Lorviqua uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Lorviqua, 25 mg, film tableta

Lorviqua, 100 mg, film tableta

INN: lorlatinib

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Lorviqua, 25 mg, film tableta

Svaka film tableta sadrži 25 mg lorlatiniba.

Ekscipijensi sa poznatim dejstvom

Svaka film tableta sadrži 1,58 mg laktoza monohidrata.

Lorviqua, 100 mg, film tableta

Svaka film tableta sadrži 100 mg lorlatiniba.

Ekscipijensi sa poznatim dejstvom

Svaka film tableta sadrži 4,20 mg laktoza monohidrata.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta (tableta).

Lorviqua, 25 mg, film tableta

Okrugla (8 mm) svijetlo roza film tableta s trenutnim oslobađanjem, sa
utisnutom oznakom „Pfizer“ na jednoj strani i „25“ i „LLN“ na drugoj
strani.

Lorviqua, 100 mg, film tableta

Ovalna (8,5 x 17 mm) tamno roza film tableta s trenutnim oslobađanjem,
sa utisnutom oznakom „Pfizer“ na jednoj strani i „LLN 100“ na drugoj
strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Lijek Lorviqua indikovan je kao monoterapija za liječenje odraslih
pacijenata sa ALK (engl. anaplastic lymphoma kinase) pozitivnim
uznapredovalim nesitnoćelijskim karcinomom pluća (engl. non-small cell
lung cancer, NSCLC) koji nijesu prethodno bili liječeni ALK inhibitorom.

Lijek Lorviqua indikovan je kao monoterapija za liječenje odraslih
pacijenata sa ALK pozitivnim uznapredovalim nesitnoćelijskim karcinomom
pluća, čija je bolest uznapredovala nakon primjene:

- alektiniba ili ceritiniba kao prve terapije ALK inhibitorom tirozin
kinaze (engl. tyrosine kinase inhibitor - TKI); ili

- krizotiniba i najmanje jednog drugog ALK inhibitora tirozin kinaze.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje lorlatinibom treba da započne i prati ljekar iskusan u
primjeni antikancerskih ljekova.

Detekcija ALK-pozitivnog NSCLC-a je neophodna prilikom izbora pacijenata
za liječenje lorlatinibom jer su to jedini pacijenti za koje se ova
terapija pokazala korisnom. Procjenu za ALK-pozitivan NSCLC bi trebalo
da obavljaju laboratorije sa dokazanom stručnošću u specifičnoj
tehnologiji koja se koristi. Neodgovarajuće izvođenje testa može dovesti
do nepouzdanih rezultata testiranja.

Doziranje

Preporučena doza lorlatiniba je 100 mg, oralno jednom dnevno.

Trajanje liječenja

Liječenje lorlatinibom bi trebalo nastaviti do progresije bolesti ili
neprihvatljive toksičnosti.

Odložene ili propuštene doze

Ako je doza lijeka Lorviqua propuštena, onda pacijent treba da je uzme
čim se sjeti, osim u slučaju da je preostalo manje od 4 sata do sljedeće
doze i u tom slučaju pacijent ne treba da uzme propuštenu dozu.
Pacijenti ne treba da uzimaju 2 doze istovremeno kako bi nadoknadili
propuštenu dozu.

Prilagođavanje doze

Možda će biti potreban privremeni prekid doziranja ili smanjenje doze u
zavisnosti od individualne bezbjednosti i podnošljivosti. Nivoi
smanjenja doza lorlatiniba sažeti su u nastavku:

- Prvo smanjenje doze: 75 mg oralno jednom dnevno

- Drugo smanjenje doze: 50 mg oralno jednom dnevno

Potrebno je trajno prekinuti primjenu lorlatiniba ako pacijent ne
podnosi dozu od 50 mg koja se uzima oralno jednom dnevno.

Preporuke za prilagođavanje doze zbog toksičnosti i kod pacijenata kod
kojih je došlo do razvoja atrioventrikularnog (AV) bloka navedene su u
Tabeli 1.

+---------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1. Preporučena prilagođavanja doze lorlatiniba zbog neželjenih |
| reakcija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Neželjena reakcija^(a) | Doziranje lorlatiniba |
+:====================================+:====================================+
| Hiperholesterolemija ili hipertrigliceridemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Blaga hiperholesterolemija | Uvedite ili prilagodite terapiju za |
| | snižavanje nivoa lipida^(b) u |
| (holesterol između GGN-a i | skladu sa odgovarajućim uputstvima |
| 300 mg/dl ili između GGN-a i | o propisivanju; nastavite s |
| 7,75 mmol/l) | primjenom iste doze lorlatiniba. |
| | |
| ILI | |
| | |
| Umjerena hiperholesterolemija | |
| | |
| (holesterol između 301 i | |
| 400 mg/dl ili između 7,76 i | |
| 10,34 mmol/l) | |
| | |
| ILI | |
| | |
| Blaga hipertrigliceridemija | |
| | |
| (trigliceridi između 150 i | |
| 300 mg/dl ili 1,71 i 3,42 mmol/l) | |
| | |
| ILI | |
| | |
| Umjerena hipertrigliceridemija | |
| | |
| (trigliceridi između 301 i | |
| 500 mg/dl ili 3,43 i 5,7 mmol/l) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Teška hiperholesterolemija | Uvedite terapiju za snižavanje |
| | nivoa lipida ^(b); ako je pacijent |
| (holesterol između 401 i | već na terapiji za snižavanje nivoa |
| 500 mg/dl ili između 10,35 i | lipida, povećajte dozu te |
| 12,92 mmol/l) | terapije^(b) u skladu sa |
| | odgovarajućim uputstvima o |
| ILI | propisivanju; ili zamijenite sa |
| | novom terapijom za snižavanje nivoa |
| Teška hipertrigliceridemija | lipida^(b). Nastavite sa primjenom |
| | iste doze lorlatiniba bez prekida. |
| (trigliceridi između 501 i | |
| 1000 mg/dl ili 5,71 i | |
| 11,4 mmol/l) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hiperholesterolemija koja je opasna | Uvedite terapiju za snižavanje |
| po život | nivoa lipida ^(b) ili povećajte |
| | dozu ove terapije^(b) u skladu sa |
| (holesterol iznad 500 mg/dl ili | odgovarajućim uputstvima o |
| iznad 12,92 mmol/l) | propisivanju ili zamijenite sa |
| | novom terapijom za snižavanje nivoa |
| ILI | lipida^(b). Prekinite primjenu |
| | lorlatiniba dok se |
| Hipertrigliceridemija koja je | hiperholesterolemija i/ili |
| opasna po život | hipertrigliceridemija ne vrate na |
| | umjereni ili blagi stepen težine. |
| (trigliceridi iznad 1000 mg/dl | |
| ili iznad 11,4 mmol/l) | Ponovo uvedite lorlatinib u istoj |
| | dozi, dok je terapija za snižavanje |
| | nivoa lipida^(b) na maksimalnoj |
| | dozi, a u skladu s odgovarajućim |
| | uputstvima o propisivanju. |
| | |
| | Ako se teška hiperholesterolemija |
| | i/ili hipertrigliceridemija vrate, |
| | uprkos maksimalno povećanoj |
| | terapiji za smanjenje nivoa |
| | lipida^(b) u skladu s odgovarajućim |
| | uputstvima o propisivanju, smanjite |
| | dozu lorlatiniba za 1 nivo doze. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Dejstva na centralni nervni sistem (CNS) (obuhvata psihotična dejstva i |
| promjene raspoloženja, kognitivnog i mentalnog statusa ili govora) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gradus 2: Umjereni | Prekinite primjenu dok toksičnost |
| | ne bude manja ili jednaka |
| ILI | gradusu 1. Potom ponovo uvedite |
| | lorlatinib u dozi smanjenoj za |
| Gradus 3: Teški | 1 nivo. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gradus 4: Opasno po život / | Trajno prekinite primjenu |
| Indikovana hitna intervencija | lorlatiniba. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povećanje nivoa lipaze / amilaze |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gradus 3: Teški | Prekinite primjenu lorlatiniba dok |
| | se lipaza ili amilaza ne vrate na |
| ILI | početne vrijednosti. Potom ponovo |
| | uvedite lorlatinib u dozi smanjenoj |
| Gradus 4: Opasno po život / | za 1 nivo. |
| Indikovana hitna intervencija | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Intersticijalna bolest pluća (engl. interstitial lung disease – ILD) / |
| Pneumonitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gradus 1: Blagi | Prekinite primjenu lorlatiniba dok |
| | se simptomi ne vrate na početne |
| ILI | vrijednosti i razmotrite uvođenje |
| | kortikosteroida. Ponovo uvedite |
| Gradus 2: Umjereni | lorlatinib u dozi smanjenoj za |
| | 1 nivo. |
| | |
| | Trajno prekinite primjenu |
| | lorlatiniba ako se intersticijalna |
| | bolest pluća/pneumonitis ponovo |
| | javi ili ne dođe do oporavka nakon |
| | 6 sedmica od prekida primjene |
| | lorlatiniba i terapije |
| | kortikosteroidima. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gradus 3: Teški | Trajno prekinite primjenu |
| | lorlatiniba. |
| ILI | |
| | |
| Gradus 4: Opasno po život / | |
| Indikovana hitna intervencija | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Produženje PR intervala / Atrioventrikularni (AV) blok |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| AV blok prvog stepena: | Nastavite sa primjenom iste doze |
| | lorlatiniba bez prekida. Razmotrite |
| Asimptomatski | dejstva konkomitantnih ljekova, |
| | procijenite i korigujte |
| | elektrolitni disbalans koji može |
| | dovesti do produženja PR intervala. |
| | Pažljivo pratite EKG/simptome |
| | potencijalno povezane s AV blokom. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| AV blok prvog stepena: | Prekinite primjenu lorlatiniba. |
| | Razmotrite dejstva konkomitantnih |
| Simptomatski | ljekova, procijenite i korigujte |
| | elektrolitni disbalans koji može |
| | dovesti do produženja PR intervala. |
| | Pažljivo pratite EKG/simptome |
| | potencijalno povezane s AV blokom. |
| | Ako se simptomi povuku, ponovo |
| | uvedite lorlatinib u dozi smanjenoj |
| | za 1 nivo. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| AV blok drugog stepena | Prekinite primjenu lorlatiniba. |
| | Razmotrite dejstva konkomitantnih |
| Asimptomatski | ljekova, procijenite i korigujte |
| | elektrolitni disbalans koji može |
| | dovesti do produženja PR intervala. |
| | Pažljivo pratite EKG/simptome |
| | potencijalno povezane s AV blokom. |
| | Ako u narednim zapisima EKG-a nema |
| | AV bloka drugog stepena, ponovo |
| | uvedite lorlatinib u dozi smanjenoj |
| | za 1 nivo. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| AV blok drugog stepena | Prekinite primjenu lorlatiniba. |
| | Razmotrite dejstva konkomitantnih |
| Simptomatski | ljekova, procijenite i korigujte |
| | elektrolitni disbalans koji može |
| | dovesti do produženja PR intervala. |
| | Uputite pacijenta na posmatranje i |
| | praćenje rada srca. Razmotrite |
| | ugradnju pejsmejkera u slučaju da |
| | se održava postojanje simptomatskog |
| | AV bloka. Ako se simptomi i AV blok |
| | drugog stepena povuku ili ako se |
| | pacijent vrati na asimptomatski AV |
| | blok prvog stepena, ponovo uvedite |
| | lorlatinib u dozi smanjenoj za |
| | 1 nivo. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Kompletni AV blok | Prekinite primjenu lorlatiniba. |
| | Razmotrite dejstva konkomitantnih |
| | ljekova, procijenite i korigujte |
| | elektrolitni disbalans koji može |
| | dovesti do produženja PR intervala. |
| | Uputite pacijenta na posmatranje i |
| | praćenje rada srca. Kada postoje |
| | ozbiljni simptomi udruženi sa |
| | AV blokom, može biti indikovano |
| | stavljanje pejsmejkera. Ako se |
| | AV blok ne povuče, treba razmotriti |
| | stavljanje trajnog pejsmejkera. |
| | |
| | Ako je stavljen pejsmejker, ponovo |
| | uvedite lorlatinib u punoj dozi. |
| | Ako nije stavljen pejsmejker, |
| | ponovo uvedite lorlatinib u dozi |
| | smanjenoj za 1 nivo tek kada |
| | simptomi nestanu i kada je |
| | PR interval kraći od 200 ms. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hipertenzija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gradus 3. stepen (sistolni krvni | Ne primjenjujte lorlatinib dok se |
| pritisak 160 mmHg ili viši ili | stanje hipertenzije ne vrati na |
| dijastolni krvni pritisak 100 mmHg | gradus 1 ili manje (sistolni krvni |
| ili viši; indikovana medicinska | pritisak manji od 140 mmHg i |
| intervencija; više od jednog | dijastolni krvni pritisak manji od |
| antihipertenziva ili indikovana | 90 mmHg), zatim nastavite sa |
| intenzivnija terapija od prethodno | primjenom iste doze lorlatiniba. |
| primjenjene) | |
| | Ako se ponovo pojavi hipertenzija |
| | gradus 3, ne primjenjujte |
| | lorlatinib dok se stanje |
| | hipertenzije ne vrati na gradus 1 |
| | ili manje, a potom nastavite da |
| | primjenjujete smanjenu dozu. |
| | |
| | Ako se optimalnim medicinskim |
| | liječenjem ne može postići |
| | odgovarajuća kontrola hipertenzije, |
| | trajno prekinite primjenu |
| | lorlatiniba. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 4. stepen (posljedice koje mogu | Ne primjenjujte lorlatinib dok se |
| biti životno ugrožavajuće, hitna | stanje hipertenzije ne vrati na 1. |
| intervencija je indikovana) | stepen ili manje, zatim nastavite |
| | sa primjenom smanjene doze ili |
| | trajno prekinite primjenu |
| | lorlatiniba. |
| | |
| | Ako se ponovno pojavi hipertenzija |
| | 4. stepena, trajno prekinite |
| | primjenu lorlatiniba. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hiperglikemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gradus 3 | Ne primjenjujte lorlatinib dok |
| | hiperglikemija ne bude pod |
| ILI | odgovarajućom kontrolom, a zatim |
| | nastavite primjenjivati sljedeću |
| Gradus 4 (perzistentna | nižu dozu lorlatiniba. |
| hiperglikemija veća od 250 mg/dl, | |
| iako je primijenjena optimalna | Ako se optimalnim medicinskim |
| terapija za liječenje | liječenjem ne može postići |
| hiperglikemije) | odgovarajuća kontrola |
| | hiperglikemije, trajno prekinite |
| | primjenu lorlatiniba. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Druge neželjene reakcije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gradus 1: Blagi | Razmislite o tome da ne mijenjate |
| | dozu ili je smanjite za 1 nivo |
| ILI | doze, prema kliničkoj indikaciji. |
| | |
| Gradus 2: Umjereni | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Veći ili jednak gradusu 3: Teški | Prekinite primjenu lorlatiniba dok |
| | se simptomi ne povuku na nivo koji |
| | je manji ili jednak gradusu 2 ili |
| | početnim vrijednostima. Potom |
| | ponovo uvedite lorlatinib u dozi |
| | smanjenoj za 1 nivo. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Skraćenice: CNS = centralni nervni system; CTCAE=Zajednički terminološki |
| kriterijumi za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for |
| Adverse Events); EKG=elektrokardiogram; |
| HMG CoA=3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A; NCI=Nacionalni Institut za |
| rak (engl. National Cancer Institute); GGN=gornja granica normalnih |
| vrijednosti. |
| |
| ^(a) Kategorije gradusa se zasnivaju na NCI CTCAE klasifikacijama. |
| |
| ^(b) Terapija za smanjenje nivoa lipida može podrazumijevati: inhibitor |
| HMG CoA reduktaze, nikotinsku kiselinu, derivate fibratne kiseline ili |
| etilne estere omega-3 masnih kiselina. |
+---------------------------------------------------------------------------+

Snažni inhibitori citohroma P‑450 (CYP) 3A4/5

Istovremena primjena lorlatiniba s ljekovima koji su snažni inhibitori
CYP3A4/5 i proizvodima soka od grejpfruta može povećati koncentracije
lorlatiniba u plazmi. Potrebno je razmotriti istovremenu primjenu nekog
drugog lijeka koji ima manji potencijal za inhibiciju CYP3A4/5 (vidjeti
dio 4.5). Ako se mora istovremeno davati snažan inhibitor CYP3A4/5, mora
da se snizi početna doza lorlatiniba od 100 mg jednom dnevno na dozu od
75 mg jednom dnevno (vidjeti djelove 4.5 i 5.2). Ako se prekine
istovremena primjena snažnog inhibitora CYP3A4/5, potrebno je nastaviti
s lorlatinibom u dozi koja je primjenjivana prije uvođenja snažnog
inhibitora CYP3A4/5 i nakon isteka perioda potrebnog za potpunu
eliminaciju lijeka iz organizma (engl. washout period) od 3 do 5
poluvremena eliminacije snažnog inhibitora CYP3A4/5.

Posebne populacije

Starije osobe (≥ 65 godina)

Zbog ograničenih podataka o ovoj populaciji, ne može se dati preporuka
za doziranje kod pacijenata starosti 65 godina i starijih (vidjeti
dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa normalnom funkcijom
bubrega i sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega [apsolutni
procijenjeni nivo glomerularne filtracije, engl. absolute estimated
glomerular filtration rate (eGFR): ≥ 30 ml/min]. Smanjena doza
lorlatiniba se preporučuje kod pacijenata sa teškim, oštećenjem funkcije
bubrega (apsolutni eGFR < 30 ml/min), npr. kao početnu dozu uzeti 75 mg
oralno, jednom dnevno. (vidjeti dio 5.2). Nijesu dostupne informacije za
pacijente na dijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije jetre. Nijesu dostupne informacije u vezi sa
upotrebom lorlatiniba kod pacijenta sa umjerenim ili teškim oštećenjem
funkcije jetre. Zato, upotreba lorlatiniba se ne preporučuje kod
pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti
dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lorlatiniba nijesu još utvrđene kod
pedijatrijskih pacijenata mlađih od 18 godina. Nema raspoloživih
podataka.

Način primjene

Lijek Lorviqua je namijenjen za oralnu upotrebu.

Pacijente treba podstaknuti da uzimaju svoju dozu lorlatiniba u
približno isto vrijeme svaki dan sa hranom ili bez nje (vidjeti
dio 5.2). Tablete treba progutati cijele (ne smiju se žvakati, lomiti
ili dijeliti prije gutanja). Tableta se ne smije uzeti ako je slomljena,
napukla ili oštećena na neki drugi način.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na lorlatinib ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u
dijelu 6.1.

Istovremena primjena snažnih induktora CYP3A4/5 (vidjeti djelove 4.4
i 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Hiperlipidemija

Primjena lorlatiniba povezana je sa povišenim vrijednostima holesterola
i triglicerida u serumu (vidjeti dio 4.8). Medijana vremena do pojave
povećanja holesterola i triglicerida u serumu teškog stepena iznosi
104 dana (raspon: od 29 do 518 dana), odnosno 120 dana (raspon: od 15 do
780 dana). Potrebno je pratiti holesterol i trigliceride u serumu prije
početka liječenja lorlatinibom; 2, 4 i 8 sedmica nakon početka liječenja
lorlatinibom i potom redovno. Ako je indikovano, potrebno je uvoditi ili
povećati dozu ljekova za snižavanje nivoa lipida (vidjeti dio 4.2).

Dejstva na centralni nervni sistem

Kod pacijenata koji su primali lorlatinib zabilježeni su efekti na
centralni nervni sistem (CNS), što podrazumijeva psihotična dejstva i
promjene kognitivne funkcije, raspoloženja, mentalnog statusa ili govora
(vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata kod kojih se razviju efekti na CNS
može biti potrebno prilagođavanje doze ili prekid primjene lijeka
(vidjeti dio 4.2).

Atrioventrikularni blok

Lorlatinib je ispitivan u populaciji pacijenata iz koje su isključeni
pacijenti koji su imali AV blok drugog ili trećeg stepena (osim ako su
imali pejsmejker) ili bilo koji AV blok sa PR intervalom > 220 ms.
Zabilježeno je produženje PR intervala i AV blok kod pacijenata koji
primaju lorlatinib (vidjeti dio 5.2). Pratite elektrokardiogram (EKG)
prije započinjanja primjene lorlatiniba i potom mjesečno, posebno kod
pacijenata koji imaju predisponirajuća stanja koja mogu dovesti do
pojave klinički značajnih srčanih događaja. Možda će biti potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata kod kojih se razvio AV blok (vidjeti
dio 4.2).

Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore

Smanjenje ejekcione frakcije lijeve komore (engl. left ventricular
ejection fraction – LVEF) zabilježeno je kod pacijenata koji su primali
lorlatinib i koji su imali početnu procjenu i najmanje jednu kontrolnu
procjenu LVEF. Na osnovu dostupnih podataka iz kliničkog ispitivanja,
nije moguće odrediti uzročni odnos između efekata na promjene u srčanoj
kontraktilnosti i lorlatiniba. Kod pacijenata sa faktorima rizika za
bolest srca i onih sa stanjima koja mogu uticati na LVEF, potrebno je
razmotriti praćenje rada srca, uključujući procjenu LVEF prije početka i
tokom liječenja. Kod pacijenata kod kojih se tokom liječenja razviju
značajni znaci/simptomi srčanih bolesti, potrebno je razmotriti praćenje
rada srca, uključujući procjenu LVEF.

Povećanje nivoa lipaze i amilaze

Kod pacijenata koji su primali lorlatinib javljalo se povećanje nivoa
lipaze i/ili amilaze (vidjeti dio 4.8). Medijana vremena do pojave
povećanja nivoa lipaze i amilaze u serumu je 141 dan (raspon: od 1 do
1091 dan), odnosno 138 dana (raspon: od 1 do 1112 dana). Potrebno je
uzeti u obzir rizik za nastanak pankreatitisa kod pacijenata koji
primaju lorlatinib zbog istovremene hipertrigliceridemije i/ili
potencijalnog intrinzičnog mehanizma. Zbog mogućeg povećanja nivoa
lipaze i amilaze, potrebno je pratiti pacijente prije početka liječenja
lorlatinibom i redovno nakon toga prema kliničkoj indikaciji (vidjeti
dio 4.2).

Intersticijalna bolest pluća / Pneumonitis

Uz primjenu lorlatiniba pojavile su se teške plućne neželjene reakcije
ili plućne neželjene reakcije opasne po život koje se podudaraju s
intersticijalnom bolesti pluća/pneumonitisom (vidjeti dio 4.8). Svakog
pacijenta kod kojeg se pogoršavaju respiratorni simptomi koji ukazuju na
intersticijalnu bolesti pluća/pneumonitis (npr. dispneja, kašalj i
povišena tjelesna temperatura) treba odmah pregledati pod sumnjom na
postojanje intersticijalne bolesti pluća/pneumonitisa. U zavisnosti od
težine stanja, potrebno je privremeno obustaviti i/ili trajno prekinuti
primjenu lorlatiniba (vidjeti dio 4.2).

Hipertenzija

Kod pacijenata koji su primali lorlatinib prijavljena je hipertenzija
(videti dio 4.8). Potrebno je kontrolisati krvni pritisak prije početka
primjene lorlatiniba. Tokom liječenja lorlatinibom, treba pratiti krvni
pritisak nakon 2 nedjelje i poslije toga najmanje jednom mjesečno. U
zavisnosti koliko je teško stanje, potrebno je privremeno prekinuti
primjenu lorlatiniba i nastaviti sa primjenom smanjene doze ili trajno
prekinuti primjenu lorlatiniba (vidjeti dio 4.2).

Hiperglikemija

Kod pacijenata koji su primali lorlatinib pojavila se hiperglikemija
(vidjeti dio 4.8). Nivo glukoze u serumu natašte je potrebno procijeniti
prije početka primjene lorlatiniba i nakon toga, nivo glukoze u serumu
natašte treba pratiti periodično prema nacionalnim smjernicama. U
zavisnosti koliko je teško stanje, potrebno je privremeno prekinuti
primjenu lorlatiniba i nastaviti sa primjenom smanjene doze ili trajno
prekinuti primjenu lorlatiniba (vidjeti dio 4.2).

Interakcije ljekova

U studiji sprovedenoj sa zdravim dobrovoljcima, istovremena primjena
lorlatiniba i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4/5, bila je povezana
sa povišenim vrijednostima alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat
aminotransferaze (AST) bez povećanja ukupnog bilirubina i alkalne
fosfataze (vidjeti dio 4.5). Istovremena primjena snažnog induktora
CYP3A4/5 je kontraindikovana (vidjeti djelove 4.3 i 4.5). Nisu
primijećene klinički značajne promjene u testovima funkcije jetre kod
zdravih ispitanika nakon istovremene primjene lorlatiniba sa
modafinilom, umjerenim induktorom CYP3A4/5 (vidjeti dio 4.5.).

Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu lorlatiniba sa supstratima
CYP3A4/5 uskog terapijskog indeksa, uključujući između ostalog
alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil,
hormonska kontraceptivna sredstva, pimozid, kinidin, sirolimus i
takrolimus jer lorlatinib može smanjiti koncentraciju tih ljekova
(vidjeti dio 4.5).

Plodnost i trudnoća

Pacijenti muškog pola, koji imaju ženske partnerke u reproduktivnom
periodu, moraju koristiti efikasnu kontracepciju, uključujući
prezervativ, a pacijenti muškog pola sa trudnim partnerkama moraju
koristiti prezervative tokom liječenja lorlatinibom i još najmanje
14 sedmica nakon posljednje doze (vidjeti dio 4.6). Plodnost muškarca
može biti smanjena tokom liječenja lorlatinibom (vidjeti dio 5.3). Prije
liječenja, muškarci treba da potraže savjet o efikasnom očuvanju
plodnosti. Potrebno je posavjetovati žene u reproduktivnom periodu da
izbjegavaju trudnoću dok uzimaju lorlatinib. Tokom liječenja
lorlatinibom, pacijentkinjama je potrebna visokoefikasna nehormonska
metoda kontracepcije jer hormonska kontraceptivna sredstva mogu postati
neefikasna zbog djelovanja lorlatiniba (vidjeti dio 4.5 i 4.6). Ako se
ne može izbjeći hormonska metoda kontracepcije, mora se koristiti
prezervativ u kombinaciji sa hormonskom metodom. Potrebno je nastaviti
sa primjenom efikasne kontracepcije najmanje 35 dana nakon završetka
terapije (vidjeti dio 4.6). Nije poznato da li lorlatinib utiče na
plodnost žena.

Nepodnošenje laktoze

Ovaj lijek sadrži laktozu kao pomoćnu supstancu. Pacijenti sa rijetkim
nasljednim poremećajem netolerancije galaktoze, kompletnom
deficijencijom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze, ne smiju
uzimati ovaj lijek.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti od 25 mg
ili 100 mg. Pacijenti na dijeti sa niskim sadržajem natrijuma treba da
znaju da ovaj lijek sadrži zanemarljive količine natrijuma.

4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Farmakokinetičke interakcije

In vitro podaci pokazuju da se lorlatinib primarno metaboliše putem
CYP3A4 i uridin-difosfat-glukuronoziltransferaze (UGT)1A4 sa manjim
doprinosima CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 i UGT1A3.

Djelovanje ljekova na lorlatinib

Induktori CYP3A4/5

Rifampin, snažan induktor CYP3A4/5, primijenjen oralno u dozama od
600 mg jednom dnevno tokom 12 dana, smanjio je kod zdravih dobrovoljaca
srednju vrijednost površine ispod krive lorlatiniba uz vremenski profil
ekstrapoliran od nule do beskonačnosti (eng. area under the curve from
time zero to infinity, AUC_(inf)) za 85% i C_(max) za 76% pojedinačne
oralne doze lorlatiniba od 100 mg; registrovano je i povećanje AST-a i
ALT-a. Istovremena primjena lorlatiniba sa snažnim induktorima CYP3A4/5
(npr. rifampicinom, karbamazepinom, enzalutamidom, mitotanom, fenitoinom
i kantarionom) može smanjiti koncentracije lorlatiniba u plazmi.
Primjena snažnog induktora CYP3A4/5 s lorlatinibom je kontraindikovana
(vidjeti djelove 4.3 i 4.4). Nijesu primijećene klinički značajne
promjene u testovima funkcije jetre kod istovremene oralne primjene
pojedinačne doze lorlatiniba od 100 mg sa umjerenim CYP3A4/5 induktorom
modafinilom (400 mg jednom dnevno tokom 19 dana) kod zdravih
dobrovoljaca. Istovremena primjena modafinila nije imala značajan efekat
na farmakokinetiku lorlatiniba.

Inhibitori CYP3A4/5

Itrakonazol, snažan inhibitor CYP3A4/5, primijenjen oralno u dozi od
200 mg jednom dnevno tokom 5 dana, povećao je srednju vrijednost
površine ispod krive lorlatiniba AUC_(inf) za 42% i C_(max) za 24%
pojedinačne oralne doze lorlatiniba od 100 mg kod zdravih dobrovoljaca.
Istovremena primjena lorlatiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4/5 (npr.
boceprevirom, kobicistatom, itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom,
troleandomicinom, vorikonazolom, ritonavirom, paritaprevirom u
kombinaciji sa ritonavirom i ombitasvirom i/ili dasabuvirom te
ritonavirom u kombinaciji bilo sa elvitegravirom, indinavirom,
lopinavirom ili tipranavirom) može povećati koncentracije lorlatiniba u
plazmi. Proizvodi od grejpfruta takođe mogu povećati koncentracije
lorlatiniba u plazmi i treba ih izbjegavati. Potrebno je razmotriti
istovremenu primjenu nekog drugog lijeka koji ima manji potencijal za
inhibiciju CYP3A4/5. Ako se mora istovremeno primijeniti snažan
inhibitor CYP3A4/5, preporučuje se smanjenje doze lorlatiniba (vidjeti
dio 4.2).

Djelovanje lorlatiniba na druge ljekove

Supstrati CYP3A4/5

In vitro studije su pokazale da je lorlatinib vremenski zavisan
inhibitor, a takođe i induktor CYP3A4/5. Lorlatinib 150 mg, koji je dat
oralno jednom dnevno tokom 15 dana, smanjio je AUC_(inf) za 61% i
C_(max) za 50% pojedinačne oralne doze od 2 mg midazolama (osjetljivog
supstrata CYP3A); stoga, lorlatinib je umjeren induktor CYP3A. Zato je
potrebno izbjegavati istovremenu primjenu lorlatiniba sa supstratima
CYP3A4/5 uskog terapijskog indeksa, uključujući između ostalog
alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil,
hormonska kontraceptivna sredstva, pimozid, kinidin, sirolimus i
takrolimus, s obzirom na to da lorlatinib može smanjiti koncentraciju
tih ljekova (vidjeti dio 4.4).

Supstrati CYP2B6

Lorlatinib 100 mg, koji je dat jednom dnevno tokom 15 dana, smanjio je
AUC_(inf) za 49,5% i C_(max) za 53% pojedinačne oralne doze bupropiona
od 100 mg (kombinovani supstrat CYP2B6 i CYP3A4). Prema tome, lorlatinib
je slab induktor enzima CYP2B6 i nije potrebno prilagođavanje doze kada
se lorlatinib primjenjuje u kombinaciji s ljekovima koji se uglavnom
metabolišu putem enzima CYP2B6.

Supstrati CYP2C9

Lorlatinib 100 mg, koji je dat jednom dnevno tokom 15 dana, smanjio je
AUC_(inf) za 43% i C_(max) za 15% pojedinačne, oralno primijenjene doze
tolbutamida od 500 mg (supstrat osjetljiv na enzim CYP2C9). Prema tome,
lorlatinib je slab induktor enzima CYP2C9 i nije potrebno prilagođavanje
doze za ljekove koji se uglavnom metabolišu putem enzima CYP2C9.
Međutim, pacijente treba pratiti u slučaju istovremene primjene ljekova
sa uskim terapijskim indeksom, a koji se metabolišu putem enzima CYP2C9
(npr. kumarinski antikoagulansi).

Supstrati UGT

Lorlatinib 100 mg, koji je dat jednom dnevno tokom 15 dana, smanjio je
AUC_(inf) za 45% i C_(max) za 28% pojedinačne oralne doze acetaminofena
od 500 mg (UGT, SULT i CYP1A2, 2A6, 2D6 i 3A4 supstrat). Prema tome,
lorlatinib je slab induktor enzima UGT i nije potrebno prilagođavanje
doze za ljekove koji se uglavnom metabolišu putem enzima UGT.

Međutim, pacijente treba pratiti u slučaju istovremene primjene ljekova
sa uskim terapijskim indeksom, a koji se metabolišu putem enzima UGT.

Supstrati P-glikoproteina

Lorlatinib 100 mg, koji je dat jednom dnevno tokom 15 dana, smanjio je
AUC_(inf) za 67% i C_(max) za 63% pojedinačne oralne doze feksofenadina
od 60 mg [supstrat osjetljiv na P-glikoprotein (P-gp)]. Prema tome,
lorlatinib je umjereni induktor P-gp. Potreban je oprez kada se ljekovi
s uskim terapijskim indeksom koji su supstrati P-gp-a (npr. digoksin,
dabigatran eteksilat), primjenjuju u kombinaciji s lorlatinibom zbog
mogućeg smanjenja koncentracija ovih supstrata u plazmi.

In vitro studije inhibicije i indukcije drugih CYP enzima

In vitro, lorlatinib ima mali potencijal da izazove interakciju sa
drugim ljekovima putem indukcije CYP1A2.

In vitro studije sa transporterima ljekova koji nijesu P-gp

In vitro studije su pokazale da lorlatinib možda ima potencijal da
inhibira protein rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer
resistance protein, BCRP (gastrointestinalni trakt)), OATP1B1, OATP1B3,
OCT1, MATE1 i OAT3 pri klinički značajnim koncentracijama. Lorlatinib se
u kombinaciji sa supstratima BCRP-a, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 i
OAT3 mora oprezno primjenjivati, jer se ne mogu isključiti klinički
značajne promjene u izloženosti navedenim supstratima u plazmi.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija za muškarce i za žene

Potrebno je posavjetovati žene u reproduktivnom periodu da izbjegavaju
trudnoću dok uzimaju lorlatinib. Tokom liječenja lorlatinibom,
pacijentkinjama je potrebna visokoefikasna nehormonska metoda
kontracepcije jer hormonska kontraceptivna sredstva mogu postati
neefikasna zbog djelovanja lorlatiniba (vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Ako
se ne može izbjeći hormonska metoda kontracepcije, mora se koristiti
prezervativ u kombinaciji sa hormonskom metodom. Efikasna kontracepcija
mora da se primjenjuje još najmanje 35 dana nakon završetka primjene
terapije.

Tokom liječenja lorlatinibom i tokom najmanje 14 sedmica nakon
posljednje doze, pacijenti muškog pola, koji imaju ženske partnerke u
reproduktivnom periodu, moraju koristiti efikasnu kontracepciju,
uključujući prezervativ, a pacijenti muškog pola sa trudnim partnerkama
moraju koristiti prezervative.

Plodnost

Na osnovu nekliničkih nalaza bezbjednosti, plodnost muškaraca može biti
kompromitovana tokom liječenja lorlatinibom (vidjeti dio 5.3). Nije
poznato da li lorlatinib utiče na plodnost žena. Prije liječenja,
muškarci treba da potraže savjet o efikasnom očuvanju plodnosti.

Trudnoća

Ispitivanja sa životinjama pokazala su embrio-fetalnu toksičnost
(vidjeti dio 5.3). Nema podataka o primjeni lorlatiniba kod trudnica.
Lorlatinib može izazvati oštećenje fetusa kada se daje trudnoj ženi.

Primjena lorlatiniba se ne savjetuje tokom trudnoće i ženama u
reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se lorlatinib i njegovi metaboliti izlučuju u majčino
mlijeko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče.

Lorlatinib se ne smije koristiti tokom perioda dojenja. Dojenje treba
prekinuti tokom liječenja lorlatinibom i još 7 dana nakon posljednje
doze.

4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lorlatinib ima umjeren uticaj na upravljanje vozilima i rukovanje
mašinama. Neophodan je oprez pri upravljanju vozilima ili rukovanju
mašinama jer se kod pacijenata mogu javiti dejstva na CNS (vidjeti
dio 4.8).

4.8 Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su hiperholesterolemija
(81,1%), hipertrigliceridemija (67,2%), edem (55,7%), periferna
neuropatija (43,7%), povećanje tjelesne mase (30,9%), dejstva na
kognitivne funkcije (27,7%), umor (27,3%), artralgija (23,5%), dijareja
(22,9%) i dejstva na raspoloženje (21,0%) .

Ozbiljne neželjene reakcije prijavljene su kod 7,4% pacijenata koji su
primali lorlatinib. Najčešće ozbiljne neželjene reakcije na lijek bile
su dejstva na kognitivne funkcije i pneumonitis.

Zbog neželjenih reakcija došlo je do smanjenja doze kod 20,0% pacijenata
koji su dobijali lorlatinib. Najčešće neželjene reakcije koje su dovele
do smanjenja doza bile su edem i periferna neuropatija. Trajni prekid
terapije povezan sa neželjenim reakcijama se desio kod 3,2% pacijenata
koji su dobijali lorlatinib. Najčešće neželjene reakcije koje su dovele
do trajnih prekida bile su dejstva na kognitivne funkcije, periferna
neuropatija, pneumonitis i psihotična dejstva.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli 2 su prikazane neželjene reakcije koje su se javile kod
476 odraslih pacijenata liječenih lorlatinibom u dozi od 100 mg jednom
dnevno sa uznapredovalim NSCLC iz studije A (N=327) i CROWN studije
(N=149).

Neželjene reakcije navedene u tabeli 2 prikazane su prema klasifikaciji
sistema organa i kategorijama učestalosti na osnovu sljedeće podjele:
veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10), povremena (≥ 1/1000 i
< 1/100), rijetka (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10 000). U
okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema
opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Tabela 2. Neželjene reakcije

+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klasa sistema organa i | Kategorija | Svi gradusi | Gradusi 3‑4 |
| neželjena reakcija | učestalosti | | |
| | | % | % |
+:============================+:===================+:===================+:===================+
| Poremećaji krvi i limfnog | Veoma često | 18,5 | 4,2 |
| sistema | | | |
| | | | |
| Anemija | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji metabolizma i | Veoma često | 81,1 | 18,3 |
| ishrane | | | |
| | Veoma često | 67,2 | 19,3 |
| Hiperholesterolemija^(a) | | | |
| | Često | 9,2 | 3,2 |
| Hipertrigliceridemija^(b) | | | |
| | | | |
| Hiperglikemija | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | Veoma često | 21,0 | 1,5 |
| | | | |
| Efekti na | Često | 6,5 | 0,4 |
| raspoloženje^(c) | | | |
| | Često | 2,0 | 1,7 |
| Psihotični efekti^(d) | | | |
| | | | |
| Promjene mentalnog | | | |
| statusa | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Veoma često | 27,7 | 2,9 |
| | | | |
| Kognitivni efekti^(e) | Veoma često | 43,7 | 2,7 |
| | | | |
| Periferna neuropatija^(f) | Veoma često | 17,9 | 0,6 |
| | | | |
| Glavobolja | Često | 8,2 | 0,6 |
| | | | |
| Efekti na govor^(g) | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji oka | Veoma često | 17,2 | 0,2 |
| | | | |
| Poremećaj vida^(h) | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vaskularni poremećaji | Veoma često | 13,0 | 6,1 |
| | | | |
| Hipertenzija* | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Respiratorni, torakalni i | Često | 1,9 | 0,6 |
| medijastinalni poremećaji | | | |
| | | | |
| Pneumonitis^(i) | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | 22,9 | 1,5 |
| poremećaji | | | |
| | Veoma često | 17,6 | 0,6 |
| Dijareja | | | |
| | Veoma često | 17,4 | 0,2 |
| Mučnina | | | |
| | | | |
| Konstipacija | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog | Veoma često | 13,7 | 0,2 |
| tkiva | | | |
| | | | |
| Osip^(j) | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega i | Često | 3,4 | 0,4 |
| mokraćnog sistema | | | |
| | | | |
| Proteinurija | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog | Veoma često | 23,5 | 0,8 |
| sistema i vezivnog tkiva | | | |
| | Veoma često | 19,3 | 0,2 |
| Artralgija | | | |
| | | | |
| Mijalgija^(k) | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije | Veoma često | 55,7 | 2,7 |
| na mjestu primjene | | | |
| | Veoma često | 27,3 | 1,3 |
| Edem^(l) | | | |
| | | | |
| Umor^(m) | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ispitivanja | Veoma često | 30,9 | 10,1 |
| | | | |
| Povećanje tjelesne mase | Veoma često | 12,4 | 6,9 |
| | | | |
| Povećanje nivoa lipaze | Veoma često | 11,3 | 2,7 |
| | | | |
| Povećanje nivoa amilaze | Povremeno | 0,8 | 0 |
| | | | |
| Produženje PR intervala | | | |
| na elektrokardiogramu | | | |
+-----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Neželjene reakcije, koje predstavljaju isti medicinski koncept ili stanje, grupisane su |
| zajedno i prijavljene kao pojedinačna neželjena reakcija u tabeli iznad. Termini koji su |
| stvarno prijavljeni u studijama i koji pridonose određenoj neželjenoj reakciji navedeni su |
| u zagradama, kao što je prikazano u nastavku. |
| |
| ^(a) Hiperholesterolemija (podrazumijeva povišen nivo holesterola u krvi, |
| hiperholesterolemija). |
| |
| ^(b) Hipertrigliceridemija (podrazumijeva povišen nivo triglicerida u krvi, |
| hipertrigliceridemija). |
| |
| ^(c) Efekti na raspoloženje (podrazumijeva afektivni poremećaj, afektivnu labilnost, |
| agresivnost, agitaciju, bijes, anksioznost, bipolarni I poremećaj, depresivno |
| raspoloženje, depresiju, depresivne simptome, euforično raspoloženje, razdražljivost, |
| maniju, promijenjeno raspoloženje, promjene raspoloženja, napade panike, promjenu |
| ličnosti, stres). |
| |
| ^(d) Psihotični efekti (podrazumijeva zvučnu halucinaciju, halucinaciju, vizualnu |
| halucinaciju). |
| |
| ^(e) Efekti na kognitivnu funkciju (podrazumijeva događaje po klasifikaciji organskih |
| sistema za poremećaje nervnog sistema: amnezija, kognitivni poremećaj, demencija, |
| poremećaj pažnje, oštećenje pamćenja, oštećenje mentalnih funkcija i takođe uključuju |
| događaje iz klasifikacije organskih sistema za psihijatrijske poremećaje: deficit |
| pažnje/hiperaktivni poremećaj, stanje konfuzije, delirijum, dezorijentisanost, poremećaj |
| čitanja). U okviru ovih efekata, pojmovi koji se odnose na poremećaje nervnog sistema su |
| češće bilježeni od onih koji se odnose na psihijatrijske poremećaje, a prema klasifikaciji |
| organskih sistema. |
| |
| ^(f) Periferna neuropatija (podrazumijeva osjećaj žarenja, disesteziju, mravinjanje, |
| poremećaj hoda, hipoesteziju, motornu disfunkciju, mišićnu slabost, neuralgiju, perifernu |
| neuropatiju, neurotoksičnost, paresteziju, perifernu motornu neuropatiju, perifernu |
| senzornu neuropatiju, paralizu peronealnog nerva, senzorni poremećaj). |
| |
| ^(g) Efekti na govor (dizartrija, usporen govor, poremećaj govora). |
| |
| ^(h) Poremećaj vida (podrazumijeva diplopiju, fotofobiju, fotopsiju, zamućeni vid, |
| smanjenu oštrinu vida, oštećenje vida, zamućenja u vidnom polju). |
| |
| ^(i) Pneumonitis (podrazumijeva intersticijalnu bolest pluća, zasjenčenost pluća, |
| pneumonitis). |
| |
| ^(j) Osip (podrazumijeva akneiformni dermatitis, makulopapularni osip, pruritični osip, |
| osip). |
| |
| ^(k) Mijalgija (podrazumijeva muskuloskeletni bol, mijalgiju). |
| |
| ^(l) Edem (podrazumijeva generalizovan edem, edem, periferni edem, periferni otok, otok). |
| |
| ^(m) Malaksalost (podrazumijeva asteniju, malaksalost). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+

Opis odabranih neželjenih reakcija

Hiperholesterolemija/hipertrigliceridemija

Neželjene reakcije u vidu povećanja nivoa serumskog holesterola ili
triglicerida prijavljene su kod 81,1%, odnosno 67,2% pacijenata. Među
njima, blage ili umjerene neželjene reakcije u vidu hiperholesterolemije
ili hipertrigliceridemije javile su se kod 62,8 %, odnosno 47,9 %
pacijenta (vidjeti dio 4.4). Medijana vremena do pojave i
hiperholesterolemije i hipertrigliceridemije bila je 15 dana (raspon
hiperholesterolemije: 1 do 784 dana; opseg hipertrigliceridemije: 1 do
796 dana). Medijana trajanja hiperholesterolemije i
hipertrigliceridemije je bila 451, odnosno i 427 dana.

Dejstva na centralni nervni sistem

Neželjene reakcije CNS-a su primarno bili efekti na kognitivne funkcije
(27,7%), efekti na raspoloženje (21.0%), efekti na govor (8.2%) i
psihotični efekti (6.5%) i uglavnom su bili blagi, prolazni i povukli su
se spontano nakon odlaganja primjene doze i/ili smanjenja doze (vidjeti
dio 4.2 i 4.4). Najčešći efekat na kognitivnu funkciju bilo kog gradusa
bio je poremećaj pamćenja (11,3%), a najčešće neželjene reakcije gradusa
3 ili 4 bili su stanje konfuzije i kognitivni poremećaj (1,7% i 0,8% tim
redoslijedom). Najčešći efekat na raspoloženje bilo kog gradusa bila je
anksioznost (6,5%) a najčešće reakcije gradusa 3 i 4 bili su
iritabilnost i depresija (0,8% i 0,4% tim redoslijedom). Najčešći efekat
na govor bilo kog gradusa bila je dizartrija (4,0%), a neželjene
reakcije gradusa 3 ili 4 bile su dizartrija, usporen govor i poremećaj
govora (0,2% svaki). Najčešći psihotični efekat bilo kog gradusa bila je
halucinacija (3,7%), a najčešće reakcije gradusa 3 ili 4 bile su
halucinacija, zvučna halucinacija i vizuelna halucinacija (svaka 0,3%).
Medijana vremena do pojave efekata na kognitivnu funkciju, raspoloženje,
govor ili pojavu psihotičnog efekta bila je 109, 43, 49, odnosno 23
dana. Medijana trajanja efekata na kognitivnu funkciju, raspoloženje,
govor ili psihotičnog efekta bila je 223, 143, 147, odnosno 74 dana.

Hipertenzija

Hipertenzija, kao neželjena reakcija, prijavljena je kod 13 % pacijenata
uključenih u studiju A i CROWN (B7461006). Među njima su se blage ili
umjerene neželjene reakcije hipertenzije pojavile kod 6,9 % pacijenata
(videti dio 4.4). Medijana vremena do pojave hipertenzije iznosila je
208 dana (opseg: 1 do 1028 dana). Medijana trajanja hipertenzije
iznosila je 219 dana.

Hiperglikemija

Hiperglikemija, kao neželjena reakcija, prijavljena je kod
9,2 % pacijenata uključenih u studiju A i CROWN (B7461006). Među njima
su se blage ili umjerene neželjene reakcije hiperglikemije pojavile kod
6,1% pacijenata (videti dio 4.4). Medijana vremena do pojave
hiperglikemije iznosila je 145 dana (opseg: 1 do 1058 dana). Medijana
trajanja hiperglikemije iznosila je 113 dana.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9 Predoziranje

Liječenje predoziranja lijekom se sastoji od primjene suportivnih mjera.
S obzirom na dozno‑zavisan efekat na PR interval, preporučuje se
EKG monitoring. Ne postoji antidot za lorlatinib.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1 Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: antineoplastični agensi, inhibitori protein
kinaze

ATC kod: L01ED05

Mehanizam djelovanja

Lorlatinib je selektivni, adenozin trifosfat (ATP)‑kompetitivni
inhibitor ALK i c‑ros onkogen 1 (ROS1) tirozin kinaze.

U nekliničkim studijama lorlatinib je inhibirao katalitičke aktivnosti
nemutiranog ALK-a i klinički značajnih mutiranih ALK kinaza u testovima
baziranim na rekombinantnim enzimima i ćelijama. Lorlatinib je pokazao
značajnu antitumorsku aktivnost kod miševa koji nose tumorske
ksenografte koji eksprimiraju EML4 (engl. echinoderm
microtubule-associated protein-like 4) fuzije s ALK-varijantom 1 (v1),
uključujući mutacije ALK-a L1196M, G1269A, G1202R i I1171T. Za dvije od
navedenih mutacija ALK-a, G1202R i I1171T, zna se da omogućavaju
rezistenciju na alektinib, brigatinib, ceritinib i krizotinib.

Lorlatinib je takođe pokazao sposobnost da prolazi kroz krvno‑moždanu
barijeru. Lorlatinib je pokazao aktivnost kod miševa koji nose ortotopne
implantate tumora na mozgu EML4‑ALK ili EML4‑ALK^(L1196M).

Klinička efikasnost

Prethodno neliječeni ALK pozitivan uznapredovali NSCLC (CROWN studija)

Efikasnost lijeka lorlatiniba za liječenje pacijenata sa ALK pozitivnim
NSCLC koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju za metastatsku
bolest utvrđena je u otvorenoj, randomizovanoj, aktivno kontrolisanoj,
multicentričnoj studiji B7461006 (CROWN studija). Pacijenti su morali
imati funkcionalni status od 0 do 2 prema engl. Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) i ALK pozitivan NSCLC što je identifikovano testom
VENTANA ALK (D5F3) CDx. Uslove za uključivanje u ispitivanje u
ispitivanje ispunjavali su neurološki stabilni pacijenti sa liječenim
ili neliječenim asimptomatskim CNS metastazama, uključujući
leptomeningealne metastaze. Od pacijenata je traženo da završe terapiju
zračenjem, uključujući stereotaktično ili djelimično zračenje mozga u
roku od 2 nedjelje prije randomizacije; zračenje cijelog mozga u roku od
4 nedjelje prije randomizacije.

Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju lijek lorlatinib 100
mg oralno jednom dnevno ili krizotinib 250 mg oralno dva puta dnevno.
Randomizacija je stratifikovana prema etničkom porijeklu (azijat u
odnosu na neazijata) i prisustvu ili odsustvu CNS metastaza na početku
ispitivanja. Tretman obje grupe je nastavljen do progresije bolesti ili
do neprihvatljive toksičnosti. Glavna mjera ishoda efikasnosti bila je
preživljavanje bez progresije (progression free survival - PFS) kako je
utvrđeno slijepom nezavisnom centralnom procjenom (Blinded Independent
Central Review, BICR) prema Kriterijumima za procjenu odgovora kod
solidnih tumora (RECIST) verzija 1.1 (v1.1). Dodatne mjere ishoda
efikasnosti su bile ukupno preživljavanje (Overall survival - OS), PFS
prema procjeni istraživača, PFS2 (drugo preživljavanje bez progresije
bolesti) i podaci u vezi sa procjenom tumora prema BICR-u, uključujući
stopu objektivnog odgovora (Objective Response Rate - ORR), trajanje
odgovora (Duration of Response - DOR) i vrijeme do intrakranijalne
progresije (Time to intracranial progression - IC TTP). Kod pacijenata
sa metastazama u centralnom nervnom sistemu na početku ispitivanja,
dodatne mjere ishoda bile su stopa intrakranijalnog objektivnog odgovora
(Intracranial objective response rate - IC-ORR) i trajanje
intrakranijalnog odgovora (IC-DOR), sve prema slijepoj nezavisnoj
centralnoj procjeni.

Ukupno 296 pacijenata je randomizovano na lijek lorlatinib (n=149) ili
krizotinib (n=147). Demografske karakteristike ukupne ispitivane
populacije bile su: srednja starost 59 godina (raspon: 26 do 90 godina),
starost ≥ 65 godina (35%), 59% žena, 49% pacijenata bijele, 44%
pacijenata azijske i 0,3% pacijenata crne rase. Većina pacijenata je
imala adenokarcinom (95%) i nikada nije pušila (59%). Metastaze u
centralnom nervnom sistemu, kako su utvrdili neuroradiolozi BICR-om,
bile su prisutne kod 26% (n=78) pacijenata: od njih je 30 pacijenata
imalo mjerljive lezije CNS-a.

Rezultati studije CROWN su sažeti u tabeli 3. Do datuma završetka
prikupljanja podataka, OS i PFS2 podaci nijesu bili spremni.

Tabela 3. Ukupni rezultati efikasnosti u studiji CROWN

+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Parametar efikasnosti | Lorlatinib | Krizotinib |
| | | |
| | N=149 | N=147 |
+===============================+:==================:+:==================:+:==================:+
| Medijana (srednje trajanje | 18 | 15 |
| praćenja), u mjesecima | | |
| (95% CI)^(a) | (16, 20) | (13, 18) |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Preživljavanje bez napredovanja bolesti prema slijepoj nezavisnoj centralnoj procjeni |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Broj pacijenata sa | 41 (28%) | 86 (59%) |
| događajem, n (%) | | |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Progresivna bolest, n (%) | 32 (22%) | 82 (56%) |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Smrt, n (%) | 9 (6%) | 4 (3%) |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Medijana, u mjesecima | NP (NP, NP) | 9 (8, 11) |
| (95% CI)^(a) | | |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Odnos rizika (95% CI)^(b) | 0,28 (0,19, 0,41) |
+-------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(*) | < 0,0001 |
+-------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+-------------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| Broj pacijenata sa | 23 (15%) | 28 (19%) |
| događajem, n (%) | | |
+-------------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| Medijana, u mjesecima | NP (NP, NP) | NP (NP, NP) |
| (95% CI)^(a) | | |
+-------------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)^(b) | 0,72 (0,41, 1,25) |
+-------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti prema procjeni ispitivača |
+-------------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| Broj pacijenata sa | 40 (27%) | 104 (71%) |
| događajem, n (%) | | |
+-------------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| Progresivna bolest, n (%) | 34 (23%) | 99 (67%) |
+-------------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| Smrt, n (%) | 6 (4%) | 5 (3%) |
+-------------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| Medijana, u mjesecima | NP (NP, NP) | 9 (7, 11) |
| (95% CI)^(a) | | |
+-------------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| Odnos rizika (95% CI)^(b) | 0,21 (0,14, 0,31) |
+-------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| p-vrijednost^(*) | < 0,0001 |
+-------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Ukupan odgovor prema slijepoj nezavisnoj centralnoj procjeni |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Stopa ukupnog odgovora, n | 113 (76%) | 85 (58%) |
| (%) | | |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| (95% CI)^(c) | (68, 83) | (49, 66) |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Vreme do intrakranijalne progresije |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Medijana, u mjesecima | NP (NP, NP) | 16.6 (11, NP) |
| (95% CI)^(a) | | |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Odnos rizika (95% CI)^(b) | 0,07 (0,03, 0,17) |
+-------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Trajanje odgovora |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Broj pacijenata sa | 113 | 85 |
| odgovorom, n | | |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Medijana, u mjesecima | NP (NP, NP) | 11 (9, 13) |
| (95% CI)^(a) | | |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Ukupni intrakranijalni | N=17 | N=13 |
| odgovor kod pacijenata sa | | |
| mjerljivim lezijama CNS-a na | | |
| početku ispitivanja | | |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Stopa intrakranijalnog | 14 (82%) | 3 (23%) |
| odgovora, n (%) | | |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| (95% CI)^(c) | (57, 96) | (5, 54) |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Ukupna stopa odgovora | 71% | 8% |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Trajanje odgovora | | |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Broj pacijenata sa | 14 | 3 |
| odgovorom | | |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Medijana, u mjesecima | NP (NP, NP) | 10 (9, 11) |
| (95% CI)^(a) | | |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Ukupni intrakranijalni | N=38 | N=40 |
| odgovor kod pacijenata sa | | |
| bilo kojim mjerljivim ili | | |
| nemJerljivim lezijama CNS-a | | |
| na početku ispitivanja | | |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Stopa intrakranijalnog | 25 (66%) | 8 (20%) |
| odgovora, n (%) | | |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| (95% CI)^(c) | (49, 80) | (9, 36) |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Ukupna stopa odgovora | 61% | 15% |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Trajanje odgovora | | |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Broj pacijenata sa | 25 | 8 |
| odgovorom | | |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Medijana, u mjesecima | NP (NP, NP) | 9 (6, 11) |
| (95% CI)^(a) | | |
+-------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+
| Skraćenice: BICR= slijepa nezavisna centralna procjena; CI=interval povjerenja; |
| CNS=centralni nervni sistem; INV=procjena istraživača; N/n=broj pacijenata; NP= nije |
| procjenjivo. |
| |
| ^(*) p vrijednost zasnovana na 1-stranom stratifikovanom long-rank testu. |
| |
| ^(a) Na osnovu Brookmeyer-ove i Crowley-ove metode. |
| |
| ^(b) Odnos rizika zasnovan na Cox modelu proporcionalnih rizika; pod proporcionalnim |
| rizicima, odnos rizika < 1 ukazuje na smanjenje stope rizika u korist lorlatiniba. |
| |
| ^(c) Korišćenje tačne metode zasnovane na binomskoj distribuciji. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+

Slika 1. Kaplan-Meier - ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti
prema slijepoj nezavisnoj centralnoj procjeni u studiji CROWN

[]

Skraćenice: CI=interval povjerenja; N/No.=broj pacijenata.

