Lopril uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
LOPRIL H, 10 mg + 12,5 mg, tableta
INN: lizinopril, hidrohlortiazid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži:
lizinoprila 10,0 mg u obliku lizinopril dihidrata (10,888 mg)
hidrohlortiazida 12,5 mg
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Tableta svijetložute do žute boje, šestougaonog oblika sa utisnutom
podionom crtom, bikonveksna.
Podiona crta služi samo za lomljenje tablete kako bi se lijek lakše
progutao, a ne za podjelu na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
LOPRIL H je indikovan u liječenju blage do umjerene hipertenzije kod
pacijenata čija je hipertenzija prethodno stabilizovana primjenom
pojedinačnih komponenti lijeka (lizinopril, hidrohlortiazid) u istom
odnosu.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Esencijalna hipertenzija
Uobičajena doza lijeka je 1 tableta, jedanput na dan. Kao i druge
ljekove koji se primjenjuju jedanput na dan, LOPRIL H bi trebalo uzimati
svaki dan u otprilike isto vrijeme.
Generalno, ukoliko se na ovom doznom nivou, u periodu od 2 do 4
nedjelje, ne može ostvariti željeni terapijski efekat, doza lijeka se
može povećati na 2 tablete, jedanput na dan.
Bubrežno oštećenje
Tiazidi mogu biti neodgovarajući diuretici za primjenu kod pacijenata s
bubrežnim oštećenjem, a neefikasni su kod vrijednosti klirensa
kreatinina od 30 ml/min ili nižim (npr. umjerena ili teška bubrežna
insuficijencija).
Lijek LOPRIL H ne treba primjenjivati kao početnu terapiju kod bilo
kojeg pacijenta sa bubrežnom insuficijencijom.
Kod pacijenata s vrijednostima klirensa kreatinina > 30 ml/min i < 80
ml/min, LOPRIL H se može primijeniti, ali samo nakon doznog titriranja
pojedinačnih komponenti lijeka. Preporučena doza lizinoprila, kada se
primjenjuje pojedinačno kod pacijenata s blagom bubrežnom
insuficijencijom, iznosi 5 mg do 10 mg.
Prethodna diuretska terapija
Nakon početne doze lijeka, moguća je pojava simptomatske hipotenzije,
posebno kod pacijenata s deplecijom volumena i/ili soli, usljed
prethodnog liječenja diureticima. Primjenu diuretika neophodno je
prekinuti 2 do 3 dana prije početka terapije lijekom LOPRIL H. Ukoliko
to nije moguće, liječenje treba započeti samo lizinoprilom, u dozi od 5
mg.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata nije potrebno posebno prilagoditi doziranje
lijeka.
U kliničkim studijama, efikasnost i podnošljivost lizinoprila i
hidrohlortiazida, primijenjenih istovremeno, bila je slična kod starijih
i mlađih hipertenzivnih pacijenata.
Lizinopril, unutar doznog raspona od 20 mg do 80 mg na dan, bio je
podjednako efikasan kod starijih (65 godina i više) i mlađih
hipertenzivnih pacijenata. Monoterapija lizinoprilom bila je isto toliko
efikasna u snižavanju dijastolnog krvnog pritiska, koliko i monoterapija
hidrohlortiazidom ili atenololom. U kliničkim studijama, godine života
(starosna dob) nijesu uticale na podnošljivost lizinoprila.
Pedijatrijska primijena
Sigurnost i efikasnost kod djece nijesu ustanovljeni.
Način primjene
Progutati tabletu sa čašom vode.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na lizinopril ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1. ili na bilo koji drugi inhibitor angiotenzin
konvertirajućeg enzima (ACE inhibitor).
- Preosjetljivost na hidrohlortiazid ili na bilo koji lijek iz grupe
derivata sulfonamida.
- Angioedem u povezanosti as ranijom primjenom lijeka iz grupe ACE
inhibitora (u anamnezi pacijenta).
- Istovremena primjena lizinoprila i hidrohlortiazida sa
sakubitrilom/valsartanom. Liječenje lijekom LOPRIL H ne smije se
započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze
sakubitrila/valsartana (vidjeti djelove 4.4. i 4.5.).
- Hereditarni ili idiopatski angiedem.
- Teško bubrežno oštećenje (kreatinin klirens < 30 ml/min).
- Anurija.
- Teško jetreno oštećenje.
- Drugo i treći trimestar trudnoće (vidjeti dio 4.4 i 4.6).
- Istovremena primjena lijeka LOPRIL H sa ljekovima koji sadrže
aliskiren kontraindikovana je kod pacijenata sa diabetes mellitusom
ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dio 4.5 i
5.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Nemelanomski rak kože
Povećani rizik od nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin
cancer, NMSC) [karcinom bazalnih ćelija (engl. basal cell carcinoma,
BCC) i karcinom pločastih ćelija (engl. squamous cell carcinoma, SCC)]
kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu (HCTZ) zabilježen
je u dvjema epidemiološkim studijama na temelju danskog Nacionalnog
registra za rak. Fotosenzibilizirajući efekti hidrohlortiazida mogli bi
predstavljati mogući mehanizam za NMSC.
Pacijente koji primjenjuju hidrohlortiazid potrebno je informisati o
riziku od NMSC-a i savjetovati da redovno provjeravaju svoju kožu kako
bi se uočila pojava svake nove lezije, te da hitno prijave svaku
sumnjivu leziju na koži. Pacijentima je potrebno savjetovati moguće
preventivne mjere kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i
UV zracima i, u slučaju izloženosti, odgovarajuća zaštita, radi
minimiziranja rizika od raka kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je
hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka
dobivenog biopsijom. Takođe, kod pacijenata koji su prethodno imali NMSC
može biti potrebno razmotriti opravdanost primjene hidrohlortiazida
(vidjeti takođe dio 4.8).
Simptomatska hipotenzija
Simptomatska hipotenzija se rijetko viđa kod pacijenata s
nekomplikovanom hipertenzijom, ali je veća mogućnost da se dogodi
ukoliko se radi o pacijentu s deplecijom volumena (npr. usljed diuretske
terapije, restrikcije soli u prehrani, dijalize, proljeva ili
povraćanja), ili ako pacijent ima tešku hipertenziju zavisnu od renina
(vidjeti dio 4.5 i 4.8). Kod ovakvih pacijenata treba redovno, u
primjerenim vremenskim intervalima, kontrolisati status serumskih
elektrolita. Kod pacijenata s povećanim rizikom od simptomatske
hipotenzije, započinjanje terapije i prilagođavanje doze lijeka treba se
pratiti uz posebno pažljivo medicinsko nadziranje. Detaljno razmatranje
primjenjuje se kod pacijenata s ishemijskom bolesti srca ili
cerebrovaskularnom bolesti, obzirom da ekcesivan pad krvnog pritiska
može rezultirati s infarktom miokarda ili cerebrovaskularnim inzultom.
Ukoliko dođe do hipotenzije, pacijenta treba staviti u ležeći položaj,
te po potrebi primijeniti intravensku infuziju normalne fiziološke
otopine. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za primjenu
narednih doza lijeka. Nakon obnavljanja efektivnog krvnog volumena i
krvnog pritiska, liječenje se može ponovo započeti uz reducirano
doziranje, ili primjenom odgovarajućih doza bilo koje od aktivnih
komponenti lijeka u vidu monoterapije.
Kod nekih pacijenata sa srčanim zatajenjem koji imaju normalan ili nizak
krvni pritisak, moguće je dodatno sniženje krvnog pritiska tokom
terapije lizinoprilom. Ovaj efekat je predvidiv i obično ne zahtijeva
prekid terapije. Ukoliko hipotenzija postane simptomatična, potrebno je
smanjenje doze ili prekid terapije.
Stenoza aoralnog ili mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija
Kao i ostale ACE inhibitore, lizinopril treba oprezno primjenjivati kod
pacijenata sa stenozom mitralnog zaliska ili s opstrukcijom u oticanja
krvi iz lijeve komore kao što je npr. aortalna stenoza ili hipetrofična
kardiomiopatija.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE-inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalijemije i smanjenja bubrežne funkcije (uključujući akutno
zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primjenom ACE
inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se
ne preporučuje (vidjeti dio 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, smije
se provoditi samo pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje
bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitori i
blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istovremeno
kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.
Oštećena funkcija bubrega
Tiazidi mogu biti neodgovarajući diuretici za primjenu kod pacijenata s
bubrežnim oštećenjem, a neefikasni su pri vrijednostima klirensa
kreatinina od 30 ml/min ili nižim (npr. umjerena ili teška bubrežna
insuficijencija).
Lizinopril/hidrohlortiazid ne treba primjenjivati kod pacijenata sa
bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina ≤80 ml/min), sve dok se
titracijom pojedinačnih komponenti ne ukaže potreba za primjenom doza
sadržanih u kombinovanoj tableti.
Kod pacijenata sa srčanim zatajenjem, hipotenzija na početku liječenja
ACE-inhibitorima, može uzrokovati dalje pogoršanje bubrežne funkcije.
Akutno, obično reverzibilno bubrežno zatajenje, zabilježeno je u ovakvim
slučajevima.
Kod pojedinih pacijenata s bilateralnom (obostranom) stenozom bubrežnih
arterija ili stenozom arterije solitarnog bubrega, koji su liječeni ACE
inhibitorima, uočena su povećanja ureje u krvi i kreatinina u serumu,
obično reverzibilna po prekidu terapije. Mogućnost javljanja opisanog
posebno je izražena kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Ako je
renovaskularna hipertenzija istovremeno prisutna, povećan je rizik
javljanja teške hipotenzije i bubrežne insuficijencije. Kod ovih
pacijenata, terapiju treba započeti pod strogim medicinskim nadzorom, uz
primjenu niskih doza lijeka i pažljivo dozno titriranje. Obzirom da
terapija diureticima može biti faktor koji doprinosi iznad opisanom,
bubrežnu funkciju treba pratiti tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja
lizinopril/hidrohlortiazidom.
Pojedini hipertenzivni pacijenti bez jasno ispoljenih znakova bubrežnog
oboljenja mogu, na primjenu lizinoprila s diuretikom, reagovati manjim i
prolaznim porastima ureje u krvi i kreatinina u serumu.
Ovo se češće događalo kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega. U
ovakvom slučaju, može biti potrebno smanjiti dozu i/ili obustaviti
primjenu diuretika i/ili lizinoprila.
Prethodna diuretska terapija
Primjenu diuretika treba prekinuti 2 do 3 dana prije uvođenja
lizinopril/hidrohlortiazida u terapiju. Ako to nije moguće, liječenje
treba započeti samo lizinoprilom, primjenom doze od 5 mg.
Transplantacija bubrega
Lizinopril/hidrohlortiazid ne treba primjenjivati kod pacijenata kod
kojih je nedavno izvršena transplantacija bubrega, jer nema kliničkog
iskustva.
Anafilaktoidne reakcije kod pacijenata na hemodijalizi
Primjena kombinacije lizinopril/hidrohlortiazid nije indikovana kod
pacijenata kod kojih se zahtijeva dijaliza usljed zatajenja bubrega.
Anafilaktoidne reakcije zabilježene su kod pacijenata podvrgnutih
određenim hemodijaliznim procedurama (npr. s membranama visoke
propusnosti AN69, kao i tokom afereze lipoproteina niske gustine (LDL) s
dekstran sulfatom), a koji istovremeno primaju ACE inhibitor. Kod ovih
pacijenata treba se razmotriti mogućnost primjene drukčijeg tipa
dijalizne membrane, ili druge klase antihipertenzivnih ljekova.
Anafilaktoidne reakcije u povezanosti s aferezom lipoproteina niske
gustine (LDL)
U rijetkim slučajevima, za vrijeme afereze lipoproteina niske gustine
(LDL) dekstran sulfatom, javljale su se po život opasne anafilaktičke
reakcije kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Ovi
simptomi se mogu izbjeći privremenim prekidom primjene ACE inhibitora
prije svake afereze.
Jetreno oboljenje
Tiazidne diuretike treba s oprezom primjenjivati kod pacijenata s
oštećenom funkcijom jetre ili progresivnim oboljenjem jetre, jer minorne
promjene u ravnoteži tjelesnih tečnosti i elektrolita kod ovih
pacijenata mogu precipitirati razvoj hepatičke kome (vidjeti dio 4.3).
ACE inhibitori se rijetko povezuju sa sindromom koji započinje s
holestatskom žuticom ili hepatitisom, progredira do fulminantne nekroze
jetre, i (ponekad) uzrokuje smrt. Mehanizam nastanka ovog sidroma nije
jasan. Pacijenti koji primaju lizinopril/hidrohlortiazid, a u kojih se
razvila žutica, ili značajni porasti jetrenih enzima, trebaju prekinuti
terapiju i dobiti odgovarajuće medicinsko praćenje.
Hirurški zahvati/anestezija
Kod pacijenata podvrgnutih velikom hirurškom zahvatu ili anesteziji uz
primjenu agenasa koji izazivaju hipotenziju, lizinopril može blokirati
stvaranje angiotenzina II zbog kompenzatornog otpuštanja renina. Ako se
hipotenzija javi, a smatra se da je rezultat ovog mehanizma, moguće ju
je korigovati ekspanzijom volumena.
Metabolički i endokrini efekti
Terapija ACE inhibitorom i tiazidnim diuretikom može narušiti
toleranciju glukoze. Prilagođavanje doze antidijabetika, uključujući i
insulin, može biti potrebno. Kod dijabetičara koji su na terapiji
oralnim antidijabetikom ili insulinom, glikemijski nivoi trebaju biti
redovno kontrolisani u toku prvog mjeseca liječenja ACE ihibitorom. Za
vrijeme tiazidne terapije, latentni dijabetes može se očitovati i
postati manifestan.
Povećani nivoi holesterola i triglicerida mogu biti povezani s tiazidnom
diuretskom terapijom.
Tiazidna terapija može kod pojedinih pacijenata precipitirati
hiperurikemiju i/ili giht. Međutim, lizinopril može povećati količinu
urične kiseline u mokraći i tako ublažiti hiperurikemični učinak
hidrohlortiazida.
Disbalans elektrolita
Kao i kod bilo kojeg pacijenta koji prima diuretsku terapiju, potrebno
je sprovoditi periodične kontrole serumskih elektrolita, u odgovarajućim
intervalima.
Tiazidi, uključujući i hidrohlortiazid, mogu uzrokovati disbalans
tečnosti ili elektrolita (hipokalijemija, hiponatrijemija i
hipohloremična alkaloza). Znaci upozorenja koji upućuju na razvoj
disbalansa tečnosti ili elektrolita su suvoća usta, žeđ, slabost,
letargija, pospanost, bol i grčevi u mišićima, mišićni zamor,
hipotenzija, oligurija, tahikardija, te gastrointestinalne smetnje poput
mučnine ili povraćanja. Diluciona hiponatrijemija se može dogoditi kod
edematoznih pacijenata za toplog vremena. Hloridni deficit je uglavnom
blag i ne zahtijeva tretman. Pokazalo se da tiazidi povećavaju
ekskreciju magnezijuma mokraćom, što može rezultirati
hipomagnezijemijom.
Tiazidi mogu umanjiti izlučivanje kalcijuma mokraćom, pa mogu izazvati
povremeno i lako povišenje serumskog kalcijuma. Izrazita
hiperkalcijemija može biti dokaz skrivenog hiperparatireoidizma. Prije
sprovođenja testova funkcije paratiroidne žlijezde, primjenu tiazida
treba prekinuti.
Hiperkalijemija
ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju otpuštanje
aldosterona. Taj efekat obično nije značajan kod pacijenata koji imaju
normalnu bubrežnu funkciju. Međutim, kod pacijenata s oštećenom
bubrežnom funkcijom, diabetes mellitusom i/ili pacijenata koji uzimaju
dodatke kalijuma (uključujući nadomjeske soli), diuretike koji štede
kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), druge ljekove
koji povećavaju nivo serumskog kalijuma (poput heparina, trimetoprima
ili kotrimoksazola koji je poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol), te
posebno antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora,
može doći do hiperkalijemije. Diuretike koji štede kalijum i blokatore
angiotenzinskih receptora potrebno je primjenjivati uz oprez kod
pacijenata koji se liječe ACE inhibitorima, uz praćenje vrijednosti
kalijuma u serumu i bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5.).
Dijabetičari
Kod dijabetičara liječenih oralnim antidijabeticima ili insulinom,
potrebno je pažljivo praćenje kontrole glikemije na početku liječenja
ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.5)
Preosjetljivost/angioedem
Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili grkljana,
rijetko je zabilježen kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima,
uključujući lizinopril. Angiodem se može dogoditi bilo kada u toku
terapije. U takvim slučajevima, odmah treba prekinuti primjenu
lizinoprila, te sprovesti adekvatnu terapiju uz pažljiv nadzor
pacijenta. Vrlo je bitno da se ostvari povlačenje svih simptoma i potpun
oporavak, prije otpuštanja pacijenta. Čak i slučajevima kada angioedem
uključuje samo oticanje jezika, bez respiratornog distresa, može se
zahtijevati prolongirani nadzor pacijenta, obzirom da tretman
antihisaminicima i kortikosteroidima može biti nedovoljan.
Veoma rijetko, zabilježeni su slučajevi sa fatalnim ishodom, usljed
angioedema u povezanosti s oticanjem (edem) grkljana ili jezika. Kod
pacijenata kod kojih su zahvaćeni jezik, glotis ili grkljan, veća je
vjerovatnoća da će se javiti opstrukcija disajnih puteva, posebno ako je
u njihovoj anamnezi evidentiran raniji hirurški zahvat na disajnim
putevima. U ovakvim slučajevima treba odmah započeti urgentnu terapiju,
što može uključivati primjenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti
disajnih puteva. Pacijent treba biti pod pažljivim medicinskim nadzorom,
dok se ostvari potpuno i kontinuirano povlačenje simptoma.
ACE inhibitori uzrokuju veću stopu javljanja angioedema kod pacijenata
crne rase, nego kod pacijenata drugih rasa.
Pacijenti u čijoj anamnezi postoji podatak o ranijoj pojavi angioedema
koji nije bio povezan sa primjenom ACE inhibitora, izloženi su povećanom
riziku od angioedema za vrijeme liječenja ACE inhibitorom (vidjeti dio
4.3).
Kod pacijenata koji primaju tiazide, mogu se desiti hipersenzitivne
reakcije, bez obzira da li oni imaju ili nemaju alergiju ili bronhijalnu
astmu u svojoj anamnezi. Pogoršanje ili aktivacija sistemskog lupusa
eritematozusa zabilježena je uz primjenu tiazida.
Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je
kontraindicirana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje
sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije nego što je prošlo
36 sati od posljednje doze lijeka LOPRIL H. Liječenje lijekom LOPRIL H
ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze
sakubitrila/valsartana (vidjeti djelove 4.3. i 4.5.).
Istovremena primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)
Kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju ACE inhibitore s
racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolim, temsirolim)
i vildagliptinom može biti povećan rizik od angioedema (npr. oticanje
disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja plućne funkcije)
(vidjeti dio 4.5.). Potreban je oprez kod uvođenja liječenja
racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) i vildagliptinom kod pacijenata koji već primjenjuju ACE
inhibitor.
Desenzitizacija
Kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore tokom tretmana
desenzitizacije (npr. na hymenoptera otrov), javljale su se
anafilaktoidne reakcije. Kod istih pacijenata, ove reakcije su se
izbjegavale privremenim prekidom primjene ACE inhibitora, no one bi se
opet ispoljavale u slučaju nenamjerne ponovne izloženosti lijeku.
Neutropenija/agranulocitoza
Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija, zabilježene su
kod pacijenata koji su primali ACE inhibitore. Kod pacijenata s
normalnom bubrežnom funkcijom, i bez drugih komplicirajućih faktora,
neutropenija se rijetko dešavala. Neutropenija i agranulocitoza su
reverzibilne nakon prekida primjene ACE inhibitora. Lizinopril treba sa
krajnjim oprezom primjenjivati kod pacijenata sa kolagenskom vaskularnom
bolesti, pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju, alopurinol
ili prokainamid, ili kad postoji kombinacija ovih komplicirajućih
faktora, posebno uz već postojeće oštećenje bubrežne funkcije. Kod nekih
od ispred navedenih pacijenata, razvijale su se ozbiljne infekcije, koje
ponekad nisu reagovale na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ako se
lizinopril primjenjuje kod takvih pacijenata, preporučuju se periodične
kontrole broja bijelih krvnih ćelija, a pacijente treba podučiti da
prijave svaki znak infekcije.
Rasa
ACE inhibitori uzrokuju veću stopu javljanja angiedema kod pacijenata
crne rase, nego kod pacijenata drugih rasa.
Kao i drugi ACE inhibitori, lizinopril može biti manje efikasan u
snižavanju krvng pritiska kod pacijenata crne rase, nego kod pacijenata
drugih rasa, vjerovatno zbog veće prevalencije stanja niskog renina kod
hipertenzivnih pacijenata crne rase.
Kašalj
Kašalj je zabilježen u povezanosti s primjenoma ACE inhibitora.
Karakteristično, radi se o suvom, perzistirajućem kašlju, koji se
povlači nakon prekida terapije. Kašalj indukovan primjenom ACE
inhibitora bi se trebao razmotriti u diferencijalnoj dijagnozi kašlja.
Litijum
Kombinacija ACE inhibitora i litijuma se generalno ne preporučuje
(vidjeti dio 4.5).
Anti-doping test
Hidrohlortiazid sadržan u ovom lijeku može proizvesti pozitivan
analitički rezultat prilikom anti- doping testa.
Trudnoća
Terapiju ACE inhibitorima ne treba započinjati u toku trudnoće. Izuzev u
slučaju kada se kontinuirano liječenje ACE inhibitorima smatra
neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na
alternativnu antihipertenzivnu terapiju, s utvrđenim sigurnosnim
profilom za primjenu u trudnoći. Čim se trudnoća potvrdi, liječenje ACE
inhibitorima treba bez odlaganja prekinuti, te, ako je to prikladno,
uključiti alternativnu terapiju (vidjeti dio 4.3 i 4.6).
Efuzija sudovnjače, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla
Ljekovi koji sadrže sulfonamide ili derivate sulfonamida mogu izazvati
idiosinkratsku reakciju koja može dovesti do efuzije sudovnjače i ispada
vidnog polja, akutne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla.
Simptomi uključuju akutni početak smanjene oštrine vida ili bol u oku i
obično se javlja u roku od nekoliko sati do nedjelja od započinjanja
primjene lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti
do trajnog gubitka vida. Primarni tretman je prekinuti primjenu lijeka
što je brže moguće. Ako se ne postigne kontrola intraokularnog pritiska,
možda će biti potrebno hitno razmotriti medicinske ili hirurške
tretmane. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu
uključivati porodičnu anamnezu alergije na sulfonamid ili penicilin.
Akutna respiratorna toksičnost
Nakon uzimanja hidrohlortiazida zabilježeni su vrlo rijetki teški
slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni
respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u
roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidrohlortiazida.
Na početku simptomi uključuju dispneju, vrućicu, pogoršanje plućne
funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti
primjenu lijeka LOPRIL H i primijeniti odgovarajuće liječenje.
Hidrohlortiazid se ne smije davati pacijentima koji su prethodno imali
ARDS nakon unosa hidrohlortiazida.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Drugi antihipertenzivi
Kod istovremene primjene drugih antihipertenziva može se javiti dodatni
pad krvnog pritiska. Istovremena primjena gliceril trinitrata i drugih
nitrata ili ostalih vazodilatatora, može dodatno smanjiti krvni
pritisak.
Istovremenu primjenu lizinoprila s ljekovima koji sadrže aliskiren treba
izbjegavati (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS) kombinovanom primjenom
ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena
povezana s većom učestalošću neželjenih djelovanja kao što su
hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući
akutno zatajenje bubrega) u poređenju s primjenom samo jednog lijeka
koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Ljekovi koji mogu povećati rizik od pojave angioedema
Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je
kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti djelove 4.3.
i 4.4.).
Istovremena primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus) i vildagliptionom može
povećati rizik od angioedema (vidjeti djelove 4.4.).
Istovremena primjena sa tkivno-specifičnim aktivatorima plazminogena
može povećati rizik od angioedema.
Litijum
Reverzibilna povećanja serumskih koncentracija litijuma, kao i povećanje
njegove toksičnosti, zabilježeni su tokom istovremene primjene litijuma
s ACE inhibitorima. Diuretici i ACE inhibitori umanjuju bubrežni klirens
litijuma, što predstavlja veliki rizik za ispoljavanje toksičnosti
litijuma. Istovremena primjena kombinacije lizinoprila i
hidrohlortiazida s litijumom se ne preporučuje, a u slučaju da se ova
kombinacija ljekova dokazala kao neophodna, treba sprovoditi pažljivo
praćenje nivoa litijuma u serumu (vidjeti dio 4.4).
Dodaci (suplementi) kalijuma, diuretici koji štede kalijum ili zamjene
za soli koje sadrže kalijum, te drugi ljekovi koji mogu povećati nivo
kalijuma u serumu
Gubitak kalijuma usljed primjene tiazidnih diuretika je obično ublažen
efektom lizinoprila na očuvanje kalijuma. Iako vrijednosti kalijuma u
serumu obično ostaju unutar granica normale, kod nekih pacijenata
liječenih lizinoprilom može se javiti hiperkalijemija. Primjena
diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili
amilorid), suplemenata kalijuma ili zamjena za soli koje sadrže kalijum,
posebno kod pacijenata s oštećenom bubrežnom funkcijom ili diabetes
mellitusom, može dovesti do značajnog povećanja serumskog kalijuma.
Potreban je oprez i kada se lizinopril primjenjuje istovremeno s drugim
ljekovima koji povećavaju vrijednosti kalijuma u serumu, kao što su
trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato
da trimetoprim djeluje poput diuretika koji štedi kalijum, kao što je
amilorid. Stoga se kombinacija lizinopril/hidrohlortiazid s navedenim
ljekovima ne preporučuje. Ako se zahtijeva primjena kombinacije
lizinopril/hidrohlortiazid s bilo kojim od ovih ljekova, potreban je
oprez, uz česte kontrole serumskog kalijuma (vidjeti dio 4.4).
Ljekovi koji uzrokuju torsades de pointes
Zbog rizika od hipokalijemije, potreban je oprez kod istovremene
primjene hidrohlortiazida i ljekova koji uzrokuju torsades de pointes,
npr. pojedini antiaritmici, neki antipsihotici i drugi ljekovi koji su
poznati kao induktori torsades de pointes.
Triciklički antidepresivi/antipsihotici/anestetici
Istovremena primjena pojedinih anestetika, tricikličkih antidepresiva i
antipsihotika s ACE inhibitorima, može rezultirati daljim sniženjem
krvnog pritiska (vidjeti dio 4.4).
Nesteroidni antiinflamatorni/antireumatski ljekovi (NSAIL) uključujući
acetilsalicilnu kiselinu
Hronična primjena nesteroidnih antiinflamatornih/antireumatskih ljekova
(selektivni COX-2 inhibitori, acetilsalicilna kiselina ˃3 g/dan,
neselektivni NSAIL), može umanjiti antihipertenzivni i diuretski efekat
ACE inhibitora i tiazidnih diuretika. NSAIL i ACE inhibitori ispoljavaju
aditivni efekat na povećanje serumskog kalijuma, što može rezultirati
pogoršanjem bubrežne funkcije. Ovaj efekat je obično reverzibilan.
Rijetko se može desiti akutno zatajenje bubrega, posebno kod pacijenata
s kompromitovanom bubrežnom funkcijom, kao što su stariji i dehidrirani
pacijenti.
Zlato
Nitritoidne reakcije (simptomi vazodilatacije koji uključuju napade
crvenila, mučninu, omamljenost i hipotenziju, koji mogu biti veoma
izraženi), nakon injekcije sa sadržajem zlata (npr. natrijum
aurotiomalat), zabilježene su češće kod pacijenata koji se liječe ACE
inhibitorima.
Simpatomimetici
Simpatomimetici mogu umanjiti antihipertenzivni efekat ACE inhibitora.
Tiazidi mogu smanjiti arterijski odgovor na noradrenalin, ali ne u
tolikoj mjeri da bi onemogućili djelotvornost presornog lijeka pri
terapijskoj primjeni.
Antidijabetici
Liječenje sa tiazidnim diuretikom može smanjiti toleranciju glukoze.
Ovaj fenomen će se vjerovatnije ispoljiti u toku prvih nedjelja
kombinovane terapije, kao i kod pacijenata sa bubrežnim oštećenjem. Kod
dijabetičara, potreba za drugim antidijabetičkim ljekovima, uključujući
i insulin, može biti povećana, smanjena ili nepromijenjena.
Hiperglikemijski efekat diazoksida može biti pojačan primjenom tiazida.
Amfotericin B (perenteralni), karbenoksolon, kortikosteroidi,
kortikotropin (ACTH) ili stimulativni laksativi
Može se očekivati da će ljekovi koji se povezuju s gubitkom kalijuma i
hipokalijemijom (npr. drugi kaliuretični diuretici, laksativi,
amfotericin, karbenoksolon, derivati salicilne kiseline), potencirati
smanjenje kalijuma uzrokovano hidrohlortiazidom.
Hipokalijemija se može razviti tokom konkomitantne primjene steroida ili
adrenokortikotropnog hormona (ACTH).
Soli kalcijuma
Tiazidni diuretici mogu povećati nivoe kalcijuma u serumu usljed
smanjene ekskrecije. Ako se dodaci kalcijuma ili vitamina D moraju
propisati, potrebno je pratiti nivoe kalcijuma u serumu, i u skladu s
njima podešavati dozu.
Srčani glikozidi
Hipokalijemija može senzibilizirati ili pojačati odgovor srca na
toksične efekte digitalisa (npr. povećanje ventrikularne iritabilnosti).
Holestiramin i holestipol
Holestiramin ili holestipol mogu redukovati apsorpciju hidrohlortiazida.
Zbog toga, sulfonamidne diuretike treba primjenjivati najmanje 1 sat
prije, ili 4 do 6 sati nakon uzimanja ovih ljekova.
Nedepolarizirajući mišićni relaksansi
Tiazidi mogu povećati odgovor na nedepolarizirajuće relaksanse skeletnih
mišića (npr. tubokurarin).
Trimetoprim
Istovremena primjena ACE inhibitora i tiazida s trimetoprimom povećava
rizik od hiperkalijemije.
Sotalol
Hipokalijemija uzrokovana tiazidima može povećati rizik od aritmije
uzrokovane sa sotalolom.
Alopurinol
Istovremena primjena ACE inhibitora i alopurinola povećava rizik od
bubrežnog oštećenja, a može dovesti i do povećanog rizika od
leukopenije.
Ciklosporin
Istovremena primjena ACE inhibitora i ciklosporina, povećava rizik od
bubrežnog oštećenja i hiperkalijemije.
Preporučuje se praćenje vrijednosti kalijuma u serumu.
Istovremeno liječenje s ciklosporinom može povećati rizik od
hiperurikemije i komplikacija tipa gihta.
Heparin
Tokom istovremene primjene ACE inhibitora i heparina može se javiti
hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalijuma u serumu.
Lovastatin
Istovremena primjena ACE inhibitora i lovastatina povećava rizik od
hiperkalijemije.
Citostatici, imunosupresivi, prokainamid
Tiazidi mogu smanjiti bubrežnu ekskreciju citotoksičnih ljekova (npr.
ciklofosfamid, metotreksat) i potencirati njihove mijelosupresivne
efekte (vidjeti dio 4.4.).
mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)
Kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju mTOR inhibitore može biti
povećan rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4.).
Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)
Kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju kotrimoksazol
(trimetoprim/sulfametoksazol) može biti povećan rizik od hiperkalijemije
(vidjeti dio 4.4.).
Amantadin
Tiazidi mogu povećati rizik od neželjenih djelovanja uzrokovanih
amantadinom.
Alkoholi, barbiturati ili anestetici
Posturalna hipotenzija može se pogoršati istovremenim uzimanjem
alkohola, barbiturata ili anestetika.
Sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama
Kombinacija lizinopril/hidrohlortiazid može imati blag do umjeren efekat
na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama (vidjeti dio
4.7).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
ACE inhibitori:
Primjena ACE inhibitora se ne preporučuje za vrijeme prvog trimestra
trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena ACE inhibitora je kontraindikovana
za vrijeme drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.3 i 4.4).
Epidemiološka evidencija vezana uz rizik od teratogenih efekata nakon
izloženosti ACE inhibitorima tokom prvog tromjesečja trudnoće nije
uvjerljiva, no ipak malo povećanje rizika se ne može isključiti. Izuzev
u slučaju kada se liječenje ACE inhibitorima smatra neophodnim,
pacijentikinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativnu
antihipertenzivnu terapiju s utvrđenim sigurnosnim profilom za primjenu
u trudnoći. Čim se trudnoća potvrdi, liječenje ACE inhibitorima treba
bez odlaganja prekinuti, te, ako je to prikladno, uključiti alternativnu
terapiju.
Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg
tromjesečja trudnoće uzrokuje fetotoksičnost kod ljudi (smanjena
bubrežna funkcija, oligohidramnion, usporavanje okoštavanja lobanje) i
neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija)
(vidjeti dio 5.3.). Ako je do izloženosti ACE inhibitorima došlo u
periodu od drugog tromjesečja trudnoće, preporučuje se ultrazvučni
pregled bubrežne funkcije i kostiju lobanje.
Novorođenčad čije su majke u trudnoći primale ACE inhibitore, trebaju se
pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije (vidjeti djelove
4.3. i 4.4.).
Hidrohlortiazid:
Iskustva sa primjenom hidrohlortiazida za vrijeme trudnoće su
ograničena, posebno tokom prvog trimestra. Ispitivanja na životinjama su
insuficijentna.
Hidrohlortiazid prolazi placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma
djelovanja hidrohlortiazida, njegova primjena za vrijeme drugog i trećeg
trimestra trudnoće može kompromitovati fetoplacentarnu perfuziju, te
može izazvati fetalne i neonatalne efekte kao što su: ikterus, poremećaj
ravnoteže elektrolita i trombocitopenija.
Hidrohlortiazid se ne smije primjenjivati kod gestacijskog edema,
gestacijske hipertenzije ili preeklampsije, zbog rizika od smanjenog
volumena plazme i placentarne hipoperfuzije, bez korisnog efekta na tok
bolesti.
Hidrohlortiazid se ne treba primjenjivati kod esencijalne hipertenzije
kod trudnica, osim u rijetkim situacijama kada se ne može primijeniti
nijedna druga terapija.
Dojenje
ACE inhibitori:
S obzirom na nedostupnost informacija o primjeni kombinacije
lizinopril/hidrohlortiazid tokom perioda dojenja, ona se i ne
preporučuje. Prednost se daje alternativnim terapijama, sa bolje
utvrđenim sigurnosnim profilima tokom dojenja, posebno za vrijeme
dojenja novorođenčeta ili prijevremeno rođenog djeteta.
Hidrohlortiazid:
Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Visoke
doze tiazida koje izazivaju intenzivnu diurezu, mogu inhibirati
stvaranje majčinog mlijeka. Primjena kombinacije
lizinopril/hidrohlortiazid tokom dojenja se ne preporučuje. Ako se
kombinacija lizinopril/hidrohlortiazid primjenjuje tokom dojenja, dozu
treba održavati što je moguće nižom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vouilima i rukovanje mašinama
Kao i drugi antihipertenzivi, kombinovani ljekovi sa sadržajem
lizinoprila i hidrohlortiazida, mogu imati blag do umjeren efekat na
sposobnost upravljanja vozilima i rada na mašinama. Posebno na početku
liječenja, prilikom promjene doze, kao i u slučaju primjene u
kombinaciji s alkoholom, mada su ovi efekti zavise od individualne
osjetljivosti.
Za vrijeme upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama povremeno
se mogu javiti vrtoglavica ili umor.
4.8. Neželjena dejstva
Sljedeća neželjena dejstva su uočena i prijavljena tokom liječenja
lizinoprilom i/ili hidrohlortiazidom, uz učestalost javljanja kako
slijedi:
vrlo često (≥ 10)
često (≥ 1/100 do < 1/10)
povremeno (≥ 1/1.000 do <1/100)
rijetko (≥ 1/10.000 do 1/1.000)
vrlo rijetko (<1/10.000)
nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Najčešće zabilježene neželjene reakcije su kašalj, vrtoglavica,
hipotenzija, te glavobolja, a mogu se javiti u 1 do 10% liječenih
pacijenata. U kliničkim studijama, neželjena dejstva su obično blaga i
prolazna, i u većini slučajeva nisu zahtjevali prekid liječenja.
Lizinopril:
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko | Smanjenje hemoglobina, smanjenje |
| | hematokrita |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo rijetko | Depresija koštane srži, anemija, |
| | trombocitopenija, leukopenija, |
| | neutropenija, agranulocitoza |
| | (vidjeti dio 4.4), hemolitička |
| | anemija, limfadenopatija, autoimune |
| | bolesti. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Anafilaktička/anafilaktoidna |
| | reakcija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko | Sindrom neadekvatne sekrecije |
| | antidiuretskog hormona (ADH) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i prehrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo rijetko | Hipoglikemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema i psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Nesvjestica, glavobolja, sinkopa |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Parestezija, vrtoglavica, poremećaj |
| | okusa, poremećaj spavanja, promjene |
| | raspoloženja, simptomi depresije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko | Olfaktorni poremećaji, konfuzija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Halucinacije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Srčani i vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Ortostatski poremećaji (uključujući |
| | ortostatsku hipotenziju) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Infarkt miokarda ili |
| | cerebrovaskularni inzult, moguće |
| | zbog prekomjerne hipotenzije kod |
| | visoko rizičnih pacijenata (vidjeti |
| | dio 4.4), palpitacije, tahikardija, |
| | Raynaudov sindrom. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Napadi crvenila |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Kašalj (vidjeti dio 4.4) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Rinitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo rijetko | Bronhospazam, sinuzitis, alergijski |
| | alveolitis/eozinofilna pneumonija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Dijareja, povraćanje |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Mučnina, stomačna bol i loša |
| | probava |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko | Suva usta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo rijetko | Pankreatitis, intestinalni |
| | angioedem |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Povišeni jetreni enzimi i bilirubin |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo rijetko | Hepatitis (hepatocelularni ili |
| | holestatski), žutica i zatajenje |
| | jetre (vidjeti dio 4.4)* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Osip, svrab |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko | Preosjetljivost/angioneurotski |
| | edem: angioneuretski edem lica, |
| | ekstremiteta, usana, jezika, |
| | glotisa i/ili grkljana (vidjeti dio |
| | 4.4), urtikarija, alopecija, |
| | psorijaza |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo rijetko | Obilno znojenje, pemfigus, toksična |
| | epidermalna nekroliza, |
| | Stevens-Johnsonov sindrom, |
| | multiformni eritem, kožni |
| | pseudolimfom ** |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Poremećaj funkcije bubrega |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko | Uremija, akutno zatajenje bubrega |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo rijetko | Oligurija/anurija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i grudi |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Impotencija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko | Ginekomastija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Astenija, umor |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Pretrage |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Povećanje ureje u krvi, povećanje |
| | serumskog kreatinina, |
| | hiperkalijemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko | Hiponatrijemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
* Vrlo rijetko, kod nekih pacijenata, zabilježen je neželjeni razvoj
hepatitisa koji je progredirao do zatajenja jetre. Pacijenti koji se
liječe kombinacijom lizinopril/hidrohlortiazid, a kod kojih je nastala
žutica ili značajno povećanje jetrenih enzima, trebaju prekinuti sa
primjenom lizinopril/hidrohlortiazida, te biti odgovarajuće medicinski
praćeni.
** Zabilježen je kompleks simptoma koji može uključivati jedan ili više
od sljedećih: groznicu, vaskulitis, mijalgiju, artralgiju/artritis,
pozitivna antinuklearna antitijela (ANA), povišenu sedimentaciju
eritrocita, eozinofiliju i leukocitozu, osip, fotosenzitivnost ili druge
dermatološke manifestacije.
Hidrohlortiazid:
+:------------------------------------+:------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Sijaladenitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Leukopenija, |
| | neutropenija/agranulocitoza, |
| | trombocitopenija, aplastična |
| | anemija, hemolitička anemija, |
| | depresija koštane srži |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Dobroćudne, zloćudne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i |
| polipe) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Nemelanomski rak kože (karcinom |
| | bazalnih ćelija i karcinom |
| | pločastih ćelija) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i prehrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Anoreksija, hiperglikemija, |
| | glikozurija, disbalans elektrolita |
| | (uključujući hiponatrijemiju, |
| | hipohloremičnu alkalozu, |
| | hipomagnezijemiju i |
| | hipokalijemiju), povećanje |
| | holesterola i triglicerida, giht, |
| | hiperurikemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Nemir, depresija, poremećaj |
| | spavanja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Parestezija, ošamućenost, gubitak |
| | apetita |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Ksantopsija, prolazno zamagljen |
| | vid, akutna miopija i akutni |
| | glaukom zatvorenog ugla, efuzija |
| | sudovnjače |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji uha i lavirinta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Vrtoglavica |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Srčani poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Posturalna hipotenzija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Nekrotizirajući angiitis |
| | (vaskulitis, kožni vaskulitis) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo rijetko | Akutni respiratorni distres sindrom |
| | (ARDS) (vidjeti dio 4.4) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Respiratorni distres (uključujući |
| | pneumonitis i edem pluća) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Gastrična iritacija, opstipacija, |
| | dijareja, pankreatitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Fotosenzitivne reakcije, osip, |
| | sistemski lupus eritematozus, |
| | reakcije nalik na kožni lupus |
| | eritematozus, urtikarija, |
| | reaktivacija kožnog lupus |
| | eritematozusa, anafilaktičke |
| | reakcije, toksična epidermalna |
| | nekroliza |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Poremećaj funkcije bubrega, |
| | intersticijalni nefritis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Groznica, slabost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Žutica (intrahepatička holestatska |
| | žutica) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišično-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Mišićni spazam, mišićna slabost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih djelovanja
Nemelanomski rak kože: Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških
ispitivanja, između hidrohlortiazida i NMSC-a primijećena je povezanost
zavisna od kumulativne doze (vidjeti također djelove 4.4. i 5.1.).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštiteQR kod za online prijavu sumnje na neželjeno
dejstvo lijeka:
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju kod ljudi. Simptomi koji se
povezuju s predoziranjem ACE ihibitorima su: hipotenzija, cirkulatorni
šok, disbalans elektrolita, zatajenje bubrega, hiperventilacija,
tahikardija, palpitacije, bradikardija, omamljenost, anksioznost i
kašalj.
Dodatni simptomi predoziranja hidrohlortiazidom su: povećana diureza,
depresija svijesti (uključujući i komu), konvulzije, pareza, srčane
aritmije i zatajenje bubrega.
Ako je primijenjen još i digitalis, hipokalijemija može naglasiti srčane
aritmije.
Liječenje
Preporučena terapija predoziranja je intravenska infuzija normalne
fiziološke otopine. Ako dođe do hipotenzije, pacijenta treba postaviti u
ležeći položaj. U slučaju da je dostupno, može se takođe razmotriti i
liječenje infuzijom angiotenzina II i/ili intravenskim kateholaminima.
Ako se ingestija lijeka dogodila nedavno, treba preduzeti mjere za
odstranjivanje lizinoprila (npr. indukciju povraćanja, ispiranje želuca,
primjenu absorbenasa i natrijum sulfata). Lizinopril se može odstraniti
iz opše cirkulacije hemodijalizom (vidjeti dio 4.4.). Kod bradikardije
rezistentne na terapiju, indikovan je pacemaker. Vitalni znaci,
elektroliti u serumu i koncentracije kreatinina, trebaju se često
kontrolisati.
Bradikardiju ili ekstenzivne vagalne reakcije, treba liječiti primjenom
atropina.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori i diuretici.
ATC kod: C09BA03.
LOPRIL H je kombinovani lijek sa sadržajem fiksnih doza lizinoprila,
koji je inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitor) i
hidrohlortiazida koji je tiazidni diuretik. Obje komponente lijeka imaju
komplementarne načine djelovanja, te ispoljavaju aditivan
antihipertenzivni efekat.
Lizinopril
Mehanizam djelovanja
Lizinopril je inhibitor peptidil dipeptidaze. Lizinopril inhibira
angiotenzin konvertirajući enzim (ACE) koji katalizuje prevođenje
angiotenzina I u vazokonstriktivni peptid angiotenzin II. Angiotenzin II
također stimuliše izlučivanje aldosterona iz kore nadbubrežne žlijezde.
Inhibicija ACE rezultira sniženim koncentracijama angiotenzina II, što
dovodi do sniženja vazopresorne aktivnosti i smanjene sekrecije
aldosterona. Ovo posljednje može dovesti do porasta koncentracije
kalijuma u serumu.
Farmakodinamski efekti
Iako se smatra da je mehanizam putem kojeg lizinopril snižava krvni
pritisak prvenstveno zasnovan na supresiji renin-angiotenzin-aldosteron
sistema, lizinopril djeluje antihipertenzivno čak i kod pacijenata sa
hipertenzijom koju prati stanje niskog renina. ACE je identičan kininazi
II, enzimu koji razgrađuje bradikinin. Da li povećani nivoi bradikinina,
moćnog vazodilatornog peptida, imaju ulogu u terapijskim efektima
lizinoprila, ostaje tek da se evaluira.
Klinička sigurnost i efikasnost
Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin sistem (RAS)
Dva velika randomizirana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (eng.
Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Vetaerans Affairs Nephropathy
in Diabetes) ispitivala su primjenu kombinacije ACE-inhibitora sa
blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa
kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili s
diabetes mellitusom tipa II uz dokaze oštećenja ciljnih organa. VA
NEPHRON-D je bilo ispitivanje kod pacijenata sa diabetes mellitusom tipa
2 i dijabetičkom nefropatijom.
Ta ispitivanja nijesu pokazala nikakav značajan povoljan efekat na
bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen
povećani rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili
hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična
farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge
ACE-inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.
ACE-inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju
istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za
testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s
ACE-inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata s
diabetes mellitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega,
kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno
prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt
i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u grupi koja je
primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji
i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i
bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u grupi koja je
primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.
Hidrohlortiazid
Mehanizam djelovanja
Hidrohlortiazid je diuretik i antihipertenzivni agens. On djeluje na
mehanizam reapsorpcije elektrolita u distalnim bubrežnim tubulima, te
pojačava ekskreciju natrijuma i hlorida u približno ekvivalentnim
količinama. Natriureza može biti udružena s određenim gubitkom kalijuma
i bikarbonata. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja hidrohlortiazida
nije poznat.
Farmakodinamski efekti
Tiazidi obično ne utiču na normalni krvni pritisak.
Nemelanomski rak kože
Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, između
hidrohlortiazida i NMSC-a primijećena je povezanost zavisna od
kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se
sastojala od 71.533 slučaja BCC-a i 8.629 slučajeva SCC-a koji su bili
upoređeni s 1.430.833, odnosno 172.462 slučaja u kontrolnoj populaciji.
Velika primjena hidrohlortiazida (≥ 50.000 mg kumulativno) bila je
povezana s prilagođenim omjerom izgleda (engl. odds ratio, OR) od 1,29
(95% Cl: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% Cl: 3,68-4,31) za SCC.
Primijećena je jasna povezanost odgovora kumulativne doze i za BCC i za
SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između raka usne (SCC)
i izlaganja hidrohlortiazidu: 633 slučaja raka usne bilo je upoređeno s
63.067 ispitanika iz kontrolne populacije, primjenom strategije
uzorkovanja na temelju rizika (engl. risk-set sampling). Povezanost
odgovora i kumulativne doze dokazana je s prilagođenim OR 2,1 (95% Cl:
1,7-2,6) s povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku primjenu
hidrohlortiazida (~25.000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) za najvišu kumulativnu
dozu (~100.000 mg) (vidjeti i dio 4.4).
5.2. Farmakokinetički podaci
Istovremena primjena lizinoprila i hidrohlortiazida ima vrlo mali, ili
nikakav efekat na bioraspoloživost bilo kojeg od ova dva lijeka.
Bioekvivalencija je nakon primjene kombinovane tablete, ista kao i nakon
istovremene primjene ova dva lijeka pojedinačno.
Lizinopril
Resorpcija
Nakon oralne primjene lizinoprila, maksimalne koncentracije u serumu
ostvaruju se unutar otprilike 7 sati, iako je kod pacijenata s akutnim
infarktom miokarda postojala tendencija malog odlaganja u vremenu
potrebnom za postizanje maksimalnih koncentracija lijeka u serumu.
Na temelju količina lijeka nađenih u mokraći, procjenjuje se da stepen
resorpcije lizinoprila iznosi oko 25%, s varijabilnošću između
pacijenata 6-60%, pri svim testiranim dozama (5-80 mg). Apsolutna
bioraspoloživost smanjena je za oko 16% kod pacijenata sa zatajenjem
srca.
Prisustvo hrane ne utiče na resorpciju lizinoprila.
Distribucija
Čini se da se lizinopril ne veže na druge serumske proteine plazme,
izuzev za cirkulišući angiotenzin konvertujući enzim (ACE).
Studije na pacovima pokazale su da lizinopril slabo prolazi
krvno-moždanu barijeru.
Eliminacija
Lizinopril se ne metabolizira, a resorbovani lijek se u potpunosti
izlučuje u nepromijenjenoj formi putem mokraće.
Nakon primjene višestrukih doza, lizinopril ima efektivni poluživot
akumulacije od 12,6 sati. Klirens lizinoprila kod zdravih ispitanika
iznosi oko 50 ml/min. Pad koncentracija u serumu pokazuje produženu
terminalnu fazu, koja ne doprinosi akumulaciji lijeka. Ova terminalna
faza vjerojatno predstavlja zasićeno vezanje za ACE, te nije
proporcionalna dozi.
Jetreno oštećenje
U poređenju sa zdravim subjektima, oštećenje jetrene funkcije kod
pacijenata s cirozom, doveo je do smanjenja resorpcije lizinoprila (za
oko 30%, prema nalazu u urinu), ali povećanja izloženosti lijeku (za oko
50%), usljed smanjenog klirensa.
Bubrežno oštećenje
Oštećenje bubrežne funkcije smanjuje eliminaciju lizinoprila, koji se
izlučuje putem bubrega, ali ovo smanjenje postaje klinički značajno tek
kad brzina glomerularne filtracije padne ispod 30 ml/min.
Tabela 1. Farmakokinetički parametri lizinoprila, u različitim grupama
bubrežnih pacijenata, nakon višestruke primjene doze od 5 mg
+------------+----------+-----------+----------+-----------+-----------+
| Bubrežna | n | Cmax | Tmax | AUC | t_(1/2) |
| funkcija | | | | | |
| | | (ng/ml) | (sati) | (0-24 | (sati) |
| mjerena | | | | sata) | |
| klirensom | | | | | |
| | | | | (ng/sati | |
| kreatinina | | | | /ml) | |
+------------+----------+-----------+----------+-----------+-----------+
| >80 ml/min | 6 | 40,3 | 6 | 492±172 | 6,0±1,1 |
+------------+----------+-----------+----------+-----------+-----------+
| 30 - 80 | 6 | 36,6 | 8 | 555±364 | 11,8±1,9 |
| ml/min | | | | | |
+------------+----------+-----------+----------+-----------+-----------+
| 5 - 30 | 6 | 106,7 | 8 | 2228±938 | 19,5±5,2 |
| ml/min | | | | | |
+------------+----------+-----------+----------+-----------+-----------+
Uz klirens kreatinina 30-80 ml/min, srednja vrijednost AUC-a porasla je
samo za 13%, dok je uz klirens kreatinina 5-30 ml/min primijećeno
povećanje srednje vrijednosti AUC-a za 4-5 puta.
Lizinopril se može odstraniti dijalizom. Tokom četverosatne
hemodijalize, koncentracije lizinoprila u plazmi smanjile su se za
prosječno 60%, s klirensom dijalize između 40 i 55 ml/min.
Zatajenje srca
Pacijenti s zatajenjem srca imaju veću izloženost lizinoprilu u
poređenju s zdravim subjektima (povećanje AUC za prosječno 125%), ali na
temelju nalaza lizinoprila u mokraći, evidentna je smanjena resorpcija
lijeka za oko 16% u poređenju s zdravim subjektima.
Stariji pacijenti
Stariji pacijenti imaju više nivoe lijeka u krvi, te više vrijednosti
AUC (povećanje za oko 60%) u odnosu na mlađe pacijente.
Hidrohlortiazid
Prilikom praćenja nivoa hidrohlortiazida u plazmi tokom najmanje 24
sata, primijećeno je da poluživot lijeka u plazmi varira između 5,6 i
14,8 sati.
Najmanje 61% oralne doze se eliminiše u nepromijenjenom obliku unutar 24
sata. Nakon oralne primjene hidrohlortiazida, diureza počinje unutar 2
sata, najintenzivnija je za oko 4 sata, a traje 6 do 12 sati.
Hidrohlortiazid prolazi placentarnu, ali ne i krvno-moždanu barijeru.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
I lizinopril i hidrohlortiazid su ljekovi s opsežnim kliničkim
iskustvom, kako pojedinačno, tako i u kombinaciji. Sve relevantne
informacije za propisivača ovog lijeka, navedene su u drugim djelovima
Sažetka karakteristika lijeka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Kalcijum hidrogenfosfat dihidrat
- Manitol
- Skrob, kukuruzni
- Skrob, preželatinizirani
- Magnezijum stearat
- Talk
- Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
- Gvožđe (III) oksid, žuti (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister sa 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (ukupno
20 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora, Bulevar Svetog Petra
Cetinjskog 63, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/4518 - 7729
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 31.03.2010. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 10.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
LOPRIL H, 10 mg + 12,5 mg, tableta
INN: lizinopril, hidrohlortiazid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži:
lizinoprila 10,0 mg u obliku lizinopril dihidrata (10,888 mg)
hidrohlortiazida 12,5 mg
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Tableta svijetložute do žute boje, šestougaonog oblika sa utisnutom
podionom crtom, bikonveksna.
Podiona crta služi samo za lomljenje tablete kako bi se lijek lakše
progutao, a ne za podjelu na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
LOPRIL H je indikovan u liječenju blage do umjerene hipertenzije kod
pacijenata čija je hipertenzija prethodno stabilizovana primjenom
pojedinačnih komponenti lijeka (lizinopril, hidrohlortiazid) u istom
odnosu.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Esencijalna hipertenzija
Uobičajena doza lijeka je 1 tableta, jedanput na dan. Kao i druge
ljekove koji se primjenjuju jedanput na dan, LOPRIL H bi trebalo uzimati
svaki dan u otprilike isto vrijeme.
Generalno, ukoliko se na ovom doznom nivou, u periodu od 2 do 4
nedjelje, ne može ostvariti željeni terapijski efekat, doza lijeka se
može povećati na 2 tablete, jedanput na dan.
Bubrežno oštećenje
Tiazidi mogu biti neodgovarajući diuretici za primjenu kod pacijenata s
bubrežnim oštećenjem, a neefikasni su kod vrijednosti klirensa
kreatinina od 30 ml/min ili nižim (npr. umjerena ili teška bubrežna
insuficijencija).
Lijek LOPRIL H ne treba primjenjivati kao početnu terapiju kod bilo
kojeg pacijenta sa bubrežnom insuficijencijom.
Kod pacijenata s vrijednostima klirensa kreatinina > 30 ml/min i < 80
ml/min, LOPRIL H se može primijeniti, ali samo nakon doznog titriranja
pojedinačnih komponenti lijeka. Preporučena doza lizinoprila, kada se
primjenjuje pojedinačno kod pacijenata s blagom bubrežnom
insuficijencijom, iznosi 5 mg do 10 mg.
Prethodna diuretska terapija
Nakon početne doze lijeka, moguća je pojava simptomatske hipotenzije,
posebno kod pacijenata s deplecijom volumena i/ili soli, usljed
prethodnog liječenja diureticima. Primjenu diuretika neophodno je
prekinuti 2 do 3 dana prije početka terapije lijekom LOPRIL H. Ukoliko
to nije moguće, liječenje treba započeti samo lizinoprilom, u dozi od 5
mg.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata nije potrebno posebno prilagoditi doziranje
lijeka.
U kliničkim studijama, efikasnost i podnošljivost lizinoprila i
hidrohlortiazida, primijenjenih istovremeno, bila je slična kod starijih
i mlađih hipertenzivnih pacijenata.
Lizinopril, unutar doznog raspona od 20 mg do 80 mg na dan, bio je
podjednako efikasan kod starijih (65 godina i više) i mlađih
hipertenzivnih pacijenata. Monoterapija lizinoprilom bila je isto toliko
efikasna u snižavanju dijastolnog krvnog pritiska, koliko i monoterapija
hidrohlortiazidom ili atenololom. U kliničkim studijama, godine života
(starosna dob) nijesu uticale na podnošljivost lizinoprila.
Pedijatrijska primijena
Sigurnost i efikasnost kod djece nijesu ustanovljeni.
Način primjene
Progutati tabletu sa čašom vode.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na lizinopril ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1. ili na bilo koji drugi inhibitor angiotenzin
konvertirajućeg enzima (ACE inhibitor).
- Preosjetljivost na hidrohlortiazid ili na bilo koji lijek iz grupe
derivata sulfonamida.
- Angioedem u povezanosti as ranijom primjenom lijeka iz grupe ACE
inhibitora (u anamnezi pacijenta).
- Istovremena primjena lizinoprila i hidrohlortiazida sa
sakubitrilom/valsartanom. Liječenje lijekom LOPRIL H ne smije se
započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze
sakubitrila/valsartana (vidjeti djelove 4.4. i 4.5.).
- Hereditarni ili idiopatski angiedem.
- Teško bubrežno oštećenje (kreatinin klirens < 30 ml/min).
- Anurija.
- Teško jetreno oštećenje.
- Drugo i treći trimestar trudnoće (vidjeti dio 4.4 i 4.6).
- Istovremena primjena lijeka LOPRIL H sa ljekovima koji sadrže
aliskiren kontraindikovana je kod pacijenata sa diabetes mellitusom
ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dio 4.5 i
5.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Nemelanomski rak kože
Povećani rizik od nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin
cancer, NMSC) [karcinom bazalnih ćelija (engl. basal cell carcinoma,
BCC) i karcinom pločastih ćelija (engl. squamous cell carcinoma, SCC)]
kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu (HCTZ) zabilježen
je u dvjema epidemiološkim studijama na temelju danskog Nacionalnog
registra za rak. Fotosenzibilizirajući efekti hidrohlortiazida mogli bi
predstavljati mogući mehanizam za NMSC.
Pacijente koji primjenjuju hidrohlortiazid potrebno je informisati o
riziku od NMSC-a i savjetovati da redovno provjeravaju svoju kožu kako
bi se uočila pojava svake nove lezije, te da hitno prijave svaku
sumnjivu leziju na koži. Pacijentima je potrebno savjetovati moguće
preventivne mjere kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i
UV zracima i, u slučaju izloženosti, odgovarajuća zaštita, radi
minimiziranja rizika od raka kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je
hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka
dobivenog biopsijom. Takođe, kod pacijenata koji su prethodno imali NMSC
može biti potrebno razmotriti opravdanost primjene hidrohlortiazida
(vidjeti takođe dio 4.8).
Simptomatska hipotenzija
Simptomatska hipotenzija se rijetko viđa kod pacijenata s
nekomplikovanom hipertenzijom, ali je veća mogućnost da se dogodi
ukoliko se radi o pacijentu s deplecijom volumena (npr. usljed diuretske
terapije, restrikcije soli u prehrani, dijalize, proljeva ili
povraćanja), ili ako pacijent ima tešku hipertenziju zavisnu od renina
(vidjeti dio 4.5 i 4.8). Kod ovakvih pacijenata treba redovno, u
primjerenim vremenskim intervalima, kontrolisati status serumskih
elektrolita. Kod pacijenata s povećanim rizikom od simptomatske
hipotenzije, započinjanje terapije i prilagođavanje doze lijeka treba se
pratiti uz posebno pažljivo medicinsko nadziranje. Detaljno razmatranje
primjenjuje se kod pacijenata s ishemijskom bolesti srca ili
cerebrovaskularnom bolesti, obzirom da ekcesivan pad krvnog pritiska
može rezultirati s infarktom miokarda ili cerebrovaskularnim inzultom.
Ukoliko dođe do hipotenzije, pacijenta treba staviti u ležeći položaj,
te po potrebi primijeniti intravensku infuziju normalne fiziološke
otopine. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za primjenu
narednih doza lijeka. Nakon obnavljanja efektivnog krvnog volumena i
krvnog pritiska, liječenje se može ponovo započeti uz reducirano
doziranje, ili primjenom odgovarajućih doza bilo koje od aktivnih
komponenti lijeka u vidu monoterapije.
Kod nekih pacijenata sa srčanim zatajenjem koji imaju normalan ili nizak
krvni pritisak, moguće je dodatno sniženje krvnog pritiska tokom
terapije lizinoprilom. Ovaj efekat je predvidiv i obično ne zahtijeva
prekid terapije. Ukoliko hipotenzija postane simptomatična, potrebno je
smanjenje doze ili prekid terapije.
Stenoza aoralnog ili mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija
Kao i ostale ACE inhibitore, lizinopril treba oprezno primjenjivati kod
pacijenata sa stenozom mitralnog zaliska ili s opstrukcijom u oticanja
krvi iz lijeve komore kao što je npr. aortalna stenoza ili hipetrofična
kardiomiopatija.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE-inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalijemije i smanjenja bubrežne funkcije (uključujući akutno
zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombinovanom primjenom ACE
inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se
ne preporučuje (vidjeti dio 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, smije
se provoditi samo pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje
bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitori i
blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istovremeno
kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.
Oštećena funkcija bubrega
Tiazidi mogu biti neodgovarajući diuretici za primjenu kod pacijenata s
bubrežnim oštećenjem, a neefikasni su pri vrijednostima klirensa
kreatinina od 30 ml/min ili nižim (npr. umjerena ili teška bubrežna
insuficijencija).
Lizinopril/hidrohlortiazid ne treba primjenjivati kod pacijenata sa
bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina ≤80 ml/min), sve dok se
titracijom pojedinačnih komponenti ne ukaže potreba za primjenom doza
sadržanih u kombinovanoj tableti.
Kod pacijenata sa srčanim zatajenjem, hipotenzija na početku liječenja
ACE-inhibitorima, može uzrokovati dalje pogoršanje bubrežne funkcije.
Akutno, obično reverzibilno bubrežno zatajenje, zabilježeno je u ovakvim
slučajevima.
Kod pojedinih pacijenata s bilateralnom (obostranom) stenozom bubrežnih
arterija ili stenozom arterije solitarnog bubrega, koji su liječeni ACE
inhibitorima, uočena su povećanja ureje u krvi i kreatinina u serumu,
obično reverzibilna po prekidu terapije. Mogućnost javljanja opisanog
posebno je izražena kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Ako je
renovaskularna hipertenzija istovremeno prisutna, povećan je rizik
javljanja teške hipotenzije i bubrežne insuficijencije. Kod ovih
pacijenata, terapiju treba započeti pod strogim medicinskim nadzorom, uz
primjenu niskih doza lijeka i pažljivo dozno titriranje. Obzirom da
terapija diureticima može biti faktor koji doprinosi iznad opisanom,
bubrežnu funkciju treba pratiti tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja
lizinopril/hidrohlortiazidom.
Pojedini hipertenzivni pacijenti bez jasno ispoljenih znakova bubrežnog
oboljenja mogu, na primjenu lizinoprila s diuretikom, reagovati manjim i
prolaznim porastima ureje u krvi i kreatinina u serumu.
Ovo se češće događalo kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega. U
ovakvom slučaju, može biti potrebno smanjiti dozu i/ili obustaviti
primjenu diuretika i/ili lizinoprila.
Prethodna diuretska terapija
Primjenu diuretika treba prekinuti 2 do 3 dana prije uvođenja
lizinopril/hidrohlortiazida u terapiju. Ako to nije moguće, liječenje
treba započeti samo lizinoprilom, primjenom doze od 5 mg.
Transplantacija bubrega
Lizinopril/hidrohlortiazid ne treba primjenjivati kod pacijenata kod
kojih je nedavno izvršena transplantacija bubrega, jer nema kliničkog
iskustva.
Anafilaktoidne reakcije kod pacijenata na hemodijalizi
Primjena kombinacije lizinopril/hidrohlortiazid nije indikovana kod
pacijenata kod kojih se zahtijeva dijaliza usljed zatajenja bubrega.
Anafilaktoidne reakcije zabilježene su kod pacijenata podvrgnutih
određenim hemodijaliznim procedurama (npr. s membranama visoke
propusnosti AN69, kao i tokom afereze lipoproteina niske gustine (LDL) s
dekstran sulfatom), a koji istovremeno primaju ACE inhibitor. Kod ovih
pacijenata treba se razmotriti mogućnost primjene drukčijeg tipa
dijalizne membrane, ili druge klase antihipertenzivnih ljekova.
Anafilaktoidne reakcije u povezanosti s aferezom lipoproteina niske
gustine (LDL)
U rijetkim slučajevima, za vrijeme afereze lipoproteina niske gustine
(LDL) dekstran sulfatom, javljale su se po život opasne anafilaktičke
reakcije kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Ovi
simptomi se mogu izbjeći privremenim prekidom primjene ACE inhibitora
prije svake afereze.
Jetreno oboljenje
Tiazidne diuretike treba s oprezom primjenjivati kod pacijenata s
oštećenom funkcijom jetre ili progresivnim oboljenjem jetre, jer minorne
promjene u ravnoteži tjelesnih tečnosti i elektrolita kod ovih
pacijenata mogu precipitirati razvoj hepatičke kome (vidjeti dio 4.3).
ACE inhibitori se rijetko povezuju sa sindromom koji započinje s
holestatskom žuticom ili hepatitisom, progredira do fulminantne nekroze
jetre, i (ponekad) uzrokuje smrt. Mehanizam nastanka ovog sidroma nije
jasan. Pacijenti koji primaju lizinopril/hidrohlortiazid, a u kojih se
razvila žutica, ili značajni porasti jetrenih enzima, trebaju prekinuti
terapiju i dobiti odgovarajuće medicinsko praćenje.
Hirurški zahvati/anestezija
Kod pacijenata podvrgnutih velikom hirurškom zahvatu ili anesteziji uz
primjenu agenasa koji izazivaju hipotenziju, lizinopril može blokirati
stvaranje angiotenzina II zbog kompenzatornog otpuštanja renina. Ako se
hipotenzija javi, a smatra se da je rezultat ovog mehanizma, moguće ju
je korigovati ekspanzijom volumena.
Metabolički i endokrini efekti
Terapija ACE inhibitorom i tiazidnim diuretikom može narušiti
toleranciju glukoze. Prilagođavanje doze antidijabetika, uključujući i
insulin, može biti potrebno. Kod dijabetičara koji su na terapiji
oralnim antidijabetikom ili insulinom, glikemijski nivoi trebaju biti
redovno kontrolisani u toku prvog mjeseca liječenja ACE ihibitorom. Za
vrijeme tiazidne terapije, latentni dijabetes može se očitovati i
postati manifestan.
Povećani nivoi holesterola i triglicerida mogu biti povezani s tiazidnom
diuretskom terapijom.
Tiazidna terapija može kod pojedinih pacijenata precipitirati
hiperurikemiju i/ili giht. Međutim, lizinopril može povećati količinu
urične kiseline u mokraći i tako ublažiti hiperurikemični učinak
hidrohlortiazida.
Disbalans elektrolita
Kao i kod bilo kojeg pacijenta koji prima diuretsku terapiju, potrebno
je sprovoditi periodične kontrole serumskih elektrolita, u odgovarajućim
intervalima.
Tiazidi, uključujući i hidrohlortiazid, mogu uzrokovati disbalans
tečnosti ili elektrolita (hipokalijemija, hiponatrijemija i
hipohloremična alkaloza). Znaci upozorenja koji upućuju na razvoj
disbalansa tečnosti ili elektrolita su suvoća usta, žeđ, slabost,
letargija, pospanost, bol i grčevi u mišićima, mišićni zamor,
hipotenzija, oligurija, tahikardija, te gastrointestinalne smetnje poput
mučnine ili povraćanja. Diluciona hiponatrijemija se može dogoditi kod
edematoznih pacijenata za toplog vremena. Hloridni deficit je uglavnom
blag i ne zahtijeva tretman. Pokazalo se da tiazidi povećavaju
ekskreciju magnezijuma mokraćom, što može rezultirati
hipomagnezijemijom.
Tiazidi mogu umanjiti izlučivanje kalcijuma mokraćom, pa mogu izazvati
povremeno i lako povišenje serumskog kalcijuma. Izrazita
hiperkalcijemija može biti dokaz skrivenog hiperparatireoidizma. Prije
sprovođenja testova funkcije paratiroidne žlijezde, primjenu tiazida
treba prekinuti.
Hiperkalijemija
ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju otpuštanje
aldosterona. Taj efekat obično nije značajan kod pacijenata koji imaju
normalnu bubrežnu funkciju. Međutim, kod pacijenata s oštećenom
bubrežnom funkcijom, diabetes mellitusom i/ili pacijenata koji uzimaju
dodatke kalijuma (uključujući nadomjeske soli), diuretike koji štede
kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), druge ljekove
koji povećavaju nivo serumskog kalijuma (poput heparina, trimetoprima
ili kotrimoksazola koji je poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol), te
posebno antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora,
može doći do hiperkalijemije. Diuretike koji štede kalijum i blokatore
angiotenzinskih receptora potrebno je primjenjivati uz oprez kod
pacijenata koji se liječe ACE inhibitorima, uz praćenje vrijednosti
kalijuma u serumu i bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5.).
Dijabetičari
Kod dijabetičara liječenih oralnim antidijabeticima ili insulinom,
potrebno je pažljivo praćenje kontrole glikemije na početku liječenja
ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.5)
Preosjetljivost/angioedem
Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili grkljana,
rijetko je zabilježen kod pacijenata liječenih ACE inhibitorima,
uključujući lizinopril. Angiodem se može dogoditi bilo kada u toku
terapije. U takvim slučajevima, odmah treba prekinuti primjenu
lizinoprila, te sprovesti adekvatnu terapiju uz pažljiv nadzor
pacijenta. Vrlo je bitno da se ostvari povlačenje svih simptoma i potpun
oporavak, prije otpuštanja pacijenta. Čak i slučajevima kada angioedem
uključuje samo oticanje jezika, bez respiratornog distresa, može se
zahtijevati prolongirani nadzor pacijenta, obzirom da tretman
antihisaminicima i kortikosteroidima može biti nedovoljan.
Veoma rijetko, zabilježeni su slučajevi sa fatalnim ishodom, usljed
angioedema u povezanosti s oticanjem (edem) grkljana ili jezika. Kod
pacijenata kod kojih su zahvaćeni jezik, glotis ili grkljan, veća je
vjerovatnoća da će se javiti opstrukcija disajnih puteva, posebno ako je
u njihovoj anamnezi evidentiran raniji hirurški zahvat na disajnim
putevima. U ovakvim slučajevima treba odmah započeti urgentnu terapiju,
što može uključivati primjenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti
disajnih puteva. Pacijent treba biti pod pažljivim medicinskim nadzorom,
dok se ostvari potpuno i kontinuirano povlačenje simptoma.
ACE inhibitori uzrokuju veću stopu javljanja angioedema kod pacijenata
crne rase, nego kod pacijenata drugih rasa.
Pacijenti u čijoj anamnezi postoji podatak o ranijoj pojavi angioedema
koji nije bio povezan sa primjenom ACE inhibitora, izloženi su povećanom
riziku od angioedema za vrijeme liječenja ACE inhibitorom (vidjeti dio
4.3).
Kod pacijenata koji primaju tiazide, mogu se desiti hipersenzitivne
reakcije, bez obzira da li oni imaju ili nemaju alergiju ili bronhijalnu
astmu u svojoj anamnezi. Pogoršanje ili aktivacija sistemskog lupusa
eritematozusa zabilježena je uz primjenu tiazida.
Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je
kontraindicirana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje
sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije nego što je prošlo
36 sati od posljednje doze lijeka LOPRIL H. Liječenje lijekom LOPRIL H
ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze
sakubitrila/valsartana (vidjeti djelove 4.3. i 4.5.).
Istovremena primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)
Kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju ACE inhibitore s
racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolim, temsirolim)
i vildagliptinom može biti povećan rizik od angioedema (npr. oticanje
disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja plućne funkcije)
(vidjeti dio 4.5.). Potreban je oprez kod uvođenja liječenja
racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) i vildagliptinom kod pacijenata koji već primjenjuju ACE
inhibitor.
Desenzitizacija
Kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore tokom tretmana
desenzitizacije (npr. na hymenoptera otrov), javljale su se
anafilaktoidne reakcije. Kod istih pacijenata, ove reakcije su se
izbjegavale privremenim prekidom primjene ACE inhibitora, no one bi se
opet ispoljavale u slučaju nenamjerne ponovne izloženosti lijeku.
Neutropenija/agranulocitoza
Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija, zabilježene su
kod pacijenata koji su primali ACE inhibitore. Kod pacijenata s
normalnom bubrežnom funkcijom, i bez drugih komplicirajućih faktora,
neutropenija se rijetko dešavala. Neutropenija i agranulocitoza su
reverzibilne nakon prekida primjene ACE inhibitora. Lizinopril treba sa
krajnjim oprezom primjenjivati kod pacijenata sa kolagenskom vaskularnom
bolesti, pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju, alopurinol
ili prokainamid, ili kad postoji kombinacija ovih komplicirajućih
faktora, posebno uz već postojeće oštećenje bubrežne funkcije. Kod nekih
od ispred navedenih pacijenata, razvijale su se ozbiljne infekcije, koje
ponekad nisu reagovale na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ako se
lizinopril primjenjuje kod takvih pacijenata, preporučuju se periodične
kontrole broja bijelih krvnih ćelija, a pacijente treba podučiti da
prijave svaki znak infekcije.
Rasa
ACE inhibitori uzrokuju veću stopu javljanja angiedema kod pacijenata
crne rase, nego kod pacijenata drugih rasa.
Kao i drugi ACE inhibitori, lizinopril može biti manje efikasan u
snižavanju krvng pritiska kod pacijenata crne rase, nego kod pacijenata
drugih rasa, vjerovatno zbog veće prevalencije stanja niskog renina kod
hipertenzivnih pacijenata crne rase.
Kašalj
Kašalj je zabilježen u povezanosti s primjenoma ACE inhibitora.
Karakteristično, radi se o suvom, perzistirajućem kašlju, koji se
povlači nakon prekida terapije. Kašalj indukovan primjenom ACE
inhibitora bi se trebao razmotriti u diferencijalnoj dijagnozi kašlja.
Litijum
Kombinacija ACE inhibitora i litijuma se generalno ne preporučuje
(vidjeti dio 4.5).
Anti-doping test
Hidrohlortiazid sadržan u ovom lijeku može proizvesti pozitivan
analitički rezultat prilikom anti- doping testa.
Trudnoća
Terapiju ACE inhibitorima ne treba započinjati u toku trudnoće. Izuzev u
slučaju kada se kontinuirano liječenje ACE inhibitorima smatra
neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na
alternativnu antihipertenzivnu terapiju, s utvrđenim sigurnosnim
profilom za primjenu u trudnoći. Čim se trudnoća potvrdi, liječenje ACE
inhibitorima treba bez odlaganja prekinuti, te, ako je to prikladno,
uključiti alternativnu terapiju (vidjeti dio 4.3 i 4.6).
Efuzija sudovnjače, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla
Ljekovi koji sadrže sulfonamide ili derivate sulfonamida mogu izazvati
idiosinkratsku reakciju koja može dovesti do efuzije sudovnjače i ispada
vidnog polja, akutne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla.
Simptomi uključuju akutni početak smanjene oštrine vida ili bol u oku i
obično se javlja u roku od nekoliko sati do nedjelja od započinjanja
primjene lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti
do trajnog gubitka vida. Primarni tretman je prekinuti primjenu lijeka
što je brže moguće. Ako se ne postigne kontrola intraokularnog pritiska,
možda će biti potrebno hitno razmotriti medicinske ili hirurške
tretmane. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu
uključivati porodičnu anamnezu alergije na sulfonamid ili penicilin.
Akutna respiratorna toksičnost
Nakon uzimanja hidrohlortiazida zabilježeni su vrlo rijetki teški
slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni
respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u
roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidrohlortiazida.
Na početku simptomi uključuju dispneju, vrućicu, pogoršanje plućne
funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti
primjenu lijeka LOPRIL H i primijeniti odgovarajuće liječenje.
Hidrohlortiazid se ne smije davati pacijentima koji su prethodno imali
ARDS nakon unosa hidrohlortiazida.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Drugi antihipertenzivi
Kod istovremene primjene drugih antihipertenziva može se javiti dodatni
pad krvnog pritiska. Istovremena primjena gliceril trinitrata i drugih
nitrata ili ostalih vazodilatatora, može dodatno smanjiti krvni
pritisak.
Istovremenu primjenu lizinoprila s ljekovima koji sadrže aliskiren treba
izbjegavati (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS) kombinovanom primjenom
ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena
povezana s većom učestalošću neželjenih djelovanja kao što su
hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući
akutno zatajenje bubrega) u poređenju s primjenom samo jednog lijeka
koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Ljekovi koji mogu povećati rizik od pojave angioedema
Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je
kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti djelove 4.3.
i 4.4.).
Istovremena primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. temsirolimus, sirolimus, everolimus) i vildagliptionom može
povećati rizik od angioedema (vidjeti djelove 4.4.).
Istovremena primjena sa tkivno-specifičnim aktivatorima plazminogena
može povećati rizik od angioedema.
Litijum
Reverzibilna povećanja serumskih koncentracija litijuma, kao i povećanje
njegove toksičnosti, zabilježeni su tokom istovremene primjene litijuma
s ACE inhibitorima. Diuretici i ACE inhibitori umanjuju bubrežni klirens
litijuma, što predstavlja veliki rizik za ispoljavanje toksičnosti
litijuma. Istovremena primjena kombinacije lizinoprila i
hidrohlortiazida s litijumom se ne preporučuje, a u slučaju da se ova
kombinacija ljekova dokazala kao neophodna, treba sprovoditi pažljivo
praćenje nivoa litijuma u serumu (vidjeti dio 4.4).
Dodaci (suplementi) kalijuma, diuretici koji štede kalijum ili zamjene
za soli koje sadrže kalijum, te drugi ljekovi koji mogu povećati nivo
kalijuma u serumu
Gubitak kalijuma usljed primjene tiazidnih diuretika je obično ublažen
efektom lizinoprila na očuvanje kalijuma. Iako vrijednosti kalijuma u
serumu obično ostaju unutar granica normale, kod nekih pacijenata
liječenih lizinoprilom može se javiti hiperkalijemija. Primjena
diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili
amilorid), suplemenata kalijuma ili zamjena za soli koje sadrže kalijum,
posebno kod pacijenata s oštećenom bubrežnom funkcijom ili diabetes
mellitusom, može dovesti do značajnog povećanja serumskog kalijuma.
Potreban je oprez i kada se lizinopril primjenjuje istovremeno s drugim
ljekovima koji povećavaju vrijednosti kalijuma u serumu, kao što su
trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato
da trimetoprim djeluje poput diuretika koji štedi kalijum, kao što je
amilorid. Stoga se kombinacija lizinopril/hidrohlortiazid s navedenim
ljekovima ne preporučuje. Ako se zahtijeva primjena kombinacije
lizinopril/hidrohlortiazid s bilo kojim od ovih ljekova, potreban je
oprez, uz česte kontrole serumskog kalijuma (vidjeti dio 4.4).
Ljekovi koji uzrokuju torsades de pointes
Zbog rizika od hipokalijemije, potreban je oprez kod istovremene
primjene hidrohlortiazida i ljekova koji uzrokuju torsades de pointes,
npr. pojedini antiaritmici, neki antipsihotici i drugi ljekovi koji su
poznati kao induktori torsades de pointes.
Triciklički antidepresivi/antipsihotici/anestetici
Istovremena primjena pojedinih anestetika, tricikličkih antidepresiva i
antipsihotika s ACE inhibitorima, može rezultirati daljim sniženjem
krvnog pritiska (vidjeti dio 4.4).
Nesteroidni antiinflamatorni/antireumatski ljekovi (NSAIL) uključujući
acetilsalicilnu kiselinu
Hronična primjena nesteroidnih antiinflamatornih/antireumatskih ljekova
(selektivni COX-2 inhibitori, acetilsalicilna kiselina ˃3 g/dan,
neselektivni NSAIL), može umanjiti antihipertenzivni i diuretski efekat
ACE inhibitora i tiazidnih diuretika. NSAIL i ACE inhibitori ispoljavaju
aditivni efekat na povećanje serumskog kalijuma, što može rezultirati
pogoršanjem bubrežne funkcije. Ovaj efekat je obično reverzibilan.
Rijetko se može desiti akutno zatajenje bubrega, posebno kod pacijenata
s kompromitovanom bubrežnom funkcijom, kao što su stariji i dehidrirani
pacijenti.
Zlato
Nitritoidne reakcije (simptomi vazodilatacije koji uključuju napade
crvenila, mučninu, omamljenost i hipotenziju, koji mogu biti veoma
izraženi), nakon injekcije sa sadržajem zlata (npr. natrijum
aurotiomalat), zabilježene su češće kod pacijenata koji se liječe ACE
inhibitorima.
Simpatomimetici
Simpatomimetici mogu umanjiti antihipertenzivni efekat ACE inhibitora.
Tiazidi mogu smanjiti arterijski odgovor na noradrenalin, ali ne u
tolikoj mjeri da bi onemogućili djelotvornost presornog lijeka pri
terapijskoj primjeni.
Antidijabetici
Liječenje sa tiazidnim diuretikom može smanjiti toleranciju glukoze.
Ovaj fenomen će se vjerovatnije ispoljiti u toku prvih nedjelja
kombinovane terapije, kao i kod pacijenata sa bubrežnim oštećenjem. Kod
dijabetičara, potreba za drugim antidijabetičkim ljekovima, uključujući
i insulin, može biti povećana, smanjena ili nepromijenjena.
Hiperglikemijski efekat diazoksida može biti pojačan primjenom tiazida.
Amfotericin B (perenteralni), karbenoksolon, kortikosteroidi,
kortikotropin (ACTH) ili stimulativni laksativi
Može se očekivati da će ljekovi koji se povezuju s gubitkom kalijuma i
hipokalijemijom (npr. drugi kaliuretični diuretici, laksativi,
amfotericin, karbenoksolon, derivati salicilne kiseline), potencirati
smanjenje kalijuma uzrokovano hidrohlortiazidom.
Hipokalijemija se može razviti tokom konkomitantne primjene steroida ili
adrenokortikotropnog hormona (ACTH).
Soli kalcijuma
Tiazidni diuretici mogu povećati nivoe kalcijuma u serumu usljed
smanjene ekskrecije. Ako se dodaci kalcijuma ili vitamina D moraju
propisati, potrebno je pratiti nivoe kalcijuma u serumu, i u skladu s
njima podešavati dozu.
Srčani glikozidi
Hipokalijemija može senzibilizirati ili pojačati odgovor srca na
toksične efekte digitalisa (npr. povećanje ventrikularne iritabilnosti).
Holestiramin i holestipol
Holestiramin ili holestipol mogu redukovati apsorpciju hidrohlortiazida.
Zbog toga, sulfonamidne diuretike treba primjenjivati najmanje 1 sat
prije, ili 4 do 6 sati nakon uzimanja ovih ljekova.
Nedepolarizirajući mišićni relaksansi
Tiazidi mogu povećati odgovor na nedepolarizirajuće relaksanse skeletnih
mišića (npr. tubokurarin).
Trimetoprim
Istovremena primjena ACE inhibitora i tiazida s trimetoprimom povećava
rizik od hiperkalijemije.
Sotalol
Hipokalijemija uzrokovana tiazidima može povećati rizik od aritmije
uzrokovane sa sotalolom.
Alopurinol
Istovremena primjena ACE inhibitora i alopurinola povećava rizik od
bubrežnog oštećenja, a može dovesti i do povećanog rizika od
leukopenije.
Ciklosporin
Istovremena primjena ACE inhibitora i ciklosporina, povećava rizik od
bubrežnog oštećenja i hiperkalijemije.
Preporučuje se praćenje vrijednosti kalijuma u serumu.
Istovremeno liječenje s ciklosporinom može povećati rizik od
hiperurikemije i komplikacija tipa gihta.
Heparin
Tokom istovremene primjene ACE inhibitora i heparina može se javiti
hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalijuma u serumu.
Lovastatin
Istovremena primjena ACE inhibitora i lovastatina povećava rizik od
hiperkalijemije.
Citostatici, imunosupresivi, prokainamid
Tiazidi mogu smanjiti bubrežnu ekskreciju citotoksičnih ljekova (npr.
ciklofosfamid, metotreksat) i potencirati njihove mijelosupresivne
efekte (vidjeti dio 4.4.).
mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus)
Kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju mTOR inhibitore može biti
povećan rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4.).
Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol)
Kod pacijenata koji istovremeno primjenjuju kotrimoksazol
(trimetoprim/sulfametoksazol) može biti povećan rizik od hiperkalijemije
(vidjeti dio 4.4.).
Amantadin
Tiazidi mogu povećati rizik od neželjenih djelovanja uzrokovanih
amantadinom.
Alkoholi, barbiturati ili anestetici
Posturalna hipotenzija može se pogoršati istovremenim uzimanjem
alkohola, barbiturata ili anestetika.
Sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama
Kombinacija lizinopril/hidrohlortiazid može imati blag do umjeren efekat
na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama (vidjeti dio
4.7).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
ACE inhibitori:
Primjena ACE inhibitora se ne preporučuje za vrijeme prvog trimestra
trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena ACE inhibitora je kontraindikovana
za vrijeme drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti dio 4.3 i 4.4).
Epidemiološka evidencija vezana uz rizik od teratogenih efekata nakon
izloženosti ACE inhibitorima tokom prvog tromjesečja trudnoće nije
uvjerljiva, no ipak malo povećanje rizika se ne može isključiti. Izuzev
u slučaju kada se liječenje ACE inhibitorima smatra neophodnim,
pacijentikinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativnu
antihipertenzivnu terapiju s utvrđenim sigurnosnim profilom za primjenu
u trudnoći. Čim se trudnoća potvrdi, liječenje ACE inhibitorima treba
bez odlaganja prekinuti, te, ako je to prikladno, uključiti alternativnu
terapiju.
Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg
tromjesečja trudnoće uzrokuje fetotoksičnost kod ljudi (smanjena
bubrežna funkcija, oligohidramnion, usporavanje okoštavanja lobanje) i
neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija)
(vidjeti dio 5.3.). Ako je do izloženosti ACE inhibitorima došlo u
periodu od drugog tromjesečja trudnoće, preporučuje se ultrazvučni
pregled bubrežne funkcije i kostiju lobanje.
Novorođenčad čije su majke u trudnoći primale ACE inhibitore, trebaju se
pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije (vidjeti djelove
4.3. i 4.4.).
Hidrohlortiazid:
Iskustva sa primjenom hidrohlortiazida za vrijeme trudnoće su
ograničena, posebno tokom prvog trimestra. Ispitivanja na životinjama su
insuficijentna.
Hidrohlortiazid prolazi placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma
djelovanja hidrohlortiazida, njegova primjena za vrijeme drugog i trećeg
trimestra trudnoće može kompromitovati fetoplacentarnu perfuziju, te
može izazvati fetalne i neonatalne efekte kao što su: ikterus, poremećaj
ravnoteže elektrolita i trombocitopenija.
Hidrohlortiazid se ne smije primjenjivati kod gestacijskog edema,
gestacijske hipertenzije ili preeklampsije, zbog rizika od smanjenog
volumena plazme i placentarne hipoperfuzije, bez korisnog efekta na tok
bolesti.
Hidrohlortiazid se ne treba primjenjivati kod esencijalne hipertenzije
kod trudnica, osim u rijetkim situacijama kada se ne može primijeniti
nijedna druga terapija.
Dojenje
ACE inhibitori:
S obzirom na nedostupnost informacija o primjeni kombinacije
lizinopril/hidrohlortiazid tokom perioda dojenja, ona se i ne
preporučuje. Prednost se daje alternativnim terapijama, sa bolje
utvrđenim sigurnosnim profilima tokom dojenja, posebno za vrijeme
dojenja novorođenčeta ili prijevremeno rođenog djeteta.
Hidrohlortiazid:
Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Visoke
doze tiazida koje izazivaju intenzivnu diurezu, mogu inhibirati
stvaranje majčinog mlijeka. Primjena kombinacije
lizinopril/hidrohlortiazid tokom dojenja se ne preporučuje. Ako se
kombinacija lizinopril/hidrohlortiazid primjenjuje tokom dojenja, dozu
treba održavati što je moguće nižom.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vouilima i rukovanje mašinama
Kao i drugi antihipertenzivi, kombinovani ljekovi sa sadržajem
lizinoprila i hidrohlortiazida, mogu imati blag do umjeren efekat na
sposobnost upravljanja vozilima i rada na mašinama. Posebno na početku
liječenja, prilikom promjene doze, kao i u slučaju primjene u
kombinaciji s alkoholom, mada su ovi efekti zavise od individualne
osjetljivosti.
Za vrijeme upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama povremeno
se mogu javiti vrtoglavica ili umor.
4.8. Neželjena dejstva
Sljedeća neželjena dejstva su uočena i prijavljena tokom liječenja
lizinoprilom i/ili hidrohlortiazidom, uz učestalost javljanja kako
slijedi:
vrlo često (≥ 10)
često (≥ 1/100 do < 1/10)
povremeno (≥ 1/1.000 do <1/100)
rijetko (≥ 1/10.000 do 1/1.000)
vrlo rijetko (<1/10.000)
nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Najčešće zabilježene neželjene reakcije su kašalj, vrtoglavica,
hipotenzija, te glavobolja, a mogu se javiti u 1 do 10% liječenih
pacijenata. U kliničkim studijama, neželjena dejstva su obično blaga i
prolazna, i u većini slučajeva nisu zahtjevali prekid liječenja.
Lizinopril:
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko | Smanjenje hemoglobina, smanjenje |
| | hematokrita |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo rijetko | Depresija koštane srži, anemija, |
| | trombocitopenija, leukopenija, |
| | neutropenija, agranulocitoza |
| | (vidjeti dio 4.4), hemolitička |
| | anemija, limfadenopatija, autoimune |
| | bolesti. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Anafilaktička/anafilaktoidna |
| | reakcija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Endokrini poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko | Sindrom neadekvatne sekrecije |
| | antidiuretskog hormona (ADH) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i prehrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo rijetko | Hipoglikemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema i psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Nesvjestica, glavobolja, sinkopa |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Parestezija, vrtoglavica, poremećaj |
| | okusa, poremećaj spavanja, promjene |
| | raspoloženja, simptomi depresije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko | Olfaktorni poremećaji, konfuzija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Halucinacije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Srčani i vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Ortostatski poremećaji (uključujući |
| | ortostatsku hipotenziju) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Infarkt miokarda ili |
| | cerebrovaskularni inzult, moguće |
| | zbog prekomjerne hipotenzije kod |
| | visoko rizičnih pacijenata (vidjeti |
| | dio 4.4), palpitacije, tahikardija, |
| | Raynaudov sindrom. |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Napadi crvenila |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Kašalj (vidjeti dio 4.4) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Rinitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo rijetko | Bronhospazam, sinuzitis, alergijski |
| | alveolitis/eozinofilna pneumonija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Dijareja, povraćanje |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Mučnina, stomačna bol i loša |
| | probava |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko | Suva usta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo rijetko | Pankreatitis, intestinalni |
| | angioedem |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Povišeni jetreni enzimi i bilirubin |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo rijetko | Hepatitis (hepatocelularni ili |
| | holestatski), žutica i zatajenje |
| | jetre (vidjeti dio 4.4)* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Osip, svrab |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko | Preosjetljivost/angioneurotski |
| | edem: angioneuretski edem lica, |
| | ekstremiteta, usana, jezika, |
| | glotisa i/ili grkljana (vidjeti dio |
| | 4.4), urtikarija, alopecija, |
| | psorijaza |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo rijetko | Obilno znojenje, pemfigus, toksična |
| | epidermalna nekroliza, |
| | Stevens-Johnsonov sindrom, |
| | multiformni eritem, kožni |
| | pseudolimfom ** |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Često | Poremećaj funkcije bubrega |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko | Uremija, akutno zatajenje bubrega |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo rijetko | Oligurija/anurija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i grudi |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Impotencija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko | Ginekomastija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Astenija, umor |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Pretrage |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Povremeno | Povećanje ureje u krvi, povećanje |
| | serumskog kreatinina, |
| | hiperkalijemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Rijetko | Hiponatrijemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
* Vrlo rijetko, kod nekih pacijenata, zabilježen je neželjeni razvoj
hepatitisa koji je progredirao do zatajenja jetre. Pacijenti koji se
liječe kombinacijom lizinopril/hidrohlortiazid, a kod kojih je nastala
žutica ili značajno povećanje jetrenih enzima, trebaju prekinuti sa
primjenom lizinopril/hidrohlortiazida, te biti odgovarajuće medicinski
praćeni.
** Zabilježen je kompleks simptoma koji može uključivati jedan ili više
od sljedećih: groznicu, vaskulitis, mijalgiju, artralgiju/artritis,
pozitivna antinuklearna antitijela (ANA), povišenu sedimentaciju
eritrocita, eozinofiliju i leukocitozu, osip, fotosenzitivnost ili druge
dermatološke manifestacije.
Hidrohlortiazid:
+:------------------------------------+:------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Sijaladenitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Leukopenija, |
| | neutropenija/agranulocitoza, |
| | trombocitopenija, aplastična |
| | anemija, hemolitička anemija, |
| | depresija koštane srži |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Dobroćudne, zloćudne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i |
| polipe) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Nemelanomski rak kože (karcinom |
| | bazalnih ćelija i karcinom |
| | pločastih ćelija) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i prehrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Anoreksija, hiperglikemija, |
| | glikozurija, disbalans elektrolita |
| | (uključujući hiponatrijemiju, |
| | hipohloremičnu alkalozu, |
| | hipomagnezijemiju i |
| | hipokalijemiju), povećanje |
| | holesterola i triglicerida, giht, |
| | hiperurikemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Nemir, depresija, poremećaj |
| | spavanja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Parestezija, ošamućenost, gubitak |
| | apetita |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Ksantopsija, prolazno zamagljen |
| | vid, akutna miopija i akutni |
| | glaukom zatvorenog ugla, efuzija |
| | sudovnjače |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji uha i lavirinta |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Vrtoglavica |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Srčani poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Posturalna hipotenzija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Nekrotizirajući angiitis |
| | (vaskulitis, kožni vaskulitis) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Vrlo rijetko | Akutni respiratorni distres sindrom |
| | (ARDS) (vidjeti dio 4.4) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Respiratorni distres (uključujući |
| | pneumonitis i edem pluća) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Gastrična iritacija, opstipacija, |
| | dijareja, pankreatitis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Fotosenzitivne reakcije, osip, |
| | sistemski lupus eritematozus, |
| | reakcije nalik na kožni lupus |
| | eritematozus, urtikarija, |
| | reaktivacija kožnog lupus |
| | eritematozusa, anafilaktičke |
| | reakcije, toksična epidermalna |
| | nekroliza |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Poremećaj funkcije bubrega, |
| | intersticijalni nefritis |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Groznica, slabost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Žutica (intrahepatička holestatska |
| | žutica) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišično-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nije poznato | Mišićni spazam, mišićna slabost |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih djelovanja
Nemelanomski rak kože: Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških
ispitivanja, između hidrohlortiazida i NMSC-a primijećena je povezanost
zavisna od kumulativne doze (vidjeti također djelove 4.4. i 5.1.).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštiteQR kod za online prijavu sumnje na neželjeno
dejstvo lijeka:
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju kod ljudi. Simptomi koji se
povezuju s predoziranjem ACE ihibitorima su: hipotenzija, cirkulatorni
šok, disbalans elektrolita, zatajenje bubrega, hiperventilacija,
tahikardija, palpitacije, bradikardija, omamljenost, anksioznost i
kašalj.
Dodatni simptomi predoziranja hidrohlortiazidom su: povećana diureza,
depresija svijesti (uključujući i komu), konvulzije, pareza, srčane
aritmije i zatajenje bubrega.
Ako je primijenjen još i digitalis, hipokalijemija može naglasiti srčane
aritmije.
Liječenje
Preporučena terapija predoziranja je intravenska infuzija normalne
fiziološke otopine. Ako dođe do hipotenzije, pacijenta treba postaviti u
ležeći položaj. U slučaju da je dostupno, može se takođe razmotriti i
liječenje infuzijom angiotenzina II i/ili intravenskim kateholaminima.
Ako se ingestija lijeka dogodila nedavno, treba preduzeti mjere za
odstranjivanje lizinoprila (npr. indukciju povraćanja, ispiranje želuca,
primjenu absorbenasa i natrijum sulfata). Lizinopril se može odstraniti
iz opše cirkulacije hemodijalizom (vidjeti dio 4.4.). Kod bradikardije
rezistentne na terapiju, indikovan je pacemaker. Vitalni znaci,
elektroliti u serumu i koncentracije kreatinina, trebaju se često
kontrolisati.
Bradikardiju ili ekstenzivne vagalne reakcije, treba liječiti primjenom
atropina.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori i diuretici.
ATC kod: C09BA03.
LOPRIL H je kombinovani lijek sa sadržajem fiksnih doza lizinoprila,
koji je inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitor) i
hidrohlortiazida koji je tiazidni diuretik. Obje komponente lijeka imaju
komplementarne načine djelovanja, te ispoljavaju aditivan
antihipertenzivni efekat.
Lizinopril
Mehanizam djelovanja
Lizinopril je inhibitor peptidil dipeptidaze. Lizinopril inhibira
angiotenzin konvertirajući enzim (ACE) koji katalizuje prevođenje
angiotenzina I u vazokonstriktivni peptid angiotenzin II. Angiotenzin II
također stimuliše izlučivanje aldosterona iz kore nadbubrežne žlijezde.
Inhibicija ACE rezultira sniženim koncentracijama angiotenzina II, što
dovodi do sniženja vazopresorne aktivnosti i smanjene sekrecije
aldosterona. Ovo posljednje može dovesti do porasta koncentracije
kalijuma u serumu.
Farmakodinamski efekti
Iako se smatra da je mehanizam putem kojeg lizinopril snižava krvni
pritisak prvenstveno zasnovan na supresiji renin-angiotenzin-aldosteron
sistema, lizinopril djeluje antihipertenzivno čak i kod pacijenata sa
hipertenzijom koju prati stanje niskog renina. ACE je identičan kininazi
II, enzimu koji razgrađuje bradikinin. Da li povećani nivoi bradikinina,
moćnog vazodilatornog peptida, imaju ulogu u terapijskim efektima
lizinoprila, ostaje tek da se evaluira.
Klinička sigurnost i efikasnost
Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin sistem (RAS)
Dva velika randomizirana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (eng.
Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Vetaerans Affairs Nephropathy
in Diabetes) ispitivala su primjenu kombinacije ACE-inhibitora sa
blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa
kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili s
diabetes mellitusom tipa II uz dokaze oštećenja ciljnih organa. VA
NEPHRON-D je bilo ispitivanje kod pacijenata sa diabetes mellitusom tipa
2 i dijabetičkom nefropatijom.
Ta ispitivanja nijesu pokazala nikakav značajan povoljan efekat na
bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen
povećani rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili
hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična
farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge
ACE-inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.
ACE-inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju
istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za
testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s
ACE-inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata s
diabetes mellitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega,
kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno
prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt
i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u grupi koja je
primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji
i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i
bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u grupi koja je
primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.
Hidrohlortiazid
Mehanizam djelovanja
Hidrohlortiazid je diuretik i antihipertenzivni agens. On djeluje na
mehanizam reapsorpcije elektrolita u distalnim bubrežnim tubulima, te
pojačava ekskreciju natrijuma i hlorida u približno ekvivalentnim
količinama. Natriureza može biti udružena s određenim gubitkom kalijuma
i bikarbonata. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja hidrohlortiazida
nije poznat.
Farmakodinamski efekti
Tiazidi obično ne utiču na normalni krvni pritisak.
Nemelanomski rak kože
Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, između
hidrohlortiazida i NMSC-a primijećena je povezanost zavisna od
kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se
sastojala od 71.533 slučaja BCC-a i 8.629 slučajeva SCC-a koji su bili
upoređeni s 1.430.833, odnosno 172.462 slučaja u kontrolnoj populaciji.
Velika primjena hidrohlortiazida (≥ 50.000 mg kumulativno) bila je
povezana s prilagođenim omjerom izgleda (engl. odds ratio, OR) od 1,29
(95% Cl: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% Cl: 3,68-4,31) za SCC.
Primijećena je jasna povezanost odgovora kumulativne doze i za BCC i za
SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između raka usne (SCC)
i izlaganja hidrohlortiazidu: 633 slučaja raka usne bilo je upoređeno s
63.067 ispitanika iz kontrolne populacije, primjenom strategije
uzorkovanja na temelju rizika (engl. risk-set sampling). Povezanost
odgovora i kumulativne doze dokazana je s prilagođenim OR 2,1 (95% Cl:
1,7-2,6) s povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku primjenu
hidrohlortiazida (~25.000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) za najvišu kumulativnu
dozu (~100.000 mg) (vidjeti i dio 4.4).
5.2. Farmakokinetički podaci
Istovremena primjena lizinoprila i hidrohlortiazida ima vrlo mali, ili
nikakav efekat na bioraspoloživost bilo kojeg od ova dva lijeka.
Bioekvivalencija je nakon primjene kombinovane tablete, ista kao i nakon
istovremene primjene ova dva lijeka pojedinačno.
Lizinopril
Resorpcija
Nakon oralne primjene lizinoprila, maksimalne koncentracije u serumu
ostvaruju se unutar otprilike 7 sati, iako je kod pacijenata s akutnim
infarktom miokarda postojala tendencija malog odlaganja u vremenu
potrebnom za postizanje maksimalnih koncentracija lijeka u serumu.
Na temelju količina lijeka nađenih u mokraći, procjenjuje se da stepen
resorpcije lizinoprila iznosi oko 25%, s varijabilnošću između
pacijenata 6-60%, pri svim testiranim dozama (5-80 mg). Apsolutna
bioraspoloživost smanjena je za oko 16% kod pacijenata sa zatajenjem
srca.
Prisustvo hrane ne utiče na resorpciju lizinoprila.
Distribucija
Čini se da se lizinopril ne veže na druge serumske proteine plazme,
izuzev za cirkulišući angiotenzin konvertujući enzim (ACE).
Studije na pacovima pokazale su da lizinopril slabo prolazi
krvno-moždanu barijeru.
Eliminacija
Lizinopril se ne metabolizira, a resorbovani lijek se u potpunosti
izlučuje u nepromijenjenoj formi putem mokraće.
Nakon primjene višestrukih doza, lizinopril ima efektivni poluživot
akumulacije od 12,6 sati. Klirens lizinoprila kod zdravih ispitanika
iznosi oko 50 ml/min. Pad koncentracija u serumu pokazuje produženu
terminalnu fazu, koja ne doprinosi akumulaciji lijeka. Ova terminalna
faza vjerojatno predstavlja zasićeno vezanje za ACE, te nije
proporcionalna dozi.
Jetreno oštećenje
U poređenju sa zdravim subjektima, oštećenje jetrene funkcije kod
pacijenata s cirozom, doveo je do smanjenja resorpcije lizinoprila (za
oko 30%, prema nalazu u urinu), ali povećanja izloženosti lijeku (za oko
50%), usljed smanjenog klirensa.
Bubrežno oštećenje
Oštećenje bubrežne funkcije smanjuje eliminaciju lizinoprila, koji se
izlučuje putem bubrega, ali ovo smanjenje postaje klinički značajno tek
kad brzina glomerularne filtracije padne ispod 30 ml/min.
Tabela 1. Farmakokinetički parametri lizinoprila, u različitim grupama
bubrežnih pacijenata, nakon višestruke primjene doze od 5 mg
+------------+----------+-----------+----------+-----------+-----------+
| Bubrežna | n | Cmax | Tmax | AUC | t_(1/2) |
| funkcija | | | | | |
| | | (ng/ml) | (sati) | (0-24 | (sati) |
| mjerena | | | | sata) | |
| klirensom | | | | | |
| | | | | (ng/sati | |
| kreatinina | | | | /ml) | |
+------------+----------+-----------+----------+-----------+-----------+
| >80 ml/min | 6 | 40,3 | 6 | 492±172 | 6,0±1,1 |
+------------+----------+-----------+----------+-----------+-----------+
| 30 - 80 | 6 | 36,6 | 8 | 555±364 | 11,8±1,9 |
| ml/min | | | | | |
+------------+----------+-----------+----------+-----------+-----------+
| 5 - 30 | 6 | 106,7 | 8 | 2228±938 | 19,5±5,2 |
| ml/min | | | | | |
+------------+----------+-----------+----------+-----------+-----------+
Uz klirens kreatinina 30-80 ml/min, srednja vrijednost AUC-a porasla je
samo za 13%, dok je uz klirens kreatinina 5-30 ml/min primijećeno
povećanje srednje vrijednosti AUC-a za 4-5 puta.
Lizinopril se može odstraniti dijalizom. Tokom četverosatne
hemodijalize, koncentracije lizinoprila u plazmi smanjile su se za
prosječno 60%, s klirensom dijalize između 40 i 55 ml/min.
Zatajenje srca
Pacijenti s zatajenjem srca imaju veću izloženost lizinoprilu u
poređenju s zdravim subjektima (povećanje AUC za prosječno 125%), ali na
temelju nalaza lizinoprila u mokraći, evidentna je smanjena resorpcija
lijeka za oko 16% u poređenju s zdravim subjektima.
Stariji pacijenti
Stariji pacijenti imaju više nivoe lijeka u krvi, te više vrijednosti
AUC (povećanje za oko 60%) u odnosu na mlađe pacijente.
Hidrohlortiazid
Prilikom praćenja nivoa hidrohlortiazida u plazmi tokom najmanje 24
sata, primijećeno je da poluživot lijeka u plazmi varira između 5,6 i
14,8 sati.
Najmanje 61% oralne doze se eliminiše u nepromijenjenom obliku unutar 24
sata. Nakon oralne primjene hidrohlortiazida, diureza počinje unutar 2
sata, najintenzivnija je za oko 4 sata, a traje 6 do 12 sati.
Hidrohlortiazid prolazi placentarnu, ali ne i krvno-moždanu barijeru.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
I lizinopril i hidrohlortiazid su ljekovi s opsežnim kliničkim
iskustvom, kako pojedinačno, tako i u kombinaciji. Sve relevantne
informacije za propisivača ovog lijeka, navedene su u drugim djelovima
Sažetka karakteristika lijeka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Kalcijum hidrogenfosfat dihidrat
- Manitol
- Skrob, kukuruzni
- Skrob, preželatinizirani
- Magnezijum stearat
- Talk
- Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
- Gvožđe (III) oksid, žuti (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister sa 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (ukupno
20 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora, Bulevar Svetog Petra
Cetinjskog 63, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/4518 - 7729
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 31.03.2010. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 10.09.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine