+:-----------------:+:-----------------:+:--------------------:+:---------------------:+:---------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 1. NAZIV LIJEKA |
| |
| Lorista H, 50 mg + 12,5 mg, film tableta |
| |
| Lorista HD, 100 mg + 25 mg, film tableta |
+-------------------+------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | Losartan, hidrohlortiazid |
+-------------------+------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
| |
| Svaka Lorista H film tableta sadrži 50 mg losartan kalijuma i 12,5 mg hidrohlortiazida. |
| |
| Svaka Lorista HD film tableta sadrži 100 mg losartan kalijuma i 25 mg hidrohlortiazida. |
| |
| Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat. |
| |
| Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
| |
| Film tableta. |
| |
| Lorista H, film tablete: žute, ovalne, blago bikonveksne, sa podionom crtom na jednoj strani. |
| |
| Podiona crta nije namjenjena za lomljenje tablete. |
| |
| Lorista HD, film tablete: žute, ovalne, blago bikonveksne. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
| |
| 4.1. Terapijske indikacije |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Liječenje esencijalne hipertenzije kod pacijenata čiji se krvni pritisak ne može odgovarajuće kontrolisati |
| samo losartanom ili hidrohlortiazidom. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doziranje |
| |
| Hipertenzija |
| |
| Losartan s hidrohlortiazidom se ne koristi za inicijalno liječenje, ali se koristi kod pacijenata kod kojih |
| krvni pritisak nije odgovarajuće kontrolisan samo s losartankalijumom ili hidrohlortiazidom pojedinačno. |
| |
| Preporučuje se titriranje doze pojedinačnih komponenti (losartan i hidrohlortiazid). |
| |
| Kad je to klinički prikladno, može se sprovesti direktni prelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju, kod |
| pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan. |
| |
| Uobičajena doza održavanja je 1 tableta Lorista H 50 mg + 12,5 mg jednom dnevno. |
| |
| Ako nema odgovarajućeg odgovora na terapiju, dnevnu dozu možemo da povećamo na 1 tabletu Lorista HD 100 mg + |
| 25 mg jednom dnevno. |
| |
| Doze prilagođavamo u zavisnosti od postignutog sniženja krvnog pritiska poslije 4 nedjelje liječenja. |
| Maksimalna doza je jedna tableta Lorista HD 100 mg + 25 mg jednom dnevno. |
| |
| Uglavnom se antihipertenzivni efekat postiže unutar tri do četiri nedjelje od započinjanja terapije. |
| |
| Losartan 100 mg + hidrohlortiazid 12,5 mg dostupan je onim pacijentima titriranim na 100 mg losartana kojima |
| je potrebna dodatna kontrola krvnog pritiska. |
| |
| Doziranje u slučaju oštećenja bubrega i kod pacijenata na hemodijalizi |
| |
| Nije potrebno početno prilagođavanje doze kod pacijenata s umjereno oštećenom bubrežnom funkcijom (tj. |
| klirens kreatinina 30-50 ml/min). Losartan i hidrohlortiazid tablete se ne preporučuju pacijentima na |
| hemodijalizi. Tablete losartan/hidrohlortiazid ne smiju se upotrebljavati kod pacijenata s teškim oštećenjem |
| bubrežne funkcije (tj. klirens kreatinina <30 ml/min) (pogledajte dio 4.3). |
| |
| Primjena kod pacijenata s smanjenjem intravaskularnog volumena |
| |
| Smanjenje intravaskularnog volumena i/ili natrijuma treba biti korigovano prije primjene |
| losartan/hidrohlortiazid tableta. |
| |
| Primjena kod pacijenata s oštećenom jetrenom funkcijom |
| |
| Losartan/hidrohlortiazid je kontraindikovan kod pacijenata s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio |
| 4.3). |
| |
| Upotreba kod starijih osoba |
| |
| Za starije pacijente obično nije potrebno prilagođavanje doziranja. |
| |
| Upotreba kod djece i adolescenata (< 18 godina) |
| |
| Ne postoje iskustva primjene kod djece i adolescenata. Zato se losartan/hidrohlortiazid ne smije davati |
| djeci i adolescentima. |
| |
| Način primjene |
| |
| Lijek Lorista H i lijek Lorista HD mogu se primjenjivati sa drugim antihipertenzivnim ljekovima (pogledati |
| djelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). |
| |
| Lijek Lorista H film tablete i lijek Lorista HD film tablete treba progutati uz čašu vode. |
| |
| Lijek Lorista H i lijek Lorista HD mogu se primijeniti sa ili bez hrane. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Preosjetljivost na losartan, derivate sulfonamida (kao što je hidrohlortiazid) ili na neku od pomoćnih |
| supstanci navedenih u dijelu 6.1 |
| |
| - Hipokalemija ili hiperkalcemija otporne na terapiju |
| |
| - Teško oštećenje jetrene funkcije; holestaza i žučne opstruktivne bolesti |
| |
| - Refraktorna hiponatremija |
| |
| - Simptomatska hiperurikemija/giht |
| |
| - Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4 i 4.6) |
| |
| - Teško oštećenje bubrežne funkcije (tj. klirens kreatinina <30 ml/min) |
| |
| - Anurija |
| |
| - Istovremena primjena lijeka Lorista^(®) H i lijeka Lorista^(®) HD sa ljekovima koji sadrže aliskiren je |
| kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) |
| (vidjeti djelove 4.5 i 5.1) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Losartan |
| |
| Angiooedem |
| |
| Pacijente s angioedemom u anamnezi (oticanje lica, usana, grla i/ili jezika) potrebno je brižno pratiti |
| (vidjeti dio 4.8). |
| |
| Hipotenzija i smanjenje intravaskularnog volumena |
| |
| Simptomatska hipotenzija, naročito nakon prve doze može se pojaviti kod pacijenata koji imaju smanjenje |
| volumena i/ili natrijuma zbog snažne diuretske terapije, restrikcije soli u ishrani, dijareje ili |
| povraćanja. Takvo stanje mora se korigovati prije davanja Loriste H ili Loriste HD film tableta (pogledajte |
| djelove 4.2 i 4.3). |
| |
| Poremećaj ravnoteže elektrolita |
| |
| Neravnoteže elektrolita su česte kod pacijenata s oštećenjem bubrežne funkcije, s dijabetesom ili bez njega, |
| te ih je potrebno tretirati. Zbog toga treba pažljivo pratiti koncentraciju kalijuma u plazmi i vrijednosti |
| klirensa kreatinina, a naročito pažljivo potrebno je pratiti pacijente sa srčanom insuficijencijom i |
| klirensom kreatinina između 30–50 ml/min. |
| |
| Istovremena upotreba diuretika koji štede kalijum, dodataka kalijuma, zamjena za kuhinjsku so koje sadrže |
| kalijum i drugih ljekova koji mogu izazvati povećanje serumskog kalijuma (npr. ljekova koji sadrže |
| trimetoprim) i losartan/hidrohlortiazida nije preporučljiva (pogledajte dio 4.5). |
| |
| Oštećenje jetrene funkcije |
| |
| Na osnovu farmakokinetskih podataka koji pokazuju značajno povećanu koncentraciju losartana u plazmi kod |
| pacijenata sa cirozom jetre, lijek Lorista H i lijek Lorista HD treba s oprezom primjenjivati kod pacijenata |
| s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije u anamnezi. Ne postoje terapijska iskustva kod pacijenata |
| s teškim oštećenjem jetrene funkcije. Zbog toga su Lorista H i Lorista HD kontraindikovani kod pacijenata s |
| teškim oštećenjem jetrene funkcije (pogledajte djelove 4.2, 4.3 i 5.2). |
| |
| Oštećenje bubrežne funkcije |
| |
| Kao posljedica inhibicije sistema renin-angiotenzin-aldosteron, prijavljene su promjene u funkciji bubrega, |
| uključujući insuficijenciju bubrega (naročito kod pacijenata čija bubrežna funkcija zavisi od sistema |
| renin-angiotenzin-aldosteron, kao i kod onih s teškom srčanom insuficijencijom ili već postojećom renalnom |
| disfunkcijom). |
| |
| Kao kod drugih ljekova koji djeluju na sistem renin-angiotenzin-aldosteron, povećanja uree u krvi i |
| serumskog kreatinina prijavljena su kod pacijenata s bilateralnom renalnom arterijskom stenozom ili stenozom |
| arterije jedinog bubrega. Ove promjene u funkciji bubrega mogu biti reverzibilne nakom prekida terapije. |
| Losartan treba sa oprezom primjenjivati kod pacijenata s bilateralnom renalnom arterijskom stenozom ili |
| stenozom arterije jedinog bubrega. |
| |
| Transplantacija bubrega |
| |
| Ne postoje iskustva kod pacijenata s nedavnom transplantacijom bubrega. |
| |
| Primarni hiperaldosteronizam |
| |
| Pacijenti s primarnim aldosteronizmom generalno ne reaguju na antihipertenzivne ljekove koji djeluju preko |
| inhibicije sistema renin-angiotenzin. Zbog toga se ne preporučuje primjena Lorista H i Lorista HD tablete. |
| |
| Koronarna srčana bolest i cerebrovaskularna bolest |
| |
| Kao i kod bilo kojeg antihipertenzivnog lijeka, izrazito smanjenje krvnog pritiska kod pacijenata s |
| ishemijskom kardiovaskularnom i cerebrovaskularnom bolesti može rezultirati infarktom miokarda ili moždanim |
| udarom. |
| |
| Srčana insuficijencija |
| |
| Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, sa oštećenjem bubrežne funkcije ili bez njega, postoji, kao i s |
| drugim ljekovima koji djeluju na sistem renin-angiotenzin, rizik od teške arterijske hipotenzije i (često |
| akutnog) oštećenja bubrežne funkcije. |
| |
| Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija |
| |
| Kao i kod ostalih vazodilatatora, potreban je poseban oprez kod pacijenata koji su oboljeli od aortne ili |
| mitralne stenoze ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije. |
| |
| Razlike s obzirom na rasnu pripadnost |
| |
| Kako je primijećeno za inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima, losartan i ostali antagonisti |
| angiotenzina su očigledno manje efikasni u snižavanju krvnog pritiska kod osoba crne rase nego kod osoba |
| koje ne pripadaju crnoj rasi, vjerovatno zbog veće prevalence stanja niskog nivoa renina u crnoj populaciji |
| s hipertenzijom. |
| |
| Trudnoća |
| |
| Lijek Lorista H i Lorista HD ne smiju se uvoditi u liječenje tokom trudnoće. Osim ako kontinuirano liječenje |
| kombinacijom losartan/hidrohlortiazid nije neophodno, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti |
| na alternativnu antihipertenzivnu terapiju lijekom koji ima potvrđen profil bezbjednosti kod upotrebe u |
| trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća, liječenje losartan/hidrohlortiazidom treba odmah prekinuti, i ako je |
| potrebno, započeti alternativnu terapiju (pogledajte djelove 4.3 i 4.6). |
| |
| Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) |
| |
| Postoje podaci da istovremena primjena ACE inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II ili aliskirena |
| povećava rizik od nastanka hipotenzije, hiperkalemije i slabljenja bubrežne funkcije (uključujući akutnu |
| bubrežnu insuficijenciju). Dvojna blokada RAAS istovremenom primjenom ACE inhibitora, antagonista receptora |
| angiotenzina II ili aliskirena se prema tome ne preporučuje (pogledati djelove 4.5. i 5.1.). |
| |
| Ukoliko se terapija dvojnom blokadom smatra apsolutno neophodnom, ovo treba sprovesti isključivo pod |
| nadzorom ljekara specijaliste i s redovnim praćenjem bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska. ACE |
| inhibitore i antagoniste receptora angiotenzina II ne treba primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa |
| dijabetesnom nefropatijom. |
| |
| Hidrohlortiazid |
| |
| Hipotenzija i poremećaj ravnoteže elektroliti/tečnosti |
| |
| Kao kod svih antihipertenzivnih ljekova, kod nekih pacijenata može doći do simptomatske hipotenzije. Kod |
| pacijenata treba pratiti kliničke znake poremećaja ravnoteže tečnosti ili elektrolita, npr. smanjenje |
| volumena, hiponatremija, hipohloremična alkaloza, hipomagnezemija ili hipokalemija koje se mogu pojaviti kod |
| istovremeno prisutne dijareje ili povraćanja. Kod takvih pacijenata potrebno je periodično određivanje |
| serumskih elektrolita u odgovarajućim intervalima. Kod edematoznih pacijenata može se pri toplijem vremenu |
| pojaviti dilucijska hiponatremija. |
| |
| Metabolički i endokrini efekti |
| |
| Liječenje tiazidima može oslabiti toleranciju na glukozu. Može biti potrebna prilagođavanje doziranja |
| antijabetičkih ljekova, uključujući insulin (pogledajte dio 4.5). Tokom terapije tiazidima latentni |
| dijabetes melitus može postati manifestni. Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma mokraćom te dovesti |
| do prolaznog i laganog povećanja serumskog kalcijuma. Izrazita hiperkalcemija može biti dokaz prikrivenog |
| hiperparatiroidizma. |
| |
| Tiazide treba prestati davati prije sprovođenja testova funkcije paratiroidne žlijezde. |
| |
| Povećanje nivoa holesterola i triglicerida može biti povezano s terapijom tiazidnim diureticima. |
| |
| Kod nekih pacijenata terapija tiazidima može izazvati hiperurikemiju i/ili giht. Budući da losartan smanjuje |
| količinu mokraćne kiseline, losartan u kombinaciji s hidrohlortiazidom smanjuje diureticima indukovanu |
| hiperurikemiju. |
| |
| Poremećaji funkcije oka |
| |
| Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla |
| |
| Sulfonamidi i derivati sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja za rezultat može imati |
| horoidalnu efuziju sa defektom vidnog polja, prolaznu miopiju i glaukom zatvorenog ugla. Simptomi uključuju |
| akutnu pojavu smanjene oštrine vida ili bola u oku i tipično se javljaju nekoliko sati do nedjelju dana od |
| početka primjene lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. |
| Primarna terapija je prekid uzimanja lijeka što je prije moguće. U slučaju da intraokularni pritisak ne bude |
| pod kontrolom, može biti potrebno razmotriti i promptno liječenje ljekovima ili hirurško liječenje. Faktori |
| rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu uključivati alergiju na sulfonamide ili penicilin u |
| anamnezi. |
| |
| Akutna respiratorna toksičnost |
| |
| Prijavljeni su veoma rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti nakon primjene |
| hidrohlortiazida, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Pulmonalni edem se tipično razvija |
| u periodu od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon uzimanja hidrohlortiazida. Na početku simptomi uključuju |
| dispneju, groznicu, pogoršanje funkcije pluća i hipotenziju. Ukoliko se sumnja na dijagnozu ARDS, treba |
| prekinuti terapiju lijekom Lorista^(®) H i Lorista^(®) HD, te primijeniti adekvatnu terapiju. |
| Hidrohlortiazid ne treba primjenjivati kod pacijenata koji su prethodno iskusili ARDS nakon primjene |
| hidrohlortiazida. |
| |
| Oštećenje jetrene funkcije |
| |
| Tiazidi se moraju primjenjivati s oprezom kod pacijenata s oštećenom jetrenom funkcijom ili progresivnom |
| bolesti jetre jer mogu izazvati intrahepatičnu holestazu, te zbog male promjene ravnoteže tečnosti i |
| elektrolita mogu izazvati hepatičnu komu. |
| |
| Lorista H i Lorista HD su kontraindikovani kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetrene funkcije (pogledajte |
| djelove 4.3 i 5.2). |
| |
| Nemelanomski karcinom kože |
| |
| Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (eng. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularnog |
| karcinoma (eng. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularnog karcinoma (eng. squamous cell carcinoma, SCC)] |
| kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu zabilježen je u dvije epidemiološke studije zasnovane |
| na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da |
| predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC. |
| |
| Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovno |
| provjeravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju |
| na koži. Pacijente treba posavjetovati o mogućim preventivnim mjerama, kao što je ograničena izloženost |
| sunčevoj svjetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, primjena odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja |
| rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući |
| histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može biti potrebno i da se razmotri opravdanost |
| primjene hidrohlortiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (vidjeti dio 4.8 Neželjena dejstva). |
| |
| Ostalo |
| |
| Kod pacijenata koji primaju tiazide mogu se pojaviti reakcije preosjetljivosti, bez obzira postoje li ili ne |
| alergija ili bronhijalna astma u anamnezi. Uz primjenu tiazida prijavljena je egzacerbacija ili aktivacija |
| sistemskog eritematoznog lupusa. |
| |
| Pomoćne supstance |
| |
| Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajem intolerancije na galaktozu, deficitom |
| Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek (pogledajte dio 6.1). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Losartan |
| |
| Prijavljeno je da rifampicin i flukonazol snižavaju nivo aktivnog metabolita. Kliničke posljedice tih |
| interakcija nijesu do sada evaluirane. |
| |
| Kao i kod drugih ljekova koji blokiraju angiotenzin II ili njegov efekat, istovremena upotreba diuretika |
| koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren, amilorid), dodataka kalijuma, zamjena za so koje sadrže |
| kalijum ili drugih ljekova koji mogu izazvati povećanje serumskog kalijuma (npr. ljekova koji sadrže |
| trimetoprim) sa losartanom može dovesti do povećanja koncentracije serumskog kalijuma. Istovremena primjena |
| se ne preporučuje. |
| |
| Kao i kod drugih ljekova koji djeluju na izlučivanje natrijuma, izlučivanje litijuma može biti smanjeno. |
| Ukoliko se soli litijuma daju istovremeno s antagonistima angiotenzina II receptora, nivo litijuma u serumu |
| mora se pažljivo pratiti. |
| |
| Kada se antagonisti angiotenzin II receptora daju simultano s NSAID (tj. selektivnim inhibitorima COX-2, |
| acetilsalicilnom kisjelinom u antiinflamatornim dozama i ne-selektivnim NSAID), može doći do smanjenja |
| antihipertenzivnog efekta. Istovremena upotreba antagonista angiotenzin II receptora ili diuretika i NSAID |
| može izazvati povećani rizik od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući moguću akutnu bubrežnu |
| insuficijenciju i povećanje serumskog kalijuma, naročito kod pacijenata s već prisutnom slabom funkcijom |
| bubrega. Kombinacija se mora davati s oprezom, naročito kod starijih osoba. Pacijenti moraju biti |
| odgovarajuće hidrirani i zato treba dati važnost praćenju funkcije bubrega nakon uvođenja istovremene |
| terapije, i periodično nakon toga. |
| |
| Kod nekih pacijenata sa smanjenom bubrežnom funkcijom koji su liječeni nesteroidnim antiinflamatornim |
| ljekovima, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2, istovremeno davanje antagonista angiotenzin |
| II receptora može rezultirati daljim pogoršanjem bubrežne funkcije. Ovaj efekat je obično reverzibilan. |
| |
| Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada RAAS prilikom istovremene primjene ACE |
| inhibitora, antagonista angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih |
| dejstava kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu bubrežnu |
| insuficijenciju) u odnosu na pojedinačnu primjenu nekog lijeka koji djeluje na RAAS (pogledati djelove 4.3., |
| 4.4. i 5.1.). |
| |
| Ostale supstance koje izazivaju hipotenziju kao što su triciklički antidepresivi, antipsihotici, baklofen, |
| amifostin: istovremena primjena s ovim ljekovima koji snižavaju krvni pritisak kao glavni ili sporedni |
| efekat, može povećati rizik od hipotenzije. |
| |
| Sok od grejpfruta sadrži komponente koje inhibišu enzime CYP450 i mogu dovesti do smanjenja koncentracije |
| aktivnih metabolita losartana, što umanjuje efekat terapije. Konzumiranje soka od grejpfruta treba |
| izbjegavati u toku terapije tabletama losartan/hidrohlortiazid. |
| |
| Hidrohlortiazid |
| |
| Kada se daju istovremeno, sljedeći ljekovi mogu imati interakciju s tiazidnim diureticima: |
| |
| Alkohol, barbiturati, narkotici ili antidepresivi: |
| |
| Može doći do pojačanja ortostatske hipotenzije. |
| |
| Antidijabetički ljekovi (oralni ljekovi i insulin): |
| |
| Budući da liječenje tiazidima može djelovati na toleranciju glukoze, može biti potrebno prilagođavanje |
| doziranja antidijabetičkih ljekova. Metformin se mora primjenjivati s oprezom jer postoji rizik od laktatne |
| acidoze izazvane mogućom funkcionalnom bubrežnom insuficijencijom povezanom s hidrohlortiazidom. |
| |
| Ostali antihipertenzivn ljekovi |
| |
| Aditivni efekat. |
| |
| Smole holestiramina i holestipola |
| |
| U prisustvu anjonskih izmjenjivačkih smola resorpcija hidrohlortiazida je smanjena. Pojedinačna doza |
| holestiramina, odnosno holestipola, veže hidrohlortiazid i redukuje njegovu resorpciju iz |
| gastrointestinalnog trakta do 85, odnosno 43 procenta. |
| |
| Kortikosteroidi, ACTH |
| |
| Pojačani gubitak elektrolita, naročito hipokalemija. |
| |
| Vazokonstriktori (npr. adrenalin) |
| |
| Mogući smanjeni odgovor na vazokonstriktore, ali ne u značajnoj mjeri koja bi ograničila njihovu upotrebu. |
| |
| Koštanomišićni relaksansi, nedepolarizirajući (npr. tubokurarin) |
| |
| Moguća veća reaktivnost na mišićne relaksanse. |
| |
| Litijum |
| |
| Diuretici smanjuju bubrežni klirens litijuma te uzrokuju visok rizik od toksičnosti litijuma; istovremena |
| upotreba se ne preporučuje. |
| |
| Ljekovi koji se upotrebljavaju u liječenju gihta (probenecid, sulfinpirazon i alopurinol) |
| |
| Prilagođavanje doziranja urikozuričnih ljekova može biti potrebno jer hidrohlortiazid može povećati nivo |
| mokraćne kisjeline u serumu, pa može biti potrebno povećanje u doziranju probenecida ili sulfinpirazona. |
| Istovremeno davanje tiazida može pojačati reakcije preosjetljivosti na alopurinol. |
| |
| Antiholinergički ljekovi (npr. atropin, biperidin) |
| |
| Povećanje bioraspoloživosti tiazidnih diuretika smanjivanjem gastrointestinalne pokretljivosti i brzine |
| pražnjenja želuca. |
| |
| Citostatici (npr. ciklofosfamid, metotreksat) |
| |
| Tiazidi mogu smanjiti bubrežnu ekskreciju citotoksičnih ljekova i pojačati njihov mijelosupresivni efekat. |
| |
| Salicilati |
| |
| U slučaju visokih doza salicilata, hidrohlortiazid može pojačati toksični efekat salicilata na centralni |
| nervni sistem. |
| |
| Metildopa |
| |
| Opisani su izolovani slučajevi hemolitičke anemije koja se pojavila pri istovremenoj upotrebi |
| hidrohlortiazida i metildope. |
| |
| Ciklosporin |
| |
| Istovremeno liječenje ciklosporinom može povećati rizik od pojave hiperurikemije i komplikacija koje se |
| javljaju kod gihta. |
| |
| Glikozidi digitalisa |
| |
| Tiazidima indukovana hipokalemija ili hipomagnezemija može dovesti do nastanka srčane aritmije uzrokovane |
| digitalisom. |
| |
| Ljekovi na koje utiču poremećaji kalijuma u serumu |
| |
| Povremeno praćenje kalijuma u serumu i EKG preporučuje se kad se losartan/hidrohlortiazid primjenjuje s |
| ljekovima na koje utiču poremećaji nivoa kalijuma u serumu (npr. glikozidi digitalisa i antiaritmici) i sa |
| sljedećim ljekovima navedenim niže (uključujući neke antiaritmike) koji indukuju torsade de pointes |
| (ventrikularna tahikardija), jer je hipokalemija predisponirajući faktor za torsade de pointes |
| (ventrikularnu tahikardiju): |
| |
| - Antiaritmici Ia grupe (npr. hinidin, hidrohinidin, dizopiramid). |
| |
| - Antiaritmici III grupe (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid). |
| |
| - Neki antipsihotici (npr. tioridazin, hlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, sulpirid, |
| sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol). |
| |
| - Ostali (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, |
| terfenadin, vinkamin IV). |
| |
| Kalcijumove soli |
| |
| Tiazidni diuretici mogu povećati nivo kalcijuma u serumu smanjivanjem njegovog izlučivanja. Ako dodaci |
| kalcijuma moraju biti propisani, potrebno je pratiti nivo kalcijuma u serumu i zato prilagoditi doziranje |
| kalcijuma. |
| |
| Interakcije s laboratorijskim testovima |
| |
| Zbog svog uticaja na metabolizam kalcijuma, tiazidi mogu interferirati s testovima na funkciju paratiroidne |
| žlijezde (pogledajte dio 4.4). |
| |
| Karbamazepin |
| |
| Rizik od simptomatske hiponatremije. Zahtijeva se kliničko i biološko praćenje. |
| |
| Jodna kontrastna sredstva |
| |
| U slučaju diuretikom izazvane dehidracije postoji povećan rizik od akutne bubrežne insuficijencije, naročito |
| uz visoke doze sredstava koje sadrže jod. |
| |
| Prije primjene pacijente treba rehidrirati. |
| |
| Amfotericin B (parenteralni), kortikosteroidi, ACTH, kontaktni laksativi ili glicirizin (nalazi se u |
| sladiću) |
| |
| Hidrohlortiazid može intenzivirati poremećaj ravnoteže elektrolita, naročito hipokalemiju. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Antagonisti angiotensin II Receptora (AIIRAs) |
| |
| Upotreba AIIRAs se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.4). Upotreba AIIRAs je |
| kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4). |
| |
| Iako epidemiološki dokazi koji se odnose na rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom |
| prvog trimestra trudnoće još nijesu potpuno potvrđeni, malo povećanje rizika ne može se isključiti. Uprkos |
| tome što ne postoje kontrolisani epidemiološki podaci o riziku primjene antagonista angiotenzin II receptora |
| (AIIRAs), slični rizici mogu postojati za ovu vrstu ljekova. Osim ako je kontinuirano liječenje pomoću AIIRA |
| nužno, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na drugu antihipertenzivnu terapiju lijekom koji |
| ima potvrđen bezbjednosni profil kod upotrebe u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća, liječenje sa AIIRAs mora |
| biti odmah prekinuto, i ako je to prikladno, započeti alternativno liječenje. |
| |
| Izloženost AIIRA tokom drugog i trećeg trimestra poznato je da pokazuje humanu fetotoksičnost (smanjena |
| bubrežna funkcija, oligohidramnion, zaostajanje u osifikaciji lobanje) i neonatalnu toksičnost |
| (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (pogledajte dio 5.3). |
| |
| Ukoliko je došlo do izlaganja ljekovima iz klase AIIRA tokom drugog trimestra trudnoće, preporučuje se |
| ultrazvučna kontrola bubrežne funkcije i lobanje. |
| |
| Odojčad čije su majke uzimale AIIRA potrebno je brižno pratiti zbog hipotenzije (pogledajte djelove 4.3 i |
| 4.4). |
| |
| Hidrohlortiazid |
| |
| Iskustva s hidrohlortiazidom tokom trudnoće su ograničena, naročito tokom prvog trimestra. Studije na |
| životinjama su nedovoljne. |
| |
| Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma djelovanja hidrohlortiazida, |
| njegova upotreba tokom drugog i trećeg trimestra može oslabiti feto-placentarnu perfuziju te može izazvati |
| fetalne i neonatalne efekte poput ikterusa, poremećaja ravnoteže elektrolita i trombocitopenije. |
| |
| Hidrohlortiazid se ne smije upotrebljavati za gestacijski edem, gestacijsku hipertenziju ili preeklampsiju |
| zbog rizika od smanjenog volumena plazme i placentarne hipoperfuzije, bez korisnog efekta na tok bolesti. |
| |
| Hidrohlortiazid se ne smije upotrebljavati za esencijalnu hipertenziju kod trudnih žena, osim u rijetkim |
| situacijama kada se ne može primijeniti drugačije liječenje. |
| |
| Dojenje |
| |
| Antagonisti angiotensin II Receptora (AIIRAs) |
| |
| Budući da na raspolaganju nema informacija u vezi upotrebe Lorista H i Lorista HD tokom dojenja, Lorista H i |
| Lorista HD se ne preporučuju tokom dojenja, prednost se daje drugom lijeku s bolje potvrđenim profilom |
| bezbjednosti tokom dojenja, naročito kod dojenja novorođenčeta ili prerano rođenog odojčeta. |
| |
| Hidrohlortiazid |
| |
| Hidrohlortiazid se izlučuje u humano mlijeko u malim količinama. Visoke doze tiazida koje uzrokuju jaku |
| diurezu mogu inhibirati stvaranje mlijeka. Primjena Lorista H i Lorista HD tokom dojenja se ne preporučuje. |
| Ukoliko je ljekove LoristaH i Lorista HD potrebno primijeniti tokom dojenja doze treba da budu što je moguće |
| niže. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Iako nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost vožnje motornih vozila i upravljanja mašinama, |
| prilikom vožnje vozilom ili upravljanja mašinom treba imati na umu da kod antihipertenzivnog liječenja |
| povremeno može doći do vrtoglavice ili pospanosti, posebno na početku liječenja ili kada je povećana doza. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Niže nabrojana neželjena dejstva razvrstana su prema djelovanju na sistem organa i učestalost, primjenjujući |
| sljedeću konvenciju: |
| |
| Veoma često: ≥ 1/10 |
| |
| Često: ≥ 1/100, < 1/10 |
| |
| Povremeno: ≥ 1/1,000, < 1/100 |
| |
| Rijetko: ≥ 1/10.000, < 1/1.000 |
| |
| Veoma rijetko: < 1/10.000 |
| |
| Nepoznato: ne može se procijeniti iz raspoloživih podataka. |
| |
| U kliničkim ispitivanjima s losartan kalijumom i hidrohlortiazidom nijesu primijećena neželjena dejstva |
| specifična za ovu kombinaciju ljekova. Neželjena dejstva su ograničena na ona koja su ranije primijećena kod |
| primjene losartan kalijuma i/ili hidrohlortiazida. |
| |
| U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima za esencijalnu hipertenziju, jedino neželjeno dejstvo prijavljeno u |
| vezi s aktivnom supstancom s incidencom većom nego placebo kod 1% ili više pacijenata liječenih losartanom i |
| hidrohlortiazidom, bila je vrtoglavica. |
| |
| Pored ovih efekata, postoje neželjena dejstva koja su prijavljena nakon stavljanja lijeka u promet: |
| |
| Hepatobilijarni poremećaji |
| |
| Rijetko: Hepatitis |
| |
| Ispitivanja |
| |
| Rijetko: Hiperkalemija, porast ALT |
| |
| Dodatna neželjena dejstva koja su primijećena uz jednu od pojedinačnih komponenti i potencijalna su |
| neželjena dejstva pri primjeni losartan kalijum/hidrohlortiazida su sljedeća: |
| |
| Losartan |
| |
| Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena nakon primjene losartana u kliničkim ispitivanjima i nakon |
| stavljanja u promet: |
| |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
| |
| Povremeno: Anemija, Henoch-Schönleinova purpura, ekhimoza, hemoliza |
| |
| Nepoznato: Trombocitopenija |
| |
| Srčani poremećaji |
| |
| Povremeno: Hipotenzija, ortostatska hipotenzija, sternalgija, angina pektoris, AV blok II stepena, |
| cerebrovaskularni događaj, infarkt miokarda, palpitacija, aritmije (atrijalna fibrilacija, sinus |
| bradikardija, tahikardija, ventrikularna tahikardija, ventrikularna fibrilacija). |
| |
| Poremećaji uha i labirinta |
| |
| Povremeno: Vertigo, tinitus |
| |
| Poremećaji oka |
| |
| Povremeno: Zamućenje vida, osjećaj peckanja/bodenja u oku, konjunktivitis, smanjenje oštrine vida |
| |
| Poremećaji gastrointestinalnog sistema |
| |
| Često: Abdominalna bol, mučnina, dijareja, dispepsija |
| |
| Povremeno: Konstipacija, dentalna bol, suva usta, flatulencija, gastritis, povraćanje, opstipacija |
| |
| Nepoznato: Pankreatitis |
| |
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
| |
| Često: Astenija, umor, bol u grudima |
| |
| Povremeno: Edem lica, edem, groznica |
| |
| Nepoznato: Simptomi slični gripu, slabost |
| |
| Hepatobilijarne bolesti |
| |
| Nepoznato: Abnormalnosti jetrene funkcije |
| |
| Poremećaji imunološkog sistema |
| |
| Rijetko: Preosjetljivost: Anafilaktička reakcija; angioedem, uključujući oticanje grkljana i glotisa koji |
| uzrokuje opstrukciju disajnih puteva i/ili oticanje lica, usana, ždrijela i/ili jezika (kod pojedinih |
| pacijenata angioedem je prijavljen u prošlosti prilikom primjene drugih ljekova, uključujući ACE inhibitore) |
| |
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
| |
| Povremeno: Anoreksija, giht |
| |
| Poremećaji mišićnokoštanog i vezivnog tkiva |
| |
| Često: Mišićni grčevi, bol u leđima, bol u nozi, mialgija |
| |
| Povremeno: Bol u ruci, oticanje zglobova, bol u koljenu, mišićnokoštana bol, bol u ramenu, ukočenost, |
| artralgija, |
| |
| artritis, koksalgija, fibromialgija, mišićna slabost |
| |
| Nepoznato: Rabdomioliza |
| |
| Poremećaji nervnog sistema |
| |
| Često: glavobolja, vrtoglavica |
| |
| Povremeno: Nervoza, parestezija, periferna neuropatija, tremor, migrena, sinkopa |
| |
| Nepoznato: Disgeuzija |
| |
| Psihijatrijski poremećaji |
| |
| Često: Nesanica |
| |
| Povremeno: Anksioznost, anksiozni poremećaj, panični poremećaj, konfuzija, depresija, abnormalni snovi, |
| poremećaj spavanja, somnolencija, smanjena mogućnost pamćenja |
| |
| Poremećaji bubrega i urinarnog trakta |
| |
| Često: Oštećenje bubrega, bubrežna insuficijencija |
| |
| Povremeno: Nokturija, učestalo mokrenje, infekcija urinarnog trakta |
| |
| Poremećaji reproduktivnog sisteme i dojki |
| |
| Povremeno: Smanjen libido, erektilna disfunkcija/ impotencija |
| |
| Respiratorne, torakalni i medijastinalni poremećaji |
| |
| Često: Kašalj, infekcija gornjeg respiratornog trakta, kongestija nosa, sinusitis, bolest sinusa |
| |
| Povremeno: Nelagodnost u grlu, faringitis, laringitis, dispneja, bronhitis, epistaksa, rinitis, respiratorna |
| kongestija |
| |
| Poremećaji kože i subkutanog tkiva |
| |
| Povremeno: Alopecija, dermatitis, suva koža, eritem, navala crvenila, fotosenzitivnost, pruritus, osip, |
| urtikarija, znojenje |
| |
| Vaskularni poremećaji |
| |
| Povremeno: Vaskulitis |
| |
| Nepoznato: Dozno zavisni ortostatski efekti |
| |
| Ispitivanja |
| |
| Često: Hiperkalemija, blago sniženje hematokrita i hemoglobina, hipoglikemija |
| |
| Povremeno: Blago povećanje serumskih nivoa uree i kreatinina |
| |
| Veoma rijetko: Povećanje jetrenih enzima i bilirubina |
| |
| Nepoznato: Hiponatremija |
| |
| Hidrohlortiazid |
| |
| Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) |
| |
| Nepoznato: nemelanomski karcinom kože (bazocelularni karcinom i planocelularni karcinom)¹ |
| |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
| |
| Povremeno: Agranulocitoza, aplastična anemija, hemolitička anemija, leukopenija, purpura, trombocitopenija |
| |
| Poremećaji imunološkog sistema |
| |
| Rijetko: Anafilaktička reakcija |
| |
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
| |
| Povremeno: Anoreksija, hiperglikemija, hiperurikemija, hipokalemija, hiponatremija |
| |
| Psihijatrijski poremećaji |
| |
| Povremeno: Nesanica |
| |
| Poremećaji nervnog sistema |
| |
| Često: Cefalalgija |
| |
| Očni poremećaji |
| |
| Povremeno: Prolazno zamućenje vida, ksantopsija |
| |
| Nepoznato: Horoidalna efuzija, akutna miopija, akutni glaukom zatvorenog ugla |
| |
| Vaskularni poremećaji |
| |
| Povremeno: Nekrotizirajući angitis (vaskulitis, kožni vaskulitis) |
| |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
| |
| Povremeno: Respiratorni poremećaji uključujući pneumonitis i pulmonalni edem |
| |
| Veoma rijetko: Akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (vidjeti dio 4.4) |
| |
| Gastrointestinalni poremećaji |
| |
| Povremeno: Sijaloadenitis, spazmi, iritacija želuca, mučnina, povraćanje, dijareja, konstipacija |
| |
| Hepatobilijarni poremećaji |
| |
| Povremeno: Ikterus (intrahepatična holestaza), pankreatitis |
| |
| Poremećaji kože i subkutanog tkiva |
| |
| Povremeno: Fotosenzitivnost, urtikarija, toksična epidermalna nekroliza |
| |
| Nepoznato: Kožni eritemski lupus |
| |
| Poremećaji mišićnokoštanog i vezivnog tkiva |
| |
| Povremeno: Mišićni grčevi |
| |
| Poremećaji bubrega i urinarnog trakta |
| |
| Povremeno: Glikozurija, intersticijalni nefritis, bubrežna disfunkcija, insuficijencija bubrega |
| |
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
| |
| Povremeno: Groznica, vrtoglavica |
| |
| Opis odabranih neželjenih reakcija |
| |
| ¹Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida |
| i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primijećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (vidjeti i |
| djelove 4.4 i 5.1). |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje |
| kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju |
| na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED): |
| |
| Institut za ljekove i medicinska sredstva |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax: +382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.cinmed.me |
| |
| nezeljenadejstva@cinmed.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
| |
| |
| |
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema posebnih informacija o liječenju predoziranja losartan/hidrohlortiazid tabletama. Liječenje je |
| simptomatsko i suportivno. Terapiju losartan/hidrohlortiazidom treba prekinuti, a pacijenta pomno pratiti. |
| Predložene mjere obuhvataju podsticanje povraćanja ako je do ingestije došlo prije kratkog vremena i |
| korekcije dehidracije, disbalansa elektrolita, hepatične kome i hipotenzije utvrđenim postupcima. |
| |
| Losartan |
| |
| U vezi s predoziranjem kod ljudi dostupni su samo ograničeni podaci. Najčešći pokazatelji predoziranja bili |
| bi hipotenzija i tahikardija; bradikardija može nastati zbog parasimpatičke (vagusne) stimulacije. Ako se |
| pojavi simptomatska hipotenzija potrebno je suportivno liječenje. |
| |
| Niti losartan niti aktivni metaboliti ne mogu se ukloniti hemodijalizom. |
| |
| Hidrohlortiazid |
| |
| Najčešće primijećeni znakovi i simptomi su oni uzrokovani smanjenjem elektrolita (hipokalemija, |
| hipohloremija, hiponatremija) i dehidratacija zbog pretjerane diureze. Ako se daje i digitalis, hipokalemija |
| može pojačati srčane aritmije. |
| |
| Još nije utvrđen stepen do kojeg se hidrohlortiazid uklanja hemodijalizom. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
| |
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+---------------------------------------+----------------------------------------------+-----------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | antagonisti angiotenzina II i diuretici | |
+---------------------------------------+----------------------+-----------------------+-----------------------+
| ATC kod: | C09DA01 |
+--------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------+
| Losartan-Hidrohlortiazid |
| |
| Ustanovljeno je da komponente kombinacije losartan/hidrohlortiazid imaju aditivni efekat na snižavanje |
| krvnog pritiska, tj. redukuju krvni pritisak u većoj mjeri u odnosu na pojedinačne komponente. Smatra se da |
| je taj efekat rezultat komplementarnog djelovanja obije komponente. Nadalje, kao rezultat njegovog |
| diuretskog djelovanja, hidrohlortiazid povećava aktivnost renina u plazmi, povećava sekreciju aldosterona, |
| smanjuje kalijum u serumu i povećava nivo angiotenzina II. Davanje losartana blokira sva fiziološki |
| relevantna djelovanja angiotenzina II te pomoću inhibicije aldosterona može smanjiti gubitak kalijuma |
| povezan s diureticima. |
| |
| Losartan je pokazao blag i prolazan urikozurični efekat. Budući da je hidrohlortiazid pokazao da može |
| izazvati skromno povećanje mokraćne kisjeline, kombinacija losartana i hidrohlortiazida ima težnju da |
| smanjuje diureticima izazvanu hiperurikemiju. |
| |
| Antihipertenzivni efekat kombinacije losartan/hidrohlortiazid neprekidan je kroz period od 24 sata. U |
| kliničkim ispitivanjima koja su trajala najmanje godinu dana, antihipertenzivni efekat je održavan |
| kontinuiranom terapijom. Uprkos značajnom sniženju krvnog pritiska, davanje kombinacije |
| losartan/hidrohlortiazid nije imalo klinički značajan efekat na srčanu frekvenciju. U kliničkim |
| ispitivanjima, nakon 12 nedelja liječenja losartanom 50 mg + hidrohlortiazidom 12,5 mg, dijastolni pritisak |
| u sjedećem položaju bio je redukovan u prosjeku do 13,2 mmHG. |
| |
| Kombinacija losartan + hidrohlortiazid je efikasna u redukovanju krvnog pritiska u muškaraca i žena, |
| pripadnika crne rase i onih koji to nijesu, kod mlađih (<65 godina) i starijih (≥65 godina) te je efikasna |
| kod svih stepena hipertenzije. |
| |
| Losartan |
| |
| Losartan je oralni sintetski antagonist angiotenzin II receptora (tip AT₁). Angiotenzin II je glavni hormon |
| sistema renin-angiotenzin i predstavlja važan patofiziološki parametar u hipertenziji. Angiotenzin II je |
| snažan vazokonstriktor koji se vezuje za AT₁ receptore koji se nalaze u nekoliko vrsta tkiva (npr. glatkim |
| mišićima krvnih sudova, nadbubrežnoj žlijezdi, bubrezima i srcu), i odgovoran je za nekoliko značajnih |
| bioloških aktivnosti, uključujući vazokonstrikciju i oslobađanje aldosterona. Angiotenzin II takođe |
| stimuliše proliferaciju glatkih mišićnih ćelija. |
| |
| Losartan selektivno blokira AT₁ receptore. In vitro i in vivo, losartan i njegovi farmakološki aktivni |
| metabolit karboksilne kisjeline E-3174, blokiraju sve fiziološki značajne aktivnosti angiotenzina II, bez |
| obzira na porijeklo ili put sinteze. |
| |
| Losartan ne djeluje agonistički i ne blokira druge hormonske receptore ili jonske kanale koji su važni za |
| kardiovaskularnu regulaciju. Osim toga, losartan ne inhibira ACE (kinazu II), enzim koji razgrađuje |
| bradikinin. Zbog ove osobine, ne dolazi do pogoršanja neželjenih dejstava koja nastaju zbog bradikinina. |
| |
| Prilikom davanja losartana, uklanjanjem negativne povratne sprege angiotenzina II na sekreciju renina, |
| dolazi do porasta aktivnosti renina u plazmi (PRA). Povećanje PRA dovodi do povećanja koncentracije |
| angiotenzina II u plazmi. Uprkos ovim porastima, i dalje je prisutno antihipertenzivno dejstvo i smanjenje |
| koncentracije aldosterona u plazmi, ukazujući na kvalitetnu blokadu angiotenzin II receptora. Nakon |
| prekidanja terapije losartanom, vrijednosti PRA i angiotenzina II se u naredna tri dana vraćaju na početni |
| nivo. |
| |
| Losartan i njegov aktivni metabolit imaju daleko veći afinitet prema AT₁ receptorima nego prema AT₂ |
| receptorima. Aktivni metabolit je 10 do 40 puta aktivniji od losartana, kada se porede težine jednog i |
| drugog. |
| |
| U ispitivanju specifično dizajniranom za procjenu učestalosti kašlja kod pacijenata liječenih losartanom u |
| poređenju sa pacijentima liječenim ACE inhibitorima, učestalost kašlja prijavljenog kod pacijenata koji su |
| primali losartan ili hidrohlortiazid bila je slična i značajno manja nego kod pacijenata koji su primali ACE |
| inhibitor. Dodatno, u sveukupnoj analizi 16 dvostruko-slijepih kliničkih ispitivanja na 4131 pacijenta, |
| učestalost spontano prijavljenog kašlja kod pacijenata liječenih losartanom bila je slična (3,1%) onoj kod |
| pacijenata liječenih placebom (2,6%) ili hidrohlortiazidom (4,1%), dok je učestalost uz ACE inhibitore bila |
| 8,8%. |
| |
| Kod nedijabetičkih hipertenzivnih pacijenata s proteinurijom, davanje losartan kalijuma značajno redukuje |
| proteinuriju, ekskreciju frakcija albumina i IgG. Losartan održava stepen glomerularne filtracije i redukuje |
| filtraciju frakcija. Generalno, losartan uzrokuje smanjivanje mokraćne kisjeline u serumu (obično <0.4 |
| mg/dL) koje je trajno u hroničnom liječenju. |
| |
| Losartan nema efekat na autonomne reflekse, a nema ni trajan efekat na norepinefrin u plazmi. |
| |
| Kod pacijenata s insuficijencijom lijeve komore, doze losartana od 25 mg i 50 mg izazvale su pozitivne |
| hemodinamske i neurohormonalne efekte koji se karakterišu povećanjem srčanog indeksa i smanjivanjem pritiska |
| u plućnim kapilarima, sistemskog vaskularnog otpora, srednjeg sistolnog arterijskog pritiska i srčane |
| frekvencije te redukcijom u cirkulacijskom nivou aldosterona i norepinefrina. Pojava hipotenzije bila je kod |
| tih pacijenata sa srčanom insuficijencijom, zavisna od doze. |
| |
| Ispitivanja hipertenzije |
| |
| U kontrolisanim kliničkim studijama kod pacijenata sa blagom do umjerenom primarnom esencijalnom |
| hipertenzijom, terapija losartanom, jednom dnevno, dovodi do pojave statistički značajnog smanjenja |
| sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska. Mjerenje krvnog pritiska 24 sata nakon primjene doze u odnosu na |
| 5-6 sati nakon doziranja, pokazala su relativno ujednačeno smanjenje krvnog pritiska tokom 24 sata; prirodni |
| diurnalni ritam je bio očuvan. Smanjenje krvnog pritiska na kraju intervala doziranja iznosilo je približno |
| 70-80% od vrijednosti zapažene 5-6 sati nakon doziranja. |
| |
| Prekid davanja losartana kod hipertenzivnih pacijenata nije doveo do nagle ponovne pojave povišenog krvnog |
| pritiska (rebound efekat). Uprkos značajnom smanjenju krvnog pritiska, losartan nije pokazao klinički |
| značajno smanjenje srčane frekvencije. |
| |
| Losartan je podjednako efikasan kod muškaraca i kod žena, kao i kod mlađih (ispod 65 godina) i starijih |
| pacijenata koji boluju od hipertenzije. |
| |
| LIFE Ispitivanje |
| |
| Kliničko ispitivanje LIFE (eng. Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) je |
| randomizovano, trostruko slijepo, aktivno kontrolisano ispitivanje koje je izvedeno na 9.193 pacijenata koji |
| boluju od hipertenzije – starosti od 55 do 80 godina, sa EKG potvrđenom hipertrofijom lijeve komore. |
| Pacijenti su randomizovani u dvije grupe od kojih je jedna primala losartan od 50 mg, a druga atenolol od 50 |
| mg jednom dnevno. Ukoliko željena vrijednost krvnog pritiska (< 140/90 mmHg) nije dostignuta, najprije je u |
| terapiju uključen hidrohlortiazid (12,5 mg), a ukoliko je bilo potrebno, doze losartana ili atenolola su |
| povećane na 100 mg jednom dnevno. Ukoliko je bilo potrebe drugi antihipertenzivi, osim ACE inhibitora, |
| angiotenzin II antagonista ili beta blokatora su uključeni u terapiju, kako bi se postigla željena |
| vrijednost krvnog pritiska. |
| |
| Prosječno vrijeme praćenja bilo je 4,8 godina. |
| |
| Primarni parametar posmatranja (ishod) bio je kombinovani kardiovaskularni morbiditet i mortalitet, što je |
| mjereno smanjenjem kombinovane incidence smrti od kardiovaskularnih bolesti, srčanog udara i infarkta |
| miokarda. Značajno je smanjena vrijednost krvnog pritiska, i u obje grupe je bila slična. Terapija |
| losartanom je kod pacijenata kod kojih je na kraju postignut primarni kombinovani ishod, uzrokovala |
| smanjenje rizika za 13,0% (p=0,021, 95 % interval pouzdanosti 0,77-0,98) u poređenju sa pacijentima koji su |
| primali atenolol. Do ovoga je došlo uglavnom zbog smanjenja incidence moždanog udara. Terapija losartanom |
| dovela je do smanjenja rizika od moždanog udara za 25% u odnosu na pacijente koji su primali atenolol |
| (p=0,001 95% interval pouzdanosti 0,63-0,89). Stopa smrtnih ishoda zbog kardiovaskularnih bolesti i infarkta |
| miokarda nije se značajno razlikovala među grupama pacijenata koje su bile na terapiji. |
| |
| Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistem (RAAS) |
| |
| U dva velika, randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in |
| combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in |
| Diabetes)) ispitivana je primjena kombinacije ACE inhibitora i antagoniste angiotenzina II receptora. |
| |
| ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim |
| oboljenjem u anamnezi ili dijabetes melitusom tip 2 i dokazom o oštećenju ciljnih organa. VA NEPHRON-D je |
| bilo ispitivanje kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom. |
| |
| Ova ispitivanja nijesu pokazale značajan koristan efekat na renalni i/ili kardiovaskularni ishod i |
| mortalitet, dok je registrovan povećani rizik od nastanka hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili |
| hipotenzije u odnosu na monoterapiju. Imajući u vidu slične farmakodinamske osobine, ovi rezultati su takođe |
| relevantni i za druge ACE inhibitore i antagoniste angiotenzin II receptora. |
| |
| ACE inhibitore i antagoniste receptora angiotenzina II, prema tome, ne treba primjenjivati istovremeno kod |
| pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom. |
| |
| ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial In Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo |
| ispitivanje dizajnirano da testira korist od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji koja se sastoji od |
| primjene ACE inhibitora ili antagoniste angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 |
| i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili i jednim i drugim. Ispitivanje je prekinuto |
| ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Smrt od kardiovaskularnih uzroka i moždani udar su bili |
| numerički učestaliji u grupi na aliskirenu nego u placebo grupi, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni |
| događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i renalna disfunkcija) su bili češće prijavljeni u grupi |
| na aliskirenu u odnosu na placebo grupu. |
| |
| Hidrohlortiazid |
| |
| Hidrohlortiazid je tiazidni diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog efekta tiazidnih diuretika nije potpuno |
| poznat. Tiazidi djeluju na bubrežni tubularni mehanizam reapsorpcije elektrolita, direktno povećavajući |
| izlučivanje natrijuma i hlorida u aproksimativno ekvivalentnim količinama. Diuretsko djelovanje |
| hidrohlortiazida smanjuje volumen plazme, povećava aktivnost renina u plazmi te povećava sekreciju |
| aldosterona, s posljedičnim povećanjem gubitka kalijuma i bikarbonata iz mokraće i smanjivanjem kalijuma u |
| serumu. Angiotenzin II je posrednik u vezi renin-aldosteron i zbog toga istovremeno davanje antagonista |
| angiotenzin II receptora teži poništenju gubitka kalijuma povezanog s tiazidnim diureticima. |
| |
| Nakon oralne primjene, diureza počinje unutar 2 sata, vrhunac se dostiže za oko 4 sata i traje oko 6 do 12 |
| sati, a antihipertenzivni efekat traje do 24 sata. |
| |
| Nemelanomski karcinom kože |
| |
| Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma |
| kože (NMSC) primijećena je povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju |
| koja se sastojala od 71.533 slučaja bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8.629 slučajeva planocelularnog |
| karcinoma (SCC), usklađenih sa 1.430.833, odnosno 172.462 kontrole u populaciji. Velika upotreba |
| hidrohlortiazida (≥50.000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za |
| BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC |
| i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja |
| hidrohlortiazidu: 633 slučaja karcinoma usana usklađeno je sa 63.067 kontrola u populaciji, primjenom |
| strategije uzorkovanja iz rizične grupe (eng. risk-set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i |
| kumulativne doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku |
| upotrebu hidrohlortiazida (~25.000 mg) i na OR 7,7 (5,7-10,5) za najvišu kumulativnu dozu (~100.000 mg) |
| (vidjeti dio 4.4). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija |
| |
| Losartan |
| |
| Nakon oralnog uzimanja, losartan se dobro resorbuje i podliježe metabolizmu prvog prolaza, formirajući |
| aktivni metabolit karboksilne kisjeline i druge inaktivne metabolite. Sistemska bioraspoloživost tableta |
| losartana je oko 33%. Losartan dostiže svoju maksimalnu koncentraciju tokom 1 sata, a njegov aktivni |
| metabolit tokom 3-4 sata. Ne postoji klinički značajan efekat na profil koncentracije losartana u plazmi kad |
| se lijek daje sa standardnom hranom. |
| |
| Distribucija |
| |
| Losartan |
| |
| Preko 99% losartana i njegovog aktivnog metabolita vezuje se za proteine plazme, uglavnom za albumin. |
| Volumen distribucije losartana iznosi oko 34 l. |
| |
| Istraživanja na pacovima su pokazala da losartan veoma slabo prolazi (ako uopšte i prolazi) kroz |
| hematoencefalnu barijeru. |
| |
| Hidrohlortiazid |
| |
| Hidrohlortiazid prolazi kroz placentarnu barijeru ali ne prolazi krvno-moždanu barijeru. Izlučuje se u |
| mlijeku. |
| |
| Biotransformacija |
| |
| Losartan |
| |
| Oko 14% intravenske ili oralne doze losartana se konvertuje u njegov aktivni metabolit. Prateći oralnu i |
| intravensku primjenu radioaktivno obilježenog ¹⁴C-losartan kalijuma, radioaktivnost u plazmi je primarno |
| porijeklom od losartana i njegovog aktivnog metabolita. Minimalna konverzija losartana u njegov aktivni |
| metabolit može se uočiti u približno 1% ispitanika. |
| |
| Osim aktivnog metabolita, nastaju i neaktivni metaboliti, uključujući dva najvažnija metabolita koji nastaju |
| hidroksilacijom butil grupe bočnog lanca i manje važan metabolit, N-2 tetrazol glukuronid. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Losartan |
| |
| Klirens losartana i njegovog aktivnog metabolita iz plazme je oko 600 ml/min, odnosno 50 ml/min. Bubrežni |
| klirens losartana i njegovog aktivnog metabolita je oko 74 ml/min, odnosno 26 ml/min. Kada se losartan daje |
| oralno, oko 4% doze se ekskretuje nepromijenjeno urinom, a 6% se ekskretuje urinom u obliku aktivnog |
| metabolita. Farmakokinetika losartana i njegovog aktivnog metabolita je linearna kod oralnih doza |
| losartan-kalijuma do 200 mg. |
| |
| Nakon oralne primjene, koncentracije losartana u plazmi i njegovog aktivnog metabolita opadaju |
| polieksponencijalno sa poluvremenom eliminacije od 2 sata za losartan, odnosno 6 do 9 sati za njegov aktivni |
| metabolit. Tokom doziranja od 100 mg jednom dnevno, nije zabilježeno značajno nakupljanje losartana i |
| njegovog aktivnog metabolita u plazmi. |
| |
| I bilijarna i urinarna ekskrecija učestvuju u eliminaciji losartana i njegovih metabolita. Nakon oralnog |
| davanja radioaktivno obilježenog ¹⁴C-losartana, kod ljudi, oko 35% radioaktivnosti se javlja u urinu i 58% u |
| fecesu. |
| |
| Hidrohlortiazid |
| |
| Hidrohlortiazid se ne metaboliše ali se brzo eliminiše preko bubrega. Kada je nivo u plazmi praćen barem 24 |
| sata, poluvrijeme eliminacije u plazmi variralo je od 5,6 do 14,8 sati. Najmanje 61 % oralne doze eliminiše |
| se nepromijenjeno unutar 24 sata. |
| |
| Karakteristike pacijenata |
| |
| Losartan-Hidrohlortiazid |
| |
| Koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi i resorpcija hidrohlortiazida kod starijih |
| hipertenzivnih pacijenata nijesu značajno različite od onih kod mladih hipertenzivnih pacijenata. |
| |
| Losartan |
| |
| Nakon oralnog davanja pacijentima s blagom do umjerenom alkoholnom cirozom jetre, koncentracije losartana i |
| njegovog aktivnog metabolita u plazmi bile su 5 puta, odnosno 1,7 puta veće od onih zabilježenih kod mladih |
| muških dobrovoljaca. |
| |
| Farmakokinetička ispitivanja su pokazala da se površina ispod krive (AUC) losartana kod zdravih muških |
| Japanaca i zdravih muških ispitanika koji nijesu Japanci ne razlikuje. Međutim, AUC metabolita karboksilne |
| kiseline E-3174 se razlikuje među navedenim grupama, sa oko 1,5 puta većom izloženošću japanskih ispitanika |
| u odnosu na ispitanike koji nijesu Japanci. Klinički značaj ovih rezultata nije poznat. |
| |
| Niti losartan niti njegov aktivni metabolit ne mogu se ukloniti hemodijalizom. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pretklinički podaci ne ukazuju da postoji posebna opasnost za ljude na osnovu uobičajenih farmakoloških i |
| genotoksičnih studija, kao i na osnovu određivanja karcinogenog potencijala. Toksični potencijal kombinacije |
| losartan/hidrohlortiazid bio je evaluiran studijama hronične toksičnosti u trajanju do 6 mjeseci na pacovima |
| i psima nakon oralnog davanja, a promjene zabilježene u tim studijama sa kombinacijom, uzrokovane su većinom |
| losartanom. Davanje kombinacije losartan/hidrohlortiazida uzrokuje smanjivanje parametara crvenih krvnih |
| ćelija (eritrocita, hemoglobina, hematokrita), porast uree u serumu, smanjivanje težine srca (bez histološke |
| korelacije) i gastrointestinalne promjene (lezije mukozne membrane, ulkuse, erozije, hemoragije). |
| |
| Nije bilo dokaza teratogenosti kod pacova i zečeva tretiranih kombinacijom losartan/hidrohlortiazid. Fetalna |
| toksičnost kod pacova, dokazana kao lagano povećanje prekomjernih rebara u F1 generaciji, bila je opažena |
| kada su ženke tretirane prije i za vrijeme gestacije. Kao što je opaženo u ispitivanjima samo sa losartanom, |
| neželjena fetalna i neonatalna dejstva, uključujući renalnu toksičnost i fetalnu smrt, opažena su kad su |
| gravidne ženke pacova primale kombinaciju losartan/hidrohlortiazid tokom kasne gestacije i/ili laktacije. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
| |
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Skrob, preželatinzovani; |
| |
| Celuloza, mikrokristalna; |
| |
| Laktoza, monohidrat; |
| |
| Magnezijum stearat; |
| |
| Hipromeloza; |
| |
| Makrogol 4000; |
| |
| Hinolin žuta boja (E104); |
| |
| Talk; |
| |
| Titan dioksid (E171). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenljivo. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lorista H, film tableta: 5 godina. |
| |
| Lorista HD, film tableta: 5 godina. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece. |
| |
| Lijek čuvajte na temperaturi do 30°C u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Aluminijum/PVC/PVDC blister: 28 film tableta Lorista H (2 blistera po 14 film tableta), u kutiji. |
| |
| Aluminijum/PVC/PVDC blister: 28 film tableta Lorista HD (2 blistera po 14 film tableta), u kutiji. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga |
| uputstva za rukovanje lijekom) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
| |
| D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica, |
| |
| Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET |
| |
| Lorista H, film tableta, 50 mg + 12,5 mg, blister, 28 film tableta: 2030/24/3558 - 7780 |
| |
| Lorista HD, film tableta, 100 mg + 25 mg, blister, 28 film tableta: 2030/24/3559 - 7781 |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET |
| |
| Datum prve dozvole: 28.05.2010. godine |
| |
| Datum posljednje obnove dozvole: 03.07.2024. godine |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
| |
| Jul, 2024. godine |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------+