Korist od liječenja lorlatinibinom bila je uporediva u svim podgrupama
karakteristika vezanih za pacijente i bolesti na početku ispitivanja,
uključujući pacijente sa metastazama u CNS na početku ispitivanja (n=38,
HR=0,2, 95% CI: 0,10-0,43) i pacijente bez metastaza u CNS-u na početku
ispitivanja (n= 111, HR=0,32, 95% CI: 0,20-0,49).

ALK pozitivan uznapredovali NSCLC koji je prethodno liječen inhibitorom
ALK kinaze

Upotreba lorlatiniba za liječenje uznapredovalog, ALK pozitivnog
NSCLC-a, a nakon liječenja najmanje jednim ALK tirozin kinaze
inhibitorom druge generacije, ispitivana je u studiji A, multicentričnoj
studiji faze 1/2, sa jednom grupom. Ukupno 139 pacijenata sa
uznapredovalim ALK pozitivnim NSCLC-om, nakon liječenja najmanje jednim
inhibitorom ALK tirozin kinaze druge generacije, bilo je uključeno u
fazu 2 studije. Pacijenti su kontinuirano primali lorlatinib u
preporučenoj dozi od 100 mg oralno jednom dnevno.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u dijelu studije faze 2 bila je
stopa objektivnog odgovora (eng. objective response rate - ORR), što je
podrazumijevalo intrakranijalnu (IK) stopu objektivnog odgovora, prema
nezavisnoj centralnoj procjeni, u skladu s modifikovanim Kriterijumima
procjene odgovora za solidne tumore (modifikovani RECIST v 1.1.
Sekundarni parametri praćenja uključivali su trajanje odgovora (eng
duration of response DOR), trajanje IK odgovora (eng. IC-DOR), vrijeme
do prvog tumorskog odgovora (eng. Time-to-tumor response TTR) i
preživljavanje bez progresije bolesti (eng. Progression free survival,
PFS).

Demografski podaci za 139 pacijenata sa uznapredovalim ALK pozitivnim
NSCLC-om nakon liječenja najmanje jednim ALK tirozin kinaze inhibitorom
druge generacije, pokazuju da je među pacijentima bilo 56% žena, 48%
bijelaca, 38% Azijata, a medijana godina starosti bila je 53 godine
(raspon od: 29 do 83 godine) dok je 16% pacijenata imalo ≥ 65 godina.
Kod 96% pacijenata ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)
performans status na početku ispitivanja iznosio je 0 ili 1. Metastaze u
mozgu su bile prisutne na početku studije kod 67% pacijenata. Od 139
pacijenata, 20% prethodno je primalo 1 inhibitor tirozin kinaze ALK, ne
uključujući krizotinib, 47% prethodno je primalo 2 inhibitora tirozin
kinaze ALK, a 33% je prethodno primalo 3 ili više inhibitora ALK tirozin
kinaze.

Glavni rezultati efikasnosti za studiju A su navedeni u Tabelama 4 i 5.

Tabela 4. Rezultati ukupne efikasnosti u studiji A prema prethodnoj
terapiji

+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parametar efikasnosti | Jedan prethodni ALK | Dva ili više prethodnih |
| | TKI^(a) sa ili bez | ALK TKI sa ili bez |
| | | prethodne |
| | prethodne hemioterapije | |
| | | hemioterapije |
| +-------------------------+-------------------------+
| | (N = 28) | (N = 111) |
+:========================+:=======================:+:=======================:+
| Stopa objektivnog | 42,9% | 39,6% |
| odgovora^(b) | | |
| | (24,5, 62,8) | (30,5, 49,4) |
| (95% CI) | | |
| | 1 | 2 |
| Kompletan odgovor, n | | |
| | 11 | 42 |
| Parcijalan odgovor, n | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trajanje odgovora | 5,6 | 9,9 |
| | | |
| Medijana u mjesecima | (4,2, ND) | (5,7, 24,4) |
| | | |
| (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez | 5,5 | 6,9 |
| progresije | | |
| | (2,9, 8,2) | (5,4, 9,5) |
| Medijana u mjesecima | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Skraćenice: ALK= kinaza anaplastičnog limfoma (engl. anaplastic lymphoma |
| kinase); CI= interval pouzdanosti (eng. confidence interval); ICR=Nezavisna |
| centralna procjena (eng. Independent Central Review); N/n=broj pacijenata; |
| ND=nije dostignuto (eng. not reached); TKI=inhibitor tirozin kinaze (eng. |
| tyrosine kinase inhibitor). |
| |
| ^(a) Alektinib, brigatinib ili ceritinib. |
| |
| ^(b) Po ICR-u. |
+-----------------------------------------------------------------------------+

Tabela 5. Rezultati intrakranijalne^(*) efikasnosti u studiji A prema
prethodnoj terapiji

+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Parametar efikasnosti | Jedan prethodni ALK | Dva ili više prethodnih |
| | TKI^(a) sa ili bez | ALK TKI sa ili bez |
| | | prethodne |
| | prethodne hemioterapije | |
| | | hemioterapije |
| +-------------------------+-------------------------+
| | (N = 9) | (N = 48) |
+:========================+:=======================:+:=======================:+
| Stopa objektivnog | 66,7% | 52,1% |
| odgovora^(b) | | |
| | (29,9, 92,5) | (37,2, 66,7) |
| (95% CI) | | |
| | 2 | 10 |
| Kompletan odgovor, n | | |
| | 4 | 15 |
| Parcijalan odgovor, n | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Trajanje | ND | 12,4 |
| intrakranijalnog | | |
| odgovora | (4,1, ND) | (6,0, ND) |
| | | |
| Medijana u mjesecima | | |
| | | |
| (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Skraćenice: ALK= kinaza anaplastičnog limfoma (engl. anaplastic lymphoma |
| kinase); CI= interval pouzdanosti (eng. confidence interval); ICR=Nezavisna |
| centralna procjena (eng. Independent Central Review); N/n=broj pacijenata; |
| ND=nije dostignuto (eng. not reached); TKI=inhibitor tirozin kinaze (eng. |
| tyrosine kinase inhibitor). |
| |
| ^(*) Kod pacijenata sa najmanje jednom metastazom u mozgu koja se može |
| izmjeriti na početku ispitivanja. |
| |
| ^(a) Alektinib, brigatinib ili ceritinib. |
| |
| ^(b) Po ICR-u. |
+-----------------------------------------------------------------------------+

U ukupnoj populaciji u kojoj se procjenjivala efikasnost kod
139 pacijenata, 56 pacijenata imalo je objektivan odgovor potvrđen od
strane ICR-a sa medijanom vremena do prvog tumorskog odgovora TTR od
1,4 mjeseca (raspon: 1,2 do 16,6 mjeseci). Stopa objektivnog odgovora
(ORR) za Azijate je bila 49,1% (95% CI: 35,1, 63,2) i 31,5% za
ne-Azijate (95% CI: 21,1, 43,4). Kod 31 pacijenta sa objektivnim IK
tumorskim odgovorom i najmanje jednom mjerljivom metastazom u mozgu na
početku ispitivanja potvrđenog od strane ICR-a, medijana vremena do
prvog IK‑TTR iznosila je 1,4 mjeseci (raspon: 1,2 do 16,2 mjeseci). IK
ORR je bio 54,5% za Azijate (95% CI: 32,2, 75,6) i 46,4% za ne-Azijate
(95% CI: 27,5, 66,1).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lorlatiniba u svim podgrupama pedijatrijske populacije za
karcinom pluća (sitnoćelijski i nesitnoćelijski karcinom) (vidjeti
dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Za ovaj lijek je izdata „uslovna dozvola”.

To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.

Evropska agencija za ljekove i Institut za ljekove i medicinska sredstva
će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku i
ovaj sažetak karakteristika lijeka će ažurirati prema potrebi.

5.2 Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Maksimalna koncentracija lorlatiniba u plazmi se brzo dostiže sa
medijanom T_(max) od 1,2 sata nakon primjene pojedinačne doze od 100 mg
i 2,0 sata nakon višestruke doze od 100 mg jednom dnevno.

Nakon oralne primjene tablete lorlatiniba, srednja vrijednost apsolutne
bioraspoloživosti iznosi 80,8% (90% CI: 75,7, 86,2) u poređenju sa
intravenskom primjenom.

Primjena lorlatiniba sa visokokaloričnim obrokom sa visokim udjelom
masti imala je za rezultat 5% veću ekspoziciju u poređenju sa primjenom
našte. Lorlatinib se može primjenjivati sa ili bez hrane.

Pri dozi od 100 mg jednom dnevno, geometrijska sredina (% koeficijent
varijacije [CV]) maksimalne koncentracije u plazmi iznosila je
577 (42) ng/ml, dok je AUC₂₄ bila 5.650 (39) ng·h/ml kod pacijenata sa
kancerom. Geometrijska sredina (% CV) klirensa nakon oralne upotrebe
bila je 17,7 (39) l/h.

Distribucija

In vitro vezivanje lorlatiniba za proteine humane plazme je 66% sa
umjerenim vezivanjem za albumine ili za α₁‑kiseli glikoprotein.

Biotransformacija

Kod ljudi, lorlatinib podliježe oksidaciji i glukuronidaciji kao
primarnim metaboličkim putevima. In vitro podaci pokazuju da se
lorlatinib prvenstveno metaboliše putem CYP3A4 i UGT1A4 s manjim
doprinosima CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 i UGT1A3.

U plazmi je metabolit benzoatne kiseline, dobijen oksidativnim
cijepanjem amidnih i aromatskih eterskih veza lorlatiniba, registrovan
kao glavni metabolit odgovoran za 21% cirkulišuće radioaktivnosti.
Metabolit oksidativnog cijepanja farmakološki je neaktivan.

Eliminacija

Poluživot lorlatiniba u plazmi nakon doze od 100 mg bio je 23,6 sata.
Procijenjeno efektivno poluvrijeme eliminacije lorlatiniba u plazmi u
stanju dinamičke ravnoteže nakon završetka autoindukcije bilo je 14,83
sata. Nakon oralne primjene radioaktivno obilježene doze lorlatiniba od
100 mg, srednja vrijednost radioaktivnosti otkrivene u urinu bila je
47,7%, a u stolici 40,9% te je srednja vrijednost ukupno registrovane
radioaktivnosti iznosila 88,6%.

Nepromijenjeni lorlatinib je bio glavna komponenta u ljudskoj plazmi i
stolici sa 44%, odnosno 9,1% ukupno izračunate radioaktivnosti. Manje od
1% nepromijenjenog lorlatiniba detektovano je u urinu.

Osim toga, lorlatinib je induktor putem ljudskog receptora za
pregnan‑X‑receptor (PXR) i humanog konstitutivnog receptora za androstan
(CAR).

Linearnost/nelinearnost

Pri primjeni pojedinačne doze, sistemska izloženost lorlatinibu
(AUC_(inf) i C_(max)) se povećavala na dozno‑zavisan način u rasponu
doza od 10 do 200 mg. Malo podataka je dostupno van opsega doza 10 do
200 mg; međutim, nije primijećena devijacija od linearnosti za AUC_(inf)
i C_(max) nakon pojedinačne doze.

Nakon višestruke primjene doze jednom dnevno, C_(max) lorlatiniba se
povećala proporcionalno dozi, a AUC_(tau) se povećala, ali nešto manje
proporcionalno van opsega doza od 10 do 200 mg jednom dnevno.

Isto tako, izloženosti lorlatinibu u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže
niže su od onih očekivanih kod farmakokinetike pojedinačne doze, što
ukazuje na neto efekat autoindukcije koji je zavisan od vremena.

Oštećenje funkcije jetre

S obzirom na to da se lorlatinib metaboliše u jetri, oštećenje funkcije
jetre će vjerovatno povećati koncentracije lorlatiniba u plazmi. U
kliničkim studijama koje su rađene nijesu bili uključeni pacijenti koji
su imali vrijednosti AST ili ALT > 2,5 × GGN, odnosno > 5,0 × GGN ako je
to uzrokovano osnovnom malignom bolešću ili sa ukupnim
bilirubinom > 1,5 × GGN. Populacijske farmakokinetičke analize pokazale
su da se izloženost lorlatinibu nije klinički značajno promijenila kod
pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (n = 50). Ne preporučuje
se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije
jetre. Nijesu dostupne informacije za pacijente sa umjerenim ili teškim
oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Manje od 1% primijenjene doze detektovano je u obliku nepromijenjenog
lorlatiniba u urinu. Populacijske farmakokinetičke analize pokazale su
da se izloženost lorlatinibu u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže i
vrijednosti C_(max) blago povećavaju sa pogoršanjem osnovne funkcije
bubrega. Na osnovu studija o oštećenju funkcije bubrega ne preporučuje
se prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega [eGFR zasnovan na Modification of Diet in
Renal Disease Study equation (MDRD) izvedeni eGFR (u ml/min/1.73 m²)
 x izmjerena površina tijela/1,73≥ 30 ml/min). U ovoj studiji PIK
lorlatiniba se povećao za 41% kod ispitanika sa teškim oštećenjem
funkcije bubrega (apsolutni eGFR < 30 ml/min) u poređenju sa
ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega (apsolutni eGFR
≥ 90 ml/min). Smanjena doza lorlatiniba se preporučuje kod pacijenata sa
teškim oštećenjem bubrega, npr. kao početnu dozu uzeti 75 mg oralno,
jednom dnevno (vidjeti dio 4.2). Nijesu dostupne informacije za
pacijente na dijalizi.

Starost, pol, rasa, tjelesna masa i fenotip

Populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa uznapredovalim
NSCLC-om i kod zdravih dobrovoljaca pokazuju da nema klinički značajnih
efekata zbog godina starosti, pola, rase, tjelesne mase i fenotipova za
CYP3A5 i CYP2C19.

Srčana elektrofiziologija

U studiji A, 2 pacijenta (0,7%) su imala apsolutne vrijednosti QTc sa
Fridericijovom korekcijom (QTcF) > 500 ms i 5 pacijenata (1,8%) imalo je
promjenu QTcF u odnosu na početne vrijednosti > 60 ms.

Pored toga, procijenjen je efekat pojedinačne oralno primijenjene doze
lorlatiniba (50 mg, 75 mg i 100 mg) sa i bez 200 mg itrakonazola jednom
dnevno u dvosmjernoj ukrštenoj studiji sa 16 zdravih dobrovoljaca. U
ovoj studiji nijesu registrovana povećanja srednje vrijednosti QTc
intervala pri zabilježenim srednjim vrijednostima koncentracija
lorlatiniba.

Kod 295 pacijenata koji su primali lorlatinib u preporučenoj dozi od
100 mg jednom dnevno i kojima su urađena mjerenja EKG-a u toku
studije A, lorlatinib je ispitivan u populaciji pacijenata iz koje su
isključeni pacijenti koji su imali korigovani QTc interval > 470 ms. U
ispitivanoj populaciji, maksimalna srednja vrijednost promjene od
početne vrijednosti za PR interval iznosila je 16,4 ms (gornja granica
dvostranog 90% CI-a iznosila je 19,4 ms) (vidjeti djelove 4.2, 4.4 i
4.8). Od tih pacijenata, njih 7 je imalo početnu vrijednost
PR-a > 200 ms. U grupi od 284 pacijenata s PR intervalom < 200 ms, 14%
je imalo produženje PR intervala ≥ 200 ms nakon početka uzimanja
lorlatiniba. Produženje PR intervala pokazalo je zavisnost od
koncentracije. Atrioventrikularni blok se pojavio kod 1,0% pacijenata.

Za pacijente kod kojih se razvilo produženje PR intervala, možda je
potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).

5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti

Toksičnost ponovljenih doza

Glavne registrovane toksičnosti bile su upale različitih tkiva (kože i
grlića materice kod pacova i pluća, traheje, kože, limfnih čvorova i/ili
usne duplje, uključujući mandibularnu kost kod pasa; povezano sa
povišenim vrijednostima bijelih krvnih ćelija, fibrinogena i/ili
globulina i smanjenim vrijednostima albumina) i promjene u pankreasu (sa
povišenim vrijednostima amilaza i lipaza), hepatobilijarnom sistemu (s
povišenim vrijednostima enzima jetre), muškom reproduktivnom sistemu,
kardiovaskularnom sistemu, bubrezima i gastrointestinalnom traktu,
perifernim nervima i CNS-u (potencijal za oštećenje kognitivnih
funkcija) pri dozi koja odgovara kliničkoj izloženosti ljudi pri
preporučenom doziranju. Promjene u krvnom pritisku i srčanoj frekvenciji
te QRS kompleksu i PR  intervalu su takođe bile registrovane kod
životinja nakon akutnog doziranja (na osnovu C_(max) pri izloženosti
približno 2,6 puta većoj od kliničke izloženosti ljudi pri dozi od
100 mg nakon pojedinačne doze). Svi nalazi na ciljnim organima, sa
izuzetkom hiperplazije hepatičnog žučnog puta, bili su djelimično do
potpuno reverzibilni.

Genotoksičnost

Lorlatinib nije mutagen, ali je aneugeničan in vitro i in vivo, s tim da
nije registrovan nivo efekta aneugeničnosti pri približno 16,5 puta
većoj od kliničke izloženosti ljudi pri dozi od 100 mg na osnovu AUC-a.

Karcinogenost

Studije karcinogenosti nijesu sprovedene sa lorlatinibom.

Reproduktivna toksičnost

Kod pacova i pasa registrovana je degeneracija seminifernih tubula i/ili
atrofija u testisima i promjene u epididimisima (upala i/ili
vakuolizacija). Kod pasa je registrovana minimalna do blaga glandularna
atrofija u prostati pri dozi koja odgovara kliničkoj izloženosti ljudi
pri preporučenom doziranju. Efekti na muške reproduktivne organe bili su
djelimično do potpuno reverziblni.

U ispitivanjima embrio‑fetalne toksičnosti, sprovedenim na pacovima i
kunićima, registrovana je povećana embrioletalnost i smanjena tjelesna
masa fetusa i malformacije. Morfološke abnormalnosti fetusa uključivale
su rotirane ekstremitete, prekomjeran broj prstiju, gastroshizu,
malformaciju bubrega, kupolastu glavu, visoko nepce i dilataciju komora
mozga. Ekspozicija pri najnižim dozama sa embrio‑fetalnim efektima kod
životinja bila je ekvivalentna kliničkoj izloženosti ljudi pri dozi od
100 mg, na osnovu AUC.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgro tablete

Mikrokristalna celuloza

Kalcijum hidrogen fosfat

Natrijum skrob glikolat

Magnezijum stearat

Film obloga

Hipromeloza

Laktoza monohidrat

Makrogol

Triacetin

Titan dioksid (E171)

Gvožđe oksid, crni (E172)

Gvožđe oksid, crveni (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3 Rok upotrebe

3 godine

6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC blister zatvoren aluminijumskom
folijom.

Lorviqua, 25 mg, film tableta

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 9
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 90 film tableta) i Uputstvo za
lijek.

Lorviqua, 100 mg, film tableta

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.

6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Lorviqua, 25 mg, film tableta, blister, 90 (9x10) film tableta:
2030/25/656 - 7954

Lorviqua, 100 mg, film tableta, blister, 30 (3x10) film tableta:
2030/25/657 - 7955

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Datum prve dozvole: 16.06.2022. godine,

Datum poslednje obnove dozvole: 07.02.2025. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Februar, 2025. godine