetične retinopatije, n = broj pacijenata koji su |
| ispunjavali uslov prilikom |
| |
| posjeta, N = ukupan broj ispitivanih očiju. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
U prvoj godini u grupi na terapiji ranibizumabom u Protokolu S,
poboljšanje DRSS od ≥ 2 koraka je bilo konzistentno u očima bez DME
(39,9%), odnosno sa DME (48,8%) na početku.
Analiza dvogodišnjih podataka iz ispitivanja Protokol S je pokazala da
je 42,3% (n=80) očiju u grupi liječenoj ranibizumabom imala poboljšanje
DRSS za ≥ 2 koraka u odnosu na početni, u poređenju sa 23,1% (n=46)
očiju u PRP grupi. U grupi liječenoj ranibizumabom, poboljšanje DRSS za
≥ 2 koraka u odnosu na početni bilo je primijećeno u 58,5% (n=24) očiju
sa DME na početku, odnosno kod 37,8% (n=56) očiju bez DME.
DRSS je takođe, procijenjen u tri odvojena aktivno kontrolisana
ispitivanja DME faze III
(ranibizumab 0,5 mg prema potrebi u odnosu na laser) koja su uključivala
ukupno 875 pacijenata, od
kojih je otprilike 75% bilo azijskog porijekla. U metaanalizi ovih
ispitivanja, 48,4% od 315 pacijenata
s ocjenjivim DRSS rezultatima u podgrupi pacijenata s umjereno teškom
ili težom neproliferativnom
DR (NPDR) na početku, doživjelo je poboljšanje od ≥ 2 koraka u DRSS-u u
12. mjesecu kad su
liječeni ranibizumabom (n=192) naspram 14,6% pacijenata koji su liječeni
laserom (n=123).
Procijenjena razlika između ranibizumaba i lasera bila je 29,9% (95% CI:
[20,0; 39,7]). Kod
405 pacijenata s ocjenjivim DRSS-om s umjerenom ili lakšom NPDR,
poboljšanje od ≥ 2 koraka u
DRSS-u uočeno je kod 1,4% pacijenata u grupi koja je liječena
ranibizumabom, odnosno 0,9%
pacijenata u grupi koja je liječena laserom.
Terapija oštećenja vida zbog makularnog edema posljedično nastalog zbog
RVO
Klinička bezbjednost i efikasnost lijeka Lucentis kod pacijenata sa
oštećenjem vida zbog makularnog edema posljedično nastalog zbog RVO su
procijenjene u randomizovanim, dvostruko-slijepim, kontrolisanim
studijama BRAVO i CRUISE koje su obuhvatale ispitanike sa BRVO (n=397)
odnosno CRVO (n=392). U obije studije ispitanici su primali ili 0,3 mg
ili 0,5 mg injekcije ranibizumaba ili placeba. Poslije 6 mjeseci,
pacijenti u placebo-kontrolisanoj grupi su prešli na 0,5 mg
ranibizumaba.
Ključne mjere ishoda iz studija BRAVO i CRUISE su sažete u Tabeli 8 i
Slikama 5 i 6.
Tabela 8 Ishodi u 6. i 12. mjesecu (BRAVO i CRUISE)
+:---------------------+:-----------:+:-----------:+:-----------:+:----------:+
| | BRAVO | CRUISE |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| | Placebo/0,5 | 0,5 mg | Placebo/0,5 | 0,5 mg |
| | mg lijeka | lijeka | mg lijeka | lijeka |
| | Lucentis | Lucentis | Lucentis | Lucentis |
| | | (n=131) | | (n=130) |
| | (n=132) | | (n=130) | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| Srednja promjena | 7,3 (13,0) | 18,3 (13,2) | 0,8 (16,2) | 14,9 |
| oštrine vida u | | | | (13,2) |
| | | | | |
| 6. mjesecu^(a) [broj | | | | |
| znakova (SD)]- | | | | |
| primarni parametar | | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| Srednja promjena | 12,1 (14,4) | 18,3 (14,6) | 7,3 (15,9) | 13,9 |
| BCVA u 12. | | | | (14,2) |
| | | | | |
| mjesecua [broj | | | | |
| znakova (SD)] | | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| Poboljšanje oštrine | 28,8 | 61,1 | 16,9 | 47,7 |
| vida za ≥15 | | | | |
| | | | | |
| znakova u 6. | | | | |
| mjesecua (%) | | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| Poboljšanje oštrine | 43,9 | 60,3 | 33,1 | 50,8 |
| vida za ≥15 | | | | |
| | | | | |
| znakova u 12. | | | | |
| mjesecua (%) | | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| Udio (%) urađenih | 61,4 | 34,4 | N/P | N/P |
| spasonosnih | | | | |
| | | | | |
| laserskih tretmana | | | | |
| tokom 12 mjeseci | | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+------------+
^(a)p<0,0001 za obje studije
Slika 5 Srednja promjena od početnih vrijednosti BCVA tokom vrijemena u
6. i 12. mjesecu (BRAVO)
[A graph of a number of patients Description automatically generated]
mjesec
srednja VA promjena od BL ± SE (u znacima)
BL= početna vrijednost; SE=standardna greška srednje vrijednosti
Slika 6 Srednja promjena od početnih vrednosti BCVA tokom vrijemena u 6.
i 12. mjesecu (CRUISE)
[A graph of a number of patients Description automatically generated
with medium confidence]
mjesec
srednja VA promjena od BL ± SE (u znacima)
BL= početna vrijednost; SE=standardna greška srednje vrijednosti
U obije studije, poboljšanje vida je praćeno stalnim i značajnim
smanjenjem makularnog
edema kako je izmjereno prema debljini centralne retine.
Pacijenti sa CRVO (CRUISE studija i HORIZON produženje): Pacijenti koji
su tokom prvih 6 mjeseci prividno primali lijek i koji su prešli na
ranibizumab, nisu postigli slično poboljšanje oštrine vida do 24.
mjeseca (za ~ 6 znakova), u poređenju sa ispitanicima koji su od početka
studije liječeni ranibizumabom (za ~ 12 znakova).
Statistički značajna poboljšanja u podskalama za vid na blizinu i
daljinu koje su prijavili pacijenti, zabilježeni su u grupi pacijenata
koji su liječeni ranibizumabom u odnosu na kontrolnu grupu mjereno NEI
VFQ-25 upitnikom.
Dugotrajna (24-mjesečna) klinička bezbjednost i efikasnost lijeka
Lucentis kod pacijenata sa oštećenjem vida zbog makularnog edema usljed
RVO procenjivane su u BRIGHTER (BRVO) i CRYSTAL (CRVO) studijama. U
obije studije, ispitanici su primali 0,5 mg ranibizumaba po potrebi u
skladu sa individualnim kriterijumima stabilizacije. BRIGHTER je bila
randomizovana aktivno kontrolisana studija sa 3 grupe pacijenata koja je
poredila 0,5 mg ranibizumaba primijenjenog kao monoterapija ili u
kombinaciji sa dodatnom laserskom fotokoagulacijom u odnosu na samu
lasersku fotokoagulaciju. Nakon 6 mjeseci, pacijenti u grupi na laseru
mogli su da prime 0,5 mg ranibizumaba. CRYSTAL studija je imala jednu
grupu, koja je primala 0,5 mg ranibizumaba kao monoterapiju.
Ključni parametri efikasnosti iz studija BRIGHTER i CRYSTAL prikazani su
u Tabeli 9.
Tabela 9. Ishodi u 6. i 24. mjesecu (BRIGHTER i CRYSTAL)
+:----------------+:----------------+:----------------+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+
| | BRIGHTER | CRYSTAL |
+-----------------------------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Lucentis 0,5 mg | Lucentis 0,5 | Laser* | Lucentis 0,5 mg |
| | | mg + laser | | N=356 |
| | N=180 | | N=90 | |
| | | N=178 | | |
+-----------------------------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Srednja promjena u | +14,8 | +14,8 | +6,0 | +12,0 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| BCVA-u | u | 6. | (10,7) | (11,13) | (14,27) | (13,95) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| mjesecu^(a) | | | | |
+-----------------------------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| (znakovi)(SD) | | | | |
+-----------------------------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Srednja promjena u | +15,5 | +17,3 | +11,6 | +12,1 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| BCVA-u | u | 24. | (13,91) | (12,61) | (16,09) | (18,60) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| mjesecu^(b) | | | | |
+-----------------------------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| (znakovi)(SD) | | | | |
+-----------------------------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Povećanje od ≥15 znakova u BCVA-u u 24. mjesecu (%) | 52,8 | 59,6 | 43,3 | 49,2 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Srednji | | broj | 11,4 | 11,3 | NP | 13,1 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| injekcija | | (SD) | (5,81) | (6,02) | | (6,39) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| (mjeseci 0-23) | | | | |
+-----------------------------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ^(a) p<0,0001 za oba komparatora u BRIGHTER studiji u 6. mjesecu: Lucentis 0,5 mg u odnosu na laser i Lucentis 0,5 mg + |
| laser u odnosu na laser |
| |
| ^(b) p<0,0001 za nultu hipotezu u studiji CRYSTAL da je srednja promjena u 24. mjesecu u odnosu na početnu |
| |
| vrijednost nula |
| |
| * Počev od 6. mjeseca liječenje sa 0,5 mg ranibizumaba je bilo dozvoljeno (24 pacijenta su liječena samo laserom) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
U BRIGHTER studiji, ranibizumab 0,5 mg uz dodatnu lasersku terapiju
pokazao je neinferiornost u
odnosu na ranibizuman kao monoterapiju od početka do 24. mjeseca (95% CI
-2,8; 1,4).
U obije studije, uočeno je brzo i statistički značajno smanjenje u
odnosu na početnu vrijednost centralne retinalne debljine u 1. mjesecu.
Ovaj efekat se održao do 24. mjeseca.
Efekat liječenja ranibizumabom je bio sličan nezavisno od prisustva
ishemije retine. U BRIGHTER studiji, pacijenti sa ishemijom (N=46) i bez
ishemije (N=133) liječeni ranibizumabom kao monoterapijom imali su
srednju promjenu od početnih vrijednosti od +15,3 odnosno +15,6 znakova,
u
24. mjesecu. U CRYSTAL studiji, pacijenti kod kojih je ishemija prisutna
(N=53) ili odsutna (N=300)
liječeni ranibizumabom kao monoterapijom, imali su srednju promjenu u
odnosu na početne vrijednosti
+15,0 odnosno +11,5 znakova.
Efekat u smislu poboljšanja vida je primijećen kod svih pacijenata
liječenih ranibizumabom 0,5 mg kao monoterapijom, nezavisno od dužine
trajanja bolesti u obije studije BRIGHTER i CRYSTAL. Kod pacijenata čija
bolest traje < 3 mjeseca poboljšanje oštrine vida od 13,3 odnosno 10,0
znakova je uočeno u 1. mjesecu; i 17,7 odnosno 13,2 znaka u 24. mjesecu
u BRIGHTER odnosno CRYSTAL studiji. Odgovarajuća oštrina vida postignuta
kod pacijenata sa trajanjem bolesti ≥12 mjeseci iznosila je 8,6 odnosno
8,4 znakova u navedenim studijama. Treba razmotriti započinjanje
terapije u vrijeme postavljanja dijagnoze.
Dugotrajni bezbjednosni profil ranibizumaba posmatran u 24-mjesečnoj
studiji je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom lijeka Lucentis.
Pedijatrijska populacija
Terapija ROP-a kod prijevremeno rođene odojčadi
Klinička bezbjednost i efikasnost lijeka Lucentis u dozi od 0.2 mg za
terapiju ROP-a kod prijevremeno rođene odojčadi je procijenjena na
osnovu 6-mjesečnih podataka iz randomizovanog, otvorenog ispitivanja
superiornosti H2301, na 3 paralelne grupe (RAINBOW), dizajniranog tako
da procijeni ranibizumab u dozi od 0.2 mg i 0.1 mg datog putem
intravitrealnih injekcija u poređenju sa terapijom laserom. Pacijenti
prikladni za ispitivanje su imali jedno od sljedećih stanja retine u
svakom oku:
• Bolest zone I, stadijum 1+, 2+, 3 ili 3+, ili
• Bolest zone II, stadijum 3+, ili
• Agresivni posteriorni (AP) ROP
U ovom ispitivanju, 225 pacijenata je bilo randomizovano u odnosu 1:1:1
na intravitrealno primanje ranibizumaba u dozi od 0.2 mg (n=74), 0,1 mg
(n=77), ili terapiju laserom (n=74).
Uspjeh terapije, mjeren odsustvom aktivnog ROP-a i odsustvom nepovoljnih
strukturalnih ishoda na oba oka 24 nedjelje nakon prve terapije u sklopu
ispitivanja, je bio najveći uz ranibizumab 0.2 mg (80%) u poređenju sa
terapijom laserom (66.2%) (vidjeti Tabelu 10). Većina pacijenata na
terapiji ranibizumabom 0.2 mg (78.1%) primila je jednu injekciju po oku.
Tabela 10. Ishodi u 24. nedjelji (RAINBOW)
+----------------+---------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| | Uspjeh terapije | |
+:===============+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:================:+
| Terapija | n/M (%) | 95% CI | Poređenje | Odnos | 95% CI | p‑vrijednost^(b) |
| | | | | vjerovatnoće | | |
| | | | | (OR)^(a) | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+------------------+
| Ranibizumab | 56/70 (80.0) | (0.6873, | Ranibizumab | 2.19 | (0.9932, | 0.0254 |
| 0.2 mg | | 0.8861) | 0.2 mg vs | | 4.8235) | |
| | | | laser | | | |
| (N=74) | | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+------------------+
| Terapija | 45/68 (66.2) | (0.5368, | | | | |
| laserom | | 0.7721) | | | | |
| | | | | | | |
| (N=74) | | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+------------------+
| CI = interval pouzdanosti, M = ukupan broj pacijenata kojima nije nedostajala vrijednost za primarni ishod efikasnosti |
| (uključujući imputirane vrijednosti), n= broj pacijenata bez aktivnog ROP-a i odsustvo nepovoljnog strukturalnog |
| ishoda na oba oka 24 nedjelje nakon prve terapije u sklopu ispitivanja (uključujući imputirane vrijednosti). |
| |
| Ukoliko je pacijent umro ili promijenio terapiju koju prima u sklopu ispitivanja prije ili u 24. nedjelji, smatralo se |
| da je pacijent imao aktivan ROP i nepovoljne strukturalne ishode u 24. nedjelji. |
| |
| ^(a) Odnos vjerovatnoće (Odds ratio) se izračunava pomoću Cochran‑Mantel‑Haenszel testa sa zonom ROP-a na početku |
| (zona I i II; prema CRF-u) kao faktorom stratifikacije. |
| |
| ^(b) p‑vrijednost za poređenje po parovima je jednostrana. Za mjeru primarnog ishoda unaprijed određen nivo |
| značajnosti za jednostranu p-vrijednost je iznosio 0.025. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Tokom 24 nedjelje ispitivanja, manje je pacijenata u grupi koja je
primala ranibizumab 0.2 mg prešlo na drugi način liječenja zbog
izostanka terapijskog odgovora, u poređenju sa grupom koja je primala
lasersku terapiju (14.9% prema 24.3%). Nepovoljni strukturalni ishodi su
bili ređe prijavljivani za ranibizumab 0.2 mg (1 pacijent, 1.4%) u
poređenju sa terapijom laserom (7 pacijenata, 10,1%).
