Losepan uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Losepan, 4 mg/ml, rastvor za injekciju
INN: lorazepam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora za injekciju sadrži 4 mg lorazepama.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: propilen glikol i benzil
alkohol.
1 ml rastvora za injekciju sadrži 21 mg benzil alkohola.
1 ml rastvora za injekciju sadrži 840 mg propilen glikola.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar, bezbojan ili skoro bezbojan rastvor za injekciju, bez vidljivih
čestica.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Losepan je indikovan kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina:
• Kao premedikacija, prije hirurških zahvata ili prije dijagnostičkih
postupaka.
• Za simptomatsko liječenje patološke anksioznosti i napetosti kod
pacijenata koji iz nekog razloga ne mogu uzimati ljekove oralnim putem.
Lijek Losepan je indikovan kod odraslih, adolescenata, djece i odojčadi
uzrasta od 1 mjeseca:
• za kontrolu epileptičkog statusa.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Premedikacija
Za najveći blagotvorni efekat, dozu treba izračunati na osnovu tjelesne
mase (uobičajena doza je 2-4 mg) i primijeniti je na sljedeći način:
a) i.v. primjena:
Da bi se postigao optimalan efekat, treba primijeniti dozu od 0.044
mg/kg do najviše 2 mg, 15-20 minuta prije postupka.
Ova doza (primijenjena i.v.) je prikladna za sedaciju većine odraslih
pacijenata i ne smije se premašiti kod pacijenata starijih od 50 godina.
Mogu se primijeniti veće doze, do 0.05 mg/kg sa najvećom dozom od 4 mg.
Potrebna oprema za održavanje prohodnosti disajnih puteva mora biti
dostupna neposredno prije intravenske primjene lijeka Losepan.
b) i.m. primjena:
Optimalni efekat postiže se primjenom 0.05 mg/kg do najviše 4 mg,
najmanje 2 sata prije predviđenog postupka. Doza se individualno
prilagođava.
Kod starijih ili slabih pacijenata ili kod pacijenata s oštećenom
funkcijom bubrega ili jetre ili sa teškim respiratornim ili
kardiovaskularnim oboljenjima preporučuje se smanjenje doze.
U slučaju lokalne anestezije i u dijagnostičkim postupcima koji
zahtijevaju saradnju pacijenta, može biti prikladna istovremena primjena
analgetika.
Dozu treba smanjiti u slučaju istovremene primjene depresora CNS-a.
Losepan se ne smije miješati s drugim ljekovima u istom špricu.
Simptomatsko liječenje patološke anksioznosti i napetosti kod pacijenata
koji iz nekog razloga ne mogu uzimati ljekove oralnim putem.
Preporučena početna doza je 2-4 mg i.v. ili 0,05 mg/kg i.m. (poželjna je
intravenska primjena).
Ako je potrebno, doza se može ponoviti nakon 2 sata. Čim se akutni
simptomi stave pod kontrolu, pacijent mora dobiti odgovarajuće liječenje
za osnovnu bolest.
Ako je potrebno dalje liječenje benzodiazepinima može se razmotriti
primjena lorazepama u obliku tableta.
Status epilepticus
Odrasli: 4 mg intravenskim putem.
Stariji pacijenti: stariji pacijenti mogu reagovati i na niže doze
lijeka, prema tome dovoljna je polovina doze koja se primjenjuje kod
odraslih osoba.
Pedijatrijska populacija (uzrasta od 1 mjeseca i stariji): 0,1 mg/kg
intravenskim putem. Maksimalno 4 mg po dozi.
Brzina infuzije ne smije biti veća od 2 mg/min.
Ukoliko epileptični napad traje duže od 10 – 15 minuta, ljekar može
odlučiti da primijeni još jednu dozu. Mogu se primijeniti maksimalno
dvije doze.
Pedijatrijska populacija
Primjena lijeka Losepan je kontraindikovana kod djece mlađe od 12 godina
(vidjeti dio 4.3), osim u kontroli epileptičkog statusa (vidjeti djelove
4.1, 4.3 i 4.4)..
Primjena kod starijih i slabih pacijenata
Kliničke studije su pokazale da pacijenti stariji od 50 godina imaju
dublju i produženu sedaciju kada se lorazepam primjenjuje intravenski.
U normalnim uslovima početna doza od 2 mg trebala bi biti dovoljna osim
ako nije poželjan veći stepen sedacije i/ili preoperativna oštećenja
memorije.
Kod starijih i slabih pacijenata početnu dozu smanjiti za otprilike 50%
i prilagoditi dozu prema potrebi i podnošljivosti (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa bubrežnom ili hepatičkom insuficijencijom
Losepan se ne preporučuje za primjenu kod pacijenata s teškom hepatičkom
insuficijencijom. Kada se Losepan koristi kod pacijenata sa blagom do
umjerenom hepatičkom ili bubrežnom insuficijencijom, preporučuje se
početna doza od 0,05 mg/kg (ali ne više od 2 mg).
Način primjene
Za intramuskularnu i intravensku primjenu.
Za uputstvo o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Losepan se ne smije primjenjivati intraarterijski. Kao i kod drugih
injekcionih benzodiazepina, intraarterijska injekcija može izazvati
arterijski spazam koji uzrokuje gangrenu i može dovesti do amputacije.
Losepan je takođe kontraindikovan kod pacijenata sa:
• sindromom apneje u snu;
• teškom respiratornom insuficijencijom;
• poznatom preosjetljivošću na benzodiazepine;
• miastenijom gravis;
• teškim oštećenjem jetre.
Losepan je kontraindikovan kod djece mlađe od 12 godina, osim kada se
primjenjuje za kontrolu status epilepticus-a.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Intravenska primjena
Za intravensku primjenu, lorazepam treba razrijediti s jednakom
količinom kompatibilnog rastvarača (vidjeti dio 6.6). Intravensku
primjenu treba sprovoditi polako i sa ponavljanim aspiracijama.
Potrebno je osigurati da se injekcija ne da intraarterijski i da ne dođe
do perivaskularne ekstravazacije.
Alkohol
Tolerancija na alkohol i druge depresore centralnog nervnog sistema je
smanjena pri primjeni lorazepama, zato se pacijentima treba savjetovati
da izbjegavaju ove proizvode ili da ih koriste u manjoj dozi.
Alkoholna pića se ne smiju primjenjivati najmanje 24 do 48 sati nakon
primjene lijeka Losepan, zbog aditivnog depresivnog dejstva
benzodiazepina na centralni nervni sistem.
Smanjenje odgovora/performansi
Preporučuje se da pacijenti liječeni lorazepamom ostanu na posmatranju
24 sata nakon primjene posljednje doze. Ako se lorazepam koristi za
kratkotrajne postupke ambulantno, bolesnik mora biti u pratnji odgovorne
odrasle osobe u trenutku otpusta.
Bolesnike treba upozoriti da ne upravljaju vozilom ili preduzimaju
aktivnosti koje zahtijevaju pažnju 24-48 sati nakon primjene.
Smanjenje performansi može trajati duže vrijeme zbog starosti pacijenta,
istovremene primjene drugih ljekova, stresa zbog operacije ili opšteg
stanja pacijenta. Pacijente takođe treba upozoriti da prerano ustajanje
(unutar 8 sati nakon primjene lorazepama) može dovesti do povrede zbog
pada.
Endoskopski postupci
Nema dovoljno podataka koji bi opravdali primjenu lorazepama u
endoskopskim procedurama kod ambulantnih pacijenata.
Ako se ove procedure sprovode kod hospitalizovanih pacijenata, neophodna
je odgovarajuća opservacija u sobi za oporavak, a refleksna aktivnost
farinksa mora se smanjiti lokalnom anestezijom prije endoskopskog
postupka.
Koma/šok
Nema podataka koji bi mogli opravdati upotrebu lorazepama u komi ili
šoku.
Istovremena primjena sa skopolaminom
Istovremena primjena sa skopolaminom se ne preporučuje jer ova
kombinacija može dovesti do povećanja učestalosti sedacije, halucinacija
i iracionalnog ponašanja.
Rizik od istovremene primjene opioida
Istovremena primjena benzodiazepina i opioida može dovesti do sedacije,
respiratorne depresije, kome i smrti. Zbog ovog rizika, istovremena
primjena sedativa kao što su benzodiazepini (uključujući i lorazepam) sa
opioidima se preporučuje samo kod pacijenata kod kojih nema drugih
terapijskih mogućnosti. Ukoliko se donese odluka da se lorazepam
injekcije primijene zajedno sa opioidma, neophodno je primijeniti
najnižu efektivnu dozu u najkraćem mogućem periodu (vidjeti dio 4.2).
Pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma respiratorne
depresije i sedacije. Preporučljivo je upozoriti pacijente i ljude iz
njihovog neposrednog okruženja kako bi bili svjesni tih simptoma
(vidjeti dio 4.5).
Status epilepticus
Potreban je oprez kod primjene lorazepama kod pacijenata sa statusom
epilepticus-om, posebno kod pacijenata koji su primili druge depresive
centralnog nervnog sistema ili su teško bolesni.
Treba razmotriti mogućnost depresije disanja ili parcijalne opstrukcije
respiratornog trakta. Na raspolaganju mora biti odgovarajuća oprema za
oživljavanje.
Psihotični ili depresivni poremećaji
Lorazepam nije primarno namijenjen za liječenje psihotičnih bolesti ili
depresivnih poremećaja i ne smije se koristiti kao monoterapija kod
depresivnih pacijenata.
Benzodiazepini mogu imati dezinhibirajući efekat i mogu osloboditi
suicidalne sklonosti kod depresivnih pacijenata.
Dugotrajna primjena lorazepama
Nema podataka koji bi podržali dugotrajnu upotrebu lorazepama.
Kod pojedinih pacijenata se tokom liječenja benzodiazepinima javila
krvna diskrazija; kod nekih je uočeno povećanje vrijednosti enzima
jetre.
Ako se smatra da je produženo liječenje klinički neophodno, preporučuju
se redovne pretrage krvi i funkcije jetre.
Nakon produženog liječenja, benzodiazepini se moraju ukidati postepeno.
Stariji pacijenti
Kao i kod bilo kakve premedikacije, poseban oprez je potreban kod
primjene lorazepama kod starijih ili teško bolesnih i pacijenata s
ograničenim plućnim kapacitetom (HOBP, sindrom apneje u snu), zbog
mogućnosti apneje i/ili hipoksičnog srčanog zastoja. Oprema za
oživljavanje za pomoć pri ventilaciji mora biti lako dostupna.
Lorazepam treba primjenjivati oprezno kod starijih osoba zbog rizika od
sedacije i/ili mišićno-koštane slabosti koja može povećati rizik od
pada, što u ovoj populaciji može imati ozbiljne posljedice. Starijim
pacijentima treba dati niže doze (vidjeti dio 4.2).
Poremećaj funkcije bubrega ili jetre
Pacijente s oštećenom funkcijom bubrega ili jetre potrebno je pažljivo
pratiti i doza se mora pažljivo prilagoditi njihovim reakcijama. Kod
ovih pacijenata mogu biti dovoljne niže doze.
Iste mjere opreza važe za starije ili slabije pacijente i pacijente sa
hroničnom respiratornom insuficijencijom.
Bubrežna insuficijencija
Lorazepam se ne preporučuje za primjenu kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom. Ako se lorazepam koristi kod pacijenata s blagom do
umjerenom bolešću jetre ili bubrega, mora se koristiti najniža efektivna
dozu jer kod ovih pacijenata može doći do produženog djelovanja lijeka.
Akutni glaukom zatvorenog ugla
Potreban je oprez u liječenju pacijenata sa akutnim glaukomom zatvorenog
ugla.
Paradoksalne reakcije
Anksioznost može biti simptom različitih drugih stanja. Treba imati u
vidu da tegobe pacijenta mogu biti povezane sa osnovnim fizičkim ili
psihičkim stanjem za koje je potrebno specifično liječenje.
Tokom liječenja benzodiazepinima, povremeno su se javljale paradoksalne
reakcije kao što su nemir, agitacija, razdražljivost, agresivnost,
deluzije (sumanute ideje), napadi bijesa, noćne more, halucinacije,
psihoze i neprikladno ponašanje. Takve reakcije se češće javljaju kod
djece i starijih osoba. Ako se to dogodi, treba prekinuti primjenu
lijeka.
Hipotenzija
Iako se hipotenzija javlja rijetko, benzodiazepine treba primjenjivati
oprezno kod pacijenata kod kojih pad krvnog pritiska može dovesti do
kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih komplikacija. To je posebno
važno kod starijih pacijenata.
Proksimalni gastrointestinalni poremećaj
Kod pacova liječenih lorazepamom više od jedne godine u dozi od 6
mg/kg/dan, zapažena je dilatacija jednjaka. Doza bez efekta bila je 1,25
mg/kg/dan (približno 6 puta veća od najviše terapijske doze kod ljudi,
što je 10 mg/dan). Efekat je bio reverzibilan samo ako je liječenje
prekinuto unutar dva mjeseca nakon što je ovaj fenomen prvi put uočen.
Klinički značaj ovoga nije jasan. Međutim, kod dugotrajne primjene
lorazepama i kod gerijatrijskih pacijenata potreban je oprez i potrebna
je česta kontrola simptoma proksimalnog gastrointestinalnog poremećaja.
Ne preporučuje se upotreba lorazepama tokom dužeg perioda.
Anterogradna amnezija
Benzodiazepini mogu izazvati anterogradnu amneziju. To se obično događa
nekoliko sati nakon primjene. Da bi se smanjio rizik, važno je da
pacijenti imaju 7-8 sati neprekidnog sna (vidjeti dio 4.8).
Pedijatrijska populacija
Primjena lorazepama kontraindikovana je kod djece mlađe od 12 godina,
sem za kontrolu epileptičnog statusa (vidjeti djelove 4.1, 4.2 i 4.3).
Nakon primjene lorazepama, posebno kod novorođenčadi sa izuzetno malom
porođajnom masom, zabilježeni su epileptički napadi i mioklonus.
Ovaj lijek sadrži benzil alkohol i propilen glikol (vidjeti niže „Podaci
o pomoćnim supstancama“).
Djeca mogu biti osjetljiva na druge sastojke ovog lijeka: benzil alkohol
i propilen glikol. Benzil alkohol može uzrokovati toksične ili
anafilaktoidne reakcije kod odojčadi i djece do 3 godine starosti
(vidjeti dio 4.3).
Zloupotreba droga i zavisnost
Ne postoje klinički podaci o zloupotrebi ili zavisnosti. Međutim, na
osnovu iskustva s peroralnim benzodiazepinima, ljekari moraju biti
svjesni da ponavljana primjena lorazepama tokom dužeg vremenskog perioda
može dovesti do fizičke i/ili psihičke zavisnosti.
Rizik se povećava s većim dozama i dugotrajnom upotrebom, a dodatno se
povećava kod pacijenata sa alkoholizmom ili zloupotrebom droga u
anamnezi.
U slučaju fizičke zavisnosti, nagli prekid liječenja može izazvati
simptome obustave. Simptomi koji se javljaju nakon prestanka primjene
peroralnih benzodiazepina uključuju glavobolje, bolove u mišićima,
anksioznost, napetost, depresiju, nesanicu, nemir, konfuziju,
razdražljivost, znojenje i povratne („rebound“) simptome (ponovna pojava
simptoma koji su zahtijevali primjenu benzodiazepina, i to u pojačanom
obliku). Može biti teško razlikovati te simptome od početnih simptoma
zbog kojih je lijek propisan.
U teškim slučajevima mogu se pojaviti sljedeći simptomi: derealizacija,
depersonalizacija, hiperakuzija, tinitus, utrnulost i žmarci u
ekstremitetima, osjetljivost na svijetlo, buku i fizički kontakt,
nevoljni pokreti, povraćanje, halucinacije i konvulzije. Konvulzije se
mogu češće javiti kod pacijenata koji već boluju od epilepsije ili kod
pacijenata koji koriste druge ljekove koji smanjuju prag konvulzije, kao
što su antidepresivi.
Simptomi obustave, a posebno oni ozbiljniji, javljaju se češće kod
pacijenata koji se liječe visokim dozama tokom dugog vremenskog perioda.
Međutim, simptomi obustave su takođe prijavljeni nakon prekida primjene
benzodiazepina u terapijskim dozama, posebno ako se liječenje naglo
prekine. Budući da je rizik od simptoma obustave/“rebound“ fenomena veći
ako se liječenje naglo prekine, lijek se mora postepeno obustavljati.
Podaci o pomoćnim supstancama
Benzil alkohol
Ovaj lijek sadrži 21 mg benzil alkohola u svakom ml rastvora za
injekciju (vidjeti dio 2).
Benzil alkohol može izazvati alergijske reakcije.
Intravenska primjena benzil alkohola je bila povezana sa ozbiljnim
neželjenim reakcijama i smrtnim ishodom kod novorođenčadi (sindrom
teškog disanja). Iako se pri primjeni uobičajenih terapijskih doza ovog
lijeka, primijeni značajno manja količina benzil alkohola u odnosu na
količinu koja je uzrokovala sindrom teškog disanja, nije poznata
minimalna količina benzil alkohola koja može imati toksične efekte.
Kod prevremeno rođenih beba i novorođenčadi sa malom tjelesnom masom na
rođenju veći je rizik od razvoja toksičnih efekata. Ljekove koji sadrže
benzil alkohol ne treba primjenjivati duže od nedjelju dana kod djece
mlađe od 3 godine, osim ukoliko je neophodno.
Ukoliko se primjena ovog lijeka smatra neophodnom, važno je da se
razmotri ukupan dnevni unos benzil alkohola iz svih izvora. Veće
količine treba primjenjivati sa oprezom i samo ako je neophodno, posebno
kod trudnica ili dojilja ili kod osoba sa oštećenjem jetre ili bubrega
zbog rizika od akumulacije i toksičnosti (metabolička acidoza).
Propilen glikol
Ovaj lijek sadrži 840 mg propilen glikola u svakom ml rastvora za
injekciju (vidjeti dio 2).
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i bubrega, koji primaju ≥ 50
mg/kg/dan propilen glikola, potreban je medicinski nadzor, uključujući
mjerenje osmolarnog i/ili anjonskog zjapa. Pri primjeni propilen glikola
prijavljena su različita neželjena dejstva kao što su renalna
disfunkcija (akutna tubularna nekroza), akutna bubrežna insuficijencija
i poremećaj funkcije jetre.
Dugotrajna primjena proizvoda koji sadrže propilen glikol, kao i
istovremena primjena drugih supstrata alkoholne dehidrogenaze (npr.
etanol) povećava rizik od akumulacije i toksičnosti propilen glikola,
posebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i bubrega.
Pacijenti kod kojih postoji predispozicija za nagomilavanje propilen
glikola i posljedične neželjene reakcije su pacijenti sa oslabljenom
funkcijom alkoholne i aldehidne dehidrogenaze kao što su djeca uzrasta
do 5 godina, trudnice, pacijenti sa teškim oboljenjem jetre i bubrega,
kao i pacijenti koji primaju disulfiram ili metronidazol.
Doze propilen glikola od 1 mg/kg/dan mogu uzrokovati ozbiljne neželjene
reakcije kod novorođenčadi. Doze ≥ 50 mg/kg/dan mogu uzrokovati
neželjene reakcije kod djece mlađe od 5 godina, posebno ukoliko primaju
druge ljekove koji sadrže propilen glikol ili alkohol.
Primjenu propilen glikola u dozi ≥ 50 mg/kg/dan kod trudnica i dojilja
treba razmotriti od slučaja do slučaja (vidjeti dio 4.6)
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Benzodiazepini, uključujući lorazepam, imaju aditivno depresorno dejstvo
na CNS kada se primjenjuju istovremeno as drugim ljekovima kao što su
alkohol, barbiturati, antipsihotici, sedativi/hipnotici, anksiolitici,
antidepresivi, narkotički analgetici, sedativni antihistaminici,
antikonvulzivi i anestetici.
Alkohol
Ne preporučuje se istovremena primjena sa alkoholom.
Haloperidol
Prijavljeni su slučajevi apneje, kome, bradikardije, zastoja srca i
smrti pri istovremenoj primjeni lorazepama i haloperidola.
Skopolamin
Povećana učestalost sedacije, halucinacija i iracionalnog ponašanja
primijećena je kod istovremene primjene skopolamina i lorazepama.
Klozapin
Istovremena primjena klozapina i lorazepama može izazvati izraženu
sedaciju, prekomjernu salivaciju i ataksiju.
Valproat
Valproat može inhibirati glukuronidaciju lorazepama (povećane
koncentracije u serumu, povećan rizik od pospanosti).
Probenecid
Probenecid povećava poluvrijeme eliminacije lorazepama i smanjuje
klirens zbog inhibicije glukuronidacije.
Opioidi
Istovremena primjena sedativa kao što su benzodiazepini (uključujući
lorazepam) sa opioidima povećava rizik od sedacije, respiratorne
depresije, kome i smrti zbog aditivnog depresornog efekta na CNS. Dozu i
dužinu istovremene primjene treba ograničiti (vidjeti dio 4.4).
Nisu zabilježene ni prijavljene interakcije sa laboratorijskim
pretragama.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o primjeni lorazepama tokom trudnoće. Kad se
lorazepam primjenjuje tokom kasne trudnoće, mogu se javiti hipotonija,
respiratorna depresija i hipotermija ('floppy infant' sindrom) kao
posljedica farmakološkog dejstva lorazepama na novorođenče.
U slučaju duže primjene, kod djeteta se mogu pojaviti simptomi obustave.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne
efekte na trudnoću, embrio-fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni
razvoj.
Losepan se smije koristiti tokom trudnoće samo ako je to neophodno, u
što kraćem periodu i u najnižoj mogućoj dozi.
Lijek sadrži benzil alkohol i propilen glikol (vidjeti dio 4.4). Benzil
alkohol može proći placentu. Nije pokazano da propilen glikol može
izazvati reproduktivnu ili razvojnu toksičnost kod životinja ili ljudi,
ali propilen glikol dolazi do fetusa.
Primjenu propilen glikola u dozi ≥ 50 mg/kg/dan kod trudnica treba
razmotriti od slučaja do slučaja.
Dojenje
Lorazepam u malim količinama prolazi u majčino mlijeko. Tokom primjene
lijeka Losepan dojenje se ne preporučuje.
Lijek sadrži benzil alkohol i propilen glikol (vidjeti dio 4.4). Benzil
alkohol prisutan u serumu majke vjerovatno prolazi u majčino mlijeko i
na taj način će ga odojče unijeti oralnim putem.
Nije pokazano da propilen glikol može izazvati reproduktivnu ili
razvojnu toksičnost kod životinja ili ljudi, ali propilen glikol prolazi
u majčino mlijeko i odojče ga može unijeti oralnim putem.
Primjenu propilen glikola u dozi ≥ 50 mg/kg/dan kod dojilja treba
razmotriti od slučaja do slučaja.
Plodnost
Nema podataka o mogućim efektima parenteralno primijenjenog lorazepama
na plodnost kod žena.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Kao i ostale pacijente koji koriste inhibitore centralnog nervnog
sistema, pacijente koji koriste lorazepam treba upozoriti da ne smiju
upravljati vozilima i rukovati mašinama dok su pospani ili omamljeni.
Pacijente treba savjetovati da ne upravljaju vozilima ili preduzimaju
aktivnosti koje zahtijevaju pažnju tokom 24 do 48 sati nakon primjene
lorazepama. Smanjenje performansi može trajati duže kod starijih
pacijenata, istovremene primjene drugih ljekova, stresa zbog operacije
ili opšteg stanja pacijenta.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjene reakcije su obično primijećene na početku liječenja. Obično
postaju blaže ili se povlače sa nastavkom terapije ili smanjenjem doze.
Prijavljeni događaji zavise od doze, načina primjene i istovremene
primjene drugih ljekova koji inhibiraju centralni nervni sistem.
Sljedeće neželjene reakcije su zabilježene sa sljedećom učestalošću:
Veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i <
1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000),
nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U okviru svake
grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj
ozbiljnosti.
+--------------------+-----------+--------------+--------------------+---------------+
| Organski sistemi | Veoma | Često | Umjereno | Rijetko |
| | često | | | |
| +-----------+--------------+--------------------+---------------+
| | (≥ 1/10) | (≥ 1/100 i | (≥ 1/1 000 i | (≥ 1/10 000 i |
| +-----------+--------------+--------------------+---------------+
| | | < 1/10) | < 1/100) | < 1/1 000) |
+--------------------+-----------+--------------+--------------------+---------------+
| Poremećaji krvi i | | | | Krvne |
| limfnog sistema | | | | diskrazije |
+--------------------+-----------+--------------+--------------------+---------------+
| Psihijatrijski | | | Konfuzija, | Privremena |
| poremećaji | | | depresija, | anterogradna |
| | | | emocionalna | amnezija ili |
| | | | | poremećaj |
| | | | ravnodušnost, | pamćenja, |
| | | | | paradoksalne |
| | | | poremećaji | reakcije* |
| | | | spavanja, promjene | |
| | | | libida | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------------+---------------+
| Poremećaji | | Sedacija, | Glavobolja, | |
| | | pospanost, | smanjena pažnja | |
| nervnog sistema | | vrtoglavica, | | |
| | | ataksija | | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------------+---------------+
| Poremećaji oka | | | Poremećaji vida, | |
| | | | | |
| | | | diplopija | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------------+---------------+
| Vaskularni | | | | Hipotenzija, |
| | | | | |
| poremećaji | | | | hipertenzija |
+--------------------+-----------+--------------+--------------------+---------------+
| Gastrointestinalni | | | Mučnina, | |
| poremećaji | | | gastrointestinalni | |
| | | | | |
| | | | simptomi | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------------+---------------+
| Hepatobilijarni | | | | Poremećeni |
| poremećaji | | | | testovi |
| | | | | |
| | | | | Funkcije |
| | | | | jetre |
+--------------------+-----------+--------------+--------------------+---------------+
| Poremećaji kože i | | | Alergijske | |
| potkožnog tkiva | | | reakcije na koži | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------------+---------------+
| Poremećaji | | Slabost | | |
| mišićno- koštanog | | mišića | | |
| sistema i | | | | |
| | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | Umor | | | |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------------+---------------+
| | | | | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------------+---------------+
*Tokom primjene benzodiazepina, povremeno su prijavljene paradoksalne
reakcije kao što su agitacija, nervoza, razdražljivost, agresija,
sumanute ideje, napadi bijesa, noćne more, halucinacije, psihoze i
neadekvatno ponašanje. Ove reakcije se češće javljaju kod djece i
starijih osoba.
Nakon intramuskularne primjene: zabilježen je bol, osjećaj pečenja i
crvenilo na mjestu primjene. Nakon intravenske primjene: primijećen je
lokalni flebitis, bol odmah nakon primjene i crvenilo tokom 24-časovnog
perioda posmatranja.
1,6% pacijenata prijavilo je bol odmah nakon injekcije, dok je 0,5%
pacijenata prijavilo bol 24 sata nakon injekcije. Intraarterijska
injekcija može dovesti do arterijskog spazma, što može izazvati gangrenu
zbog koje je potrebna amputacija (vidjeti dio 4.3).
Određeni stepen izostanka sedativnog i hipnotičkog dejstva
benzodiazepina može se javiti nakon ponavljane primjene tokom nekoliko
sedmica. Nakon ponavljane primjene, može se pojaviti tolerancija na
efekte benzodiazepina.
Tokom primjene benzodiazepina može se ispoljiti prethodno postojeća
depresija.
Kod pacijenata s teškom sedacijom može doći do djelimične opstrukcije
respiratornog sistema. Intravenska primjena lorazepama, samostalno i u
većoj dozi od preporučene ili u preporučenoj dozi istovremeno sa drugim
ljekovima koji se koriste tokom anestezije, može izazvati izraženu
sedaciju. Zbog toga treba imati dostupnu opremu za održavanje
respiratornih puteva otvorenim i za potporu disanju/ventilaciji, i
koristiti je prema potrebi.
Anterogradna amnezija se može pojaviti tokom primjene terapijskih doza
lorazepama, pri čemu se rizik povećava kod primjene većih doza. Amnezija
može biti praćena neprimjerenim ponašanjem (vidjeti takođe dio 4.4).
Tokom primjene lorazepama, rijetko je prijavljena toksičnost
propilenglikola (npr. laktatna acidoza, hiperosmolalnost, hipotenzija).
Ostali simptomi toksičnosti propilenglikola su nereagovanje, tahipneja,
tahikardija, dijaforeza i toksičnost centralnog nervnog sistema,
uključujući epileptičke napade i intraventrikularno krvarenje. Takvi
simptomi se mogu očekivati kod pacijenata s renalnom insuficijencijom i
kod djece (vidjeti dio 4.4).
Zloupotreba lijeka i zavisnost (vidjeti dio 4.4)
Primjena lorazepama (takođe u terapijskim dozama) može dovesti do
fizičke zavisnosti. Simptomi koji su zabilježeni nakon prekida liječenja
benzodiazepinima uključuju: glavobolju, bolove u mišićima, anksioznost,
napetost, depresiju, nesanicu, nemir, konfuziju, razdražljivost,
znojenje i rebound simptome (ponovna pojava simptoma koji su zahtijevali
primjenu benzodiazepina, i to u pojačanom obliku). Može biti teško
razlikovati ove simptome od izvornih simptoma za koje je lijek uveden.
U teškim slučajevima mogu se pojaviti sledeći simptomi: derealizacija,
depersonalizacija, hiperakuzija, tinitus, utrnulost i žmarci u
ekstremitetima, osjetljivost na svijetlo, zvučni i fizički kontakt,
nevoljni pokreti, povraćanje, halucinacije i konvulzije.
Konvulzije/napadi mogu biti češći kod pacijenata sa konvulzijama u
anamnezi ili pacijenata koji uzimaju druge ljekove koji smanjuju
konvulzivni prag, kao što su antidepresivi.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi i liječenje predoziranja
Kao i kod drugih benzodiazepina, predoziranje neće izazvati situaciju
opasnu po život, osim u kombinaciji s drugim ljekovima s inhibitornim
dejstvom na centralni nervni sistem (uključujući alkohol).
Kod liječenja predoziranja bilo kojim lijekom mora se imati na umu da je
bolesnik možda uzimao različite ljekove.
Posebnu pažnju treba obratiti na respiratorne i kardiovaskularne
funkcije na intenzivnoj nezi. Predoziranje benzodiazepinima obično
dovodi do različitog stepena inhibicije centralnog nervnog sistema, od
pospanosti do kome. U blagim slučajevima, simptomi uključuju pospanost,
mentalnu konfuziju i letargiju. U teškim slučajevima, mogu se pojaviti
simptomi kao što su ataksija, hipotenzija, hipotonija, respiratorna
depresija, rijetko koma (stadijumi 1 do 3) i, vrlo rijetko, smrt
pacijenta.
Flumazenil može biti koristan kao antidot.
Lijek sadrži propilen glikol. Pri primjeni visokih doza (500 mg/kg dan i
više) ili pri dugotrajnoj primjeni propilen glikola prijavljene su
različite neželjene reakcije, kao što su: hiperosmolalnost, laktatna
acidoza, poremećaj funkcije bubrega (akutna tubularna nekroza), akutna
insuficijencija bubrega, kardiotoksičnost (aritmija, hipotenzija),
poremećaji centralnog nervnog sistema (depresija, koma, konvulzije),
respiratorna depresija, dispneja, oštećena funkcija jetre, hemolitičke
reakcije (intravaskularna hemoliza) i hemoglobinurija, ili
insuficijencija više organa istovremeno. Ova izloženost se postiže samo
ako se lijek primjenjuje u dozama višestruko većim od preporučenih.
Rizik od ovih simptoma je veći kod pacijenata sa insuficijencijom
bubrega i kod djece (vidjeti dio 4.4).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Derivati benzodiazepina
ATC kod: N05BA06
Lorazepam je benzodiazepin. Ima anksiolitička, sedativna, hipnotička,
antikonvulzivna i miorelaksirajuća svojstva. Tačan mehanizam dejstva
benzodiazepina još nije u potpunosti razjašnjen. Smatra se da djeluju
putem različitih mehanizama. Benzodiazepini će vjerovatno djelovati
vezivanjem na specifične receptore na različitim mjestima CNS-a.
Djelujući na ovaj način, pojačavaju sinaptičku ili presinaptičku
inhibiciju postignutu gama aminobuternom kiselinom ili direktno djeluju
na mehanizme odgovorne za pokretanje akcionih potencijala.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Lorazepam se brzo resorbuje nakon intramuskularne primjene. Maksimalne
koncentracije u plazmi postižu se približno 60 do 90 minuta nakon
intramuskularne primjene. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije
nekonjugovanog lorazepama u humanoj plazmi je približno 12 do 16 sati
nakon intramuskularne ili intravenske primjene. Na osnovu poluvremena
eliminacije, koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže postižu se
unutar 3 do 5 dana.
Distribucija
Nakon intravenske primjene, srednji volumen distribucije iznosi
približno 1,3 l/kg. Nevezani lorazepam neometano prolazi krvno-moždanu
barijeru putem pasivne difuzije. Pri koncentraciji lorazepama u plazmi
od 160 ng/ml, približno 92% lorazepama je vezano za proteine plazme.
Biotransformacija
Lorazepam se metaboliše do farmakološki neaktivnog glukuronida u
jednostavnom procesu u jednom koraku. Nakon ponovljenih doza postoji
samo minimalan rizik od akumulacije, imajući u vidu široku marginu
bezbjednosti. Ukupan klirens lorazepama nakon intravenske primjene
iznosi približno 1,0 – 1,2 ml/min/kg.
Lorazepam nema značajne aktivne metabolite.
Na osnovu in vitro studija, više UGT enzima doprinosi hepatičkoj
glukuronidaciji R- i S-lorazepama. I R- i S-lorazepam su glukuronizovani
pomoću UGT2B4, 2B7 i 2B15; drugi hepatični i ekstrahepatični UGT enzimi
takođe metabolišu i R- i S-lorazepam in vitro.
Eliminacija
Godine života nemaju klinički značajan efekat na kinetiku lorazepama. U
jednom ispitivanju zabilježeno je statistički značajno smanjenje ukupnog
klirensa kod starijih pacijenata, ali poluvrijeme eliminacije nije bilo
značajno izmijenjeno.
Nakon intravenske primjene pojedinačne doze od 2 mg i 4 mg lorazepama
maloj grupi zdravih ispitanika (n=6 i n=7) kumulativna urinarna
eksrekcija lorazepama u obliku glukuronida je bila veća od 80%
primijenjene doze.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Novorođenčad (od rođenja do uzrasta 1 mjesec)
Nakon pojedinačne intravenske doze lorazepama od 0,05 mg/kg (n=4) ili
0,1 mg/kg (n=6), srednji ukupni klirens prilagođen u odnosu na tjelesnu
masu bio je za 80% niži u odnosu na odrasle osobe; terminalno
poluvrijeme eliminacije produženo 3 puta, a volumen distribucije kod
novorođenčadi sa neonatalnom asfiksijom snižen za 40% u odnosu na
odrasle osobe. Sva novorođenčad su bila preko 37 nedjelje gestacione
starosti.
Nije zapažena značajna razlika u klirensu prilagođenom u odnosu na
tjelesnu masu, između djece, adolescenata i odraslih osoba, određeno kod
50 djece uzrasta 2,3 do 17,8 godina. Populaciona farmakokinetička
analiza kod djece (isključujući novorođenčad) takođe je pokazala sličnu
farmakokinetiku u odnosu na odrasle.
Starije osobe
Nakon pojedinačne intravenske doze lorazepama od 1,5 mg do 3 mg, srednji
ukupni klirens lorazepama bio je snižen za približno 20% kod starijh
pacijenata u odnosu na mlađe odrasle osobe.
Pol
Pol nema efekta na farmakokinetiku lorazepama.
Renalna insuficijencija
U farmakokinetičkim ispitivanjima s jednom dozom kod pacijenata s
različitim stepenom renalne insuficijencije, u rasponu od blagog do
potpune insuficijencije, nisu uočene značajne promjene u resorpciji,
klirensu ili izlučivanju lorazepama. Izlučivanje neaktivnog
glukuronidnog metabolita značajno je smanjeno. U ispitivanju u kojem je
lorazepam primijenjen subhronično kod 2 pacijenata s hroničnom renalnom
insuficijencijom, zabilježeno je smanjenje eliminacije i istovremeno
produženje poluvremena eliminacije lorazepama. Hemodijaliza nije imala
značajan učinak na farmakokinetiku nemetabolisanog lorazepama, ali je
uzrokovala značajan klirens neaktivnog glukuronida u plazmi.
Insuficijencija jetre
Kod pacijenata sa blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (hepatitis,
alkoholna ciroza), nijesu zapažene promjene u klirensu lorazepama.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nije primenljivo.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Propilen glikol;
Makrogol 400;
Benzil alkohol.
6.2. Inkompatibilnosti
Budući da ispitivanja kompatibilnosti nijesu rađena, ovaj lijek se ne
smije miješati sa drugim ljekovima ili rastvaračima, osim sa onim koji
su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
18 mjeseci.
Rok upotrebe nakon razblaženja
Dokazana je fizička i hemijska stabilnost razblaženog rastvora za
injekciju tokom 1 sata na temperaturi od 2°C - 8°C.
Sa mikrobiološke tačke, lijek se mora upotrijebiti odmah. Ako se ne
primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije primjene odgovornost su
korisnika, a isti ne smiju biti duži od 1 sat na temperaturi od 2°C -
8°C, osim ako postupak otvaranja/razblaživanja nije sproveden u
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati i transportovati u frižideru (2°C - 8°C).
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je ampula od bezbojnog stakla, hidrolitičke
otpornosti tip I, zapremine 2 ml, koja sadrži 1 ml rastvora za
injekciju.
Pet ampula je upakovano u PVC blister, koji je zatvoren zaštitnom,
providnom PE folijom.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 2 blistera sa po 5 ampula (ukupno 10 ampula) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Intramuskularna primjena:
Kako bi se olakšala intramuskularna primjena, preporučuje se
razblaživanje rastvora lijeka Losepan sa jednakim volumenom
kompatibilnog rastvarača kao što je: 0,9% rastvor NaCl, 5% rastvor
glukoze, bakteriostatska voda za injekcije sa benzil alkoholom,
bakteriostatski rastvor NaCl sa benzil alkoholom, bakteriostatska voda
za injekcije sa parabenom ili voda za injekcije.
Lijek Losepan se takođe može primijeniti nerazblažen, ako se primjenjuje
duboko u mišićnu masu.
Intravenska primjena:
U slučaju intravenske primjene lijek Losepan se uvijek mora razblažiti
sa jednakim volumenom jednog od sljedećih rastvarača: 0,9% rastvorom
NaCl, 5% rastvorom glukoze, bakteriostatskom vodom za injekcije sa
benzil alkoholom, bakteriostatskim rastvorom NaCl sa benzil alkoholom,
bakteriostatskom vodom za injekcije sa parabenom ili vodom za injekcije.
Brzina primjene injekcije ne smije prelaziti 2 mg/min. Rastvor se ne
smije primijeniti ako je promijenio boju ili ako sadrži strane čestice
Uputstvo za razblaživanje rastvora za intravensku primjenu
Uvucite željenu količinu lijeka Losepan u špric, a zatim polako uvucite
jednaku zapreminu rastvarača. Lagano uvucite klip kako biste osigurali
dodatni prostor za miješanje. Odmah promiješajte sadržaj okretanjem
šprica dok ne nastane homogeni rastvor. Nemojte snažno tresti, jer će to
prouzrokovati mjehuriće vazduha.
Lijek Losepan se ne smije miješati sa drugim ljekovima u istom špricu.
Nemojte koristiti rastvor ako je promijenio boju ili ima precipitat
(vidjeti dio 4.2).
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o. Podgorica
Svetozara Markovića 46, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/3365 – 1150
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
21.06.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Losepan, 4 mg/ml, rastvor za injekciju
INN: lorazepam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml rastvora za injekciju sadrži 4 mg lorazepama.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: propilen glikol i benzil
alkohol.
1 ml rastvora za injekciju sadrži 21 mg benzil alkohola.
1 ml rastvora za injekciju sadrži 840 mg propilen glikola.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar, bezbojan ili skoro bezbojan rastvor za injekciju, bez vidljivih
čestica.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Losepan je indikovan kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina:
• Kao premedikacija, prije hirurških zahvata ili prije dijagnostičkih
postupaka.
• Za simptomatsko liječenje patološke anksioznosti i napetosti kod
pacijenata koji iz nekog razloga ne mogu uzimati ljekove oralnim putem.
Lijek Losepan je indikovan kod odraslih, adolescenata, djece i odojčadi
uzrasta od 1 mjeseca:
• za kontrolu epileptičkog statusa.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Premedikacija
Za najveći blagotvorni efekat, dozu treba izračunati na osnovu tjelesne
mase (uobičajena doza je 2-4 mg) i primijeniti je na sljedeći način:
a) i.v. primjena:
Da bi se postigao optimalan efekat, treba primijeniti dozu od 0.044
mg/kg do najviše 2 mg, 15-20 minuta prije postupka.
Ova doza (primijenjena i.v.) je prikladna za sedaciju većine odraslih
pacijenata i ne smije se premašiti kod pacijenata starijih od 50 godina.
Mogu se primijeniti veće doze, do 0.05 mg/kg sa najvećom dozom od 4 mg.
Potrebna oprema za održavanje prohodnosti disajnih puteva mora biti
dostupna neposredno prije intravenske primjene lijeka Losepan.
b) i.m. primjena:
Optimalni efekat postiže se primjenom 0.05 mg/kg do najviše 4 mg,
najmanje 2 sata prije predviđenog postupka. Doza se individualno
prilagođava.
Kod starijih ili slabih pacijenata ili kod pacijenata s oštećenom
funkcijom bubrega ili jetre ili sa teškim respiratornim ili
kardiovaskularnim oboljenjima preporučuje se smanjenje doze.
U slučaju lokalne anestezije i u dijagnostičkim postupcima koji
zahtijevaju saradnju pacijenta, može biti prikladna istovremena primjena
analgetika.
Dozu treba smanjiti u slučaju istovremene primjene depresora CNS-a.
Losepan se ne smije miješati s drugim ljekovima u istom špricu.
Simptomatsko liječenje patološke anksioznosti i napetosti kod pacijenata
koji iz nekog razloga ne mogu uzimati ljekove oralnim putem.
Preporučena početna doza je 2-4 mg i.v. ili 0,05 mg/kg i.m. (poželjna je
intravenska primjena).
Ako je potrebno, doza se može ponoviti nakon 2 sata. Čim se akutni
simptomi stave pod kontrolu, pacijent mora dobiti odgovarajuće liječenje
za osnovnu bolest.
Ako je potrebno dalje liječenje benzodiazepinima može se razmotriti
primjena lorazepama u obliku tableta.
Status epilepticus
Odrasli: 4 mg intravenskim putem.
Stariji pacijenti: stariji pacijenti mogu reagovati i na niže doze
lijeka, prema tome dovoljna je polovina doze koja se primjenjuje kod
odraslih osoba.
Pedijatrijska populacija (uzrasta od 1 mjeseca i stariji): 0,1 mg/kg
intravenskim putem. Maksimalno 4 mg po dozi.
Brzina infuzije ne smije biti veća od 2 mg/min.
Ukoliko epileptični napad traje duže od 10 – 15 minuta, ljekar može
odlučiti da primijeni još jednu dozu. Mogu se primijeniti maksimalno
dvije doze.
Pedijatrijska populacija
Primjena lijeka Losepan je kontraindikovana kod djece mlađe od 12 godina
(vidjeti dio 4.3), osim u kontroli epileptičkog statusa (vidjeti djelove
4.1, 4.3 i 4.4)..
Primjena kod starijih i slabih pacijenata
Kliničke studije su pokazale da pacijenti stariji od 50 godina imaju
dublju i produženu sedaciju kada se lorazepam primjenjuje intravenski.
U normalnim uslovima početna doza od 2 mg trebala bi biti dovoljna osim
ako nije poželjan veći stepen sedacije i/ili preoperativna oštećenja
memorije.
Kod starijih i slabih pacijenata početnu dozu smanjiti za otprilike 50%
i prilagoditi dozu prema potrebi i podnošljivosti (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa bubrežnom ili hepatičkom insuficijencijom
Losepan se ne preporučuje za primjenu kod pacijenata s teškom hepatičkom
insuficijencijom. Kada se Losepan koristi kod pacijenata sa blagom do
umjerenom hepatičkom ili bubrežnom insuficijencijom, preporučuje se
početna doza od 0,05 mg/kg (ali ne više od 2 mg).
Način primjene
Za intramuskularnu i intravensku primjenu.
Za uputstvo o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Losepan se ne smije primjenjivati intraarterijski. Kao i kod drugih
injekcionih benzodiazepina, intraarterijska injekcija može izazvati
arterijski spazam koji uzrokuje gangrenu i može dovesti do amputacije.
Losepan je takođe kontraindikovan kod pacijenata sa:
• sindromom apneje u snu;
• teškom respiratornom insuficijencijom;
• poznatom preosjetljivošću na benzodiazepine;
• miastenijom gravis;
• teškim oštećenjem jetre.
Losepan je kontraindikovan kod djece mlađe od 12 godina, osim kada se
primjenjuje za kontrolu status epilepticus-a.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Intravenska primjena
Za intravensku primjenu, lorazepam treba razrijediti s jednakom
količinom kompatibilnog rastvarača (vidjeti dio 6.6). Intravensku
primjenu treba sprovoditi polako i sa ponavljanim aspiracijama.
Potrebno je osigurati da se injekcija ne da intraarterijski i da ne dođe
do perivaskularne ekstravazacije.
Alkohol
Tolerancija na alkohol i druge depresore centralnog nervnog sistema je
smanjena pri primjeni lorazepama, zato se pacijentima treba savjetovati
da izbjegavaju ove proizvode ili da ih koriste u manjoj dozi.
Alkoholna pića se ne smiju primjenjivati najmanje 24 do 48 sati nakon
primjene lijeka Losepan, zbog aditivnog depresivnog dejstva
benzodiazepina na centralni nervni sistem.
Smanjenje odgovora/performansi
Preporučuje se da pacijenti liječeni lorazepamom ostanu na posmatranju
24 sata nakon primjene posljednje doze. Ako se lorazepam koristi za
kratkotrajne postupke ambulantno, bolesnik mora biti u pratnji odgovorne
odrasle osobe u trenutku otpusta.
Bolesnike treba upozoriti da ne upravljaju vozilom ili preduzimaju
aktivnosti koje zahtijevaju pažnju 24-48 sati nakon primjene.
Smanjenje performansi može trajati duže vrijeme zbog starosti pacijenta,
istovremene primjene drugih ljekova, stresa zbog operacije ili opšteg
stanja pacijenta. Pacijente takođe treba upozoriti da prerano ustajanje
(unutar 8 sati nakon primjene lorazepama) može dovesti do povrede zbog
pada.
Endoskopski postupci
Nema dovoljno podataka koji bi opravdali primjenu lorazepama u
endoskopskim procedurama kod ambulantnih pacijenata.
Ako se ove procedure sprovode kod hospitalizovanih pacijenata, neophodna
je odgovarajuća opservacija u sobi za oporavak, a refleksna aktivnost
farinksa mora se smanjiti lokalnom anestezijom prije endoskopskog
postupka.
Koma/šok
Nema podataka koji bi mogli opravdati upotrebu lorazepama u komi ili
šoku.
Istovremena primjena sa skopolaminom
Istovremena primjena sa skopolaminom se ne preporučuje jer ova
kombinacija može dovesti do povećanja učestalosti sedacije, halucinacija
i iracionalnog ponašanja.
Rizik od istovremene primjene opioida
Istovremena primjena benzodiazepina i opioida može dovesti do sedacije,
respiratorne depresije, kome i smrti. Zbog ovog rizika, istovremena
primjena sedativa kao što su benzodiazepini (uključujući i lorazepam) sa
opioidima se preporučuje samo kod pacijenata kod kojih nema drugih
terapijskih mogućnosti. Ukoliko se donese odluka da se lorazepam
injekcije primijene zajedno sa opioidma, neophodno je primijeniti
najnižu efektivnu dozu u najkraćem mogućem periodu (vidjeti dio 4.2).
Pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma respiratorne
depresije i sedacije. Preporučljivo je upozoriti pacijente i ljude iz
njihovog neposrednog okruženja kako bi bili svjesni tih simptoma
(vidjeti dio 4.5).
Status epilepticus
Potreban je oprez kod primjene lorazepama kod pacijenata sa statusom
epilepticus-om, posebno kod pacijenata koji su primili druge depresive
centralnog nervnog sistema ili su teško bolesni.
Treba razmotriti mogućnost depresije disanja ili parcijalne opstrukcije
respiratornog trakta. Na raspolaganju mora biti odgovarajuća oprema za
oživljavanje.
Psihotični ili depresivni poremećaji
Lorazepam nije primarno namijenjen za liječenje psihotičnih bolesti ili
depresivnih poremećaja i ne smije se koristiti kao monoterapija kod
depresivnih pacijenata.
Benzodiazepini mogu imati dezinhibirajući efekat i mogu osloboditi
suicidalne sklonosti kod depresivnih pacijenata.
Dugotrajna primjena lorazepama
Nema podataka koji bi podržali dugotrajnu upotrebu lorazepama.
Kod pojedinih pacijenata se tokom liječenja benzodiazepinima javila
krvna diskrazija; kod nekih je uočeno povećanje vrijednosti enzima
jetre.
Ako se smatra da je produženo liječenje klinički neophodno, preporučuju
se redovne pretrage krvi i funkcije jetre.
Nakon produženog liječenja, benzodiazepini se moraju ukidati postepeno.
Stariji pacijenti
Kao i kod bilo kakve premedikacije, poseban oprez je potreban kod
primjene lorazepama kod starijih ili teško bolesnih i pacijenata s
ograničenim plućnim kapacitetom (HOBP, sindrom apneje u snu), zbog
mogućnosti apneje i/ili hipoksičnog srčanog zastoja. Oprema za
oživljavanje za pomoć pri ventilaciji mora biti lako dostupna.
Lorazepam treba primjenjivati oprezno kod starijih osoba zbog rizika od
sedacije i/ili mišićno-koštane slabosti koja može povećati rizik od
pada, što u ovoj populaciji može imati ozbiljne posljedice. Starijim
pacijentima treba dati niže doze (vidjeti dio 4.2).
Poremećaj funkcije bubrega ili jetre
Pacijente s oštećenom funkcijom bubrega ili jetre potrebno je pažljivo
pratiti i doza se mora pažljivo prilagoditi njihovim reakcijama. Kod
ovih pacijenata mogu biti dovoljne niže doze.
Iste mjere opreza važe za starije ili slabije pacijente i pacijente sa
hroničnom respiratornom insuficijencijom.
Bubrežna insuficijencija
Lorazepam se ne preporučuje za primjenu kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom. Ako se lorazepam koristi kod pacijenata s blagom do
umjerenom bolešću jetre ili bubrega, mora se koristiti najniža efektivna
dozu jer kod ovih pacijenata može doći do produženog djelovanja lijeka.
Akutni glaukom zatvorenog ugla
Potreban je oprez u liječenju pacijenata sa akutnim glaukomom zatvorenog
ugla.
Paradoksalne reakcije
Anksioznost može biti simptom različitih drugih stanja. Treba imati u
vidu da tegobe pacijenta mogu biti povezane sa osnovnim fizičkim ili
psihičkim stanjem za koje je potrebno specifično liječenje.
Tokom liječenja benzodiazepinima, povremeno su se javljale paradoksalne
reakcije kao što su nemir, agitacija, razdražljivost, agresivnost,
deluzije (sumanute ideje), napadi bijesa, noćne more, halucinacije,
psihoze i neprikladno ponašanje. Takve reakcije se češće javljaju kod
djece i starijih osoba. Ako se to dogodi, treba prekinuti primjenu
lijeka.
Hipotenzija
Iako se hipotenzija javlja rijetko, benzodiazepine treba primjenjivati
oprezno kod pacijenata kod kojih pad krvnog pritiska može dovesti do
kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih komplikacija. To je posebno
važno kod starijih pacijenata.
Proksimalni gastrointestinalni poremećaj
Kod pacova liječenih lorazepamom više od jedne godine u dozi od 6
mg/kg/dan, zapažena je dilatacija jednjaka. Doza bez efekta bila je 1,25
mg/kg/dan (približno 6 puta veća od najviše terapijske doze kod ljudi,
što je 10 mg/dan). Efekat je bio reverzibilan samo ako je liječenje
prekinuto unutar dva mjeseca nakon što je ovaj fenomen prvi put uočen.
Klinički značaj ovoga nije jasan. Međutim, kod dugotrajne primjene
lorazepama i kod gerijatrijskih pacijenata potreban je oprez i potrebna
je česta kontrola simptoma proksimalnog gastrointestinalnog poremećaja.
Ne preporučuje se upotreba lorazepama tokom dužeg perioda.
Anterogradna amnezija
Benzodiazepini mogu izazvati anterogradnu amneziju. To se obično događa
nekoliko sati nakon primjene. Da bi se smanjio rizik, važno je da
pacijenti imaju 7-8 sati neprekidnog sna (vidjeti dio 4.8).
Pedijatrijska populacija
Primjena lorazepama kontraindikovana je kod djece mlađe od 12 godina,
sem za kontrolu epileptičnog statusa (vidjeti djelove 4.1, 4.2 i 4.3).
Nakon primjene lorazepama, posebno kod novorođenčadi sa izuzetno malom
porođajnom masom, zabilježeni su epileptički napadi i mioklonus.
Ovaj lijek sadrži benzil alkohol i propilen glikol (vidjeti niže „Podaci
o pomoćnim supstancama“).
Djeca mogu biti osjetljiva na druge sastojke ovog lijeka: benzil alkohol
i propilen glikol. Benzil alkohol može uzrokovati toksične ili
anafilaktoidne reakcije kod odojčadi i djece do 3 godine starosti
(vidjeti dio 4.3).
Zloupotreba droga i zavisnost
Ne postoje klinički podaci o zloupotrebi ili zavisnosti. Međutim, na
osnovu iskustva s peroralnim benzodiazepinima, ljekari moraju biti
svjesni da ponavljana primjena lorazepama tokom dužeg vremenskog perioda
može dovesti do fizičke i/ili psihičke zavisnosti.
Rizik se povećava s većim dozama i dugotrajnom upotrebom, a dodatno se
povećava kod pacijenata sa alkoholizmom ili zloupotrebom droga u
anamnezi.
U slučaju fizičke zavisnosti, nagli prekid liječenja može izazvati
simptome obustave. Simptomi koji se javljaju nakon prestanka primjene
peroralnih benzodiazepina uključuju glavobolje, bolove u mišićima,
anksioznost, napetost, depresiju, nesanicu, nemir, konfuziju,
razdražljivost, znojenje i povratne („rebound“) simptome (ponovna pojava
simptoma koji su zahtijevali primjenu benzodiazepina, i to u pojačanom
obliku). Može biti teško razlikovati te simptome od početnih simptoma
zbog kojih je lijek propisan.
U teškim slučajevima mogu se pojaviti sljedeći simptomi: derealizacija,
depersonalizacija, hiperakuzija, tinitus, utrnulost i žmarci u
ekstremitetima, osjetljivost na svijetlo, buku i fizički kontakt,
nevoljni pokreti, povraćanje, halucinacije i konvulzije. Konvulzije se
mogu češće javiti kod pacijenata koji već boluju od epilepsije ili kod
pacijenata koji koriste druge ljekove koji smanjuju prag konvulzije, kao
što su antidepresivi.
Simptomi obustave, a posebno oni ozbiljniji, javljaju se češće kod
pacijenata koji se liječe visokim dozama tokom dugog vremenskog perioda.
Međutim, simptomi obustave su takođe prijavljeni nakon prekida primjene
benzodiazepina u terapijskim dozama, posebno ako se liječenje naglo
prekine. Budući da je rizik od simptoma obustave/“rebound“ fenomena veći
ako se liječenje naglo prekine, lijek se mora postepeno obustavljati.
Podaci o pomoćnim supstancama
Benzil alkohol
Ovaj lijek sadrži 21 mg benzil alkohola u svakom ml rastvora za
injekciju (vidjeti dio 2).
Benzil alkohol može izazvati alergijske reakcije.
Intravenska primjena benzil alkohola je bila povezana sa ozbiljnim
neželjenim reakcijama i smrtnim ishodom kod novorođenčadi (sindrom
teškog disanja). Iako se pri primjeni uobičajenih terapijskih doza ovog
lijeka, primijeni značajno manja količina benzil alkohola u odnosu na
količinu koja je uzrokovala sindrom teškog disanja, nije poznata
minimalna količina benzil alkohola koja može imati toksične efekte.
Kod prevremeno rođenih beba i novorođenčadi sa malom tjelesnom masom na
rođenju veći je rizik od razvoja toksičnih efekata. Ljekove koji sadrže
benzil alkohol ne treba primjenjivati duže od nedjelju dana kod djece
mlađe od 3 godine, osim ukoliko je neophodno.
Ukoliko se primjena ovog lijeka smatra neophodnom, važno je da se
razmotri ukupan dnevni unos benzil alkohola iz svih izvora. Veće
količine treba primjenjivati sa oprezom i samo ako je neophodno, posebno
kod trudnica ili dojilja ili kod osoba sa oštećenjem jetre ili bubrega
zbog rizika od akumulacije i toksičnosti (metabolička acidoza).
Propilen glikol
Ovaj lijek sadrži 840 mg propilen glikola u svakom ml rastvora za
injekciju (vidjeti dio 2).
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i bubrega, koji primaju ≥ 50
mg/kg/dan propilen glikola, potreban je medicinski nadzor, uključujući
mjerenje osmolarnog i/ili anjonskog zjapa. Pri primjeni propilen glikola
prijavljena su različita neželjena dejstva kao što su renalna
disfunkcija (akutna tubularna nekroza), akutna bubrežna insuficijencija
i poremećaj funkcije jetre.
Dugotrajna primjena proizvoda koji sadrže propilen glikol, kao i
istovremena primjena drugih supstrata alkoholne dehidrogenaze (npr.
etanol) povećava rizik od akumulacije i toksičnosti propilen glikola,
posebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i bubrega.
Pacijenti kod kojih postoji predispozicija za nagomilavanje propilen
glikola i posljedične neželjene reakcije su pacijenti sa oslabljenom
funkcijom alkoholne i aldehidne dehidrogenaze kao što su djeca uzrasta
do 5 godina, trudnice, pacijenti sa teškim oboljenjem jetre i bubrega,
kao i pacijenti koji primaju disulfiram ili metronidazol.
Doze propilen glikola od 1 mg/kg/dan mogu uzrokovati ozbiljne neželjene
reakcije kod novorođenčadi. Doze ≥ 50 mg/kg/dan mogu uzrokovati
neželjene reakcije kod djece mlađe od 5 godina, posebno ukoliko primaju
druge ljekove koji sadrže propilen glikol ili alkohol.
Primjenu propilen glikola u dozi ≥ 50 mg/kg/dan kod trudnica i dojilja
treba razmotriti od slučaja do slučaja (vidjeti dio 4.6)
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Benzodiazepini, uključujući lorazepam, imaju aditivno depresorno dejstvo
na CNS kada se primjenjuju istovremeno as drugim ljekovima kao što su
alkohol, barbiturati, antipsihotici, sedativi/hipnotici, anksiolitici,
antidepresivi, narkotički analgetici, sedativni antihistaminici,
antikonvulzivi i anestetici.
Alkohol
Ne preporučuje se istovremena primjena sa alkoholom.
Haloperidol
Prijavljeni su slučajevi apneje, kome, bradikardije, zastoja srca i
smrti pri istovremenoj primjeni lorazepama i haloperidola.
Skopolamin
Povećana učestalost sedacije, halucinacija i iracionalnog ponašanja
primijećena je kod istovremene primjene skopolamina i lorazepama.
Klozapin
Istovremena primjena klozapina i lorazepama može izazvati izraženu
sedaciju, prekomjernu salivaciju i ataksiju.
Valproat
Valproat može inhibirati glukuronidaciju lorazepama (povećane
koncentracije u serumu, povećan rizik od pospanosti).
Probenecid
Probenecid povećava poluvrijeme eliminacije lorazepama i smanjuje
klirens zbog inhibicije glukuronidacije.
Opioidi
Istovremena primjena sedativa kao što su benzodiazepini (uključujući
lorazepam) sa opioidima povećava rizik od sedacije, respiratorne
depresije, kome i smrti zbog aditivnog depresornog efekta na CNS. Dozu i
dužinu istovremene primjene treba ograničiti (vidjeti dio 4.4).
Nisu zabilježene ni prijavljene interakcije sa laboratorijskim
pretragama.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o primjeni lorazepama tokom trudnoće. Kad se
lorazepam primjenjuje tokom kasne trudnoće, mogu se javiti hipotonija,
respiratorna depresija i hipotermija ('floppy infant' sindrom) kao
posljedica farmakološkog dejstva lorazepama na novorođenče.
U slučaju duže primjene, kod djeteta se mogu pojaviti simptomi obustave.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne
efekte na trudnoću, embrio-fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni
razvoj.
Losepan se smije koristiti tokom trudnoće samo ako je to neophodno, u
što kraćem periodu i u najnižoj mogućoj dozi.
Lijek sadrži benzil alkohol i propilen glikol (vidjeti dio 4.4). Benzil
alkohol može proći placentu. Nije pokazano da propilen glikol može
izazvati reproduktivnu ili razvojnu toksičnost kod životinja ili ljudi,
ali propilen glikol dolazi do fetusa.
Primjenu propilen glikola u dozi ≥ 50 mg/kg/dan kod trudnica treba
razmotriti od slučaja do slučaja.
Dojenje
Lorazepam u malim količinama prolazi u majčino mlijeko. Tokom primjene
lijeka Losepan dojenje se ne preporučuje.
Lijek sadrži benzil alkohol i propilen glikol (vidjeti dio 4.4). Benzil
alkohol prisutan u serumu majke vjerovatno prolazi u majčino mlijeko i
na taj način će ga odojče unijeti oralnim putem.
Nije pokazano da propilen glikol može izazvati reproduktivnu ili
razvojnu toksičnost kod životinja ili ljudi, ali propilen glikol prolazi
u majčino mlijeko i odojče ga može unijeti oralnim putem.
Primjenu propilen glikola u dozi ≥ 50 mg/kg/dan kod dojilja treba
razmotriti od slučaja do slučaja.
Plodnost
Nema podataka o mogućim efektima parenteralno primijenjenog lorazepama
na plodnost kod žena.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Kao i ostale pacijente koji koriste inhibitore centralnog nervnog
sistema, pacijente koji koriste lorazepam treba upozoriti da ne smiju
upravljati vozilima i rukovati mašinama dok su pospani ili omamljeni.
Pacijente treba savjetovati da ne upravljaju vozilima ili preduzimaju
aktivnosti koje zahtijevaju pažnju tokom 24 do 48 sati nakon primjene
lorazepama. Smanjenje performansi može trajati duže kod starijih
pacijenata, istovremene primjene drugih ljekova, stresa zbog operacije
ili opšteg stanja pacijenta.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjene reakcije su obično primijećene na početku liječenja. Obično
postaju blaže ili se povlače sa nastavkom terapije ili smanjenjem doze.
Prijavljeni događaji zavise od doze, načina primjene i istovremene
primjene drugih ljekova koji inhibiraju centralni nervni sistem.
Sljedeće neželjene reakcije su zabilježene sa sljedećom učestalošću:
Veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i <
1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000),
nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U okviru svake
grupe učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj
ozbiljnosti.
+--------------------+-----------+--------------+--------------------+---------------+
| Organski sistemi | Veoma | Često | Umjereno | Rijetko |
| | često | | | |
| +-----------+--------------+--------------------+---------------+
| | (≥ 1/10) | (≥ 1/100 i | (≥ 1/1 000 i | (≥ 1/10 000 i |
| +-----------+--------------+--------------------+---------------+
| | | < 1/10) | < 1/100) | < 1/1 000) |
+--------------------+-----------+--------------+--------------------+---------------+
| Poremećaji krvi i | | | | Krvne |
| limfnog sistema | | | | diskrazije |
+--------------------+-----------+--------------+--------------------+---------------+
| Psihijatrijski | | | Konfuzija, | Privremena |
| poremećaji | | | depresija, | anterogradna |
| | | | emocionalna | amnezija ili |
| | | | | poremećaj |
| | | | ravnodušnost, | pamćenja, |
| | | | | paradoksalne |
| | | | poremećaji | reakcije* |
| | | | spavanja, promjene | |
| | | | libida | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------------+---------------+
| Poremećaji | | Sedacija, | Glavobolja, | |
| | | pospanost, | smanjena pažnja | |
| nervnog sistema | | vrtoglavica, | | |
| | | ataksija | | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------------+---------------+
| Poremećaji oka | | | Poremećaji vida, | |
| | | | | |
| | | | diplopija | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------------+---------------+
| Vaskularni | | | | Hipotenzija, |
| | | | | |
| poremećaji | | | | hipertenzija |
+--------------------+-----------+--------------+--------------------+---------------+
| Gastrointestinalni | | | Mučnina, | |
| poremećaji | | | gastrointestinalni | |
| | | | | |
| | | | simptomi | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------------+---------------+
| Hepatobilijarni | | | | Poremećeni |
| poremećaji | | | | testovi |
| | | | | |
| | | | | Funkcije |
| | | | | jetre |
+--------------------+-----------+--------------+--------------------+---------------+
| Poremećaji kože i | | | Alergijske | |
| potkožnog tkiva | | | reakcije na koži | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------------+---------------+
| Poremećaji | | Slabost | | |
| mišićno- koštanog | | mišića | | |
| sistema i | | | | |
| | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | Umor | | | |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------------+---------------+
| | | | | |
+--------------------+-----------+--------------+--------------------+---------------+
*Tokom primjene benzodiazepina, povremeno su prijavljene paradoksalne
reakcije kao što su agitacija, nervoza, razdražljivost, agresija,
sumanute ideje, napadi bijesa, noćne more, halucinacije, psihoze i
neadekvatno ponašanje. Ove reakcije se češće javljaju kod djece i
starijih osoba.
Nakon intramuskularne primjene: zabilježen je bol, osjećaj pečenja i
crvenilo na mjestu primjene. Nakon intravenske primjene: primijećen je
lokalni flebitis, bol odmah nakon primjene i crvenilo tokom 24-časovnog
perioda posmatranja.
1,6% pacijenata prijavilo je bol odmah nakon injekcije, dok je 0,5%
pacijenata prijavilo bol 24 sata nakon injekcije. Intraarterijska
injekcija može dovesti do arterijskog spazma, što može izazvati gangrenu
zbog koje je potrebna amputacija (vidjeti dio 4.3).
Određeni stepen izostanka sedativnog i hipnotičkog dejstva
benzodiazepina može se javiti nakon ponavljane primjene tokom nekoliko
sedmica. Nakon ponavljane primjene, može se pojaviti tolerancija na
efekte benzodiazepina.
Tokom primjene benzodiazepina može se ispoljiti prethodno postojeća
depresija.
Kod pacijenata s teškom sedacijom može doći do djelimične opstrukcije
respiratornog sistema. Intravenska primjena lorazepama, samostalno i u
većoj dozi od preporučene ili u preporučenoj dozi istovremeno sa drugim
ljekovima koji se koriste tokom anestezije, može izazvati izraženu
sedaciju. Zbog toga treba imati dostupnu opremu za održavanje
respiratornih puteva otvorenim i za potporu disanju/ventilaciji, i
koristiti je prema potrebi.
Anterogradna amnezija se može pojaviti tokom primjene terapijskih doza
lorazepama, pri čemu se rizik povećava kod primjene većih doza. Amnezija
može biti praćena neprimjerenim ponašanjem (vidjeti takođe dio 4.4).
Tokom primjene lorazepama, rijetko je prijavljena toksičnost
propilenglikola (npr. laktatna acidoza, hiperosmolalnost, hipotenzija).
Ostali simptomi toksičnosti propilenglikola su nereagovanje, tahipneja,
tahikardija, dijaforeza i toksičnost centralnog nervnog sistema,
uključujući epileptičke napade i intraventrikularno krvarenje. Takvi
simptomi se mogu očekivati kod pacijenata s renalnom insuficijencijom i
kod djece (vidjeti dio 4.4).
Zloupotreba lijeka i zavisnost (vidjeti dio 4.4)
Primjena lorazepama (takođe u terapijskim dozama) može dovesti do
fizičke zavisnosti. Simptomi koji su zabilježeni nakon prekida liječenja
benzodiazepinima uključuju: glavobolju, bolove u mišićima, anksioznost,
napetost, depresiju, nesanicu, nemir, konfuziju, razdražljivost,
znojenje i rebound simptome (ponovna pojava simptoma koji su zahtijevali
primjenu benzodiazepina, i to u pojačanom obliku). Može biti teško
razlikovati ove simptome od izvornih simptoma za koje je lijek uveden.
U teškim slučajevima mogu se pojaviti sledeći simptomi: derealizacija,
depersonalizacija, hiperakuzija, tinitus, utrnulost i žmarci u
ekstremitetima, osjetljivost na svijetlo, zvučni i fizički kontakt,
nevoljni pokreti, povraćanje, halucinacije i konvulzije.
Konvulzije/napadi mogu biti češći kod pacijenata sa konvulzijama u
anamnezi ili pacijenata koji uzimaju druge ljekove koji smanjuju
konvulzivni prag, kao što su antidepresivi.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi i liječenje predoziranja
Kao i kod drugih benzodiazepina, predoziranje neće izazvati situaciju
opasnu po život, osim u kombinaciji s drugim ljekovima s inhibitornim
dejstvom na centralni nervni sistem (uključujući alkohol).
Kod liječenja predoziranja bilo kojim lijekom mora se imati na umu da je
bolesnik možda uzimao različite ljekove.
Posebnu pažnju treba obratiti na respiratorne i kardiovaskularne
funkcije na intenzivnoj nezi. Predoziranje benzodiazepinima obično
dovodi do različitog stepena inhibicije centralnog nervnog sistema, od
pospanosti do kome. U blagim slučajevima, simptomi uključuju pospanost,
mentalnu konfuziju i letargiju. U teškim slučajevima, mogu se pojaviti
simptomi kao što su ataksija, hipotenzija, hipotonija, respiratorna
depresija, rijetko koma (stadijumi 1 do 3) i, vrlo rijetko, smrt
pacijenta.
Flumazenil može biti koristan kao antidot.
Lijek sadrži propilen glikol. Pri primjeni visokih doza (500 mg/kg dan i
više) ili pri dugotrajnoj primjeni propilen glikola prijavljene su
različite neželjene reakcije, kao što su: hiperosmolalnost, laktatna
acidoza, poremećaj funkcije bubrega (akutna tubularna nekroza), akutna
insuficijencija bubrega, kardiotoksičnost (aritmija, hipotenzija),
poremećaji centralnog nervnog sistema (depresija, koma, konvulzije),
respiratorna depresija, dispneja, oštećena funkcija jetre, hemolitičke
reakcije (intravaskularna hemoliza) i hemoglobinurija, ili
insuficijencija više organa istovremeno. Ova izloženost se postiže samo
ako se lijek primjenjuje u dozama višestruko većim od preporučenih.
Rizik od ovih simptoma je veći kod pacijenata sa insuficijencijom
bubrega i kod djece (vidjeti dio 4.4).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Derivati benzodiazepina
ATC kod: N05BA06
Lorazepam je benzodiazepin. Ima anksiolitička, sedativna, hipnotička,
antikonvulzivna i miorelaksirajuća svojstva. Tačan mehanizam dejstva
benzodiazepina još nije u potpunosti razjašnjen. Smatra se da djeluju
putem različitih mehanizama. Benzodiazepini će vjerovatno djelovati
vezivanjem na specifične receptore na različitim mjestima CNS-a.
Djelujući na ovaj način, pojačavaju sinaptičku ili presinaptičku
inhibiciju postignutu gama aminobuternom kiselinom ili direktno djeluju
na mehanizme odgovorne za pokretanje akcionih potencijala.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Lorazepam se brzo resorbuje nakon intramuskularne primjene. Maksimalne
koncentracije u plazmi postižu se približno 60 do 90 minuta nakon
intramuskularne primjene. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije
nekonjugovanog lorazepama u humanoj plazmi je približno 12 do 16 sati
nakon intramuskularne ili intravenske primjene. Na osnovu poluvremena
eliminacije, koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže postižu se
unutar 3 do 5 dana.
Distribucija
Nakon intravenske primjene, srednji volumen distribucije iznosi
približno 1,3 l/kg. Nevezani lorazepam neometano prolazi krvno-moždanu
barijeru putem pasivne difuzije. Pri koncentraciji lorazepama u plazmi
od 160 ng/ml, približno 92% lorazepama je vezano za proteine plazme.
Biotransformacija
Lorazepam se metaboliše do farmakološki neaktivnog glukuronida u
jednostavnom procesu u jednom koraku. Nakon ponovljenih doza postoji
samo minimalan rizik od akumulacije, imajući u vidu široku marginu
bezbjednosti. Ukupan klirens lorazepama nakon intravenske primjene
iznosi približno 1,0 – 1,2 ml/min/kg.
Lorazepam nema značajne aktivne metabolite.
Na osnovu in vitro studija, više UGT enzima doprinosi hepatičkoj
glukuronidaciji R- i S-lorazepama. I R- i S-lorazepam su glukuronizovani
pomoću UGT2B4, 2B7 i 2B15; drugi hepatični i ekstrahepatični UGT enzimi
takođe metabolišu i R- i S-lorazepam in vitro.
Eliminacija
Godine života nemaju klinički značajan efekat na kinetiku lorazepama. U
jednom ispitivanju zabilježeno je statistički značajno smanjenje ukupnog
klirensa kod starijih pacijenata, ali poluvrijeme eliminacije nije bilo
značajno izmijenjeno.
Nakon intravenske primjene pojedinačne doze od 2 mg i 4 mg lorazepama
maloj grupi zdravih ispitanika (n=6 i n=7) kumulativna urinarna
eksrekcija lorazepama u obliku glukuronida je bila veća od 80%
primijenjene doze.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Novorođenčad (od rođenja do uzrasta 1 mjesec)
Nakon pojedinačne intravenske doze lorazepama od 0,05 mg/kg (n=4) ili
0,1 mg/kg (n=6), srednji ukupni klirens prilagođen u odnosu na tjelesnu
masu bio je za 80% niži u odnosu na odrasle osobe; terminalno
poluvrijeme eliminacije produženo 3 puta, a volumen distribucije kod
novorođenčadi sa neonatalnom asfiksijom snižen za 40% u odnosu na
odrasle osobe. Sva novorođenčad su bila preko 37 nedjelje gestacione
starosti.
Nije zapažena značajna razlika u klirensu prilagođenom u odnosu na
tjelesnu masu, između djece, adolescenata i odraslih osoba, određeno kod
50 djece uzrasta 2,3 do 17,8 godina. Populaciona farmakokinetička
analiza kod djece (isključujući novorođenčad) takođe je pokazala sličnu
farmakokinetiku u odnosu na odrasle.
Starije osobe
Nakon pojedinačne intravenske doze lorazepama od 1,5 mg do 3 mg, srednji
ukupni klirens lorazepama bio je snižen za približno 20% kod starijh
pacijenata u odnosu na mlađe odrasle osobe.
Pol
Pol nema efekta na farmakokinetiku lorazepama.
Renalna insuficijencija
U farmakokinetičkim ispitivanjima s jednom dozom kod pacijenata s
različitim stepenom renalne insuficijencije, u rasponu od blagog do
potpune insuficijencije, nisu uočene značajne promjene u resorpciji,
klirensu ili izlučivanju lorazepama. Izlučivanje neaktivnog
glukuronidnog metabolita značajno je smanjeno. U ispitivanju u kojem je
lorazepam primijenjen subhronično kod 2 pacijenata s hroničnom renalnom
insuficijencijom, zabilježeno je smanjenje eliminacije i istovremeno
produženje poluvremena eliminacije lorazepama. Hemodijaliza nije imala
značajan učinak na farmakokinetiku nemetabolisanog lorazepama, ali je
uzrokovala značajan klirens neaktivnog glukuronida u plazmi.
Insuficijencija jetre
Kod pacijenata sa blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (hepatitis,
alkoholna ciroza), nijesu zapažene promjene u klirensu lorazepama.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nije primenljivo.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Propilen glikol;
Makrogol 400;
Benzil alkohol.
6.2. Inkompatibilnosti
Budući da ispitivanja kompatibilnosti nijesu rađena, ovaj lijek se ne
smije miješati sa drugim ljekovima ili rastvaračima, osim sa onim koji
su navedeni u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
18 mjeseci.
Rok upotrebe nakon razblaženja
Dokazana je fizička i hemijska stabilnost razblaženog rastvora za
injekciju tokom 1 sata na temperaturi od 2°C - 8°C.
Sa mikrobiološke tačke, lijek se mora upotrijebiti odmah. Ako se ne
primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije primjene odgovornost su
korisnika, a isti ne smiju biti duži od 1 sat na temperaturi od 2°C -
8°C, osim ako postupak otvaranja/razblaživanja nije sproveden u
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati i transportovati u frižideru (2°C - 8°C).
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Uslove čuvanja nakon razblaživanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je ampula od bezbojnog stakla, hidrolitičke
otpornosti tip I, zapremine 2 ml, koja sadrži 1 ml rastvora za
injekciju.
Pet ampula je upakovano u PVC blister, koji je zatvoren zaštitnom,
providnom PE folijom.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 2 blistera sa po 5 ampula (ukupno 10 ampula) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Intramuskularna primjena:
Kako bi se olakšala intramuskularna primjena, preporučuje se
razblaživanje rastvora lijeka Losepan sa jednakim volumenom
kompatibilnog rastvarača kao što je: 0,9% rastvor NaCl, 5% rastvor
glukoze, bakteriostatska voda za injekcije sa benzil alkoholom,
bakteriostatski rastvor NaCl sa benzil alkoholom, bakteriostatska voda
za injekcije sa parabenom ili voda za injekcije.
Lijek Losepan se takođe može primijeniti nerazblažen, ako se primjenjuje
duboko u mišićnu masu.
Intravenska primjena:
U slučaju intravenske primjene lijek Losepan se uvijek mora razblažiti
sa jednakim volumenom jednog od sljedećih rastvarača: 0,9% rastvorom
NaCl, 5% rastvorom glukoze, bakteriostatskom vodom za injekcije sa
benzil alkoholom, bakteriostatskim rastvorom NaCl sa benzil alkoholom,
bakteriostatskom vodom za injekcije sa parabenom ili vodom za injekcije.
Brzina primjene injekcije ne smije prelaziti 2 mg/min. Rastvor se ne
smije primijeniti ako je promijenio boju ili ako sadrži strane čestice
Uputstvo za razblaživanje rastvora za intravensku primjenu
Uvucite željenu količinu lijeka Losepan u špric, a zatim polako uvucite
jednaku zapreminu rastvarača. Lagano uvucite klip kako biste osigurali
dodatni prostor za miješanje. Odmah promiješajte sadržaj okretanjem
šprica dok ne nastane homogeni rastvor. Nemojte snažno tresti, jer će to
prouzrokovati mjehuriće vazduha.
Lijek Losepan se ne smije miješati sa drugim ljekovima u istom špricu.
Nemojte koristiti rastvor ako je promijenio boju ili ima precipitat
(vidjeti dio 4.2).
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o. Podgorica
Svetozara Markovića 46, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/3365 – 1150
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
21.06.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine