Losar uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Losar, 50 mg, film tableta
INN: losartan
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 50 mg losartan kalijuma.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza monohidrat.
Jedna film tableta sadrži 23,40 mg laktoze monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Okrugle, bikonveksne film tablete, bijele boje sa utisnutom podionom
linijom na jednoj strani.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Terapija esencijalne hipertenzije kod odraslih, djece i adolescenata
uzrasta 6-18 godina;
- Terapija oboljenja bubrega kod odraslih pacijenata sa hipertenzijom i
dijabetes melitusom tip 2 sa proteinurijom ≥ 0,5 g/dan, kao dio
antihipertenzivne terapije (vidjeti djelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1);
- Terapija hronične srčane insuficijencije kod odraslih pacijenata kada
primjena inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori)
nije odgovarajuća zbog inkompatibilnosti, a posebno zbog pojave kašlja
ili prisutne kontraindikacije. Pacijenti sa srčanom insuficijencijom
čije je stanje stabilizovano ACE inhibitorima ne treba da prelaze na
terapiju losartanom. Pacijenti treba da imaju vrijednost ejekcione
frakcije lijeve komore ≤ 40% i da budu klinički stabilizovani na
utvrđenoj terapiji koju primaju za hroničnu srčanu insuficijenciju;
- Smanjenje rizika za nastanak moždanog udara kod odraslih pacijenata sa
hipertenzijom i elektrokardiografski potvrđenom hipertrofijom lijeve
komore (vidjeti dio 5.1. Studija LIFE, Uticaj rasne pripadnosti).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje:
Hipertenzija
Uobičajena početna doza i doza održavanja za većinu pacijenata je 50 mg
jednom dnevno. Maksimalno antihipertenzivno dejstvo se postiže 3 - 6
nedjelja nakon početka terapije. Neki pacijenti mogu imati dodatnu
korist povećanjem doze na 100 mg jednom dnevno (ujutru).
Losartan može da se primjenjuje istovremeno sa drugim antihipertenzivnim
ljekovima, posebno sa diureticima (npr. hidrohlorotiazid) (vidjeti
djelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).
Pacijenti sa hipertenzijom i sa dijabetes melitusom tip 2 i
proteinurijom ≥ 0,5 g/dan
Uobičajena početna doza je 50 mg jednom dnevno. Doza se može povećati na
100 mg jednom dnevno, zavisno od vrijednosti krvnog pritiska nakon
mjesec dana od početka terapije. Losartan može da se primjenjuje
istovremeno sa drugim antihipertenzivnim ljekovima (npr. diuretici,
blokatori kalcijumskih kanala, alfa- ili beta-blokatori,
antihipertenzivi sa centralnim dejstvom) (vidjeti djelove 4.3, 4.4, 4.5
i 5.1), kao i sa insulinom i drugim često primjenjivanim
hipoglikemijskim ljekovima (npr. derivati sulfonilureje, glitazoni i
inhibitori glukozidaze).
Srčana insuficijencija
Uobičajena početna doza losartana kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom je 12,5 mg jednom dnevno. Doza treba da se titrira u
nedjeljnim intervalima (tj. 12,5 mg dnevno, 25 mg dnevno, 50 mg dnevno,
100 mg dnevno do maksimalne doze od 150 mg jednom dnevno), u zavisnosti
od toga kako pacijent podnosi terapiju.
Smanjenje rizika od moždanog udara kod pacijenata sa hipertenzijom i
elektrokardiografski potvrđenom hipertrofijom lijeve komore
Uobičajena početna doza losartana je 50 mg jednom dnevno. U zavisnosti
od vrijednosti krvnog pritiska, može se dodati mala doza
hidrohlorotiazida i/ili povećati doza losartana na 100 mg jednom dnevno.
Posebne populacije
Primjena kod pacijenata sa deplecijom intravaskularnog volumena
Kod pacijenata sa deplecijom intravaskularnog volumena (npr. pacijenti
koji su liječeni visokim dozama diuretika), treba razmotriti početnu
dozu od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.4).
Primjena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i pacijenata na
hemodijalizi
Nije potrebno prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega i pacijenata na hemodijalizi.
Primjena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata koji u anamnezi imaju oštećenje funkcije jetre treba
razmotriti primjenu niže doze. Ne postoji terapijsko iskustvo kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Stoga je losartan
kontraindikovan kod ovih pacijenata (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Molimo
uzmite u obzir da lijek Losar u manjim jačinama nije dostupan na
tržištu, ali se doza od 25 mg može postići dijeljenjem tablete od 50 mg
na pola. Primjena losartana u dozi od 12,5 mg nije moguća sa lijekom
Losar jačine 50 mg, jer ne postoji mogućnost djeljenja tablete na četiri
dijela.Pedijatrijska populacija
Uzrast 6 mjeseci - manje od 6 godina
Bezbjednost i efikasnost primjene losartana kod djece uzrasta od 6
mjeseci do manje od 6 godina nijesu ustanovljeni. Trenutno dostupni
podaci opisani su u djelovima 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka o
doziranju.
Uzrast 6 godina - 18 godina
Za djecu koja mogu da gutaju tablete, preporučena doza je 25 mg jednom
dnevno kod pacijenata sa tjelesnom masom > 20 kg do < 50 kg. U izuzetnim
slučajevima, doza se može povećati do maksimalne doze od 50 mg jednom
dnevno. Dozu treba prilagoditi zavisno od terapijskog odgovora.
Kod pacijenata tjelesne mase > 50 kg, uobičajena doza je 50 mg jednom
dnevno. U izuzetnim slučajevima, doza se može povećati do maksimalne
doze od 100 mg jednom dnevno. Doze veće od 1,4 mg/kg tjelesne mase (ili
doze veće od 100 mg) dnevno nijesu ispitane u pedijatrijskoj populaciji.
Losartan se ne preporučuje djeci mlađoj od 6 godina, jer postoje samo
ograničeni podaci o primjeni kod ove populacije pacijenata.
Losartan se ne preporučuje djeci kod koje je brzina glomerularne
filtracije < 30 ml/min/1,73 m², jer nema dostupnih podataka za ovu
populaciju pacijenata (vidjeti dio 4.4).
Losartan se takođe ne preporučuje djeci sa oštećenjem funkcije jetre
(vidjeti dio 4.4).
Primjena kod starijih pacijenata
Iako treba razmotriti započinjanje terapije dozom od 25 mg kod
pacijenata starijih od 75 godina, prilagođavanje doze obično nije
potrebno kod starijih osoba.
Primjena losartana u dozi od 12,5 mg nije moguća sa lijekom Losar jačine
50 mg, jer ne postoji mogućnost djeljenja tablete na četiri dijela.
Koristiti dostupne ljekove odgovarajuće jačine.
Način primjene
Oralna primjena.
Tabletu treba progutati sa dovoljnom količinom vode.
Lijek Losar se može uzimati sa ili bez hrane.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1;
- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4 i 4.6);
- Teško oštećenje funkcije jetre;
- Istovremena primjena sa ljekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata
sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (brzina
glomerularne filtracije < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti djelove 4.5 i
5.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preosjetljivost
Angioedem. Potrebno je pažljivo pratiti pacijente sa angioedemom u
anamnezi (oticanje lica, usana, grla i/ili jezika) (vidjeti dio 4.8).
Hipotenzija i disbalans elektrolita i tečnosti
Kod pacijenata sa deplecijom volumena cirkulišuće tečnosti ili smanjenom
koncentracijom natrijuma usljed intenzivne terapije diureticima, režima
ishrane sa ograničenim unosom soli, dijareje ili povraćanja, može doći
do pojave simptomatske hipotenzije, naročito pri uvođenju lijeka ili
povećanju doze. Prije uvođenja lijeka potrebno je korigovati navedena
stanja ili terapiju započeti nižim dozama (vidjeti dio 4.2). Ovo se
takođe odnosi na djecu uzrasta od 6 do 18 godina.
Elektrolitni disbalans
Disbalans elektrolita je čest kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega, sa ili bez dijabetesa, i potrebno ga je korigovati. U kliničkoj
studiji sprovedenoj kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i nefropatijom,
učestalost hiperkalemije je bila veća u grupi koja je dobijala losartan,
u odnosu na placebo grupu (vidjeti dio 4.8). Zbog toga je potrebno
pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u plazmi i vrijednosti klirensa
kreatinina, posebno kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i
klirensom kreatinina između 30 i 50 ml/min.
Ne preporučuje se istovremena primjena losartana sa diureticima koji
štede kalijum, suplementima kalijuma, zamjenama za so koje sadrže
kalijum ili drugim ljekovima koji povećavaju koncentraciju kalijuma u
serumu (npr. ljekovi koji sadrže trimetoprim) (vidjeti dio 4.5).
Oštećenje funkcije jetre
U skladu sa farmakokinetičkim podacima koji pokazuju značajno povećanje
koncentracije losartana u plazmi kod pacijenata sa cirozom jetre, treba
razmotriti primjenu niže doze lijeka kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre u anamnezi. Nema terapijskog iskustva sa primjenom
losartana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Zbog toga
se losartan ne smije primjenjivati kod ovih pacijenata (vidjeti djelove
4.2, 4.3 i 5.2).
Losartan se ne preporučuje djeci sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti
dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kao posljedica inhibicije sistema renin-angiotenzin-aldosteron,
prijavljene su promjene u bubrežnoj funkciji, uključujući i bubrežnu
insuficijenciju (naročito kod pacijenata čija bubrežna funkcija zavisi
od sistema renin-angiotenzin-aldosteron, kao što su pacijenti sa teškom
srčanom insuficijencijom ili postojećim poremećajem funkcije bubrega).
Kao i kod primjene drugih ljekova koji utiču na sistem
renin-angiotenzin-aldosteron, zabilježeni su slučajevi povećanja
koncentracije uree i kreatinina u serumu kod pacijenata sa bilateralnom
stenozom bubrežnih arterija ili stenozom bubrežne arterije kod
pacijenata sa jednim bubregom. Ove promjene bubrežne funkcije mogu biti
reverzibilne nakon prestanka primjene lijeka. Losartan treba
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa bilateralnom stenozom
bubrežnih arterija ili unilateralnom stenozom arterije jedinog bubrega.
Primjena kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
Primjena lijeka se ne preporučuje kod djece sa brzinom glomerularne
filtracije < 30 ml/min/1,73m², pošto nema dostupnih podataka o primjeni
lijeka u ovoj grupi (vidjeti dio 4.2).
Tokom terapije losartanom treba redovno pratiti funkciju bubrega, jer
može doći do njenog pogoršanja. Ovo je posebno važno u slučaju
postojanja drugih stanja (povišena tjelesna temperatura, dehidratacija)
koja mogu doprinijeti oštećenju funkcije bubrega.
Pokazano je da istovremena primjena losartana i ACE inhibitora oštećuje
bubrežnu funkciju. Zbog toga se njihova istovremena primjena ne
preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Transplantacija bubrega
Nema iskustava sa primjenom losartana kod pacijenata sa nedavno
transplantiranim bubregom.
Primarni hiperaldosteronizam
Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom uglavnom ne reaguju na
antihipertenzive koji djeluju putem inhibicije sistema
renin-angiotenzin. Zbog toga se ne preporučuje primjena losartana kod
ovih pacijenata.
Koronarna bolest i cerebrovaskularno oboljenje
Kao i kod drugih antihipertenziva, izraženo sniženje krvnog pritiska kod
pacijenata sa ishemijskim kardiovaskularnim i cerebrovaskularnim
oboljenjem može dovesti do infarkta miokarda ili moždanog udara.
Srčana insuficijencija
Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, sa ili bez oštećenja
funkcije bubrega, postoji rizik od teške arterijske hipotenzije i
(obično akutnog) oštećenja bubrežne funkcije, kao što je slučaj i kod
primjene drugih ljekova koji djeluju preko sistema renin-angiotenzin.
Nema dovoljno terapijskog iskustva sa primjenom losartana kod pacijenata
sa srčanom insuficijencijom i istovremenim teškim oštećenjem funkcije
bubrega, pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa IV),
kao i pacijenata sa srčanom insuficijencijom i simptomatskim srčanim
aritmijama opasnim po život. Tako je potreban oprez pri primjeni
losartana kod ovih pacijenata. Takođe je potreban oprez prilikom
primjene losaratana u kombinaciji sa beta-blokatorima (vidjeti dio 5.1).
Stenoza aortne i mitralne valvule, opstruktivna hipertrofična
kardiomiopatija
Kao i u slučaju primjene drugih vazodilatatora, potreban je poseban
oprez pri primjeni losartana kod pacijenata sa aortnom ili mitralnom
stenozom, kao i sa opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom.
Trudnoća
Terapiju losartanom ne treba započinjati u toku trudnoće. Osim ukoliko
se terapija losartanom smatra apsolutno neophodnom, pacijentkinje koje
planiraju trudnoću treba prevesti na alternativnu antihipertenzivnu
terapiju čija je bezbjednost primjene u trudnoći potvrđena. Kada se
utvrdi trudnoća, terapiju losartanom treba odmah prekinuti i započeti
alternativnu terapiju (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).
Ostala upozorenja i mjere opreza
Kao što je zapaženo kod primjene ACE inhibitora, losartan i ostali
antagonisti angiotenzina su manje efektivni u snižavanju krvnog pritiska
kod pacijenata crne rase u odnosu na ostale, vjerovatno usljed veće
učestalosti stanja sa niskim vrijednostima renina u populaciji
pacijenata crne rase sa hipertenzijom.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalemije i pogoršanja bubrežne funkcije (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju). Stoga se ne preporučuje dvostruka blokada
RAAS kombinovanom primjenom ACE inhibitora, antagonista receptora
angiotenzina II ili aliskirena (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
Ukoliko se dvostruka blokada RAAS ipak smatra apsolutno neophodnom,
treba je sprovesti samo pod nadzorom ljekara specijaliste i uz često
praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitore i antagoniste receptora angiotenzina II ne treba
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Pomoćne supstance
Lijek Losar sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Primjena drugih antihipertenziva može pojačati hipotenzivno dejstvo
losartana. Istovremena primjena sa ljekovima koji mogu izazvati
hipotenziju (kao što su triciklični antidepresivi, antipsihotici,
baklofen, amifostin) može povećati rizik od nastanka hipotenzije.
Losartan se dominantno metaboliše putem citohroma P450 (CYP) 2C9 do
aktivnog metabolita karboksikiseline. U jednom kliničkom ispitivanju je
pokazano da flukonazol (inhibitor CYP2C9) smanjuje izloženost aktivnom
metabolitu približno 50%. Takođe je utvrđeno da istovremena primjena
losartana i rifampicina (induktor metaboličkih enzima) dovodi do
smanjenja koncentracije aktivnog metabolita u plazmi od 40%. Nije poznat
klinički značaj ovih rezultata. Istovremena primjena sa fluvastatinom
(slab inhibitor CYP2C9) nije dovela do promjena izloženosti aktivnom
metabolitu.
Kao i kod drugih ljekova koji blokiraju angiotenzin II ili njegovo
dejstvo, istovremena primjena losartana sa drugim ljekovima koji
zadržavaju kalijum (npr. diuretici koji štede kalijum: amilorid,
triamteren, spironolakton) ili povećavaju koncentraciju kalijuma (npr.
heparin, ljekovi koji sadrže trimetoprim), ili istovremena primjena sa
suplementima kalijuma i zamjenama za so koje sadrže kalijum, može
povećati koncentraciju kalijuma u serumu. Ne preporučuje se istovremena
primjena ovih ljekova.
Prilikom istovremene primjene litijuma i ACE inhibitora, prijavljeni su
slučajevi reverzibilnog povećanja koncentracije litijuma u serumu i
toksičnost. Ovakvi slučajevi su veoma rijetko zabilježeni i pri primjeni
antagonista receptora angiotenzina II. Potreban je oprez prilikom
istovremene primjene losartana sa litijumom. Ukoliko se ova kombinacija
smatra neophodnom, preporučuje se redovno praćenje koncentracije
litijuma u serumu tokom perioda istovremene primjene.
Kada se antagonisti receptora angiotenzina II primjenjuju istovremeno sa
NSAIL-ima (npr. selektivni COX-2 inhibitori, acetilsalicilna kiselina u
antiinflamatornim dozama i neselektivni NSAIL-i), može doći do smanjenja
antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primjena antagonista receptora
angiotenzina II ili diuretika sa NSAIL-ima može pogoršati bubrežnu
funkciju, čak do akutne bubrežne insuficijencije, i povećati
koncentraciju kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa postojećim
oštećenjem funkcije bubrega. Ovu kombinaciju ljekova treba primjenjivati
sa oprezom, posebno kod starijih pacijenata. Pacijenti treba da budu
adekvatno hidrirani i treba razmotriti praćenje bubrežne funkcije na
početku istovremene terapije i kasnije periodično.
Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema kombinovanom primjenom ACE
inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana
sa povećanom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija,
hiperkalemija i smanjenje funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu
insuficijenciju), u odnosu na primjenu samo jednog lijeka koji djeluje
na renin-angiotenzin-aldosteron sistem (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Sok od grejpfruta sadrži jedinjenja koja inhibiraju CYP450 enzime i mogu
smanjiti koncentraciju aktivnog metabolita losartana, što može smanjiti
terapijski efekat. Tokom primjene losartana treba izbjegavati
konzumiranje soka od grejpfruta.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Primjena losartana se ne preporučuje u prvom trimestru trudnoće (vidjeti
dio 4.4). Primjena losartana u drugom i trećem trimestru trudnoće je
kontraindikovana (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Epidemiološki podaci o teratogenom riziku pri primjeni ACE inhibitora u
prvom trimestru trudnoće nijesu bili ubjedljivi; ipak, ne može se
isključiti postojanje malog rizika. Iako ne postoje kontrolisani
epidemiološki podaci o rizicima primjene antagonista receptora
angiotenzina II, moguće je da sličan rizik postoji za ovu grupu ljekova.
Osim ukoliko se terapija antagonistima receptora angiotenzina II smatra
neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na
alternativnu antihipertenzivnu terapiju čija je bezbjednost primjene u
trudnoći potvrđena. Kad se utvrdi trudnoća, primjenu losartana treba
odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, započeti sa alternativnom
terapijom.
Poznato je da izloženost antagonistima receptora angiotenzina II
primijenjenih tokom drugog i trećeg trimestra kod ljudi izaziva
fetotoksičnost (smanjenje funkcije bubrega, oligohidramnion, usporena
osifikacija kostiju lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna
insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (vidjeti dio 5.3).
Ukoliko dođe do izloženosti losartanu nakon ulaska u drugi trimestar,
preporučuje se kontrolni ultrazvučni pregled bubrega i lobanje.
Odojčad čije su majke koristile losartan treba pažljivo pratiti zbog
moguće hipotenzije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Dojenje
Budući da nema dostupnih podataka o primjeni losartana u toku dojenja,
njegova primjena se ne preporučuje. Savjetuje se uvođenje alternativne
antihipertenzivne terapije, sa bolje utvrđenim bezbjednosnim profilom u
periodu dojenja, posebno ukoliko pacijentkinja doji novorođenče ili
prijevremeno rođeno dijete.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije o uticaju losartana na sposobnost upravljanja
vozilom i rukovanja mašinama. Ipak, potrebno je imati u vidu da pri
primjeni bilo kog antihipertenziva povremeno može doći do pojave
vrtoglavice ili pospanosti, naročito pri uvođenju lijeka ili povećanju
doze.
4.8. Neželjena dejstva
Losartan je ispitan u sljedećim kontrolisanim kliničkim studijama:
- studija sa > 3000 pacijenata uzrasta 18 godina i više, sa esencijalnom
hipertenzijom;
- studija sa 177 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 16 godina, sa
hipertenzijom;
- studija sa > 9000 pacijenata sa hipertenzijom starosti od 55 do 80
godina, sa hipertrofijom lijeve komore (vidjeti LIFE studija, dio
5.1);
- studije sa > 7700 odraslih pacijenata sa hroničnom srčanom
insuficijencijom (vidjeti ELITE I, ELITE II i HEAAL studija, dio 5.1);
- studija sa > 1500 pacijenata sa dijabetesom tip 2 i proteinurijom,
uzrasta 31 godinu i više (vidjeti RENAAL studija, dio 5.1).
U ovim kliničkim studijama, najčešći neželjeni događaj bila je
vrtoglavica.
Učestalost neželjenih reakcija navedenih u nastavku teksta je definisana
u skladu sa sljedećom konvencijom: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100
do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 do <
1/1000), veoma rijetko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti
na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1. Učestalost neželjenih reakcija tokom placebo-kontrolisanih
kliničkih studija i postmarketinškog praćenja
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Sistem organa | Neželjena | Indikacija u | Učestalost u | Učestalost tokom |
| | reakcija | kliničkim | kliničkim | postmarketinškog |
| | | studijama | studijama | praćenja |
+====================+===================+=================+===============+==================+
| Poremećaji krvi i | Anemija | Hronična srčana | Često | Nepoznato |
| limfnog sistema | | insuficijencija | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Trombocitopenija | / | / | Nepoznato |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Poremećaji | Reakcije | / | / | Rijetko |
| imunskog sistema | preosjetljivosti, | | | |
| | anafilaktičke | | | |
| | reakcije, | | | |
| | angioedem^(*) i | | | |
| | vaskulitis^(**) | | | |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Psihijatrijski | Depresija | / | / | Nepoznato |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica | Hipertenzija | Često | / |
| sistema | | | | |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hipertenzija i | Često | |
| | | hipertrofija | | |
| | | lijeve komore | | |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hronična srčana | Često | |
| | | insuficijencija | | |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hipertenzija i | Često | |
| | | dijabetes | | |
| | | melitus tip 2 | | |
| | | sa oboljenjem | | |
| | | bubrega | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Somnolencija | Hipertenzija | Povremeno | / |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Glavobolja | Hipertenzija | Povremeno | / |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hronična srčana | Povremeno | |
| | | insuficijencija | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Poremećaji | Hipertenzija | Povremeno | / |
| | spavanja | | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Parestezija | Hronična srčana | Rijetko | / |
| | | insufiijencija | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Migrena | / | / | Nepoznato |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Disgeuzija | / | / | Nepoznato |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Poremećaji uha i | Vrtoglavica | Hipertenzija | Često | / |
| labirinta | | | | |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hipertenzija i | Često | |
| | | hipertrofija | | |
| | | lijeve komore | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Tinitus | / | / | Nepoznato |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Kardiološki | Palpitacije | Hipertenzija | Povremeno | / |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Angina pektoris | Hipertenzija | Povremeno | / |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Sinkopa | Hronična srčana | Rijetko | / |
| | | insuficijencija | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Atrijalna | Hronična srčana | Rijetko | / |
| | fibrilacija | insuficijencija | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Cerebrovaskularni | Hronična srčana | Rijetko | / |
| | događaj | insuficijencija | | |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Vaskularni | (Ortostatska) | Hipertenzija | Povremeno | / |
| poremećaji | Hipotenzija | | | |
| | (uključujući | | | |
| | dozno-zavisna | | | |
| | ortostatska | | | |
| | dejstva)^(║) | | | |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hronična srčana | Često | |
| | | insuficijencija | | |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hipertenzija i | Često | |
| | | dijabetes | | |
| | | melitus tip 2 | | |
| | | sa oboljenjem | | |
| | | bubrega | | |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Respiratorni, | Dispneja | Hronična srčana | Povremeno | / |
| torakalni i | | insuficijencija | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Kašalj | Hronična srčana | Povremeno | Nepoznato |
| | | insuficijencija | | |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Gastrointestinalni | Bol u abdomenu | Hipertenzija | Povremeno | / |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Opstipacija | Hipertenzija | Povremeno | / |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Dijareja | Hronična srčana | Povremeno | Nepoznato |
| | | insuficijencija | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Mučnina | Hronična srčana | Povremeno | / |
| | | insuficijencija | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Povraćanje | Hronična srčana | Povremeno | / |
| | | insuficijencija | | |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Hepatobilijarni | Pankreatitis | / | / | Nepoznato |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Hepatitis | / | / | Rijetko |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Poremećaji | / | / | Nepoznato |
| | funkcije jetre | | | |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Poremećaji kože i | Urtikarija | Hronična srčana | Povremeno | Nepoznato |
| potkožnog tkiva | | insuficijencija | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Pruritus | Hronična srčana | Povremeno | Nepoznato |
| | | insuficijencija | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Osip | Hipertenzija | Povremeno | Nepoznato |
| | +-----------------+---------------+------------------+
| | | Hronična srčana | Povremeno | Nepoznato |
| | | insuficijencija | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Fotosenzitivnost | / | / | Nepoznato |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Poremećaji | Mijalgija | / | / | Nepoznato |
| mišićno-koštanog | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Artralgija | / | / | Nepoznato |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Rabdomioliza | / | / | Nepoznato |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Poremećaji bubrega | Oštećenje | Hronična srčana | Često | / |
| i urinarnog | funkcije bubrega | insuficijencija | | |
| sistema | | | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Bubrežna | Hronična srčana | Često | / |
| | insuficijencija | insuficijencija | | |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Poremećaji | Erektilna | / | / | Nepoznato |
| reproduktivnog | disfunkcija/ | | | |
| sistema i dojki | impotencija | | | |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija | Hipertenzija | Povremeno | / |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hipertenzija i | Često | |
| | | hipertrofija | | |
| | | lijeve komore | | |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hronična srčana | Povremeno | |
| | | insuficijencija | | |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hipertenzija i | Često | |
| | | dijabetes | | |
| | | melitus tip 2 | | |
| | | sa bubrežnim | | |
| | | oboljenjem | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Umor | Hipertenzija | Povremeno | / |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hipertenzija i | Često | |
| | | hipertrofija | | |
| | | lijeve komore | | |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hronična srčana | Povremeno | |
| | | insuficijencija | | |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hipertenzija i | Često | |
| | | dijabetes | | |
| | | melitus tip 2 | | |
| | | sa bubrežnim | | |
| | | oboljenjem | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Edem | Hipertenzija | Povremeno | / |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Slabost | / | / | Nepoznato |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Ispitivanja | Hiperkalemija | Hipertenzija | Često | / |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hronična srčana | Povremeno^(†) | |
| | | insuficijencija | | |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hipertenzija i | Često^(‡) | |
| | | dijabetes | | |
| | | melitus tip 2 | | |
| | | sa bubrežnim | | |
| | | oboljenjem | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Povećanje alanin | Hipertenzija | Rijetko | / |
| | aminotransferaze | | | |
| | (ALT)^(§) | | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Povećanje | Hronična srčana | Često | / |
| | koncentracije | insuficijencija | | |
| | uree u krvi, | | | |
| | kreatinina u | | | |
| | serumu i kalijuma | | | |
| | u serumu | | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Hiponatremija | / | / | Nepoznato |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Hipoglikemija | Hipertenzija i | Često | / |
| | | dijabetes | | |
| | | melitus tip 2 | | |
| | | sa bubrežnim | | |
| | | oboljenjem | | |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
^(*) uključujući oticanje larinksa, glotisa, lica, usana, ždrijela i/ili
jezika (uz opstrukciju disajnih puteva); kod pojedinih pacijenata,
angioedem se javljao i ranije pri primjeni drugih ljekova, uključujući
ACE inhibitore;
^(**) uključujući Henoch-Schönlein-ovu purpuru;
^(║) posebno kod pacijenata sa deplecijom volumena cirkulišuće tečnosti
(npr. pacijenti sa teškom srčanom insuficijencijom ili na terapiji
visokim dozama diuretika);
^(†) često kod pacijenata koji su umjesto 50 mg primali 150 mg
losartana;
^(‡) u kliničkoj studiji u koju su uključeni pacijenti sa DM tip 2 i
nefropatijom, kod 9,9% pacijenata liječenih losartanom i 3,4% pacijenata
koji su primali placebo javila se hiperkalemija > 5,5 mmol/l;
^(§) obično se vraća na normalne vrijednosti po obustavi terapije.
Sljedeće neželjene reakcije javljale su se češće kod pacijenata koji su
primali losartan u poređenju sa placebom (nepoznata učestalost): bol u
leđima, infekcija urinarnog trakta, simptomi slični gripu.
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Kao posljedica inhibicije sistema renin-angiotenzin-aldosteron, kod
pacijenata sa faktorima rizika, zabilježene su promjene u funkciji
bubrega, uključujući bubrežnu insuficijenciju; ove promjene mogu biti
reverzibilne po obustavi terapije (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Profil neželjenih reakcija u pedijatrijskoj populaciji je sličan onome
kod odraslih pacijenata. Podaci iz pedijatrijske populacije su
ograničeni.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Podaci o predoziranju kod ljudi su ograničeni. Najvjerovatniji simptomi
predoziranja bili bi hipotenzija i tahikardija. Usljed parasimpatičke
(vagusne) stimulacije, može doći do pojave bradikardije.
Terapija
Ukoliko se javi simptomatska hipotenzija, potrebno je uvesti suportivnu
terapiju. Liječenje zavisi od vremena koje je prošlo od unosa lijeka,
kao i vrste i težine simptoma. Prioritet treba dati stabilizaciji
kardiovaskularnog sistema. Nakon oralne primjene lijeka, indikovana je
primjena odgovarajuće doze aktivnog uglja. Nakon toga, potrebno je
pažljivo pratiti parametre vitalnih funkcija i, ukoliko je neophodno,
korigovati ih.
Hemodijalizom se ne mogu ukloniti ni losartan niti njegov aktivni
metabolit.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin
sistem; antagonisti receptora angiotenzina II, monokomponentni
ATC kod: C09CA01
Losartan je sintetski antagonista receptora angiotenzina II (tip AT₁),
za oralnu upotrebu. Angiotenzin II, snažan vazokonstriktor, je glavni
aktivni hormon sistema renin-angiotenzin i važan faktor patofiziologije
hipertenzije. Angiotenzin II se vezuje za AT₁ receptor koji se nalazi u
mnogim tkivima (npr. glatki mišići krvnih sudova, nadbubrežna žlijezda,
bubrezi, srce) i ispoljava nekoliko značajnih bioloških dejstava,
uključujući vazokonstrikciju i oslobađanje aldosterona. Angiotenzin II
takođe stimuliše proliferaciju glatkih mišićnih ćelija.
Losartan selektivno blokira AT₁ receptor. In vitro i in vivo, losartan i
njegov farmakološki aktivni metabolit karboksilne kiseline E-3174
blokiraju sva fiziološki značajna dejstva angiotenzina II, bez obzira na
izvor ili put njegove sinteze.
Losartan ne ispoljava agonističko dejstvo, niti blokira druge receptore
za hormone ili jonske kanale koji su značajni za kardiovaskularnu
regulaciju. Dodatno, losartan ne inhibira ACE (kininaza II), enzim koji
razgrađuje bradikinin. Posljedično, nema potenciranja neželjenih
dejstava posredovanih bradikininom.
Tokom primjene losartana, uklanjanje negativne povratne sprege kojom
angiotenzin II djeluje na sekreciju renina, dovodi do povećanja
aktivnosti renina u plazmi. Povećanje aktivnosti renina u plazmi dovodi
do povećanja angiotenzina II u plazmi. Uprkos ovim povećanjima,
antihipertenzivno dejstvo i supresija koncentracije aldosterona u plazmi
se održavaju, što ukazuje na efikasnu blokadu receptora angiotenzina II.
Nakon obustave terapije losartanom, aktivnost renina u plazmi i
vrijednosti angiotenzina II se vraćaju na početne vrijednosti u toku tri
dana.
Losartan i njegov glavni aktivni metabolit imaju mnogo veći afinitet za
AT₁ nego za AT₂ receptor. Aktivni metabolit pokazuje 10 do 40 puta veću
aktivnost u odnosu na losartan, izraženo u težinsko-težinskom (w/w)
odnosu.
U studiji posebno dizajniranoj da procijeni učestalost kašlja kod
pacijenata na terapiji losartanom u odnosu na pacijente na terapiji ACE
inhibitorima, učestalost kašlja prijavljena od strane pacijenata koji su
uzimali losartan je bila slična i značajno manja u odnosu na pacijente
koji su bili na terapiji ACE inhibitorom. Dodatno, u ukupnoj analizi 16
dvostruko slijepih kliničkih studija sa 4131 pacijenta, učestalost
spontano prijavljenog kašlja kod pacijenata na terapiji losartanom bila
je slična (3,1%) onoj kod pacijenata koji su primali placebo (2,6%) ili
hidrohlortiazid (4,1%), dok je učestalost sa ACE inhibitorima bila 8,8%.
Kod hipertenzivnih pacijenata sa proteinurijom koji nemaju dijabetes,
primjena losartan-kalijuma značajno smanjuje proteinuriju, frakcionu
ekskreciju albumina i IgG. Losartan održava brzinu glomerularne
filtracije i smanjuje frakciju filtracije. Uopšteno, losartan dovodi do
smanjenja koncentracije mokraćne kiseline u serumu (obično ˂ 0,4 mg/dl),
koje je bilo perzistentno tokom hronične terapije.
Losartan nema dejstvo na autonomne reflekse niti dugotrajno dejstvo na
noradrenalin u plazmi.
Kod pacijenata sa insuficijencijom lijeve komore, doze losartana od 25
mg i 50 mg su ispoljile pozitivna hemodinamska i neurohormonalna dejstva
koja karakterišu povećanje srčanog indeksa i smanjenje plućnog
kapilarnog wedge pritiska, sistemskog vaskularnog otpora, srednjeg
sistemskog artrerijskog pritiska i srčane frekvence, kao i smanjenje
koncentracije aldosterona i noradrenalina u cirkulaciji. Pojava
hipotenzije je bila dozno-zavisna kod ovih pacijenata sa srčanom
insuficijencijom.
Studije kod pacijenata sa hipertenzijom
U kontrolisanim kliničkim studijama, primjena losartana jednom dnevno
kod pacijenata sa blagom do umjerenom esencijalnom hipertenzijom dovela
je do statistički značajnog sniženja sistolnog i dijastolnog krvnog
pritiska. Mjerenje krvnog pritiska 24 sata nakon primjene doze u odnosu
na mjerenja 5-6 sati nakon primjene doze, pokazala su da se sniženje
krvnog pritiska održava tokom 24 sata; prirodni dnevni ritam bio je
zadržan. Sniženje arterijskog pritiska na kraju intervala doziranja bilo
je 70-80% dejstva zabilježenog 5-6 sati nakon primjene doze lijeka.
Obustava losartana kod pacijenata sa hipertenzijom nije dovela do naglog
porasta krvnog pritiska (rebound efekat). Uprkos izraženom sniženju
krvnog pritiska, losartan nije imao klinički značajno dejstvo na srčanu
frekvencu.
Losartan je podjednako efektivan kod muškaraca i žena, kao i kod mlađih
(mlađih od 65 godina) i starijih pacijenata sa hipertenzijom.
Studija LIFE
Studija LIFE (engl. Losartan Intervention for Endpoint Reduction in
Hypertension) bila je randomizovana, trostruko-slijepa studija sa
aktivnom kontrolom u kojoj je učestvovalo 9193 pacijenta sa
hipertenzijom i elektrokardiografski potvrđenom hipertrofijom lijeve
komore, starosti od 55 do 80 godina. Pacijenti su randomizovani u dvije
grupe, da primaju losartan u dozi od 50 mg jednom dnevno ili atenolol u
dozi od 50 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih nije postignuta
ciljna vrijednost krvnog pritiska (< 140/90 mmHg), prvo je dodat
hidrohlortiazid (12,5 mg), a potom, ukoliko je bilo potrebno, povećana
je doza losartana ili atenolola na 100 mg jednom dnevno. Drugi
antihipertenzivi, sa izuzetkom ACE inhibitora, antagonista receptora
angiotenzina II i beta-blokatora, dodavani su ukoliko je to bilo
potrebno, kako bi se postigla ciljna vrijednost krvnog pritiska.
Srednje vrijeme praćenja pacijenata iznosilo je 4,8 godina.
Primarni parametar efikasnosti bio je skup kardiovaskularnog morbiditeta
i mortaliteta, mjeren kao smanjenje zbirne učestalosti kardiovaskularne
smrti, moždanog udara i infarkta miokarda. Krvni pritisak je bio
značajno smanjen na slične vrijednosti u obije grupe. Terapija
losartanom dovela je do smanjenja rizika od primarnog zbirnog parametra
praćenja za 13,0% (p = 0,021; 95% CI 0,77-0,98) u poređenju sa
atenololom. Ovo se uglavnom moglo pripisati smanjenju učestalosti
moždanog udara. Terapija losartanom smanjila je rizik od moždanog udara
za 25% u odnosu na atenolol (p = 0,001; 95% CI 0,63-0,89). Stope
kardiovaskularne smrti i infarkta miokarda se nijesu značajno
razlikovale između terapijskih grupa.
Uticaj rasne pripadnosti
U studiji LIFE, pacijenti crne rase koji su bili na terapiji losartanom,
imali su veći rizik od primarnog zbirnog parametra praćenja, tj.
kardiovaskularnog događaja (npr. infarkt miokarda, kardiovaskularna
smrt), a posebno moždanog udara, u odnosu na pacijente crne rase koji su
bili na terapiji atenololom. Zbog toga se rezultati dobijeni poređenjem
losartana i atenolola u LIFE studiji, koji se odnose na kardiovaskularni
morbiditet/mortalitet ne odnose na pacijente crne rase sa hipertenzijom
i hipertrofijom lijeve komore.
RENAAL studija
Studija RENAAL (engl. The Reduction of Endpoints in NIDDM with the
Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) bila je kontrolisana
klinička studija sprovedena u više centara širom svijeta sa 1513
pacijenata sa dijabetesom tip 2 i proteinurijom, sa ili bez
hipertenzije. Ukupno 751 pacijent je bio na terapiji losartanom.
Cilj studije je bio da se, pored koristi od sniženja krvnog pritiska,
pokaže nefroprotektivno dejstvo losartan kalijuma.
Pacijenti sa proteinurijom i vrijednostima kreatinina u serumu između
1,3 i 3,0 mg/dl, randomizovani su u dvije grupe: jedna grupa je primala
losartan u dozi od 50 mg jednom dnevno (doza je titrirana po potrebi, da
bi se postiglo antihipertenzivno dejstvo), a druga grupa je dobijala
placebo; pacijenti iz obije grupe su primali i standardnu
antihipertenzivnu terapiju, osim ACE inhibitora i antagonista receptora
angiotenzina II.
Istraživači su dobili instrukcije da titriraju ispitivani lijek do 100
mg na dan po potrebi; 72% pacijenata je dozu od 100 mg dobijalo veći dio
vremena trajanja studije. U obijje grupe je bila dozvoljena primjena
drugih antihipertenziva po potrebi, kao dodatne terapije (diuretici,
antagonisti kalcijuma, alfa- i beta-blokatori, kao i antihipertenzivi sa
centralnim dejstvom). Pacijenti su praćeni u periodu od maksimalno 4,6
godina (3,4 godine u prosjeku). Primarni parametar praćenja studije bio
je skup parametara koji su činili udvostručavanje vrijednosti kreatinina
u serumu, terminalni stadijum bubrežne insuficijencije (potreba za
dijalizom ili transplantacija) ili smrt.
Rezultati studije su pokazali da je terapija losartanom (327 događaja) u
odnosu na placebo (359 događaja) smanjila rizik od primarnog zbirnog
parametra praćenja ishoda za 16,1% (p=0,022). Rezultati su takođe
pokazali značajno smanjenje rizika u grupi pacijenata liječenih
losartanom za sljedeće pojedinačne i zbirne parametre praćenja ishoda:
smanjenje rizika od udvostručavanja vrijednosti kreatinina u serumu za
25,3% (p=0,006); smanjenje rizika od terminalnog stadijuma bubrežne
insuficijencije za 28,6% (p=0,002); smanjenje rizika od terminalnog
stadijuma bubrežne insuficijencije ili smrti za 19,9% (p=0,009);
smanjenje rizika od udvostručavanja vrijednosti kreatinina u serumu ili
terminalnog stadijuma bubrežne insuficijencije za 21% (p=0,01). Stopa
mortaliteta usljed bilo kog uzroka nije se značajno razlikovala između
dvije grupe pacijenata. U ovoj studiji pacijenti su dobro podnosili
primjenu losartana, što potvrđuje činjenica da se stopa prekida terapije
usljed neželjenih reakcija u ovoj grupi nije značajno razlikovala u
odnosu na grupu koja je primala placebo.
HEAAL Studija
HEAAL Studija (engl. The Heart Failure Endpoint Evaluation of
Angiotensin II Antagonist Losartan) bila je kontrolisana klinička
studija sprovedena u više centara širom svijeta sa 3834 pacijenta
uzrasta od 18 do 98 godina sa srčanom insuficijencijom (NYHA klasa
II-IV) koji nisu podnosili terapiju ACE inhibitorima. Pacijenti su
randomizovani u dvije grupe i primali su losartan u dozi od 50 mg ili
150 mg jednom dnevno, pored ostale antihipertenzivne terapije,
isključujući ACE inhibitore.
Pacijenti su praćeni duže od 4 godine (medijana 4,7 godina). Primarni
parametar praćenja bio je zbirni parametar koji je obuhvatao smrt usljed
bilo kog uzroka ili hospitalizaciju zbog srčane insuficijencije.
Rezultati su pokazali da je terapija losartanom u dozi od 150 mg (828
događaja) u odnosu na dozu od 50 mg (889 događaja) dovela do smanjenja
rizika u broju pacijenata koji su dostigli primarni zbirni parametar
praćenja (p=0,027, 95% CI 0,82-0,99). Ovaj rezultat se uglavnom
pripisuje smanjenju učestalosti hospitalizacija zbog srčane
insuficijencije. Terapija losartanom u dozi od 150 mg smanjila je rizik
od hospitalizacija usljed srčane insuficijencije za 13,5% u odnosu na
primjenu doze od 50 mg losartana (p=0,025; 95% CI 0,76-0,98). Stopa
smrtnosti usljed bilo kog uzroka nije se značajno razlikovala između ove
dvije grupe. U grupi pacijenata koji su primali 150 mg losartana češće
su se javljali oštećenje funkcije bubrega, hipotenzija i hiperkalemija,
u odnosu na grupu pacijenata koji su primali 50 mg losartana, ali pojava
ovih neželjenih događaja nije dovela do značajno češće obustave terapije
u grupi koja je primala 150 mg losartana.
ELITE I i ELITE II studije
U studiji ELITE koja je trajala 48 nedjelja i obuhvatila 722 pacijenata
sa srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II-IV), nijesu zabilježene
razlike između pacijenata koji su primali losartan u odnosu na pacijente
koji su primali kaptopril, u pogledu primarnog parametra praćenja koji
je obuhvatio dugotrajne promjene bubrežne funkcije. Zapažanja iz ELITE I
studije, da losartan u odnosu na kaptopril smanjuje rizik od smrtnog
ishoda, nijesu potvrđena u naknadno sprovedenoj ELITE II studiji, što je
objašnjeno u nastavku teksta.
U studiji ELITE II poređeni su losartan u dozi od 50 mg jednom dnevno
(početna doza 12,5 mg, povećana na 25 mg i konačno 50 mg jednom dnevno)
i kaptopril u dozi od 50 mg tri puta dnevno (početna doza 12,5 mg,
povećana na 25 mg i konačno 50 mg tri puta dnevno). Primarni parametar
praćenja ove prospektivne studije bio je smrtni ishod usljed bilo kog
uzroka.
U ovoj studiji praćena su 3152 pacijenta sa srčanom insuficijencijom
(NYHA klasa II IV) tokom perioda od skoro dvije godine (medijana 1,5
godina) kako bi se utvrdilo da li je losartan superioran u odnosu na
kaptopril u smanjenju smrtnog ishoda usljed bilo kog uzroka. Primarni
parametar praćenja nije pokazao statistički značajnu razliku između
losartana i kaptoprila u smanjenju rizika od smrtnog ishoda usljed bilo
kog uzroka.
U obije studije sa aktivnom kontrolom (ne placebo kontrolisane) kod
pacijenata sa srčanom insuficijencijom, podnošljivost losartana je bila
bolja u odnosu na podnošljivost kaptoprila, na šta ukazuje značajno niža
stopa obustave terapije zbog neželjenih reakcija i značajno manja
učestalost kašlja.
U studiji ELITE II zabilježena je povećana smrtnost u maloj podgrupi
pacijenata (22% od ukupnog broja pacijenata sa srčanom insuficijencijom)
koji su na početku ispitivanja uzimali beta-blokatore.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
U dvije velike randomizovane, kontrolisane studije ONTARGET (engl.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes) ispitana je kombinacija ACE inhibitora i antagoniste
receptora angiotenzina II.
ONTARGET studija je sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnim ili
cerebrovaskularnim oboljenjem u anamnezi ili dijabetes melitusom tip 2 i
dokazom o oštećenju ciljnih organa. VA NEPHRON-D studija je sprovedena
kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom.
Ove studije nijesu pokazale značajno korisno dejstvo na bubrežne i/ili
kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je zabilježen povećan rizik od
hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije, u poređenju
sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva,
ovi rezultati su takođe relevantni za druge ACE inhibitore i blokatore
receptora angiotenzina II.
Zbog toga ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
ALTITUDE (engl. ALiskiren Trial In Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) studija je dizajnirana da procijeni korist
dodavanja aliskirena standardnoj terapiji koja se sastoji od ACE
inhibitora ili blokatora receptora angiotenzina II kod pacijenata sa
dijabetes melitusom tip 2 i hroničnim oboljenjem bubrega,
kardiovaskularnim oboljenjem ili oba. Studija je prekinuta prijevremeno
zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i
moždani udar su bili numerički učestaliji u grupi koja je primala
aliskiren nego u placebo grupi, a neželjeni događaji i ozbiljni
neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna
disfunkcija) bili su češće prijavljeni u grupi koja je primala aliskiren
u odnosu na placebo grupu.
Pedijatrijska populacija
Hipertenzija u pedijatrijskoj populaciji
Antihipertenzivno dejstvo losartana utvrđeno je u kliničkoj studiji u
kojoj je učestvovalo 177 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom,
uzrasta od 6 do 16 godina, sa tjelesnom masom > 20 kg i brzinom
glomerularne filtracije > 30 ml/min/1,73m². Pacijenti tjelesne mase
između 20 kg i 50 kg primali su 2,5 mg ili 25 mg ili 50 mg losartana
dnevno, dok su pacijenti tjelesne mase > 50 kg primali 5 mg ili 50 mg
ili 100 mg losartana dnevno. Na kraju treće nedjelje, primjena losartana
jednom dnevno snizila je vrijednosti krvnog pritiska na dozno-zavisan
način.
Uopšteno, postojao je dozno-zavisni terapijski odgovor. Povezanost
između doze i terapijskog odgovora bila je očigledna pri poređenju grupa
sa nižim i srednjim dozama (period I: -6,2 mmHg u poređenju sa -11,65
mmHg), ali je bila smanjena pri poređenju grupa sa srednjim i visokim
dozama (period I: -11,65 mmHg u poređenju sa -12,21 mmHg). Najniže doze
primijenjene u studiji, 2,5 mg i 5 mg (koje odgovaraju prosječnoj
dnevnoj dozi od 0,07 mg/kg) nijesu pokazale konzistentnu
antihipertenzivnu efikasnost.
Ovi rezultati su potvrđeni u drugoj fazi ispitivanja, kada su pacijenti,
nakon tri nedjelje terapije, randomizovani u dvije grupe - jedna je
nastavila da prima losartan, a druga grupa placebo. Razlike u porastu
vrijednosti krvnog pritiska u odnosu na placebo bile su najizraženije
kod pacijenata koji su primali srednju dozu losartana (6,70 mmHg za
srednju dozu u poređenju sa 5,38 mmHg za visoku dozu). Povećanje
najnižih vrijednosti dijastolnog krvnog pritiska bilo je isto kod
pacijenata koji su primali placebo i pacijenata koji su primali najnižu
dozu losartana, što takođe ukazuje da ove niske doze losartana nemaju
značajno antihipertenzivno dejstvo.
Nije ispitan uticaj dugotrajne primjene losartana na rast, pubertet i
opšti razvoj djece. Takođe, nije utvrđena dugotrajna efikasnost
antihipertenzivne terapije losartanom u djetinjstvu na smanjenje
kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.
U 12-nedjeljnoj kliničkoj studiji sa placebom i aktivnom kontrolom
(amlodipin), koja je sprovedena kod hipertenzivne (N = 60) i
normotenzivne (N = 246) djece sa proteinurijom, ispitano je dejstvo
losartana na proteinuriju. Proteinurija je definisana kao odnos proteina
u urinu i kreatinina ≥ 0,3. Pacijenti sa hipertenzijom (uzrasta od 6 do
18 godina) randomizovani su u grupe, koje su primale losartan (N=30),
odnosno amlodipin (N=30). Normotenzivni pacijenti (uzrasta od 1 do 18
godina) su randomizovani u grupe koje su primale losartan (N=122) ili
placebo (N=124). Losartan je primijenjen u dozama od 0,7 mg/kg do 1,4
mg/kg (do maksimalne doze od 100 mg dnevno). Amlodipin je primijenjen u
dozama od 0,05 mg/kg do 0,2 mg/kg (do maksimalne doze od 5 mg dnevno).
Nakon 12 nedjelja terapije, kod pacijenata koji su primali losartan
došlo je do statistički značajnog smanjenja vrijednosti proteinurije u
odnosu na početne vrijednosti, 36%, u poređenju sa placebom, odnosno
amlodipinom, koji su vrijednost proteinurije povećali za 1% (p ≤ 0,001).
Kod pacijenata sa hipertenzijom koji su primali losartan, vrijednosti
proteinurije u odnosu na početne vrijednosti su se smanjile za 41,5%
(95% CI -29,9; -51,1), dok su se u grupi koja je primala amlodipin
povećale za 2,4% (95% CI -22,2; 14,1). Sniženje sistolnog i dijastolnog
krvnog pritiska bilo je veće u grupi koja je primala losartan (-5,5/-3,8
mmHg), u odnosu na grupu koja je primala amlodipin (-0,1/+0,8 mmHg). Kod
normotenzivne djece je takođe zabilježeno malo sniženje krvnog pritiska
u grupi koja je primala losartan (-3,7/-3,4 mmHg), u odnosu na placebo.
Nije zabilježena značajna povezanost između smanjenja proteinurije i
krvnog pritiska, mada je moguće da je sniženje krvnog pritiska, barem
djelimično, doprinijelo smanjenju proteinurije kod pacijenata koji su
bili na terapiji losartanom.
Dugotrajna dejstva losartana kod djece sa proteinurijom ispitana su
tokom perioda do tri godine u bezbjednosnoj fazi otvorenog dizajna, koja
je predstavljala produžetak iste studije, u koju su pozvani svi
pacijenti koji su završili 12-nedjeljnu osnovnu studiju. Ukupno 268
pacijenata je uključeno u ovu produženu fazu ispitivanja otvorenog
dizajna i ponovo randomizovano da prima losartan (N=134) ili enalapril
(N=134); 109 pacijenata je praćeno u periodu ≥ 3 godine (uanprijed je
definisano da se studija završi kada ≥ 100 pacijenata završi 3 godine
praćenja u periodu produžetka). Losartan i enalapril su, u zavisnosti od
procjene istraživača, primijenjeni u opsjegu doza od 0,30 do 4,42 mg/kg
dnevno, odnosno 0,02 do 1,13 mg/kg dnevno. Kod većine pacijenata u ovoj
produženoj fazi studije, nijesu prekoračene maksimalne dnevne doze od 50
mg dnevno (za pacijente tjelesne mase < 50 kg), odnosno 100 mg dnevno
(za pacijente tjelesne mase > 50 kg).
Uopšteno, rezultati ove produžene bezbjednosne faze su pokazali da se
losartan dobro podnosi i dovodi do stabilnog sniženja vrijednosti
proteinurije bez značajnog uticaja na brzinu glomerularne filtracije
(GFR) tokom 3 godine. Kod normotenzivnih pacijenata (n=205), enalapril
je imao numerički veće dejstvo na proteinuriju u odnosu na losartan
(-33,0% (95% CI -47,2; -15,0) naspram -16,6% (95% CI -34,9; 6,8)), kao i
na GFR (9,4 (95% CI 0,4; 18,4) naspram -4,0 (95% CI -13,1; 5,0)
ml/min/1,73m²). Kod pacijenata sa hipertenzijom (n=49), losartan je imao
numerički veće dejstvo na proteinuriju (-44,5% (95% CI -64,8; -12,4)
naspram -39,5% (95% CI -62,5; -2,2)) i GFR (18,9 (95% CI 5,2; 32,5)
naspram -13,4 (95% CI -27,3; 0,6) ml/min/1,73 m²).
Kliničko ispitivanje raspona doze lijeka otvorenog dizajna sprovedeno je
u cilju procjene bezbjednosti i efikasnosti losartana kod pedijatrijskih
pacijenata sa hipertenzijom, uzrasta od 6 mjeseci do 6 godina. Ukupno
101 pacijent je randomizovan da primi jednu od tri različite početne
doze losartana: nisku dozu od 0,1 mg/kg/dan (N=33), srednju dozu od 0,3
mg/kg/dan (N=34) ili visoku dozu od 0,7 mg/kg/dan (N=34). Od ukupnog
broja ispitanika, 27 su bila odojčad, odnosno kako je definisano, djeca
uzrasta od 6 mjeseci do 23 mjeseca. Doza ispitivanog lijeka se postepeno
povećavala u trećoj, šestoj i devetoj nedjelji kod pacijenata kod kojih
nije postignuta ciljna vrijednost krvnog pritiska, a koji još uvijek
nijesu primili maksimalnu dozu (1,4 mg/ kg/dan, a da ne prelazi 100
mg/dan) losartana.
Od 99 pacijenata koji su dobijali ispitivani lijek, 90 (90,9%)
pacijenata je nastavilo učešće u produžetku studije, pri čemu su praćeni
svaka 3 mjeseca. Srednje trajanje terapije bilo je 264 dana.
Dakle, prosječno sniženje vrijednosti krvnog pritiska sa početnih
vrijednosti je bilo slično u svim terapijskim grupama (promjena
vrijednosti sistolnog krvnog pritiska od početnih vrijednosti do 3.
nedjelje bila je -7,3; -7,6 i -6,7 mmHg u grupama sa niskom, srednjom,
odnosno visokom dozom; smanjenje vrijednosti dijastolnog krvnog pritiska
od početnih vrijednosti do 3. nedjelje je iznosilo -8,2; -5,1 i 6,7 mmHg
u grupama sa niskom, srednjom, odnosno visokom dozom); međutim, nije
bilo statistički značajnog dozno-zavisnog terapijskog odgovora u pogledu
vrijednosti sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska.
U dozama do 1,4 mg/kg, losartan se poslije 12 nedjelja terapije,
uopšteno dobro podnosio kod djece sa hipertenzijom uzrasta od 6 mjeseci
do 6 godina. Ukupan bezbjednosni profil lijeka je bio sličan u svim
terapijskim grupama.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene, losartan se dobro resorbuje i podliježe
metabolizmu prvog prolaza, pri čemu nastaje aktivni metabolit
karboksilne kiseline, kao i drugi neaktivni metaboliti. Sistemska
bioraspoloživost losartana iz tableta je približno 33%. Srednje
maksimalne koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita se
postižu, nakon 1 sat, odnosno nakon 3-4 sata.
Distribucija
Losartan i njegov aktivni metabolit se u visokom procentu (≥ 99%) vezuju
za proteine plazme, prevashodno albumin. Volumen distribucije losartana
je 34 litra.
Biotransformacija
Oko 14% intravenski ili oralno primijenjene doze losartana se konvertuje
u njegov aktivni metabolit. Nakon oralne i intravenske primjene
radioaktivno obilježenog ¹⁴C losartan-kalijuma, radioaktivnost u plazmi
prvenstveno se pripisuje losartanu i njegovom aktivnom metabolitu.
Minimalna konverzija losartana u aktivni metabolit zabilježena je kod
oko 1% ispitanika. Pored aktivnog, stvaraju se i neaktivni metaboliti.
Eliminacija
Plazma klirens losartana i njegovog aktivnog metabolita iznosi oko 600
ml/min, odnosno 50 ml/min. Renalni klirens losartana i njegovog aktivnog
metabolita je oko 74 ml/min, odnosno 26 ml/min. Nakon oralne primjene
losartana, oko 4% unete doze izlučuje se nepromijenjeno putem urina, dok
se oko 6% doze izlučuje putem urina kao aktivni metabolit.
Farmakokinetika losartana i njegovog aktivnog metabolita je linearna pri
oralnoj primjeni losartan kalijuma u dozama do 200 mg.
Nakon oralne primjene, koncentracije losartana i njegovog aktivnog
metabolita u plazmi opadaju polieksponencijalno, sa terminalnim
poluvremenom eliminacije od oko 2 sata, odnosno 6-9 sati. Pri primjeni
doze od 100 mg jednom dnevno, ne dolazi do značajne akumulacija
losartana niti njegovog aktivnog metabolita u plazmi.
Losartan i njegovi metaboliti eliminišu se i bilijarnom i urinarnom
ekskrecijom. Nakon oralne/intravenske primjene losartana obilježenog
radioaktivnim izotopom ¹⁴C kod osoba muškog pola, oko 35%/43%
radioaktivnosti se detektuje u urinu, a 58%/50% u fecesu.
Posebne populacije pacijenata
Koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi ne
razlikuju se značajano kod starijih u odnosu na mlađe pacijente sa
hipertenzijom.
Koncentracije losartana u plazmi kod žena sa hipertenzijom su bile i do
dva puta veće u odnosu na muškarce, dok se koncentracije aktivnog
metabolita nijesu značajno razlikovale.
Nakon oralne primjene kod pacijenata sa blagom do umjerenom cirozom
jetre prouzrokovanom alkoholom, koncentracije losartana i njegovog
aktivnog metabolita u plazmi bile su 5 puta, odnosno 1,7 puta veće u
odnosu na mlade dobrovoljce muškog pola (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Ne dolazi do promjene koncentracije losartana u plazmi kod pacijenata sa
klirensom kreatinina preko 10 ml/min. U poređenju sa pacijentima sa
očuvanom funkcijom bubrega, površina ispod krive (PIK) losartana je
približno dva puta veća kod pacijenata na hemodijalizi. Nema promjena u
koncentracijama aktivnog metabolita u plazmi kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega i pacijenata na hemodijalizi.
Ni losartan ni njegov aktivni metabolit se ne mogu ukloniti
hemodijalizom.
Farmakokinetika kod pedijatrijskih pacijenata
Farmakokinetika losartana ispitana je kod 50 pedijatrijskih pacijenata
sa hipertenzijom uzrasta od > 1 mjesec do < 16 godina, nakon oralne
primjene losartana u dozi od približno 0,54 do 0,77 mg/kg jednom dnevno
(prosječne doze).
Rezultati su pokazali da u svim uzrasnim grupama dolazi do formiranja
aktivnog metabolita losartana. Farmakokinetički parametri losartana
nakon oralne primjene su bili približno slični kod odojčadi i male
djece, djece predškolskog i školskog uzrasta i adolescenata. Između
uzrasnih grupa su postojale značajne razlike u farmakokinetičkim
parametrima aktivnog metabolita. Ove razlike su bile statistički
značajne pri poređenju djece predškolskog uzrasta sa adolescentima.
Izloženost lijeku kod odojčadi i male djece je bila srazmjerno visoka.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Pretklinički podaci dobijeni iz standardnih studija opšte farmakologije,
genotoksičnosti i karcinogenog potencijala ne ukazuju na posebne rizike
pri primjeni lijeka kod ljudi. U studijama toksičnosti ponovljenih doza,
primjena losartana je dovela do smanjenja parametara crvenih krvnih
ćelija (broj eritrocita, vrijednosti hemoglobina i hematokrita),
povećanja koncentracije azota iz uree u serumu i povremenog povećanja
koncentracije kreatinina u serumu, smanjenja mase srca (bez
odgovarajućih histoloških promjena) i gastrointestinalnih promjena
(lezije mukozne membrane, ulceracije, erozije, hemoragije). Kao i za
ostale supstance koje direktno djeluju na renin-angiotenzin sistem, i za
losartan je pokazano da ispoljava negativan uticaj na kasni fetalni
razvoj, dovodeći do fetalne smrti i malformacija.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro film tablete:
celuloza, mikrokristalna;
laktoza monohidrat;
skrob, kukuruzni, djelimično preželatinizovani;
natrijum skrob glikolat;
magnezijum stearat.
Obloga film tablete (Opadry white):
hidroksipropilceluloza;
hipromeloza;
titan dioksid.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Al/PVC-PVC/PVdC blister koji sadrži 10 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o. Podgorica, ul. Svetozara Markovića br. 46, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/261 - 3509
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
22.01.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Losar, 50 mg, film tableta
INN: losartan
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 50 mg losartan kalijuma.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza monohidrat.
Jedna film tableta sadrži 23,40 mg laktoze monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Okrugle, bikonveksne film tablete, bijele boje sa utisnutom podionom
linijom na jednoj strani.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Terapija esencijalne hipertenzije kod odraslih, djece i adolescenata
uzrasta 6-18 godina;
- Terapija oboljenja bubrega kod odraslih pacijenata sa hipertenzijom i
dijabetes melitusom tip 2 sa proteinurijom ≥ 0,5 g/dan, kao dio
antihipertenzivne terapije (vidjeti djelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1);
- Terapija hronične srčane insuficijencije kod odraslih pacijenata kada
primjena inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori)
nije odgovarajuća zbog inkompatibilnosti, a posebno zbog pojave kašlja
ili prisutne kontraindikacije. Pacijenti sa srčanom insuficijencijom
čije je stanje stabilizovano ACE inhibitorima ne treba da prelaze na
terapiju losartanom. Pacijenti treba da imaju vrijednost ejekcione
frakcije lijeve komore ≤ 40% i da budu klinički stabilizovani na
utvrđenoj terapiji koju primaju za hroničnu srčanu insuficijenciju;
- Smanjenje rizika za nastanak moždanog udara kod odraslih pacijenata sa
hipertenzijom i elektrokardiografski potvrđenom hipertrofijom lijeve
komore (vidjeti dio 5.1. Studija LIFE, Uticaj rasne pripadnosti).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje:
Hipertenzija
Uobičajena početna doza i doza održavanja za većinu pacijenata je 50 mg
jednom dnevno. Maksimalno antihipertenzivno dejstvo se postiže 3 - 6
nedjelja nakon početka terapije. Neki pacijenti mogu imati dodatnu
korist povećanjem doze na 100 mg jednom dnevno (ujutru).
Losartan može da se primjenjuje istovremeno sa drugim antihipertenzivnim
ljekovima, posebno sa diureticima (npr. hidrohlorotiazid) (vidjeti
djelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).
Pacijenti sa hipertenzijom i sa dijabetes melitusom tip 2 i
proteinurijom ≥ 0,5 g/dan
Uobičajena početna doza je 50 mg jednom dnevno. Doza se može povećati na
100 mg jednom dnevno, zavisno od vrijednosti krvnog pritiska nakon
mjesec dana od početka terapije. Losartan može da se primjenjuje
istovremeno sa drugim antihipertenzivnim ljekovima (npr. diuretici,
blokatori kalcijumskih kanala, alfa- ili beta-blokatori,
antihipertenzivi sa centralnim dejstvom) (vidjeti djelove 4.3, 4.4, 4.5
i 5.1), kao i sa insulinom i drugim često primjenjivanim
hipoglikemijskim ljekovima (npr. derivati sulfonilureje, glitazoni i
inhibitori glukozidaze).
Srčana insuficijencija
Uobičajena početna doza losartana kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom je 12,5 mg jednom dnevno. Doza treba da se titrira u
nedjeljnim intervalima (tj. 12,5 mg dnevno, 25 mg dnevno, 50 mg dnevno,
100 mg dnevno do maksimalne doze od 150 mg jednom dnevno), u zavisnosti
od toga kako pacijent podnosi terapiju.
Smanjenje rizika od moždanog udara kod pacijenata sa hipertenzijom i
elektrokardiografski potvrđenom hipertrofijom lijeve komore
Uobičajena početna doza losartana je 50 mg jednom dnevno. U zavisnosti
od vrijednosti krvnog pritiska, može se dodati mala doza
hidrohlorotiazida i/ili povećati doza losartana na 100 mg jednom dnevno.
Posebne populacije
Primjena kod pacijenata sa deplecijom intravaskularnog volumena
Kod pacijenata sa deplecijom intravaskularnog volumena (npr. pacijenti
koji su liječeni visokim dozama diuretika), treba razmotriti početnu
dozu od 25 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.4).
Primjena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i pacijenata na
hemodijalizi
Nije potrebno prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega i pacijenata na hemodijalizi.
Primjena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata koji u anamnezi imaju oštećenje funkcije jetre treba
razmotriti primjenu niže doze. Ne postoji terapijsko iskustvo kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Stoga je losartan
kontraindikovan kod ovih pacijenata (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Molimo
uzmite u obzir da lijek Losar u manjim jačinama nije dostupan na
tržištu, ali se doza od 25 mg može postići dijeljenjem tablete od 50 mg
na pola. Primjena losartana u dozi od 12,5 mg nije moguća sa lijekom
Losar jačine 50 mg, jer ne postoji mogućnost djeljenja tablete na četiri
dijela.Pedijatrijska populacija
Uzrast 6 mjeseci - manje od 6 godina
Bezbjednost i efikasnost primjene losartana kod djece uzrasta od 6
mjeseci do manje od 6 godina nijesu ustanovljeni. Trenutno dostupni
podaci opisani su u djelovima 5.1 i 5.2, ali se ne može dati preporuka o
doziranju.
Uzrast 6 godina - 18 godina
Za djecu koja mogu da gutaju tablete, preporučena doza je 25 mg jednom
dnevno kod pacijenata sa tjelesnom masom > 20 kg do < 50 kg. U izuzetnim
slučajevima, doza se može povećati do maksimalne doze od 50 mg jednom
dnevno. Dozu treba prilagoditi zavisno od terapijskog odgovora.
Kod pacijenata tjelesne mase > 50 kg, uobičajena doza je 50 mg jednom
dnevno. U izuzetnim slučajevima, doza se može povećati do maksimalne
doze od 100 mg jednom dnevno. Doze veće od 1,4 mg/kg tjelesne mase (ili
doze veće od 100 mg) dnevno nijesu ispitane u pedijatrijskoj populaciji.
Losartan se ne preporučuje djeci mlađoj od 6 godina, jer postoje samo
ograničeni podaci o primjeni kod ove populacije pacijenata.
Losartan se ne preporučuje djeci kod koje je brzina glomerularne
filtracije < 30 ml/min/1,73 m², jer nema dostupnih podataka za ovu
populaciju pacijenata (vidjeti dio 4.4).
Losartan se takođe ne preporučuje djeci sa oštećenjem funkcije jetre
(vidjeti dio 4.4).
Primjena kod starijih pacijenata
Iako treba razmotriti započinjanje terapije dozom od 25 mg kod
pacijenata starijih od 75 godina, prilagođavanje doze obično nije
potrebno kod starijih osoba.
Primjena losartana u dozi od 12,5 mg nije moguća sa lijekom Losar jačine
50 mg, jer ne postoji mogućnost djeljenja tablete na četiri dijela.
Koristiti dostupne ljekove odgovarajuće jačine.
Način primjene
Oralna primjena.
Tabletu treba progutati sa dovoljnom količinom vode.
Lijek Losar se može uzimati sa ili bez hrane.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1;
- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4 i 4.6);
- Teško oštećenje funkcije jetre;
- Istovremena primjena sa ljekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata
sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (brzina
glomerularne filtracije < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti djelove 4.5 i
5.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preosjetljivost
Angioedem. Potrebno je pažljivo pratiti pacijente sa angioedemom u
anamnezi (oticanje lica, usana, grla i/ili jezika) (vidjeti dio 4.8).
Hipotenzija i disbalans elektrolita i tečnosti
Kod pacijenata sa deplecijom volumena cirkulišuće tečnosti ili smanjenom
koncentracijom natrijuma usljed intenzivne terapije diureticima, režima
ishrane sa ograničenim unosom soli, dijareje ili povraćanja, može doći
do pojave simptomatske hipotenzije, naročito pri uvođenju lijeka ili
povećanju doze. Prije uvođenja lijeka potrebno je korigovati navedena
stanja ili terapiju započeti nižim dozama (vidjeti dio 4.2). Ovo se
takođe odnosi na djecu uzrasta od 6 do 18 godina.
Elektrolitni disbalans
Disbalans elektrolita je čest kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega, sa ili bez dijabetesa, i potrebno ga je korigovati. U kliničkoj
studiji sprovedenoj kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i nefropatijom,
učestalost hiperkalemije je bila veća u grupi koja je dobijala losartan,
u odnosu na placebo grupu (vidjeti dio 4.8). Zbog toga je potrebno
pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u plazmi i vrijednosti klirensa
kreatinina, posebno kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i
klirensom kreatinina između 30 i 50 ml/min.
Ne preporučuje se istovremena primjena losartana sa diureticima koji
štede kalijum, suplementima kalijuma, zamjenama za so koje sadrže
kalijum ili drugim ljekovima koji povećavaju koncentraciju kalijuma u
serumu (npr. ljekovi koji sadrže trimetoprim) (vidjeti dio 4.5).
Oštećenje funkcije jetre
U skladu sa farmakokinetičkim podacima koji pokazuju značajno povećanje
koncentracije losartana u plazmi kod pacijenata sa cirozom jetre, treba
razmotriti primjenu niže doze lijeka kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre u anamnezi. Nema terapijskog iskustva sa primjenom
losartana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Zbog toga
se losartan ne smije primjenjivati kod ovih pacijenata (vidjeti djelove
4.2, 4.3 i 5.2).
Losartan se ne preporučuje djeci sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti
dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kao posljedica inhibicije sistema renin-angiotenzin-aldosteron,
prijavljene su promjene u bubrežnoj funkciji, uključujući i bubrežnu
insuficijenciju (naročito kod pacijenata čija bubrežna funkcija zavisi
od sistema renin-angiotenzin-aldosteron, kao što su pacijenti sa teškom
srčanom insuficijencijom ili postojećim poremećajem funkcije bubrega).
Kao i kod primjene drugih ljekova koji utiču na sistem
renin-angiotenzin-aldosteron, zabilježeni su slučajevi povećanja
koncentracije uree i kreatinina u serumu kod pacijenata sa bilateralnom
stenozom bubrežnih arterija ili stenozom bubrežne arterije kod
pacijenata sa jednim bubregom. Ove promjene bubrežne funkcije mogu biti
reverzibilne nakon prestanka primjene lijeka. Losartan treba
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa bilateralnom stenozom
bubrežnih arterija ili unilateralnom stenozom arterije jedinog bubrega.
Primjena kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
Primjena lijeka se ne preporučuje kod djece sa brzinom glomerularne
filtracije < 30 ml/min/1,73m², pošto nema dostupnih podataka o primjeni
lijeka u ovoj grupi (vidjeti dio 4.2).
Tokom terapije losartanom treba redovno pratiti funkciju bubrega, jer
može doći do njenog pogoršanja. Ovo je posebno važno u slučaju
postojanja drugih stanja (povišena tjelesna temperatura, dehidratacija)
koja mogu doprinijeti oštećenju funkcije bubrega.
Pokazano je da istovremena primjena losartana i ACE inhibitora oštećuje
bubrežnu funkciju. Zbog toga se njihova istovremena primjena ne
preporučuje (vidjeti dio 4.5).
Transplantacija bubrega
Nema iskustava sa primjenom losartana kod pacijenata sa nedavno
transplantiranim bubregom.
Primarni hiperaldosteronizam
Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom uglavnom ne reaguju na
antihipertenzive koji djeluju putem inhibicije sistema
renin-angiotenzin. Zbog toga se ne preporučuje primjena losartana kod
ovih pacijenata.
Koronarna bolest i cerebrovaskularno oboljenje
Kao i kod drugih antihipertenziva, izraženo sniženje krvnog pritiska kod
pacijenata sa ishemijskim kardiovaskularnim i cerebrovaskularnim
oboljenjem može dovesti do infarkta miokarda ili moždanog udara.
Srčana insuficijencija
Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, sa ili bez oštećenja
funkcije bubrega, postoji rizik od teške arterijske hipotenzije i
(obično akutnog) oštećenja bubrežne funkcije, kao što je slučaj i kod
primjene drugih ljekova koji djeluju preko sistema renin-angiotenzin.
Nema dovoljno terapijskog iskustva sa primjenom losartana kod pacijenata
sa srčanom insuficijencijom i istovremenim teškim oštećenjem funkcije
bubrega, pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa IV),
kao i pacijenata sa srčanom insuficijencijom i simptomatskim srčanim
aritmijama opasnim po život. Tako je potreban oprez pri primjeni
losartana kod ovih pacijenata. Takođe je potreban oprez prilikom
primjene losaratana u kombinaciji sa beta-blokatorima (vidjeti dio 5.1).
Stenoza aortne i mitralne valvule, opstruktivna hipertrofična
kardiomiopatija
Kao i u slučaju primjene drugih vazodilatatora, potreban je poseban
oprez pri primjeni losartana kod pacijenata sa aortnom ili mitralnom
stenozom, kao i sa opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom.
Trudnoća
Terapiju losartanom ne treba započinjati u toku trudnoće. Osim ukoliko
se terapija losartanom smatra apsolutno neophodnom, pacijentkinje koje
planiraju trudnoću treba prevesti na alternativnu antihipertenzivnu
terapiju čija je bezbjednost primjene u trudnoći potvrđena. Kada se
utvrdi trudnoća, terapiju losartanom treba odmah prekinuti i započeti
alternativnu terapiju (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).
Ostala upozorenja i mjere opreza
Kao što je zapaženo kod primjene ACE inhibitora, losartan i ostali
antagonisti angiotenzina su manje efektivni u snižavanju krvnog pritiska
kod pacijenata crne rase u odnosu na ostale, vjerovatno usljed veće
učestalosti stanja sa niskim vrijednostima renina u populaciji
pacijenata crne rase sa hipertenzijom.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora
receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalemije i pogoršanja bubrežne funkcije (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju). Stoga se ne preporučuje dvostruka blokada
RAAS kombinovanom primjenom ACE inhibitora, antagonista receptora
angiotenzina II ili aliskirena (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
Ukoliko se dvostruka blokada RAAS ipak smatra apsolutno neophodnom,
treba je sprovesti samo pod nadzorom ljekara specijaliste i uz često
praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitore i antagoniste receptora angiotenzina II ne treba
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Pomoćne supstance
Lijek Losar sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Primjena drugih antihipertenziva može pojačati hipotenzivno dejstvo
losartana. Istovremena primjena sa ljekovima koji mogu izazvati
hipotenziju (kao što su triciklični antidepresivi, antipsihotici,
baklofen, amifostin) može povećati rizik od nastanka hipotenzije.
Losartan se dominantno metaboliše putem citohroma P450 (CYP) 2C9 do
aktivnog metabolita karboksikiseline. U jednom kliničkom ispitivanju je
pokazano da flukonazol (inhibitor CYP2C9) smanjuje izloženost aktivnom
metabolitu približno 50%. Takođe je utvrđeno da istovremena primjena
losartana i rifampicina (induktor metaboličkih enzima) dovodi do
smanjenja koncentracije aktivnog metabolita u plazmi od 40%. Nije poznat
klinički značaj ovih rezultata. Istovremena primjena sa fluvastatinom
(slab inhibitor CYP2C9) nije dovela do promjena izloženosti aktivnom
metabolitu.
Kao i kod drugih ljekova koji blokiraju angiotenzin II ili njegovo
dejstvo, istovremena primjena losartana sa drugim ljekovima koji
zadržavaju kalijum (npr. diuretici koji štede kalijum: amilorid,
triamteren, spironolakton) ili povećavaju koncentraciju kalijuma (npr.
heparin, ljekovi koji sadrže trimetoprim), ili istovremena primjena sa
suplementima kalijuma i zamjenama za so koje sadrže kalijum, može
povećati koncentraciju kalijuma u serumu. Ne preporučuje se istovremena
primjena ovih ljekova.
Prilikom istovremene primjene litijuma i ACE inhibitora, prijavljeni su
slučajevi reverzibilnog povećanja koncentracije litijuma u serumu i
toksičnost. Ovakvi slučajevi su veoma rijetko zabilježeni i pri primjeni
antagonista receptora angiotenzina II. Potreban je oprez prilikom
istovremene primjene losartana sa litijumom. Ukoliko se ova kombinacija
smatra neophodnom, preporučuje se redovno praćenje koncentracije
litijuma u serumu tokom perioda istovremene primjene.
Kada se antagonisti receptora angiotenzina II primjenjuju istovremeno sa
NSAIL-ima (npr. selektivni COX-2 inhibitori, acetilsalicilna kiselina u
antiinflamatornim dozama i neselektivni NSAIL-i), može doći do smanjenja
antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primjena antagonista receptora
angiotenzina II ili diuretika sa NSAIL-ima može pogoršati bubrežnu
funkciju, čak do akutne bubrežne insuficijencije, i povećati
koncentraciju kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa postojećim
oštećenjem funkcije bubrega. Ovu kombinaciju ljekova treba primjenjivati
sa oprezom, posebno kod starijih pacijenata. Pacijenti treba da budu
adekvatno hidrirani i treba razmotriti praćenje bubrežne funkcije na
početku istovremene terapije i kasnije periodično.
Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema kombinovanom primjenom ACE
inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana
sa povećanom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija,
hiperkalemija i smanjenje funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu
insuficijenciju), u odnosu na primjenu samo jednog lijeka koji djeluje
na renin-angiotenzin-aldosteron sistem (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Sok od grejpfruta sadrži jedinjenja koja inhibiraju CYP450 enzime i mogu
smanjiti koncentraciju aktivnog metabolita losartana, što može smanjiti
terapijski efekat. Tokom primjene losartana treba izbjegavati
konzumiranje soka od grejpfruta.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Primjena losartana se ne preporučuje u prvom trimestru trudnoće (vidjeti
dio 4.4). Primjena losartana u drugom i trećem trimestru trudnoće je
kontraindikovana (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Epidemiološki podaci o teratogenom riziku pri primjeni ACE inhibitora u
prvom trimestru trudnoće nijesu bili ubjedljivi; ipak, ne može se
isključiti postojanje malog rizika. Iako ne postoje kontrolisani
epidemiološki podaci o rizicima primjene antagonista receptora
angiotenzina II, moguće je da sličan rizik postoji za ovu grupu ljekova.
Osim ukoliko se terapija antagonistima receptora angiotenzina II smatra
neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na
alternativnu antihipertenzivnu terapiju čija je bezbjednost primjene u
trudnoći potvrđena. Kad se utvrdi trudnoća, primjenu losartana treba
odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, započeti sa alternativnom
terapijom.
Poznato je da izloženost antagonistima receptora angiotenzina II
primijenjenih tokom drugog i trećeg trimestra kod ljudi izaziva
fetotoksičnost (smanjenje funkcije bubrega, oligohidramnion, usporena
osifikacija kostiju lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežna
insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (vidjeti dio 5.3).
Ukoliko dođe do izloženosti losartanu nakon ulaska u drugi trimestar,
preporučuje se kontrolni ultrazvučni pregled bubrega i lobanje.
Odojčad čije su majke koristile losartan treba pažljivo pratiti zbog
moguće hipotenzije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Dojenje
Budući da nema dostupnih podataka o primjeni losartana u toku dojenja,
njegova primjena se ne preporučuje. Savjetuje se uvođenje alternativne
antihipertenzivne terapije, sa bolje utvrđenim bezbjednosnim profilom u
periodu dojenja, posebno ukoliko pacijentkinja doji novorođenče ili
prijevremeno rođeno dijete.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije o uticaju losartana na sposobnost upravljanja
vozilom i rukovanja mašinama. Ipak, potrebno je imati u vidu da pri
primjeni bilo kog antihipertenziva povremeno može doći do pojave
vrtoglavice ili pospanosti, naročito pri uvođenju lijeka ili povećanju
doze.
4.8. Neželjena dejstva
Losartan je ispitan u sljedećim kontrolisanim kliničkim studijama:
- studija sa > 3000 pacijenata uzrasta 18 godina i više, sa esencijalnom
hipertenzijom;
- studija sa 177 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 16 godina, sa
hipertenzijom;
- studija sa > 9000 pacijenata sa hipertenzijom starosti od 55 do 80
godina, sa hipertrofijom lijeve komore (vidjeti LIFE studija, dio
5.1);
- studije sa > 7700 odraslih pacijenata sa hroničnom srčanom
insuficijencijom (vidjeti ELITE I, ELITE II i HEAAL studija, dio 5.1);
- studija sa > 1500 pacijenata sa dijabetesom tip 2 i proteinurijom,
uzrasta 31 godinu i više (vidjeti RENAAL studija, dio 5.1).
U ovim kliničkim studijama, najčešći neželjeni događaj bila je
vrtoglavica.
Učestalost neželjenih reakcija navedenih u nastavku teksta je definisana
u skladu sa sljedećom konvencijom: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100
do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 do <
1/1000), veoma rijetko (< 1/10000) i nepoznato (ne može se procijeniti
na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1. Učestalost neželjenih reakcija tokom placebo-kontrolisanih
kliničkih studija i postmarketinškog praćenja
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Sistem organa | Neželjena | Indikacija u | Učestalost u | Učestalost tokom |
| | reakcija | kliničkim | kliničkim | postmarketinškog |
| | | studijama | studijama | praćenja |
+====================+===================+=================+===============+==================+
| Poremećaji krvi i | Anemija | Hronična srčana | Često | Nepoznato |
| limfnog sistema | | insuficijencija | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Trombocitopenija | / | / | Nepoznato |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Poremećaji | Reakcije | / | / | Rijetko |
| imunskog sistema | preosjetljivosti, | | | |
| | anafilaktičke | | | |
| | reakcije, | | | |
| | angioedem^(*) i | | | |
| | vaskulitis^(**) | | | |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Psihijatrijski | Depresija | / | / | Nepoznato |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | Vrtoglavica | Hipertenzija | Često | / |
| sistema | | | | |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hipertenzija i | Često | |
| | | hipertrofija | | |
| | | lijeve komore | | |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hronična srčana | Često | |
| | | insuficijencija | | |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hipertenzija i | Često | |
| | | dijabetes | | |
| | | melitus tip 2 | | |
| | | sa oboljenjem | | |
| | | bubrega | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Somnolencija | Hipertenzija | Povremeno | / |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Glavobolja | Hipertenzija | Povremeno | / |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hronična srčana | Povremeno | |
| | | insuficijencija | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Poremećaji | Hipertenzija | Povremeno | / |
| | spavanja | | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Parestezija | Hronična srčana | Rijetko | / |
| | | insufiijencija | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Migrena | / | / | Nepoznato |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Disgeuzija | / | / | Nepoznato |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Poremećaji uha i | Vrtoglavica | Hipertenzija | Često | / |
| labirinta | | | | |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hipertenzija i | Često | |
| | | hipertrofija | | |
| | | lijeve komore | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Tinitus | / | / | Nepoznato |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Kardiološki | Palpitacije | Hipertenzija | Povremeno | / |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Angina pektoris | Hipertenzija | Povremeno | / |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Sinkopa | Hronična srčana | Rijetko | / |
| | | insuficijencija | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Atrijalna | Hronična srčana | Rijetko | / |
| | fibrilacija | insuficijencija | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Cerebrovaskularni | Hronična srčana | Rijetko | / |
| | događaj | insuficijencija | | |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Vaskularni | (Ortostatska) | Hipertenzija | Povremeno | / |
| poremećaji | Hipotenzija | | | |
| | (uključujući | | | |
| | dozno-zavisna | | | |
| | ortostatska | | | |
| | dejstva)^(║) | | | |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hronična srčana | Često | |
| | | insuficijencija | | |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hipertenzija i | Često | |
| | | dijabetes | | |
| | | melitus tip 2 | | |
| | | sa oboljenjem | | |
| | | bubrega | | |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Respiratorni, | Dispneja | Hronična srčana | Povremeno | / |
| torakalni i | | insuficijencija | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Kašalj | Hronična srčana | Povremeno | Nepoznato |
| | | insuficijencija | | |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Gastrointestinalni | Bol u abdomenu | Hipertenzija | Povremeno | / |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Opstipacija | Hipertenzija | Povremeno | / |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Dijareja | Hronična srčana | Povremeno | Nepoznato |
| | | insuficijencija | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Mučnina | Hronična srčana | Povremeno | / |
| | | insuficijencija | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Povraćanje | Hronična srčana | Povremeno | / |
| | | insuficijencija | | |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Hepatobilijarni | Pankreatitis | / | / | Nepoznato |
| poremećaji | | | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Hepatitis | / | / | Rijetko |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Poremećaji | / | / | Nepoznato |
| | funkcije jetre | | | |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Poremećaji kože i | Urtikarija | Hronična srčana | Povremeno | Nepoznato |
| potkožnog tkiva | | insuficijencija | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Pruritus | Hronična srčana | Povremeno | Nepoznato |
| | | insuficijencija | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Osip | Hipertenzija | Povremeno | Nepoznato |
| | +-----------------+---------------+------------------+
| | | Hronična srčana | Povremeno | Nepoznato |
| | | insuficijencija | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Fotosenzitivnost | / | / | Nepoznato |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Poremećaji | Mijalgija | / | / | Nepoznato |
| mišićno-koštanog | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Artralgija | / | / | Nepoznato |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Rabdomioliza | / | / | Nepoznato |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Poremećaji bubrega | Oštećenje | Hronična srčana | Često | / |
| i urinarnog | funkcije bubrega | insuficijencija | | |
| sistema | | | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Bubrežna | Hronična srčana | Često | / |
| | insuficijencija | insuficijencija | | |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Poremećaji | Erektilna | / | / | Nepoznato |
| reproduktivnog | disfunkcija/ | | | |
| sistema i dojki | impotencija | | | |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | Astenija | Hipertenzija | Povremeno | / |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hipertenzija i | Često | |
| | | hipertrofija | | |
| | | lijeve komore | | |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hronična srčana | Povremeno | |
| | | insuficijencija | | |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hipertenzija i | Često | |
| | | dijabetes | | |
| | | melitus tip 2 | | |
| | | sa bubrežnim | | |
| | | oboljenjem | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Umor | Hipertenzija | Povremeno | / |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hipertenzija i | Često | |
| | | hipertrofija | | |
| | | lijeve komore | | |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hronična srčana | Povremeno | |
| | | insuficijencija | | |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hipertenzija i | Često | |
| | | dijabetes | | |
| | | melitus tip 2 | | |
| | | sa bubrežnim | | |
| | | oboljenjem | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Edem | Hipertenzija | Povremeno | / |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Slabost | / | / | Nepoznato |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| Ispitivanja | Hiperkalemija | Hipertenzija | Često | / |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hronična srčana | Povremeno^(†) | |
| | | insuficijencija | | |
| | +-----------------+---------------+ |
| | | Hipertenzija i | Često^(‡) | |
| | | dijabetes | | |
| | | melitus tip 2 | | |
| | | sa bubrežnim | | |
| | | oboljenjem | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Povećanje alanin | Hipertenzija | Rijetko | / |
| | aminotransferaze | | | |
| | (ALT)^(§) | | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Povećanje | Hronična srčana | Često | / |
| | koncentracije | insuficijencija | | |
| | uree u krvi, | | | |
| | kreatinina u | | | |
| | serumu i kalijuma | | | |
| | u serumu | | | |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Hiponatremija | / | / | Nepoznato |
| +-------------------+-----------------+---------------+------------------+
| | Hipoglikemija | Hipertenzija i | Često | / |
| | | dijabetes | | |
| | | melitus tip 2 | | |
| | | sa bubrežnim | | |
| | | oboljenjem | | |
+--------------------+-------------------+-----------------+---------------+------------------+
^(*) uključujući oticanje larinksa, glotisa, lica, usana, ždrijela i/ili
jezika (uz opstrukciju disajnih puteva); kod pojedinih pacijenata,
angioedem se javljao i ranije pri primjeni drugih ljekova, uključujući
ACE inhibitore;
^(**) uključujući Henoch-Schönlein-ovu purpuru;
^(║) posebno kod pacijenata sa deplecijom volumena cirkulišuće tečnosti
(npr. pacijenti sa teškom srčanom insuficijencijom ili na terapiji
visokim dozama diuretika);
^(†) često kod pacijenata koji su umjesto 50 mg primali 150 mg
losartana;
^(‡) u kliničkoj studiji u koju su uključeni pacijenti sa DM tip 2 i
nefropatijom, kod 9,9% pacijenata liječenih losartanom i 3,4% pacijenata
koji su primali placebo javila se hiperkalemija > 5,5 mmol/l;
^(§) obično se vraća na normalne vrijednosti po obustavi terapije.
Sljedeće neželjene reakcije javljale su se češće kod pacijenata koji su
primali losartan u poređenju sa placebom (nepoznata učestalost): bol u
leđima, infekcija urinarnog trakta, simptomi slični gripu.
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Kao posljedica inhibicije sistema renin-angiotenzin-aldosteron, kod
pacijenata sa faktorima rizika, zabilježene su promjene u funkciji
bubrega, uključujući bubrežnu insuficijenciju; ove promjene mogu biti
reverzibilne po obustavi terapije (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Profil neželjenih reakcija u pedijatrijskoj populaciji je sličan onome
kod odraslih pacijenata. Podaci iz pedijatrijske populacije su
ograničeni.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Podaci o predoziranju kod ljudi su ograničeni. Najvjerovatniji simptomi
predoziranja bili bi hipotenzija i tahikardija. Usljed parasimpatičke
(vagusne) stimulacije, može doći do pojave bradikardije.
Terapija
Ukoliko se javi simptomatska hipotenzija, potrebno je uvesti suportivnu
terapiju. Liječenje zavisi od vremena koje je prošlo od unosa lijeka,
kao i vrste i težine simptoma. Prioritet treba dati stabilizaciji
kardiovaskularnog sistema. Nakon oralne primjene lijeka, indikovana je
primjena odgovarajuće doze aktivnog uglja. Nakon toga, potrebno je
pažljivo pratiti parametre vitalnih funkcija i, ukoliko je neophodno,
korigovati ih.
Hemodijalizom se ne mogu ukloniti ni losartan niti njegov aktivni
metabolit.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin
sistem; antagonisti receptora angiotenzina II, monokomponentni
ATC kod: C09CA01
Losartan je sintetski antagonista receptora angiotenzina II (tip AT₁),
za oralnu upotrebu. Angiotenzin II, snažan vazokonstriktor, je glavni
aktivni hormon sistema renin-angiotenzin i važan faktor patofiziologije
hipertenzije. Angiotenzin II se vezuje za AT₁ receptor koji se nalazi u
mnogim tkivima (npr. glatki mišići krvnih sudova, nadbubrežna žlijezda,
bubrezi, srce) i ispoljava nekoliko značajnih bioloških dejstava,
uključujući vazokonstrikciju i oslobađanje aldosterona. Angiotenzin II
takođe stimuliše proliferaciju glatkih mišićnih ćelija.
Losartan selektivno blokira AT₁ receptor. In vitro i in vivo, losartan i
njegov farmakološki aktivni metabolit karboksilne kiseline E-3174
blokiraju sva fiziološki značajna dejstva angiotenzina II, bez obzira na
izvor ili put njegove sinteze.
Losartan ne ispoljava agonističko dejstvo, niti blokira druge receptore
za hormone ili jonske kanale koji su značajni za kardiovaskularnu
regulaciju. Dodatno, losartan ne inhibira ACE (kininaza II), enzim koji
razgrađuje bradikinin. Posljedično, nema potenciranja neželjenih
dejstava posredovanih bradikininom.
Tokom primjene losartana, uklanjanje negativne povratne sprege kojom
angiotenzin II djeluje na sekreciju renina, dovodi do povećanja
aktivnosti renina u plazmi. Povećanje aktivnosti renina u plazmi dovodi
do povećanja angiotenzina II u plazmi. Uprkos ovim povećanjima,
antihipertenzivno dejstvo i supresija koncentracije aldosterona u plazmi
se održavaju, što ukazuje na efikasnu blokadu receptora angiotenzina II.
Nakon obustave terapije losartanom, aktivnost renina u plazmi i
vrijednosti angiotenzina II se vraćaju na početne vrijednosti u toku tri
dana.
Losartan i njegov glavni aktivni metabolit imaju mnogo veći afinitet za
AT₁ nego za AT₂ receptor. Aktivni metabolit pokazuje 10 do 40 puta veću
aktivnost u odnosu na losartan, izraženo u težinsko-težinskom (w/w)
odnosu.
U studiji posebno dizajniranoj da procijeni učestalost kašlja kod
pacijenata na terapiji losartanom u odnosu na pacijente na terapiji ACE
inhibitorima, učestalost kašlja prijavljena od strane pacijenata koji su
uzimali losartan je bila slična i značajno manja u odnosu na pacijente
koji su bili na terapiji ACE inhibitorom. Dodatno, u ukupnoj analizi 16
dvostruko slijepih kliničkih studija sa 4131 pacijenta, učestalost
spontano prijavljenog kašlja kod pacijenata na terapiji losartanom bila
je slična (3,1%) onoj kod pacijenata koji su primali placebo (2,6%) ili
hidrohlortiazid (4,1%), dok je učestalost sa ACE inhibitorima bila 8,8%.
Kod hipertenzivnih pacijenata sa proteinurijom koji nemaju dijabetes,
primjena losartan-kalijuma značajno smanjuje proteinuriju, frakcionu
ekskreciju albumina i IgG. Losartan održava brzinu glomerularne
filtracije i smanjuje frakciju filtracije. Uopšteno, losartan dovodi do
smanjenja koncentracije mokraćne kiseline u serumu (obično ˂ 0,4 mg/dl),
koje je bilo perzistentno tokom hronične terapije.
Losartan nema dejstvo na autonomne reflekse niti dugotrajno dejstvo na
noradrenalin u plazmi.
Kod pacijenata sa insuficijencijom lijeve komore, doze losartana od 25
mg i 50 mg su ispoljile pozitivna hemodinamska i neurohormonalna dejstva
koja karakterišu povećanje srčanog indeksa i smanjenje plućnog
kapilarnog wedge pritiska, sistemskog vaskularnog otpora, srednjeg
sistemskog artrerijskog pritiska i srčane frekvence, kao i smanjenje
koncentracije aldosterona i noradrenalina u cirkulaciji. Pojava
hipotenzije je bila dozno-zavisna kod ovih pacijenata sa srčanom
insuficijencijom.
Studije kod pacijenata sa hipertenzijom
U kontrolisanim kliničkim studijama, primjena losartana jednom dnevno
kod pacijenata sa blagom do umjerenom esencijalnom hipertenzijom dovela
je do statistički značajnog sniženja sistolnog i dijastolnog krvnog
pritiska. Mjerenje krvnog pritiska 24 sata nakon primjene doze u odnosu
na mjerenja 5-6 sati nakon primjene doze, pokazala su da se sniženje
krvnog pritiska održava tokom 24 sata; prirodni dnevni ritam bio je
zadržan. Sniženje arterijskog pritiska na kraju intervala doziranja bilo
je 70-80% dejstva zabilježenog 5-6 sati nakon primjene doze lijeka.
Obustava losartana kod pacijenata sa hipertenzijom nije dovela do naglog
porasta krvnog pritiska (rebound efekat). Uprkos izraženom sniženju
krvnog pritiska, losartan nije imao klinički značajno dejstvo na srčanu
frekvencu.
Losartan je podjednako efektivan kod muškaraca i žena, kao i kod mlađih
(mlađih od 65 godina) i starijih pacijenata sa hipertenzijom.
Studija LIFE
Studija LIFE (engl. Losartan Intervention for Endpoint Reduction in
Hypertension) bila je randomizovana, trostruko-slijepa studija sa
aktivnom kontrolom u kojoj je učestvovalo 9193 pacijenta sa
hipertenzijom i elektrokardiografski potvrđenom hipertrofijom lijeve
komore, starosti od 55 do 80 godina. Pacijenti su randomizovani u dvije
grupe, da primaju losartan u dozi od 50 mg jednom dnevno ili atenolol u
dozi od 50 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih nije postignuta
ciljna vrijednost krvnog pritiska (< 140/90 mmHg), prvo je dodat
hidrohlortiazid (12,5 mg), a potom, ukoliko je bilo potrebno, povećana
je doza losartana ili atenolola na 100 mg jednom dnevno. Drugi
antihipertenzivi, sa izuzetkom ACE inhibitora, antagonista receptora
angiotenzina II i beta-blokatora, dodavani su ukoliko je to bilo
potrebno, kako bi se postigla ciljna vrijednost krvnog pritiska.
Srednje vrijeme praćenja pacijenata iznosilo je 4,8 godina.
Primarni parametar efikasnosti bio je skup kardiovaskularnog morbiditeta
i mortaliteta, mjeren kao smanjenje zbirne učestalosti kardiovaskularne
smrti, moždanog udara i infarkta miokarda. Krvni pritisak je bio
značajno smanjen na slične vrijednosti u obije grupe. Terapija
losartanom dovela je do smanjenja rizika od primarnog zbirnog parametra
praćenja za 13,0% (p = 0,021; 95% CI 0,77-0,98) u poređenju sa
atenololom. Ovo se uglavnom moglo pripisati smanjenju učestalosti
moždanog udara. Terapija losartanom smanjila je rizik od moždanog udara
za 25% u odnosu na atenolol (p = 0,001; 95% CI 0,63-0,89). Stope
kardiovaskularne smrti i infarkta miokarda se nijesu značajno
razlikovale između terapijskih grupa.
Uticaj rasne pripadnosti
U studiji LIFE, pacijenti crne rase koji su bili na terapiji losartanom,
imali su veći rizik od primarnog zbirnog parametra praćenja, tj.
kardiovaskularnog događaja (npr. infarkt miokarda, kardiovaskularna
smrt), a posebno moždanog udara, u odnosu na pacijente crne rase koji su
bili na terapiji atenololom. Zbog toga se rezultati dobijeni poređenjem
losartana i atenolola u LIFE studiji, koji se odnose na kardiovaskularni
morbiditet/mortalitet ne odnose na pacijente crne rase sa hipertenzijom
i hipertrofijom lijeve komore.
RENAAL studija
Studija RENAAL (engl. The Reduction of Endpoints in NIDDM with the
Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) bila je kontrolisana
klinička studija sprovedena u više centara širom svijeta sa 1513
pacijenata sa dijabetesom tip 2 i proteinurijom, sa ili bez
hipertenzije. Ukupno 751 pacijent je bio na terapiji losartanom.
Cilj studije je bio da se, pored koristi od sniženja krvnog pritiska,
pokaže nefroprotektivno dejstvo losartan kalijuma.
Pacijenti sa proteinurijom i vrijednostima kreatinina u serumu između
1,3 i 3,0 mg/dl, randomizovani su u dvije grupe: jedna grupa je primala
losartan u dozi od 50 mg jednom dnevno (doza je titrirana po potrebi, da
bi se postiglo antihipertenzivno dejstvo), a druga grupa je dobijala
placebo; pacijenti iz obije grupe su primali i standardnu
antihipertenzivnu terapiju, osim ACE inhibitora i antagonista receptora
angiotenzina II.
Istraživači su dobili instrukcije da titriraju ispitivani lijek do 100
mg na dan po potrebi; 72% pacijenata je dozu od 100 mg dobijalo veći dio
vremena trajanja studije. U obijje grupe je bila dozvoljena primjena
drugih antihipertenziva po potrebi, kao dodatne terapije (diuretici,
antagonisti kalcijuma, alfa- i beta-blokatori, kao i antihipertenzivi sa
centralnim dejstvom). Pacijenti su praćeni u periodu od maksimalno 4,6
godina (3,4 godine u prosjeku). Primarni parametar praćenja studije bio
je skup parametara koji su činili udvostručavanje vrijednosti kreatinina
u serumu, terminalni stadijum bubrežne insuficijencije (potreba za
dijalizom ili transplantacija) ili smrt.
Rezultati studije su pokazali da je terapija losartanom (327 događaja) u
odnosu na placebo (359 događaja) smanjila rizik od primarnog zbirnog
parametra praćenja ishoda za 16,1% (p=0,022). Rezultati su takođe
pokazali značajno smanjenje rizika u grupi pacijenata liječenih
losartanom za sljedeće pojedinačne i zbirne parametre praćenja ishoda:
smanjenje rizika od udvostručavanja vrijednosti kreatinina u serumu za
25,3% (p=0,006); smanjenje rizika od terminalnog stadijuma bubrežne
insuficijencije za 28,6% (p=0,002); smanjenje rizika od terminalnog
stadijuma bubrežne insuficijencije ili smrti za 19,9% (p=0,009);
smanjenje rizika od udvostručavanja vrijednosti kreatinina u serumu ili
terminalnog stadijuma bubrežne insuficijencije za 21% (p=0,01). Stopa
mortaliteta usljed bilo kog uzroka nije se značajno razlikovala između
dvije grupe pacijenata. U ovoj studiji pacijenti su dobro podnosili
primjenu losartana, što potvrđuje činjenica da se stopa prekida terapije
usljed neželjenih reakcija u ovoj grupi nije značajno razlikovala u
odnosu na grupu koja je primala placebo.
HEAAL Studija
HEAAL Studija (engl. The Heart Failure Endpoint Evaluation of
Angiotensin II Antagonist Losartan) bila je kontrolisana klinička
studija sprovedena u više centara širom svijeta sa 3834 pacijenta
uzrasta od 18 do 98 godina sa srčanom insuficijencijom (NYHA klasa
II-IV) koji nisu podnosili terapiju ACE inhibitorima. Pacijenti su
randomizovani u dvije grupe i primali su losartan u dozi od 50 mg ili
150 mg jednom dnevno, pored ostale antihipertenzivne terapije,
isključujući ACE inhibitore.
Pacijenti su praćeni duže od 4 godine (medijana 4,7 godina). Primarni
parametar praćenja bio je zbirni parametar koji je obuhvatao smrt usljed
bilo kog uzroka ili hospitalizaciju zbog srčane insuficijencije.
Rezultati su pokazali da je terapija losartanom u dozi od 150 mg (828
događaja) u odnosu na dozu od 50 mg (889 događaja) dovela do smanjenja
rizika u broju pacijenata koji su dostigli primarni zbirni parametar
praćenja (p=0,027, 95% CI 0,82-0,99). Ovaj rezultat se uglavnom
pripisuje smanjenju učestalosti hospitalizacija zbog srčane
insuficijencije. Terapija losartanom u dozi od 150 mg smanjila je rizik
od hospitalizacija usljed srčane insuficijencije za 13,5% u odnosu na
primjenu doze od 50 mg losartana (p=0,025; 95% CI 0,76-0,98). Stopa
smrtnosti usljed bilo kog uzroka nije se značajno razlikovala između ove
dvije grupe. U grupi pacijenata koji su primali 150 mg losartana češće
su se javljali oštećenje funkcije bubrega, hipotenzija i hiperkalemija,
u odnosu na grupu pacijenata koji su primali 50 mg losartana, ali pojava
ovih neželjenih događaja nije dovela do značajno češće obustave terapije
u grupi koja je primala 150 mg losartana.
ELITE I i ELITE II studije
U studiji ELITE koja je trajala 48 nedjelja i obuhvatila 722 pacijenata
sa srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II-IV), nijesu zabilježene
razlike između pacijenata koji su primali losartan u odnosu na pacijente
koji su primali kaptopril, u pogledu primarnog parametra praćenja koji
je obuhvatio dugotrajne promjene bubrežne funkcije. Zapažanja iz ELITE I
studije, da losartan u odnosu na kaptopril smanjuje rizik od smrtnog
ishoda, nijesu potvrđena u naknadno sprovedenoj ELITE II studiji, što je
objašnjeno u nastavku teksta.
U studiji ELITE II poređeni su losartan u dozi od 50 mg jednom dnevno
(početna doza 12,5 mg, povećana na 25 mg i konačno 50 mg jednom dnevno)
i kaptopril u dozi od 50 mg tri puta dnevno (početna doza 12,5 mg,
povećana na 25 mg i konačno 50 mg tri puta dnevno). Primarni parametar
praćenja ove prospektivne studije bio je smrtni ishod usljed bilo kog
uzroka.
U ovoj studiji praćena su 3152 pacijenta sa srčanom insuficijencijom
(NYHA klasa II IV) tokom perioda od skoro dvije godine (medijana 1,5
godina) kako bi se utvrdilo da li je losartan superioran u odnosu na
kaptopril u smanjenju smrtnog ishoda usljed bilo kog uzroka. Primarni
parametar praćenja nije pokazao statistički značajnu razliku između
losartana i kaptoprila u smanjenju rizika od smrtnog ishoda usljed bilo
kog uzroka.
U obije studije sa aktivnom kontrolom (ne placebo kontrolisane) kod
pacijenata sa srčanom insuficijencijom, podnošljivost losartana je bila
bolja u odnosu na podnošljivost kaptoprila, na šta ukazuje značajno niža
stopa obustave terapije zbog neželjenih reakcija i značajno manja
učestalost kašlja.
U studiji ELITE II zabilježena je povećana smrtnost u maloj podgrupi
pacijenata (22% od ukupnog broja pacijenata sa srčanom insuficijencijom)
koji su na početku ispitivanja uzimali beta-blokatore.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
U dvije velike randomizovane, kontrolisane studije ONTARGET (engl.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes) ispitana je kombinacija ACE inhibitora i antagoniste
receptora angiotenzina II.
ONTARGET studija je sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnim ili
cerebrovaskularnim oboljenjem u anamnezi ili dijabetes melitusom tip 2 i
dokazom o oštećenju ciljnih organa. VA NEPHRON-D studija je sprovedena
kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom.
Ove studije nijesu pokazale značajno korisno dejstvo na bubrežne i/ili
kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je zabilježen povećan rizik od
hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije, u poređenju
sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva,
ovi rezultati su takođe relevantni za druge ACE inhibitore i blokatore
receptora angiotenzina II.
Zbog toga ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba
primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
ALTITUDE (engl. ALiskiren Trial In Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) studija je dizajnirana da procijeni korist
dodavanja aliskirena standardnoj terapiji koja se sastoji od ACE
inhibitora ili blokatora receptora angiotenzina II kod pacijenata sa
dijabetes melitusom tip 2 i hroničnim oboljenjem bubrega,
kardiovaskularnim oboljenjem ili oba. Studija je prekinuta prijevremeno
zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i
moždani udar su bili numerički učestaliji u grupi koja je primala
aliskiren nego u placebo grupi, a neželjeni događaji i ozbiljni
neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna
disfunkcija) bili su češće prijavljeni u grupi koja je primala aliskiren
u odnosu na placebo grupu.
Pedijatrijska populacija
Hipertenzija u pedijatrijskoj populaciji
Antihipertenzivno dejstvo losartana utvrđeno je u kliničkoj studiji u
kojoj je učestvovalo 177 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom,
uzrasta od 6 do 16 godina, sa tjelesnom masom > 20 kg i brzinom
glomerularne filtracije > 30 ml/min/1,73m². Pacijenti tjelesne mase
između 20 kg i 50 kg primali su 2,5 mg ili 25 mg ili 50 mg losartana
dnevno, dok su pacijenti tjelesne mase > 50 kg primali 5 mg ili 50 mg
ili 100 mg losartana dnevno. Na kraju treće nedjelje, primjena losartana
jednom dnevno snizila je vrijednosti krvnog pritiska na dozno-zavisan
način.
Uopšteno, postojao je dozno-zavisni terapijski odgovor. Povezanost
između doze i terapijskog odgovora bila je očigledna pri poređenju grupa
sa nižim i srednjim dozama (period I: -6,2 mmHg u poređenju sa -11,65
mmHg), ali je bila smanjena pri poređenju grupa sa srednjim i visokim
dozama (period I: -11,65 mmHg u poređenju sa -12,21 mmHg). Najniže doze
primijenjene u studiji, 2,5 mg i 5 mg (koje odgovaraju prosječnoj
dnevnoj dozi od 0,07 mg/kg) nijesu pokazale konzistentnu
antihipertenzivnu efikasnost.
Ovi rezultati su potvrđeni u drugoj fazi ispitivanja, kada su pacijenti,
nakon tri nedjelje terapije, randomizovani u dvije grupe - jedna je
nastavila da prima losartan, a druga grupa placebo. Razlike u porastu
vrijednosti krvnog pritiska u odnosu na placebo bile su najizraženije
kod pacijenata koji su primali srednju dozu losartana (6,70 mmHg za
srednju dozu u poređenju sa 5,38 mmHg za visoku dozu). Povećanje
najnižih vrijednosti dijastolnog krvnog pritiska bilo je isto kod
pacijenata koji su primali placebo i pacijenata koji su primali najnižu
dozu losartana, što takođe ukazuje da ove niske doze losartana nemaju
značajno antihipertenzivno dejstvo.
Nije ispitan uticaj dugotrajne primjene losartana na rast, pubertet i
opšti razvoj djece. Takođe, nije utvrđena dugotrajna efikasnost
antihipertenzivne terapije losartanom u djetinjstvu na smanjenje
kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.
U 12-nedjeljnoj kliničkoj studiji sa placebom i aktivnom kontrolom
(amlodipin), koja je sprovedena kod hipertenzivne (N = 60) i
normotenzivne (N = 246) djece sa proteinurijom, ispitano je dejstvo
losartana na proteinuriju. Proteinurija je definisana kao odnos proteina
u urinu i kreatinina ≥ 0,3. Pacijenti sa hipertenzijom (uzrasta od 6 do
18 godina) randomizovani su u grupe, koje su primale losartan (N=30),
odnosno amlodipin (N=30). Normotenzivni pacijenti (uzrasta od 1 do 18
godina) su randomizovani u grupe koje su primale losartan (N=122) ili
placebo (N=124). Losartan je primijenjen u dozama od 0,7 mg/kg do 1,4
mg/kg (do maksimalne doze od 100 mg dnevno). Amlodipin je primijenjen u
dozama od 0,05 mg/kg do 0,2 mg/kg (do maksimalne doze od 5 mg dnevno).
Nakon 12 nedjelja terapije, kod pacijenata koji su primali losartan
došlo je do statistički značajnog smanjenja vrijednosti proteinurije u
odnosu na početne vrijednosti, 36%, u poređenju sa placebom, odnosno
amlodipinom, koji su vrijednost proteinurije povećali za 1% (p ≤ 0,001).
Kod pacijenata sa hipertenzijom koji su primali losartan, vrijednosti
proteinurije u odnosu na početne vrijednosti su se smanjile za 41,5%
(95% CI -29,9; -51,1), dok su se u grupi koja je primala amlodipin
povećale za 2,4% (95% CI -22,2; 14,1). Sniženje sistolnog i dijastolnog
krvnog pritiska bilo je veće u grupi koja je primala losartan (-5,5/-3,8
mmHg), u odnosu na grupu koja je primala amlodipin (-0,1/+0,8 mmHg). Kod
normotenzivne djece je takođe zabilježeno malo sniženje krvnog pritiska
u grupi koja je primala losartan (-3,7/-3,4 mmHg), u odnosu na placebo.
Nije zabilježena značajna povezanost između smanjenja proteinurije i
krvnog pritiska, mada je moguće da je sniženje krvnog pritiska, barem
djelimično, doprinijelo smanjenju proteinurije kod pacijenata koji su
bili na terapiji losartanom.
Dugotrajna dejstva losartana kod djece sa proteinurijom ispitana su
tokom perioda do tri godine u bezbjednosnoj fazi otvorenog dizajna, koja
je predstavljala produžetak iste studije, u koju su pozvani svi
pacijenti koji su završili 12-nedjeljnu osnovnu studiju. Ukupno 268
pacijenata je uključeno u ovu produženu fazu ispitivanja otvorenog
dizajna i ponovo randomizovano da prima losartan (N=134) ili enalapril
(N=134); 109 pacijenata je praćeno u periodu ≥ 3 godine (uanprijed je
definisano da se studija završi kada ≥ 100 pacijenata završi 3 godine
praćenja u periodu produžetka). Losartan i enalapril su, u zavisnosti od
procjene istraživača, primijenjeni u opsjegu doza od 0,30 do 4,42 mg/kg
dnevno, odnosno 0,02 do 1,13 mg/kg dnevno. Kod većine pacijenata u ovoj
produženoj fazi studije, nijesu prekoračene maksimalne dnevne doze od 50
mg dnevno (za pacijente tjelesne mase < 50 kg), odnosno 100 mg dnevno
(za pacijente tjelesne mase > 50 kg).
Uopšteno, rezultati ove produžene bezbjednosne faze su pokazali da se
losartan dobro podnosi i dovodi do stabilnog sniženja vrijednosti
proteinurije bez značajnog uticaja na brzinu glomerularne filtracije
(GFR) tokom 3 godine. Kod normotenzivnih pacijenata (n=205), enalapril
je imao numerički veće dejstvo na proteinuriju u odnosu na losartan
(-33,0% (95% CI -47,2; -15,0) naspram -16,6% (95% CI -34,9; 6,8)), kao i
na GFR (9,4 (95% CI 0,4; 18,4) naspram -4,0 (95% CI -13,1; 5,0)
ml/min/1,73m²). Kod pacijenata sa hipertenzijom (n=49), losartan je imao
numerički veće dejstvo na proteinuriju (-44,5% (95% CI -64,8; -12,4)
naspram -39,5% (95% CI -62,5; -2,2)) i GFR (18,9 (95% CI 5,2; 32,5)
naspram -13,4 (95% CI -27,3; 0,6) ml/min/1,73 m²).
Kliničko ispitivanje raspona doze lijeka otvorenog dizajna sprovedeno je
u cilju procjene bezbjednosti i efikasnosti losartana kod pedijatrijskih
pacijenata sa hipertenzijom, uzrasta od 6 mjeseci do 6 godina. Ukupno
101 pacijent je randomizovan da primi jednu od tri različite početne
doze losartana: nisku dozu od 0,1 mg/kg/dan (N=33), srednju dozu od 0,3
mg/kg/dan (N=34) ili visoku dozu od 0,7 mg/kg/dan (N=34). Od ukupnog
broja ispitanika, 27 su bila odojčad, odnosno kako je definisano, djeca
uzrasta od 6 mjeseci do 23 mjeseca. Doza ispitivanog lijeka se postepeno
povećavala u trećoj, šestoj i devetoj nedjelji kod pacijenata kod kojih
nije postignuta ciljna vrijednost krvnog pritiska, a koji još uvijek
nijesu primili maksimalnu dozu (1,4 mg/ kg/dan, a da ne prelazi 100
mg/dan) losartana.
Od 99 pacijenata koji su dobijali ispitivani lijek, 90 (90,9%)
pacijenata je nastavilo učešće u produžetku studije, pri čemu su praćeni
svaka 3 mjeseca. Srednje trajanje terapije bilo je 264 dana.
Dakle, prosječno sniženje vrijednosti krvnog pritiska sa početnih
vrijednosti je bilo slično u svim terapijskim grupama (promjena
vrijednosti sistolnog krvnog pritiska od početnih vrijednosti do 3.
nedjelje bila je -7,3; -7,6 i -6,7 mmHg u grupama sa niskom, srednjom,
odnosno visokom dozom; smanjenje vrijednosti dijastolnog krvnog pritiska
od početnih vrijednosti do 3. nedjelje je iznosilo -8,2; -5,1 i 6,7 mmHg
u grupama sa niskom, srednjom, odnosno visokom dozom); međutim, nije
bilo statistički značajnog dozno-zavisnog terapijskog odgovora u pogledu
vrijednosti sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska.
U dozama do 1,4 mg/kg, losartan se poslije 12 nedjelja terapije,
uopšteno dobro podnosio kod djece sa hipertenzijom uzrasta od 6 mjeseci
do 6 godina. Ukupan bezbjednosni profil lijeka je bio sličan u svim
terapijskim grupama.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primjene, losartan se dobro resorbuje i podliježe
metabolizmu prvog prolaza, pri čemu nastaje aktivni metabolit
karboksilne kiseline, kao i drugi neaktivni metaboliti. Sistemska
bioraspoloživost losartana iz tableta je približno 33%. Srednje
maksimalne koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita se
postižu, nakon 1 sat, odnosno nakon 3-4 sata.
Distribucija
Losartan i njegov aktivni metabolit se u visokom procentu (≥ 99%) vezuju
za proteine plazme, prevashodno albumin. Volumen distribucije losartana
je 34 litra.
Biotransformacija
Oko 14% intravenski ili oralno primijenjene doze losartana se konvertuje
u njegov aktivni metabolit. Nakon oralne i intravenske primjene
radioaktivno obilježenog ¹⁴C losartan-kalijuma, radioaktivnost u plazmi
prvenstveno se pripisuje losartanu i njegovom aktivnom metabolitu.
Minimalna konverzija losartana u aktivni metabolit zabilježena je kod
oko 1% ispitanika. Pored aktivnog, stvaraju se i neaktivni metaboliti.
Eliminacija
Plazma klirens losartana i njegovog aktivnog metabolita iznosi oko 600
ml/min, odnosno 50 ml/min. Renalni klirens losartana i njegovog aktivnog
metabolita je oko 74 ml/min, odnosno 26 ml/min. Nakon oralne primjene
losartana, oko 4% unete doze izlučuje se nepromijenjeno putem urina, dok
se oko 6% doze izlučuje putem urina kao aktivni metabolit.
Farmakokinetika losartana i njegovog aktivnog metabolita je linearna pri
oralnoj primjeni losartan kalijuma u dozama do 200 mg.
Nakon oralne primjene, koncentracije losartana i njegovog aktivnog
metabolita u plazmi opadaju polieksponencijalno, sa terminalnim
poluvremenom eliminacije od oko 2 sata, odnosno 6-9 sati. Pri primjeni
doze od 100 mg jednom dnevno, ne dolazi do značajne akumulacija
losartana niti njegovog aktivnog metabolita u plazmi.
Losartan i njegovi metaboliti eliminišu se i bilijarnom i urinarnom
ekskrecijom. Nakon oralne/intravenske primjene losartana obilježenog
radioaktivnim izotopom ¹⁴C kod osoba muškog pola, oko 35%/43%
radioaktivnosti se detektuje u urinu, a 58%/50% u fecesu.
Posebne populacije pacijenata
Koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi ne
razlikuju se značajano kod starijih u odnosu na mlađe pacijente sa
hipertenzijom.
Koncentracije losartana u plazmi kod žena sa hipertenzijom su bile i do
dva puta veće u odnosu na muškarce, dok se koncentracije aktivnog
metabolita nijesu značajno razlikovale.
Nakon oralne primjene kod pacijenata sa blagom do umjerenom cirozom
jetre prouzrokovanom alkoholom, koncentracije losartana i njegovog
aktivnog metabolita u plazmi bile su 5 puta, odnosno 1,7 puta veće u
odnosu na mlade dobrovoljce muškog pola (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Ne dolazi do promjene koncentracije losartana u plazmi kod pacijenata sa
klirensom kreatinina preko 10 ml/min. U poređenju sa pacijentima sa
očuvanom funkcijom bubrega, površina ispod krive (PIK) losartana je
približno dva puta veća kod pacijenata na hemodijalizi. Nema promjena u
koncentracijama aktivnog metabolita u plazmi kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega i pacijenata na hemodijalizi.
Ni losartan ni njegov aktivni metabolit se ne mogu ukloniti
hemodijalizom.
Farmakokinetika kod pedijatrijskih pacijenata
Farmakokinetika losartana ispitana je kod 50 pedijatrijskih pacijenata
sa hipertenzijom uzrasta od > 1 mjesec do < 16 godina, nakon oralne
primjene losartana u dozi od približno 0,54 do 0,77 mg/kg jednom dnevno
(prosječne doze).
Rezultati su pokazali da u svim uzrasnim grupama dolazi do formiranja
aktivnog metabolita losartana. Farmakokinetički parametri losartana
nakon oralne primjene su bili približno slični kod odojčadi i male
djece, djece predškolskog i školskog uzrasta i adolescenata. Između
uzrasnih grupa su postojale značajne razlike u farmakokinetičkim
parametrima aktivnog metabolita. Ove razlike su bile statistički
značajne pri poređenju djece predškolskog uzrasta sa adolescentima.
Izloženost lijeku kod odojčadi i male djece je bila srazmjerno visoka.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Pretklinički podaci dobijeni iz standardnih studija opšte farmakologije,
genotoksičnosti i karcinogenog potencijala ne ukazuju na posebne rizike
pri primjeni lijeka kod ljudi. U studijama toksičnosti ponovljenih doza,
primjena losartana je dovela do smanjenja parametara crvenih krvnih
ćelija (broj eritrocita, vrijednosti hemoglobina i hematokrita),
povećanja koncentracije azota iz uree u serumu i povremenog povećanja
koncentracije kreatinina u serumu, smanjenja mase srca (bez
odgovarajućih histoloških promjena) i gastrointestinalnih promjena
(lezije mukozne membrane, ulceracije, erozije, hemoragije). Kao i za
ostale supstance koje direktno djeluju na renin-angiotenzin sistem, i za
losartan je pokazano da ispoljava negativan uticaj na kasni fetalni
razvoj, dovodeći do fetalne smrti i malformacija.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro film tablete:
celuloza, mikrokristalna;
laktoza monohidrat;
skrob, kukuruzni, djelimično preželatinizovani;
natrijum skrob glikolat;
magnezijum stearat.
Obloga film tablete (Opadry white):
hidroksipropilceluloza;
hipromeloza;
titan dioksid.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Al/PVC-PVC/PVdC blister koji sadrži 10 film
tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o. Podgorica, ul. Svetozara Markovića br. 46, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/261 - 3509
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
22.01.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine