Losmorid uputstvo za upotrebu
САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
Losmorid, 50 mg, филм таблете
Losmorid, 100 mg, филм таблете
Losmorid, 150 mg, филм таблете
Losmorid, 200 mg, филм таблете
ИНН: лакозамид
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Losmorid, 50 mg, филм таблете
Једна филм таблета садржи 50 mg лакозамида.
Losmorid, 100 mg, филм таблете
Једна филм таблета садржи 100 mg лакозамида.
Losmorid, 150 mg, филм таблете
Једна филм таблета садржи 150 mg лакозамида.
Losmorid, 200 mg, филм таблете
Једна филм таблета садржи 200 mg лакозамида.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филм таблета.
Losmorid 50 mg су розе, дугуљасте, биконвексне филм таблете, са
утиснутом ознаком '50' на једној страни и без ознаке на другој страни,
приближне дужине 10.3 mm и ширине 4.8 mm.
Losmorid 100 mg су жуте, дугуљасте, биконвексне филм таблете, са
утиснутом ознаком '100' на једној страни и без ознаке на другој страни,
приближне дужине 13.1 mm и ширине 6.1 mm.
Losmorid 150 mg су беж, дугуљасте, биконвексне филм таблете, са
утиснутом ознаком '150' на једној страни и без ознаке на другој страни,
приближне дужине 15.2 mm и ширине 7.1 mm.
Losmorid 200 mg су плаве, дугуљасте, биконвексне филм таблете, са
утиснутом ознаком '200' на једној страни и без ознаке на другој страни,
приближне дужине 16.6 mm и ширине 7.7 mm.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Лакозамид је индикован као монотерапија у лијечењу парцијалних
епилептичних напада са или без секундарне генерализације, код одраслих
пацијената, адолесцената и дјеце од навршене 2. године са епилепсијом.
Лакозамид је индикован као додатна терапија
- у лијечењу парцијалних епилептичних напада са или без секундарне
генерализације, код одраслих пацијената, адолесцената и дјеце од
навршене 2. године са епилепсијом.
- у лијечењу примарних генерализованих тонично-клоничних напада код
одраслих пацијената, адолесцената и дјеце од навршене 4. године који
имају идиопатску генерализовану епилепсију.
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозирање
Љекар треба да пропише најприкладнији фармацеутски облик и јачину у
складу са тјелесном масом и дозом.
У сљедећој табели је приказан сажетак препорученог дозирања код одраслих
пацијената, адолесцената и дјецу од навршене 2. године живота.
Лакозамид се мора узимати два пута на дан у временском размаку од око 12
сати (обично једном ујутро и једном увече).
Лакозамид се може узети са храном или без ње.
Ако пропусти да узме дозу, пацијента треба упутити да одмах узме
пропуштену дозу лијека и да узме сљедећу дозу лакозамида у уобичајено
вријеме узимања. Ако пацијент примјети да је пропустио дозу, а до
сљедеће дозе је остало мање од 6 сати, треба га упутити да сачека и да
узме сљедећу дозу лакозамида према уобичајеном распореду. Пацијенти не
смију узети дуплу дозу.
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Адолесценти и дјеца тјелесне масе 50 kg или више, и одрасли |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Почетна доза | Титрација (кораци | ----------------------------------------------------------------------- |
| | повећања) | Максимална препоручена доза |
| | | |
| | | ----------------------------------------------------------------------- |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Монотерапија: 50 mg два | 50 mg два пута на дан | Монотерапија: до 300 mg два пута на дан (600 mg/дан) |
| пута на дан (100 | (100 mg/дан) у | |
| mg/дан) или 100 mg два | недјељним интервалима | Додатна терапија: до 200 mg два пута на дан (400 mg/дан) |
| пута на дан (200 | | |
| mg/дан) | | |
| | | |
| Додатна терапија: 50 mg | | |
| два пута на дан (100 | | |
| mg/дан) | | |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Замјенско почетно дозирање^(*)(ако је примјењиво): |
| |
| 200 mg једнократна ударна доза након чега слиједи доза од 100 mg два пута на дан (200 mg/дан) |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ^(*) Ударном дозом може се започети код пацијената у ситуацијама када љекар одреди да је потребно брзо постизање |
| концентрација лакозамида у плазми у стању динамичке равнотеже и терапијског ефекта. Треба је примјенити под љекарским |
| назором, узимајући у обзир могућност повећане инциденције озбиљне срчане аритмије и нежељених дејстава централног нервног |
| система (погледати дио 4.8). Примјена ударне дозе није била испитивана у акутним стањима као што је status epilepticus. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Дјеца од навршене 2. године живота и адолесценти тјелесне масе мање од 50 |
| kg^(*) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Почетна доза | Титрација (кораци | Максимална препоручена |
| | повећања) | доза |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Монотерапија и додатна | 1 mg/kg два пута на дан | Монотерапија: |
| терапија: 1 mg/kg два | (2 mg/kg/дан) у | |
| пута на дан (2 | недјељним интервалима | - до 6 mg/kg два пута |
| mg/kg/дан) | | на дан (12 mg/kg/дан) |
| | | код пацијената ≥ 10 |
| | | kg до < 40 kg |
| | | |
| | | - до 5 mg/kg два пута |
| | | на дан (10 mg/kg/дан) |
| | | код пацијената ≥ 40 |
| | | kg до < 50 kg |
| | +-------------------------+
| | | Додатна терапија: |
| | | |
| | | - до 6 mg/kg два пута |
| | | на дан (12 mg/kg/дан) |
| | | код пацијената ≥ 10 |
| | | kg до < 20 kg |
| | | |
| | | - до 5 mg/kg два пута |
| | | на дан (10 mg/kg/дан) |
| | | код пацијената ≥ 20 |
| | | kg до < 30 kg |
| | | |
| | | - до 4 mg/kg два пута |
| | | на дан (8 mg/kg/дан) |
| | | код пацијената ≥ 30 |
| | | kg до < 50 kg |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(*) Дјеца тјелесне масе мање од 50 kg требала би започети лијечење |
| лакозамид сирупом. |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Адолесценти и дјеца тјелесне масе 50 kg или више, и одрасли
Монотерапија (у лијечењу парцијалних епилептичних напада)
Препоручена почетна доза је 50 mg два пута на дан (100 mg/дан), коју
послије једне недјеље треба повећати на почетну терапијску дозу од 100
mg два пута на дан (200 mg/дан).
Терапија лакозамидом такође се може почети дозом од 100 mg два пута на
дан (200 mg/дан) на основу процјене љекара за потребним смањењем напада
у односу на потенцијална нежељена дејства.
У зависности од одговора и подношљивости, доза одржавања се сваких
недјељу дана може повећавати за 50 mg два пута на дан (100 mg/дан) до
максималне препоручене дневне дозе од 300 mg два пута на дан (600
mg/дан).
Код пацијената који су достигли дозу већу од 200 mg два пута на дан (400
mg/дан) и којима је потребан додатни антиепилептични лијек, треба
слиједити доље наведено препоручено дозирање за додатну терапију.
Додатна терапија (у лијечењу парцијалних епилептичних напада или у
лијечењу примарно генерализованих тонично-клоничних напада)
Препоручена почетна доза је 50 mg два пута на дан (100 mg/дан), коју
након недјељу дана треба повећати на почетну терапијску дозу од 100 mg
два пута на дан (200 mg/дан).
У зависности од одговора и подношљивости, доза одржавања се сваких
недјељу дана може повећавати за 50 mg два пута на дан (100 mg/дан) до
максималне препоручене дневне дозе од 200 mg два пута на дан (400
mg/дан).
Дјеца од навршене 2. године живота и адолесценти тјелесне масе мање од
50 kg
Доза се утврђује на основу тјелесне масе. Стога се препоручује почетак
лијечења сирупом, а сходно жељи може се прећи на таблете. Приликом
прописивања сирупа, дозу треба изразити у волумену (ml), а не у тежини
(mg).
Монотерапија (у лијечењу парцијалних епилептичних напада)
Препоручена почетна доза је 1 mg/kg два путa на дан (2 mg/kg/дан), коју
након недјељу дана треба повећати на почетну терапијску дозу од 2 mg/kg
два путa на дан (4 mg/kg/дан). У зависности од одговора и подношљивости,
доза одржавања сваких недјељу дана може се даље повећавати за 1 mg/kg
два пута на дан (2 mg/kg/дан). Дозу треба постепено повећавати док се не
добије оптималан одговор. Треба користити најнижу ефикасну дозу. Код
дјеце тјелесне масе од 10 kg до мање од 40 kg препоручена је максимална
доза од 6 mg/kg два пута на дан (12 mg/kg/дан). Код дјеце тјелесне масе
од 40 до мање од 50 kg препоручена је максимална доза од 5 mg/kg два
путa на дан (10 mg/kg/дан).
Додатна терапија (у лијечењу примарно генерализованих тонично-клоничних
напада код дјеце од навршене 4. године или у лијечењу парцијалних
епилептичних напада од навршене 2. године живота)
Препоручена почетна доза је 1 mg/kg два путa на дан (2 mg/kg/дан), коју
након недјељу дана треба повећати на почетну терапијску дозу од 2 mg/kg
два путa на дан (4 mg/kg/дан). У зависности од одговора и подношљивости,
доза одржавања сваких недјељу дана може се даље повећавати за 1 mg/kg
два путa на дан (2 mg/kg/дан). Дозу треба постепено прилагођавати док се
не добије оптималан одговор. Треба користити најнижу ефикасну дозу. Због
повећаног клиренса у односу на одрасле, код дјеце тјелесне масе од 10 mg
до мање од 20 kg препоручена је максимална доза од 6 mg/kg два путa на
дан (12 mg/kg/дан). Код дјеце тјелесне масе од 20 kg до мање од 30 kg
препоручена је максимална доза од 5 mg/kg два путa на дан (10
mg/kg/дан), а код дјеце тјелесне масе од 30 kg до мање од 50 kg
препоручена је максимална доза од 4 mg/kg два путa на дан (8 mg/kg/дан),
иако је у отвореним испитивањима (погледати дјелове 4.8 и 5.2) доза до 6
mg/kg два путa на дан (12 mg/kg/дан) примијењена у малом броју те дјеце.
Започињање лијечења лакозамидом ударном дозом (иницијална монотерапија
или прелаз на монотерапију у лијечењу парцијалних епилептичних напада
или додатна терапија у лијечењу парцијалних епилептичних напада или
додатна терапија у лијечењу примарно генерализованих тонично-клоничних
напада)
Код адолесцената и дјеце тјелесне масе од 50 kg или више, као и код
одраслих лијечење лакозамидом може се такође започети једнократном
ударном дозом од 200 mg, а послије приближно 12 сати слиједи доза
одржавања у режиму од 100 mg два пута на дан (200 mg/дан). Накнадна
прилагођавања дозе треба извршити према индивидуалном одговору и
подношљивости, како је горе описано. Са ударном дозом може се започети
код пацијената у ситуацијама када љекар процијени да је оправдано брзо
постизање концентрације лакозамида у плазми у стању равнотеже и
терапијског ефекта. Дозу треба примјењивати под надзором љекара и узети
у обзир потенцијалну повећану инциденцу озбиљних срчаних аритмија и
нежељених дејстава централног нервног система (погледати дио 4.8).
Примјена ударне дозе није проучавана у акутним стањима као што је status
epilepticus.
Прекид терапије
Ако треба прекинути примјену лакозамида, препоручено је поступно смањење
дозе у недјељним корацима од 4 mg/kg/дан (за пацијенте са тјелесном
масом мањом од 50 kg) или 200 mg/дан (за пацијенте са тјелесном масом од
50 kg или више) за пацијенте који су постигли дозу лакозамида ≥ 6
mg/kg/дан, односно ≥ 300 mg/дан. Спорије смањивање дозе у недјељним
корацима од 2 mg/kg/дан или 100 mg/kg/дан може се размотрити, ако је
медицински потребно.
Код пацијената који развију озбиљну срчану аритмију, потребно је
испитати однос клиничке користи и ризика и уколико је потребно прекинути
употребу лакозамида.
Посебне популације
Старији пацијенти (изнад 65 година живота)
Код старијих пацијената није потребно смањивати дозу. Код старијих
пацијената треба узети у обзир смањење бубрежног клиренса повезаног са
годинама и повећање вриједности ПИК-а (погледати сљедећи пасус „Оштећење
функције бубрега” и дио 5.2).
Искуство са лакозамидом код старијих пацијената са епилепсијом је
ограничено, нарочито код доза већих од 400 mg/дан (погледати дјелове:
4.4, 4.8 и 5.1).
Оштећење функције бубрега
Код одраслих и педијатријских пацијената са благим и умјереним оштећењем
функције бубрега не треба прилагођавати дозу (CL_(CR)> 30 ml/min). Код
педијатријских пацијената тјелесне масе 50 kg или више и код одраслих
пацијената са благим или умјереним оштећењем функције бубрега може се
размотрити могућност примјене ударне дозе од 200 mg, али даљу титрацију
дозе (> 200 mg дневно) треба спроводити са опрезом. Код педијатријских
пацијената тјелесне масе 50 kg или више и код одраслих пацијената са
тешким оштећењем функције бубрега (CL_(CR) ≤ 30 ml/min) или код
пацијената са терминалним стадијумом бубрежне болести, препоручује се
максимална доза од 250 mg/дан, и код тих пацијената титрација дозе се
треба спровести са опрезом. Ако је индикована ударна доза, треба
користити иницијалну дозу од 100 mg послије које слиједи режим дозирања
од 50 mg два пута дневно у првој недјељи. Код педијатријских пацијената
тјелесне масе мање од 50 kg сa тешким оштећењем бубрега (CL_(CR) ≤ 30
ml/min) и код пацијената са терминалним стадијумом бубрежне болести
препоручује се смањење максималне дозе за 25%. Код пацијената на
хемодијализи препоручује се додатна доза од максимално 50% подијељене
дневне дозе лијека непосредно након хемодијализе. Лијечење пацијената са
терминалним стадијумом бубрежне болести захтијева опрез због недовољног
клиничког искуства и због накупљања метаболита (без познате фармаколошке
активности).
Оштећење функције јетре
Код педијатријских пацијената тјелесне масе 50 kg или више и код
одраслих пацијената са благим до умјереним оштећењем функције јетре
препоручује се максимална доза од 300 mg/дан.
Титрирање дозе код тих пацијената треба да се обави са опрезом узимајући
у обзир могуће истовремено оштећење функције бубрега. Код адолесцената и
код одраслих тјелесне масе 50 kg или више, може се размотрити ударна
доза од 200 mg, али даљу титрацију дозе (>200 mg дневно) треба
спроводити са опрезом. На основу података о одраслим пацијентима, код
педијатријских пацијената тјелесне масе мање од 50 kg са благим до
умјереним оштећењем функције јетре, максималну дозу треба смањити за
25%. Фармакокинетика лакозамида није испитана код пацијената са тешким
оштећењем функције јетре (погледати дио 5.2). Код одраслих и
педијатријских пацијената сa тешким оштећењем јетре, лакозамид треба
примјењивати само када се предвиђа да очекивана корист од лијечења
превазилази могуће ризике. Можда ће бити потребно прилагођавање дозе уз
пажљиво праћење активности болести и могућих нежељених дејстава код
пацијената.
Педијатријска популација
Лакозамид се не препоручује за примјену код дјеце млађе од 4 године у
лијечењу примарно генерализованих тонично-клоничних напада и дјеце млађе
од 2 године у лијечењу парцијалних напада јер су подаци о безбједности и
ефикасности ограничени за те узрасне групе.
Ударна доза
Примјена ударне дозе код дјеце није испитана. Ударна доза се не
препоручује код адолесцената и дјеце тјелесне масе мање од 50 kg.
Начин примјене
Лакозамид филм таблете намијењене су за оралну примјену. Лијек лакозамид
се може узимати са храном или без ње.
4.3. Контраиндикације
Преосјетљивост на активну супстанцу или на било коју од помоћних
супстанци наведених у дијелу 6.1.
Познат други или трећи степен атриовентрикуларног (АV) блока.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Суицидне идеје и понашање
Суицидне идеје и понашање пријављени су код пацијената лијечених
антиепилептицима у неколико индикација. Мета-анализа рандомизованих,
плацебо контролисаних истраживања антиепилептика такође је показала
благо повећан ризик од суицидних идеја и понашања. Механизам тог ризика
није познат, а доступни подаци не искључују могућност постојања
повећаног ризика за лакозамид. Зато треба пратити пацијенте како би се
уочили знаци суицидних идеја и понашања и треба размотрити одговарајуће
лијечење. Пацијенте (и њихове старатеље) треба упозорити да потраже
савјет љекара ако се појаве знаци суицидних идеја или понашања
(погледати дио 4.8).
Срчани ритам и спроводљивост
У клиничким испитивањима при лијечењу лакозамидом уочено је продужење PR
интервала, зависно од дозе.
Лакозамид треба опрезно примјењивати код пацијената са постојећим
проаритмогеним стањима, као што су пацијенти са познатим сметњама
спровођења или тешком срчаном болешћу (нпр. исхемија/инфаркт миокарда,
срчана инсуфицијенција, структурна болест срца или поремећај
натријумових канала у срцу) или код пацијената који су на терапији
љековима који дјелују на срчану спроводљивост, укључујући антиаритмике и
антиепилептике који блокирају натријумове канале (погледати дио 4.5),
као и код старијих пацијената. Код ових пацијената треба размотрити
снимање ЕКГ-а прије него што се доза лакозамида повећа на више од 400
mg/дан, и након што је лакозамид титриран до стања равнотеже.
У плацебо контролисаним испитивањима лакозамида код пацијената са
епилепсијом, нијесу забиљежени атријална фибрилација или флатер,
међутим, оба су забиљежена у отвореним испитивањима епилепсије и у
периоду након стављања лијека у промет.
У периоду након стављања лијека у промет забиљежен је АV блок
(укључујући и АV блок другог или вишег степена). Код пацијената са
проаритмогеним стањима, забиљежена је појава вентрикуларне тахиаритмије.
У ријетким случајевима, ови догађаји су довели до асистола, срчаног
застоја и смрти код пацијената са основним проаритмогеним стањима.
Пацијенти морају бити упознати са симптомима срчане аритмије (нпр.
успорен, убрзан или неправилан пулс, палпитације, краткоћа даха, осјећај
ошамућености, несвјестица). Пацијентима треба савјетовати да одмах
потраже љекарску помоћ ако се ови симптоми појаве.
Вртоглавица
Лијечење лакозамидом повезано је са појавом вртоглавице, што може
повећати појаву случајног повређивања или падова. Зато треба савјетовати
пацијенте да буду опрезни док се не упознају са могућим ефектима овог
лијека (погледати дио 4.8).
Могућност новог напада или погоршање миоклоничних напада
Нови напади или погоршање миоклоничних напада пријављени су и код
одраслих и код педијатријских пацијената са примарно генерализованим
тонично-клоничким нападима, посебно током титрације. Код пацијената са
више од једне врсте напада, забиљежену корист од контроле једне врсте
напада потребно је сагледати у односу на забиљежено погоршање друге
врсте напада.
Могућност електро-клиничког погоршања у појединим педијатријским
епилептичким синдромима
Безбједност и ефикасност лакозамида код педијатријских пацијената са
епилетичким синдромима у којима могу заједно постојати фокални и
генерализовани напади нијесу утврђене.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Лакозамид треба примјењивати са опрезом код пацијената лијечених
љековима за које се зна да продужавају PR интервал (укључујући
антиепилептике који блокирају натријумове канале) и код пацијената
лијечених антиаритмицима. Међутим, анализа подгрупа у клиничким
испитивањима није показала повећан опсег продужења PR интервала код
пацијената који су истовремено узимали карбамазепин или ламотригин.
Подаци in vitro
Подаци генерално показују да лакозамид има мали интеракцијски
потенцијал. Испитивања in vitro указују да ензими CYP1А2, CYP2B6 и
CYP2C9 нијесу индуковани, и да CYP1А1, CYP1А2, CYP2А6, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2D6 и CYP2Е1 нијесу инхибирани лакозамидом при
концентрацијама у плазми достигнутим током клиничких испитивања.
Испитивање in vitro показало је да се лакозамид не преноси
P-гликопротеином у цријевима. Подаци in vitro показују да су CYP2C9,
CYP2C19 и CYP3А4 способни да катализирају стварање О-десметил
метаболита.
Подаци in vivo
Лакозамид клинички значајно не инхибира нити индукује CYP2C19 и CYP3А4.
Лакозамид није утицао на ПИК мидазолама (метаболише се преко CYP3А4,
лакозамид примијењен 200 mg два пута на дан), али C_(max) мидазолама био
је благо повишен (30%). Лакозамид није утицао на фармакокинетику
омепразола (метаболише се преко CYP2C19 и CYP3А4, лакозамид примијењен
300 mg два пута на дан).
Омепразол (40 mg на дан), који је инхибитор CYP2C19, није проузроковао
клинички значајну промјену изложености лакозамиду. Стога није вјероватно
да ће примјена умереног инхибитора CYP2C19 клинички значајно утицати на
системску изложеност лакозамиду.
Препоручује се опрез при истовременом лијечењу снажним инхибиторима
CYP2C9 (нпр. флуконазол) и CYP3А4 (нпр. итраконазол, кетоконазол,
ритонавир, кларитромицин), које може изазвати повећану системску
изложеност лакозамиду. Такве интеракције нијесу утврђене in vivo, али су
могуће на основу података in vitro.
Снажни индуктори ензима попут рифампицина или кантариона (Hypericum
perforatum) могу умјерено смањити системску изложеност лакозамиду.
Дакле, треба бити опрезан код започињања или престанка лијечења тим
ензимским индукторима.
Антиепилептици
У истраживањима интеракција лакозамид није значајно утицао на
концентрације карбамазепина и валпроинске киселине у плазми.
Карбамазепин и валпроинска киселина нијесу утицали на концентрације
лакозамида у плазми.
Популационим фармакокинетичким анализама на различитим старосним групама
процијењено је да истовремена примјена других антиепилептика који
индукују ензиме (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, у различитим
дозама) смањујe укупну системску изложеност лакозамиду за 25% код
одраслих и 17% код педијатријских пацијената.
Орални контрацептиви
У испитивањима интеракција није било клинички значајне интеракције
између лакозамида и оралних контрацептива етинилестрадиола и
левоноргестрела. Истовремена примјена љекова није утицала на
концентрације прогестерона.
Друго
Испитивања интеракција показала су да лакозамид није имао утицаја на
фармакокинетику дигоксина. Није било клинички значајне интеракције
између лакозамида и метформина.
Истовремена примјена варфарина и лакозамида не резултира клинички
значајном промјеном у фармакокинетици и фармакодинамици варфарина.
Иако нема доступних фармакокинетичких података о интеракцијама
лакозамида и алкохола, не може се искључити фармакодинамски ефекат.
Мање од 15% лакозамида се везује за протеине. Стога се клинички значајне
интеракције са другим љековима због компетитивног везивања за протеине
сматрају мало вјероватним.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Жене у репродуктивној доби
Љекари треба да разговарају о планирању породице и контрацепцији са
женама у репродуктивној доби које узимају лакозамид (погледати
''Трудноћа'').
Ако жена одлучи да затрудни, примјену лакозамида треба поново пажљиво
процијенити.
Трудноћа
Ризик повезан са епилепсијом и антиепилептицима генерално
Код свих антиепилептика показано је да се код потомства мајки лијечених
због епилепсије, ризик од настанка малформација двоструко или троструко
повећава у поређењу са очекиваном инциденцом у општој популацији од око
3%. У лијеченој популацији забиљежено је повећање малформација при
политерапији, међутим, није јасно у којој су мјери одговорни лијечење
и/или болест.
Штавише, ефикасна антиепилептичка терапија се не смије прекидати јер
погоршање болести штети и мајци и фетусу.
Ризик повезан са лакозамидом
Нема одговарајућих података о примјени лакозамида код трудница.
Испитивања на животињама нијесу показала никакве тератогене ефекте код
пацова или кунића, али је забиљежена ембриотоксичност код пацова и
кунића код доза токсичних за мајке (погледати дио 5.3). Потенцијални
ризик за људе није познат.
Лакозамид не треба користити у трудноћи осим ако није неопходан (ако
корист за мајку значајно превазилази потенцијални ризик за фетус). Ако
жена одлучи да затрудни, примјену овог лијека треба пажљиво процијенити.
Дојење
Лакозамид се излучује у мајчино млијеко код људи. Не може се искључити
ризик за новорођенчад/одојчад. Савјетује се прекид дојења током лијечења
лакозамидом.
Плодност
Код женки и мужјака пацова нијесу примијећене нежељене реакције повезане
са плодношћу или репродукцијом при дозама које узрокују изложеност (ПИК)
у плазми до приближно 2 пута већу од ПИК-а у плазми код људи при
највишој препорученој дози код људи.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Лакозамид има мали до умјерени утицај на способност управљања возилима и
руковања машинама. Лијечење лакозамидом повезано је са вртоглавицом или
замућеним видом.
У складу са тим, пацијенте треба савјетовати да не управљају возилима
или другим потенцијално опасним машинама док се не упознају са ефектима
лакозамида на њихову способност обављања таквих активности.
4.8. Нежељена дејства
Сажетак безбједносног профила
На основу анализе обједињених плацебо контролисаних клиничких испитивања
у додатној терапији код 1308 пацијената са парцијалним нападима, укупно
61.9% пацијената који су рандомизовано узимали лакозамид и 35.2%
пацијената који су рандомизовано добијали плацебо пријавило је барем
једно нежељено дејство. Најчешће пријављивана нежељена дејства (≥ 10%)
током лијечења лакозамидом била су: вртоглавица, главобоља, мучнина и
диплопија. Њихов интензитет обично је био благ до умјерен. Нека су
зависила од дозе и могла су бити ублажена смањењем дозе. Инциденца и
тежина нежељених дејстава централног нервног система (ЦНС) и
гастроинтестиналног система обично су се смањивале током времена.
Узевши у обзир сва контролисана клиничка испитивања, стопа прекида
лијечења због нежељених дејстава била је 12.2% код пацијената
рандомизованих на лакозамид и 1.6% код пацијената рандомизованих на
плацебо. Вртоглавица је била најчешће нежељено дејство због којег су
пацијенти прекидали лијечење лакозамидом.
Инциденца нежељених дејстава ЦНС-а као што је вртоглавица може бити
појачана након ударне дозе.
На основу анализе података из клиничког испитивања неинфериорности
монотерапије у којем се лакозамид упоређивао са карбамазепином са
контролисаним ослобађањем (engl. controlled release, CR), најчешће
пријављена нежељена дејства (≥ 10%) за лакозамид билa су главобоља и
вртоглавица. За пацијенте лијечене лакозамидом стопа прекида лијечења
због нежељених дејстава била је 10.6 %, а за пацијенте лијечене
карбамазепином CR 15.6 %.
Безбједносни профил лакозамида пријављен у испитивању спроведеном код
пацијената узраста од 4 године и старијих који имају идиопатску
генерализовану епилепсију са примарно генерализованим тонично-клоничним
епилептичним нападима подударао се са безбједносним профилом пријављеним
из обједињених плацебо контролисаних клиничких студија код парцијалних
епилептичних напада. Додатне нежељене реакције пријављене код пацијената
са примарно генерализованим тонично-клоничним епилептичним нападима биле
су миоклонична епилепсија (2.5 % у групи која је примала лакозамид и 0 %
у групи која је примала плацебо) и атаксија (3.3 % у групи која је
примала лакозамид и 0 % у групи која је примала плацебо). Најчешће
пријављене нежељене реакције биле су вртоглавица и сомноленција.
Најчешће нежељене реакције које су довеле до прекида терапије
лакозамидом биле су вртоглавица и суицидне идеје. Стопа прекида терапије
због нежељених реакција била је 9.1 % у групи која је примала лакозамид
и 4.1 % у групи која је примала плaцебо.
Табеларни приказ нежељених дејстава
У сљедећој табели приказана је учесталост нежељених дејстава пријављених
у клиничким испитивањима и у периоду након стављања лијека у промет.
Учесталост нежељених дејстава дефинисана је као: веома често (≥ 1/10),
често (≥ 1/100 и < 1/10), повремено (≥ 1/1000 и < 1/100) и непозната
учесталост (учесталост се не може процијенити на основу доступних
података). Унутар сваке групе, учесталост нежељених дејстава је
приказана у опадајућем низу према озбиљности.
+:------------------:+:-----------:+:---------------:+:--------------------:+:------------------:+
| Класа система | Веома често | Често | Повремено | Непозната |
| органа | | | | учесталост |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
| Поремећаји крви и | | | | Агранулоцитоза⁽¹⁾ |
| лимфног система | | | | |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
| Поремећаји имуног | | | Преосјетљивост на | Реакција на лијек |
| система | | | лијек⁽¹⁾ | са еозинофилијом и |
| | | | | системским |
| | | | | симптомима (DRESS) |
| | | | | ^((1,2)) |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
| Психијатријски | | Депресија | Агресија | |
| поремећаји | | | | |
| | | Стање конфузије | Агитација⁽¹⁾ | |
| | | | | |
| | | Несаница⁽¹⁾ | Еуфорично | |
| | | | расположење⁽¹⁾ | |
| | | | | |
| | | | Психотични | |
| | | | поремећај⁽¹⁾ | |
| | | | | |
| | | | Покушај | |
| | | | самоубиства⁽¹⁾ | |
| | | | | |
| | | | Суицидне идеје | |
| | | | Халуцинације⁽¹⁾ | |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
| Поремећаји нервног | Вртоглавица | Миоклонични | Синкопа⁽²⁾ | Конвулзија⁽³⁾ |
| система | | епилептични | | |
| | Главобоља | напади⁽³⁾ | Абнормална | |
| | | | координација | |
| | | Атаксија | | |
| | | | Дискинезија | |
| | | Поремећаји | | |
| | | равнотеже | | |
| | | | | |
| | | Оштећење | | |
| | | памћења | | |
| | | | | |
| | | Когнитивни | | |
| | | поремећај | | |
| | | | | |
| | | Сомноленција | | |
| | | | | |
| | | Тремор | | |
| | | | | |
| | | Нистагмус | | |
| | | | | |
| | | Хипоестезија | | |
| | | | | |
| | | Дизартрија | | |
| | | | | |
| | | Поремећај пажње | | |
| | | Парестезија | | |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
| Поремећаји ока | Диплопија | Замућен вид | | |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
| Поремећаји уха и | | Вертиго | | |
| лабиринта | | | | |
| | | Тинитус | | |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
| Кардиолошки | | | Атриовентрикуларни | Вентрикуларна |
| поремећаји | | | блок^((1,2)) | тахиаритмија⁽¹⁾ |
| | | | Брадикардија^((1,2)) | |
| | | | Атријална | |
| | | | фибрилација^((1,2)) | |
| | | | | |
| | | | Атријални | |
| | | | флатер^((1,2)) | |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
| Гастроинтестинални | Мучнина | Повраћање | | |
| поремећаји | | | | |
| | | Констипација | | |
| | | | | |
| | | Флатуленција | | |
| | | | | |
| | | Диспепсија | | |
| | | | | |
| | | Сува уста | | |
| | | | | |
| | | Дијареја | | |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
| Хепатобилијарни | | | Поремећаји у | |
| поремећаји | | | тестовима функције | |
| | | | јетре⁽²⁾ Повишене | |
| | | | вриједности ензима | |
| | | | јетре | |
| | | | | |
| | | | (> 2x ULN)⁽¹⁾ | |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
| Поремећаји коже и | | Пруритус | Ангиоедем⁽¹⁾ | Stevens-Johnson-ов |
| поткожног ткива | | | | синдром⁽¹⁾ |
| | | Осип⁽¹⁾ | Уртикарија⁽¹⁾ | |
| | | | | Токсична |
| | | | | епидермална |
| | | | | некролиза⁽¹⁾ |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
| Поремећаји | | Грчеви мишића | | |
| мишићно-коштаног | | | | |
| система и везивног | | | | |
| ткива | | | | |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
| Општи поремећаји и | | Поремећаји | | |
| реакције на мјесту | | ходања | | |
| примјене | | | | |
| | | Астенија | | |
| | | | | |
| | | Умор | | |
| | | | | |
| | | Раздражљивост | | |
| | | | | |
| | | Осјећај | | |
| | | опијености | | |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
| Повреде, тровања и | | Пад | | |
| процедуралне | | | | |
| компликације | | Лацерације коже | | |
| | | | | |
| | | Контузија | | |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
⁽¹⁾ Нежељена дејства пријављена у постмаркетиншком периоду
⁽²⁾ Видјети опис одабраних нежељених дејстава
⁽³⁾ Пријављено у испитивањима примарно генерализованих тонично-клоничних
напада
Опис одабраних нежељених дејстава
Примјена лакозамида повезана је са појавом продужења PR интервала које
је дозно-зависно. Могу се јавити нежељена дејства повезана са продужењем
PR интервала (нпр. атриовентрикуларни блок, синкопа, брадикардија). У
додатним клиничким испитивањима код пацијената са епилепсијом, стопа
инциденце пријављених АV-блокова првог степена је повремена и износи
0.7%, 0%, 0.5% за лакозамид у дози од 200 mg, 400 mg, 600 mg,
респективно, односно 0% за плацебо. У тим испитивањима није забиљежена
појава АV блока другог или вишег степена. Међутим, случајеви појаве АV
блока другог или трећег степена повезани са лијечењем лакозамидом
забиљежени су током периода након стављања лијека у промет. У клиничком
испитивању монотерапије у којем је лакозамид упоређиван са
карбамазепином CR, степен продужења PR интервалa био је упоредив између
лакозамида и карбамазепина.
Стопа инциденце синкопе пријављена у укупним клиничким испитивањима
додатне терапије је повремена и није се разликовала између пацијената са
епилепсијом (n=944) који су лијечени лакозамидом (0.1%) и пацијената са
епилепсијом (n=364) који су добијали плацебо (0.3%). У клиничком
испитивању монотерапије у којем је лакозамид упоређиван са
карбамазепином CR, синкопа је забиљежена код 7/444 (1.6%) пацијената
лијечених лакозамидом и код 1/442 (0.2%) пацијената лијечених
карбамазепином CR.
Атријална фибрилација или флатер нијесу забиљежени у краткорочним
клиничким испитивањима; међутим, оба су забиљежена у отвореним
испитивањима епилепсије и у периоду након стављања лијека у промет.
Лабораторијска одступања
Поремећаји у тестовима функције јетре уочени су током плацебо
контролисаних испитивања са лакозамидом код одраслих пацијената са
парцијалним нападима који су истовремено узимали 1 до 3 антиепилептика.
Повишене вриједности АLТ-а до ≥ 3 пута од горње границе нормале
забиљежене су код 0.7% (7/935) пацијената који су узимали лакозамид и
код 0% (0/356) пацијената који су узимали плацебо.
Мултиорганске реакције преосјетљивости
Мултиорганске реакције преосјетљивости (такође познате као реакција на
лијек са еозинофилијом и системским симптомима, DRESS) забиљежене су код
пацијената који су лијечени неким антиепилептиком. Те реакције имају
различите клиничке слике, али се по правилу манифестују повишеном
тјелесном температуром и осипом и могу бити повезане са захваћеношћу
различитих система органа. Ако се сумња на мултиорганску реакцију
преосјетљивости, примјену лакозамида треба прекинути.
Педијатријска популација
Безбједносни профил лакозамида у плацебо контролисаним (255 пацијената
узраста од мјесец дана живота до мање од 4 године и 343 пацијената
узраста од 4 године до мање од 17 година) и у отвореним испитивањима
(847 пацијената узраста од мјесец дана живота до 18 или мање година)) у
додатној терапији код педијатријских пацијената који имају парцијалне
нападе подударао се са безбједносним профилом забиљеженим код одраслих.
Будући да су доступни подаци за педијатријске пацијенте млађе од 2
године ограничени, лакозамид није индикован за ову старосну групу.
Додатна нежељена дејства уочена у педијатриској популацији била су:
назофарингитис, пирексија, фарингитис, смањен апетит, летаргија и
абнормално понашање. Сомноленција је чешће пријављена у педијатријској
популацији (≥ 1/10) у односу на одраслу популацији (≥ 1/100 и < 1/10).
Старија популација
У испитивању монотерапије у којем је лакозамид упоређиван са
карбамазепином CR, чини се да су врсте нежељених дејстава повезане са
лакозамидом код старијих пацијената (≥ 65 година старости) биле сличне
онима забиљеженим код пацијената млађих од 65 година. Међутим,
забиљежена је већа инциденца (≥ 5% разлике) падова, дијареје и тремора
код старијих пацијената у односу на млађе одрасле пацијенте. Најчешће
нежељено дејство повезано са срцем забиљежено код старијих у односу на
млађу одраслу популацију било је АV блок првог степена. Код примјене
лакозамида он је пријављен код 4.8% (3/62) старијих пацијената наспрам
1.6% (6/382) код млађих одраслих пацијената. Стопа прекида лијечења због
нежељених дејстава забиљежених са лакозамидом била је 21.0% (13/62) код
старијих пацијената наспрам 9.2% (35/382) код млађих одраслих
пацијената. Те разлике између старијих и млађих одраслих пацијената биле
су сличне онима у групи са активним компаратором.
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист / ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
фаx:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.mе
nezeljenadejstva@cinmed.mе
путем ИС здравствене заштите
QR код за он-лајн пријаву сумнје на нежелјено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Симптоми
Симптоми уочени након случајног или намјерног предозирања лакозамидом
првенствено су повезани са ЦНС-ом и гастроинтестиналним системом.
- Врсте нежељених дејстава које су се јавиле код пацијената изложених
дозама изнад 400 mg па све до 800 mg нијесу биле клинички различите од
оних код пацијената који су примјењивали препоручене дозе лакозамида.
- Реакције пријављене након узимања доза већих од 800 mg су вртоглавица,
мучнина, повраћање, напади (генерализовани тонично-клонични напади,
статус епилептикус). Такође су забиљежени поремећаји срчане
спроводљивости, шок и кома. Пријављени су смртни исходи код пацијената
након акутног једнократног предозирања узимањем неколико грама
лакозамида.
Збрињавање
За предозирање лакозамидом нема специфичног антидота. За лијечење
предозирања лакозамидом треба укључити опште супортивне мјере и у
случају потребе може се укључити хемодијализа (погледати дио 5.2).
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: антиепилептици, остали антиепилептици
АТЦ код: N03AX18
Механизам дејства
Активна супстанца, лакозамид
(R-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамид) је функционална
аминокиселина.
Тачан механизам којим лакозамид испољава свој антиепилептички ефекат код
људи још увијек није потпуно разјашњен. Електрофизиолошка испитивања in
vitro показала су да лакозамид селективно побољшава спору инактивацију
волтажно зависних натријумских канала, резултујући стабилизацијом
хиперексцитабилних мембрана неурона.
Фармакодинамско дејство
Лакозамид је показао заштитни ефекат против напада у широком распону
анималних модела парцијалних и примарно генерализованих конвулзија и
одложено избијање из епилептичког жаришта.
Претклинички експерименти су показали да лакозамид у комбинацији са
леветирацетамом, карбамазепином, фенитоином, валпроатом, ламотригином,
топираматом или габапентином има синергистичке или адитивне
антиконвулзивне ефекте.
Клиничка ефикасност и безбједност (парцијални епилетични напади)
Одрасла популација
Монотерапија
Ефикасност лакозамида као монотерапије установљена је у двоструко
слијепом испитивању неинфериорности на паралелним групама упоредо са
карбамазепином CR код 886 пацијената узраста од 16 година или старијих
са новом или недавно дијагностикованом епилепсијом. Пацијенти су морали
да имају спонтане парцијалне нападе са секундарном генерализацијом или
без ње. Пацијенти су били рандомизивовани на карбамазепин CR или
лакозамид, у облику таблета, у односу 1:1. Дозирање је било установљено
према одговору на дозу и било је у распону од 400 до 1200 mg/дан за
карбамазепин CR и од 200 до 600 mg/дан за лакозамид. Лијечење је трајало
до 121 недјеље, у зависности од одговора.
Процијењене учесталости 6-мјесечног раздобља без напада биле су 89.8% за
пацијенте лијечене лакозамидом и 91.1% за пацијенте лијечене
карбамазепином CR, користећи Kaplan-Meier-ову методу за анализе
преживљавања. Прилагођена апсолутна разлика између лијечења била је
–1.3% (95% CI: – 5.5, 2.8). Процијењене учесталости сa 12-мјесечним
раздобљем без напада по Каplan-Мeier-овој процјени биле су 77.8% за
пацијенте лијечене лакозамидом и 82.7% за пацијенте лијечене
карбамазепином CR.
Процијењене учесталости са 6-мјесечним раздобљем без напада код старијих
пацијената од 65 година и више (62 пацијента лијечена лакозамидом, 57
пацијента лијечених карбамазепином CR) биле су сличне између обје
лијечене групе. Групе су такође биле сличне онима утврђеним у
цјелокупној популацији.
У старијој популацији, доза одржавања лакозамида била је 200 mg/дан код
55 пацијента (88.7%), 400 mg/дан код 6 пацијената (9.7 %) и доза је код
једног пацијента (1.6 %) била повећана на више од 400 mg/дан.
Прелаз на монотерапију
Ефикасност и безбједност лакозамида код прелаза на монотерапију
оцијењиване су у хронолошки контролисаном, мултицентричном, двоструко
слијепом, рандомизованом испитивању. У том испитивању je 425 пацијената
узраста од 16 до 70 година сa неконтролисаним парцијалним нападима, који
су узимали стабилне дозе од 1 или 2 антиепилептика доступна на тржишту,
насумично одабрано за прелаз на монотерапију лакозамидом (400 mg/дан или
300 mg/дан у односу 3:1). Код лијечених пацијената који су завршили са
титрацијом и започели са укидањем других антиепилептика (284, односно
99), монотерапија је одржана у 71.5% односно 70.7% пацијената за 57- 105
дана (медијана 71 дан), преко циљаног раздобља посматрања од 70 дана.
Додатна терапија
Ефикасност лакозамида као додатне терапије у препорученим дозама (200
mg/дан, 400 mg/дан) доказана је у 3 мултицентрична, рандомизована,
плацебо контролисана клиничка испитивања у периоду од 12 недјеља.
Лакозамид се у дози од 600 mg/дан такође показао ефикасним у
контролисаним клиничким испитивањима додатне терапије, иако је
ефикасност била слична оној при дози од 400 mg/дан и пацијенти су теже
подносили ту дозу због нежељених дејстава на ЦНС-а и гастроинтестиналном
траку. Стога се доза од 600 mg/дан не препоручује. Максимална
препоручена доза је 400 mg/дан. Ова испитивања, која су укључивала 1.308
пацијената који у анамнези имају просјечно 23 године парцијалних напада,
дизајнирана су да процјене ефикасност и безбједност лакозамида када се
примјењује истовремено са 1-3 антиепилептика код пацијената са
неконтролисаним парцијалним нападима са или без секундарне
генерализације. Укупни удио испитаника са 50% смањеном фреквенцом
парцијалних напада био је 23% у групи са плацебом, 34% у групи са
лакозамидом 200 mg/дан и 40% у групи са лакозамидом 400 mg/дан.
Фармакокинетика и безбједност једнократне ударне дозе интравенског
лакозамида утврђена је у мултицентричном отвореном испитивању
дизајнираном са циљем процјене безбједности и подношљивости брзог
увођења лакозамида користећи једнократну интравенску ударну дозу (која
укључује 200 mg) након које слиједи орално дозирање два пута дневно
(еквивалентно интравенској дози) као додатна терапија код одраслих
испитаника старосне доби од 16 до 60 година са парцијалним нападима.
Педијатријска популација
Парцијални напади имају сличну патофизиологију и клиничку слику код
дjеце од навршене 2. године живота и код одраслих.
Ефикасност лакозамида код дjеце узраста од 2. године и старије
екстраполирана је из података о адолесцентима и одраслима са парцијалним
нападима за које се очекивао сличан одговор уз услов да су успостављена
прилагођавања педијатријске дозе (погледати дио 4.2) и да је доказана
безбједност (погледати дио 4.8).
Ефикасност образложена горе наведеним принципом екстраполације потврђена
је двоструко слијепом, рандомизованом, плацебо-контролираном студијом.
Студија се састојала од 8-недјељног основног периода праћеног периодом
титрације од 6 недјеља. Пацијенти који испуњавају услове у режиму
стабилне дозе од 1 до ≤ 3 антиепилептика, који су и даље имали најмање 2
парцијална напада током 4 недјеље прије провјере, са фазом без напада не
дуже од 21 дан у периоду од 8 недјеља прије уласка у стабилан период,
насумично су изабрани да приме или плацебо (n = 172) или лакозамид (n =
171).
Дозирање је почело дозом од 2 mg/kg/дан код пацијената тјелесне масе
мање од 50 kg или 100 mg/дан код пацијената тјелесне масе 50 kg или више
у двије подијељене дозе. Током периода титрације, дозе лакозамида су
прилагођаване са повећањима од 1 или 2 mg/kg/дан код пацијената тјелесне
масе мање од 50 kg или 50 или 100 mg/дан код пацијената тјелесне масе од
50 kg или више у недјељним интервалима да би се достигao циљани опсег
доза у периоду одржавања. Испитаници су морали да постигну минималну
циљну дозу за своју тјелесну масу у посљедња 3 дана периода титрације
како би били квалификовани за улазак у период одржавања од 10 недјеља.
Испитаници су требали да остану у стабилној дози лакозамида током
периода одржавања или су били повучени и унијети у слијепи период
постепене редукције дозе.
Између лакозамида и плацебо групе забиљежено је статистички значајно
(p=0.0003) и клинички релевантно смањење учесталости парцијалних напада
током 28 дана од почетка терапије до периода одржавања. Проценат смањења
у односу на плацебо на основу анализе коваријанције био је 31.72% (95%
CI: 16.342, 44.277).
Свеукупно, дио испитаника са најмање 50% смањењем учесталости
парцијалних напада током 28 дана од почетне тачке до периода одржавања
био је 52.9% у групи са лакозамидом у поређењу са 33.3% у групи са
плацебом.
Квалитет живота процијењен примјеном упитника о квалитету живота (енгл.
Pediatric Quality of life Inventory) показао је да је квалитет живота
везан за здравствено стање сличан и стабилан у обје групе током цијелог
испитиваног периода.
Клиничка ефикасност и безбједност (примарно генерализовани
тонично-клонични напади)
Ефикасност лакозамида као додатне терапије код пацијената узраста од 4
године и старијих који имају идиопатску генерализовану епилепсију и код
којих се јављаују примарно генерализовани тонично-клонични епилептични
напади утврђена је у двоструко слијепом, рандомизованом, плацебом
контролисаном мултицентричном испитивању на паралелним групама у трајању
од 24 недјеље. Испитивање се састојало од почетног ретроспективног
периода од 12 недјеља, почетног проспективног периода од 4 недјеље и
периода лијечења од 24 недјеље (које је обухватало период титрације од 6
недјеља и период одржавања од 18 недјеља). Одговарајући пацијенти који
су примали стабилне дозе од 1 до 3 антиепилептичка лијека који су имали
најмање 3 документована примарно генерализована тонично-клонична
епилептична напада током 16-недјељног комбинованог почетног периода
рандомизовани су у односу 1 напрема 1 за примање лакозамида или плацеба
(пацијенти у групи за потпуну анализу: лакозамид n=118, плацебо n=121;
од тога је 8 пацијената у узрасној групи ≥ 4 до < 12 година, а 16
пацијената у узрасној групи ≥ 12 до < 18 година лијечено лакозамидом, а
9 односно 16 пацијената плацебом).
Пацијенти су титрирани до циљне дозе периода одржавања од 12 mg/kg/дан
код пацијената тјелесне масе мање од 30 kg, 8 mg/kg/дан код пацијената
тјелесне масе од 30 до мање од 50 kg или 400 mg/дан код пацијената
тјелесне масе 50 kg или веће.
+---------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Варијабле ефикасности | Плацебо | Лакозамид |
| | | |
| Параметар | N=121 | N=118 |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Вријеме до другог примарно генерализованог тонично-клоничног епилептичног |
| напада |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Медијана (дани) | 77.0 | - |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95 % CI | 49.0, 128.0 | - |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Лакозамид – Плацебо | |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| Однос ризика (енгл. | 0.540 |
| Hazard Ratio) | |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| 95 % CI | 0.377, 0.774 |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| p-вриједност | < 0.001 |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| Период без епилептичних напада |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Стратификована | 17.2 | 31.3 |
| Kaplan-Meier процјена | | |
| (%) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95 % CI | 10.4, 24.0 | 22.8, 39.9 |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Лакозамид – Плацебо | 14.1 |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| 95 % CI | 3.2, 25.1 |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| p-вриједност | 0.011 |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
Напомена: За групу која је примала лакозамид медијана времена до другог
примарно генерализованог тонично-клоничног епилептичног напада не може
се процјенити Kaplan-Meier методама јер ˃ 50 % пацијената није имало
други примарно генерализовани тонично-клонични епилептични напад до 166.
дана.
Налази у педијатријској подгрупи били су у складу са резултатима укупне
популације за примарни, секундарни и друге параметре праћења
ефикасности.
5.2. Фармакокинетички подаци
Ресорпција
Лакозамид се брзо и потпуно ресорбује након оралне примjене.
Биорасположивост лакозамида након оралне примjене је отприлике 100%.
Концентрација непромијењеног лакозамида у плазми након оралне примјене
брзо расте и достиже C_(max) око 0.5 до 4 сата након дозирања. Храна не
утиче на брзину и обим ресорпције.
Дистрибуција
Волумен дистрибуције је отприлике 0.6 l/kg. Лакозамид се везује за
протеине плазме мање од 15%.
Биотрансформација
95% дозе се излучује мокраћом у непромијењеном облику и у облику
метаболита. Метаболизам лакозамида није у потпуности разјашњен.
Главне супстанце излучене мокраћом чине непромијењени лакозамид
(отприлике 40% дозе) и његов О-десметилни метаболит мање од 30%.
Поларна фракција за коју се претпоставља да припада дериватима серина
била је заступљена са око 20% у мокраћи, али је у плазми појединих
испитаника нађена само у веома малим количинама (0–2%). У мокраћи су
нађене мале количине (0.5-2%) додатних метаболита.
Подаци in vitro показују да су CYP2C9, CYP2C19 и CYP3А4 способни да
катализују стварање О-десметил метаболита, али главни изоензим који о
томе доприноси није потврђен in vivo. Није уочена клинички значајна
разлика у изложености лакозамиду поредећи његову фармакокинетику код
брзих метаболизера (са функционалним CYP2C19) и код спорих метаболизера
(са мањком функционалног CYP2C19). Осим тога, испитивање интеракције са
омепразолом (инхибитор CYP2C19) није показало клинички значајне промјене
у концентрацији лакозамида у плазми, што указује на малу важност тог
пута. Концентрација О-десметил лакозамида у плазми износи око 15%
концентрације лакозамида у плазми. Тај главни метаболит нема познату
фармаколошку активност.
Елиминација
Лакозамид се примарно елиминише из системске циркулације путем бубрега и
биотрансформацијом. Након оралне и интравенске примјене радиоактивно
означеног лакозамида, у мокраћи je нађено око 95% примијењене
радиоактивности, а у фецесу мање од 0.5%. Полувријеме елиминације
лакозамида је око 13 сати. Фармакокинетика је пропорционална дози и
константна током времена са малим варијацијама код сваког испитаника и
између различитих испитаника. Дозирањем два пута дневно, стабилне
вриједности концентрације у плазми достижу се након три дана.
Концентрација у плазми расте са фактором накупљања вриједности око 2.
Постизање концентрација у стању равнотеже код једнократне ударне дозе од
200 mg упоредиво је са концентрацијама код оралне примјене 100 mg два
пута дневно.
Фармакокинетика код посебних група пацијената
Пол
Клиничка испитивања показују да пол нема клинички значајан утицај на
концентрације лакозамида у плазми.
Оштећење функције бубрега
ПИК лакозамида био је, у поређењу са здравим испитаницима, повећан за
око 30% код пацијената са благим и умјереним оштећењем функције бубрега
и за 60% код пацијената са тешким оштећењем функције бубрега и код
пацијената у терминалном стадијуму бубрежне болести који захтијевају
хемодијализу, док је вриједност C_(max) била непромијењена.
Лакозамид се ефикасно уклања из плазме хемодијализом. Након 4-сатне
хемодијализе вриједност ПИК-а лакозамида се смањила се за око 50%. Стога
се након хемодијализе препоручује додатна доза (погледати дио 4.2).
Изложеност О-десметил метаболиту је неколико пута повећана код
пацијената са умјереним и тешким оштећењем функције бубрега. Код
нехемодијализираних пацијената са терминалним стадијумом бубрежне
болести нивои су били повећани и континуирано су расли током 24-сатног
узорковања. Није познато може ли повећана изложеност метаболиту код
испитаника у завршном стадијуму бубрежне болести узроковати повећање
нежељених дејстава, али фармаколошка активност метаболита није утврђена.
Оштећење функције јетре
Испитаници са умјереним оштећењем јетре (Child-Pugh B) имали су веће
концентрације лакозамида у плазми (око 50% већи ПИК_(норм)). Већа
изложеност код испитаника била је дјелимично због смањене бубрежне
функције. Процијењено је да смањење небубрежног клиренса код пацијената
у испитивању повећава ПИК лакозамида за 20%. Фармакокинетика лакозамида
код пацијената са тешким оштећењем функције јетре није испитана
(погледати дио 4.2).
Старији пацијенти (изнад 65 година живота)
У испитивању са старијим мушкарцима и женама, укључујући 4 пацијента
старија од 75 година живота, ПИК је био око 30, односно 50% већи него
код младих мушкараца. То је дијелом повезано са мањом тјелесном масом.
Нормализована разлика према тјелесној маси била је 26 односно 23%.
Повећање варијабилности у изложености је такође уочено. Бубрежни клиренс
лакозамида био је незнатно снижен код старијих испитаника у том
испитивању.
Опште смањење дозе сматра се непотребним осим ако није индиковано због
смањене бубрежне функције (погледати дио 4.2).
Педијатријска популација
Фармакокинетика лакозамида у педијатријској популацији утврђена је
популационом фармакокинетичком анализом на основу оскудних података о
концентрацији у плазми прикупљених у шест плацебо-контролисаних
рандомизованих студија и пет отворених студија, код 1655 одраслих и
дјеце са епилепсијом, узраста од мјесец дана до 17 година. Три студије
спроведене су на одраслима, 7 на педијатријским пацијентима, а једна на
мијешаној популацији. Примјењиване су дозе лакозамида у распону од 2 до
17.8 mg/kg/дан два пута на дан, са максималном дозом од 600 mg/дан.
Уобичајени клиренс из плазме био је 0.46 l/h, 0.81 l/h и 1.34 l/h код
дјеце тјелесне масе 10 kg, 20 kg, 30 kg односно 50 kg, респективно. У
поређeњу са тим, клиренс из плазме код одраслих пацијената (тјелесне
масе 70 kg) процијењен је на 1.74 l/h.
Популациона фармакокинетичка анализа, употребом оскудних
фармакокинетичких података из испитивања примарно генерализованих
тонично-клоничних епилептичних напада, показала је сличну изложеност код
пацијената са примарно генерализованим тонично-клоничним епилептичним
нападима и код пацијената са парцијалним епилептичним нападима.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
У испитивањима токсичности концентрације лакозамида у плазми биле су
сличне или само незнатно веће од оних уочених код пацијената, што
представља мале границе изложености код људи или их уопште нема.
У фармаколошком испитивању безбједности, у којем је лакозамид примијењен
интравенски анестезираним псима, примијећено је пролазно повећање PR
интервала и времена траjaњa QRS комплекса, као и снижење крвног
притиска, највјероватније због кардиодепресивног ефекта. Те пролазне
промјене започеле су у истом распону концентрација као при максимално
препорученој клиничкој дози. Након интравенских доза од 15 до 60 mg/kg
анестезираним псима и макаки мајмунима примијећени су: успорено
спровођење импулса кроз преткоморе и коморе, атриовентрикуларни блок и
атриовентрикуларна дисоцијација.
У испитивањима токсичности поновљених доза примијећене су умјерене
реверзибилне промјене јетре код пацова након изложености три пута веће
од клиничке изложености. Промјене су обухватале: повећану масу органа,
хипертрофију хепатоцита, повишене концентрације ензима јетре у серуму и
повишен укупни холестерол и триглицериди. Осим хипертрофије хепатоцита,
нијесу забиљежене друге хистопатолошке промјене.
У испитивањима репродуктивне и развојне токсичности на глодарима и
кунићима нијесу примијећени тератогени ефекти, али је примијећено
повећање броја мртворођених младунаца и броја смрти у перипарталном
периоду, као и постепено смањење величине живог легла и смањење тјелесне
масе младунаца код изложености женки токсичним дозама за пацове, а које
одговарају нивоима системске изложености сличним очекиваној клиничкој
изложености.
С обзиром на то да изложеност вишим вриједностима није могла бити
испитана на животињама због токсичности за мајку, нема довољно података
који би окарактерисали потпуни ембриофетотоксични и тератогени
потенцијал лакозамида.
Испитивања на пацовима су показала да лакозамид и/или његови метаболити
лако пролазе плаценталну баријеру. Врсте токсичности забиљежене код
младунчади пацова и штенади не разликују се квалитативно од оних
забиљежених код одраслих животиња. Код младунчади пацова при нивоима
системске изложености сличним очекиваној клиничкој изложености
забиљежено је смањење тјелесне тежине. Код штенади су се пролазни
клинички симптоми ЦНС-а повезани са дозом почели појављивати при нивоима
системске изложености нижим од очекиване клиничке изложености.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Losmorid, 50 mg, филм таблете
Језгро таблете:
- Микрокристална целулоза
- Хидроксипропил целулоза, нискосупституисана
- Кросповидон
- Хидроксипропил целулоза
- Силицијум диоксид, колоидни, безводни
- Магнезијум стеарат
Филм облога:
- Поливинил алкохол
- Макрогол
- Титан диоксид (Е171)
- Талк
- Гвожђе (III) оксид, црвени (Е172)
- Гвожђе (III) оксид, црни (Е172)
- Боја Indigo Carmine Aluminium Lake (E132)
Losmorid, 100 mg, филм таблете
Језгро таблете:
- Микрокристална целулоза
- Хидроксипропил целулоза, нискосупституисана
- Кросповидон
- Хидроксипропил целулоза
- Силицијум диоксид, колоидни, безводни
- Магнезијум стеарат
Филм облога:
- Поливинил алкохол
- Макрогол
- Титан диоксид (Е171)
- Талк
- Гвожђе (III) оксид, жути (Е172)
- Гвожђе (III) оксид, црни (Е172)
Losmorid, 150 mg, филм таблете
Језгро таблете:
- Микрокристална целулоза
- Хидроксипропил целулоза, нискосупституисана
- Кросповидон
- Хидроксипропил целулоза
- Силицијум диоксид, колоидни, безводни
- Магнезијум стеарат
Филм облога:
- Поливинил алкохол
- Макрогол
- Титан диоксид (Е171)
- Талк
- Гвожђе (III) оксид, црвени (Е172)
- Гвожђе (III) оксид, жути (Е172)
- Гвожђе (III) оксид, црни (Е172)
- Боја Indigo Carmine Aluminium Lake (E132)
Losmorid, 200 mg, филм таблете
Језгро таблете:
- Микрокристална целулоза
- Хидроксипропил целулоза, нискосупституисана
- Кросповидон
- Хидроксипропил целулоза
- Силицијум диоксид, колоидни, безводни
- Магнезијум стеарат
Филм облога:
- Поливинил алкохол
- Макрогол
- Титан диоксид (Е171)
- Талк
- Боја Indigo Carmine Aluminium Lake (E132)
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Четири (4) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Овај лијек не захтијева посебне услове чувања.
6.5. Врста и садржај паковања
Унутрашње паковање: транспарентни PVC/PVDC-Al блистер. Сваки блистер
садржи 14 филм таблета.
Спољашње паковање: сложива картонска кутија која садржи 56 филм таблета
(4 блистера) и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Losmorid, филм таблета, 50 mg, блистер, 56 филм таблета: 2030/22/3450 -
3467
Losmorid, филм таблета, 100 mg, блистер, 56 филм таблета: 2030/22/3451 -
3468
Losmorid, филм таблета, 150 mg, блистер, 56 филм таблета: 2030/22/3452 -
3469
Losmorid, филм таблета, 200 mg, блистер, 56 филм таблета: 2030/22/3453 -
3470
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
29.11.2022. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Март, 2023.
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
Losmorid, 50 mg, филм таблете
Losmorid, 100 mg, филм таблете
Losmorid, 150 mg, филм таблете
Losmorid, 200 mg, филм таблете
ИНН: лакозамид
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Losmorid, 50 mg, филм таблете
Једна филм таблета садржи 50 mg лакозамида.
Losmorid, 100 mg, филм таблете
Једна филм таблета садржи 100 mg лакозамида.
Losmorid, 150 mg, филм таблете
Једна филм таблета садржи 150 mg лакозамида.
Losmorid, 200 mg, филм таблете
Једна филм таблета садржи 200 mg лакозамида.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филм таблета.
Losmorid 50 mg су розе, дугуљасте, биконвексне филм таблете, са
утиснутом ознаком '50' на једној страни и без ознаке на другој страни,
приближне дужине 10.3 mm и ширине 4.8 mm.
Losmorid 100 mg су жуте, дугуљасте, биконвексне филм таблете, са
утиснутом ознаком '100' на једној страни и без ознаке на другој страни,
приближне дужине 13.1 mm и ширине 6.1 mm.
Losmorid 150 mg су беж, дугуљасте, биконвексне филм таблете, са
утиснутом ознаком '150' на једној страни и без ознаке на другој страни,
приближне дужине 15.2 mm и ширине 7.1 mm.
Losmorid 200 mg су плаве, дугуљасте, биконвексне филм таблете, са
утиснутом ознаком '200' на једној страни и без ознаке на другој страни,
приближне дужине 16.6 mm и ширине 7.7 mm.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Лакозамид је индикован као монотерапија у лијечењу парцијалних
епилептичних напада са или без секундарне генерализације, код одраслих
пацијената, адолесцената и дјеце од навршене 2. године са епилепсијом.
Лакозамид је индикован као додатна терапија
- у лијечењу парцијалних епилептичних напада са или без секундарне
генерализације, код одраслих пацијената, адолесцената и дјеце од
навршене 2. године са епилепсијом.
- у лијечењу примарних генерализованих тонично-клоничних напада код
одраслих пацијената, адолесцената и дјеце од навршене 4. године који
имају идиопатску генерализовану епилепсију.
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозирање
Љекар треба да пропише најприкладнији фармацеутски облик и јачину у
складу са тјелесном масом и дозом.
У сљедећој табели је приказан сажетак препорученог дозирања код одраслих
пацијената, адолесцената и дјецу од навршене 2. године живота.
Лакозамид се мора узимати два пута на дан у временском размаку од око 12
сати (обично једном ујутро и једном увече).
Лакозамид се може узети са храном или без ње.
Ако пропусти да узме дозу, пацијента треба упутити да одмах узме
пропуштену дозу лијека и да узме сљедећу дозу лакозамида у уобичајено
вријеме узимања. Ако пацијент примјети да је пропустио дозу, а до
сљедеће дозе је остало мање од 6 сати, треба га упутити да сачека и да
узме сљедећу дозу лакозамида према уобичајеном распореду. Пацијенти не
смију узети дуплу дозу.
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Адолесценти и дјеца тјелесне масе 50 kg или више, и одрасли |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Почетна доза | Титрација (кораци | ----------------------------------------------------------------------- |
| | повећања) | Максимална препоручена доза |
| | | |
| | | ----------------------------------------------------------------------- |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Монотерапија: 50 mg два | 50 mg два пута на дан | Монотерапија: до 300 mg два пута на дан (600 mg/дан) |
| пута на дан (100 | (100 mg/дан) у | |
| mg/дан) или 100 mg два | недјељним интервалима | Додатна терапија: до 200 mg два пута на дан (400 mg/дан) |
| пута на дан (200 | | |
| mg/дан) | | |
| | | |
| Додатна терапија: 50 mg | | |
| два пута на дан (100 | | |
| mg/дан) | | |
+-------------------------+-------------------------+---------------------------------------------------------------------------+
| Замјенско почетно дозирање^(*)(ако је примјењиво): |
| |
| 200 mg једнократна ударна доза након чега слиједи доза од 100 mg два пута на дан (200 mg/дан) |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ^(*) Ударном дозом може се започети код пацијената у ситуацијама када љекар одреди да је потребно брзо постизање |
| концентрација лакозамида у плазми у стању динамичке равнотеже и терапијског ефекта. Треба је примјенити под љекарским |
| назором, узимајући у обзир могућност повећане инциденције озбиљне срчане аритмије и нежељених дејстава централног нервног |
| система (погледати дио 4.8). Примјена ударне дозе није била испитивана у акутним стањима као што је status epilepticus. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Дјеца од навршене 2. године живота и адолесценти тјелесне масе мање од 50 |
| kg^(*) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Почетна доза | Титрација (кораци | Максимална препоручена |
| | повећања) | доза |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Монотерапија и додатна | 1 mg/kg два пута на дан | Монотерапија: |
| терапија: 1 mg/kg два | (2 mg/kg/дан) у | |
| пута на дан (2 | недјељним интервалима | - до 6 mg/kg два пута |
| mg/kg/дан) | | на дан (12 mg/kg/дан) |
| | | код пацијената ≥ 10 |
| | | kg до < 40 kg |
| | | |
| | | - до 5 mg/kg два пута |
| | | на дан (10 mg/kg/дан) |
| | | код пацијената ≥ 40 |
| | | kg до < 50 kg |
| | +-------------------------+
| | | Додатна терапија: |
| | | |
| | | - до 6 mg/kg два пута |
| | | на дан (12 mg/kg/дан) |
| | | код пацијената ≥ 10 |
| | | kg до < 20 kg |
| | | |
| | | - до 5 mg/kg два пута |
| | | на дан (10 mg/kg/дан) |
| | | код пацијената ≥ 20 |
| | | kg до < 30 kg |
| | | |
| | | - до 4 mg/kg два пута |
| | | на дан (8 mg/kg/дан) |
| | | код пацијената ≥ 30 |
| | | kg до < 50 kg |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(*) Дјеца тјелесне масе мање од 50 kg требала би започети лијечење |
| лакозамид сирупом. |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Адолесценти и дјеца тјелесне масе 50 kg или више, и одрасли
Монотерапија (у лијечењу парцијалних епилептичних напада)
Препоручена почетна доза је 50 mg два пута на дан (100 mg/дан), коју
послије једне недјеље треба повећати на почетну терапијску дозу од 100
mg два пута на дан (200 mg/дан).
Терапија лакозамидом такође се може почети дозом од 100 mg два пута на
дан (200 mg/дан) на основу процјене љекара за потребним смањењем напада
у односу на потенцијална нежељена дејства.
У зависности од одговора и подношљивости, доза одржавања се сваких
недјељу дана може повећавати за 50 mg два пута на дан (100 mg/дан) до
максималне препоручене дневне дозе од 300 mg два пута на дан (600
mg/дан).
Код пацијената који су достигли дозу већу од 200 mg два пута на дан (400
mg/дан) и којима је потребан додатни антиепилептични лијек, треба
слиједити доље наведено препоручено дозирање за додатну терапију.
Додатна терапија (у лијечењу парцијалних епилептичних напада или у
лијечењу примарно генерализованих тонично-клоничних напада)
Препоручена почетна доза је 50 mg два пута на дан (100 mg/дан), коју
након недјељу дана треба повећати на почетну терапијску дозу од 100 mg
два пута на дан (200 mg/дан).
У зависности од одговора и подношљивости, доза одржавања се сваких
недјељу дана може повећавати за 50 mg два пута на дан (100 mg/дан) до
максималне препоручене дневне дозе од 200 mg два пута на дан (400
mg/дан).
Дјеца од навршене 2. године живота и адолесценти тјелесне масе мање од
50 kg
Доза се утврђује на основу тјелесне масе. Стога се препоручује почетак
лијечења сирупом, а сходно жељи може се прећи на таблете. Приликом
прописивања сирупа, дозу треба изразити у волумену (ml), а не у тежини
(mg).
Монотерапија (у лијечењу парцијалних епилептичних напада)
Препоручена почетна доза је 1 mg/kg два путa на дан (2 mg/kg/дан), коју
након недјељу дана треба повећати на почетну терапијску дозу од 2 mg/kg
два путa на дан (4 mg/kg/дан). У зависности од одговора и подношљивости,
доза одржавања сваких недјељу дана може се даље повећавати за 1 mg/kg
два пута на дан (2 mg/kg/дан). Дозу треба постепено повећавати док се не
добије оптималан одговор. Треба користити најнижу ефикасну дозу. Код
дјеце тјелесне масе од 10 kg до мање од 40 kg препоручена је максимална
доза од 6 mg/kg два пута на дан (12 mg/kg/дан). Код дјеце тјелесне масе
од 40 до мање од 50 kg препоручена је максимална доза од 5 mg/kg два
путa на дан (10 mg/kg/дан).
Додатна терапија (у лијечењу примарно генерализованих тонично-клоничних
напада код дјеце од навршене 4. године или у лијечењу парцијалних
епилептичних напада од навршене 2. године живота)
Препоручена почетна доза је 1 mg/kg два путa на дан (2 mg/kg/дан), коју
након недјељу дана треба повећати на почетну терапијску дозу од 2 mg/kg
два путa на дан (4 mg/kg/дан). У зависности од одговора и подношљивости,
доза одржавања сваких недјељу дана може се даље повећавати за 1 mg/kg
два путa на дан (2 mg/kg/дан). Дозу треба постепено прилагођавати док се
не добије оптималан одговор. Треба користити најнижу ефикасну дозу. Због
повећаног клиренса у односу на одрасле, код дјеце тјелесне масе од 10 mg
до мање од 20 kg препоручена је максимална доза од 6 mg/kg два путa на
дан (12 mg/kg/дан). Код дјеце тјелесне масе од 20 kg до мање од 30 kg
препоручена је максимална доза од 5 mg/kg два путa на дан (10
mg/kg/дан), а код дјеце тјелесне масе од 30 kg до мање од 50 kg
препоручена је максимална доза од 4 mg/kg два путa на дан (8 mg/kg/дан),
иако је у отвореним испитивањима (погледати дјелове 4.8 и 5.2) доза до 6
mg/kg два путa на дан (12 mg/kg/дан) примијењена у малом броју те дјеце.
Започињање лијечења лакозамидом ударном дозом (иницијална монотерапија
или прелаз на монотерапију у лијечењу парцијалних епилептичних напада
или додатна терапија у лијечењу парцијалних епилептичних напада или
додатна терапија у лијечењу примарно генерализованих тонично-клоничних
напада)
Код адолесцената и дјеце тјелесне масе од 50 kg или више, као и код
одраслих лијечење лакозамидом може се такође започети једнократном
ударном дозом од 200 mg, а послије приближно 12 сати слиједи доза
одржавања у режиму од 100 mg два пута на дан (200 mg/дан). Накнадна
прилагођавања дозе треба извршити према индивидуалном одговору и
подношљивости, како је горе описано. Са ударном дозом може се започети
код пацијената у ситуацијама када љекар процијени да је оправдано брзо
постизање концентрације лакозамида у плазми у стању равнотеже и
терапијског ефекта. Дозу треба примјењивати под надзором љекара и узети
у обзир потенцијалну повећану инциденцу озбиљних срчаних аритмија и
нежељених дејстава централног нервног система (погледати дио 4.8).
Примјена ударне дозе није проучавана у акутним стањима као што је status
epilepticus.
Прекид терапије
Ако треба прекинути примјену лакозамида, препоручено је поступно смањење
дозе у недјељним корацима од 4 mg/kg/дан (за пацијенте са тјелесном
масом мањом од 50 kg) или 200 mg/дан (за пацијенте са тјелесном масом од
50 kg или више) за пацијенте који су постигли дозу лакозамида ≥ 6
mg/kg/дан, односно ≥ 300 mg/дан. Спорије смањивање дозе у недјељним
корацима од 2 mg/kg/дан или 100 mg/kg/дан може се размотрити, ако је
медицински потребно.
Код пацијената који развију озбиљну срчану аритмију, потребно је
испитати однос клиничке користи и ризика и уколико је потребно прекинути
употребу лакозамида.
Посебне популације
Старији пацијенти (изнад 65 година живота)
Код старијих пацијената није потребно смањивати дозу. Код старијих
пацијената треба узети у обзир смањење бубрежног клиренса повезаног са
годинама и повећање вриједности ПИК-а (погледати сљедећи пасус „Оштећење
функције бубрега” и дио 5.2).
Искуство са лакозамидом код старијих пацијената са епилепсијом је
ограничено, нарочито код доза већих од 400 mg/дан (погледати дјелове:
4.4, 4.8 и 5.1).
Оштећење функције бубрега
Код одраслих и педијатријских пацијената са благим и умјереним оштећењем
функције бубрега не треба прилагођавати дозу (CL_(CR)> 30 ml/min). Код
педијатријских пацијената тјелесне масе 50 kg или више и код одраслих
пацијената са благим или умјереним оштећењем функције бубрега може се
размотрити могућност примјене ударне дозе од 200 mg, али даљу титрацију
дозе (> 200 mg дневно) треба спроводити са опрезом. Код педијатријских
пацијената тјелесне масе 50 kg или више и код одраслих пацијената са
тешким оштећењем функције бубрега (CL_(CR) ≤ 30 ml/min) или код
пацијената са терминалним стадијумом бубрежне болести, препоручује се
максимална доза од 250 mg/дан, и код тих пацијената титрација дозе се
треба спровести са опрезом. Ако је индикована ударна доза, треба
користити иницијалну дозу од 100 mg послије које слиједи режим дозирања
од 50 mg два пута дневно у првој недјељи. Код педијатријских пацијената
тјелесне масе мање од 50 kg сa тешким оштећењем бубрега (CL_(CR) ≤ 30
ml/min) и код пацијената са терминалним стадијумом бубрежне болести
препоручује се смањење максималне дозе за 25%. Код пацијената на
хемодијализи препоручује се додатна доза од максимално 50% подијељене
дневне дозе лијека непосредно након хемодијализе. Лијечење пацијената са
терминалним стадијумом бубрежне болести захтијева опрез због недовољног
клиничког искуства и због накупљања метаболита (без познате фармаколошке
активности).
Оштећење функције јетре
Код педијатријских пацијената тјелесне масе 50 kg или више и код
одраслих пацијената са благим до умјереним оштећењем функције јетре
препоручује се максимална доза од 300 mg/дан.
Титрирање дозе код тих пацијената треба да се обави са опрезом узимајући
у обзир могуће истовремено оштећење функције бубрега. Код адолесцената и
код одраслих тјелесне масе 50 kg или више, може се размотрити ударна
доза од 200 mg, али даљу титрацију дозе (>200 mg дневно) треба
спроводити са опрезом. На основу података о одраслим пацијентима, код
педијатријских пацијената тјелесне масе мање од 50 kg са благим до
умјереним оштећењем функције јетре, максималну дозу треба смањити за
25%. Фармакокинетика лакозамида није испитана код пацијената са тешким
оштећењем функције јетре (погледати дио 5.2). Код одраслих и
педијатријских пацијената сa тешким оштећењем јетре, лакозамид треба
примјењивати само када се предвиђа да очекивана корист од лијечења
превазилази могуће ризике. Можда ће бити потребно прилагођавање дозе уз
пажљиво праћење активности болести и могућих нежељених дејстава код
пацијената.
Педијатријска популација
Лакозамид се не препоручује за примјену код дјеце млађе од 4 године у
лијечењу примарно генерализованих тонично-клоничних напада и дјеце млађе
од 2 године у лијечењу парцијалних напада јер су подаци о безбједности и
ефикасности ограничени за те узрасне групе.
Ударна доза
Примјена ударне дозе код дјеце није испитана. Ударна доза се не
препоручује код адолесцената и дјеце тјелесне масе мање од 50 kg.
Начин примјене
Лакозамид филм таблете намијењене су за оралну примјену. Лијек лакозамид
се може узимати са храном или без ње.
4.3. Контраиндикације
Преосјетљивост на активну супстанцу или на било коју од помоћних
супстанци наведених у дијелу 6.1.
Познат други или трећи степен атриовентрикуларног (АV) блока.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Суицидне идеје и понашање
Суицидне идеје и понашање пријављени су код пацијената лијечених
антиепилептицима у неколико индикација. Мета-анализа рандомизованих,
плацебо контролисаних истраживања антиепилептика такође је показала
благо повећан ризик од суицидних идеја и понашања. Механизам тог ризика
није познат, а доступни подаци не искључују могућност постојања
повећаног ризика за лакозамид. Зато треба пратити пацијенте како би се
уочили знаци суицидних идеја и понашања и треба размотрити одговарајуће
лијечење. Пацијенте (и њихове старатеље) треба упозорити да потраже
савјет љекара ако се појаве знаци суицидних идеја или понашања
(погледати дио 4.8).
Срчани ритам и спроводљивост
У клиничким испитивањима при лијечењу лакозамидом уочено је продужење PR
интервала, зависно од дозе.
Лакозамид треба опрезно примјењивати код пацијената са постојећим
проаритмогеним стањима, као што су пацијенти са познатим сметњама
спровођења или тешком срчаном болешћу (нпр. исхемија/инфаркт миокарда,
срчана инсуфицијенција, структурна болест срца или поремећај
натријумових канала у срцу) или код пацијената који су на терапији
љековима који дјелују на срчану спроводљивост, укључујући антиаритмике и
антиепилептике који блокирају натријумове канале (погледати дио 4.5),
као и код старијих пацијената. Код ових пацијената треба размотрити
снимање ЕКГ-а прије него што се доза лакозамида повећа на више од 400
mg/дан, и након што је лакозамид титриран до стања равнотеже.
У плацебо контролисаним испитивањима лакозамида код пацијената са
епилепсијом, нијесу забиљежени атријална фибрилација или флатер,
међутим, оба су забиљежена у отвореним испитивањима епилепсије и у
периоду након стављања лијека у промет.
У периоду након стављања лијека у промет забиљежен је АV блок
(укључујући и АV блок другог или вишег степена). Код пацијената са
проаритмогеним стањима, забиљежена је појава вентрикуларне тахиаритмије.
У ријетким случајевима, ови догађаји су довели до асистола, срчаног
застоја и смрти код пацијената са основним проаритмогеним стањима.
Пацијенти морају бити упознати са симптомима срчане аритмије (нпр.
успорен, убрзан или неправилан пулс, палпитације, краткоћа даха, осјећај
ошамућености, несвјестица). Пацијентима треба савјетовати да одмах
потраже љекарску помоћ ако се ови симптоми појаве.
Вртоглавица
Лијечење лакозамидом повезано је са појавом вртоглавице, што може
повећати појаву случајног повређивања или падова. Зато треба савјетовати
пацијенте да буду опрезни док се не упознају са могућим ефектима овог
лијека (погледати дио 4.8).
Могућност новог напада или погоршање миоклоничних напада
Нови напади или погоршање миоклоничних напада пријављени су и код
одраслих и код педијатријских пацијената са примарно генерализованим
тонично-клоничким нападима, посебно током титрације. Код пацијената са
више од једне врсте напада, забиљежену корист од контроле једне врсте
напада потребно је сагледати у односу на забиљежено погоршање друге
врсте напада.
Могућност електро-клиничког погоршања у појединим педијатријским
епилептичким синдромима
Безбједност и ефикасност лакозамида код педијатријских пацијената са
епилетичким синдромима у којима могу заједно постојати фокални и
генерализовани напади нијесу утврђене.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Лакозамид треба примјењивати са опрезом код пацијената лијечених
љековима за које се зна да продужавају PR интервал (укључујући
антиепилептике који блокирају натријумове канале) и код пацијената
лијечених антиаритмицима. Међутим, анализа подгрупа у клиничким
испитивањима није показала повећан опсег продужења PR интервала код
пацијената који су истовремено узимали карбамазепин или ламотригин.
Подаци in vitro
Подаци генерално показују да лакозамид има мали интеракцијски
потенцијал. Испитивања in vitro указују да ензими CYP1А2, CYP2B6 и
CYP2C9 нијесу индуковани, и да CYP1А1, CYP1А2, CYP2А6, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2D6 и CYP2Е1 нијесу инхибирани лакозамидом при
концентрацијама у плазми достигнутим током клиничких испитивања.
Испитивање in vitro показало је да се лакозамид не преноси
P-гликопротеином у цријевима. Подаци in vitro показују да су CYP2C9,
CYP2C19 и CYP3А4 способни да катализирају стварање О-десметил
метаболита.
Подаци in vivo
Лакозамид клинички значајно не инхибира нити индукује CYP2C19 и CYP3А4.
Лакозамид није утицао на ПИК мидазолама (метаболише се преко CYP3А4,
лакозамид примијењен 200 mg два пута на дан), али C_(max) мидазолама био
је благо повишен (30%). Лакозамид није утицао на фармакокинетику
омепразола (метаболише се преко CYP2C19 и CYP3А4, лакозамид примијењен
300 mg два пута на дан).
Омепразол (40 mg на дан), који је инхибитор CYP2C19, није проузроковао
клинички значајну промјену изложености лакозамиду. Стога није вјероватно
да ће примјена умереног инхибитора CYP2C19 клинички значајно утицати на
системску изложеност лакозамиду.
Препоручује се опрез при истовременом лијечењу снажним инхибиторима
CYP2C9 (нпр. флуконазол) и CYP3А4 (нпр. итраконазол, кетоконазол,
ритонавир, кларитромицин), које може изазвати повећану системску
изложеност лакозамиду. Такве интеракције нијесу утврђене in vivo, али су
могуће на основу података in vitro.
Снажни индуктори ензима попут рифампицина или кантариона (Hypericum
perforatum) могу умјерено смањити системску изложеност лакозамиду.
Дакле, треба бити опрезан код започињања или престанка лијечења тим
ензимским индукторима.
Антиепилептици
У истраживањима интеракција лакозамид није значајно утицао на
концентрације карбамазепина и валпроинске киселине у плазми.
Карбамазепин и валпроинска киселина нијесу утицали на концентрације
лакозамида у плазми.
Популационим фармакокинетичким анализама на различитим старосним групама
процијењено је да истовремена примјена других антиепилептика који
индукују ензиме (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, у различитим
дозама) смањујe укупну системску изложеност лакозамиду за 25% код
одраслих и 17% код педијатријских пацијената.
Орални контрацептиви
У испитивањима интеракција није било клинички значајне интеракције
између лакозамида и оралних контрацептива етинилестрадиола и
левоноргестрела. Истовремена примјена љекова није утицала на
концентрације прогестерона.
Друго
Испитивања интеракција показала су да лакозамид није имао утицаја на
фармакокинетику дигоксина. Није било клинички значајне интеракције
између лакозамида и метформина.
Истовремена примјена варфарина и лакозамида не резултира клинички
значајном промјеном у фармакокинетици и фармакодинамици варфарина.
Иако нема доступних фармакокинетичких података о интеракцијама
лакозамида и алкохола, не може се искључити фармакодинамски ефекат.
Мање од 15% лакозамида се везује за протеине. Стога се клинички значајне
интеракције са другим љековима због компетитивног везивања за протеине
сматрају мало вјероватним.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Жене у репродуктивној доби
Љекари треба да разговарају о планирању породице и контрацепцији са
женама у репродуктивној доби које узимају лакозамид (погледати
''Трудноћа'').
Ако жена одлучи да затрудни, примјену лакозамида треба поново пажљиво
процијенити.
Трудноћа
Ризик повезан са епилепсијом и антиепилептицима генерално
Код свих антиепилептика показано је да се код потомства мајки лијечених
због епилепсије, ризик од настанка малформација двоструко или троструко
повећава у поређењу са очекиваном инциденцом у општој популацији од око
3%. У лијеченој популацији забиљежено је повећање малформација при
политерапији, међутим, није јасно у којој су мјери одговорни лијечење
и/или болест.
Штавише, ефикасна антиепилептичка терапија се не смије прекидати јер
погоршање болести штети и мајци и фетусу.
Ризик повезан са лакозамидом
Нема одговарајућих података о примјени лакозамида код трудница.
Испитивања на животињама нијесу показала никакве тератогене ефекте код
пацова или кунића, али је забиљежена ембриотоксичност код пацова и
кунића код доза токсичних за мајке (погледати дио 5.3). Потенцијални
ризик за људе није познат.
Лакозамид не треба користити у трудноћи осим ако није неопходан (ако
корист за мајку значајно превазилази потенцијални ризик за фетус). Ако
жена одлучи да затрудни, примјену овог лијека треба пажљиво процијенити.
Дојење
Лакозамид се излучује у мајчино млијеко код људи. Не може се искључити
ризик за новорођенчад/одојчад. Савјетује се прекид дојења током лијечења
лакозамидом.
Плодност
Код женки и мужјака пацова нијесу примијећене нежељене реакције повезане
са плодношћу или репродукцијом при дозама које узрокују изложеност (ПИК)
у плазми до приближно 2 пута већу од ПИК-а у плазми код људи при
највишој препорученој дози код људи.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Лакозамид има мали до умјерени утицај на способност управљања возилима и
руковања машинама. Лијечење лакозамидом повезано је са вртоглавицом или
замућеним видом.
У складу са тим, пацијенте треба савјетовати да не управљају возилима
или другим потенцијално опасним машинама док се не упознају са ефектима
лакозамида на њихову способност обављања таквих активности.
4.8. Нежељена дејства
Сажетак безбједносног профила
На основу анализе обједињених плацебо контролисаних клиничких испитивања
у додатној терапији код 1308 пацијената са парцијалним нападима, укупно
61.9% пацијената који су рандомизовано узимали лакозамид и 35.2%
пацијената који су рандомизовано добијали плацебо пријавило је барем
једно нежељено дејство. Најчешће пријављивана нежељена дејства (≥ 10%)
током лијечења лакозамидом била су: вртоглавица, главобоља, мучнина и
диплопија. Њихов интензитет обично је био благ до умјерен. Нека су
зависила од дозе и могла су бити ублажена смањењем дозе. Инциденца и
тежина нежељених дејстава централног нервног система (ЦНС) и
гастроинтестиналног система обично су се смањивале током времена.
Узевши у обзир сва контролисана клиничка испитивања, стопа прекида
лијечења због нежељених дејстава била је 12.2% код пацијената
рандомизованих на лакозамид и 1.6% код пацијената рандомизованих на
плацебо. Вртоглавица је била најчешће нежељено дејство због којег су
пацијенти прекидали лијечење лакозамидом.
Инциденца нежељених дејстава ЦНС-а као што је вртоглавица може бити
појачана након ударне дозе.
На основу анализе података из клиничког испитивања неинфериорности
монотерапије у којем се лакозамид упоређивао са карбамазепином са
контролисаним ослобађањем (engl. controlled release, CR), најчешће
пријављена нежељена дејства (≥ 10%) за лакозамид билa су главобоља и
вртоглавица. За пацијенте лијечене лакозамидом стопа прекида лијечења
због нежељених дејстава била је 10.6 %, а за пацијенте лијечене
карбамазепином CR 15.6 %.
Безбједносни профил лакозамида пријављен у испитивању спроведеном код
пацијената узраста од 4 године и старијих који имају идиопатску
генерализовану епилепсију са примарно генерализованим тонично-клоничним
епилептичним нападима подударао се са безбједносним профилом пријављеним
из обједињених плацебо контролисаних клиничких студија код парцијалних
епилептичних напада. Додатне нежељене реакције пријављене код пацијената
са примарно генерализованим тонично-клоничним епилептичним нападима биле
су миоклонична епилепсија (2.5 % у групи која је примала лакозамид и 0 %
у групи која је примала плацебо) и атаксија (3.3 % у групи која је
примала лакозамид и 0 % у групи која је примала плацебо). Најчешће
пријављене нежељене реакције биле су вртоглавица и сомноленција.
Најчешће нежељене реакције које су довеле до прекида терапије
лакозамидом биле су вртоглавица и суицидне идеје. Стопа прекида терапије
због нежељених реакција била је 9.1 % у групи која је примала лакозамид
и 4.1 % у групи која је примала плaцебо.
Табеларни приказ нежељених дејстава
У сљедећој табели приказана је учесталост нежељених дејстава пријављених
у клиничким испитивањима и у периоду након стављања лијека у промет.
Учесталост нежељених дејстава дефинисана је као: веома често (≥ 1/10),
често (≥ 1/100 и < 1/10), повремено (≥ 1/1000 и < 1/100) и непозната
учесталост (учесталост се не може процијенити на основу доступних
података). Унутар сваке групе, учесталост нежељених дејстава је
приказана у опадајућем низу према озбиљности.
+:------------------:+:-----------:+:---------------:+:--------------------:+:------------------:+
| Класа система | Веома често | Често | Повремено | Непозната |
| органа | | | | учесталост |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
| Поремећаји крви и | | | | Агранулоцитоза⁽¹⁾ |
| лимфног система | | | | |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
| Поремећаји имуног | | | Преосјетљивост на | Реакција на лијек |
| система | | | лијек⁽¹⁾ | са еозинофилијом и |
| | | | | системским |
| | | | | симптомима (DRESS) |
| | | | | ^((1,2)) |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
| Психијатријски | | Депресија | Агресија | |
| поремећаји | | | | |
| | | Стање конфузије | Агитација⁽¹⁾ | |
| | | | | |
| | | Несаница⁽¹⁾ | Еуфорично | |
| | | | расположење⁽¹⁾ | |
| | | | | |
| | | | Психотични | |
| | | | поремећај⁽¹⁾ | |
| | | | | |
| | | | Покушај | |
| | | | самоубиства⁽¹⁾ | |
| | | | | |
| | | | Суицидне идеје | |
| | | | Халуцинације⁽¹⁾ | |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
| Поремећаји нервног | Вртоглавица | Миоклонични | Синкопа⁽²⁾ | Конвулзија⁽³⁾ |
| система | | епилептични | | |
| | Главобоља | напади⁽³⁾ | Абнормална | |
| | | | координација | |
| | | Атаксија | | |
| | | | Дискинезија | |
| | | Поремећаји | | |
| | | равнотеже | | |
| | | | | |
| | | Оштећење | | |
| | | памћења | | |
| | | | | |
| | | Когнитивни | | |
| | | поремећај | | |
| | | | | |
| | | Сомноленција | | |
| | | | | |
| | | Тремор | | |
| | | | | |
| | | Нистагмус | | |
| | | | | |
| | | Хипоестезија | | |
| | | | | |
| | | Дизартрија | | |
| | | | | |
| | | Поремећај пажње | | |
| | | Парестезија | | |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
| Поремећаји ока | Диплопија | Замућен вид | | |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
| Поремећаји уха и | | Вертиго | | |
| лабиринта | | | | |
| | | Тинитус | | |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
| Кардиолошки | | | Атриовентрикуларни | Вентрикуларна |
| поремећаји | | | блок^((1,2)) | тахиаритмија⁽¹⁾ |
| | | | Брадикардија^((1,2)) | |
| | | | Атријална | |
| | | | фибрилација^((1,2)) | |
| | | | | |
| | | | Атријални | |
| | | | флатер^((1,2)) | |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
| Гастроинтестинални | Мучнина | Повраћање | | |
| поремећаји | | | | |
| | | Констипација | | |
| | | | | |
| | | Флатуленција | | |
| | | | | |
| | | Диспепсија | | |
| | | | | |
| | | Сува уста | | |
| | | | | |
| | | Дијареја | | |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
| Хепатобилијарни | | | Поремећаји у | |
| поремећаји | | | тестовима функције | |
| | | | јетре⁽²⁾ Повишене | |
| | | | вриједности ензима | |
| | | | јетре | |
| | | | | |
| | | | (> 2x ULN)⁽¹⁾ | |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
| Поремећаји коже и | | Пруритус | Ангиоедем⁽¹⁾ | Stevens-Johnson-ов |
| поткожног ткива | | | | синдром⁽¹⁾ |
| | | Осип⁽¹⁾ | Уртикарија⁽¹⁾ | |
| | | | | Токсична |
| | | | | епидермална |
| | | | | некролиза⁽¹⁾ |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
| Поремећаји | | Грчеви мишића | | |
| мишићно-коштаног | | | | |
| система и везивног | | | | |
| ткива | | | | |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
| Општи поремећаји и | | Поремећаји | | |
| реакције на мјесту | | ходања | | |
| примјене | | | | |
| | | Астенија | | |
| | | | | |
| | | Умор | | |
| | | | | |
| | | Раздражљивост | | |
| | | | | |
| | | Осјећај | | |
| | | опијености | | |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
| Повреде, тровања и | | Пад | | |
| процедуралне | | | | |
| компликације | | Лацерације коже | | |
| | | | | |
| | | Контузија | | |
+--------------------+-------------+-----------------+----------------------+--------------------+
⁽¹⁾ Нежељена дејства пријављена у постмаркетиншком периоду
⁽²⁾ Видјети опис одабраних нежељених дејстава
⁽³⁾ Пријављено у испитивањима примарно генерализованих тонично-клоничних
напада
Опис одабраних нежељених дејстава
Примјена лакозамида повезана је са појавом продужења PR интервала које
је дозно-зависно. Могу се јавити нежељена дејства повезана са продужењем
PR интервала (нпр. атриовентрикуларни блок, синкопа, брадикардија). У
додатним клиничким испитивањима код пацијената са епилепсијом, стопа
инциденце пријављених АV-блокова првог степена је повремена и износи
0.7%, 0%, 0.5% за лакозамид у дози од 200 mg, 400 mg, 600 mg,
респективно, односно 0% за плацебо. У тим испитивањима није забиљежена
појава АV блока другог или вишег степена. Међутим, случајеви појаве АV
блока другог или трећег степена повезани са лијечењем лакозамидом
забиљежени су током периода након стављања лијека у промет. У клиничком
испитивању монотерапије у којем је лакозамид упоређиван са
карбамазепином CR, степен продужења PR интервалa био је упоредив између
лакозамида и карбамазепина.
Стопа инциденце синкопе пријављена у укупним клиничким испитивањима
додатне терапије је повремена и није се разликовала између пацијената са
епилепсијом (n=944) који су лијечени лакозамидом (0.1%) и пацијената са
епилепсијом (n=364) који су добијали плацебо (0.3%). У клиничком
испитивању монотерапије у којем је лакозамид упоређиван са
карбамазепином CR, синкопа је забиљежена код 7/444 (1.6%) пацијената
лијечених лакозамидом и код 1/442 (0.2%) пацијената лијечених
карбамазепином CR.
Атријална фибрилација или флатер нијесу забиљежени у краткорочним
клиничким испитивањима; међутим, оба су забиљежена у отвореним
испитивањима епилепсије и у периоду након стављања лијека у промет.
Лабораторијска одступања
Поремећаји у тестовима функције јетре уочени су током плацебо
контролисаних испитивања са лакозамидом код одраслих пацијената са
парцијалним нападима који су истовремено узимали 1 до 3 антиепилептика.
Повишене вриједности АLТ-а до ≥ 3 пута од горње границе нормале
забиљежене су код 0.7% (7/935) пацијената који су узимали лакозамид и
код 0% (0/356) пацијената који су узимали плацебо.
Мултиорганске реакције преосјетљивости
Мултиорганске реакције преосјетљивости (такође познате као реакција на
лијек са еозинофилијом и системским симптомима, DRESS) забиљежене су код
пацијената који су лијечени неким антиепилептиком. Те реакције имају
различите клиничке слике, али се по правилу манифестују повишеном
тјелесном температуром и осипом и могу бити повезане са захваћеношћу
различитих система органа. Ако се сумња на мултиорганску реакцију
преосјетљивости, примјену лакозамида треба прекинути.
Педијатријска популација
Безбједносни профил лакозамида у плацебо контролисаним (255 пацијената
узраста од мјесец дана живота до мање од 4 године и 343 пацијената
узраста од 4 године до мање од 17 година) и у отвореним испитивањима
(847 пацијената узраста од мјесец дана живота до 18 или мање година)) у
додатној терапији код педијатријских пацијената који имају парцијалне
нападе подударао се са безбједносним профилом забиљеженим код одраслих.
Будући да су доступни подаци за педијатријске пацијенте млађе од 2
године ограничени, лакозамид није индикован за ову старосну групу.
Додатна нежељена дејства уочена у педијатриској популацији била су:
назофарингитис, пирексија, фарингитис, смањен апетит, летаргија и
абнормално понашање. Сомноленција је чешће пријављена у педијатријској
популацији (≥ 1/10) у односу на одраслу популацији (≥ 1/100 и < 1/10).
Старија популација
У испитивању монотерапије у којем је лакозамид упоређиван са
карбамазепином CR, чини се да су врсте нежељених дејстава повезане са
лакозамидом код старијих пацијената (≥ 65 година старости) биле сличне
онима забиљеженим код пацијената млађих од 65 година. Међутим,
забиљежена је већа инциденца (≥ 5% разлике) падова, дијареје и тремора
код старијих пацијената у односу на млађе одрасле пацијенте. Најчешће
нежељено дејство повезано са срцем забиљежено код старијих у односу на
млађу одраслу популацију било је АV блок првог степена. Код примјене
лакозамида он је пријављен код 4.8% (3/62) старијих пацијената наспрам
1.6% (6/382) код млађих одраслих пацијената. Стопа прекида лијечења због
нежељених дејстава забиљежених са лакозамидом била је 21.0% (13/62) код
старијих пацијената наспрам 9.2% (35/382) код млађих одраслих
пацијената. Те разлике између старијих и млађих одраслих пацијената биле
су сличне онима у групи са активним компаратором.
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист / ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
фаx:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.mе
nezeljenadejstva@cinmed.mе
путем ИС здравствене заштите
QR код за он-лајн пријаву сумнје на нежелјено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Симптоми
Симптоми уочени након случајног или намјерног предозирања лакозамидом
првенствено су повезани са ЦНС-ом и гастроинтестиналним системом.
- Врсте нежељених дејстава које су се јавиле код пацијената изложених
дозама изнад 400 mg па све до 800 mg нијесу биле клинички различите од
оних код пацијената који су примјењивали препоручене дозе лакозамида.
- Реакције пријављене након узимања доза већих од 800 mg су вртоглавица,
мучнина, повраћање, напади (генерализовани тонично-клонични напади,
статус епилептикус). Такође су забиљежени поремећаји срчане
спроводљивости, шок и кома. Пријављени су смртни исходи код пацијената
након акутног једнократног предозирања узимањем неколико грама
лакозамида.
Збрињавање
За предозирање лакозамидом нема специфичног антидота. За лијечење
предозирања лакозамидом треба укључити опште супортивне мјере и у
случају потребе може се укључити хемодијализа (погледати дио 5.2).
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: антиепилептици, остали антиепилептици
АТЦ код: N03AX18
Механизам дејства
Активна супстанца, лакозамид
(R-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамид) је функционална
аминокиселина.
Тачан механизам којим лакозамид испољава свој антиепилептички ефекат код
људи још увијек није потпуно разјашњен. Електрофизиолошка испитивања in
vitro показала су да лакозамид селективно побољшава спору инактивацију
волтажно зависних натријумских канала, резултујући стабилизацијом
хиперексцитабилних мембрана неурона.
Фармакодинамско дејство
Лакозамид је показао заштитни ефекат против напада у широком распону
анималних модела парцијалних и примарно генерализованих конвулзија и
одложено избијање из епилептичког жаришта.
Претклинички експерименти су показали да лакозамид у комбинацији са
леветирацетамом, карбамазепином, фенитоином, валпроатом, ламотригином,
топираматом или габапентином има синергистичке или адитивне
антиконвулзивне ефекте.
Клиничка ефикасност и безбједност (парцијални епилетични напади)
Одрасла популација
Монотерапија
Ефикасност лакозамида као монотерапије установљена је у двоструко
слијепом испитивању неинфериорности на паралелним групама упоредо са
карбамазепином CR код 886 пацијената узраста од 16 година или старијих
са новом или недавно дијагностикованом епилепсијом. Пацијенти су морали
да имају спонтане парцијалне нападе са секундарном генерализацијом или
без ње. Пацијенти су били рандомизивовани на карбамазепин CR или
лакозамид, у облику таблета, у односу 1:1. Дозирање је било установљено
према одговору на дозу и било је у распону од 400 до 1200 mg/дан за
карбамазепин CR и од 200 до 600 mg/дан за лакозамид. Лијечење је трајало
до 121 недјеље, у зависности од одговора.
Процијењене учесталости 6-мјесечног раздобља без напада биле су 89.8% за
пацијенте лијечене лакозамидом и 91.1% за пацијенте лијечене
карбамазепином CR, користећи Kaplan-Meier-ову методу за анализе
преживљавања. Прилагођена апсолутна разлика између лијечења била је
–1.3% (95% CI: – 5.5, 2.8). Процијењене учесталости сa 12-мјесечним
раздобљем без напада по Каplan-Мeier-овој процјени биле су 77.8% за
пацијенте лијечене лакозамидом и 82.7% за пацијенте лијечене
карбамазепином CR.
Процијењене учесталости са 6-мјесечним раздобљем без напада код старијих
пацијената од 65 година и више (62 пацијента лијечена лакозамидом, 57
пацијента лијечених карбамазепином CR) биле су сличне између обје
лијечене групе. Групе су такође биле сличне онима утврђеним у
цјелокупној популацији.
У старијој популацији, доза одржавања лакозамида била је 200 mg/дан код
55 пацијента (88.7%), 400 mg/дан код 6 пацијената (9.7 %) и доза је код
једног пацијента (1.6 %) била повећана на више од 400 mg/дан.
Прелаз на монотерапију
Ефикасност и безбједност лакозамида код прелаза на монотерапију
оцијењиване су у хронолошки контролисаном, мултицентричном, двоструко
слијепом, рандомизованом испитивању. У том испитивању je 425 пацијената
узраста од 16 до 70 година сa неконтролисаним парцијалним нападима, који
су узимали стабилне дозе од 1 или 2 антиепилептика доступна на тржишту,
насумично одабрано за прелаз на монотерапију лакозамидом (400 mg/дан или
300 mg/дан у односу 3:1). Код лијечених пацијената који су завршили са
титрацијом и започели са укидањем других антиепилептика (284, односно
99), монотерапија је одржана у 71.5% односно 70.7% пацијената за 57- 105
дана (медијана 71 дан), преко циљаног раздобља посматрања од 70 дана.
Додатна терапија
Ефикасност лакозамида као додатне терапије у препорученим дозама (200
mg/дан, 400 mg/дан) доказана је у 3 мултицентрична, рандомизована,
плацебо контролисана клиничка испитивања у периоду од 12 недјеља.
Лакозамид се у дози од 600 mg/дан такође показао ефикасним у
контролисаним клиничким испитивањима додатне терапије, иако је
ефикасност била слична оној при дози од 400 mg/дан и пацијенти су теже
подносили ту дозу због нежељених дејстава на ЦНС-а и гастроинтестиналном
траку. Стога се доза од 600 mg/дан не препоручује. Максимална
препоручена доза је 400 mg/дан. Ова испитивања, која су укључивала 1.308
пацијената који у анамнези имају просјечно 23 године парцијалних напада,
дизајнирана су да процјене ефикасност и безбједност лакозамида када се
примјењује истовремено са 1-3 антиепилептика код пацијената са
неконтролисаним парцијалним нападима са или без секундарне
генерализације. Укупни удио испитаника са 50% смањеном фреквенцом
парцијалних напада био је 23% у групи са плацебом, 34% у групи са
лакозамидом 200 mg/дан и 40% у групи са лакозамидом 400 mg/дан.
Фармакокинетика и безбједност једнократне ударне дозе интравенског
лакозамида утврђена је у мултицентричном отвореном испитивању
дизајнираном са циљем процјене безбједности и подношљивости брзог
увођења лакозамида користећи једнократну интравенску ударну дозу (која
укључује 200 mg) након које слиједи орално дозирање два пута дневно
(еквивалентно интравенској дози) као додатна терапија код одраслих
испитаника старосне доби од 16 до 60 година са парцијалним нападима.
Педијатријска популација
Парцијални напади имају сличну патофизиологију и клиничку слику код
дjеце од навршене 2. године живота и код одраслих.
Ефикасност лакозамида код дjеце узраста од 2. године и старије
екстраполирана је из података о адолесцентима и одраслима са парцијалним
нападима за које се очекивао сличан одговор уз услов да су успостављена
прилагођавања педијатријске дозе (погледати дио 4.2) и да је доказана
безбједност (погледати дио 4.8).
Ефикасност образложена горе наведеним принципом екстраполације потврђена
је двоструко слијепом, рандомизованом, плацебо-контролираном студијом.
Студија се састојала од 8-недјељног основног периода праћеног периодом
титрације од 6 недјеља. Пацијенти који испуњавају услове у режиму
стабилне дозе од 1 до ≤ 3 антиепилептика, који су и даље имали најмање 2
парцијална напада током 4 недјеље прије провјере, са фазом без напада не
дуже од 21 дан у периоду од 8 недјеља прије уласка у стабилан период,
насумично су изабрани да приме или плацебо (n = 172) или лакозамид (n =
171).
Дозирање је почело дозом од 2 mg/kg/дан код пацијената тјелесне масе
мање од 50 kg или 100 mg/дан код пацијената тјелесне масе 50 kg или више
у двије подијељене дозе. Током периода титрације, дозе лакозамида су
прилагођаване са повећањима од 1 или 2 mg/kg/дан код пацијената тјелесне
масе мање од 50 kg или 50 или 100 mg/дан код пацијената тјелесне масе од
50 kg или више у недјељним интервалима да би се достигao циљани опсег
доза у периоду одржавања. Испитаници су морали да постигну минималну
циљну дозу за своју тјелесну масу у посљедња 3 дана периода титрације
како би били квалификовани за улазак у период одржавања од 10 недјеља.
Испитаници су требали да остану у стабилној дози лакозамида током
периода одржавања или су били повучени и унијети у слијепи период
постепене редукције дозе.
Између лакозамида и плацебо групе забиљежено је статистички значајно
(p=0.0003) и клинички релевантно смањење учесталости парцијалних напада
током 28 дана од почетка терапије до периода одржавања. Проценат смањења
у односу на плацебо на основу анализе коваријанције био је 31.72% (95%
CI: 16.342, 44.277).
Свеукупно, дио испитаника са најмање 50% смањењем учесталости
парцијалних напада током 28 дана од почетне тачке до периода одржавања
био је 52.9% у групи са лакозамидом у поређењу са 33.3% у групи са
плацебом.
Квалитет живота процијењен примјеном упитника о квалитету живота (енгл.
Pediatric Quality of life Inventory) показао је да је квалитет живота
везан за здравствено стање сличан и стабилан у обје групе током цијелог
испитиваног периода.
Клиничка ефикасност и безбједност (примарно генерализовани
тонично-клонични напади)
Ефикасност лакозамида као додатне терапије код пацијената узраста од 4
године и старијих који имају идиопатску генерализовану епилепсију и код
којих се јављаују примарно генерализовани тонично-клонични епилептични
напади утврђена је у двоструко слијепом, рандомизованом, плацебом
контролисаном мултицентричном испитивању на паралелним групама у трајању
од 24 недјеље. Испитивање се састојало од почетног ретроспективног
периода од 12 недјеља, почетног проспективног периода од 4 недјеље и
периода лијечења од 24 недјеље (које је обухватало период титрације од 6
недјеља и период одржавања од 18 недјеља). Одговарајући пацијенти који
су примали стабилне дозе од 1 до 3 антиепилептичка лијека који су имали
најмање 3 документована примарно генерализована тонично-клонична
епилептична напада током 16-недјељног комбинованог почетног периода
рандомизовани су у односу 1 напрема 1 за примање лакозамида или плацеба
(пацијенти у групи за потпуну анализу: лакозамид n=118, плацебо n=121;
од тога је 8 пацијената у узрасној групи ≥ 4 до < 12 година, а 16
пацијената у узрасној групи ≥ 12 до < 18 година лијечено лакозамидом, а
9 односно 16 пацијената плацебом).
Пацијенти су титрирани до циљне дозе периода одржавања од 12 mg/kg/дан
код пацијената тјелесне масе мање од 30 kg, 8 mg/kg/дан код пацијената
тјелесне масе од 30 до мање од 50 kg или 400 mg/дан код пацијената
тјелесне масе 50 kg или веће.
+---------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Варијабле ефикасности | Плацебо | Лакозамид |
| | | |
| Параметар | N=121 | N=118 |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Вријеме до другог примарно генерализованог тонично-клоничног епилептичног |
| напада |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Медијана (дани) | 77.0 | - |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95 % CI | 49.0, 128.0 | - |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Лакозамид – Плацебо | |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| Однос ризика (енгл. | 0.540 |
| Hazard Ratio) | |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| 95 % CI | 0.377, 0.774 |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| p-вриједност | < 0.001 |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| Период без епилептичних напада |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Стратификована | 17.2 | 31.3 |
| Kaplan-Meier процјена | | |
| (%) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 95 % CI | 10.4, 24.0 | 22.8, 39.9 |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Лакозамид – Плацебо | 14.1 |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| 95 % CI | 3.2, 25.1 |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| p-вриједност | 0.011 |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
Напомена: За групу која је примала лакозамид медијана времена до другог
примарно генерализованог тонично-клоничног епилептичног напада не може
се процјенити Kaplan-Meier методама јер ˃ 50 % пацијената није имало
други примарно генерализовани тонично-клонични епилептични напад до 166.
дана.
Налази у педијатријској подгрупи били су у складу са резултатима укупне
популације за примарни, секундарни и друге параметре праћења
ефикасности.
5.2. Фармакокинетички подаци
Ресорпција
Лакозамид се брзо и потпуно ресорбује након оралне примjене.
Биорасположивост лакозамида након оралне примjене је отприлике 100%.
Концентрација непромијењеног лакозамида у плазми након оралне примјене
брзо расте и достиже C_(max) око 0.5 до 4 сата након дозирања. Храна не
утиче на брзину и обим ресорпције.
Дистрибуција
Волумен дистрибуције је отприлике 0.6 l/kg. Лакозамид се везује за
протеине плазме мање од 15%.
Биотрансформација
95% дозе се излучује мокраћом у непромијењеном облику и у облику
метаболита. Метаболизам лакозамида није у потпуности разјашњен.
Главне супстанце излучене мокраћом чине непромијењени лакозамид
(отприлике 40% дозе) и његов О-десметилни метаболит мање од 30%.
Поларна фракција за коју се претпоставља да припада дериватима серина
била је заступљена са око 20% у мокраћи, али је у плазми појединих
испитаника нађена само у веома малим количинама (0–2%). У мокраћи су
нађене мале количине (0.5-2%) додатних метаболита.
Подаци in vitro показују да су CYP2C9, CYP2C19 и CYP3А4 способни да
катализују стварање О-десметил метаболита, али главни изоензим који о
томе доприноси није потврђен in vivo. Није уочена клинички значајна
разлика у изложености лакозамиду поредећи његову фармакокинетику код
брзих метаболизера (са функционалним CYP2C19) и код спорих метаболизера
(са мањком функционалног CYP2C19). Осим тога, испитивање интеракције са
омепразолом (инхибитор CYP2C19) није показало клинички значајне промјене
у концентрацији лакозамида у плазми, што указује на малу важност тог
пута. Концентрација О-десметил лакозамида у плазми износи око 15%
концентрације лакозамида у плазми. Тај главни метаболит нема познату
фармаколошку активност.
Елиминација
Лакозамид се примарно елиминише из системске циркулације путем бубрега и
биотрансформацијом. Након оралне и интравенске примјене радиоактивно
означеног лакозамида, у мокраћи je нађено око 95% примијењене
радиоактивности, а у фецесу мање од 0.5%. Полувријеме елиминације
лакозамида је око 13 сати. Фармакокинетика је пропорционална дози и
константна током времена са малим варијацијама код сваког испитаника и
између различитих испитаника. Дозирањем два пута дневно, стабилне
вриједности концентрације у плазми достижу се након три дана.
Концентрација у плазми расте са фактором накупљања вриједности око 2.
Постизање концентрација у стању равнотеже код једнократне ударне дозе од
200 mg упоредиво је са концентрацијама код оралне примјене 100 mg два
пута дневно.
Фармакокинетика код посебних група пацијената
Пол
Клиничка испитивања показују да пол нема клинички значајан утицај на
концентрације лакозамида у плазми.
Оштећење функције бубрега
ПИК лакозамида био је, у поређењу са здравим испитаницима, повећан за
око 30% код пацијената са благим и умјереним оштећењем функције бубрега
и за 60% код пацијената са тешким оштећењем функције бубрега и код
пацијената у терминалном стадијуму бубрежне болести који захтијевају
хемодијализу, док је вриједност C_(max) била непромијењена.
Лакозамид се ефикасно уклања из плазме хемодијализом. Након 4-сатне
хемодијализе вриједност ПИК-а лакозамида се смањила се за око 50%. Стога
се након хемодијализе препоручује додатна доза (погледати дио 4.2).
Изложеност О-десметил метаболиту је неколико пута повећана код
пацијената са умјереним и тешким оштећењем функције бубрега. Код
нехемодијализираних пацијената са терминалним стадијумом бубрежне
болести нивои су били повећани и континуирано су расли током 24-сатног
узорковања. Није познато може ли повећана изложеност метаболиту код
испитаника у завршном стадијуму бубрежне болести узроковати повећање
нежељених дејстава, али фармаколошка активност метаболита није утврђена.
Оштећење функције јетре
Испитаници са умјереним оштећењем јетре (Child-Pugh B) имали су веће
концентрације лакозамида у плазми (око 50% већи ПИК_(норм)). Већа
изложеност код испитаника била је дјелимично због смањене бубрежне
функције. Процијењено је да смањење небубрежног клиренса код пацијената
у испитивању повећава ПИК лакозамида за 20%. Фармакокинетика лакозамида
код пацијената са тешким оштећењем функције јетре није испитана
(погледати дио 4.2).
Старији пацијенти (изнад 65 година живота)
У испитивању са старијим мушкарцима и женама, укључујући 4 пацијента
старија од 75 година живота, ПИК је био око 30, односно 50% већи него
код младих мушкараца. То је дијелом повезано са мањом тјелесном масом.
Нормализована разлика према тјелесној маси била је 26 односно 23%.
Повећање варијабилности у изложености је такође уочено. Бубрежни клиренс
лакозамида био је незнатно снижен код старијих испитаника у том
испитивању.
Опште смањење дозе сматра се непотребним осим ако није индиковано због
смањене бубрежне функције (погледати дио 4.2).
Педијатријска популација
Фармакокинетика лакозамида у педијатријској популацији утврђена је
популационом фармакокинетичком анализом на основу оскудних података о
концентрацији у плазми прикупљених у шест плацебо-контролисаних
рандомизованих студија и пет отворених студија, код 1655 одраслих и
дјеце са епилепсијом, узраста од мјесец дана до 17 година. Три студије
спроведене су на одраслима, 7 на педијатријским пацијентима, а једна на
мијешаној популацији. Примјењиване су дозе лакозамида у распону од 2 до
17.8 mg/kg/дан два пута на дан, са максималном дозом од 600 mg/дан.
Уобичајени клиренс из плазме био је 0.46 l/h, 0.81 l/h и 1.34 l/h код
дјеце тјелесне масе 10 kg, 20 kg, 30 kg односно 50 kg, респективно. У
поређeњу са тим, клиренс из плазме код одраслих пацијената (тјелесне
масе 70 kg) процијењен је на 1.74 l/h.
Популациона фармакокинетичка анализа, употребом оскудних
фармакокинетичких података из испитивања примарно генерализованих
тонично-клоничних епилептичних напада, показала је сличну изложеност код
пацијената са примарно генерализованим тонично-клоничним епилептичним
нападима и код пацијената са парцијалним епилептичним нападима.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
У испитивањима токсичности концентрације лакозамида у плазми биле су
сличне или само незнатно веће од оних уочених код пацијената, што
представља мале границе изложености код људи или их уопште нема.
У фармаколошком испитивању безбједности, у којем је лакозамид примијењен
интравенски анестезираним псима, примијећено је пролазно повећање PR
интервала и времена траjaњa QRS комплекса, као и снижење крвног
притиска, највјероватније због кардиодепресивног ефекта. Те пролазне
промјене започеле су у истом распону концентрација као при максимално
препорученој клиничкој дози. Након интравенских доза од 15 до 60 mg/kg
анестезираним псима и макаки мајмунима примијећени су: успорено
спровођење импулса кроз преткоморе и коморе, атриовентрикуларни блок и
атриовентрикуларна дисоцијација.
У испитивањима токсичности поновљених доза примијећене су умјерене
реверзибилне промјене јетре код пацова након изложености три пута веће
од клиничке изложености. Промјене су обухватале: повећану масу органа,
хипертрофију хепатоцита, повишене концентрације ензима јетре у серуму и
повишен укупни холестерол и триглицериди. Осим хипертрофије хепатоцита,
нијесу забиљежене друге хистопатолошке промјене.
У испитивањима репродуктивне и развојне токсичности на глодарима и
кунићима нијесу примијећени тератогени ефекти, али је примијећено
повећање броја мртворођених младунаца и броја смрти у перипарталном
периоду, као и постепено смањење величине живог легла и смањење тјелесне
масе младунаца код изложености женки токсичним дозама за пацове, а које
одговарају нивоима системске изложености сличним очекиваној клиничкој
изложености.
С обзиром на то да изложеност вишим вриједностима није могла бити
испитана на животињама због токсичности за мајку, нема довољно података
који би окарактерисали потпуни ембриофетотоксични и тератогени
потенцијал лакозамида.
Испитивања на пацовима су показала да лакозамид и/или његови метаболити
лако пролазе плаценталну баријеру. Врсте токсичности забиљежене код
младунчади пацова и штенади не разликују се квалитативно од оних
забиљежених код одраслих животиња. Код младунчади пацова при нивоима
системске изложености сличним очекиваној клиничкој изложености
забиљежено је смањење тјелесне тежине. Код штенади су се пролазни
клинички симптоми ЦНС-а повезани са дозом почели појављивати при нивоима
системске изложености нижим од очекиване клиничке изложености.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Losmorid, 50 mg, филм таблете
Језгро таблете:
- Микрокристална целулоза
- Хидроксипропил целулоза, нискосупституисана
- Кросповидон
- Хидроксипропил целулоза
- Силицијум диоксид, колоидни, безводни
- Магнезијум стеарат
Филм облога:
- Поливинил алкохол
- Макрогол
- Титан диоксид (Е171)
- Талк
- Гвожђе (III) оксид, црвени (Е172)
- Гвожђе (III) оксид, црни (Е172)
- Боја Indigo Carmine Aluminium Lake (E132)
Losmorid, 100 mg, филм таблете
Језгро таблете:
- Микрокристална целулоза
- Хидроксипропил целулоза, нискосупституисана
- Кросповидон
- Хидроксипропил целулоза
- Силицијум диоксид, колоидни, безводни
- Магнезијум стеарат
Филм облога:
- Поливинил алкохол
- Макрогол
- Титан диоксид (Е171)
- Талк
- Гвожђе (III) оксид, жути (Е172)
- Гвожђе (III) оксид, црни (Е172)
Losmorid, 150 mg, филм таблете
Језгро таблете:
- Микрокристална целулоза
- Хидроксипропил целулоза, нискосупституисана
- Кросповидон
- Хидроксипропил целулоза
- Силицијум диоксид, колоидни, безводни
- Магнезијум стеарат
Филм облога:
- Поливинил алкохол
- Макрогол
- Титан диоксид (Е171)
- Талк
- Гвожђе (III) оксид, црвени (Е172)
- Гвожђе (III) оксид, жути (Е172)
- Гвожђе (III) оксид, црни (Е172)
- Боја Indigo Carmine Aluminium Lake (E132)
Losmorid, 200 mg, филм таблете
Језгро таблете:
- Микрокристална целулоза
- Хидроксипропил целулоза, нискосупституисана
- Кросповидон
- Хидроксипропил целулоза
- Силицијум диоксид, колоидни, безводни
- Магнезијум стеарат
Филм облога:
- Поливинил алкохол
- Макрогол
- Титан диоксид (Е171)
- Талк
- Боја Indigo Carmine Aluminium Lake (E132)
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Четири (4) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Овај лијек не захтијева посебне услове чувања.
6.5. Врста и садржај паковања
Унутрашње паковање: транспарентни PVC/PVDC-Al блистер. Сваки блистер
садржи 14 филм таблета.
Спољашње паковање: сложива картонска кутија која садржи 56 филм таблета
(4 блистера) и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Losmorid, филм таблета, 50 mg, блистер, 56 филм таблета: 2030/22/3450 -
3467
Losmorid, филм таблета, 100 mg, блистер, 56 филм таблета: 2030/22/3451 -
3468
Losmorid, филм таблета, 150 mg, блистер, 56 филм таблета: 2030/22/3452 -
3469
Losmorid, филм таблета, 200 mg, блистер, 56 филм таблета: 2030/22/3453 -
3470
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
29.11.2022. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Март, 2023.