Dugoročna efikasnost i bezbjednost ranibizumaba u dozi od 0,2 mg za
liječenje ROP-a kod prijevremeno rođene odojčadi su procijenjeni u
ispitivanju H2301E1 (RAINBOW produžetak), produžetak ispitivanja H2301
(RAINBOW), u kojem su pacijenti praćeni do njihovog 5. rođendana.
Primarni cilj ispitivanja je bio procijeniti funkciju vida pri pregledu
pacijenta na njegov 5. rođendan koristeći ETDRS (engl. Early Treatment
Diabetic Retinopathy Study) metodu ispitivanja vida s Lea optotip
simbolima za procjenu oštrine vida oka koje bolje vidi (oko sa višim
ETDRS rezultatom).
ETDRS rezultat zabilježen kod pacijenata koji su završili pregled na 5.
rođendan je 83,3% (45/54) za pacijente koji su primali ranibizumab 0,2
mg odnosno 76,6% (36/47) za grupu koja je primala lasersku terapiju.
Srednja vrijednost dobijena metodom najmanjih kvadrata (engl. least
squares, LS) je bila brojčano viša u grupi sa ranibizumabom 0,2 mg (66,8
[1.95]) u poređenju sa grupom liječenom laserom (62,1 [2,18]) sa
razlikom u LS srednjoj vrijednosti ETDRS rezultata od 4,7 (95% CI: -1,1;
10,5). Ishodi kategorija oštrine vida za oko koje bolje vidi kod
pacijenata na 5. rođendan su prikazani u Tabeli 11.
Tabela 11 Ishodi oštrine vida za oko koje bolje vidi kod pacijenata na
pregledu na 5. rođendan
+-----------------------------+--------------------------+-------------------------+
| Kategorija oštrine vida | Ranibizumab 0,2 mg | Laser |
| | | |
| | N=61 | N=54 |
| | | |
| | n (%) | n (%) |
+:============================+:=========================+:========================+
| ≥1 do ≤34 slova | 1 (1,6) | 2 (3,7) |
+-----------------------------+--------------------------+-------------------------+
| ≥35 do ≤70 slova | 24 (39,3) | 23 (42,6) |
+-----------------------------+--------------------------+-------------------------+
| ≥71 slova | 20 (32,8) | 11 (20,4) |
+-----------------------------+--------------------------+-------------------------+
| ¹ Oko koje bolje vidi je oko koje ima viši rezultat ETDRS slova pri pregledu na |
| 5. rođendan. Ako oba oka imaju isti rezultat ETDRS slova, onda je desno oko |
| određeno kao oko koje bolje vidi. |
+----------------------------------------------------------------------------------+
Evropska Agencija za ljekove (EMA) odustala je od obaveze podnošenja
rezultata studija sa lijekom Lucentis u svim podgrupama pedijatrijske
populacije sa neovaskularnom AMD, oštećenjem vida nastalog zbog DME,
oštećenjem vida nastalog zbog makularnog edema kao posljedice RVO,
oštećenja vida zbog CNV i dijabetičku retinopatiju (za informacije o
primjeni lijeka kod pedijatrijske populacije, vidjeti dio 4.2.). Dodatno
Evropska Agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Lucentis u sljedećim podgrupama pedijatrijske
populacije za ROP: odojčad rođena u terminu, odojčad, djecu i
adolescente.
5.2. Farmakokinetički podaci
Po intravitrealnom ubrizgavanju lijeka Lucentis, jednom mjesečno,
pacijentima sa neovaskularnom makularnom degeneracijom, koncentracije
ranibizumaba u serumu bile su po pravilu niske, sa maksimalnim nivoima
(C_(max)) ispod koncentracija ranibizumaba koje su neophodne za
inhibiciju biološke aktivnosti VEGF za 50% (11-27 ng/ml, procijenjeno in
vitro testom ćelijske proliferacije). C _(max) je bila proporcionalna
dozi u rasponu doza od 0,05 do 1,0 mg po oku. Serumska koncentracija u
ograničenom broju pacijenata sa DME je ukazivala da se blago povećanje
sistemske izloženosti ne može isključiti u poređenju sa onim
zabilježenim kod pacijenata sa neovaskularnom AMD. Serumska
koncentracija ranibizumaba kod pacijenata sa RVO bila je slična ili
blago povećana u poređenju sa onom zabilježenom kod pacijenata sa
neovaskularnom AMD.
Na osnovu analize populacione farmakokinetike i klirensa ranibizumaba iz
seruma kod pacijenata sa neovaskularnom AMD koji su primali dozu od 0,5
mg, prosječno poluvrijeme eliminacije ranibizumaba iz vitreuma iznosi
približno 9 dana. Kada se lijek Lucentis daje u dozi od 0,5 mg po oku
jednom mjesečno, predviđena C_(max) ranibizumaba u serumu, koja se
dostiže otprilike 1 dan po ubrizgavanju doze iznosi između 0,79 i 2,90
ng/ml, a predviđena C_(min) kreće se u rasponu od 0,07 i 0,49 ng/ml.
Procjenjuje se da su koncentracije ranibizumaba u serumu oko 90000 puta
niže od vitrealnih koncentracija ranibizumaba.
Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom: Nijesu sprovedene nikakve
formalne studije za ispitivanje farmakokinetike lijeka Lucentis kod
pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. U analizi populacione
farmakokinetike pacijenata sa neovaskularnom AMD, 68% (136 od 200)
pacijenata imalo je bubrežnu insuficijenciju (46,5% blagu [50-80
ml/min], 20% umjerenu [30-50 ml/min] i 1,5% tešku [<30 ml/min]). Kod
pacijenata sa RVO, 48,2% (253 od 525) je imalo bubrežnu insuficijenciju
(36,4% blagu, 9,5% umjerenu i 2,3% tešku). Sistemski klirens je bio
nešto niži, ali ne i klinički značajan.
Insuficijencija jetre: Nisu sprovedene formalne studije za ispitivanje
farmakokinetike lijeka Lucentis kod pacijenata sa hepatičkom
insuficijencijom.
Pedijatrijska populacija
Nakon intravitrealne primjene lijeka Lucentis kod prijevremeno rođene
odojčadi sa ROP-om u dozi od 0.2 mg (po oku), koncentracije ranibizumaba
u serumu su bile više od onih zabilježenih kod odraslih pacijenata sa
neovaskularnim AMD-om, koji su primili 0.5 mg u jedno oko. Na osnovu
populacione farmakokinetičke analize, razlika u C_(max) i PIK_(inf) je
bila približno 16, odnosno 12 puta veća. Prividno sistemsko poluvrijeme
života je bilo približno 6 dana. PK/PD analiza nije pokazala jasnu vezu
između sistemskih koncentracija ranibizumaba i sistemskih koncentracija
VEGF-a.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Bilateralno intravitrealno ubrizgavanje ranibizumaba cinomolgus
majmunima u dozi između 0,25 mg po oku i 2,0 mg po oku jednom u dvije
nedjelje do 26 nedjelja rezultiralo je dozno zavisnim okularnim
dejstvima.
Intraokularno, dolazilo je do dozno-zavisnog porasta zapaljenja prednje
očne komore i porasta broja ćelija, sa maksimalnim efekatom 2 dana nakon
injekcije. Jačina inflamatornog odgovora po pravilu se smanjivala sa
narednim injekcijama ili tokom oporavka. U zadnjem segmentu, dolazilo je
do infiltracije vitrealnih ćelija i plutajućih tačkica koji su takođe
bili uglavnom dozno-zavisni i po pravilu perzistirali do kraja
terapijskog perioda. U jednoj studiji u trajanju od 26 nedjelja, težina
vitrealne inflamacije pojačavala se sa brojem injekcija. Međutim,
zabilježeni su i dokazi o reverzibilnosti po oporavku. Priroda i vrijeme
pojave inflamacije zadnjeg segmenta ukazuju na imunološki posredovan
odgovor antitijelima, koji može da bude klinički irelevantan.
Razvoj katarakte zabilježen je kod nekih životinja po relativno dugom
periodu intenzivne inflamacije, što ukazuje na to da su promjene sočiva
bile posljedica teškog zapaljenja. Zabilježen je i prolazni porast
intraokularnog pritiska po davanju intravitrealne injekcije, nezavisno
od doze.
Mikroskopske promjene na oku bile su povezane sa inflamacijom i nijesu
ukazivale na degenerativne procese. Granulomatozne inflamatorne promjene
zabilježene su u optičkom disku nekih očiju. Ove promjene u zadnjem
segmentu su se smanjile i u nekim slučajevima potpuno povukle tokom
perioda oporavka.
Po intravitreanom ubrizgavanju nijesu primijećeni nikakvi znaci
sistemske toksičnosti. Antitijela na
ranibizumab identifikovana su u serumu i staklastom tijelu jedne
podgrupe tretiranih životinja.
Nema podataka o karcinogenosti ili mutagenosti.
Kod gravidnih ženki majmuna, intravitrealna primjena ranibizumaba koja
je rezultirala maksimalnom sistemskom izloženošću od 0,9-7 puta većom od
one u najgorem slučaju kliničke izloženosti, nije izazvala razvojnu
toksičnost ili teratogenost i nije imala uticaja na težinu ili strukturu
placente, iako bi se na osnovu njegovog farmakoloških efekata,
ranibizumab trebao smatarati potencijalno teratogenim i
embrio-fetotoksičnim.
Odsusutvo efekata posredovanih ranibizumabom na embrio-fetalni razvoj je
vjerovatno povezan uglavnom sa nemogućnošću da Fab fragment prođe kroz
placentu. Ipak, opisan je slučaj sa visokim nivoima serumskog
ranibizumaba kod majki i prisustnošću ranibizumaba u serumu fetusa,
ukazujući na zaključak da je anti-ranibizumab antitijelo djelovalo kao
proteinski nosač (koji sadrži Fc regiju) za ranibizumab, čime se
smanjuje njegov klirens iz seruma majki, a omogućuje njegov prenos kroz
placentu. Kako su ispitivanja embrio-fetalnog razvoja izvedena na
zdravim gravidnim ženkama, a bolesti (kao što je dijabetes) mogu
promijeniti permeabilnost placente za Fab fragment, rezultate studija
treba s oprezom tumačiti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
α,α-trehaloza dihidrat;
histidin hidrohlorid monohidrat;
histidin;
polisorbat 20;
voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C.
Ne zamrzavati.
Čuvati bočicu u kartonskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.
Prije upotrebe, neotvorena bočica se može čuvati na sobnoj temperaturi
(25°C) do 24 sata.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (staklo tip I)
zatvorena čepom od hlorobutil gume sive boje i aluminijumskim prstenom
sa sigurnosnim plastičnim poklopcem ("flip-off" zatvaračem). Spoljnje
pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena
bočica sa 0,23 ml rastvora, i Uputstvo za lijek.
U spoljnjem pakovanju nalazi se i medicinsko sredstvo za primjenu
lijeka: 1 tupa igla sa filterom (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 μm).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Bočica i igla sa filterom su namijenjene isključivo za jednokratnu
upotrebu. Ponovna upotreba može dovesti do infekcije ili drugog
oboljenja/oštećenja. Sve komponente su sterilne. Svaka komponenta u
pakovanju koja pokazuje znake oštećenja ili neovlašćenog otvaranja, ne
smije da se upotrijebi. Sterilnost se može garantovati samo ukoliko je
pečat na pakovanju ostao netaknut.
Za pripremu i intravitrealnu injekciju, potrebna su sljedeća medicinska
sredstva za jednokratnu
upotrebu:
- igla sa filterom promjera pora od 5 mikrometara (18G x 1½″, 1,2 mm x
40 mm, nalazi se u pakovanju lijeka Lucentis);
- sterilni špric od 1 ml (sadrži oznaku 0,05 ml, ne nalazi se u
pakovanju lijeka Lucentis) i injekciona igla (30G x ½″; ne nalazi se u
pakovanju lijeka Lucentis), za odrasle pacijente;
- precizni sterilni špric malog volumena koji je dostupan sa injekcionom
iglom (30G x ½″) u kompletu VISISURE (ne nalazi se u pakovanju lijeka
Lucentis), za prijevremeno rođenu odojčad.
Za pripremu lijeka Lucentis za intravitrealnu primjenu kod odraslih,
molimo postupajte po sljedećim uputstvima:
1. Prije nego što izvučete sadržaj, skinite zatvarač bočice i očistite
septum bočice (npr. tupferom
natopljenim alkoholom, 70%).
2. Postavite iglu sa filterom promjera pora od 5 mikrometara (18G x
1½″, 1.2 mm x 40 mm , iz pakovanja) na špric od 1 ml primjenom
aseptične tehnike. Tupu iglu sa filterom gurnite u centar čepa na
bočici sve dok igla ne dođe do dna bočice.
3. Izvucite svu tečnosti iz bočice držeći bočicu u uspravnom položaju,
blago nakošenu kako bi se olakšalo povlačenje cijele količine.
4. Vodite računa da klip bude povučen dovoljno unazad kada se prazni
bočica, kako bi se i igla sa filterom potpuno ispraznila.
5. Ostavite tupu iglu sa filterom u bočici i odvojite špric od igle sa
filterom. Iglu sa filterom treba baciti poslije povlačenja sadržaja
bočice i ona se ne smije koristiti za intravitrealnu injekciju.
6. Primjenom aseptične tehnike čvrsto spojite injekcionu iglu (30G x
½″, 0.3 mm x 13 mm) na špric.
7. Pažljivo uklonite poklopac sa injekcione igle ne odvajajući
injekcionu iglu sa šprica.
Napomena: Čvrsto držite bazu injekcione igle prilikom uklanjanja
poklopca.
8. Pažljivo izbacite vazduh zajedno sa viškom rastvora iz šprica i
podesite dozu do oznake 0,05 ml na špricu. Špric je sada spreman za
primjenu injekcije.
Napomena: Ne brišite iglu za injekciju. Ne povlačite klip unazad.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba ukloniti
u skladu važećim propisima. Odložite korišćeni špric zajedno sa iglom u
kontejner za odlaganje oštrih predmeta.
Upotreba kod pedijatrijske populacije
Da biste pravilno pripremili lijek Lucentis za intravitrealnu primjenu
kod prijevremeno rođene odojčadi, pridržavajte se Uputstva za upotrebu
koje se nalazi u pakovanju kompleta VISISURE.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/5641 - 2865
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 13.01.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 08.11.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Lucentis, 10 mg/ml, rastvor za injekciju
INN: ranibizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml rastvora sadrži 10 mg ranibizumaba*. Svaka bočica sadrži 2,3 mg
ranibizumaba u 0,23 ml
rastvora. Ovim se omogućava upotrebljiva količina za isporuku
jednokratne doze od 0,05 ml koja sadrži 0,5 mg ranibizumaba za odrasle
pacijente, kao i jednokratne doze od 0,02 ml koja sadrži 0,2 mg
ranimizumaba za prijevremeno rođenu odojčad.
*Ranibizumab je fragment humanog monoklonskog antitijela proizveden u
ćelijama Escherichia coli,
rekombinantnom DNK tehnologijom.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar, bezbojan do blijedo smeđkasto-žuti rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Lucentis je indikovan kod odraslih za:
- Liječenje neovaskularne (vlažne) senilne makularne degeneracije (AMD
–eng. age – related macular degeneration)
- Liječenje oštećenja vida nastalog zbog dijabetesnog makularnog edema
(DME)
- Liječenje proliferativne dijabetesne retinopatije (PDR)
- Liječenje oštećenja vida uzrokovanog makularnim edemom nastalim kao
posljedica okluzije retinalne vene (RVO - okluzija grane retinalne
vene ili okluzija centralne retinalne vene)
- Liječenje oštećenja vida nastalog zbog neovaskularizacije horoidee
(CNV)
Lijek Lucentis je indikovan kod prijevremeno rođene odojčadi za:
- Liječenje retinopatije kod nedonoščadi (engl. retinopathy of
prematurity (ROP)) sa bolešću zone I (stadijum 1+, 2+, 3 ili 3+), zone
II (stadijum 3+) ili AP-ROP-om (agresivnim posteriornim ROP-om).
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Lucentis smije da primjenjuje isključivo kvalifikovani oftalmolog
sa iskustvom u davanju
intravitrealnih injekcija.
Doziranje
Odrasli
Preporučena doza lijeka Lucentis iznosi 0,5 mg data kao pojedinačna
intravitrealna injekcija. Ovo odgovara zapremini injekcije od 0,05 ml.
Vremenski period između dvije doze ubrizgane u isto oko iznosi najmanje
4 nedjelje.
Terapija lijekom Lucentis kod odraslih počinje primjenom jedne injekcije
na mjesec dana, dok se ne postigne maksimalna oštrina vida i/ili do
izostanka znakova aktivnosti bolesti tj. bez promjena u oštrini vida i u
drugim znacima i simptomima bolesti pri kontinuiranoj terapiji. Kod
pacijenata sa vlažnom AMD, DME, PDR i RVO na početku mogu biti potrebne
tri ili više uzastopnih mjesečnih injekcija.
Nakon toga, ljekar će odrediti intervale praćenja i primjene terapije,
na osnovu aktivnosti bolesti,
procijenjene parametrima oštrine vida i/ili anatomskim parametrima.
Ukoliko prema mišljenju ljekara parametri oštrine vida i anatomski
parametri upućuju na to da
pacijent nema koristi od nastavka terapije, primjenu lijeka Lucentis
treba prekinuti.
Praćenje aktivnosti bolesti može uključiti klinički pregled,
funkcionalno testiranje ili vizualizacione tehnike (npr. optička
koherentna tomografija ili fluorescentna angiografija).
Ako se pacijenti liječe prema režimu „liječi i produži terapiju“, nakon
što se postigne maksimalna oštrina vida i/ili povuku znaci aktivnosti
bolesti, intervali liječenja mogu se postepeno produžavati dok se ne
vrate znaci aktivnosti bolesti ili oštećenje vida. Interval terapije
smije se produžiti najviše za dvije nedjelje (odjednom) kod vlažne AMD i
najviše za mjesec dana (odjednom) kod DME. Kod PDR i RVO, terapijski
intervali se takođe mogu postepeno produžavati, međutim nema dovoljno
podataka na osnovu kojih bi se mogla zaključiti dužina ovih produženja.
Ukoliko se bolest aktivira, interval terapije treba smanjiti u skladu sa
tim.
Terapiju oštećenja vida uzrokovanog CNV-om treba odrediti individualno
za svakog pacijenta na osnovu aktivnosti bolesti. Nekim pacijentima može
biti potrebna samo jedna injekcija tokom prvih 12 mjeseci; drugim može
biti potrebna učestalija terapija koja uključuje i primjenu jedne
injekcije mjesečno. Kod CNV-a kao posljedice patološke miopije (PM),
mnogim pacijentima može biti potrebno samo jedna ili dvije injekcije
tokom prve godine (vidjeti dio 5.1).
Terapija lijekom Lucentis i laserska fotokoagulacija kod DME-a i kod
makularnog edema posljedično nastalog zbog okluzije ogranka retinalne
vene (BRVO – eng. branch retinal vein occlusion)
Postoje neka iskustva o primjeni lijeka Lucentis istovremeno sa
laserskom fotokoagulacijom (vidjeti dio 5.1). Kada se daje istog dana,
Lucentis bi trebalo davati najmanje 30 minuta poslije laserske
fotokoagulacije. Lucentis se može davati pacijentima koji su prethodno
imali lasersku fotokoagulaciju.
Fotodinamska terapija ljekovima Lucentis i verteporfinom u CNV-u kao
posljedica PM-e
Nema iskustava s istovremenom primjenom ljekova Lucentis i verteporfin.
Prijevremeno rođena odojčad
Preporučena doza lijeka Lucentis kod prijevremeno rođene odojčadi je 0.2
mg data kao intravitrealna injekcija. Ovo odgovara injekciji zapremine
od 0.02 ml. Terapija ROP-a kod prijeveremeno rođene odojčadi se
započinje davanjem pojedinačne injekcije po oku i može biti data
bilateralno u istom danu. Ukupno, do tri injekcije po oku mogu biti
primijenjene u okviru šest meseci od započinjanja terapije ukoliko
postoje znaci aktivnosti bolesti. Većina pacijenata (78%) u
24-nedjeljnom kliničkom ispitivanju RAINBOW je primila jednu injekciju
po oku. Pacijenti koji su u ovom kliničkom ispitivanju liječeni dozom od
0,2 mg nisu imali potrebu za dodatnim liječenjem u naknadnom dugotrajnom
produžetku ispitivanja koje je pratilo pacijente do pete godine života
(vidjeti dio 5.1). Primjena više od tri injekcije po oku nije
ispitivana. Interval između dve injektovane doze u isto oko treba da
bude najmanje četiri nedjelje.
Posebne populacije
Insuficijencija jetre
Lijek Lucentis nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
jetre. Ipak, ova populacija ne zahtijeva posebna razmatranja.
Bubrežna insuficijencija
Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega (vidjeti dio 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno podešavanje doze kod starijih pacijenata. Postoji
ograničeno iskustvo kod pacijenata
starijih od 75 godina sa DME.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Lucentis kod djece i adolescenata mlađih
od 18 godina za indikacije osim za liječenje retinopatije kod
nedonoščadi nisu utvrđene. Dostupni podaci za pacijente adolescente
uzrasta 12 do 17 godina sa oštećenjem vida uzrokovanog CNV-om opisani su
u dijelu 5.1 ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.
Način primjene
Bočica za jednokratnu upotrebu i isključivo za intravitrealnu primjenu.
Budući da je zapremina koja se nalazi u bočici (0,23 ml) veća od
preporučene doze (0,05 ml za odrasle i 0.02 ml za prijevremeno rođenu
odojčad), potrebno je prije primjene odstraniti dio zapremine koja se
nalazi u bočici.
Lijek Lucentis treba vizuelno pregledati da li ima čestica i promjene
boje prije same primjene. Za informacije o pripremi lijeka Lucentis,
vidjeti dio 6.6.
Proceduru ubrizgavanja treba obaviti u aseptičnim uslovima, što
podrazumijeva upotrebu: hirurške dezinfekcije ruku, sterilne rukavice,
sterilni zastor i sterilni spekulum (ili ekvivalentni instrument) za
očne kapke kao i mogućnost sterilne paracenteze (ako bude potrebna).
Prije nego što se obavi ova intravitrealna procedura treba pažljivo
procijeniti anamnestičke podatke pacijenta na sve reakcije
preosjetljivosti (vidjeti dio 4.4). Prije davanja injekcije treba dati
odgovarajuću anesteziju i lokalne antibiotike širokog spektra djelovanja
radi dezinfekcije periokularne kože, kapka i površine oka, u skladu sa
ljekarskim ordiniranjem.
Odrasli
Kod odraslih pacijenata injekcionu iglu treba uvesti 3,5-4,0 mm iza
limbusa u vitrealnu šupljinu, izbjegavajući horizontalni meridijan i
ciljati prema centru jabučice. Potom se injektuje 0,05 ml lijeka; za
narednu injekciju koristiti se drugo mjesto uboda na beonjači.
Pedijatrijska populacija
Za terapiju prijevremeno rođene odojčadi treba koristiti injekcioni
špric male zapremine i visoke preciznosti zajedno sa injekcionom iglom
(30G x ½″) koji se nalazi u sklopu kompleta VISISURE (vidjeti dio 6.6).
Kod prijevremeno rođene odojčadi, injekcionu iglu treba uvesti 1,0-2,0
mm iza limbusa, pri čemu igla treba biti usmjerena prema očnom živcu.
Zatim se injicira zapremina injekcije od 0.02 ml.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Pacijenti koji imaju aktivnu ili suspektnu okularnu ili periokularnu
infekciju.
- Pacijenti sa aktivnom teškom intraokularnom inflamacijom.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje
Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških ljekova, naziv i broj serije
primijenjenog lijeka je potrebno jasno evidentirati.
Reakcije povezane sa primjenom intravitrealne injekcije
Intravitrealne injekcije, uključujući i ubrizgavanje lijeka Lucentis,
dovode se u vezu sa endoftalmitisom, intraokularnom inflamacijom,
regmatogenom ablacijom retine, cijepanjem retine i jatrogenom
traumatskom kataraktom (vidjeti dio 4.8).
Kada se daje injekcija lijeka Lucentis, mora se uvijek koristiti
adekvatna aseptična tehnika davanja injekcije. Dodatno se pacijenti
moraju pratiti tokom nedjelje nakon primanja injekcije kako bi bila
omogućena rana terapija infekcije ako se ona pojavi. Pacijente treba
uputiti da, bez odlaganja, prijave simptome koji ukazuju na
endoftalmitis ili bilo koji od gore navedenih događaja.
Porast intraokularnog pritiska
Primijećeno je prolazno povišenje očnog pritiska u toku prvih 60 minuta
od primanja injekcije lijeka Lucentis. Takođe je identifikovan i stalno
povišeni intraokularni pritisak (vidjeti dio 4.8). Moraju se pratiti i
intraokularni pritisak i perfuzija očnog nerva i adekvatno održavati.
Pacijente treba obavijestiti o simptomima ovih potencijalnih neželjenih
reakcija i uputiti ih da obavijeste svog ljekara ako im se pojave znaci
kao što su bol u oku ili pojačan osjećaj nelagodnosti, pogoršanje
crvenila oka, zamućen ili oslabljen vid, povećan broj malih čestica u
vidnom polju ili pojačana osjetljivost na svjetlost (vidjeti dio 4.8).
Bilateralna primjena
Podaci o primjena lijeka Lucentis u oba oka istovremeno (uključujući
primjenu istog dana) ne ukazuju na povećan rizik od sistemskih
neželjenih dejstava u poređenju sa terapijom samo jednog oka.
Imunogenost
Lijek Lucentis ima potencijalnu imunogenost. S obzirom da postoji
potencijani rizik od povećanje sistemske izloženosti kod pacijenata sa
DME, ne može se isključiti povećan rizik od razvoja hipersenzitivnosti u
ovoj populaciji pacijenata. Pacijente treba uputiti da prijave
intraokularnu inflamaciju koja postane ozbiljna, što može biti klinički
znak koji govori u prilog stvaranja intraokularnih antitijela.
Istovremena primjena drugih anti-VEGF (faktor rasta vaskularnog
endotela)
Lijek Lucentis ne treba davati istovremeno sa drugim anti-VEGF ljekovima
(sistemskim ili okularnim).
Nedavanje lijeka Lucentis kod odraslih
Dozu treba odložiti i terapiju ne počinjati prije termina naredne
zakazane terapije u slučaju pojave:
- Smanjenja najbolje korigovane oštrine vida (BCVA) od ≥ 30 slova, u
poređenju sa posljednjom procjenom oštrine vida;
- Intraokularnog pritiska od ≥ 30 mmHg;
- Rupture retine;
- Subretinalne hemoragije koja zahvata centar fovee ili ako je veličina
hemoragije veća od
≥ 50% ukupne površine lezije;
- Obavljene ili planirane intraokularne hirurške intervencije u
prethodnih ili narednih 28 dana.
Rascjep pigmentnog epitela retine
Faktori rizika povezani sa rupturom pigmentog epitela retine nastalim
nakon anti-VEGF terapije u srvhu liječenja vlažne AMD potencijalno i
drugih formi CNV-a uključuju opsežnu i/ili visoko-pozicioniranu ablaciju
pigmentnog epitela retine. Kod pacijenata kod kojih postoje pomenuti
fakori rizika za nastanak rupture pigmentnog epitela retine, terapiju
lijekom ranibizumab treba započeti oprezno.
Regmatogena ablacija retine ili makularne rupture kod odraslih
Kod pacijenata sa regmatogenom ablacijom retine ili makularnom rupturom
stadijuma 3 ili 4, terapiju treba obustaviti.
Pedijatrijska populacija
Upozorenja i mjere opreza za odrasle pacijente važe i za primjenu kod
prijevremeno rođene odojčadi sa ROP-om. Dugoročna bezbjednost kod
prijevremeno rođene odojčadi s ROP-om je ispitivana u produžetku
kliničkog ispitivanja RAINBOW do pete godine života. Bezbjednosni profil
ranibizumaba 0,2 mg u toku produžetka ispitivanja je bio u skladu sa
onim opaženim u glavnom ispitivanju nakon 24 nedjelje (vidjeti dio 4.8).
Populacije sa ograničenim podacima
Postoji samo ograničeno iskustvo kod terapije pacijenata sa DME nastalog
usljed dijabetesa tipa 1. Lijek Lucentis nije ispitivan kod pacijenata
koji su prethodno primali intravitrealne injekcije, kod pacijenata sa
aktivnom sistemskom infekcijom ili kod pacijenata sa istovremenim
oboljenjem oka kao što je ablacija retine ili makularne punktuacije.
Postoje ograničena iskustva u terapiji lijekom Lucentis kod dijabetičara
sa HbA1c preko 108 mmol/mol (12%) dok za pacijente sa nekontrolisanom
hipertenzijom. Ljekar bi trebalo da razmotri nedostatak informacija u
terapiji ovih pacijenata.
Nema dovoljno podataka da bi se donio zaključak o efektu lijeka Lucentis
kod bolesnika sa RVO kod
kojih je došlo do ireverzibilnog gubitka vidne funkcije zbog ishemije.
Kod pacijenata sa PM-om postoje ograničeni podaci o efikasnosti lijeka
Lucentis kod pacijenata koji su se prethodno neuspješno podvrgli
verteporfin fotodinamskoj terapiji (vPDT). Takođe, iako je dosljedana
efikasnost uočena kod ispitanika sa lezijama ispod fovee ili uz nju,
nema dovoljno podataka da bi se mogao donijeti zaključak o efikasnosti
lijeka Lucentis kod ispitanika s PM-om i lezijama izvan ove.
Sistemski efekti nakon intravitrealne primjene
Nakon intravitrealne injekcije VEGF inhibitora zabilježeni su sistemski
neželjeni događaji koji uključuju krvarenja koja nijesu povezana sa okom
te arterijske tromboembolijske događaje.
Postoje ograničeni podaci o bezbjednosti terapije kod pacijenata sa DME
ili makularnog edema nastalog zbog RVO i CNV-a kao posljedica PM-e sa
anamnestičkim podacima o moždanom udaru ili tranzitornom ishemičnom
napadu. Treba biti oprezan kod terapije takvih pacijenata (vidjeti dio
4.8).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena formalna ispitivanja interakcije.
Za dopunsku primjenu fotodinamske terapije (PDT) verteporfinom i lijekom
Lucentis u vlažnoj AMD i PM, vidjeti dio 5.1.
Za dopunsku primjenu laserske fotokoagulacije i lijeka Lucentis u DME i
BRVO, vidjeti dijelove 4.2 i 5.1.
U kliničkim ispitivanjima liječenja oštećena vida usljed DME,
istovremena primjena tiazolidinindiona kod pacijenata koji su dobijali
lijek Lucentis nije uticala na promjenu oštrine vida ili debljine
centralnog retinalnog područja.
Pedijatrijska populacija
Nisu sprovedena ispitivanja interakcija.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena
Žene u reproduktivnom periodu bi trebalo da tokom terapije koriste
efikasnu kontracepciju.
Plodnost
Nijesu dostupni podaci o fertilnosti.
Trudnoća
Nijesu dostupni klinički podaci o upotrebi ranibizumaba kod trudnica.
Studije na cynomolgus majmunima nijesu ukazivale na direktne ili
indirektne štetne efekte u odnosu na trudnoću ili embrio/fetalni razvoj
(vidjeti dio 5.3).
Očekuje se da sistemsko izlaganje ranibizumabu bude veoma nisko poslije
ubrizgavanja u oko, ali zbog njegovog mehanizma dejstva, ranibizumab se
mora smatrati potencijalno teratogenim i embrio/fetotoksičnim. Prema
tome, ranibizumab se ne smije koristiti tokom trudnoće osim ako
očekivana koristi ne prevazilazi potencijalni rizik po fetus. Za žene
koje žele da ostanu u drugom stanju i na terapiji su ranibizumabom,
preporučljivo je da sačekaju najmanje 3 mjeseca poslije posljednje doze
ranibizumaba prije začeća.
Dojenje
Na osnovu vrlo ograničenih podataka, ranibizumab se u malim količinama
može izlučiti u majčino mlijeko. Efekat ranibizumaba na dojeno
novorođenče/odojče nije poznat. Kao mjera opreza dojenje se ne
preporučuje tokom terapije lijekom Lucentis.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Procedura davanja lijeka Lucentis može da dovede do privremenog
poremećaja vida, što može da utiče na sposobnost za upravljanje vozilom
i rukovanje mašinama (vidjeti dio 4.8). Pacijenti koji osjete ove znake
ne smiju da upravljaju vozilima i mašinama dok se ovi privremeni
poremećaji vida ne povuku.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Većina neželjenih reakcija prijavljenih nakon primanja lijeka Lucentis
su povezane sa procedurom
intravitrealne injekcije.
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije na oku nakon primjene lijeka
Lucentis su: bol u oku, okularna hiperemija, povišen intraokularni
pritisak, vitritis, cijepanje staklastog tijela, retinalna hemoragija,
poremećaj vida, plutajuće čestice u staklastom tijelu, konjuktivalna
hemoragija, iritacija oka, osjećaj stranog tijela u oku, pojačano
suzenje, blefaritis, suvoća ok i svrab oka.
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije van oka su glavobolja,
nazofaringitis i artralgija.
Manje često prijavljivane, ali ozbiljnije, neželjene reakcije uključuju
endoftalmitis, sljepilo, ablaciju
retine, rupturu retine i jatrogenu traumatsku kataraktu (vidjeti dio
4.4).
Neželjene reakcije koje su se javile nakon primanja lijeka Lucentis u
kliničkim studijama su
sažete u tabeli ispod.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija^(#)
Neželjene reakcije su navedene po sistemima organa i učestalosti
korišćenjem sljedeće konvencije: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do
<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000),
veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti iz
raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene
reakcije su prikazane u redosledu po opadajućoj ozbiljnosti.
+---------------------------------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+:====================================+:====================================+
| Veoma često | Nazofaringitis |
| | |
| Često | Infekcija urinarnog trakta* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Anemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Preosjetljivost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Anksioznost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često | Glavobolja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često | Vitritis, ablacija vitreusa, |
| | retinalna hemoragija, poremećaj |
| | vida, bol u oku, vitrealne |
| | plutajuće tačkice, konjunktivalna |
| | hemoragija, iritacija oka, osjećaj |
| | stranog tijela u oku, pojačano |
| | suzenje, blefaritis, suvo oko, |
| | okularna hiperemija, svrab u oku. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Retinalna degeneracija, retinalni |
| | poremećaj, ablacija retine, ruptura |
| | retine, odvajanje retinalnog |
| | pigmentnog epitela, cijepanje |
| | retinalnog pigmentnog epitela, |
| | smanjena oštrina vida, vitrealna |
| | hemoragija, vitrealni poremećaj, |
| | uveitis, iritis, iridociklitis, |
| | katarakta, subkapsularna katarakta, |
| | zamućenje posteriorne kapsule, |
| | punktatni keratitis, abrazija |
| | rožnjače, upala prednje komore, |
| | zamagljeni vid, hemoragija na |
| | mjestu ubrizgavanja, hemoragija |
| | oka,konjunktivitis, alergijski |
| | konjunktivitis, curenje iz oka, |
| | fotopsija, fotofobija, neprijatan |
| | osjećaj u oku, edem očnih kapaka, |
| | bol u očnim kapcima, konjunktivalna |
| | hiperemija. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Sljepilo, endoftalmitis, hipopion, |
| | hifema, keratopatija, adhezija |
| | dužice, |
| | |
| | kornealni depoziti, edem rožnjače, |
| | kornealne strije, bol na mjestu |
| | ubrizgavanja, iritacija na mjestu |
| | ubrizgavanja, abnormalni osjećaj u |
| | oku, iritacija očnog kapka. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Kašalj |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Mučnina |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Alergijske reakcije (ospa, |
| | urtikarija, pruritus, eritem) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji koštano-mišićnog i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često | Artralgija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Analize |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veoma često | Povećan intraokularni pritisak |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
^(#) neželjene reakcije su definisane kao neželjeni događaji (kod
najmanje 0,5 procenat poena pacijenata) koji su se javili sa višom
stopom (najmanje 2 procenat poena) kod pacijenata na terapiji sa 0,5 mg
lijeka Lucentis nego kod onih koji su primali kontrolnu terapiju
(placebo ili verteporfin PDT).
* zabiljležene jedino u populaciji sa DME.
Neželjene reakcije povezane sa klasom proizvoda
U studijama faze III sa vlažnom AMD ukupna učestalost ne-okularnih
hemoragija, neželjenog dejstva potencijalno povezanog sa sistemskom
inhibicijom VEGF (faktorom rasta vaskularnog endotela) bila je neznatno
povećana kod pacijenata liječenih ranibizumabom. Međutim, nije bilo
dosljednog obrasca među različitim hemoragijama. Postoji teorijski rizik
od arterijskog tromboembolijskog događaja, uključujući moždani udar i
infarkt miokarda po intravitrealnom ubrizgavanju inhibitora VEGF.
Niska stopa incidence arterijskih tromboembolijskih događaja primijećena
je u kliničkim ispitivanjima sa lijekom Lucentis kod pacijenata sa AMD,
DME, PDR, RVO i CNV, a nije bilo većih razlika između tretmanske grupe
na ranibizumabu, u odnosu na kontrolnu grupu.
Pedijatrijka populacija
Bezbjednost lijeka Lucentis 0.2 mg je ispitivana u 6-mjesečnom kliničkom
ispitivanju (RAINBOW), koje je uključivalo 73 prijevremeno rođena
odojčeta sa ROP-om na terapiji ranibizumabom 0.2 mg (vidjeti dio 5.1).
Neželjene reakcije na nivou oka prijavljene kod više od jednog pacijenta
liječenog sa 0.2 mg ranibizumaba su bile retinalna i konjunktivalna
hemoragija. Neželjene reakcije koje nisu vezane za oko, prijavljene kod
više od jednog pacijenta na terapiji ranibizumabom od 0.2 mg su bile
nazofaringitis, anemija, kašalj, infekcija urinarnog trakta i alergijske
reakcije. Neželjene reakcije ustanovljene kod indikacija za odrasle
pacijente se smatraju primenljivim i za prijevremeno rođenu odojčad sa
ROP-om, iako nisu sva primijećena u RAINBOW kliničkom ispitivanju.
Dugoročna bezbjednosti kod prijevremeno rođene odojčadi sa ROP-om je
ispitivana do pete godine u produžetku kliničkog ispitivanja RAINBOW
tokom koga nisu uočeni novi bezbjednosni signali. Bezbjednosni profil
ranibizumaba 0,2 mg tokom produžetka ispitivanja bio je u skladu s onim
opaženim u glavnom ispitivanju nakon 24 nedjelje.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
U kliničkim i post-marketinškim podacima sa vlažnom AMD zabilježeni su
slučajevi nehotičnog predoziranja. Neželjene reakcije povezane sa ovim
prijavljenim slučajevima bili su povećanje intraokularnog pritiska,
prolazno sljepilo, smanjena oštrina vida, edem rožnjače, kornealni bol i
bol u oku. Ako dođe do predoziranja, treba pratiti i kontrolisati
intraokularni pritisak za koji ordinirajući ljekar, ako je neophodno
mora da primijeni terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Oftalmološki antineovaskularni ljekovi
ATC kod: S01LA04
Mehanizam djelovanja
Ranibizumab je fragment humanog rekombinantnog monoklonskog antitijela
usmjerenog protiv humanog faktora rasta vaskularnog endotela A (VEGF-A).
On se visokim afinitetom vezuje za VEGF-A izoforme (npr. VEGF₁₁₀,
VEGF₁₂₁ i VEGF₁₆₅), sprječavajući na taj način vezivanje VEGF- A za
njegove receptore VEGFR-1 i VEGFR-2.
Vezivanje VEGF-A za njegove receptore dovodi do proliferacije endotelnih
ćelija i neovaskularizacije, kao i do vaskualrne eksudacije, a smatra se
da sve to doprinosi progresiji neovaskularne forme senilne makularne
degeneracije, patološke miopije i CNV-a ili oštećenju vida uzrokovanom
bilo dijabetesnim makularnim edemom ili makularnim edemom nastalim
usljed RVO kod odraslih pacijenata i retinopatije kod prijevremeno
rođene odojčadi.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Terapija vlažne AMD
Kod vlažne AMD, klinička bezbjednost i efikasnost lijeka Lucentis
procjenjivana je u tri randomizovane, dvostruko-maskirane, placebom ili
aktivno kontrolisane studije u trajanju od 24 mjeseci kod pacijenata s
neovaskularnom senilnom makularnom degeneracijom. U ove studije
uključeno je ukupno 1323 pacijenata (879 aktivnih i 444 kontrolnih).
U studiji FVF2598g (MARINA), 716 pacijenata sa minimalnom klasičnim ili
okultnim lezijama bez klasične komponente, bili su randomizovani u
odnosu 1:1:1, da prime jednom mjesečno injekcije lijeka Lucentis od 0,3
mg, lijeka Lucentis od 0,5 mg ili im je prividno primijenjen lijek.
U studiji FVF2587g (ANCHOR), 423 pacijenata sa predominantno klasičnim
lezijama CNV bilo je randomizovano u odnosu 1:1:1 da primaju lijek
Lucentis od 0,3 mg mjesečno, lijeka Lucentis od 0,5 mg mjesečno ili
verteporfin PDT (na početku i potom na svaka 3 mjeseca, ako je
fluoresceinska angiografija pokazivala perzistenciju ili ponovnu pojavu
vaskularne eksudacije).
Ključne mjere ishoda su sažete u Tabeli 1 i Slici 1.
Tabela 1 Ishodi u studijama FVF2598g (MARINA) i FVF2587g (ANCHOR) posle
12 i 24 mjeseca
+:--------------+:---------+:----------+:-----------+:--------------+:------------+
| | | FVF2598g (MARINA) | FVF2587g (ANCHOR) |
+---------------+----------+-----------+------------+---------------+-------------+
| Mjere | Mjesec | Placebo | Lucentis | Verteporfin | Lucentis |
| ishoda | | (n=238) | 0,5 mg | PDT (n=143) | 0,5 mg |
| | | | | | (n=140) |
| | | | (n=240) | | |
+---------------+----------+-----------+------------+---------------+-------------+
| Gubitak | 12 | 62% | 95% | 64% | 96% |
| oštrine | mjesec | | | | |
| vida od <15 | | | | | |
| znakova | | | | | |
| (%)^(a) | | | | | |
| (održavanje | | | | | |
| vida- | | | | | |
| primarni | | | | | |
| parametar) | | | | | |
| +----------+-----------+------------+---------------+-------------+
| | 24 | 53% | 90% | 66% | 90% |
| | mjesec | | | | |
+---------------+----------+-----------+------------+---------------+-------------+
| Poboljšanje | 12 | 5% | 34% | 6% | 40% |
| oštrine | mjesec | | | | |
| vida od ≥15 | | | | | |
| znakova | | | | | |
| (%)a | | | | | |
| +----------+-----------+------------+---------------+-------------+
| | 24 | 4% | 33% | 6% | 41% |
| | mjesec | | | | |
+---------------+----------+-----------+------------+---------------+-------------+
| Srednja | 12 | -10,5 | +7,2 | -9,5 (16,4) | +11,3 |
| promjena | mjesec | | | | |
| oštrine | | (16,6) | (14,4) | | (14,6) |
| vida [broj | | | | | |
| znaka/slova | | | | | |
| (SD)]a | | | | | |
| +----------+-----------+------------+---------------+-------------+
| | 24 | -14,9 | +6,6 | -9,8 (17,6) | +10,7 |
| | mjesec | | | | |
| | | (18,7) | (16,5) | | (16,5) |
+---------------+----------+-----------+------------+---------------+-------------+
^(a) p<0.01
Slika 1. Srednja promjena oštrine vida od početka do 24. mjeseca u
studiji FVF2598g
(MARINA) i studiji FVF2587g (ANCHOR)
[A graph of a number of objects Description automatically generated with
medium confidence]
mjesec
srednja promjena oštrine vida ± SE
mjesec
srednja promjena oštrine vida ± SE
Placebo
Rezultati obe ove studijepokazali su da kontinuirana terapija
ranibizumabom može da bude od koristi i kod pacijenata koji su izgubili
≥15 znakova najbolje korigovane oštrine vida (BCVA) u prvoj godini
terapije.
Statistički značajno poboljšanje vidne funkcije koje su prijavili
pacijenti je zabilježeno i u studiji MARINA i u studiji ANCHOR sa
terapijom ranibizumabom u odnosu na kontrolnu grupu, mjereno NEI VFQ-25
upitnikom.
U studiji FVF3192g (PIER), 184 pacijenta sa svim oblicima neovaskularne
AMD su randomizovani u odnosu 1:1:1 i primali su lijek Lucentis od 0,3
mg, lijek Lucentis od 0,5 mg ili su prividno primali lijek jednom
mjesečno u 3 uzastopne doze, a potom na svaka 3 mjeseca. Od 14. mjeseca
studije, pacijentima koji su samo prividno primali injekciju, bilo je
dozvoljeno da primaju ranibizumab, a od 19. mjeseca bilo je dozvoljeno
češće primanje terapije. Pacijenti koji su primali lijek Lucentis u
studiji PIER dobili su u prosjeku ukupno 10 terapija.
Poslije inicijalnog poboljšanja oštrine vida (tokom mjesečnog
doziranja), pacijentima je opadala prosječna oštrina vida tokom
kvartalnog doziranja lijeka i vraćala se na početne vrijednosti u
12.-tom mjesecu, a ovaj efekat je kod većine liječenih pacijenata (82%)
održan do 24.-tog mjeseca. Ograničeni podaci su dobijeni od pacijenata
koji su prividno primali lijek a kasnije su primali ranibizumab, ukazuju
da rano započinjanje terapije može biti povezano sa boljim očuvanjem
oštrine vida.
Podaci iz dvije studije (MONT BLANC-BPD952A2308 i DENALI-BPD952A2309)
koje su sprovedene nakon odobrenja lijeka da bi potvrdile efikasnost
lijeka Lucentis nisu pokazale dodatni povoljan efekat kombinovane
primjene verteporfina (Visudyne PDT) i lijeka Lucentis u poređenju
lijekom Lucentis kao monoterapija.
Liječenje oštećenja vida uzrokovanog CNV-om usled PM
Klinička bezbjednost i efikasnost lijeka Lucentis kod pacijenata sa
oštećenjem vida uzrokovanim CNV- om usled PM, procijenjene su na osnovu
12-mjesečnih podataka iz dvostruko slijepe, kontrolisane pivotalne
studije F2301 (RADIANCE). U ovoj studiji 277 pacijenata je randomizovano
u odnosu 2:2:1 u jednu od sljedećih grupa:
- grupa I (ranibizumab 0,5 mg, režim doziranja prema kriterijumu
„stabilnost vida“ definisanom
kao bez promjene BCVA u odnosu na dvije prethodne mjesečne evaluacije).
- grupa II (ranibizumab 0,5 mg, režim doziranja prema kriterijumu
„aktivnost bolesti“ definisanom kao oštećenje vida koje se može
pripisati pojavi intra- ili subretinalne tečnosti ili aktivnom curenju
usljed CNV lezija procenjenih pomoću OCT i/ili FA).
- grupa III (vPDT i od 3. mjeseca pacijentima je bilo dozvoljeno da
primaju ranibizumab).
U Grupi II, gde je preporučeno doziranje (vidjeti dio 4.2), 50,9%
pacijenata je zahtjevalo 1 ili 2 injekcije, 34,5% je zahtjevalo 3 do 5
injekcija i 14,7% je zahtjevalo 6 do 12 injekcija tokom perioda
ispitivanja od 12 meseci. 62,9% pacijenata Grupe II nije zahtjevalo
injekcije u drugih 6 meseci studije.
Ključni parametri efikasnosti iz ispitivanja RADIANCE su sažeti u Tabeli
2 i Slici 2.
Tabela 2 Efikasnost u 3. i 12. mjesecu (RADIANCE)
+:-------------------------------+:------------+:--------------+:---------+
| | Grupa I | Grupa II | Grupa |
| | Ranibizumab | Ranibizumab | III |
| | 0,5 mg | 0,5 mg | vPDT^(b) |
| | | | |
| | „stabilnost | „aktivnost | (n=55) |
| | vida“ | bolesti“ | |
| | (n=105) | (n=116) | |
+--------------------------------+-------------+---------------+----------+
| 3. mjesec | | | |
+--------------------------------+-------------+---------------+----------+
| Srednja prosječna promjena | +10,5 | +10,6 | +2,2 |
| BCVA od 1. do | | | |
| | | | |
| 3. mjeseca u odnosu na | | | |
| početnu vrijednost^(a) | | | |
| | | | |
| (broj znakova/slova) | | | |
+--------------------------------+-------------+---------------+----------+
| Udio pacijenata sa | 38,1% | 43,1% | 14,5% |
| poboljšanjem vida za: | | | |
| | | | |
| ≥15 slova ili postignutim | | | |
| BCVA ≥84 slova | | | |
+--------------------------------+-------------+---------------+----------+
| 12. mjesec | | | |
+--------------------------------+-------------+---------------+----------+
| Broj injekcija do 12. | 4,6 | 3,5 | N/P |
| mjeseca: Srednja vrijednost | | | N/P |
| | 4,0 | 2,5 | |
| Medijana | | | |
+--------------------------------+-------------+---------------+----------+
| Srednja prosječna promjena | +12,8 | +12,5 | N/P |
| BCVA od 1. do | | | |
| | | | |
| 12. mjeseca u odnosu na | | | |
| početnu vrijednost^(a) | | | |
| | | | |
| (broj znakova/slova) | | | |
+--------------------------------+-------------+---------------+----------+
| Udio pacijenata sa | 53,3% | 51,7% | N/P |
| poboljšanjem vida za: | | | |
| | | | |
| ≥15 slova ili postignutim | | | |
| BCVA ≥84 slova | | | |
+--------------------------------+-------------+---------------+----------+
^(a) p<0,00001 poređenje sa kontrolnom grupom koja je primala vPDT
^(b) Komparativna kontrola do 3. mjeseca. Pacijenti randomizovani u
grupu koja na vPDT-a mogli su od
3. mjeseca primati ranibizumab (38 pacijenata u grupi III primalo je
ranibizumab od 3. mjeseca)
Slika 2. Srednja promjena BCVA u odnosu na početne vrijednosti tokom
vremena do
12. mjeseca (RADIANCE)
[A graph of a number of patients Description automatically generated]
Poboljšanje vida praćeno je smanjenjem centralne debljine retine.
Korisni efetkti koje su prijavili pacijenti zabilježeni su u grupama
koje su primale ranibizumab, naspram grupi koja je primala vPDT
(p-vrijednost <0,05), u smislu poboljšanja skora za složeni Upitinik
(NEI VFQ-25) i nekoliko podskala (opšti vid, aktivnosti u blizini,
mentalno zdravlje i zavisnost od drugih).
Terapija oštećenja vida uzrokovanog CNV-om (koji nije posljedica PM-a i
vlažnog AMD-a)
Klinička bezbjednost i efikasnost lijeka Lucentis kod pacijenata sa
oštećenjem vida uzrkovanog CNV- om procijenjeni su na osnovu
12-omjesečnih podataka iz dvostruko-slijepe, placebo postupkom
kontrolisane, pivotalne studije G2301 (MINERVA). U ovoj studiji, 178
odraslih pacijenata je randomizovano u odnosu 2:1 da primaju:
- ranibizumab 0,5 mg na početku, praćeno individualizacijom režima
doziranja na osnovu aktivnosti bolesti, procijenjene parametrima
oštrine vida i/ili anatomskim parametrima (npr. oštećenje oštrine
vida, intra- ili subretinalna tečnost, hemoragija ili curenje);
- prividnu injekciju lijeka na početku, praćeno individualizacijom
režima doziranja na osnovu aktivnosti bolesti.
U 2. mjesecu svi pacijenti su, prema potrebi, primili i otvorenu
terapiju ranibizumabom.
Ključni parametri efikasnosti iz ispitivanja MINERVA sažeti su u Tabeli
3 i na Slici 3. Zapaženo je poboljšanje vida koje je praćeno smanjenjem
debljine centralnog dijela retine tokom perioda od 12 mjeseci.
Srednji broj primijenjenih injekcija tokom 12 mjeseci bila je 5,8 za
grupu koja je primala ranibizumab u poređenju sa 5,4 za grupu koja je
prividno primala lijek i koja je mogla da prima ranibizumab od 2.
mjeseca nadalje. U grupi koja je prividno primala lijek, 7 od 59
pacijenata nije primilo nijednu terapiju sa ranibizumab-om u ispitivano
oko tokom perioda od 12 mjeseci.
Tabela 3 Efikasnost u 2. mjesecu (MINERVA)
+:--------------------------------------+:--------------+:-------------+
| | Ranibizumab | Placebo |
| | 0,5 mg | (n=59) |
| | (n=119) | |
+---------------------------------------+---------------+--------------+
| Srednja vrijednost promjene BCVA od | 9,5 slova | -0,4 slova |
| početka do 2. | | |
| | | |
| mjeseca ^(a) | | |
+---------------------------------------+---------------+--------------+
| Udio pacijenata sa poboljšanjem vida | 31,4% | 12,3% |
| za ≥ 15 slova u odnosu na početnu | | |
| vrijednost ili sa postignutih 84 | | |
| slova | | |
| | | |
| do 2. mjeseca | | |
+---------------------------------------+---------------+--------------+
| Udio pacijenata bez pogoršanja vida > | 99,2% | 94,7% |
| 15 slova u odnosu | | |
| | | |
| na početnu vrijednost do 2. mjeseca | | |
+---------------------------------------+---------------+--------------+
| Smanjenje CSFT^(b) od početka do 2. | 77 µm | -9,8 µm |
| mjeseca ^(a) | | |
+---------------------------------------+---------------+--------------+
^(a) Jednostruko slijepa p < 0.001 u poređenju sa prividnom kontrolom
^(b) CSFT – debljina centralnog retinalnog područja
Slika 3. Srednja promjena BCVA u odnosu na početne vrijednosti tokom
vrijemena do 12. Mjeseca (MINERVA)
[A graph of a number of patients Description automatically generated
with medium confidence]
*Uočena srednja vrednost BCVA može se razlikovati pod srednje vrednosti
BCVA metodom najmanjeg kvadrata (primjenljivo samo u 2. mjesecu)
Kada se poredi ranibizumab u odnosu na placebo postupak u kontrolnoj
grupi u 2. mjesecu, zapažen je dosljedan efekat kako ukupno tako i u
podgrupama prema početnoj etiologiji.
Tabela 4 Terapijski efekat ukupno i u podgrupama prema početnoj
etiologiji
+:-------------------------------+:------------------+:---------------+
| Ukupno i prema početnoj | Terapijski | Broj |
| etiologiji | efekat u odnosu | pacijenata [n] |
| | na placebo | (terapija + |
| | [slova] | placebo) |
+--------------------------------+-------------------+----------------+
| Ukupno | 9,9 | 178 |
+--------------------------------+-------------------+----------------+
| Angioidne pruge | 14,6 | 27 |
+--------------------------------+-------------------+----------------+
| Postinflamatorna | 6,5 | 28 |
| horioretinopatija | | |
+--------------------------------+-------------------+----------------+
| Centralna serozna | 5,0 | 23 |
| horioretinopatija | | |
+--------------------------------+-------------------+----------------+
| Idiopatska horioretinopatija | 11,4 | 63 |
+--------------------------------+-------------------+----------------+
| Ostale etiologije^(a) | 10,6 | 37 |
+--------------------------------+-------------------+----------------+
^(a) obuhvaćene različite etiologije niske učestalosti pojavljivanja
koje nisu uključene u ostale podgrupe
U pivotalnoj studiji G2301 (MINERVA), pet adolescentnih pacijenata,
uzrasta od 12 do 17 godina sa oštećenjem vida uzrokovanog CNV-om,
primilo je otvorenu terapiju ranibizumabom 0,5 mg na početku, praćeno
individualizacijom terapijskog režima kao za odraslu populaciju. BCVA se
poboljšao sa početka do 12. mjeseca kod svih pet pacijenata, u rasponu
od 5 do 38 slova (srednja vrijednost 16,6 slova). Poboljšanje vida
praćeno je stabilizacijom ili smanjenjem debljine centralnog područja
tokom perioda od 12 mjeseci. Srednji broj primijenjenih injekcija
ranibizumaba u ispitivano oko tokom 12 mjeseci je 3 (u rasponu od 2 do
5). Uopšteno, podnošljivost terapije ranibizumabom bila je dobra.
Terapija oštećenja vida zbog DME
Efikasnost i bezbjednost lijeka Lucentis procijenjene su u tri
randomizovane, kontrolisane studije koje su trajale najmanje 12 mjeseci
. Ukupno 868 pacijenata (708 u aktivnoj i 160 u kontrolnoj grupi) bilo
je uključeno u ovim studijama.
U studiji faze II D2201 (RESOLVE), 151 pacijent primao je ranibizumab (6
mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) ili im je prividno primjenjivan lijek
(n=49) mjesečnim intravitrealnim injekcijama. Srednja prosječna promjena
BCVA od 1-og do 12-og mjeseca u poređenju sa početnom vrijednošću
iznosila je +7,8 (±7,72) znakova/slova kod pacijenata koji su primali
ranibizumab (n=102) u odnosu na -0,1 (±9,77) znakova/slova kod
pacijenata kojima je prividno primjenjivan lijek; i prosječna promjena
BCVA u 12. mjesecu od početka je 10,3 (±9,1) znakova/slova u poređenju
sa -1,4 (± 14,2) zankova/slova (p<0,0001 za terapijsku razliku).
U studiji faze III D2301 (RESTORE), 345 pacijenata randomizovano je u
odnosu 1:1:1 da primaju kombinaciju 0,5 mg ranibizumaba monoterapiju i
prividnu lasersku fotokoagulaciju, kombinaciju ranibizumaba 0,5 mg i
laserske fotokoagulacije ili prividne injekcije i laserske
fotokoagulacije.
Ukupno 240 pacijenata, koji su prethodno učestvovali u 12-mjesečnoj
studiji RESTORE, uključeno je u otvoreni, multicentrični, 24-mjesečni
nastavak studije (RESTORE produženje). Pacijenti su liječeni
ranibizumabom 0,5 mg prema potrebi (p.p.) u isto oko koje je ispitivano
u osnovnoj studiji D2301 (RESTORE).
Ključni parametri efikasnosti sažeti su u Tabeli 5 (RESTORE i
produžetak) i na Slici 4 (RESTORE).
Slika 4 Srednja promjena oštrine vida od početnih vrijednosti tokom
perioda studije D2301
(RESTORE)
[A graph of a number of lines Description automatically generated with
medium confidence]
srednja VA promjena od BL ± SE (u znacima)
mjesec
BL= početna vrijednost; SE=standardna greška od srednje vrijednosti
*Razlike u posljednjoj četvrtini znače, p<0,0001/0,0004 na osnovu
dvostrano stratifikovanog Cochran-Mantel- Haenzsel testu.
Efekti su bili dosljedni u većini podgrupa. Ipak, ispitanici sa početnim
vrijednostima BCVA (>73 znakova) i makularnim edemom i debljinom
centralne retine <300 mikro m, izgleda da nijesu imali koristi od
terapije ranibizumabom u poređenju sa laserskom fotokoagulacijom.
Tabela 5 Efikasnost u 12. mjesecu studije D2301 (RESTORE) i u 36.
mjesecu studije D2301-E1 (RESTORE produženje)
+:------------------------+:-------------:+:-------------:+:-----------:+
| Parametri efikasnosti | Ranibizumab | Ranibizumab | Laser |
| u 12. mjesecu u | 0,5 mg | 0,5 mg + | n=110 |
| poređenju sa početnim | n=115 | laser n=118 | |
| vrijednostima u | | | |
| studiji D2301 | | | |
| (RESTORE) | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+
| Srednja prosječna | 6,1 | 5,9 | 0,8 (8,6) |
| promjena BCVA od 1. | (6,4)^(a) | (7,9)^(a) | |
| mjeseca do 12. | | | |
| mjeseca^(a) (±SD) | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+
| Srednja promjena BCVA | 6,8 | 6,4 | 0,9 |
| u 12. mjesecu (±SD) | (8,3)^(a) | (11,8)^(a) | (11,4) |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+
| Poboljšanje od ≥15 | 22,6 | 22,9 | 8,2 |
| znakova ili BCVA ≥84 | | | |
| znaka/slova u 12. | | | |
| mjesecu (%) | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+
| Prosječan broj | 7,0 | 6,8 | 7,3 |
| injekcija (Mjeseci | | | |
| 0-11) | | | (placebo) |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+
| Parametri efikasnosti | Prethodni | Prethodni | Prethodni |
| u 36.mjesecu u | ranibizumab | ranibizumab | laser |
| studiji D2301-E1 | 0,5 mg | 0,5 mg + | |
| (RESTORE produženje) | | laser | n=74 |
| u odnosu na početnu | n=83 | | |
| vrijednost u studiji | | n=83 | |
| D2301 | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+
| Srednja promjena BCVA | 7,9 (9,0) | 6,7 (7,9) | 5,4 (9,0) |
| u 24. mjesecu (SD) | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+
| Srednja promjena BCVA | 8,0 (10,1) | 6,7 (9,6) | 6,0 (9,4) |
| u 36. mjesecu (SD) | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+
| Poboljšanje za ≥15 | 27,7 | 30,1 | 21,6 |
| znakova ili BCVA ≥84 | | | |
| | | | |
| znaka/slova u 36. | | | |
| mjesecu (%) | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+
| Prosječan broj | 6,8 | 6,0 | 6,5 |
| injekcija (Mjeseci | | | |
| 12-35)* | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+-------------+
^(a)p<0,0001 za poređenje grupe koja je primala ranibizumab u odnosu na
grupu sa laserskom terapijom. n u D2301-E1 (RESTORE Produženje) označava
broj pacijenata na početku studije D2301 (RESTORE) (0. mjesec) i pri
posjeti u 36. mjesecu.
*Proporcija pacijenata kojima nije bio potreban tretman ranibizumabom
tokom faze ekstenzije je bio 19% u grupi sa ranijim ranibizumabom, 25% u
grupi sa ranijim ranibizumabom+laser i 20% u grupi sa laserom.
Statistički značajna poboljšanja za većinu funkcija vezanih za vid, koje
su prijavili pacijenti, su zabilježena sa liječenju ranibizumabom (sa
ili bez lasera) u odnosu na kontrolnu grupu mjereno upitnikom NEI
VFQ-25. Za ostale podskale ovog upitnika nisu bile potvrđene terapijske
razlike.
Bezbjednosni profil dugotrajne primjene ranibizumaba, proučavan u
24-mjesečnom produženju
ispitivanja, bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom za lijek
Lucentis.
U studiji D2304 (RETAIN) faze IIIb, 372 pacijenta randomizovano je u
odnosu 1:1:1 i primali su:
• ranibizumab 0,5 mg sa istovremenom laserskom fotokoagulacijom po
režimu „liječi i produži“ (LP),
• ranibizumaba 0,5 mg kao monoterapiju po LP režimu ili
• ranibizumaba 0,5 mg kao monoterapiju po režimu „po potrebi“-PP.
U svim grupama, ranibizumab je primijenjen mjesečno do stabilne BCVA za
najmanje tri uzastopne mjesečne procjene. Na LP režimu, ranibizumab je
bio primjenjivan u intervalima 2- 3 mjeseca. U svim grupama, mjesečna
terapija je ponovo uvedena nakon smanjenja BCVA usljed progresije DME i
nastavljena dok opet nije postignut stabilan BCVA.
Broj planiranih pacijenata za primjenu lijeka, poslije 3 inicijalne
injekcije, je bio 13 za LP režimi 20 za PP režim. U oba LP režima, više
od 70% pacijenata održalo je svoj BCVA uz prosječnu učestalost posjeta
na ≥ 2 mjeseca.
Ključne mjere ishoda sažete su u Tabeli 6.
Tabela 6 Ishodi u studiji D2304 (RETAIN)
+:-----------------+:--------------:+:--------------:+:--------------:+
| Parametri | LP | LP samo | PP |
| efikasnosti u | ranibizumab | ranibizumab | ranibizumab |
| poređenju sa | 0,5 mg + | | |
| početnim | laser n=117 | 0,5 mg n=125 | 0.5 mg n=117 |
| vrijednostima | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | 5,9 (5,5) | 6,1 (5,7) ^(a) | 6,2 (6,0) |
| prosječna | ^(a) | | |
| | | | |
| promjena BCVA | | | |
| od | | | |
| | | | |
| 1. do 12. | | | |
| mjeseca (SD) | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | 6,8 (6,0) | 6,6 (7,1) | 7,0 (6,4) |
| prosječna | | | |
| | | | |
| promjena BCVA | | | |
| od | | | |
| | | | |
| 1 do 24. | | | |
| mjeseca (SD) | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Srednja | 8,3 (8,1) | 6,5 (10,9) | 8,1 (8,5) |
| promjena | | | |
| | | | |
| BCVA u 24. | | | |
| mjesecu (SD) | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poboljšanje od | 25,6 | 28,0 | 30,8 |
| | | | |
| ≥15 znakova | | | |
| ili BCVA | | | |
| | | | |
| ≥84 | | | |
| znaka/slova u | | | |
| | | | |
| 24. mjesecu | | | |
| (%) | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
| Prosječan broj | 12,4 | 12,8 | 10,7 |
| injekcija | | | |
| (mjesec 0- | | | |
| | | | |
| 23) | | | |
+------------------+----------------+----------------+----------------+
^(a)p<0,0001 za procjenu neinferiornosti prema režimu p.p.
U studijama koje su ispitivale DME, poboljšanje BCVA praćeno je tokom
vremena smanjenjem srednje vrijednosti središnje fovealne debljine
(CSFT) u svim terapijskim grupama.
Liječenje PDR
Klinička bezbjednost i efikasnost lijeka Lucentis kod pacijenata sa PDR
je procijenjena kroz Protocol S kojim je vršeno poređenje liječenja
ranibizumabom u dozi od 0,5 mg primijenjenog intravitrealnim injekcijama
u odnosu na liječenje panretinalnom fotokoagulacijom (PRP). Primarni
parametar efikasnosti je bila srednja promjena oštrine vida nakon dvije
godine. Dodatno, promjena u težini dijabetesne retinopatije (DR) je
procijenjena na osnovu fotografija očnog dna, korišćenjem DR procjene
težine (engl. diabetic retinopathy severity score, DRSS).
Protokol S je multicentrično, randomizovano, aktivno-kontrolisano
kliničko ispitivanje neinferiornosti sa paralelnim grupama faze III, u
koje je bilo uključeno 305 pacijenata (394 ispitivana oka) sa PDR, sa
ili bez DME na početku. Ispitivanje je poredilo intravitrealne injekcije
ranibizumaba u dozi od 0,5 mg sa standardnom terapijom PRP. Ukupno 191
oko (48,5%) je bilo randomizovano na ranibizumab u dozi od 0,5 mg, dok
je 203 oka (51,5%) je randomizovano na PRP. Ukupno je 88 očiju (22,3%)
imalo DME na početku: 42 (22,0%) u ranibizumab grupi, odnosno 46 (22,7%)
očiju u PRP grupi.
U ovom ispitivanju, promjena srednje vidne oštrine je nakon dvije godine
bila +2,7 slova u grupi koja je primala ranibizumab u poređenju sa -0,7
slova u PRP grupi. Razlika u srednjoj vrijednosti dobijenoj metodom
najmanjih kvadrata je bila 3,5 slova (98% CI: [0,2 do 6,7]).
Nakon jedne godine, kod 41,8% očiju je došlo do poboljšanja za ≥ 2
koraka u DRSS, u slučaju liječenja ranibizumabom (n=189), u poređenju sa
14,6% očiju liječenih PRP-om (n=199). Procijenjena razlika između
ranibizumaba i terapije laserom je bila 27,4% (95% CI: [18.9, 35.9]).
Tabela 7 Poboljšanje ili pogoršanje DRSS za ≥ 2 ili ≥ 3 koraka nakon 1
godine u Protokolu S (LOCF metoda)
+:-------------------+:------------------:+:------------------:+:------------------:+
| Kategorisana | Protocol S |
| promjena u odnosu | |
| na početno stanje | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | Ranibizumab | PRP (N=199) | Razlika u odnosu |
| | | | (%), CI |
| | 0.5 mg (N=189) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poboljšanje za ≥2 koraka |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| n (%) | 79 | 29 | 27.4 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | (41.8%) | (14.6%) | (18.9, 35.9) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poboljšanje za ≥3 koraka |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| n (%) | 54 | 6 | 25.7 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | (28.6%) | (3.0%) | (18.9, 32.6) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pogoršanje za ≥2 koraka |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| n (%) | 3 | 23 | -9.9 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | (1.6%) | (11.6%) | (-14.7, -5.2) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pogoršanje za ≥3 koraka |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| n (%) | 1 | 8 | -3.4 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | (0.5%) | (4.0%) | (-6.3, -0.5) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| DRSS = ocjena težine dijabetične retinopatije, n = broj pacijenata koji su |
| ispunjavali uslov prilikom |
| |
| posjeta, N = ukupan broj ispitivanih očiju. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
U prvoj godini u grupi na terapiji ranibizumabom u Protokolu S,
poboljšanje DRSS od ≥ 2 koraka je bilo konzistentno u očima bez DME
(39,9%), odnosno sa DME (48,8%) na početku.
Analiza dvogodišnjih podataka iz ispitivanja Protokol S je pokazala da
je 42,3% (n=80) očiju u grupi liječenoj ranibizumabom imala poboljšanje
DRSS za ≥ 2 koraka u odnosu na početni, u poređenju sa 23,1% (n=46)
očiju u PRP grupi. U grupi liječenoj ranibizumabom, poboljšanje DRSS za
≥ 2 koraka u odnosu na početni bilo je primijećeno u 58,5% (n=24) očiju
sa DME na početku, odnosno kod 37,8% (n=56) očiju bez DME.
DRSS je takođe, procijenjen u tri odvojena aktivno kontrolisana
ispitivanja DME faze III
(ranibizumab 0,5 mg prema potrebi u odnosu na laser) koja su uključivala
ukupno 875 pacijenata, od
kojih je otprilike 75% bilo azijskog porijekla. U metaanalizi ovih
ispitivanja, 48,4% od 315 pacijenata
s ocjenjivim DRSS rezultatima u podgrupi pacijenata s umjereno teškom
ili težom neproliferativnom
DR (NPDR) na početku, doživjelo je poboljšanje od ≥ 2 koraka u DRSS-u u
12. mjesecu kad su
liječeni ranibizumabom (n=192) naspram 14,6% pacijenata koji su liječeni
laserom (n=123).
Procijenjena razlika između ranibizumaba i lasera bila je 29,9% (95% CI:
[20,0; 39,7]). Kod
405 pacijenata s ocjenjivim DRSS-om s umjerenom ili lakšom NPDR,
poboljšanje od ≥ 2 koraka u
DRSS-u uočeno je kod 1,4% pacijenata u grupi koja je liječena
ranibizumabom, odnosno 0,9%
pacijenata u grupi koja je liječena laserom.
Terapija oštećenja vida zbog makularnog edema posljedično nastalog zbog
RVO
Klinička bezbjednost i efikasnost lijeka Lucentis kod pacijenata sa
oštećenjem vida zbog makularnog edema posljedično nastalog zbog RVO su
procijenjene u randomizovanim, dvostruko-slijepim, kontrolisanim
studijama BRAVO i CRUISE koje su obuhvatale ispitanike sa BRVO (n=397)
odnosno CRVO (n=392). U obije studije ispitanici su primali ili 0,3 mg
ili 0,5 mg injekcije ranibizumaba ili placeba. Poslije 6 mjeseci,
pacijenti u placebo-kontrolisanoj grupi su prešli na 0,5 mg
ranibizumaba.
Ključne mjere ishoda iz studija BRAVO i CRUISE su sažete u Tabeli 8 i
Slikama 5 i 6.
Tabela 8 Ishodi u 6. i 12. mjesecu (BRAVO i CRUISE)
+:---------------------+:-----------:+:-----------:+:-----------:+:----------:+
| | BRAVO | CRUISE |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| | Placebo/0,5 | 0,5 mg | Placebo/0,5 | 0,5 mg |
| | mg lijeka | lijeka | mg lijeka | lijeka |
| | Lucentis | Lucentis | Lucentis | Lucentis |
| | | (n=131) | | (n=130) |
| | (n=132) | | (n=130) | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| Srednja promjena | 7,3 (13,0) | 18,3 (13,2) | 0,8 (16,2) | 14,9 |
| oštrine vida u | | | | (13,2) |
| | | | | |
| 6. mjesecu^(a) [broj | | | | |
| znakova (SD)]- | | | | |
| primarni parametar | | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| Srednja promjena | 12,1 (14,4) | 18,3 (14,6) | 7,3 (15,9) | 13,9 |
| BCVA u 12. | | | | (14,2) |
| | | | | |
| mjesecua [broj | | | | |
| znakova (SD)] | | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| Poboljšanje oštrine | 28,8 | 61,1 | 16,9 | 47,7 |
| vida za ≥15 | | | | |
| | | | | |
| znakova u 6. | | | | |
| mjesecua (%) | | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| Poboljšanje oštrine | 43,9 | 60,3 | 33,1 | 50,8 |
| vida za ≥15 | | | | |
| | | | | |
| znakova u 12. | | | | |
| mjesecua (%) | | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| Udio (%) urađenih | 61,4 | 34,4 | N/P | N/P |
| spasonosnih | | | | |
| | | | | |
| laserskih tretmana | | | | |
| tokom 12 mjeseci | | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+------------+
^(a)p<0,0001 za obje studije
Slika 5 Srednja promjena od početnih vrijednosti BCVA tokom vrijemena u
6. i 12. mjesecu (BRAVO)
[A graph of a number of patients Description automatically generated]
mjesec
srednja VA promjena od BL ± SE (u znacima)
BL= početna vrijednost; SE=standardna greška srednje vrijednosti
Slika 6 Srednja promjena od početnih vrednosti BCVA tokom vrijemena u 6.
i 12. mjesecu (CRUISE)
[A graph of a number of patients Description automatically generated
with medium confidence]
mjesec
srednja VA promjena od BL ± SE (u znacima)
BL= početna vrijednost; SE=standardna greška srednje vrijednosti
U obije studije, poboljšanje vida je praćeno stalnim i značajnim
smanjenjem makularnog
edema kako je izmjereno prema debljini centralne retine.
Pacijenti sa CRVO (CRUISE studija i HORIZON produženje): Pacijenti koji
su tokom prvih 6 mjeseci prividno primali lijek i koji su prešli na
ranibizumab, nisu postigli slično poboljšanje oštrine vida do 24.
mjeseca (za ~ 6 znakova), u poređenju sa ispitanicima koji su od početka
studije liječeni ranibizumabom (za ~ 12 znakova).
Statistički značajna poboljšanja u podskalama za vid na blizinu i
daljinu koje su prijavili pacijenti, zabilježeni su u grupi pacijenata
koji su liječeni ranibizumabom u odnosu na kontrolnu grupu mjereno NEI
VFQ-25 upitnikom.
Dugotrajna (24-mjesečna) klinička bezbjednost i efikasnost lijeka
Lucentis kod pacijenata sa oštećenjem vida zbog makularnog edema usljed
RVO procenjivane su u BRIGHTER (BRVO) i CRYSTAL (CRVO) studijama. U
obije studije, ispitanici su primali 0,5 mg ranibizumaba po potrebi u
skladu sa individualnim kriterijumima stabilizacije. BRIGHTER je bila
randomizovana aktivno kontrolisana studija sa 3 grupe pacijenata koja je
poredila 0,5 mg ranibizumaba primijenjenog kao monoterapija ili u
kombinaciji sa dodatnom laserskom fotokoagulacijom u odnosu na samu
lasersku fotokoagulaciju. Nakon 6 mjeseci, pacijenti u grupi na laseru
mogli su da prime 0,5 mg ranibizumaba. CRYSTAL studija je imala jednu
grupu, koja je primala 0,5 mg ranibizumaba kao monoterapiju.
Ključni parametri efikasnosti iz studija BRIGHTER i CRYSTAL prikazani su
u Tabeli 9.
Tabela 9. Ishodi u 6. i 24. mjesecu (BRIGHTER i CRYSTAL)
+:----------------+:----------------+:----------------+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+
| | BRIGHTER | CRYSTAL |
+-----------------------------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Lucentis 0,5 mg | Lucentis 0,5 | Laser* | Lucentis 0,5 mg |
| | | mg + laser | | N=356 |
| | N=180 | | N=90 | |
| | | N=178 | | |
+-----------------------------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Srednja promjena u | +14,8 | +14,8 | +6,0 | +12,0 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| BCVA-u | u | 6. | (10,7) | (11,13) | (14,27) | (13,95) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| mjesecu^(a) | | | | |
+-----------------------------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| (znakovi)(SD) | | | | |
+-----------------------------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Srednja promjena u | +15,5 | +17,3 | +11,6 | +12,1 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| BCVA-u | u | 24. | (13,91) | (12,61) | (16,09) | (18,60) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| mjesecu^(b) | | | | |
+-----------------------------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| (znakovi)(SD) | | | | |
+-----------------------------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Povećanje od ≥15 znakova u BCVA-u u 24. mjesecu (%) | 52,8 | 59,6 | 43,3 | 49,2 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Srednji | | broj | 11,4 | 11,3 | NP | 13,1 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| injekcija | | (SD) | (5,81) | (6,02) | | (6,39) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| (mjeseci 0-23) | | | | |
+-----------------------------------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ^(a) p<0,0001 za oba komparatora u BRIGHTER studiji u 6. mjesecu: Lucentis 0,5 mg u odnosu na laser i Lucentis 0,5 mg + |
| laser u odnosu na laser |
| |
| ^(b) p<0,0001 za nultu hipotezu u studiji CRYSTAL da je srednja promjena u 24. mjesecu u odnosu na početnu |
| |
| vrijednost nula |
| |
| * Počev od 6. mjeseca liječenje sa 0,5 mg ranibizumaba je bilo dozvoljeno (24 pacijenta su liječena samo laserom) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
U BRIGHTER studiji, ranibizumab 0,5 mg uz dodatnu lasersku terapiju
pokazao je neinferiornost u
odnosu na ranibizuman kao monoterapiju od početka do 24. mjeseca (95% CI
-2,8; 1,4).
U obije studije, uočeno je brzo i statistički značajno smanjenje u
odnosu na početnu vrijednost centralne retinalne debljine u 1. mjesecu.
Ovaj efekat se održao do 24. mjeseca.
Efekat liječenja ranibizumabom je bio sličan nezavisno od prisustva
ishemije retine. U BRIGHTER studiji, pacijenti sa ishemijom (N=46) i bez
ishemije (N=133) liječeni ranibizumabom kao monoterapijom imali su
srednju promjenu od početnih vrijednosti od +15,3 odnosno +15,6 znakova,
u
24. mjesecu. U CRYSTAL studiji, pacijenti kod kojih je ishemija prisutna
(N=53) ili odsutna (N=300)
liječeni ranibizumabom kao monoterapijom, imali su srednju promjenu u
odnosu na početne vrijednosti
+15,0 odnosno +11,5 znakova.
Efekat u smislu poboljšanja vida je primijećen kod svih pacijenata
liječenih ranibizumabom 0,5 mg kao monoterapijom, nezavisno od dužine
trajanja bolesti u obije studije BRIGHTER i CRYSTAL. Kod pacijenata čija
bolest traje < 3 mjeseca poboljšanje oštrine vida od 13,3 odnosno 10,0
znakova je uočeno u 1. mjesecu; i 17,7 odnosno 13,2 znaka u 24. mjesecu
u BRIGHTER odnosno CRYSTAL studiji. Odgovarajuća oštrina vida postignuta
kod pacijenata sa trajanjem bolesti ≥12 mjeseci iznosila je 8,6 odnosno
8,4 znakova u navedenim studijama. Treba razmotriti započinjanje
terapije u vrijeme postavljanja dijagnoze.
Dugotrajni bezbjednosni profil ranibizumaba posmatran u 24-mjesečnoj
studiji je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom lijeka Lucentis.
Pedijatrijska populacija
Terapija ROP-a kod prijevremeno rođene odojčadi
Klinička bezbjednost i efikasnost lijeka Lucentis u dozi od 0.2 mg za
terapiju ROP-a kod prijevremeno rođene odojčadi je procijenjena na
osnovu 6-mjesečnih podataka iz randomizovanog, otvorenog ispitivanja
superiornosti H2301, na 3 paralelne grupe (RAINBOW), dizajniranog tako
da procijeni ranibizumab u dozi od 0.2 mg i 0.1 mg datog putem
intravitrealnih injekcija u poređenju sa terapijom laserom. Pacijenti
prikladni za ispitivanje su imali jedno od sljedećih stanja retine u
svakom oku:
• Bolest zone I, stadijum 1+, 2+, 3 ili 3+, ili
• Bolest zone II, stadijum 3+, ili
• Agresivni posteriorni (AP) ROP
U ovom ispitivanju, 225 pacijenata je bilo randomizovano u odnosu 1:1:1
na intravitrealno primanje ranibizumaba u dozi od 0.2 mg (n=74), 0,1 mg
(n=77), ili terapiju laserom (n=74).
Uspjeh terapije, mjeren odsustvom aktivnog ROP-a i odsustvom nepovoljnih
strukturalnih ishoda na oba oka 24 nedjelje nakon prve terapije u sklopu
ispitivanja, je bio najveći uz ranibizumab 0.2 mg (80%) u poređenju sa
terapijom laserom (66.2%) (vidjeti Tabelu 10). Većina pacijenata na
terapiji ranibizumabom 0.2 mg (78.1%) primila je jednu injekciju po oku.
Tabela 10. Ishodi u 24. nedjelji (RAINBOW)
+----------------+---------------------------------+---------------------------------------------------------------------+
| | Uspjeh terapije | |
+:===============+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:================:+
| Terapija | n/M (%) | 95% CI | Poređenje | Odnos | 95% CI | p‑vrijednost^(b) |
| | | | | vjerovatnoće | | |
| | | | | (OR)^(a) | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+------------------+
| Ranibizumab | 56/70 (80.0) | (0.6873, | Ranibizumab | 2.19 | (0.9932, | 0.0254 |
| 0.2 mg | | 0.8861) | 0.2 mg vs | | 4.8235) | |
| | | | laser | | | |
| (N=74) | | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+------------------+
| Terapija | 45/68 (66.2) | (0.5368, | | | | |
| laserom | | 0.7721) | | | | |
| | | | | | | |
| (N=74) | | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+------------------+
| CI = interval pouzdanosti, M = ukupan broj pacijenata kojima nije nedostajala vrijednost za primarni ishod efikasnosti |
| (uključujući imputirane vrijednosti), n= broj pacijenata bez aktivnog ROP-a i odsustvo nepovoljnog strukturalnog |
| ishoda na oba oka 24 nedjelje nakon prve terapije u sklopu ispitivanja (uključujući imputirane vrijednosti). |
| |
| Ukoliko je pacijent umro ili promijenio terapiju koju prima u sklopu ispitivanja prije ili u 24. nedjelji, smatralo se |
| da je pacijent imao aktivan ROP i nepovoljne strukturalne ishode u 24. nedjelji. |
| |
| ^(a) Odnos vjerovatnoće (Odds ratio) se izračunava pomoću Cochran‑Mantel‑Haenszel testa sa zonom ROP-a na početku |
| (zona I i II; prema CRF-u) kao faktorom stratifikacije. |
| |
| ^(b) p‑vrijednost za poređenje po parovima je jednostrana. Za mjeru primarnog ishoda unaprijed određen nivo |
| značajnosti za jednostranu p-vrijednost je iznosio 0.025. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Tokom 24 nedjelje ispitivanja, manje je pacijenata u grupi koja je
primala ranibizumab 0.2 mg prešlo na drugi način liječenja zbog
izostanka terapijskog odgovora, u poređenju sa grupom koja je primala
lasersku terapiju (14.9% prema 24.3%). Nepovoljni strukturalni ishodi su
bili ređe prijavljivani za ranibizumab 0.2 mg (1 pacijent, 1.4%) u
poređenju sa terapijom laserom (7 pacijenata, 10,1%).
Dugoročna efikasnost i bezbjednost ranibizumaba u dozi od 0,2 mg za
liječenje ROP-a kod prijevremeno rođene odojčadi su procijenjeni u
ispitivanju H2301E1 (RAINBOW produžetak), produžetak ispitivanja H2301
(RAINBOW), u kojem su pacijenti praćeni do njihovog 5. rođendana.
Primarni cilj ispitivanja je bio procijeniti funkciju vida pri pregledu
pacijenta na njegov 5. rođendan koristeći ETDRS (engl. Early Treatment
Diabetic Retinopathy Study) metodu ispitivanja vida s Lea optotip
simbolima za procjenu oštrine vida oka koje bolje vidi (oko sa višim
ETDRS rezultatom).
ETDRS rezultat zabilježen kod pacijenata koji su završili pregled na 5.
rođendan je 83,3% (45/54) za pacijente koji su primali ranibizumab 0,2
mg odnosno 76,6% (36/47) za grupu koja je primala lasersku terapiju.
Srednja vrijednost dobijena metodom najmanjih kvadrata (engl. least
squares, LS) je bila brojčano viša u grupi sa ranibizumabom 0,2 mg (66,8
[1.95]) u poređenju sa grupom liječenom laserom (62,1 [2,18]) sa
razlikom u LS srednjoj vrijednosti ETDRS rezultata od 4,7 (95% CI: -1,1;
10,5). Ishodi kategorija oštrine vida za oko koje bolje vidi kod
pacijenata na 5. rođendan su prikazani u Tabeli 11.
Tabela 11 Ishodi oštrine vida za oko koje bolje vidi kod pacijenata na
pregledu na 5. rođendan
+-----------------------------+--------------------------+-------------------------+
| Kategorija oštrine vida | Ranibizumab 0,2 mg | Laser |
| | | |
| | N=61 | N=54 |
| | | |
| | n (%) | n (%) |
+:============================+:=========================+:========================+
| ≥1 do ≤34 slova | 1 (1,6) | 2 (3,7) |
+-----------------------------+--------------------------+-------------------------+
| ≥35 do ≤70 slova | 24 (39,3) | 23 (42,6) |
+-----------------------------+--------------------------+-------------------------+
| ≥71 slova | 20 (32,8) | 11 (20,4) |
+-----------------------------+--------------------------+-------------------------+
| ¹ Oko koje bolje vidi je oko koje ima viši rezultat ETDRS slova pri pregledu na |
| 5. rođendan. Ako oba oka imaju isti rezultat ETDRS slova, onda je desno oko |
| određeno kao oko koje bolje vidi. |
+----------------------------------------------------------------------------------+
Evropska Agencija za ljekove (EMA) odustala je od obaveze podnošenja
rezultata studija sa lijekom Lucentis u svim podgrupama pedijatrijske
populacije sa neovaskularnom AMD, oštećenjem vida nastalog zbog DME,
oštećenjem vida nastalog zbog makularnog edema kao posljedice RVO,
oštećenja vida zbog CNV i dijabetičku retinopatiju (za informacije o
primjeni lijeka kod pedijatrijske populacije, vidjeti dio 4.2.). Dodatno
Evropska Agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Lucentis u sljedećim podgrupama pedijatrijske
populacije za ROP: odojčad rođena u terminu, odojčad, djecu i
adolescente.
5.2. Farmakokinetički podaci
Po intravitrealnom ubrizgavanju lijeka Lucentis, jednom mjesečno,
pacijentima sa neovaskularnom makularnom degeneracijom, koncentracije
ranibizumaba u serumu bile su po pravilu niske, sa maksimalnim nivoima
(C_(max)) ispod koncentracija ranibizumaba koje su neophodne za
inhibiciju biološke aktivnosti VEGF za 50% (11-27 ng/ml, procijenjeno in
vitro testom ćelijske proliferacije). C _(max) je bila proporcionalna
dozi u rasponu doza od 0,05 do 1,0 mg po oku. Serumska koncentracija u
ograničenom broju pacijenata sa DME je ukazivala da se blago povećanje
sistemske izloženosti ne može isključiti u poređenju sa onim
zabilježenim kod pacijenata sa neovaskularnom AMD. Serumska
koncentracija ranibizumaba kod pacijenata sa RVO bila je slična ili
blago povećana u poređenju sa onom zabilježenom kod pacijenata sa
neovaskularnom AMD.
Na osnovu analize populacione farmakokinetike i klirensa ranibizumaba iz
seruma kod pacijenata sa neovaskularnom AMD koji su primali dozu od 0,5
mg, prosječno poluvrijeme eliminacije ranibizumaba iz vitreuma iznosi
približno 9 dana. Kada se lijek Lucentis daje u dozi od 0,5 mg po oku
jednom mjesečno, predviđena C_(max) ranibizumaba u serumu, koja se
dostiže otprilike 1 dan po ubrizgavanju doze iznosi između 0,79 i 2,90
ng/ml, a predviđena C_(min) kreće se u rasponu od 0,07 i 0,49 ng/ml.
Procjenjuje se da su koncentracije ranibizumaba u serumu oko 90000 puta
niže od vitrealnih koncentracija ranibizumaba.
Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom: Nijesu sprovedene nikakve
formalne studije za ispitivanje farmakokinetike lijeka Lucentis kod
pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. U analizi populacione
farmakokinetike pacijenata sa neovaskularnom AMD, 68% (136 od 200)
pacijenata imalo je bubrežnu insuficijenciju (46,5% blagu [50-80
ml/min], 20% umjerenu [30-50 ml/min] i 1,5% tešku [<30 ml/min]). Kod
pacijenata sa RVO, 48,2% (253 od 525) je imalo bubrežnu insuficijenciju
(36,4% blagu, 9,5% umjerenu i 2,3% tešku). Sistemski klirens je bio
nešto niži, ali ne i klinički značajan.
Insuficijencija jetre: Nisu sprovedene formalne studije za ispitivanje
farmakokinetike lijeka Lucentis kod pacijenata sa hepatičkom
insuficijencijom.
Pedijatrijska populacija
Nakon intravitrealne primjene lijeka Lucentis kod prijevremeno rođene
odojčadi sa ROP-om u dozi od 0.2 mg (po oku), koncentracije ranibizumaba
u serumu su bile više od onih zabilježenih kod odraslih pacijenata sa
neovaskularnim AMD-om, koji su primili 0.5 mg u jedno oko. Na osnovu
populacione farmakokinetičke analize, razlika u C_(max) i PIK_(inf) je
bila približno 16, odnosno 12 puta veća. Prividno sistemsko poluvrijeme
života je bilo približno 6 dana. PK/PD analiza nije pokazala jasnu vezu
između sistemskih koncentracija ranibizumaba i sistemskih koncentracija
VEGF-a.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Bilateralno intravitrealno ubrizgavanje ranibizumaba cinomolgus
majmunima u dozi između 0,25 mg po oku i 2,0 mg po oku jednom u dvije
nedjelje do 26 nedjelja rezultiralo je dozno zavisnim okularnim
dejstvima.
Intraokularno, dolazilo je do dozno-zavisnog porasta zapaljenja prednje
očne komore i porasta broja ćelija, sa maksimalnim efekatom 2 dana nakon
injekcije. Jačina inflamatornog odgovora po pravilu se smanjivala sa
narednim injekcijama ili tokom oporavka. U zadnjem segmentu, dolazilo je
do infiltracije vitrealnih ćelija i plutajućih tačkica koji su takođe
bili uglavnom dozno-zavisni i po pravilu perzistirali do kraja
terapijskog perioda. U jednoj studiji u trajanju od 26 nedjelja, težina
vitrealne inflamacije pojačavala se sa brojem injekcija. Međutim,
zabilježeni su i dokazi o reverzibilnosti po oporavku. Priroda i vrijeme
pojave inflamacije zadnjeg segmenta ukazuju na imunološki posredovan
odgovor antitijelima, koji može da bude klinički irelevantan.
Razvoj katarakte zabilježen je kod nekih životinja po relativno dugom
periodu intenzivne inflamacije, što ukazuje na to da su promjene sočiva
bile posljedica teškog zapaljenja. Zabilježen je i prolazni porast
intraokularnog pritiska po davanju intravitrealne injekcije, nezavisno
od doze.
Mikroskopske promjene na oku bile su povezane sa inflamacijom i nijesu
ukazivale na degenerativne procese. Granulomatozne inflamatorne promjene
zabilježene su u optičkom disku nekih očiju. Ove promjene u zadnjem
segmentu su se smanjile i u nekim slučajevima potpuno povukle tokom
perioda oporavka.
Po intravitreanom ubrizgavanju nijesu primijećeni nikakvi znaci
sistemske toksičnosti. Antitijela na
ranibizumab identifikovana su u serumu i staklastom tijelu jedne
podgrupe tretiranih životinja.
Nema podataka o karcinogenosti ili mutagenosti.
Kod gravidnih ženki majmuna, intravitrealna primjena ranibizumaba koja
je rezultirala maksimalnom sistemskom izloženošću od 0,9-7 puta većom od
one u najgorem slučaju kliničke izloženosti, nije izazvala razvojnu
toksičnost ili teratogenost i nije imala uticaja na težinu ili strukturu
placente, iako bi se na osnovu njegovog farmakoloških efekata,
ranibizumab trebao smatarati potencijalno teratogenim i
embrio-fetotoksičnim.
Odsusutvo efekata posredovanih ranibizumabom na embrio-fetalni razvoj je
vjerovatno povezan uglavnom sa nemogućnošću da Fab fragment prođe kroz
placentu. Ipak, opisan je slučaj sa visokim nivoima serumskog
ranibizumaba kod majki i prisustnošću ranibizumaba u serumu fetusa,
ukazujući na zaključak da je anti-ranibizumab antitijelo djelovalo kao
proteinski nosač (koji sadrži Fc regiju) za ranibizumab, čime se
smanjuje njegov klirens iz seruma majki, a omogućuje njegov prenos kroz
placentu. Kako su ispitivanja embrio-fetalnog razvoja izvedena na
zdravim gravidnim ženkama, a bolesti (kao što je dijabetes) mogu
promijeniti permeabilnost placente za Fab fragment, rezultate studija
treba s oprezom tumačiti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
α,α-trehaloza dihidrat;
histidin hidrohlorid monohidrat;
histidin;
polisorbat 20;
voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C.
Ne zamrzavati.
Čuvati bočicu u kartonskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.
Prije upotrebe, neotvorena bočica se može čuvati na sobnoj temperaturi
(25°C) do 24 sata.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (staklo tip I)
zatvorena čepom od hlorobutil gume sive boje i aluminijumskim prstenom
sa sigurnosnim plastičnim poklopcem ("flip-off" zatvaračem). Spoljnje
pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena
bočica sa 0,23 ml rastvora, i Uputstvo za lijek.
U spoljnjem pakovanju nalazi se i medicinsko sredstvo za primjenu
lijeka: 1 tupa igla sa filterom (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 μm).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Bočica i igla sa filterom su namijenjene isključivo za jednokratnu
upotrebu. Ponovna upotreba može dovesti do infekcije ili drugog
oboljenja/oštećenja. Sve komponente su sterilne. Svaka komponenta u
pakovanju koja pokazuje znake oštećenja ili neovlašćenog otvaranja, ne
smije da se upotrijebi. Sterilnost se može garantovati samo ukoliko je
pečat na pakovanju ostao netaknut.
Za pripremu i intravitrealnu injekciju, potrebna su sljedeća medicinska
sredstva za jednokratnu
upotrebu:
- igla sa filterom promjera pora od 5 mikrometara (18G x 1½″, 1,2 mm x
40 mm, nalazi se u pakovanju lijeka Lucentis);
- sterilni špric od 1 ml (sadrži oznaku 0,05 ml, ne nalazi se u
pakovanju lijeka Lucentis) i injekciona igla (30G x ½″; ne nalazi se u
pakovanju lijeka Lucentis), za odrasle pacijente;
- precizni sterilni špric malog volumena koji je dostupan sa injekcionom
iglom (30G x ½″) u kompletu VISISURE (ne nalazi se u pakovanju lijeka
Lucentis), za prijevremeno rođenu odojčad.
Za pripremu lijeka Lucentis za intravitrealnu primjenu kod odraslih,
molimo postupajte po sljedećim uputstvima:
1. Prije nego što izvučete sadržaj, skinite zatvarač bočice i očistite
septum bočice (npr. tupferom
natopljenim alkoholom, 70%).
2. Postavite iglu sa filterom promjera pora od 5 mikrometara (18G x
1½″, 1.2 mm x 40 mm , iz pakovanja) na špric od 1 ml primjenom
aseptične tehnike. Tupu iglu sa filterom gurnite u centar čepa na
bočici sve dok igla ne dođe do dna bočice.
3. Izvucite svu tečnosti iz bočice držeći bočicu u uspravnom položaju,
blago nakošenu kako bi se olakšalo povlačenje cijele količine.
4. Vodite računa da klip bude povučen dovoljno unazad kada se prazni
bočica, kako bi se i igla sa filterom potpuno ispraznila.
5. Ostavite tupu iglu sa filterom u bočici i odvojite špric od igle sa
filterom. Iglu sa filterom treba baciti poslije povlačenja sadržaja
bočice i ona se ne smije koristiti za intravitrealnu injekciju.
6. Primjenom aseptične tehnike čvrsto spojite injekcionu iglu (30G x
½″, 0.3 mm x 13 mm) na špric.
7. Pažljivo uklonite poklopac sa injekcione igle ne odvajajući
injekcionu iglu sa šprica.
Napomena: Čvrsto držite bazu injekcione igle prilikom uklanjanja
poklopca.
8. Pažljivo izbacite vazduh zajedno sa viškom rastvora iz šprica i
podesite dozu do oznake 0,05 ml na špricu. Špric je sada spreman za
primjenu injekcije.
Napomena: Ne brišite iglu za injekciju. Ne povlačite klip unazad.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala treba ukloniti
u skladu važećim propisima. Odložite korišćeni špric zajedno sa iglom u
kontejner za odlaganje oštrih predmeta.
Upotreba kod pedijatrijske populacije
Da biste pravilno pripremili lijek Lucentis za intravitrealnu primjenu
kod prijevremeno rođene odojčadi, pridržavajte se Uputstva za upotrebu
koje se nalazi u pakovanju kompleta VISISURE.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/5641 - 2865
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 13.01.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 08.11.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine