Lorsilan uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
▲Lorsilan, 2,5 mg, tableta
INN: lorazepam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 2,5 mg lorazepama.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Žute, okrugle tablete sa kosim ivicama i utisnutim logom Belupo na
jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Lorazepam je indikovan za:Simptomatsko kratkotrajno liječenje stanja
anksioznosti, napetosti i uznemirenosti i time uslovljenih poremećaja
spavanja;
- Sediranje prije dijagnostičkih, te prije i nakon operativnih zahvata.
Napomena:
Ne zahtijevaju sva stanja anksioznosti, napetosti i uznemirenosti ili
poremećaji spavanja medikamentozno liječenje. Ona su često izraz
fizičkih ili psihičkih bolesti i na njih se može uticati drugim mjerama
ili liječenjem osnovne bolesti. Stanja anksioznosti i napetosti
uzrokovana uobičajenim svakodnevnim stresom ne bi trebalo liječiti
sedativima. Primjena lorazepama kao lijeka za spavanje opravdana je samo
u slučajevima kada su istovremeno potrebni efekti benzodiazepina tokom
dana.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza treba da bude što je moguće manja.
Doziranje i trajanje liječenja potrebno je individualno prilagoditi
zavisno od simptoma i osnovne bolesti. Rizik od zavisnosti može se
povećati s dozom i trajanjem liječenja. Zbog toga, treba propisati
najnižu efikasnu dozu u najkraćem trajanju, a potrebu za nastavkom
liječenja treba često ponovo procjenjivati (vidjeti dio 4.4).
Nagli prekid primjene ili brzo smanjenje doze lorazepama nakon
dugotrajne primjene može izazvati po život opasne simptome apstinencije
i/ili rebound (povratni) fenomen. Zbog toga, primjenu lijeka treba
postepeno prekinuti ili smanjiti dozu (vidjeti dio 4.4).
Trajanje primjene
Trajanje liječenja treba da bude što je moguće kraće.
U akutnim bolestima primjenu lorazepama treba ograničiti na pojedinačne
doze ili nekoliko dana. U slučaju hroničnih bolesti, trajanje primjene
zavisi od kliničkog toka bolesti. Nakon dvije nedjelje svakodnevne
primjene, ljekar treba da postupno smanjuje dozu, do trenutka kada je
potrebno utvrditi je li liječenje lorazepamom i dalje indikovano.
Treba uzeti u obzir da se nakon duže primjene (duže od nedjelju dana) i
naglog prekida primjene lijeka mogu privremeno ponovo javiti poremećaji
spavanja, stanja anksioznosti i napetosti, unutrašnji nemir i uzbuđenje.
Zbog toga, liječenje ne treba prekidati naglo, već postupnim smanjenjem
doze.
Liječenje stanja anksioznosti, napetosti i uznemirenosti i poremećaja
spavanja izazvanih njima:
Dnevna doza je obično 0,5 do 2,5 mg lorazepama, podijeljena u dvije do
tri odvojene doze ili kao pojedinačna doza uveče. U pojedinačnim
slučajevima, posebno u bolničkim uslovima, dnevna doza se može povećati
na maksimalno 7,5 mg, uzimajući u obzir sve mjere predostrožnosti.
Ako su poremećaji spavanja koji zahtevaju liječenje primarni problem,
dnevna doza (0,5 do 2,5 mg lorazepama) može se uzeti kao pojedinačna
doza otprilike pola sata prije spavanja.
Sediranje prije dijagnostičkih postupaka, te prije i nakon operativnih
zahvata:
1 mg do 2,5 mg lorazepama veče prije i/ili 2 mg do 4 mg 1 do 2 sata
prije zahvata. Postoperativno se primjenjuje doza od 1 mg do 2,5 mg u
odgovarajućim intervalima.
Pedijatrijska populacija
Kod djece se doza mora na odgovarajući način smanjiti, pri čemu se
pojedinačne doze od 0,5 mg do 1 mg, odnosno 0,05 mg/kg tjelesne mase ne
smiju prekoračiti.
Stariji i iscrpljeni pacijenti
Kod starijih ili iscrpljenih pacijenata početnu ukupnu dnevnu dozu
trebalo bi smanjiti za oko 50%. Doza se mora prilagoditi potrebnom
djelovanju i individualnoj podnošljivosti (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre
Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre doziranje je potrebno
pažljivo prilagoditi zavisno od odgovora pacijenta na terapiju. Kod
takvih pacijenata mogu biti efikasne i manje doze.
Način primjene
Lijek Lorsilan je namijenjen za oralnu primjenu. Tablete je potrebno
uzeti sa malo tečnosti, nezavisno od obroka.
Kada se primjenjuje kao lijek za spavanje, lijek Lorsilan ne bi trebalo
uzimati na pun želudac jer bi inače mogao imati odložen početak
djelovanja, te, zavisno od dužine spavanja, pojačano naknadno djelovanje
sljedećeg jutra.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, uključujući benzodiazepine ili
neku od pomoćnih supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1. i u slučaju
zavisnosti u anamnezi.
Lorazepam se smije primjenjivati samo uz poseban oprez kod mijastenije
gravis, spinocerebralnih ataksija, u slučaju akutne intoksikacije
alkoholom ili ljekovima koji imaju depresorno djelovanje na centralni
nervni sistem (npr. sedativima, analgeticima, neurolepticima,
antidepresivima i litijumom), te kod poremećaja respiratorne funkcije
(npr. sindrom apneje pri spavanju, hronična opstruktivna bolest pluća).
Djecu i adolescente mlađe od 18 godina ne bi trebalo liječiti
lorazepamom, osim u slučaju stroge indikacije u svrhu sedacije prije
dijagnostičkih, te prije i poslije operativnih zahvata. Kod djece mlađe
od 6 godina primjena lijeka Lorsilan se ne preporučuje.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Rizici od istovremene primjene sa opioidima
Istovremena upotreba lorazepama i opioida može dovesti do sedacije,
respiratorne depresije, kome i smrti. Zbog ovih rizika, istovremeno
propisivanje opioida sa sedativnim ljekovima kao što su benzodiazepini
je prikladno samo kod pacijenata za koje nijesu dostupne alternativne
mogućnosti liječenja. Međutim, ako se istovremeno propisivanje
lorazepama sa opioidima smatra neophodnim, treba koristiti najnižu
efektivnu dozu i trajanje liječenja treba da bude što je moguće kraće
(vidjeti takođe opšte preporuke za doziranje u dijelu 4.2).
Pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma respiratorne
depresije i sedacije. Zbog toga se strogo preporučuje o tome
obavijestiti pacijente i njihove njegovatelje (gdje je primjenjivo) kako
bi bili svjesni navedenih simptoma (vidjeti dio 4.5).
Kod pacijenata sa depresijom mogu se pojaviti ili pogoršati simptomi
depresije. Primjena benzodiazepina može maskirati suicidalne namjere,
zbog toga pacijenti sa depresijom ne smiju primjenjivati lorazepam bez
odgovarajuće terapije antidepresivima.
U početku liječenja, ljekar koji sprovodi liječenje mora pratiti
individualnu reakciju pacijenta na lijek kako bi se što prije mogla
uočiti eventualna relativna predoziranja. Ovo naročito važi za djecu,
starije pacijente, te za pacijente lošeg opšteg stanja. Postoji
mogućnost da ovi pacijenti reaguju osjetljivije na dejstvo lorazepama i
zato bi ih trebalo češće pratiti tokom liječenja.
Uprkos tome što se bioraspoloživost i metabolizam lorazepama ne
mijenjaju kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, a značajno se
mijenjaju samo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, ovaj
lijek potrebno je primjenjivati sa oprezom zbog učestalo primijećene
povećane osjetljivosti na njegovo djelovanje; oprez je potreban i kod
starijih pacijenata kod kojih postoji povećan rizik od pada.
Iako lorazepam spada u grupu benzodiazepina umjereno dugog poluvremena
eliminacije, kada se koristi kao lijek za nesanicu, naročito u većim
dozama i kod pacijenata sa kratkim trajanjem sna, može izazvati
mamurnost. Zbog toga je potrebno osigurati dovoljno dugo vrijeme za
spavanje (7 do 8 sati).
Zatim, potrebno je pacijentima dati tačne instrukcije za ponašanje u
svakodnevnom životu uzimajući u obzir način života (npr. zanimanje).
Tokom primjene benzodiazepina zabilježena je pojava povremenih
paradoksalnih reakcija (vidjeti dio 4.8.). Ove reakcije se mogu
očekivati naročito kod djece i starijih osoba. U slučaju pojave
paradoksalnih reakcija, potrebno je prekinuti liječenje lorazepamom.
Kao i kod svih benzodiazepina, pri primjeni lorazepama može doći do
pogoršanja portalne encefalopatije. Zbog toga je lorazepam potrebno
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre
i/ili hepatičkom encefalopatijom.
Stariji pacijenti
Lorazepam treba primjenjivati sa oprezom kod starijih osoba zbog rizika
od sedacije i/ili mišićno-koštane slabosti koja može povećati rizik od
padova sa ozbiljnim posljedicama kod ove populacije. Starijim
pacijentima treba davati smanjenu dozu lijeka (vidjeti dio 4.2).
Upozorenja
Prilikom primjene benzodiazepina, uključujući i lorazepam, može doći do
respiratorne depresije s mogućim smrtnim ishodom.
Tolerancija
Postoje dokazi o razvoju tolerancije na sedativne efekte benzodiazepina.
Zavisnost
Lorazepam ima primarni potencijal za razvoj zavisnosti. Čak i kada se
primjenjuje svakodnevno tokom samo nekoliko nedjelja, postoji opasnost
od razvijanja fizičke i psihičke zavisnosti. Ovo važi ne samo za
zloupotrebu posebno visokih doza, nego i za terapijsko područje
doziranja. Rizik se povećava s trajanjem primjene i s povećanjem doze, a
veći je kod pacijenata koji u anamnezi imaju zloupotrebu alkohola ili
ljekova, te kod pacijenata s teškim poremećajima ličnosti. Načelno bi
benzodiazepine trebalo propisivati samo za kratke vremenske periode
(npr. 2 do 4 nedjelje). S primjenom bi trebalo nastaviti samo u slučaju
neizbježne indikacije, nakon pažljive procjene terapijske koristi u
odnosu na rizik od tolerancije i razvoja zavisnosti. Dugotrajna primjena
lorazepama se ne preporučuje (vidjeti dio 4.8).
Simptomi apstinencije
Rizik od simptoma apstinencije raste sa dužinom upotrebe i povećanjem
doze. Ovi simptomi se obično mogu izbjeći postepenim smanjenjem doze.
Nakon samo nekoliko dana liječenja uz svakodnevnu upotrebu lorazepama,
simptomi apstinencije mogu se pojaviti nakon prekida terapije, posebno
ako je naglo (npr. poremećaji sna, intenzivni snovi).
Nagli prekid ili brzo smanjenje doze lorazepama nakon dugotrajne
upotrebe može izazvati simptome apstinencije koji mogu biti opasni po
život. Mogu se kretati od blage disforije i nesanice do ozbiljnog
sindroma koji može uključivati grčeve u stomaku i mišićima, povraćanje,
znojenje, tremor i napade. Ozbiljniji akutni simptomi apstinencije,
uključujući reakcije opasne po život, uključuju delirium tremens,
depresiju, halucinacije, maniju, psihozu, napade i suicidalnost.
Konvulzije/napadi se mogu češće javiti kod pacijenata sa već postojećim
poremećajima napada ili kod pacijenata koji uzimaju druge ljekove koji
snižavaju prag konvulzija, kao što su antidepresivi.
Pored toga, prijavljeni su sljedeći simptomi: glavobolja, anksioznost,
nemir, konfuzija i razdražljivost, povratni (rebound) simptomi,
disforija, vrtoglavica, gubitak dodira sa stvarnošću (derealizacija),
poremećaji ponašanja, pretjerana percepcija buke (hiperakuzija), zujanje
u ušima (tinitus), utrnulost i trnci u ekstremitetima, preosjetljivost
na svjetlost, buku i fizički kontakt, poremećaji percepcije, nevoljni
pokreti, mučnina, gubitak apetita, dijareja, napadi panike, grčevi u
stomaku, mijalgija/bolovi u mišićima, agitacija, palpitacije,
tahikardija, vrtoglavica, hiperrefleksija, kratkotrajni gubitak pamćenja
i hipertermija.
Anksioznost, stanja napetosti, kao i uznemirenost i unutrašnji nemir
mogu se pojačati i ponovo pojaviti (rebound simptomi).
Zloupotreba lijeka
Lorazepam ima potencijal za zloupotrebu. Posebno su ugroženi pacijenti
sa istorijom zloupotrebe ljekova i/ili alkohola.
Zloupotreba droga je poznat rizik od benzodiazepina i pacijente treba na
odgovarajući način pratiti kada primaju lorazepam. Benzodiazepini se
mogu otuđiti.
Prijavljeni su smrtni slučajevi povezani sa predoziranjem kada su
benzodiazepini bili zloupotrijebljeni sa drugim depresorima centralnog
nervnog sistema, uključujući opioide, druge benzodiazepine, alkohol
i/ili nedozvoljene supstance. Ove rizike treba uzeti u obzir kada se
propisuje ili izdaje lorazepam. Da bi se smanjili ovi rizici, treba
koristiti najnižu efektivnu dozu, a pacijente treba informisati o
pravilnom skladištenju i odlaganju neupotrijebljenih ljekova kako bi se
spriječila krađa (npr. od strane prijatelja i rođaka).
Tokom primjene benzodiazepina zabilježene su teške
anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije. Nakon uzimanja prve doze ili
višekratnih doza benzodiazepina opisani su slučajevi angioedema uz
zahvaćenost jezika, glotisa ili larinksa. Kod nekih pacijenata koji
primjenjuju benzodiazepine, pojavili su se dalji simptomi kao što je
dispneja, oticanje ždrijela ili mučnina i povraćanje.
Neki su pacijenti morali biti podvrgnuti hitnom medicinskom liječenju.
Ako se pojavi angioedem uz uključenost jezika, glotisa ili larinksa,
može nastupiti opstrukcija respiratornih puteva sa smrtnim ishodom.
Pacijente kod kojih se tokom liječenja nekim benzodiazepinom pojavi
angioedem, ne bi trebalo ponovo izlagati uticaju lijeka.
Lijek Lorsilan sadrži laktozu
Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze,
potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne
bi smjeli uzimati ovaj lijek.
4.5. Interakcija sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Prilikom istovremene primjene lorazepama s drugim ljekovima koji imaju
depresivno djelovanje na centralni nervni sistem (npr. neuroleptici,
anksiolitici, antidepresivi, hipnotici/sedativi, anestetici, beta
blokatori, opioidni analgetici, sedativni antihistaminici,
antiepileptici), te s alkoholom, može doći do uzajamnog pojačavanja
depresivnog djelovanja na centralni nervni sistem.
Opioidi
Istovremena primjena ljekova sa sedativnim efektom, kao što su
benzodiazepini, s opioidima povećava rizik od sedacije, respiratorne
depresije, kome i smrti zbog aditivnog depresivnog učinka na CNS..
Dozu i trajanje istovremene primjene potrebno je ograničiti (vidjeti dio
4.4).
Djelovanje miorelaksanasa i analgetika može se pojačati.
Pri istovremenoj primjeni lorazepama i klozapina može doći do izražene
sedacije, prekomjerne salivacije i poremećaja koordinacije kretanja.
Istovremena primjena lorazepama i valproinske kiseline može dovesti do
povišenih koncentracija lorazepama u plazmi i smanjenja klirensa
lorazepama. Ako se istovremeno primjenjuje valproinska kiselina, dozu
lorazepama potrebno je smanjiti za oko 50%.
Pri istovremenoj primjeni lorazepama i probenecida može doći do bržeg
početka djelovanja ili produženog djelovanja lorazepama zbog produženog
poluvremena izlučivanja i smanjenja ukupnog klirensa. Pri istovremenoj
primjeni s probenecidom, dozu lorazepama treba smanjiti za oko 50 %.
Primjena teofilina ili aminofilina može smanjiti sedativno djelovanje
benzodiazepina, uključujući lorazepam.
Budući da se vrsta i obim interakcija kod pacijenata koji su na terapiji
drugim ljekovima u pojedinačnom slučaju ne mogu sa sigurnošću
predvidjeti, potreban je poseban oprez, naročito na početku liječenja.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Lorazepam ne bi trebalo primjenjivati tokom trudnoće. Budući da nema
dovoljno iskustava s lorazepamom u akušerstvu, treba izbjegavati njegovu
primjenu u ovoj indikaciji.
Ljekar koji sprovodi liječenje bi trebalo da upozori pacijentkinje u
fertilnoj dobi da ukoliko ostanu trudne tokom liječenja lorazepamom
odmah to prijave, i da, u tom slučaju, odmah donesu odluku o prekidu
liječenja.
Objavljene studije ukazuju na to da je primjena benzodiazepina tokom
prvog trimestra trudnoće povezana s povećanim rizikom od malformacija.
Postoje izvještaji o slučajevima malformacija i mentalne retardacije
djece zbog prenatalne izloženosti, nakon predoziranja i trovanja.
Izvještaji ukazuju na to da primjena benzodiazepina tokom trudnoće u
trajanju od nekoliko nedjelja ili duže može izazvati postnatalne
simptome kod novorođenčadi. Kod novorođenčadi majki koje su pred kraj
trudnoće ili tokom porođaja uzimale benzodiazepine, zabilježeni su
simptomi poput smanjene aktivnosti, smanjenog tonusa mišića,
hipotermije, hipotenzije, respiratorne depresije, apneje, problema sa
sisanjem i smanjenog metaboličkog odgovora na hladnoću (tzv. „sindrom
mlitavog dojenčeta/ engl. floppy infant syndrome). Vidjeti djelove 5.2 i
5.3.
Dojenje
Lorazepam se izlučuje u majčino mlijeko, stoga se ne smije primjenjivati
kod dojilja, izuzev ako očekivana korist za majku ne nadmašuje
potencijalni rizik za dijete (vidjeti dio 5.2). Kod novorođenčadi majki
koje doje, a uzimale su benzodiazepine, javila se sedacija i
nesposobnost sisanja. Djecu majki koje doje, a uzimale su
benzodiazepine, treba pažljivo pratiti zbog znakova farmakološkog
djelovanja benzodiazepina kao što su sedacija i razdražljivost.
4.7. Uticaj na na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lorazepam može značajno smanjiti mogućnost aktivnog učešća u saobraćaju
i rada sa mašinama čak i kada se primjenjuje u preporučenoj dozi, što se
naročito odnosi na primjenu u kombinaciji sa alkoholom.
Zbog toga je potrebno izbjegavati upravljanje vozilima i mašinama, kao i
druge opasne aktivnosti sve dok se ne utvrdi da sposobnost reakcije
pacijenta nije smanjenja usljed uzimanja lorazepama. Odluku u svakom
pojedinačnom slučaju donosi ljekar koji sprovodi liječenje, uzimajući u
obzir individualni odgovor i dozu lijeka.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva se uglavnom javljaju na početku terapije lorazepamom,
kod primjene visokih doza, kao i kod grupa pacijenata koji se spominju u
djelovima 4.3 i 4. Ona u daljem toku liječenja mogu spontano prestati,
odnosno povući se prilikom smanjenja doze.
Neželjena dejstva su prikazana prema sistemu organa na kojima se
ispoljavaju i učestalosti javljanja i mogu biti: veoma česta (≥1/10),
česta (≥1/100 i <1/10), povremena (≥1/1000 i <1/100), rijetka (≥1/10 000
i <1/1000),veoma rijetka (<1/10,000) i nepoznata (učestalost ne može
biti utvrđena na osnovu raspoloživih podataka).
Poremećaji krvotoka i limfnog sistema:
Nepoznata: trombocitopenija, agranulocitoza, pancitopenija
Psihijatrijske bolesti:
Nepoznata: zloupotreba ljekova, zavisnost od ljekova
Poremećaji nervnog sistema:
Veoma česta: sedacija, umor, omamljenost
Česta: ataksija, konfuzija, depresija, pojava simptoma maskirane
depresije, omaglica
Povremena: promjene libida, impotencija, smanjenje orgazma.
Nepoznata: produženo vrijeme reakcije, ekstrapiramidalni simptomi,
tremor, vrtoglavica, poremećaji vida (diplopija i zamagljen vid),
poremećaji govora (dizartrija/nerazumljiv govor), konvulzije/epileptički
napadi, glavobolja, amnezija, disinhibicija, euforija, koma, suicidalne
ideje/pokušaj samoubistva, poremećaj pažnje/koncentracije, poremećaj
ravnoteže, paradoksalne reakcije kao što su npr. anksioznost, agitacija,
uzbuđenost, agresivno ponašanje (neprijateljsko ponašanje, agresivnost,
bijes), poremećaji spavanja/nesanica, seksualno uzbuđenje, halucinacije.
U slučaju pojave ovih simptoma primjenu lorazepama potrebno je
prekinuti.
Kardiovaskularni poremećaji:
Nepoznata: hipotenzija, blago sniženje krvnog pritiska
Poremećaji respiratornog, torakalnog i medijastinalnog trakta:
Nepoznata: respiratorna depresija (opseg respiratorne depresije zavisan
je od doze benzodiazepina), apneja u snu, pogoršanje apneje u snu,
pogoršanje simptoma opstruktivne bolesti pluća
Gastrointestinalni poremećaji:
Povremena: mučnina
Nepoznata: opstipacija, povećanje bilirubina, žutica, povećanje
transaminaza jetre, povećanje alkalne fosfataze
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Nepoznata: alergijske reakcije na koži, alopecija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene:
Česta: mišićna slabost, astenija.
Nepoznata: reakcije preosjetljivosti, anafilaktičke/anafilaktoidne
reakcije, angioedem, sindrom nepravilnog izlučivanja antidiuretskog
hormona (SIADH), hiponatremija, hipotermija, apstinencijalni sindrom
Benzodiazepini djeluju na depresiju centralnog nervnog sistema, a efekat
je zavisan od doze.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Načelno bi trebalo uvijek imati na umu mogućnost višestruke
intoksikacije, npr. u slučaju uzimanja više vrsta ljekova u suicidalnoj
namjeri. Prema postmarketinškom iskustvu, predoziranje lorazepamom je
uglavnom zabilježeno u kombinaciji sa alkoholom i/ili nekim drugim
ljekovima.
Simptomi intoksikacije
Predoziranje benzodiazepinima se obično manifestuje različitim stepenima
depresije centralnog nervnog sistema u rasponu od pospanosti do kome.
U blagim slučajevima predoziranja javlja se pospanost, mentalna
konfuzija, letargija, ataksija, dizartrija, paradoksalne reakcije,
mišićna hipotonija, hipotenzija. U slučajevima teške intoksikacije,
simptomi mogu uključivati centralnu respiratornu i kardiovaskularnu
depresiju, nesvjesticu i smrtni ishod (intenzivna njega!). U fazi
slabljenja intoksikacije primijećen je teški nemir.
Liječenje u slučaju intoksikacije
Preporučuju se opšte uobičajene suportivne mjere i simptomatsko
liječenje; potrebno je pratiti vitalne parametre. Ako postoji rizik od
aspiracije, ne preporučuje se indukcija povraćanja. Ispiranje želuca
može biti indikovano, ako se učini odmah nakon ingestije, ili kod
pacijenata sa simptomima intoksikacije. Primjena aktivnog uglja može
takođe ograničiti resorpciju lijeka. U slučaju respiratorne
insuficijencije, primjenjuje se asistirana respiracija. U liječenju
hipotenzije može se primijeniti zamjena plazme.
Iako se u teškim slučajevima može koristiti specifični benzodiazepinski
antagonista flumazenil kao antidot, on je samo dio sveobuhvatnog
medicinskog liječenja predoziranja. Primjena flumazenila može izazvati
konvulzije. Lorazepam se slabo izlučuje dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: anksiolitik, benzodiazepin (sredstvo za
smirenje).
ATC kod: N05BA06
Lorazepam je psihotropna supstanca iz grupe 1,4-benzodiazepina sa
svojstvima inhibicije stanja napetosti, nemira i anksioznosti te
sedacijskim i hipnotičkim efektima. Osim toga, lorazepam pokazuje
miorelaksantni i antikonvulzivni efekat.
Lorazepam ima vrlo veliki afinitet vezanja za specifične receptore u
centralnom nervnom sistemu. Ovi benzodiazepinski receptori su u bliskoj
funkcionalnoj vezi s inhibitorskim receptorima neurotransmitera
gama-aminobuterne kiseline (GABA). Nakon vezanja za benzodiazepinske
receptore lorazepam pospješuje inhibitorni efekat GABA-ergičke
transmisije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Lorazepam se nakon oralne primjene brzo i gotovo kompletno resorbuje iz
gastrointestinalnog trakta. Pri dozi od 2 mg lorazepama, poluvrijeme
resorpcije iznosi između 10,8 i 40,4 minuta.
Nakon primjene 2 mg do 4 mg lorazepama, prosječna vrijednost C_(max)
nakon 1 do 2,5 sata iznosi 16,9 do 27,6 ng/ml, odnosno 51,3 do 58 ng/ml.
Nakon oralne primjene 2 mg lorazepama bioraspoloživost u odnosu na
intravensku primjenu iznosi 94,1%.
Distribucija
Volumen distribucije iznosi 1,3 l/kg. Stepen vezivanja lorazepama za
proteine plazme, koji se prvenstveno veže za albumin, je 80,4 - 93,2%,
što su nešto veće vrijednosti od vrijednosti za glavni metabolit
lorazepam glukuronid (65-70%).
Koncetracije lorazepama i konjugata pronađene u likvoru su znatno niže
nego u plazmi (prosječno manje od 5% nego koncentracije u plazmi).
Lorazepam i lorazepam glukuronid prelaze placentarnu barijeru i ulaze u
fetalnu cirkulaciju i amnionsku tečnost.
Lorazepam i lorazepam glukuronid izlučuju se u majčino mlijeko u malim
količinama. Maksimalna koncentracija izmjerena u serumu iznosi otprilike
13% za lorazepam i otprilike 20% za glukuronid.
Biotransformacija
Lorazepam se gotovo potpuno metaboliše u glavni metabolit, glukuronid,
koji je farmakološki gotovo neaktivan prema rezultatima ispitivanja na
životinjama. Nakon intramuskularne injekcije od 4 mg lorazepama,
koncentracija glukuronida koja se formira sa poluvremenom eliminacije od
otprilike 3,8 sati, može se izmjeriti već nakon nekoliko minuta.
Maksimalne koncentracije ovog metabolita postižu se 4 sata nakon
primjene i zadržavaju oko 8 sati.
Eliminacija
Podaci iz više studija upućuju na to da je poluvrijeme eliminacije
lorazepama otprilike 12 do 16 sati. Poluvrijeme eliminacije glukuronida
je 12,9 do 16,2 sata.
Pri primjeni 3 mg/dan lorazepama stanje dinamičke ravnoteže postiže se
nakon 2 do 3 dana. Minimalna koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže
bila je u prosjeku 25,3 ng/ml, ali primijećene su vrlo velike
individualne razlike (17,1 do 43,8 ng/ml). Poređenje poluvremena
eliminacije mjerenog nakon jednokratnog davanja i mjerenog tokom
„wash-out“ faze (14,9 sati u odnosu na 14,2 sata) pokazuje da lorazepam
ne inhibira niti indukuje degradaciju. Odnos akumulacije (vrijednost
AUC-a na 8. dan/AUC vrijednost na 1. dan) iznosi 1,88.
Nakon primjene 2 mg ¹⁴C-lorazepama, 87,8% radioaktivnosti u urinu i 6,6%
u fecesu pronađeni su tokom 120 sati nakon doziranja. Manje od 0,5% doze
lorazepama izlučuje se u urinu nepromijenjeno. Glavni metabolit u urinu
nakon 120 sati je glukuronid (74,5% doze).
U prvim danima života, poluvrijeme eliminacije kod novorođenčadi može
biti 2 do 4 puta veće od poluvremena eliminacije kod majke. Osim tih
prvih dana života, terminalno poluvrijeme eliminacije ne pokazuje
značajnu zavisnost od godina.
Oštećenje funkcije bubrega
U slučaju bubrežne insuficijencije, resorpcija, klirens i eliminacija
lorazepama je praktično nepromijenjena, dok je eliminacija
farmakodinamički neaktivnog glukuronida znatno usporena. S povećanjem
oštećenja funkcije bubrega i nakupljanjem glukuronida, eliminacija je
povećana putem žuči.
Hemodijaliza nije uticala na farmakokinetiku nekonjugovanog lorazepama,
dok se inaktivan glukuronid uklonio iz plazme u značajnoj količini.
Oštećenje funkcije jetre
Klirens lorazepama ne mijenja se značajno u slučaju bolesti jetre
(hepatitis, ciroza). Teška oštećenja funkcije jetre mogu dovesti do
produženja terminalnog poluvremena eliminacije.
5.3. Pretklinički podaci о bezbjednosti
Akutna toksičnost
Ispitivanja akutne toksičnosti kod životinja pri oralnoj primjeni nijesu
pokazala posebnu osjetljivost za ljude (vidjeti dio 4.9.).
Subhronična i hronična toksičnost
Ispitivanja hronične toksičnosti lorazepama sprovedena su na pacovima
(80 nedjelja) i psima (12 mjeseci) pri oralnoj primjeni. Patohistološka,
oftalmološka i hematološka ispitivanja i testovi funkcije organa pri
visokim dozama pokazali su gotovo nikakve ili neznatne, biološki nevažne
promjene.
Mutageni i kancerogeni potencijal
Mutagenost lorazepama testirana je u ograničenoj mjeri. Prethodni
testovi bili su negativni. U ispitivanjima na pacovima i miševima nakon
oralne primjene lorazepama, nijesu pronađeni pokazatelji kancerogenog
potencijala.
Reproduktivna toksičnost
Efekat lorazepama na embriofetalni razvoj kao i na reprodukciju ispitan
je na kunićima, pacovima i miševima. U studijama nema naznaka
teratogenog efekta niti reproduktivnih poremećaja.
Rezultati eksperimentalnih studija ukazuju na poremećaje u ponašanju
potomaka ženki životinja koje su bile izložene dugotrajnom efektu
benzodiazepina.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
laktoza monohidrat (kristalna, prosejana);
laktoza monohidrat (osušena raspršivanjem);
celuloza, mikrokristalna;
polakrilin kalijum;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat;
boja, hinolin žuto Al-lake (E104).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister koji sadrži 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 10 tableta (ukupno 20 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/16/352 - 1470
9. DATUM PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
23.06.2016. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
▲Lorsilan, 2,5 mg, tableta
INN: lorazepam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 2,5 mg lorazepama.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Žute, okrugle tablete sa kosim ivicama i utisnutim logom Belupo na
jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Lorazepam je indikovan za:Simptomatsko kratkotrajno liječenje stanja
anksioznosti, napetosti i uznemirenosti i time uslovljenih poremećaja
spavanja;
- Sediranje prije dijagnostičkih, te prije i nakon operativnih zahvata.
Napomena:
Ne zahtijevaju sva stanja anksioznosti, napetosti i uznemirenosti ili
poremećaji spavanja medikamentozno liječenje. Ona su često izraz
fizičkih ili psihičkih bolesti i na njih se može uticati drugim mjerama
ili liječenjem osnovne bolesti. Stanja anksioznosti i napetosti
uzrokovana uobičajenim svakodnevnim stresom ne bi trebalo liječiti
sedativima. Primjena lorazepama kao lijeka za spavanje opravdana je samo
u slučajevima kada su istovremeno potrebni efekti benzodiazepina tokom
dana.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza treba da bude što je moguće manja.
Doziranje i trajanje liječenja potrebno je individualno prilagoditi
zavisno od simptoma i osnovne bolesti. Rizik od zavisnosti može se
povećati s dozom i trajanjem liječenja. Zbog toga, treba propisati
najnižu efikasnu dozu u najkraćem trajanju, a potrebu za nastavkom
liječenja treba često ponovo procjenjivati (vidjeti dio 4.4).
Nagli prekid primjene ili brzo smanjenje doze lorazepama nakon
dugotrajne primjene može izazvati po život opasne simptome apstinencije
i/ili rebound (povratni) fenomen. Zbog toga, primjenu lijeka treba
postepeno prekinuti ili smanjiti dozu (vidjeti dio 4.4).
Trajanje primjene
Trajanje liječenja treba da bude što je moguće kraće.
U akutnim bolestima primjenu lorazepama treba ograničiti na pojedinačne
doze ili nekoliko dana. U slučaju hroničnih bolesti, trajanje primjene
zavisi od kliničkog toka bolesti. Nakon dvije nedjelje svakodnevne
primjene, ljekar treba da postupno smanjuje dozu, do trenutka kada je
potrebno utvrditi je li liječenje lorazepamom i dalje indikovano.
Treba uzeti u obzir da se nakon duže primjene (duže od nedjelju dana) i
naglog prekida primjene lijeka mogu privremeno ponovo javiti poremećaji
spavanja, stanja anksioznosti i napetosti, unutrašnji nemir i uzbuđenje.
Zbog toga, liječenje ne treba prekidati naglo, već postupnim smanjenjem
doze.
Liječenje stanja anksioznosti, napetosti i uznemirenosti i poremećaja
spavanja izazvanih njima:
Dnevna doza je obično 0,5 do 2,5 mg lorazepama, podijeljena u dvije do
tri odvojene doze ili kao pojedinačna doza uveče. U pojedinačnim
slučajevima, posebno u bolničkim uslovima, dnevna doza se može povećati
na maksimalno 7,5 mg, uzimajući u obzir sve mjere predostrožnosti.
Ako su poremećaji spavanja koji zahtevaju liječenje primarni problem,
dnevna doza (0,5 do 2,5 mg lorazepama) može se uzeti kao pojedinačna
doza otprilike pola sata prije spavanja.
Sediranje prije dijagnostičkih postupaka, te prije i nakon operativnih
zahvata:
1 mg do 2,5 mg lorazepama veče prije i/ili 2 mg do 4 mg 1 do 2 sata
prije zahvata. Postoperativno se primjenjuje doza od 1 mg do 2,5 mg u
odgovarajućim intervalima.
Pedijatrijska populacija
Kod djece se doza mora na odgovarajući način smanjiti, pri čemu se
pojedinačne doze od 0,5 mg do 1 mg, odnosno 0,05 mg/kg tjelesne mase ne
smiju prekoračiti.
Stariji i iscrpljeni pacijenti
Kod starijih ili iscrpljenih pacijenata početnu ukupnu dnevnu dozu
trebalo bi smanjiti za oko 50%. Doza se mora prilagoditi potrebnom
djelovanju i individualnoj podnošljivosti (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre
Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre doziranje je potrebno
pažljivo prilagoditi zavisno od odgovora pacijenta na terapiju. Kod
takvih pacijenata mogu biti efikasne i manje doze.
Način primjene
Lijek Lorsilan je namijenjen za oralnu primjenu. Tablete je potrebno
uzeti sa malo tečnosti, nezavisno od obroka.
Kada se primjenjuje kao lijek za spavanje, lijek Lorsilan ne bi trebalo
uzimati na pun želudac jer bi inače mogao imati odložen početak
djelovanja, te, zavisno od dužine spavanja, pojačano naknadno djelovanje
sljedećeg jutra.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, uključujući benzodiazepine ili
neku od pomoćnih supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1. i u slučaju
zavisnosti u anamnezi.
Lorazepam se smije primjenjivati samo uz poseban oprez kod mijastenije
gravis, spinocerebralnih ataksija, u slučaju akutne intoksikacije
alkoholom ili ljekovima koji imaju depresorno djelovanje na centralni
nervni sistem (npr. sedativima, analgeticima, neurolepticima,
antidepresivima i litijumom), te kod poremećaja respiratorne funkcije
(npr. sindrom apneje pri spavanju, hronična opstruktivna bolest pluća).
Djecu i adolescente mlađe od 18 godina ne bi trebalo liječiti
lorazepamom, osim u slučaju stroge indikacije u svrhu sedacije prije
dijagnostičkih, te prije i poslije operativnih zahvata. Kod djece mlađe
od 6 godina primjena lijeka Lorsilan se ne preporučuje.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Rizici od istovremene primjene sa opioidima
Istovremena upotreba lorazepama i opioida može dovesti do sedacije,
respiratorne depresije, kome i smrti. Zbog ovih rizika, istovremeno
propisivanje opioida sa sedativnim ljekovima kao što su benzodiazepini
je prikladno samo kod pacijenata za koje nijesu dostupne alternativne
mogućnosti liječenja. Međutim, ako se istovremeno propisivanje
lorazepama sa opioidima smatra neophodnim, treba koristiti najnižu
efektivnu dozu i trajanje liječenja treba da bude što je moguće kraće
(vidjeti takođe opšte preporuke za doziranje u dijelu 4.2).
Pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma respiratorne
depresije i sedacije. Zbog toga se strogo preporučuje o tome
obavijestiti pacijente i njihove njegovatelje (gdje je primjenjivo) kako
bi bili svjesni navedenih simptoma (vidjeti dio 4.5).
Kod pacijenata sa depresijom mogu se pojaviti ili pogoršati simptomi
depresije. Primjena benzodiazepina može maskirati suicidalne namjere,
zbog toga pacijenti sa depresijom ne smiju primjenjivati lorazepam bez
odgovarajuće terapije antidepresivima.
U početku liječenja, ljekar koji sprovodi liječenje mora pratiti
individualnu reakciju pacijenta na lijek kako bi se što prije mogla
uočiti eventualna relativna predoziranja. Ovo naročito važi za djecu,
starije pacijente, te za pacijente lošeg opšteg stanja. Postoji
mogućnost da ovi pacijenti reaguju osjetljivije na dejstvo lorazepama i
zato bi ih trebalo češće pratiti tokom liječenja.
Uprkos tome što se bioraspoloživost i metabolizam lorazepama ne
mijenjaju kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, a značajno se
mijenjaju samo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, ovaj
lijek potrebno je primjenjivati sa oprezom zbog učestalo primijećene
povećane osjetljivosti na njegovo djelovanje; oprez je potreban i kod
starijih pacijenata kod kojih postoji povećan rizik od pada.
Iako lorazepam spada u grupu benzodiazepina umjereno dugog poluvremena
eliminacije, kada se koristi kao lijek za nesanicu, naročito u većim
dozama i kod pacijenata sa kratkim trajanjem sna, može izazvati
mamurnost. Zbog toga je potrebno osigurati dovoljno dugo vrijeme za
spavanje (7 do 8 sati).
Zatim, potrebno je pacijentima dati tačne instrukcije za ponašanje u
svakodnevnom životu uzimajući u obzir način života (npr. zanimanje).
Tokom primjene benzodiazepina zabilježena je pojava povremenih
paradoksalnih reakcija (vidjeti dio 4.8.). Ove reakcije se mogu
očekivati naročito kod djece i starijih osoba. U slučaju pojave
paradoksalnih reakcija, potrebno je prekinuti liječenje lorazepamom.
Kao i kod svih benzodiazepina, pri primjeni lorazepama može doći do
pogoršanja portalne encefalopatije. Zbog toga je lorazepam potrebno
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre
i/ili hepatičkom encefalopatijom.
Stariji pacijenti
Lorazepam treba primjenjivati sa oprezom kod starijih osoba zbog rizika
od sedacije i/ili mišićno-koštane slabosti koja može povećati rizik od
padova sa ozbiljnim posljedicama kod ove populacije. Starijim
pacijentima treba davati smanjenu dozu lijeka (vidjeti dio 4.2).
Upozorenja
Prilikom primjene benzodiazepina, uključujući i lorazepam, može doći do
respiratorne depresije s mogućim smrtnim ishodom.
Tolerancija
Postoje dokazi o razvoju tolerancije na sedativne efekte benzodiazepina.
Zavisnost
Lorazepam ima primarni potencijal za razvoj zavisnosti. Čak i kada se
primjenjuje svakodnevno tokom samo nekoliko nedjelja, postoji opasnost
od razvijanja fizičke i psihičke zavisnosti. Ovo važi ne samo za
zloupotrebu posebno visokih doza, nego i za terapijsko područje
doziranja. Rizik se povećava s trajanjem primjene i s povećanjem doze, a
veći je kod pacijenata koji u anamnezi imaju zloupotrebu alkohola ili
ljekova, te kod pacijenata s teškim poremećajima ličnosti. Načelno bi
benzodiazepine trebalo propisivati samo za kratke vremenske periode
(npr. 2 do 4 nedjelje). S primjenom bi trebalo nastaviti samo u slučaju
neizbježne indikacije, nakon pažljive procjene terapijske koristi u
odnosu na rizik od tolerancije i razvoja zavisnosti. Dugotrajna primjena
lorazepama se ne preporučuje (vidjeti dio 4.8).
Simptomi apstinencije
Rizik od simptoma apstinencije raste sa dužinom upotrebe i povećanjem
doze. Ovi simptomi se obično mogu izbjeći postepenim smanjenjem doze.
Nakon samo nekoliko dana liječenja uz svakodnevnu upotrebu lorazepama,
simptomi apstinencije mogu se pojaviti nakon prekida terapije, posebno
ako je naglo (npr. poremećaji sna, intenzivni snovi).
Nagli prekid ili brzo smanjenje doze lorazepama nakon dugotrajne
upotrebe može izazvati simptome apstinencije koji mogu biti opasni po
život. Mogu se kretati od blage disforije i nesanice do ozbiljnog
sindroma koji može uključivati grčeve u stomaku i mišićima, povraćanje,
znojenje, tremor i napade. Ozbiljniji akutni simptomi apstinencije,
uključujući reakcije opasne po život, uključuju delirium tremens,
depresiju, halucinacije, maniju, psihozu, napade i suicidalnost.
Konvulzije/napadi se mogu češće javiti kod pacijenata sa već postojećim
poremećajima napada ili kod pacijenata koji uzimaju druge ljekove koji
snižavaju prag konvulzija, kao što su antidepresivi.
Pored toga, prijavljeni su sljedeći simptomi: glavobolja, anksioznost,
nemir, konfuzija i razdražljivost, povratni (rebound) simptomi,
disforija, vrtoglavica, gubitak dodira sa stvarnošću (derealizacija),
poremećaji ponašanja, pretjerana percepcija buke (hiperakuzija), zujanje
u ušima (tinitus), utrnulost i trnci u ekstremitetima, preosjetljivost
na svjetlost, buku i fizički kontakt, poremećaji percepcije, nevoljni
pokreti, mučnina, gubitak apetita, dijareja, napadi panike, grčevi u
stomaku, mijalgija/bolovi u mišićima, agitacija, palpitacije,
tahikardija, vrtoglavica, hiperrefleksija, kratkotrajni gubitak pamćenja
i hipertermija.
Anksioznost, stanja napetosti, kao i uznemirenost i unutrašnji nemir
mogu se pojačati i ponovo pojaviti (rebound simptomi).
Zloupotreba lijeka
Lorazepam ima potencijal za zloupotrebu. Posebno su ugroženi pacijenti
sa istorijom zloupotrebe ljekova i/ili alkohola.
Zloupotreba droga je poznat rizik od benzodiazepina i pacijente treba na
odgovarajući način pratiti kada primaju lorazepam. Benzodiazepini se
mogu otuđiti.
Prijavljeni su smrtni slučajevi povezani sa predoziranjem kada su
benzodiazepini bili zloupotrijebljeni sa drugim depresorima centralnog
nervnog sistema, uključujući opioide, druge benzodiazepine, alkohol
i/ili nedozvoljene supstance. Ove rizike treba uzeti u obzir kada se
propisuje ili izdaje lorazepam. Da bi se smanjili ovi rizici, treba
koristiti najnižu efektivnu dozu, a pacijente treba informisati o
pravilnom skladištenju i odlaganju neupotrijebljenih ljekova kako bi se
spriječila krađa (npr. od strane prijatelja i rođaka).
Tokom primjene benzodiazepina zabilježene su teške
anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije. Nakon uzimanja prve doze ili
višekratnih doza benzodiazepina opisani su slučajevi angioedema uz
zahvaćenost jezika, glotisa ili larinksa. Kod nekih pacijenata koji
primjenjuju benzodiazepine, pojavili su se dalji simptomi kao što je
dispneja, oticanje ždrijela ili mučnina i povraćanje.
Neki su pacijenti morali biti podvrgnuti hitnom medicinskom liječenju.
Ako se pojavi angioedem uz uključenost jezika, glotisa ili larinksa,
može nastupiti opstrukcija respiratornih puteva sa smrtnim ishodom.
Pacijente kod kojih se tokom liječenja nekim benzodiazepinom pojavi
angioedem, ne bi trebalo ponovo izlagati uticaju lijeka.
Lijek Lorsilan sadrži laktozu
Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze,
potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne
bi smjeli uzimati ovaj lijek.
4.5. Interakcija sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Prilikom istovremene primjene lorazepama s drugim ljekovima koji imaju
depresivno djelovanje na centralni nervni sistem (npr. neuroleptici,
anksiolitici, antidepresivi, hipnotici/sedativi, anestetici, beta
blokatori, opioidni analgetici, sedativni antihistaminici,
antiepileptici), te s alkoholom, može doći do uzajamnog pojačavanja
depresivnog djelovanja na centralni nervni sistem.
Opioidi
Istovremena primjena ljekova sa sedativnim efektom, kao što su
benzodiazepini, s opioidima povećava rizik od sedacije, respiratorne
depresije, kome i smrti zbog aditivnog depresivnog učinka na CNS..
Dozu i trajanje istovremene primjene potrebno je ograničiti (vidjeti dio
4.4).
Djelovanje miorelaksanasa i analgetika može se pojačati.
Pri istovremenoj primjeni lorazepama i klozapina može doći do izražene
sedacije, prekomjerne salivacije i poremećaja koordinacije kretanja.
Istovremena primjena lorazepama i valproinske kiseline može dovesti do
povišenih koncentracija lorazepama u plazmi i smanjenja klirensa
lorazepama. Ako se istovremeno primjenjuje valproinska kiselina, dozu
lorazepama potrebno je smanjiti za oko 50%.
Pri istovremenoj primjeni lorazepama i probenecida može doći do bržeg
početka djelovanja ili produženog djelovanja lorazepama zbog produženog
poluvremena izlučivanja i smanjenja ukupnog klirensa. Pri istovremenoj
primjeni s probenecidom, dozu lorazepama treba smanjiti za oko 50 %.
Primjena teofilina ili aminofilina može smanjiti sedativno djelovanje
benzodiazepina, uključujući lorazepam.
Budući da se vrsta i obim interakcija kod pacijenata koji su na terapiji
drugim ljekovima u pojedinačnom slučaju ne mogu sa sigurnošću
predvidjeti, potreban je poseban oprez, naročito na početku liječenja.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Lorazepam ne bi trebalo primjenjivati tokom trudnoće. Budući da nema
dovoljno iskustava s lorazepamom u akušerstvu, treba izbjegavati njegovu
primjenu u ovoj indikaciji.
Ljekar koji sprovodi liječenje bi trebalo da upozori pacijentkinje u
fertilnoj dobi da ukoliko ostanu trudne tokom liječenja lorazepamom
odmah to prijave, i da, u tom slučaju, odmah donesu odluku o prekidu
liječenja.
Objavljene studije ukazuju na to da je primjena benzodiazepina tokom
prvog trimestra trudnoće povezana s povećanim rizikom od malformacija.
Postoje izvještaji o slučajevima malformacija i mentalne retardacije
djece zbog prenatalne izloženosti, nakon predoziranja i trovanja.
Izvještaji ukazuju na to da primjena benzodiazepina tokom trudnoće u
trajanju od nekoliko nedjelja ili duže može izazvati postnatalne
simptome kod novorođenčadi. Kod novorođenčadi majki koje su pred kraj
trudnoće ili tokom porođaja uzimale benzodiazepine, zabilježeni su
simptomi poput smanjene aktivnosti, smanjenog tonusa mišića,
hipotermije, hipotenzije, respiratorne depresije, apneje, problema sa
sisanjem i smanjenog metaboličkog odgovora na hladnoću (tzv. „sindrom
mlitavog dojenčeta/ engl. floppy infant syndrome). Vidjeti djelove 5.2 i
5.3.
Dojenje
Lorazepam se izlučuje u majčino mlijeko, stoga se ne smije primjenjivati
kod dojilja, izuzev ako očekivana korist za majku ne nadmašuje
potencijalni rizik za dijete (vidjeti dio 5.2). Kod novorođenčadi majki
koje doje, a uzimale su benzodiazepine, javila se sedacija i
nesposobnost sisanja. Djecu majki koje doje, a uzimale su
benzodiazepine, treba pažljivo pratiti zbog znakova farmakološkog
djelovanja benzodiazepina kao što su sedacija i razdražljivost.
4.7. Uticaj na na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lorazepam može značajno smanjiti mogućnost aktivnog učešća u saobraćaju
i rada sa mašinama čak i kada se primjenjuje u preporučenoj dozi, što se
naročito odnosi na primjenu u kombinaciji sa alkoholom.
Zbog toga je potrebno izbjegavati upravljanje vozilima i mašinama, kao i
druge opasne aktivnosti sve dok se ne utvrdi da sposobnost reakcije
pacijenta nije smanjenja usljed uzimanja lorazepama. Odluku u svakom
pojedinačnom slučaju donosi ljekar koji sprovodi liječenje, uzimajući u
obzir individualni odgovor i dozu lijeka.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva se uglavnom javljaju na početku terapije lorazepamom,
kod primjene visokih doza, kao i kod grupa pacijenata koji se spominju u
djelovima 4.3 i 4. Ona u daljem toku liječenja mogu spontano prestati,
odnosno povući se prilikom smanjenja doze.
Neželjena dejstva su prikazana prema sistemu organa na kojima se
ispoljavaju i učestalosti javljanja i mogu biti: veoma česta (≥1/10),
česta (≥1/100 i <1/10), povremena (≥1/1000 i <1/100), rijetka (≥1/10 000
i <1/1000),veoma rijetka (<1/10,000) i nepoznata (učestalost ne može
biti utvrđena na osnovu raspoloživih podataka).
Poremećaji krvotoka i limfnog sistema:
Nepoznata: trombocitopenija, agranulocitoza, pancitopenija
Psihijatrijske bolesti:
Nepoznata: zloupotreba ljekova, zavisnost od ljekova
Poremećaji nervnog sistema:
Veoma česta: sedacija, umor, omamljenost
Česta: ataksija, konfuzija, depresija, pojava simptoma maskirane
depresije, omaglica
Povremena: promjene libida, impotencija, smanjenje orgazma.
Nepoznata: produženo vrijeme reakcije, ekstrapiramidalni simptomi,
tremor, vrtoglavica, poremećaji vida (diplopija i zamagljen vid),
poremećaji govora (dizartrija/nerazumljiv govor), konvulzije/epileptički
napadi, glavobolja, amnezija, disinhibicija, euforija, koma, suicidalne
ideje/pokušaj samoubistva, poremećaj pažnje/koncentracije, poremećaj
ravnoteže, paradoksalne reakcije kao što su npr. anksioznost, agitacija,
uzbuđenost, agresivno ponašanje (neprijateljsko ponašanje, agresivnost,
bijes), poremećaji spavanja/nesanica, seksualno uzbuđenje, halucinacije.
U slučaju pojave ovih simptoma primjenu lorazepama potrebno je
prekinuti.
Kardiovaskularni poremećaji:
Nepoznata: hipotenzija, blago sniženje krvnog pritiska
Poremećaji respiratornog, torakalnog i medijastinalnog trakta:
Nepoznata: respiratorna depresija (opseg respiratorne depresije zavisan
je od doze benzodiazepina), apneja u snu, pogoršanje apneje u snu,
pogoršanje simptoma opstruktivne bolesti pluća
Gastrointestinalni poremećaji:
Povremena: mučnina
Nepoznata: opstipacija, povećanje bilirubina, žutica, povećanje
transaminaza jetre, povećanje alkalne fosfataze
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Nepoznata: alergijske reakcije na koži, alopecija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene:
Česta: mišićna slabost, astenija.
Nepoznata: reakcije preosjetljivosti, anafilaktičke/anafilaktoidne
reakcije, angioedem, sindrom nepravilnog izlučivanja antidiuretskog
hormona (SIADH), hiponatremija, hipotermija, apstinencijalni sindrom
Benzodiazepini djeluju na depresiju centralnog nervnog sistema, a efekat
je zavisan od doze.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Načelno bi trebalo uvijek imati na umu mogućnost višestruke
intoksikacije, npr. u slučaju uzimanja više vrsta ljekova u suicidalnoj
namjeri. Prema postmarketinškom iskustvu, predoziranje lorazepamom je
uglavnom zabilježeno u kombinaciji sa alkoholom i/ili nekim drugim
ljekovima.
Simptomi intoksikacije
Predoziranje benzodiazepinima se obično manifestuje različitim stepenima
depresije centralnog nervnog sistema u rasponu od pospanosti do kome.
U blagim slučajevima predoziranja javlja se pospanost, mentalna
konfuzija, letargija, ataksija, dizartrija, paradoksalne reakcije,
mišićna hipotonija, hipotenzija. U slučajevima teške intoksikacije,
simptomi mogu uključivati centralnu respiratornu i kardiovaskularnu
depresiju, nesvjesticu i smrtni ishod (intenzivna njega!). U fazi
slabljenja intoksikacije primijećen je teški nemir.
Liječenje u slučaju intoksikacije
Preporučuju se opšte uobičajene suportivne mjere i simptomatsko
liječenje; potrebno je pratiti vitalne parametre. Ako postoji rizik od
aspiracije, ne preporučuje se indukcija povraćanja. Ispiranje želuca
može biti indikovano, ako se učini odmah nakon ingestije, ili kod
pacijenata sa simptomima intoksikacije. Primjena aktivnog uglja može
takođe ograničiti resorpciju lijeka. U slučaju respiratorne
insuficijencije, primjenjuje se asistirana respiracija. U liječenju
hipotenzije može se primijeniti zamjena plazme.
Iako se u teškim slučajevima može koristiti specifični benzodiazepinski
antagonista flumazenil kao antidot, on je samo dio sveobuhvatnog
medicinskog liječenja predoziranja. Primjena flumazenila može izazvati
konvulzije. Lorazepam se slabo izlučuje dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: anksiolitik, benzodiazepin (sredstvo za
smirenje).
ATC kod: N05BA06
Lorazepam je psihotropna supstanca iz grupe 1,4-benzodiazepina sa
svojstvima inhibicije stanja napetosti, nemira i anksioznosti te
sedacijskim i hipnotičkim efektima. Osim toga, lorazepam pokazuje
miorelaksantni i antikonvulzivni efekat.
Lorazepam ima vrlo veliki afinitet vezanja za specifične receptore u
centralnom nervnom sistemu. Ovi benzodiazepinski receptori su u bliskoj
funkcionalnoj vezi s inhibitorskim receptorima neurotransmitera
gama-aminobuterne kiseline (GABA). Nakon vezanja za benzodiazepinske
receptore lorazepam pospješuje inhibitorni efekat GABA-ergičke
transmisije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Lorazepam se nakon oralne primjene brzo i gotovo kompletno resorbuje iz
gastrointestinalnog trakta. Pri dozi od 2 mg lorazepama, poluvrijeme
resorpcije iznosi između 10,8 i 40,4 minuta.
Nakon primjene 2 mg do 4 mg lorazepama, prosječna vrijednost C_(max)
nakon 1 do 2,5 sata iznosi 16,9 do 27,6 ng/ml, odnosno 51,3 do 58 ng/ml.
Nakon oralne primjene 2 mg lorazepama bioraspoloživost u odnosu na
intravensku primjenu iznosi 94,1%.
Distribucija
Volumen distribucije iznosi 1,3 l/kg. Stepen vezivanja lorazepama za
proteine plazme, koji se prvenstveno veže za albumin, je 80,4 - 93,2%,
što su nešto veće vrijednosti od vrijednosti za glavni metabolit
lorazepam glukuronid (65-70%).
Koncetracije lorazepama i konjugata pronađene u likvoru su znatno niže
nego u plazmi (prosječno manje od 5% nego koncentracije u plazmi).
Lorazepam i lorazepam glukuronid prelaze placentarnu barijeru i ulaze u
fetalnu cirkulaciju i amnionsku tečnost.
Lorazepam i lorazepam glukuronid izlučuju se u majčino mlijeko u malim
količinama. Maksimalna koncentracija izmjerena u serumu iznosi otprilike
13% za lorazepam i otprilike 20% za glukuronid.
Biotransformacija
Lorazepam se gotovo potpuno metaboliše u glavni metabolit, glukuronid,
koji je farmakološki gotovo neaktivan prema rezultatima ispitivanja na
životinjama. Nakon intramuskularne injekcije od 4 mg lorazepama,
koncentracija glukuronida koja se formira sa poluvremenom eliminacije od
otprilike 3,8 sati, može se izmjeriti već nakon nekoliko minuta.
Maksimalne koncentracije ovog metabolita postižu se 4 sata nakon
primjene i zadržavaju oko 8 sati.
Eliminacija
Podaci iz više studija upućuju na to da je poluvrijeme eliminacije
lorazepama otprilike 12 do 16 sati. Poluvrijeme eliminacije glukuronida
je 12,9 do 16,2 sata.
Pri primjeni 3 mg/dan lorazepama stanje dinamičke ravnoteže postiže se
nakon 2 do 3 dana. Minimalna koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže
bila je u prosjeku 25,3 ng/ml, ali primijećene su vrlo velike
individualne razlike (17,1 do 43,8 ng/ml). Poređenje poluvremena
eliminacije mjerenog nakon jednokratnog davanja i mjerenog tokom
„wash-out“ faze (14,9 sati u odnosu na 14,2 sata) pokazuje da lorazepam
ne inhibira niti indukuje degradaciju. Odnos akumulacije (vrijednost
AUC-a na 8. dan/AUC vrijednost na 1. dan) iznosi 1,88.
Nakon primjene 2 mg ¹⁴C-lorazepama, 87,8% radioaktivnosti u urinu i 6,6%
u fecesu pronađeni su tokom 120 sati nakon doziranja. Manje od 0,5% doze
lorazepama izlučuje se u urinu nepromijenjeno. Glavni metabolit u urinu
nakon 120 sati je glukuronid (74,5% doze).
U prvim danima života, poluvrijeme eliminacije kod novorođenčadi može
biti 2 do 4 puta veće od poluvremena eliminacije kod majke. Osim tih
prvih dana života, terminalno poluvrijeme eliminacije ne pokazuje
značajnu zavisnost od godina.
Oštećenje funkcije bubrega
U slučaju bubrežne insuficijencije, resorpcija, klirens i eliminacija
lorazepama je praktično nepromijenjena, dok je eliminacija
farmakodinamički neaktivnog glukuronida znatno usporena. S povećanjem
oštećenja funkcije bubrega i nakupljanjem glukuronida, eliminacija je
povećana putem žuči.
Hemodijaliza nije uticala na farmakokinetiku nekonjugovanog lorazepama,
dok se inaktivan glukuronid uklonio iz plazme u značajnoj količini.
Oštećenje funkcije jetre
Klirens lorazepama ne mijenja se značajno u slučaju bolesti jetre
(hepatitis, ciroza). Teška oštećenja funkcije jetre mogu dovesti do
produženja terminalnog poluvremena eliminacije.
5.3. Pretklinički podaci о bezbjednosti
Akutna toksičnost
Ispitivanja akutne toksičnosti kod životinja pri oralnoj primjeni nijesu
pokazala posebnu osjetljivost za ljude (vidjeti dio 4.9.).
Subhronična i hronična toksičnost
Ispitivanja hronične toksičnosti lorazepama sprovedena su na pacovima
(80 nedjelja) i psima (12 mjeseci) pri oralnoj primjeni. Patohistološka,
oftalmološka i hematološka ispitivanja i testovi funkcije organa pri
visokim dozama pokazali su gotovo nikakve ili neznatne, biološki nevažne
promjene.
Mutageni i kancerogeni potencijal
Mutagenost lorazepama testirana je u ograničenoj mjeri. Prethodni
testovi bili su negativni. U ispitivanjima na pacovima i miševima nakon
oralne primjene lorazepama, nijesu pronađeni pokazatelji kancerogenog
potencijala.
Reproduktivna toksičnost
Efekat lorazepama na embriofetalni razvoj kao i na reprodukciju ispitan
je na kunićima, pacovima i miševima. U studijama nema naznaka
teratogenog efekta niti reproduktivnih poremećaja.
Rezultati eksperimentalnih studija ukazuju na poremećaje u ponašanju
potomaka ženki životinja koje su bile izložene dugotrajnom efektu
benzodiazepina.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
laktoza monohidrat (kristalna, prosejana);
laktoza monohidrat (osušena raspršivanjem);
celuloza, mikrokristalna;
polakrilin kalijum;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat;
boja, hinolin žuto Al-lake (E104).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister koji sadrži 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 10 tableta (ukupno 20 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/16/352 - 1470
9. DATUM PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
23.06.2016. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine