Lortanda uputstvo za upotrebu

+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lortanda^(®), film tableta, 2,5 mg, |
| |
| blister, 3x10 film tableta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | KRKA, d.d., Novo mesto |
| | |
| | TAD Pharma GmbH |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija |
| | |
| | Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Njemačka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna |
| | Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+

1. NAZIV LIJEKA

Lortanda 2,5 mg film tableta

INN: letrozol

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna film tableta sadrži 2,5 mg letrozola.

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza monohidrat 61.5 mg

Cjelokupni popis pomoćnih supstanci naveden je u tački 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Žute, okrugle, bikonveksne, film tablete, ravne sa obje strane.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

- Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod žena u
postmenopauzi sa pozitivnim hormonskim receptorima.

- Produžena adjuvantna terapija hormon-zavisnog invanzivnog karcinoma
dojke kod žena u postmenopauzi koje su u prethodnih 5 godina dobijale
standardnu adjuvantnu terapiju tamoksifena.

- Terapija prvog izbora kod žena u postmenopauzi sa hormon-zavisnim
uznapredovalim karcinomom dojke.

- Uznapredovali karcinom dojke nakon relapsa ili progresije bolesti, kod
žena sa prirodno ili vještački izazvanim postmenopauzalnim endokrinim
statusom, koje su prethodno liječene antiestrogenima.

- Neo-adjuvantna terapija kod postmenopauzalnih žena sa pozitivnim
hormonskim receptorima, HER-2 negativnim karcinomom dojke, kada
hemioterapija nije pogodna i kod kojih nije indikovana hitna hirurška
intervencija.

Efikasnost nije dokazana kod pacijentkinja sa karcinomom dojke sa
negativnim hormonskim receptorima.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Odrasli i stariji pacijenti

Preporučena doza lijeka je 2,5 mg jednom dnevno. Nije neophodno
prilagođavanje doze kod starijih pacijentkinja.

Kod pacijentkinja sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke,
terapiju lijekom treba nastaviti sve dok postoje znaci progresije
tumora.

Kada se primjenjuje kao adjuvantna i produžena adjuvantna terapija,
lijek bi trebalo uzimati 5 godina ili do pojave relapsa, koji god od ova
dva uslova bude ispunjen.

Kod adjuvantne terapije, može se uzeti u obzir i sekvencijalni
terapijski režim (letrozol 2 godine, a nakon toga tamoksifen 3 godine)
(vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).

Kod neo-adjuvantne terapije, lijek bi trebalo uzimati 4-8 mjeseci u
cilju postizanja optimalnog smanjenja tumora. Ako odgovor na terapiju
nije adekvatan, terapiju lijekom treba prekinuti i razmotriti sa
pacijentom hiruršku intervenciju i /ili dalje terapijske mogućnosti.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena lijeka kod djece i adolescenata. Nije
utvrđena efikasnost i bezbjednost letrozola kod djece i adolescenata
uzrasta do 17 godina. Dostupni su samo ograničeni podaci i ne mogu se
dati preporuke o doziranju kod ove grupe pacijenata.

Pacijenti sa oštećenjem bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka kod pacijenata sa
insuficijencijom bubrega kod kojih je klirens kreatinina ≥10 mL/min.
Nema dovoljno podataka u slučaju insuficijencije bubrega sa klirensom
kreatinina manjim od 10mL/min (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije neophodno prilagođavanje doze lijeka kod pacijentkinja sa blagom do
umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh A ili B). Nema dovoljno
podataka za pacijentkinje sa teškom insuficijencijom jetre. Pacijenti sa
teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh C) zahtijevaju pažljivo
praćenje (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Način primjene

Lijek Lortanda se uzima oralnim putem i može se uzimati sa ili bez
hrane.

Ako pacijent propusti dozu lijeka, treba da je uzme čim se sjeti. Ipak,
ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu lijeka (u toku narednih 2 ili 3
sata), propuštenu dozu treba preskočiti i pacijent treba da se vrati na
regularan raspored doziranja. Doze ne treba duplirati, zato što je
dnevnom dozom od preko 2,5 mg preporučene doze, zabilježena prekomjerna
proporcionalnost u sistemskoj izloženosti (vidjeti odjeljak 5.2).

4.3 Kontraindikacije

- Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu
(vidjeti odjeljak 6.1).

- Premenopauzalni endokrini status.

- Trudnoća (vidjeti odjeljak 4.6).

- Dojenje (vidjeti odjeljak 4.6).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Menopauzalni status

Kod pacijentkinja kod kojih menopauzalni status nije jasan, potrebno je
odrediti koncentracije luteinizirajućeg hormona (LH),
folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i/ili estradiola prije započinjanja
terapije lijekom Lortanda. Samo žene sa postmenopauzalnim endokrinim
statusom treba da dobiju lijek Lortanda.

Oštećenje funkcije bubrega

Letrozol nije bio ispitivan na dovoljnom broju pacijentkinja sa
klirensom kreatinina manjim od 10 mL/min. Treba pažljivo razmotriti
odnos potencijalnog rizika/koristi kod ovih pacijentkinja prije primjene
lijeka.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijentkinja sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C), sistemska
izloženost i poluvrijeme eliminacije bili su skoro dvostruko veći u
poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Zbog toga ove pacijentkinje treba
pažljivo nadzirati (vidjeti odjeljak 5.2).

Efekti na kosti

Letrozol ima veliki potencijal za snižavanje nivoa estrogena. Ženama
koje imaju osteoporozu i/ili frakture u anamnezi, ili onima koje imaju
povećani rizik od osteoporoze, potrebno je odrediti mineralnu gustinu
kostiju prije započinjanja adjuvantne i produžene adjuvantne terapije, i
moraju se pratiti tokom i nakon terapije letrozolom. Po potrebi treba
uvesti terapiju ili profilaksu za osteoporozu, a pacijentkinje se moraju
pažljivo pratiti. Kod adjuvantne terapije, može se uzeti u obzir i
sekvencijalni terapijski režim (letrozol 2 godine, nakon čega slijedi
tamoksifen 3 godine) u zavisnosti od bezbjednosnog profila (vidjeti
odjeljke 4.2, 4.8 i 5.1).

Ostala upozorenja

Trebalo bi izbjegavati istovremenu primjenu letrozola sa tamoksifenom,
drugim antiestrogenima ili terapijama koje sadrže estrogen, zato što ove
supstance mogu umanjiti farmakološko dejstvo letrozola (vidjeti odjeljak
4.5).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lijek Lortanda sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili
glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.

4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Metabolizam letrozola je djelimično posredovan enzimima CYP2A6 i CYP3A4.
Cimetidin, slab, nespecifični inhibitor enzima CYP450, nije imao uticaja
na koncentraciju letrozola u plazmi. Efekat snažnih inhibitora CYP450
nije poznat.

Do danas nema kliničkog iskustva sa primjenom letrozola u kombinaciji sa
estrogenima ili drugim antikancerogenim ljekovima, osim tamoksifena.
Tamoksifen, ostali antiestrogeni ili terapije koje sadrže estrogen mogu
da umanje farmakološko dejstvo letrozola. Osim toga, pokazalo se da
istovremena primjena tamoksifena sa letrozolom bitno smanjuje
koncentraciju letrozola u plazmi. Treba izbjegavati istovremenu primjenu
letrozola sa tamoksifenom, ostalim antiestrogenima ili estrogenima.

In vitro, letrozol inhibira izoenzime citohroma P450, 2A6 i, umjereno,
2C19, ali klinički značaj ovoga nije poznat. Zbog toga bi trebalo
oprezno davati letrozol istovremeno sa ljekovima čija eliminacija
uglavnom zavisi od ovih izoenzima i čija je terapijska širina mala (npr.
fenitoin, klopidrogel).

4.6 Primjena u periodu trudnoće i dojenja

Žene u perimenopauzalnom statusu ili u reproduktivnom periodu

Letrozol se smije koristiti samo kod žena sa jasno utvrđenim
postmenopauzalnim statusom (vidjeti odjeljak 4.4). S obzirom da postoje
izvještaji da su žene ponovo povratile funkciju jajnika tokom terapije
ovim lijekom, uprkos jasnom postmenopauzalnom statusu na početku
terapije, potrebno je da ljekar po potrebi razmotri sa pacijentkinjom
adekvatne mjere kontracepcije.

Trudnoća

Na osnovu iskustava kod ljudi, postoje izolovani slučajevi urođenih mana
(labijalna fuzija, neodređene genitalije). Letrozol može da prouzrokuje
kongenitalne malformacije kada se primjenjuje tokom trudnoće. Studije na
životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3).

Letrozol je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti odjeljke 4.3 i 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se letrozol i njegovi metaboliti izlučuju u humano
mlijeko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče.

Letrozol je kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti odjeljak 4.3).

Fertilitet

Farmakološko dejstvo letrozola bazira se na smanjenju stvaranja
estrogena, inhibicijom aromataze. Kod žena u premenopauzi, inhibicija
sinteze estrogena dovodi do posljedičnog povećanja koncentracije
gonadotropina (LH, FSH). Povećana koncentracija FSH može da stimuliše
rast folikula i da indukuje ovulaciju.

4.7 Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama

Letrozol ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i
rukovanja mašinama. S obzirom da su prilikom upotrebe ovog lijeka uočeni
zamor i vrtoglavica, a povremeno je bila zabilježena i pospanost,
savjetuje se oprez prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja
mašinama.

4.8 Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Učestalost neželjenih reakcija na letrozol uglavnom je zasnovana na
podacima dobijenim iz kliničkih studija.

Približno jedna trećina pacijentkinja liječenih letrozolom u prisustvu
metastaza i približno 80% pacijentkinja sa adjuvantnom terapijom, kao i
produženom adjuvantnom terapijom, imalo je neželjene reakcije. Većina
ovih neželjenih reakcija javila se tokom prvih nekoliko nedjelja
terapije.

Najčešće zabilježene neželjene reakcije u kliničkim studijama bile su
valunzi, hiperholesterolemija, artralgija, zamor, pojačano znojenje i
mučnina.

Važne dodatne neželjene reakcije koje mogu da se jave pri primjeni
letrozola su: reakcije na nivou kostiju kao što su osteoporoza i/ili
frakture kostiju i kardiovaskularni događaji (uključujući
cerebrovaskularne i tromboembolijske događaje). Kategorije učestalosti
za neželjene reakcije opisane su u Tabeli 1.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Učestalost neželjenih dejstava za letrozol uglavnom se zasniva na
podacima prikupljenim iz kliničkih ispitivanja.

U toku kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja letrozola u promet,
zabilježena su sljedeća neželjena dejstva, navedena u Tabeli 1.

Tabela 1

Neželjena dejstva su navedena prema kategorijama učestalosti, u skladu
sa sljedećom konvencijom: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10);
povremeno (≥1/1,000 i <1/100); rijetko (≥1/10,000 i <1/1,000); veoma
rijetko (<1/10,000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).

+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Infekcije urinarnog trakta |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Maligne i benigne neoplazme (uključujući ciste i polipe) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Bol u području tumora¹ |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Leukopenija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji imunološkog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Anafilaktička reakcija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Hiperholesterolemija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Smanjenje apetita, povećanje apetita |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Depresija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Anksioznost (uključujući nervozu), razdražljivost |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Glavobolja, vrtoglavica |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Pospanost, nesanica, poremećaj pamćenja, |
| | dizestezija (uključujući paresteziju, |
| | hipoesteziju), poremećaj čula ukusa, |
| | cerebrovaskularni ispadi, sindrom karpalnog tunela |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Katarakta, iritacija oka, zamagljen vid |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Palpitacije¹ |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Tahikardija, ishemijski srčani događaji |
| | (uključujući novu ili pogoršanje postojeće angine, |
| | anginu koja zahtijeva operaciju, infarkt miokarda i |
| | ishemiju miokarda) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Valunzi |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Hipertenzija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Tromboflebitis (uključujući tromboflebitis |
| | površinskih i dubokih vena) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Rijetko: | Plućna embolija, arterijska tromboza, cerebralni |
| | infarkt |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Dispneja, kašalj |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji gastrointestinalnog trakta |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Mučnina, povraćanje, dispepsija¹, zatvor, bol u |
| | abdomenu, dijareja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Stomatitis¹, suva usta |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Povišeni jetreni enzimi, hiperbilirubinemija, |
| | žutica |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Hepatitis |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Hiperhidroza |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Alopecija, osip (uključujući eritemski, |
| | makulopapularni, psorijatični i vezikularni osip), |
| | suva koža |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Svrab, urtikarija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Angioedem, toksična epidermalna nekroliza, eritema |
| | multiforme |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Artralgija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Mialgija, bol u kostima¹, osteoporoza, prelom |
| | kostiju, artritis |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Škljocajući prst |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Učestalo mokrenje |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Vaginalno krvarenje |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Vaginalni iscjedak, vaginalna suvoća, bol u dojkama |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene lijeka |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Veoma često: | Umor (uključujući asteniju, malaksalost) |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Periferni edem, bol u grudnom košu |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Generalizovani edem, suvoća sluznica, žeđ, |
| | pireksija |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Laboratorijska ispitivanja |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Često: | Porast tjelesne težine |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Povremeno: | Gubitak tjelesne težine |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+

¹ Neželjene reakcije na lijek zabilježene samo kod pacijentkinja sa
metastazama

Neke neželjene reakcije su bile zabilježene sa značajnom razlikom u
učestalosti kada je u pitanju adjuvantna terapija. U sljedećim tabelama
dati su podaci o značajnijim razlikama u terapiji letrozolom u poređenju
sa monoterapijom tamoksifenom i u sekvencijalnoj terapiji letrozolom i
tamoksifenom.

Tabela 2 Adjuvantna monoterapija letrozolom u poređenju sa monoterapijom
tamoksifenom - neželjeni događaji sa značajnim razlikama

+:-----------------------:+:-----------------:+:-----------------:+-------------------+------------------:+
| | Letrozol, stepen učestalosti | Tamoksifen, stepen učestalosti |
+-------------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | N=2448 | N=2447 |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Tokom | Bilo kada nakon | Tokom | Bilo kada nakon |
| | | | | |
| | liječenja | randomizacije | liječenja | randomizacije |
| | | | | |
| | (medijana | (medijana 8 g.) | (medijana 5 g.) | (medijana |
| | | | | |
| | 5 g.) | | | 8 g.) |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Prelom kosti | 10,2% | 14,7% | 7,2% | 11,4% |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Osteoporoza | 5,1% | 5,1% | 2,7% | 2,7% |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Tromboembolijski | 2,1% | 3,2% | 3,6% | 4,6% |
| | | | | |
| događaji | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Infarkt miokarda | 1,0% | 1,7% | 0,5% | 1,1% |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Endometrijska | 0,2% | 0,4% | 2,3% | 2,9% |
| | | | | |
| hiperplazija/karcinom | | | | |
| endometrijuma | | | | |
+-------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Napomena: “Tokom liječenja” uključuje 30 dana nakon posljednje doze. “Bilo kada” uključuje |
| |
| razdoblje naknadnog praćenja nakon završetka ili prekida ispitivane terapije. |
| |
| Razlike su zasnovane na odnosu rizika i 95%-tnim intervalima pouzdanosti. |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Tabela 3 Sekvencijalna terapija u odnosu na monoterapiju letrozolom -
neželjeni događaji sa značajnijim razlikama

+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Monoterapija | Letrozol- | Tamoksifen- |
| | letrozolom | | |
| | | >tamoksifen | >letrozol |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | N=1535 | N=1527 | N=1541 |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | 5 godina | 2 god.-> 3 god. | 2 god.-> 3 god. |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Fraktura kostiju | 10,0% | 7,7%* | 9,7% |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Proliferativni | 0,7% | 3,4%** | 1,7%** |
| poremećaji | | | |
| endometrijuma | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hiperholesterolemija | 52,5% | 44,2%* | 40,8%* |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Valunzi | 37,6% | 41,7%** | 43,9%** |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Vaginalno krvarenje | 6,3% | 9,6%** | 12,7%** |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * Znatno manje nego kod monoterapije letrozolom |
| |
| ** Znatno više nego kod monoterapije letrozolom |
| |
| Napomena: period u kom su zabilježene reakcije je tokom terapije, plus 30 dana |
| nakon prekida terapije. |
+-------------------------------------------------------------------------------------+

Opis odabranih neželjenih dejstava

Kardiološke neželjene reakcije

Kod adjuvantne terapije, pored podataka datih u Tabeli 2, sljedeća
neželjena dejstva su bila zabilježena pri primjeni letrozola i
tamoksifena, redom (medijana trajanja terapije od 60 mjeseci plus 30
dana): angina koja zahtijeva hiruršku intervenciju (1,0% prema 1,0%);
srčana insuficijencija (1,1% prema 0,6%); hipertenzija (5,6% prema
5,7%); cerebrovaskularni insult/prolazni ishemijski napad (2,1% prema
1,9%).

Kod produžene adjuvantne terapije letrozolom (medijana trajanja terapije
5 godina) i placebom (medijana trajanja terapije 3 godine), redom, bili
su zabilježeni: angina koja zahtijeva hiruršku intervenciju (0,8% prema
0,6%); nova ili pogoršanje postojeće angine (1,4% prema 1,0%); infarkt
miokarda (1,0% prema 0,7%); tromboembolijski događaji* (0,9% prema
0,3%); moždani udar/prolazni ishemijski napad* (1,5% prema 0,8%).

Događaji obilježeni sa * bili su statistički značajno različiti u dvije
terapijske grupe.

Neželjene reakcije na nivou kostiju

Za bezbjednosne podatke vezane za koštani sistem, pri primjeni letrozola
kao adjuvantne terapije, pogledajte Tabelu 2.

U produženoj adjuvantnoj terapiji kod značajno više pacijentkinja
liječenih letrozolom javile su se frakture kostiju ili osteoporoza
(frakture kostiju, 10,4% i osteoporoza, 12,2%) nego kod pacijentkinja u
grupi sa placebom (5,8% i 6,4%, redom). Medijana trajanja terapije bilo
je 5 godina za letrozol, u poređenju sa 3 godine za placebo.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.calims.me

nezeljenadejstva@calims.me

putem IS zdravstvene zaštite

4.9 Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti

Zabilježeni su izolovani slučajevi predoziranja letrozolom.

Nije poznata specifična terapija za predoziranje. Terapija bi trebalo da
bude simptomatska i suportivna.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1 Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija, hormonski antagonisti
i srodni ljekovi: inhibitori enzima aromataze

ATC kod: L02BG04

Farmakodinamski efekti

Eliminacija estrogenom posredovanih stimulišućih efekata je preduslov za
terapijski odgovor u slučajevima gdje rast tumorskog tkiva zavisi od
prisustva estrogena i primjene endokrinološke terapije. Kod žena u
postmenopauzi, estrogeni su uglavnom nastali kao posljedica djelovanja
enzima aromataze koji konvertuje adrenalne androgene - primarno
androstendion i testosteron - u estron (E1) i estradiol (E2). Supresija
biosinteze estrogena u perifernim tkivima kao i u samom tumorskom tkivu
se može postići specifičnom inhibicijom enzima aromataze.

Letrozol je nesteroidni inhibitor aromataze. Inhibicija enzima aromataze
se postiže kompetitivnim vezivanjem za hem grupu citohroma P450,
dovodeći do smanjenja biosinteze estrogena u svim tkivima.

Kod zdravih žena u postmenopauzi, pojedinačna doza od 0,1mg, 0,5mg i
2,5mg letrozola suprimira serumski estron i estradiol za 75-78% odnosno
78% od polaznog. Maksimalna supresija se postiže za 48- 78h.

Kod postmenopauzalnih pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom dojke,
dnevna doza od 0,1 do 5 mg smanjuje koncentraciju estradiola, estrona i
estron sulfata u plazmi za 75 do 95% u odnosu na početne vrijednosti kod
svih liječenih pacijentkinja. Sa dozama od 0,5 mg i većim, većina
vrijednosti estrona i estron sulfata je bila ispod graničnih vrijednosti
koje se mogu detektovati u testovima, što pokazuje da se veća supresija
estrogena postiže ovim dozama. Supresija estrogena se održava tokom
terapije kod svih ovih pacijentkinja.

Letrozol je visoko specifičan inhibitor aromatazne aktivnosti. Poremećaj
adrenalne steroidogeneze nije primijećen. Nisu pronađene klinički
relevantne promjene u plazma koncentracijama kortizola, aldosterona,
11-deoksikortizola, 17-hidroksiprogesterona i ACTH, ili u aktivnosti
renina u plazmi kod pacijentkinja u postmenopauzi liječenih sa 0,1 mg do
5 mg letrozola u dnevnoj dozi. Test stimulacije ACTH koji je obavljen
nakon 6 i 12 nedjelja liječenja dnevnim dozama od 0,1mg, 0,25mg, 0,5mg,
1mg, 2,5mg i 5mg nije ukazao na slabljenje produkcije aldosterona ili
kortizola. Stoga, nije potrebna nadoknada glukokortikoida i
mineralokortikoida prilikom primjene letrozola.

Nisu primijećene nikakve promjene u plazma koncentraciji androgena
(androstendiona i testosterona) kod zdravih žena u postmenopauzi nakon
pojedinačnih doza letrozola od 0,1mg, 0,5mg i 2,5 mg, ili u plazma
koncentraciji androstendiona kod pacijentkinja u postmenopauzi
tretiranih dnevnim dozama od 0,1mg do 5,0 mg, što pokazuje da
zaustavljanje biosinteze estrogena ne dovodi do akumulacije androgenih
prekursora. Upotreba letrozola kod pacijenata nije uticala na nivoe LH i
FSH u plazmi, niti na tiroidnu funkciju procjenjivanu preko vrijednosti
TSH, T4 i testa preuzimanja T3.

Adjuvantna terapija

Studija BIG 1-98

BIG 1-98 je bila multicentrično, dvostruko slijepo ispitivanje sa preko
8.000 postmenopauzalnih žena sa ranim karcionom dojke i pozitivnim
hormonskim receptorima, randomizovanih u jednu od sljedećih terapijskih
grupa:

A. tamoksifen tokom 5 godina,

A. letrozol tokom 5 godina,

B. tamoksifen tokom 2 godine, nakon čega slijedi letrozol tokom 3
godine,

C. letrozol tokom 2 godine, nakon čega slijedi tamoksifen tokom 3
godine.

Primarni ishod bio je preživljavanje bez bolesti (disease-free survival,
DFS); sekundarni ishodi, kada je u pitanju efikasnost, bili su vrijeme
do pojave udaljenih metastaza (time to distant metastazis, TDM),
preživljavanje bez udaljene bolesti (distant disease-free survival,
DDFS), ukupno preživljavanje (overall survival, OS), preživljavanje bez
sistemske bolesti (systemic disease-free survival, SDFS), invazivni
kontralateralni karcinom dojke, i vrijeme do ponovne pojave karcinoma
dojke.

Rezultati efikasnosti pri medijani vremena praćenja od 26 i 60 mjeseci

Podaci u Tabeli 4 pokazuju rezultate primarne analize (Primary Core
Analysis - PCA) zasnovane na podacima iz grupa sa monoterapijom (A i B)
i iz dvije grupe koje su prelazile na drugu terapiju (C i D) pri
medijani trajanja terapije od 24 mjeseca i medijani trajanja praćenja od
26 mjeseci i pri medijani trajanja terapije od 32 mjeseca i medijani
trajanja praćenja od 60 mjeseci.

5-godišnje DFS vrijednosti bile su 84% za letrozol i 81,4% za
tamoksifen.

Tabela 4 Primarna osnovna analiza: Preživljavanje bez bolesti i ukupno
preživljavanje kod medijane trajanja praćenja od 26 mjeseci i medijane
trajanja praćenja od 60 mjeseci (populacija ITT)

+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Primarna osnovna analiza |
| |
| Medijana praćenja 26 mjeseci Medijana praćenja 60 mjeseci |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | letrozol | Tamoksifen | HR ¹ | letrozol | Tamoksifen | HR ¹ |
| | | | | | | |
| | N=4003 | N=4007 | (95% CI) | N=4003 | N=4007 | (95% CI) |
| | | | | | | |
| | | | P | | | P |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Preživljavanje | 351 | 428 | 0,81 | 585 | 664 | 0,86 |
| bez bolesti | | | | | | |
| | | | (0,70, 0,93) | | | (0,77, 0,96) |
| (primarni) - | | | | | | |
| događaji | | | 0,003 | | | 0,008 |
| | | | | | | |
| (definicija iz | | | | | | |
| protokola ²) | | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Ukupno | 166 | 192 | 0,86 | 330 | 374 | 0,87 |
| preživljavanje | | | | | | |
| | | | (0,70, 1,06) | | | (0,75, 1,01) |
| (sekundarni) | | | | | | |
| | | | | | | |
| Broj smrtnih | | | | | | |
| slučajeva | | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+

HR = Hazard ratio (odnos rizika); CI = Confidence interval (interval
pouzdanosti)

¹Log rank test, stratifikovan prema opciji randomizacije i primjene
hemioterapije (da/ne).

²DFS događaji: lokoregionalna rekurencija, udaljene metastaze, invazivni
kontralateralni karcinom dojke, drugi (ne na dojci) primarni malignitet,
smrt od bilo kog uzroka bez prethodnih događaja povezanih sa karcinomom.

Rezultati medijane trajanja praćenja od 96 mjeseca (samo grupe sa
monoterapijom)

Analiza grupa sa monoterapijom (MMA) kod dugotrajnog praćenja
efikasnosti monoterapije letrozolom u poređenju sa monoterapijom
tamoksifenom (medijana trajanja adjuvantne terapije: 5 godina)
predstavljena je u Tabeli 5.

Tabela 5 Analiza grupa na monoterapiji: Preživljavanje bez bolesti i
ukupno preživljavanje pri medijani trajanja praćenja od 96 mjeseca
(populacija ITT)

+---------------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Letrozol | Tamoksifen | Hazard ratio¹ | P vrijednost |
| | | | | |
| | N=2463 | N=2459 | (95% CI) | |
+---------------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Događaji povezani sa | 626 | 698 | 0,87 (0,78, | 0,01 |
| preživljavanjem bez | | | 0,97) | |
| bolesti (primarni)² | | | | |
+---------------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Vrijeme do razvoja | 301 | 342 | 0,86 (0,74, | 0,06 |
| udaljenih metastaza | | | 1,01) | |
| (sekundarni) | | | | |
+---------------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Cjelokupno preživljavanje | 393 | 436 | 0,89 (0,77, | 0,08 |
| (sekundarni) – smrtni | | | 1,02) | |
| slučajevi | | | | |
+---------------------------+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Cenzurisana analiza DFS³ 626 | 649 | 0,83 (0,74, | |
| | | 0,92) | |
+------------------------------------------------+------------------+------------------+------------------+
| Cenzurisana analiza OS³ 393 | 419 | 0,81 (0,70, | |
| | | 0,93) | |
+------------------------------------------------+------------------+------------------+------------------+
| ¹ Log rank test, stratifikovano prema opciji randomizacije i primjene hemioterapije (da/ne) |
| |
| ² DFS događaji: lokoregionalna rekurencija, udaljene metastaze, invazivni kontralateralni karcinom |
| dojke, drugi (ne na dojci) primarni malignitet, smrt od bilo kog uzroka bez prethodnih događaja |
| povezanih sa karcinomom. |
| |
| ³ Zapažanja u grupi sa tamoksifenom cenzurisana su onog dana kada je došlo do selektivnog prelaska na |
| letrozol |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Analiza sekvencijalne terapije (Sequential Treatments Analysis, STA)

Analiza sekvencijalne terapije odnosi se na drugo primarno pitanje
istraživanja BIG 1-98, tj. da li je sekvencijalno davanje tamoksifena i
letrozola superiorno u odnosu na monoterapiju. Nije bilo značajnijih
razlika u DFS, OS, SDFS ili DDSF kod prelaska sa jedne na drugu
terapiju, u odnosu na monoterapiju (Tabela 6).

Tabela 6 Analiza sekvencijalne terapije preživljavanja bez bolesti sa
letrozolom kao početnim endokrinološkim lijekom (populacija sa
sekvencijalnom terapijom)

+-------------------+------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| | N | Broj | Hazard | (97,5% | Cox model |
| | | događaja¹ | ratio² | interval | P-vrijednost |
| | | | | pouzdanosti) | |
+-------------------+------+-----------+-----------+--------------+--------------+
| [Letrozol | 1460 | 254 | 1,03 | (0,84, 1,26) | 0,72 |
| →]Tamoksifen | | | | | |
| | 1464 | 249 | | | |
| Letrozol | | | | | |
+-------------------+------+-----------+-----------+--------------+--------------+

¹ Definicija iz protokola, uključujući druga primarna maligna oboljenja
nevezana uz dojku, nakon promjene terapije/nakon dvije godine

² Prilagođeno primjenom hemoterapije

Nije bilo značajnih razlika u DFS, OS, SDFS ili DDFS u bilo kojoj STA u
odnosu na randomizacijske parove (Tabela 7).

Tabela 7 STA randomizovanog (STA-R) preživljavanja bez bolesti
(populacija ITT STA-R)

+:----------------------------:+:----------------------------:+:-----------------------:+
| Letrozol → | Letrozol |
| | |
| Tamoksifen | |
+------------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Broj pacijentkinja | 1540 | 1546 |
+------------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Broj pacijentkinja sa DFS | 330 | 319 |
| događajima (definicija iz | | |
| protokola) | | |
+------------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Hazard ratio¹ (99% CI) | 1,04 (0,85, 1,27) |
+------------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Letrozol → Tamoksifen | Tamoksifen² |
+------------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Broj pacijentkinja | 1540 | 1548 |
+------------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Broj pacijentkinja sa DFS | 330 | 353 |
| događajima (definicija iz | | |
| protokola) | | |
+------------------------------+------------------------------+-------------------------+
| Hazard ratio¹ (99% CI) | 0,92 (0,75, 1,12) |
+------------------------------+--------------------------------------------------------+
| ¹ Prilagođeno primjenom hemoterapije (da/ne) |
| |
| ² 626 (40%) pacijentkinja selektivno prešlo na letrozol nakon otvaranja tamoksifen |
| grupe 2005. godine. |
+---------------------------------------------------------------------------------------+

Studija D2407

Ispitivanje D2407 je bilo otvoreno, randomizovano, multicentrično
ispitivanje bezbjednosti nakon dobijanja dozvole za lijek, osmišljeno
tako da se porede dejstva adjuvantne terapije letrozolom i tamoksifenom
na gustinu kostne mase (BMD) i profil lipida u serumu. Ukupno 262
pacijentkinje bile su raspoređene da primaju ili letrozol 5 godina, ili
tamoksifen 2 godine, nakon čega su dobijale letrozol 3 godine.

Nakon 24 mjeseca, bilo je statistički značajne razlike u primarnom
ishodu; BMD lumbalne kičme (L2-L4) pokazala je medijanu smanjenja od
4,1% za letrozol u poređenju sa medijanom povećanja od 0,3% za
tamoksifen.

Ni kod jedne pacijentkinje sa normalnom BMD na početku ispitivanja nije
se javila osteoporoza tokom 2 godine terapije, a samo kod 1
pacijentkinje sa osteopenijom na početku istraživanja (T skor od -1,9)
javila se osteoporoza tokom perioda terapije (procjena prema centralnom
pregledu).

Rezultati za ukupnu BMD kuka bili su slični rezultatima za lumbalnu
kičmu, ali manje izraženi.

Nije bilo značajne razlike između tretmana u stopi preloma - 15% u
letrozol grupi, 17 % u tamoksifen grupi.

Medijana koncentracije ukupnog holesterola u grupi sa tamoksifenom bila
je smanjena za 16% nakon 6 mjeseci u poređenju sa početnim
vrijednostima, a ovo smanjenje se održavalo i prilikom narednih posjeta
ljekaru, i do 24 mjeseca. U grupi sa letrozolom, koncentracija ukupnog
holesterola bila je relativno stabilna tokom vremena, sa statistički
značajnim razlikama u korist tamoksifena u svakom trenutku mjerenja.

Produženo adjuvantno liječenje (MA-17)

U multicentričnom, dvostruko slijepom, randomizovanom ispitivanju,
placebo-kontrolisanom (MA-17), preko 5100 žena nakon menopauze sa
karcinomom dojke pozitivnim na receptore hormona ili nepoznatim
primarnim karcinomom dojke koje su završile adjuvantnu terapiju
tamoksifenom (4,5 do 6 godina) bile su randomizovane ili u grupu koja je
dobijala letrozol ili u grupu koja je dobijala placebo, tokom 5 godina.

Primarni ishod bilo je preživljavanje bez bolesti, definisano kao
interval između randomizacije i najranije ponovne pojave lokoregionalne
bolesti, udaljene metastaze ili kontralateralnog karcinoma dojke.

Prva planirana analiza u međuvremenu, sa medijanom praćenja oko 28
mjeseci (25% pacijentkinja bilo je praćeno najmanje 38 mjeseci),
pokazala je da je letrozol značajno smanjio rizik od rekurencije
karcinoma dojke za 42% u poređenju sa placebom (HR 0,58; 95% CI 0,45,
0,76; P=0,00003). Korisna dejstva letrozola bila su zabilježena bez
obzira na status limfnih čvorova. Nije bilo značajne razlike u ukupnom
preživljavanju (letrozol 51 smrtni slučaj; placebo 62; HR 0,82; 95% CI
0,56; 1,19).

Posljedično, nakon ove analize studija više nije bila slijepa, i
nastavljena je kao otvorena studija, a pacijentkinjama u placebo grupi
bilo je dozvoljeno da pređu u grupu sa letrozolom i do 5 godina. Preko
60% pacijentkinja pogodnih za terapiju (one koje prilikom otvaranja
studije nisu imale oboljenje) odlučilo se da pređe na letrozol. Konačna
analiza je uključila 1551 žena koje su prešle sa placeba na letrozol
tokom medijane vremena od 31 mjesec (u opsegu od 12 do 106 mjeseci)
nakon završetka adjuvantne terapije tamoksifenom. Medijana trajanja
terapije letrozolom nakon prelaska bila je 40 mjeseci.

Konačne analize sprovedene nakon medijana vremena praćenja od 62 mjeseca
potvrdile su značajno smanjenje rizika od ponovne pojave karcinoma dojke
pri primjeni letrozola.

Tabela 8 Preživljavanje bez bolesti (DFS) i ukupno preživljavanje (OS)
(modifikovana populacija ITT)

+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Medijana praćenja 28 mjeseci¹ | Medijana praćenja 62 mjeseca |
+--------------------------------------------------+----------------+---------------------------------+----------------+---------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Letrozol | Placebo | HR | Letrozol | Placebo | HR |
| | | | | | |
| N=2582 | N=2586 | (95% CI)² | N=2582 | N=2586 | (95% CI)² |
| | | | | | |
| | | P vrijednost | | | P vrijednost |
+--------------------------------------------------+----------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez bolesti³ |
+----------------+----------------+---------------------------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Događaji | 92 (3,6%) | 155 (6,0%) | 0,58 | 209 | 286 (11,1%) | 0,75 |
| | | | | | | |
| | | | (0,45, 0,76) | (8,1%) | | (0,63, 0,89) |
| | | | | | | |
| | | | 0,00003 | | | |
+----------------+----------------+---------------------------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| 4-godišnja DFS | 94,4% | 89,8% | 94,4% | 91,4% |
| stopa | | | | |
+----------------+----------------+------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez bolesti³, uključujući smrtne slučajeve zbog bilo kojeg uzroka |
+----------------+----------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+----------------+
| Događaji | 122 (4,7%) | 193 (7,5%) | 0,62 | 344 (13,3%) | 402 (15,5%) | 0,89 |
| | | | | | | |
| | | | (0,49, 0,78) | | | (0,77, 1,03) |
+----------------+----------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+----------------+
| 5-godišnja DFS | 90,5% | 80,8% | 88,8% | 86,7% |
| stopa | | | | |
+----------------+----------------+--------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------+
| Udaljene metastaze |
+----------------+----------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+----------------+
| Događaji | 57 (2,2%) | 93 (3,6%) | 0,61 | 142 | 169 | 0,88 |
| | | | | | | |
| | | | (0,44, 0,84) | (5,5%) | (6,5%) | (0,70, 1,10) |
+----------------+----------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+----------------+
| Cjelokupno preživljavanje |
+----------------+----------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
| Smrtni | 51 | 62 | 0.82 | 236 | 232 | 1,13 |
| slučajevi | | | | | | |
| | (2,0%) | (2,4%) | (0,56, 1,19) | (9,1%) | (9,0%) | (0,95, 1,36) |
+----------------+----------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
| Smrtni | - - | - - | - - | 236⁵ (9,1%) | 170⁶ (6,6%) | 0,78 |
| slučajevi ⁴ | | | | | | |
| | | | | | | (0,64, 0,96) |
+----------------+----------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+--------------------------------------------------+---------------------------------+
| HR = Hazard ratio (odnos rizika); CI = Confidence interval (interval pouzdanosti) |
| |
| ¹Kada su otkriveni podaci studije, 2003. godine, 1551 pacijentkinja u randomizovanoj placebo grupi (60% onih koje su bile podobne za prebacivanje, tj. kod kojih nije bilo bolesti) prešlo je na letrozol, u medijani vremena od 31 mjesec nakon |
| randomizacije. U analize koje su ovdje predstavljene nije uključen selektivni prelazak. |
| |
| ²Klasifikovano prema statusu receptora, statusu limfnih čvorova i prethodnoj adjuvantnoj hemioterapiji. |
| |
| ³Protokolom definisani događaji preživljavanja bez bolesti: ponovna pojava lokoregionalne bolesti, udaljene metastaze ili kontralateralni karcinom dojke. |
| |
| ⁴Eksploratorne analize, cenzurisani period praćenja od dana prelaska (ako je do njega došlo) u placebo grupi. |
| |
| ⁵Medijana vremena praćenja 62 mjeseca. |
| |
| ⁶Medijana vremena praćenja do prebacivanja (ako je do njega došlo) 37 mjeseci. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

U MA-17 podstudiji kostiju u kojoj su istovremeno davani kalcijum i
vitamin D, javilo se veće smanjenje BMD u poređenju sa početnim
vrijednostima sa letrozolom u poređenju sa placebom. Jedina statistički
značajna razlika javila se nakon 2 godine i bila je u ukupnoj BMD kuka
(letrozol - prosječno smanjenje od 3,8% naspram placeba - prosječno
smanjenje od 2,0%).

U MA-17 podstudiji lipida nije bilo značajnijih razlika između letrozola
i placeba u ukupnom holesterolu ili u bilo kojoj frakciji lipida.

U ažuriranoj studiji kvaliteta života nije bilo statistički značajnih
razlika između terapija u smislu zbirnog skora fizičke komponente ili
zbirnog skora mentalne komponente, ili u smislu skora bilo kog segmenta
SF-36 skale. Na skali MENQOL, značajno više žena u grupi sa letrozolom
nego u grupi sa placebom imalo je neprijatnosti (uglavnom tokom prve
godine terapije) prouzrokovane simptomima nastalim zbog gubitka
estrogena - valunzi i vaginalna suvoća. Simptom koji je smetao najvećem
broju pacijentkinja u obije terapijske grupe bio je bol u mišićima, sa
statistički značajnom razlikom u korist placeba.

Neoadjuvantno liječenje

Dvostruko slijepo istraživanje (P024) bilo je sprovedeno sa 337
postmenopauzalnih pacijentkinja sa karcinomom dojke koje su
randomizovano raspoređene da primaju letrozol od 2,5 mg tokom 4 mjeseca,
ili tamoksifen tokom 4 mjeseca. Na početku studije, sve pacijentkinje
imale su tumore u stadijumu T2-T4c, N0-2, M0, ER i/ili PgR pozitivne, i
nijedna pacijentkinja nije bila kvalifikovana za poštednu operaciju
dojke. Na osnovu kliničke procjene, bilo je 55% pacijentkinja sa
objektivnim odgovorom u grupi sa letrozolom, naspram 36% u grupi sa
tamoksifenom (P<0,001). Ovaj nalaz bio je dosljedno potvrđen ultrazvukom
(letrozol 35%, naspram tamoksifen 25%, P=0,04) i mamografijom (letrozol
34%, naspram tamoksifen 16%, P<0,001). Ukupno 45% pacijentkinja u grupi
sa letrozolom naspram 35% pacijentkinja u grupi sa tamoksifenom (P=0,02)
podvrgnuto je poštednoj terapiji dojke). Tokom 4 mjeseca perioda
preoperativne terapije, kod 12% pacijentkinja liječenih letrozolom i 17%
pacijentkinja liječenih tamoksifenom, tokom kliničke procjene, došlo je
do progresije bolesti.

Prva linija liječenja

Sprovedena je jedna kontrolisana, dvostruko slijepa studija radi
poređenja letrozola od 2,5 mg sa tamoksifenom od 20 mg kao prva linija
terapije kod postmenopauzalnih žena sa uznapredovalim karcinomom dojke.
Kod 907 žena, letrozol je bio superioran u odnosu na tamoksifen u smislu
vremena do progresije bolesti (primarni ishod) i u ukupnom objektivnom
odgovoru (objective response rate, ORR), vremenu do prestanka djelovanja
lijeka i kliničke koristi.

Rezultati su sumirani u Tabeli 9.

Tabela 9 Rezultati pri medijani praćenja od 32 mjeseca

+-----------------+------------------+------------------+------------------+
| Varijabla | Statistika | Letrozol | Tamoksifen |
| | | | |
| | | N=453 | N=454 |
+-----------------+------------------+------------------+------------------+
| Vrijeme do | Medijana | 9,4 mjeseci | 6,0 mjeseci |
| progresije | | | |
| | (95% CI za | (8,9, 11,6 | (5,4, 6,3 |
| | medijanu) | mjeseci) | mjeseca) |
+-----------------+------------------+------------------+------------------+
| | Odnos rizika | 0,72 |
| | (HR) | |
| | | (0,62, 0,83) |
| | (95% CI za HR) | |
| | | P<0,0001 |
+-----------------+------------------+------------------+------------------+
| Stopa | CR+PR | 145 (32%) | 95 (21%) |
| objektivnog | | | |
| odgovora (eng. | (95% CI za | (28, 36%) | (17, 25%) |
| objective | stopu) | | |
| response rate, | | | |
| ORR) | | | |
+-----------------+------------------+------------------+------------------+
| | Odnos | 1,78 |
| | vjerovatnoće | |
| | | (1,32, 2,40) |
| | (95% CI za odnos | |
| | vjerovatnoće) | P=0,0002 |
+-----------------+------------------+-------------------------------------+

Vrijeme do progresije bilo je značajno duže, a stopa odgovora značajno
viša za letrozol, bez obzira na to da li je davana adjuvantna
antiestrogenska terapija ili ne. Vrijeme do progresije bilo je značajno
duže za letrozol bez obzira na dominantno mjesto bolesti. Prosječno
vrijeme do progresije bilo je 12,1 mjeseci za letrozol i 6,4 mjeseca za
tamoksifen kod pacijentkinja samo sa oboljenjem mekog tkiva, i prosječno
8,3 mjeseca za letrozol i 4,6 mjeseci za tamoksifen kod pacijentkinja sa
visceralnim metastazama.

Dizajn studije dozvoljavao je pacijentkinjama da usljed progresije
bolesti unakrsno prelaze na drugu terapiju ili da izađu iz studije.
Približno 50% pacijentkinja je prešlo u suprotnu terapijsku grupu, a
prelazak je praktično završen za 36 mjeseci. Prosječno vrijeme do
prelaska bilo je 17 mjeseci (letrozol na tamoksifen) i 13 mjeseci
(tamoksifen na letrozol).

Letrozol kao prva linija terapije za uznapredovali karcinom dojke za
rezultat je imao prosječno ukupno preživljavanje od 34 mjeseca u
poređenju sa 30 mjeseci za tamoksifen (log-rank test P=0,53, nije
značajno). Odsustvo prednosti letrozola kada je u pitanju ukupno
preživljavanje može se objasniti dizajnom studije koji je omogućavao
unakrsno prelaženje.

Druga linija terapije

Sprovedene su dvije dobro kontrolisane kliničke studije radi poređenja
dvije doze letrozola (0,5 mg i 2,5 mg) sa megestrol acetatom i u odnosu
na aminoglutetimid, kod postmenopauzalnih žena sa uznapredovalim
karcinomom dojke koje su prethodno liječene antiestrogenima.

Vrijeme do progresije bolesti nije bio statistički različito između
letrozola od 2,5 mg i megestrol acetata (P=0,07). Statistički značajne
razlike bile su primijećene u korist letrozola od 2,5 mg u poređenju sa
megestrol acetatom u ukupnoj stopi objektivnog odgovora tumora (24%
prema 16%, P=0,04) i u vremenu do prestanka djelovanja lijeka (P=0,04).
Ukupno preživljavanje nije bilo statistički različito između 2 grupe
(P=0,2).

U drugoj studiji, stopa odgovora nije bila statistički različita između
letrozola od 2,5 mg i aminoglutetimida (P=0,06). Letrozol od 2,5 mg bio
je statistički superioran u odnosu na aminoglutetimid u vremenu do
progresije (P=0,008), vremena do prestanka djelovanja lijeka (P=0,003) i
ukupnom preživljavanju (P=0,002).

Karcinom dojke kod muškaraca

Primjena letrozola kod muškaraca sa karcinomom dojke nije ispitivana.

5.2 Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Letrozol se brzo i potpuno resorbuje iz gastrointestinalnog trakta
(apsolutna srednja vrijednost bioraspoloživosti: 99,9%). Hrana neznatno
smanjuje stepen resorpcije (srednje t_(max): 1 sat u uslovima gladovanja
naspram 2 sata nakon obroka; i srednju vrijednost C_(max): 129 ± 20,3
nanomola/L u uslovima gladovanja naspram 98,7 ± 18,6 nanomola/L nakon
obroka), ali je stepen resorpcije (PIK) ostao nepromijenjen. Neznatan
uticaj na stepen resorpcije ne uzima se kao klinički značajan, pa se
zbog toga letrozol može uzimati nezavisno od obroka.

Distribucija

Vezivanje letrozola za proteine plazme je oko 60% i to uglavnom za
albumine (55%). Koncentracija letrozola u eritrocitima je oko 80% od
koncentracije u plazmi. Nakon primjene 2,5 mg letrozola obilježenog sa
¹⁴C, oko 82% radioaktivnog letrozola je bilo nepromijenjeno u plazmi,
tako da je sistemska izloženost metabolitima niska. Letrozol se brzo i
ekstenzivno raspoređuje u tkivu. Njegov volumen distribucije je oko
1,87±0,47 L/kg.

Biotransformacija

Metabolički klirens farmakološki neaktivnog metabolita karbinola je
glavni put eliminacije letrozola (CLm=2,1 L/h), ali je relativno spor
kada se poredi sa protokom krvi kroz jetru (oko 90 L/h). Otkriveno je da
izoenzimi citohroma P450 – 3A4 i 2A6 – mogu da konvertuju letrozol u
ovaj metabolit. Formiranje manjih neidentifikovanih metabolita i
direktna ekskrecija putem bubrega i fecesa imaju veoma malu ulogu u
ukupnoj eliminaciji letrozola. U toku 2 nedjelje nakon primjene 2,5 mg
¹⁴C obilježenog letrozola kod zdravih postmenopauzalnih žena
dobrovoljaca, 88,2±7,6% od radioaktivnosti otkrilo u urinu i 3,8±0,9% u
stolici. Najmanje 75% radioaktivnosti se pojavilo u urinu u periodu do
216 sati (84,7±7,8% doze) u obliku glukuronida metabolita karbinola, a
oko 9% do dva neidentifikovana metabolita i 6% nepromijenjenog
letrozola.

Eliminacija

Vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije u plazmi je oko 2 do 4
dana. Nakon primjene doze od 2,5 mg dnevno, ravnotežne koncentracije u
plazmi se postižu između druge i šeste nedjelje. Plazma koncentracije u
stanju ravnoteže su oko 7 puta veće nego koncentracije izmjerene nakon
pojedinačne doze od 2,5 mg, dok su 1,5 do 2 puta veće nego vrijednosti u
stanju ravnoteže, predviđene nakon koncentracija izmjerenih poslije
jedne doze, što pokazuje neznatnu nelinearnost u farmakokinetici
letrozola kod dnevne primjene od 2,5 mg. Pošto su vrijednosti u stanju
ravnoteže nepromijenjene tokom vremena, može se zaključiti da se ne
javlja kontinuirana akumulacija letrozola.

Linearnost / nelinearnost

Farmakokinetika letrozola je dozno proporcionalna poslije pojedinačnih
oralnih doza do 10 mg (raspon doze: 0,01 do 30 mg) i poslije dnevnih
doza do 1,0 mg (raspon doze: 0,1 do 5 mg). Poslije pojedinačne oralne
doze od 30 mg bilo je neznatno prekoračenje doze - procentualno
povećanje PIK vrijednosti. Prekoračenje doze - proporcionalnost je
vjerovatno rezultat zasićenja metaboličkih procesa eliminacije.
Ravnotežni nivo je postignut nakon 1 do 2 mjeseca na svim testiranim
režimima doziranja (0,1-5,0 mg dnevno).

Posebne populacije

Stariji

Godine ne utiču na farmakokinetiku letrozola.

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju koje je uključivalo 19 dobrovoljaca sa različitim stanjem
bubrežne funkcije (24-časovni klirens kreatinina 9-116 mL/min) nije bilo
efekta na farmakokinetiku letrozola nakon primjene pojedinačne doze od
2,5 mg. Pored gore navedene studije koja procenjuje uticaj oštećenja
bubrega na letrozol, slična analiza je izvedena sa podacima dvije
ključne studije (Studija AR/BC2 i Studija AR/BC3). Izračunati klirens
kreatinina (CLcr) [Studija AR/BC2: raspon od 19 do 187 mL/min; Studija
AR/BC3: raspon od 10 do 180 mL/min] nije pokazao statistički značajnu
povezanost između koncentracije letrozola u plazmi u stanju mirovanja
(Cmin). Osim toga, podaci Studije AR/BC2 i Studije AR/BC3 u drugoj
liniji metastatskog raka dojke nisu imali dokaze štetnog efekta
letrozola na CLcr ili na oštećenje funkcije bubrega.

Stoga nije potrebno prilagođavanje doze za pacijentkinje sa oštećenjem
funkcije bubrega (CLcr ≥10 ml/min). Vrlo je malo informacija dostupno za
pacijentkinje sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr <10 ml/min).

Oštećenje funkcije jetre

U sličnom ispitivanju koje je uključivalo dobrovoljce sa različitim
stanjem funkcije jetre, srednje vrijednosti PIK kod dobrovoljaca sa
umjerenim oštećenjem jetre bile su 37 % veće nego kod pacijenata bez
oštećenja, ali i dalje u opsegu vrijednosti koje su određene kod
pacijenata bez oštećene funkcije jetre. U ispitivanju u kom je poređena
farmakokinetika letrozola nakon pojedinačne oralne doze kod osam muških
ispitanika sa cirozom jetre i teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C) sa
farmakokinetikom kod zdravih dobrovoljaca (N=8), vrijednosti PIK i
t_(1/2) bile su povećane za 95% i 187%, redom. Dakle, letrozol treba
oprezno primjenjivati kod pacijentkinja sa ozbiljnim oštećenjem jetre i
nakon razmatranja odnosa rizika/koristi kod svake pacijentkinje
individualno.

5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti

U različitim pretkliničkim studijama bezbjednosti sprovedenim na
standardnim vrstama životinja, nije bilo dokaza o sistemskoj toksičnosti
ni toksičnosti ciljnog organa.

Letrozol pokazuje nizak nivo akutne toksičnosti kod glodara kod kojih je
primijenjeno 2000 mg/kg. Kod pasa, letrozol je izazvao znake umjerene
toksičnosti pri primjeni doze od 100 mg/kg.

U studiji ponovljene toksičnosti na pacovima i psima u toku 12 mjeseci
glavni nalazi mogu biti povezani sa farmakološkim djelovanjem aktivne
supstance. Nivo bez neželjenih dejstva bio je 0,3 mg/kg za obije vrste.

Oralna primjena letrozola kod ženki pacova imala je za posljedicu
smanjenja u odnosima parenja i trudnoće te povećanja predimplantacijskog
gubitka.

Ispitivanja i u in vitro i u in vivo uslovima mutagenog potencijala
letrozola nisu otkrila indikacije za bilo koji oblik genotoksičnosti.

U karcinogenoj studiji koja je trajala 104 nedjelje urađenoj na
pacovima, nisu uočeni tumori povezani sa terapijom kod mužjaka pacova.
Kod ženki pacova, pri svim dozama letrozola uočena je smanjena
učestalost benignih i malignih tumora dojke.

U karcinogenoj studiji koja je trajala 104 nedjelje urađenoj na
miševima, nisu uočeni tumori povezani sa terapijom kod mužjaka miševa.
Kod ženki miševa, uočeno je dozno-zavisno povećanje učestalosti benignih
tumora jajnika granulosa theca cell tumors kod svih testiranih doza
letrozola. Smatra se da su ovi tumori bili u vezi sa farmakološkom
inhibicijom sinteze estrogena i da mogu biti posljedica povećanja LH
koje proizilazi iz smanjenja estrogena.

Letrozol je bio embriotoksičan i fetotoksičan kod gravidnih ženki pacova
i kunića nakon oralne primjene klinički relevantnih doza. Kod ženki
pacova koje su imale žive fetuse, došlo je do porasta incidence
malformacija fetusa, uključujući kupolastu glavu i fuziju
cervikalnih/centruma kičmenih pršljenova. Ovi teratogeni efekti nisu
zapaženi kod kunića. Nije poznato je li ovo indirektna posljedica
farmakološke aktivnosti letrozola (inhibicija biosinteze estrogena) ili
direktan efekat lijeka (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.6).

Pretklinička posmatranja bila su ograničena na ona koja su bila povezana
sa poznatim farmakološkim dejstvom, što predstavlja jedini bezbjednosni
aspekt za primjenu kod ljudi, a koji se može izvesti iz studija na
životinjama.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Lista pomoćnih supstanci

Jezgro:

laktoza, monohidrat

kukuruzni skrob

hipromeloza

celuloza, mikrokristalna

natrijum skrob glikolat (tip A)

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

magnezijum stearat

Film obloga:

hipromeloza

titan dioksid (E171)

gvožđe oksid, žuti (E172)

makrogol 400

talk

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok upotrebe

3 godine.

6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja

Blister (PVC/PVdC//Al): 30 (3x10) film tableta, u kutiji.

6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima..

6.7 Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

7. nosiLAC DOZVOLE

D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica,

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE

Lortanda®, film tableta, 2,5 mg, blister, 3x10 film tableta:
2030/17/408 - 2362

9. Datum prvE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE

Lortanda®, film tableta, 2,5 mg, blister, 3x10 film tableta: 11.10.2017.
godine

10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA

Oktobar, 2017. godine