Lonsurf uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Lonsurf, 15 mg + 6,14 mg, film tableta

Lonsurf, 20 mg + 8,19 mg, film tableta

INN: trifluridin, tipiracil

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Lonsurf, 15 mg + 6,14 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži: 15 mg trifluridina i 6,14 mg tipiracila (u
obliku tipiracil hidrohlorida).

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: Jedna film tableta sadrži
90,735 mg laktoze, monohidrat.

Lonsurf, 20 mg + 8,19 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži: 20 mg trifluridina i 8,19 mg tipiracila (u
obliku tipiracil hidrohlorida).

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: Jedna film tableta sadrži
120,980 mg laktoze, monohidrat.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Lonsurf, 15 mg + 6,14 mg, film tableta

Okrugle, bikonveksne, film tablete bijele boje, prečnika 7,1 mm i
debljine 2,7 mm, sa utisnutim oznakama sive boje „15“ na jednoj strani i
„102“ i „15 mg“ na drugoj strani.

Lonsurf, 20 mg + 8,19 mg, film tableta

Okrugle, bikonveksne, film tablete blijedo crvene boje, prečnika 7,6 mm
i debljine 3,2 mm, sa utisnutim oznakama sive boje „20“ na jednoj strani
i „102“ i „20 mg“ na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Kolorektalni karcinom

Lijek Lonsurf je, u kombinaciji sa bevacizumabom, indikovan za liječenje
odraslih pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom (KRK) koji
su prethodno primili dva antineoplastična protokola uključujući
hemoterapiju baziranu na fluoropirimidinu, oksaliplatinu i irinotekanu,
anti-VEGF ljekove, i/ili anti-EGFR ljekove.

Lijek Lonsurf je indikovan kao monoterapija kod odraslih pacijenata sa
metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su prethodno liječeni, ili
nijesu kandidati za liječenje, raspoloživim terapijama koje uključuju
hemioterapiju baziranu na fluoropirimidinu, oksaliplatinu i irinotekanu,
anti-VEGF i anti-EGFR ljekove.

Karcinom želuca

Lijek Lonsurf je indikovan kao monoterapija za liječenje odraslih
pacijenata oboljelih od metastatskog karcinoma želuca, uključujući
adenokarcinom gastroezofagealnog spoja, koji su prethodno liječeni sa
najmanje 2 sistemska terapijska režima za uznapredovalu bolest (vidjeti
diodio 5.1).

4.2. Doziranje i način primjene

Lijek Lonsurf treba da propisuje samo ljekar koji ima iskustvo u
primjeni terapije za liječenje karcinoma.

Doziranje

Preporučena početna doza lijeka Lonsurf kod odraslih pacijenata, kao
monoterapija ili u kombinaciji sa bevacizumabom je 35 mg/m²/po dozi,
primijenjena oralno, dva puta dnevno, od prvog (1.) do petog (5.) dana i
od osmog (8.) do dvanaestog (12.) dana svakog 28-dnevnog ciklusa
terapije, sve do progresije bolesti ili sve dok ne dođe do razvoja
neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

Kada se lijek Lonsurf upotrebljava u kombinaciji sa bevacizumabom za
liječenje metastatskog KRK, doza lijeka bevacizumab je 5 mg/kg tjelesne
mase primijenjeno jednom svake 2 nedjelje. Molimo da pogledate
cjelokupne Informacije o lijeku bevacizumab.

Doza se izračunava na osnovu površine tijela pacijenta (vidjeti Tabelu
1). Doza ne smije da bude veća od 80 mg/doza.

U slučaju da pacijent propusti da uzme dozu lijeka, ili odloži njeno
uzimanje, ne smije da uzme dodatnu dozu da bi nadoknadio propuštenu.

Tabela 1 – Izračunavanje početne doze na osnovu površine tijela
pacijenta (BSA)

+:--------:+:--------:+:--------:+:-----------:+:-----------:+:---------:+
| Početna | Površina | Doza u | Broj tableta po dozi (2x | Ukupna |
| doza | tijela | mg | dnevno) | dnevna |
| | | | | doza (mg) |
| | (m²) | (2 x | | |
| | | dnevno) | | |
| | | +-------------+-------------+ |
| | | | 15 mg / | 20 mg / | |
| | | | 6,14 mg | 8,19 mg | |
+----------+----------+----------+-------------+-------------+-----------+
| 35 mg/m² | < 1,07 | 35 | 1 | 1 | 70 |
| +----------+----------+-------------+-------------+-----------+
| | 1,07 – | 40 | 0 | 2 | 80 |
| | 1,22 | | | | |
| +----------+----------+-------------+-------------+-----------+
| | 1,23 – | 45 | 3 | 0 | 90 |
| | 1,37 | | | | |
| +----------+----------+-------------+-------------+-----------+
| | 1,38 – | 50 | 2 | 1 | 100 |
| | 1,52 | | | | |
| +----------+----------+-------------+-------------+-----------+
| | 1,53 – | 55 | 1 | 2 | 110 |
| | 1,68 | | | | |
| +----------+----------+-------------+-------------+-----------+
| | 1,69 – | 60 | 0 | 3 | 120 |
| | 1,83 | | | | |
| +----------+----------+-------------+-------------+-----------+
| | 1,84 – | 65 | 3 | 1 | 130 |
| | 1,98 | | | | |
| +----------+----------+-------------+-------------+-----------+
| | 1,99 – | 70 | 2 | 2 | 140 |
| | 2,14 | | | | |
| +----------+----------+-------------+-------------+-----------+
| | 2,15 – | 75 | 1 | 3 | 150 |
| | 2,29 | | | | |
| +----------+----------+-------------+-------------+-----------+
| | ≥ 2,30 | 80 | 0 | 4 | 160 |
+----------+----------+----------+-------------+-------------+-----------+

Preporučeno prilagođavanje doze

Može biti potrebno da se uradi prilagođavanje doze lijeka na osnovu
individualne bezbjednosti i podnošljivosti.

Doza može da se smanji maksimalno 3 puta, do minimalne doze od 20 mg/m²
dva puta dnevno. Povećanje doze nije dozvoljeno nakon njenog smanjenja.

U slučaju razvoja hematološke i/ili nehematološke toksičnosti, kod
pacijenata treba pratiti kriterijume za privremeni prekid i nastavljanje
terapije kao i smanjivanje doze koji su navedeni u Tabelama 2, 3 i 4.

Tabela 2: Kriterijumi za privremeni prekid i nastavljanje terapije u
slučaju hematološke toksičnosti povezane sa mijelosupresijom

---------------- --------------------------- ---------------------------
Parametar Kriterijumi za privremeni Kriterijumi za nastavljanje
prekid terapije terapije^(a)

Neutrofili < 0,5 x 10⁹/l ≥ 1,5 x 10⁹/l

Trombociti < 50 x 10⁹/l ≥ 75 x 10⁹/l
---------------- --------------------------- ---------------------------

^(a)Kriterijumi za nastavljanje terapije se primjenjuju na početku
svakog narednog terapijskog ciklusa, kod svih pacijenata, bez obzira da
li je prethodno prekinuta terapija kod datog pacijenta.

Tabela 3: Preporučene modifikacije doze lijeka Lonsurf u slučaju
hematoloških i nehematoloških neželjenih reakcija

+:--------------------------------:+:---------------------------------:+
| Neželjena reakcija | Preporučena modifikacija doze |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| - Febrilna neutropenija. | - Povremeno prekinuti doziranje |
| | sve dok se toksičnost ne smanji |
| - Netropenija gradusa 4 prema | na gradus 1, ili na nivo sa |
| CTCAE^(*) (< 0,5 x 10⁹/L), ili | početka terapije. |
| trombocitopenija (< 25 x | |
| 10⁹/L), koja uzrokuje | - Prilikom nastavljanja |
| odlaganje započinjanja | doziranja, smanjivati dozu za |
| narednog terapijskog ciklusa | po 5 mg/m²/doza u odnosu na |
| za duže od nedjelju dana. | prethodnu dozu (Tabela 4). |
| | |
| - Nehematološke neželjene | - Dozvoljeno je smanjenje doze do |
| reakcije gradusa 3 ili 4 prema | minimalne doze od 20 |
| CTCAE^(*); izuzev mučnine | mg/m²/doza, dva puta dnevno |
| i/ili povraćanja gradusa 3 | (ili 15 mg/m2/doza dva puta |
| koji su kontrolisani | dnevno kod pacijenata sa teškim |
| antiemetičkom terapijom ili | oštećenjem funkcije bubrega). |
| dijareje koja reaguje na | |
| antidijaroike. | - Doza lijeka ne smije da se |
| | povećava nakon njenog |
| | smanjenja. |
+----------------------------------+-----------------------------------+

^(*)Uobičajeni terminološki kriterijumi za neželjene događaje (engl.
Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE.

Tabela 4: Smanjivanje doze na osnovu površine tijela pacijenta

+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+
| Smanjena doza | Površina | Doza u mg | Broj tableta po dozi | Ukupna dnevna |
| | tijela | | | doza (mg) |
| | | (2 x dnevno) | (2 x dnevno) | |
| | (m²) | | | |
| | | +----------------+----------------+ |
| | | | 15 mg / 6,14 | 20 mg / 8,19 | |
| | | | mg | mg | |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Prvi nivo smanjivanja doze: Sa 35 mg/m² na 30 mg/m² |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 30 mg/m² | < 1,09 | 30 | 2 | 0 | 60 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 1,09 – 1,24 | 35 | 1 | 1 | 70 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 1,25 – 1,39 | 40 | 0 | 2 | 80 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 1,40 – 1,54 | 45 | 3 | 0 | 90 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 1,55 – 1,69 | 50 | 2 | 1 | 100 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 1,70 – 1,94 | 55 | 1 | 2 | 110 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 1,95 – 2,09 | 60 | 0 | 3 | 120 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 2,10 – 2,28 | 65 | 3 | 1 | 130 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | ≥ 2,29 | 70 | 2 | 2 | 140 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Drugi nivo smanjivanja doze: Sa 30 mg/m² na 25 mg/m² |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 25 mg/m² | < 1,10 | 25^(a) | 2^(a) | 1^(a) | 50^(a) |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 1,10 – 1,29 | 30 | 2 | 0 | 60 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 1,30 – 1,49 | 35 | 1 | 1 | 70 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 1,50 – 1,69 | 40 | 0 | 2 | 80 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 1,70 – 1,89 | 45 | 3 | 0 | 90 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 1,90 – 2,09 | 50 | 2 | 1 | 100 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 2,10 – 2,29 | 55 | 1 | 2 | 110 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | ≥ 2,30 | 60 | 0 | 3 | 120 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Treći nivo smanjivanja doze: Sa 25 mg/m² na 20 mg/m² |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 20 mg/m² | < 1,14 | 20 | 0 | 1 | 40 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 1,14 – 1,34 | 25^(a) | 2^(a) | 1^(a) | 50^(a) |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 1,35 – 1,59 | 30 | 2 | 0 | 60 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 1,60 – 1,94 | 35 | 1 | 1 | 70 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 1,95 – 2,09 | 40 | 0 | 2 | 80 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 2,10 – 2,34 | 45 | 3 | 0 | 90 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | ≥ 2,35 | 50 | 2 | 1 | 100 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+

^(a)Kod ukupne dnevne doze od 50 mg, pacijenti treba da uzimaju jednu
tabletu od 20 mg/8,19 mg ujutru, i dvije tablete od 15 mg/6,14 mg uveče.

Posebne populacije pacijenata

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

- Blago (CL_(CR) od 60 do 89 ml/min) ili umjereno (CL_(CR) od 30 do 59
ml/min) oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagođavanje početne doze lijeka kod pacijenata sa
blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti djelove 4.4 i
5.2).

- Teško oštećenje funkcije bubrega (CL_(CR) od 15 ml/min do 29 ml/min)

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega preporučena je
početna doza od 20 mg/m² primijenjena dva puta dnevno (vidjeti djelove
4.4 i 5.2). Dozvoljeno je jedno smanjenje doze na minimalnu dozu od 15
mg/m2 primijenjenu dva puta dnevno na osnovu individualne bezbjednosti i
podnošljivosti lijeka (videti Tabelu 5). Povećanje doze nije dozvoljeno
nakon što je smanjena.

U slučaju hematološke i/ili nehematološke toksičnosti kod pacijenata
potrebno je pratiti kriterijume za privremeni prekid primjene, nastavak
primjene i kriterijum za smanjenje doze navedene u Tabeli 2., Tabeli 3.
i Tabeli 5.

Tabela 5. – Početna doza i smanjenje doze lijeka kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega prema površini tijela pacijenta

+----------------+----------------+----------------+---------------------------------+----------------+
| Smanjena doza | Površina | Doza u mg | Tablete po dozi | Ukupna dnevna |
| | tijela | | | doza (mg) |
| | (m²) | (2x dnevno) | (2x dnevno) | |
| | | +----------------+----------------+ |
| | | | 15 mg/6.14 mg | 20 mg/8.19 mg | |
+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| Početna doza |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 20 mg/m² | < 1.14 | 20 | 0 | 1 | 40 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 1.14 – 1.34 | 25^(a) | 2^(a) | 1^(a) | 50^(a) |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 1.35 – 1.59 | 30 | 2 | 0 | 60 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 1.60 – 1.94 | 35 | 1 | 1 | 70 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 1.95 – 2.09 | 40 | 0 | 2 | 80 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 2.10 – 2.34 | 45 | 3 | 0 | 90 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | ≥ 2.35 | 50 | 2 | 1 | 100 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Smanjenje doze: Sa 20 mg/m² na 15 mg/m² |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| 15 mg/m² | < 1.15 | 15 | 1 | 0 | 30 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 1.15 – 1.49 | 20 | 0 | 1 | 40 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 1.50 – 1.84 | 25^(a) | 2^(a) | 1^(a) | 50^(a) |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 1.85 – 2.09 | 30 | 2 | 0 | 60 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | 2.10 – 2.34 | 35 | 1 | 1 | 70 |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | ≥ 2.35 | 40 | 0 | 2 | 80 |
+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+

^(a)Kod ukupne dnevne doze od 50 mg, pacijenti treba da uzimaju jednu
tabletu od 20 mg/8,19 mg ujutru, i dve tablete od 15 mg/6,14 mg uveče.

Terminalni stadijum oštećenja funkcije bubrega (CL_(CR) manji od 15
ml/min ili neophodna dijaliza)

Ne preporučuje se primjena lijeka kod pacijenata sa terminalnim
stadijumom oštećenja funkcije bubrega, usljed nedostatka podataka u ovoj
populaciji pacijenata (vidjeti dio 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

- Blago oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje početne doze lijeka kod pacijenata sa
blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

- Umjereno do teško oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se primjena lijeka kod pacijenata sa osnovnim umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije jetre na početku liječenja (kriterijum
toksičnosti grupe C i D Nacionalnog instituta za rak [engl. National
Cancer Institute, NCI], definisanim ukupnim bilirubinom > 1,5 x ULN)
pošto je povećana incidenca 3. ili 4. stepena hiperbilirubinemije kod
pacijenata sa osnovnim umjerenim oštećenjem funkcije jetre, mada je ovo
zasnovano na veoma ograničenim podacima (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Primjena kod starijih pacijenata

Nije potrebno prilagođavanje početne doze lijeka kod pacijenata starosti
≥ 65 godina (vidjeti djelove 4.8, 5.1 i 5.2). Podaci o efikasnosti i
bezbjednosti lijeka kod pacijenata iznad 75 godina starosti su
ograničeni.

Pedijatrijska populacija

Ne postoji odgovarajuća primjena lijeka Lonsurf u pedijatrijskoj
populaciji za indikaciju metastatskog kolorektalnog karcinoma i
metastatskog karcinoma želuca.

Rasa

Nije potrebno prilagođavanje početne doze lijeka na osnovu rase
pacijenata (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Na raspolaganju su ograničeni
podaci o primjeni lijeka Lonsurf kod pacijenata crne/afričko-američke
rase, ali ne postoji biološko obrazloženje na osnovu koga bi mogle da se
očekuju razlike između ovih grupa i ukupne populacije.

Način primjene

Lonsurf je lijek za oralnu upotrebu. Tablete treba popiti sa čašom vode,
a u vremenu od jednog sata nakon završetka jutarnjeg i večernjeg obroka.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivne supstance, ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Supresija koštane srži

Lijek Lonsurf je uzrokovao povećanje incidence mijelosupresije,
uključujući anemiju, neutropeniju, leukopeniju i trombocitopeniju.

Prije započinjanja terapije mora da se uradi kompletna krvna slika, a
treba je i, po potrebi, ponoviti radi praćenja toksičnosti, a minimalno
prije početka svakog terapijskog ciklusa.

Terapija ne smije da se započinje ako je apsolutni broj neutrofila < 1,5
x 10⁹/l, ako je broj trombocita < 75 x 10⁹/l, ili ako kod pacijenta
postoji neriješena, klinički relevantna, nehematološka toksičnost
gradusa 3 ili 4 koja potiče iz prethodnih terapija.

Nakon terapije lijekom Lonsurf zabilježene su ozbiljne infekcije
(vidjeti dio 4.8). Budući da je većina ovih infekcija zabilježena u
sklopu supresije koštane srži, potrebno je da se pažljivo prati stanje
pacijenta i da se, ako je to klinički indikovano, primijene odgovarajuće
mjere, poput davanja antimikrobnih ljekova i faktora stimulacije
granulocitnih kolonija (G-CSF). U RECOURSE, TAGS i SUNLIGHT studijama,
9,4%, 17,3%, odnosno 19.5% pacijenata u grupi koja je primala lijek
Lonsurf su dobijali G-CSF, uglavnom u terapijske svrhe. U SUNLIGHT
studiji, G-CSF je primilo 29.3% pacijenata lečenih lijekom Lonsurf u
kombinaciji sa bevacizumabom, od čega 16.3% pacijenata u terapijske
svrhe.

Gastrointestinalna toksičnost

Lijek Lonsurf je doveo do povećane incidence gastrointestinalne
toksičnosti, uključujući mučninu, povraćanje i dijareju.

Potrebno je da se pažljivo prate pacijenti sa mučninom, povraćanjem,
dijarejom i drugim manifestacijama gastrointestinalne toksičnosti i, ako
je to klinički indikovano, pacijentu treba dati antiemetike,
antidijaroike i druge mjere, poput nadoknade tečnosti i elektrolita. Ako
je to potrebno, treba uraditi modifikaciju doze (odlaganje uzimanja
i/ili smanjivanje doze) (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Primjena lijeka Lonsurf se ne preporučuje kod pacijenata sa terminalnim
oštećenjem funkcije bubrega (CL_(CR) manji od 15 ml/min ili kada je
neophodna dijaliza) zato što lijek Lonsurf nije ispitivan kod ovih
pacijenata (vidjeti dio 5.2).

Globalna incidenca neželjenih događaja je slična kod pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega (CL_(cr) ≥ 90 ml/min), blagim oštećenjem
funkcije bubrega (CL_(cr) od 60 do 89 ml/min) ili umjerenim oštećenjem
funkcije bubrega (CL_(cr) od 30 do 59 ml/min). Međutim, incidenca
ozbiljnih, teških neželjenih reakcija i neželjenih reakcija koja su
dovodila do modifikacije doze ima tendenciju rasta sa rastom ozbiljnosti
oštećenja funkcije bubrega. Pored toga, kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega, uočena je veća izloženost trifluridinu i
tipiracil hidrohloridu nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom
bubrega, ili kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega
(vidjeti dio 5.2).

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CL_(CR) = 15 do 29
ml/min) i prilagođenom početnom dozom od 20 mg/m² primijenjenom dva puta
dnevno imali su bezbjednosni profil koji je u skladu sa bezbjednosnim
profilom Lonsurfa kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili
blagim oštećenjem funkcije bubrega. Njihova izloženost trifluridinu bila
je slična onoj kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom, a
njihova je izloženost tipiracil-hidrohloridu povećana u poređenju sa
pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom, blagim i umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
na terapiji lijekom Lonsurf, i češće praćenje pacijenata sa umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije bubregazbog moguće hematološke
toksičnosti.

Oštećenje funkcije jetre

Primjena lijeka Lonsurf se ne preporučuje kod pacijenata sa osnovnim
umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (kriterijumi toksičnosti
grupe C i D Nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer
Institute, NCI]) definisano ukupnim bilirubinom > 1,5 x ULN) s obzirom
da je povećana incidenca 3. i 4. stepena hiperbilirubinemije primijećena
kod pacijenata sa osnovnnim umjerenim oštećenjem funkcije jetre, iako se
ovo zasniva na veoma ograničenim podacima (vidjeti dio 5.2).

Proteinurija

Prije započinjanja, kao i tokom trajanja terapije, preporučuje se
praćenje proteinurije pomoću odgovarajuće metode (tračica koja se uroni
u čašu sa urinom) (vidjeti dio 4.8).

Netolerancija na laktozu

Lijek Lonsurf sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, totalnim nedostatkom laktaze, ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

In vitro studije su pokazale da trifluridin, tipiracil hidrohlorid i
5-[trifluorometil] uracil (FTY) ne inhibišu aktivnost izoformi humanog
citohroma P450 (CYP). In vitro ispitivanja pokazuju da trifluridin,
tipiracil hidrohlorid i FTY ne ispoljavaju induktivni efekat na izoforme
humanog CYP enzima (vidjeti dio 5.2).

In vitro studije su pokazale da je trifluridin supstrat za nukleozidne
transportere CNT1, ENT1 i ENT2. Stoga se zahtijeva oprez kada se
primjenjuju ljekovi koji stupaju u interakcije sa ovim transporterima.
Tipiracil hidrohlorid je supstrat za OCT2 i MATE1, i zbog toga može doći
do povećanja koncentracije ako se lijek Lonsurf primjenjuje istovremeno
sa inhibitorima OCT2 i MATE1.

Zahtijeva se oprez kada se daju ljekovi koji su supstrati za humanu
timidin kinazu kao što je to zidovudin. Ako se ovi ljekovi primjenjuju
istovremeno sa lijekom Lonsurf, mogu da se takmiče sa efektorom,
trifluridinom, za aktivaciju preko timidin kinaze. Stoga, ako se
primjenjuju antivirusni ljekovi koji su supstrati za humanu timidin
kinazu, potrebno je praćenje zbog mogućeg smanjenja efikasnosti
antiviruisnih ljekova, a treba razmotriti i prelazak na terapiju nekim
drugim antivirusnim ljekovima koji nijesu supstrati za humanu timidin
kinazu, kao što su to, lamivudin, didanozin i abakavir (vidjeti dio
5.1).

Nije poznato da li lijek Lonsurf može da umanji efikasnost hormonskih
kontraceptiva. Stoga, žene koje koriste hormonske kontraceptive, takođe
treba da primjenjuju i mehaničku metodu kontracepcije.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija kod muškaraca i žena

Na osnovu podataka dobijenih iz ispitivanja na životinjama, trifluridin
može da dovede do oštećenja fetusa kada se primjenjuje kod trudnica.
Žene treba da izbjegavaju trudnoću tokom terapije lijekom Lonsurf, kao i
do 6 mjeseci nakon prestanka terapije. Stoga, žene koje mogu da rađaju
moraju da primjenjuju visoko efikasne mjere kontracepcije tokom terapije
lijekom Lonsurf kao i 6 mjeseci nakon prestanka terapije. Trenutno nije
poznato da li lijek Lonsurf može da umanji efikasnost hormonskih
kontraceptiva, tako da žene koje koriste hormonske kontraceptive takođe
treba da primjenjuju i neku od metoda mehaničke kontracepcije.

Muškarci, čije su partnerke žene koje mogu da rađaju, takođe treba da
primjenjuju efikasnu kontracepciju tokom terapije, kao i 6 mjeseci nakon
prestanka terapije.

Trudnoća

Na raspolaganju nema podataka o primjeni lijeka Lonsurf kod trudnica. Na
osnovu mehanizma dejstva, postoji sumnja da trifluridin može da uzrokuje
kongenitalne malformacije kada se daje tokom trudnoće. Ispitivanja na
životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Lijek Lonsurf ne smije da se primjenjuje tokom trudnoće, osim ukoliko
se, zbog kliničkog stanja žene, ne zahtijeva terapija ovim lijekom.

Dojenje

Nije poznato da li se lijek Lonsurf, ili njegovi metaboliti, izlučuju u
majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se
trifluridin, tipiracil hidrohlorid, i/ili njihovi metaboliti, izlučuju u
mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može da se isključi rizik za odojče.
Dojenje treba prekinuti za vrijeme terapije lijekom Lonsurf.

Plodnost

Nema raspoloživih podataka o uticaju lijeka Lonsurf na plodnost kod
ljudi. Rezultati dobijeni iz ispitivanja na životinjama nijesu pokazali
da postoji uticaj lijeka Lonsurf na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti
dio 5.3). Pacijentima koji bi željeli začeće djeteta treba preporučiti
da potraže reproduktivno savjetovanje i kriokonzervaciju ili jajnih
ćelija ili sperme prije započinjanja liječenja lijekom Lonsurf.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Lonsurf ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke sposobnosti
prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Tokom
primjene ovog lijeka može da dođe do pojave umora, vrtoglavice ili
slabosti (vidjeti dio 4.8).

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Najozbiljnije neželjene reakcije koje su uočene kod pacijenata koji su
primali lijek Lonsurf su supresija koštane srži i gastrointestinalna
toksičnost (vidjeti dio 4.4).

Lijek Lonsurf kao monoterapija

Bezbjednosni profil lijeka Lonsurf kao monoterapije zasnovan je na
objedinjenim podacima od 1114 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim
ili gastričnim karcinomom u kontrolisanim kliničkim studijama faze III.

Najčešće neželjene reakcije (≥ 30%) su neutropenija (53% [34% ≥ gradus
3]), mučnina (31% [1% ≥ gradus 3]), umor (31% [4% ≥ gradus 3]), i
anemija (30% [11% ≥ gradus 3]).

Najčešće neželjene reakcije (≥ 2%) koje su zahtijevale prekid terapije,
smanjivanje doze lijeka, odlaganje uzimanja doze, ili prekid doziranja,
bile su neutropenija, anemija, umor, leukopenija, trombocitopenija,
dijareja i mučnina.

Lijek Lonsurf u kombinaciji sa bevacizumabom

Bezbjednosni profil lijeka Lonsurf u kombinaciji sa bevacizumabom
zasnovan je na podacima dobijenim od 246 pacijenata sa metastatskim
kolorektalnim karcinomom u kontrolisanoj kliničkoj studiji faze III
(SUNLIGHT).

Najčešća neželjene reakcije (≥ 30%) su neutropenija (69% [48% ≥ Stepen
3]), umor (35% [3% ≥ Gradus 3]) i mučnina (33% [1% ≥ Gradus 3]) .

Najčešće neželjene reakcije (≥ 2%) koje su dovele do prekida terapije,
smanjenja doze, odlaganja doze ili privremenog prekida doziranja lijeka
Lonsurf kada se koristi u kombinaciji sa bevacizumabom bile su
neutropenija, umor, trombocitopenija, mučnina i anemija.

Kada se lijek Lonsurf koristi u kombinaciji sa bevacizumabom, učestalost
sledećih neželjenih reakcija je povećana u poređenju sa lijekom Lonsurf
kao monoterapijom: neutropenija (69% naspram 53%), teška neutropenija
(48% naspram 34%), trombocitopenija (24% naspram 16%) ), stomatitis (11%
naspram 6%).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U Tabeli 6 su prikazane neželjene reakcije zabilježene kod 533 liječenih
pacijenta sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su dobijali
lijek Lonsurf, u placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji faze III
(RECOURSE) i kod 335 liječenih pacijenata sa metastatskim karcinomom
želuca u placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji faze III (TAGS), 246
pacijenata lječenih lijekom Lonsurf kao monoterapija i 246 pacijenata
lječenih lijekom Lonsurf u kombinaciji sa bevacizumabom od metastatskog
kolorektalnog karcinoma u kontrolisanoj kliničkoj studiji faze III
(SUNLIGHT). Ove neželjene reakcije su klasifikovane prema klasama
sistema organa (engl. System Organ Class, SOC), a za opis određene
neželjene reakcije na lijek i njenih sinonima i srodnih stanja, koristio
se odgovarajući termin iz Medicinskog rječnika za regulatorne poslove
(engl. Medical Dictionary for Regulatory, MedDRA).

Neželjene reakcije za koje je poznato da se javljaju prilikom liječenja
lijekom Lonsurf kada se daje samostalno ili sa bevacizumabom mogu se
javiti tokom liječenja ovim ljekovima u kombinaciji, čak i ako ove
reakcije nijesu prijavljene u kliničkim ispitivanjima sa kombinovanom
terapijom.

Neželjena dejstva su grupisana na osnovu njihove učestalosti
ispoljavanja. Prema učestalosti ispoljavanja, neželjena dejstva se
dijele na sljedeće grupe: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10);
i povremena (≥1/1,000 do <1/100); i rijetka (≥ 1/10000 do < 1/1000).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su poređana po
redosljedu od težih ka lakšim.

Tabela 6 - Neželjene reakcije zabilježene u kliničkim studijama kod
pacijenata koji su dobijali lijek Lonsurf

+--------------------+--------------------------+:-------------:+:---------------:+
| Klasa sistema | Neželjene reakcije | Učestalost |
| organa | | |
| (MedDRA)^(a) | | |
| | +---------------+-----------------+
| | | Monoterapija | Kombinacija sa |
| | | | bevacizumabom |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| Infekcije i | Infekcije donjeg | Često | - |
| infestacije | respiratornog trakta | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Neutropenijska sepsa | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Infekcija bilijarnog | Povremeno | - |
| | trakta | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Infekcija | Povremeno | Često |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Infekcija urinarnog | Povremeno | Povremeno |
| | trakta | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Bakterijska infekcija | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Infekcija kandidom | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Konjuktivitis | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Herpes zoster | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Influenca | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Infekcija gornjeg | Povremeno | - |
| | respiratornog trakta | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Infektivni enteritis | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Septični šok^(b) | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Gingivitis | Rijetko | Povremeno |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Tinea pedis | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| Neoplazme - | Kancerski bol | Povremeno | - |
| benigne, maligne i | | | |
| neodređene | | | |
| (uključujući ciste | | | |
| i polipe) | | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| Poremećaji krvi i | Anemija | Veoma često | Veoma često |
| limfnog sistema | | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Neutropenija | Veoma često | Veoma često |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Leukopenija | Veoma često | Često |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Trombocitopenija | Veoma često | Veoma često |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Febrilna neutropenija | Često | Povremeno |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Limfopenija | Često | Često |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Pancitopenija | Povremeno | Povremeno |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Eritropenija | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Leukocitoza | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Monocitopenija | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Monocitoza | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Granulocitopenija | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| Poremećaji | Smanjen apetit | Veoma često | Veoma često |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Hipoalbuminemija | Često | Povremeno |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Dehidratacija | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Hiperglikemija | Povremeno | Povremeno |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Hiperkalemija | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Hipokalcemija | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Hipokalemija | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Hiponatremija | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Hipofosfatemija | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Giht | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Hiponatrijemija | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| Psihijatrijski | Anksioznost | Povremeno | - |
| poremećaji | | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Nesanica | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| Poremećaji nervnog | Disgeuzija | Često | Često |
| sistema | | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Vrtoglavica | Povremeno | Često |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Glavobolja | Povremeno | Često |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Periferna neuropatija | Povremeno | Povremeno |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Parestezija | Povremeno | Povremeno |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Letargija | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Neurotoksičnost | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Osećaj pečenja | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Disestezija | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Hiperestezija | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Hipoestezija | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Sinkopa | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| Poremećaji oka | Katarakta | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Diplopija | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Suvoća oka | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Zamagljen vid | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Smanjena oštrina vida | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| Poremećaj uha i | Vertigo | Povremeno | - |
| labirinta | | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Neugodan osećaj u ušima | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| Kardiološki | Angina pektoris | Povremeno | - |
| poremećaji | | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Aritmije | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Palpitacije | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| Vaskularni | Hipertenzija | Povremeno | Često |
| poremećaji | | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Naleti crvenila praćeni | Povremeno | - |
| | osećajem vrućine | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Hipotenzija | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Embolija | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| Respiratorni, | Dispnea | Često | Često |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Plućna embolija^(b) | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Disfonija | Povremeno | Povremeno |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Kašalj | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Epistaksa | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Rinoreja | Rijetko | Povremeno |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Orofaringealni bol | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Pleuralna efuzija | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja | Veoma često | Veoma često |
| poremećaji | | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Povraćanje | Veoma često | Veoma često |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Mučnina | Veoma često | Veoma često |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Abdominalni bol | Često | Često |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Stomatitis | Često | Veoma često |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Konstipacija | Često | Često |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Ileus | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Gastrointestinalno | Povremeno | - |
| | krvarenje | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Kolitis | Povremeno | Povremeno |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Ulceracija u ustima | Povremeno | Često |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Poremećaji u ustima | Povremeno | Često |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Abdominalna distenzija | Povremeno | Povremeno |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Zapaljenje anusa | Povremeno | Povremeno |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Dispepsija | Povremeno | Povremeno |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Flatulencija | Povremeno | Povremeno |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Gastritis | Povremeno | - |
| | | | |
| | Gastroezofagealna | Povremeno | - |
| | refluksna bolest | | |
| | | Povremeno | - |
| | Glositis | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Poremećeno pražnjenje iz | Povremeno | - |
| | želuca | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Nagon za povraćanje | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Poremećaji zuba | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Ascites | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Akutni pankreatitis | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Subileus | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Zadah iz usta | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Polipi na bukalnoj | Rijetko | - |
| | sluznici | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Hemoragijski | Rijetko | - |
| | enterokolitis | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Krvarenje iz desni | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Ezofagitis | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Periodontalna bolest | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Proktalgija | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Refluksni gastritis | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| Hepatobilijarni | Hiperbilirubinemija | Često | Često |
| poremećaji | | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Hepatotoksičnost | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Dilatacija žučnih puteva | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| Poremećaju kože i | Alopecija | Često | Često |
| potkožnog tkiva | | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Suva koža | Često | Često |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Pruritus | Često | Povremeno |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Osip | Često | Povremeno |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Poremećaju noktiju | Povremeno | Povremeno |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Sindrom | Povremeno | Povremeno |
| | palmarno-plantarne | | |
| | eritrodisestezije^(c) | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Akne | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Hiperhidroza | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Urtikarija | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Plikovi | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Eritem | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Reakcija | Rijetko | - |
| | fotoosetljivosti | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Eksfolijacija kože | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| Poremećaji | Artralgija | Povremeno | Često |
| mišićno-koštanog | | | |
| sistema i vezivnog | | | |
| tkiva | | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Mijalgija | Povremeno | Često |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Mišićna slabost | Povremeno | Povremeno |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Bol u ekstremitetima | Povremeno | Povremeno |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Bol u kostima | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Nelagodnost u | Povremeno | - |
| | ekstremitetima | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Mišićni spazmi | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Oticanje zglobova | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| Poremećaji bubrega | Proteinurija | Često | Povremeno |
| i urinarnog | | | |
| sistema | | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Insuficijencija bubrega | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Hematurija | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Poremećaj mokrenja | Povremeno | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Neinfektivni cistitis | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Leukociturija | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| Poremećaji | Menstrualni poremećaji | Rijetko | Povremeno |
| reproduktivnog | | | |
| sistema i dojki | | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| Opšti poremećaji i | Zamor | Veoma često | Veoma često |
| reakcije na mestu | | | |
| primene | | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Pireksija | Često | Povremeno |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Zapaljenje mukoze | Često | Povremeno |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Malaksalost | Često | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Edem | Često | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Pogoršanje opšteg | Povremeno | - |
| | fizičkog zdravlja | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Bol | Povremeno | Povremeno |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Osećaj da se promijenila | Povremeno | - |
| | tjelesna temperatura | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Kseroza | Rijetko | - |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| Ispitivanja | Smanjenje tjelesne mase | Često | Često |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Povećanje vrijednosti | Često | Često |
| | enzima jetre | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Povećane vrijednosti | Često | Povremeno |
| | alkalne fosfataze u krvi | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Povećane vrijednosti | Povremeno | - |
| | laktat-dehidrogenaze u | | |
| | krvi | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Povećane vrijednosti | Povremeno | - |
| | C-reaktivnog proteina | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Povećane vrijednosti | Povremeno | - |
| | kreatinina u krvi | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Povećane vrijednosti | Povremeno | - |
| | uree u krvi | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Smanjena vrijednost | Povremeno | - |
| | hematokrita | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Povišene vrijednosti INR | Povremeno | - |
| | (engl. International | | |
| | normalised ratio). | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Produženo aktivirano | Rijetko | - |
| | parcijalno | | |
| | tromboplastinsko vreme | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Produženi QT interval na | Rijetko | - |
| | elektrokardiogramu | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+
| | Smanjene vrijednosti | Rijetko | - |
| | ukupnih proteina | | |
+--------------------+--------------------------+---------------+-----------------+

a. Različiti preporučeni MedDRA termini, za koje se smatralo da su
klinički slični, objedinjeni su jednim zajedničkim terminom.

b. Zabilježeni su slučajevi sa smrtnim ishodom.

c. Sindrom šaka-stopalo.

Stariji pacijenti

Kod pacijenata starosti 65 godina i više, koji su primali lijek Lonsurf
kao monoterapiju, zabilježena je povećana incidenca (≥ 5%) sljedećih
neželjenih događaja povezanih sa terapijom u odnosu na pacijente mlađe
od 65 godina: neutropenija (58,9% naspram 48,2%), teška neutropenija
(41,3% naspram 27,9%), anemija (36,5% naspram 25,2%), teška anemija
(14,1% naspram 8,9%), smanjenje apetita (22,6% naspram 17,4%) i
trombocitopenija (21,4% naspram 12,1%)

Kada se lijek Lonsurf koristi u kombinaciji sa bevacizumabom, pacijenti
stariji od 65 godina imali su povećanu incidencu (≥ 5%) sledećih
neželjenih događaja povezanih sa terapijom u odnosu na pacijente mlađe
od 65 godina: neutropenija (75,0% naspram 65,1%), teška neutropenija
(57,0% naspram 41,8%), zamor (39,0% naspram 32,2%), trombocitopenija
(28,0% naspram 20,5%) i stomatitis (14,0% naspram 8,9%).

Infekcije

U placebo-kontrolisanim kliničkim studijama faze III, infekcije povezane
sa primijenjenom terapijom pojavljivale su se češće kod pacijenata koji
su primali lijek Lonsurf (5,8%) u poređenju sa pacijentima koji su
dobijali placebo (1,8%). U kliničkoj studiji u kombinaciji sa
bevacizumabom, infekcije povezane sa liječenjem su se pojavile u sličnoj
učestalosti kod pacijenata koji su primali lijek Lonsurf sa
bevacizumabom (2,8%) u poređenju sa pacijentima koji su lječeni lijekom
Lonsurf (2,4%).

Proteinurija

U placebo-kontrolisanim kliničkim studijama faze III, proteinurija
povezana sa primijenjenom terapijom pojavljivala se češće kod pacijenata
koji su primali lijek Lonsurf (1,8%) u poređenju sa pacijentima koji su
dobijali placebo (0,9%), a u svim slučajevima, proteinurija je, prema
težini, bila gradusa 1 ili 2 (vidjeti dio 4.4).

U kliničkoj studiji u kombinaciji sa bevacizumabom, jedan pacijent koji
je primao lijek Lonsurf sa bevacizumabom (0,4%) prijavio je proteinuriju
povezanu sa liječenjem koja je bila stepena 2, dok među pacijentima koji
su liječeni lijekom Lonsurf nije prijavljen nijedan takav slučaj(vidjeti
dio 4.4).

Radioterapija

U kliničkom ispitivanju RECOURSE, kod pacijenata koji su prethodno
primali radioterapiju, u poređenju sa pacijentima koji je nijesu
primali, zabilježena je malo veća incidenca ukupnih hematoloških
neželjenih reakcija i neželjenih reakcija povezanih sa mijelosupresijom
(54,6% u poređenju sa 49,2%). Naročito, incidenca značajnih febrilnih
neutropenija je bila veća kod pacijenata koji su dobijali lijek Lonsurf,
a koji su prethodno primali radioterapiju, u poređenju sa pacijentima
koji je nijesu primali.

U kliničkoj studiji u kombinaciji sa bevacizumabom, nije zabilježeno
povećanje incidence ukupnih hematoloških i neželjenih reakcija povezanih
sa mijelosupresijom kod pacijenata koji su prethodno primali
radioterapiju u poređenju sa pacijentima bez prethodne radioterapije u
obje grupe u kliničkom ispitivanju SUNLIGHT: lijek Lonsurf sa
bevacizumabom (73,7% naspram 77,4 %) i kod pacijenata liječenih lijekom
Lonsurf (64,7% naspram 67,7%).

Postmarketinško iskustvo kod pacijenata sa neresektabilnim
uznapredovalim ili rekurentnim kolorektalnim karcinomom

Nakon puštanja lijeka u promet, zabilježeni su slučajevi intersticijalne
bolesti pluća kod pacijenata koji su primali lijek Lonsurf.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

Najveća doza lijeka Lonsurf primijenjena u kliničkim studijama bila je
180 mg/m² dnevno.

Neželjene reakcije na lijek povezane sa predoziranjem bile su u skladu
sa utvrđenim bezbjednosnim profilom lijeka.

Komplikacija predoziranja koja se primarno očekuje je supresija kostne
srži.

Ne postoji poznati antidot za predoziranje lijekom Lonsurf.

Liječenje predoziranja treba da uključuje uobičajene terapijske i
suportivne medicinske mjere liječenja koje su usmjerene na korekciju
nastalih kliničkih manifestacija i sprečavanje njihovih mogućih
komplikacija.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični ljekovi, antimetaboliti.

ATC kod: L01BC59

Mehanizam dejstva

Lijek Lonsurf se sastoji od trifluridina, antineoplastičnog nukleozidnog
analoga na bazi timidina, a ima antineoplastični efekat, i tipiracil
hidrohlorida, inhibitora timidin fosforilaze (TPaze), u molarnom odnosu
1:0,5 (maseni odnos, 1:0,471).

Trifluridin, nakon ulaska u ćeliju karcinoma, podliježe fosforilizaciji
timidin kinaze, a zatim se dalje metaboliše u ćelijama u supstrat
deoksiribonukleinske kiseline (DNK) i ugrađuje neposredno u DNK i na taj
način interferira sa ulogom DNK kako bi spriječio ćelijsku
proliferaciju.

Međutim, nakon oralne primjene, TPaza brzo razgrađuje trifluridin i
odmah metaboliše prvim prolazom kroz jetru, pa je zbog toga u
kombinaciji sa inhibitorom TPaze, tipiracil hidrohloridom.

U pretkliničkim studijama trifluridin/tipiracil hidrohlorid je ispoljio
antitumorsko dejstvo na ćelijskim linijama kolorektalnog karcinoma koje
su osjetljive na 5-fluorouracil (5-FU) i na onim rezistentnim.

Citotoksično dejstvo trifluridina/tipiracil hidrohlorida na nekoliko
humanih tumorskih ksenograftova bilo je u visokoj korelaciji sa
količinom trifluridina ugrađenog u DNK, što ukazuje na činjenicu da je
ovo primarni mehanizam dejstva.

Farmakodinamsko dejstvo

U jednoj otvorenoj studiji na pacijentima sa uznapredovalim solidnim
tumorima lijek Lonsurf nije ispoljio klinički značajno dejstvo na
produženje QT/QTc intervala u poređenju sa placebom.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Metastatski kolorektalni karcinom

Randomizovana studija faze III lijekom Lonsurf kao monoterapija u odnosu
na placebo

Klinička efikasnost i bezbjednost lijeka Lonsurf procjenjivane su u
jednom međunarodnom, randomizovanom, dvostruko-slijepom,
placebom-kontrolisanom kliničkom ispitivanju faze III (RECOURSE) na
pacijentima sa prethodno liječenim metastatskim kolorektalnim
karcinomom. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je ukupno
preživljavanje (eng. overall survival, OS), a dodatni parametri praćenja
efikasnosti bili su preživljavanje bez progresije bolesti (eng.
progression free survival, PFS), stopa ukupnog odgovora (eng. overall
response rate, ORR), i stopa kontrole bolesti (eng. disease control
rate, DCR).

Randomizovano je ukupno 800 pacijenata, u odnosu 2:1, tako da su primali
lijek Lonsurf (N = 534) sa najboljom suportivnom terapijom (eng. best
supportive care, BSC), ili u grupu koja je primala placebo (N = 266) uz
BSC. Doziranje lijeka Lonsurf zasnivalo se na tjelesnoj površini
pacijenata sa početnom dozom od 35 mg/m²/doza. Ispitivana terapija
primjenjivana je oralno, dva puta dnevno, nakon jutarnjeg i večernjeg
obroka, 5 dana nedjeljno sa 2 dana pauze od uzimanja lijeka. Primjena je
trajala 2 nedjelje, nakon čega je slijedila pauza od 14 dana. Ciklus se
ponavljao svake 4 nedjelje. Pacijenti su nastavljali da primaju terapiju
sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio
4.2).

Od 800 randomizovanih pacijenata, medijana starosti je bila 63 godine;
61% su činili pacijenti muškog pola, 58% su bili pripadnici bijele rase,
35% su bili pacijenti azijske/orijentalne rase, a 1%
crnci/Afroamerikanci. Svi pacijenti su, na početku ispitivanja, imali 0
ili 1 performans status na skali Istočne kooperativne onkološke grupe
(engl. Eastern Cooperative Oncology GroupPerformance Status-ECOG).
Primarno mjesto bolesti bilo je debelo crijevo (62%) ili rektum (38%).
Na prijemu u studiju status gena KRAS je bio ili divljeg tipa (49%), ili
mutacijski (51%). Medijana broja prethodnih linija terapije metastatske
bolesti bila je 3. Svi pacijenti su prethodno dobijali hemoterapiju
baziranu na fluoropirimidinu, oksaliplatinu i irinotekanu. Svi, osim
jednog pacijenta, su primali bevacizumab, i svi, osim 2 pacijenta sa
KRAS divljim tipom tumora, su primali panitumumab ili cetuksimab. Dvije
terapijske grupe su bile uporedive u smislu demografskih karakteristika
pacijenata i karakteristika bolesti na početku ispitivanja.

Analiza ukupnog preživljavanja (OS) u studiji sprovedena, kako je i
planirano, za 72% (N = 574) događaja, pokazala je klinički i statistički
značajnu korist u smislu preživljavanja kod pacijenata koji su primali
lijek Lonsurf sa BSC, u poređenju sa onima koji su dobijali placebo sa
BSC (odnos rizika: 0,68; 95% interval povjerenja [CI] [0,58 do 0,81]; p
< 0,0001), uz medijanu ukupnog preživljavanja (OS) od 7,1, odnosno 5,3
mjeseca i stopom jednogodišnjeg preživljavanja od 26,6%, odnosno 17,6%.
Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) je značajno poboljšano kod
pacijenata koji su primali lijek Lonsurf sa BSC (odnos rizika: 0,48; 95%
interval povjerenja [CI] [0,41 do 0,57]; p < 0,0001) (vidjeti Tabelu 7,
Sliku 1, i Sliku 2).

Tabela 7 – Rezultati efikasnosti iz kliničke studije faze III (RECOURSE)
kod pacijenata oboljelih od metastatskog kolorektalnog karcinoma

+:-------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| | Lonsurf sa BSC | Placebo sa BSC |
| | | |
| | (N = 534) | (N = 266) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj smrtnih slučajeva, | 364 (68,2) | 210 (78,9) |
| N (%) | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS (u | 7,1 [6,5, 7,8] | 5,3 [4,6, 6,0] |
| mjesecima)^(a) [95% | | |
| CI]^(b) | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika [95% CI] | 0,68 [0,58, 0,81] |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| P-vrijednost^(c) | < 0,0001 (jednostrani i dvostrani test) |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj slučajeva | 472 (88,4) | 251 (94,4) |
| progresije bolesti ili | | |
| broj smrtnih slučajeva, | | |
| N (%) | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS (u | 2,0 [1,9, 2,1] | 1,7 [1,7, 1,8] |
| mjesecima)^(a) [95% | | |
| CI]^(b) | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizoka [95% CI] | 0,48 [0,41, 0,57] |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| P-vrijednost^(c) | < 0,0001 (jednostrani i dvostrani test) |
+--------------------------+---------------------------------------------------+

^(a)Procjena pomoću Kaplan-Majerove metode.

^(b)Metode Brookmayer-a i Crowley-a.

^(c)Stratifikovani log-rank test (stratifikacija u odnosu na: status
gena KRAS, vrijeme proteklo od dijagnostikovanja prve metastaze,
regija).

Slika 1 – Kaplan-Majerove krive ukupnog preživljavanja kod pacijenata
oboljelih od metastatskog kolorektalnog karcinoma (RECOURSE)

Mjeseci od randomizacije

Placebo

Odnos rizika za smrt 0,68 (95% CI, 0,58-0,81)

P<0,.0001

Placebo

Vjerovatnoća preživljavanja (%)

Lonsurf

Lonsurf

Broj pacijenata sa rizikom

Slika 2 - Kaplan-Majerove krive preživljavanja bez progresije bolesti
kod pacijenata oboljelih od metastatskog kolorektalnog karcinoma
(RECOURSE)

Odnos rizika za progresiju bolesti ili smrt 0,48 (95% CI, 0,41-0,57)

P<0,0001 prema log-rank testu

Lonsurf

Placebo

Mjeseci od randomizacije

Placebo

Lonsurf

Broj pacijenata sa rizikom

Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%)

Ažurirana analiza ukupnog preživljavanja (OS), sprovedena za 89% (N =
712) događaja, potvrdila je klinički i statistički značajnu korist za
preživljavanje kod pacijenata koji su primali lijek Lonsurf sa BSC, u
poređenju sa onima koji su dobijali placebo sa BSC (odnos rizika: 0,69;
95% CI [0,59 do 0,81]; p < 0,0001), uz medijanu ukupnog preživljavanja
(OS) od 7,2 mjeseca u poređenju sa 5,2 mjeseca kod placeba; sa stopom
jednogodišnjeg preživljavanja od 27,1% u poređenju sa 16,6% kod placeba.

Korist u smislu OS i PFS je konzistentno zabilježena u svim relevantnim,
prethodno specifikovanim, podgrupama pacijenata, uključujući rasu,
geografsku regiju, starost (< 65; ≥ 65), pol, ECOG PS, status gena KRAS,
vrijeme od dijagnoze prve metastaze, broj metastatskih mjesta i mjesto
primarnog tumora. Korist u smislu preživljavanja uz primjenu lijeka
Lonsurf je održana i nakon prilagođavanja za sve značajne prognostičke
faktore, a naročito za vrijeme od dijagnoze prve metastaze, za ECOG PS i
za broj metastatskih mjesta (odnos rizika: 0,69; 95% CI [0,58 do 0,81]).

Šezdeset jedan posto (61%, N = 485) svih randomizovanih pacijenata
primili su fluoropirimidin kao dio njihovog posljednjeg režima liječenja
prije randomizacije, od kojih je, 455 (94%) bilo refraktorno na terapiju
fluoropirimidinom. U ovoj grupi pacijenata korist u smislu ukupnog
preživljavanja uz primjenu lijeka Lonsurf je bila održana (odnos rizika:
0,75; 95% CI [0,59 do 0,94]).

Osamnaest posto (18%, N = 144) svih randomizovanih pacijenata primilo je
regorafenib prije randomizacije. Korist lijeka Lonsurf u smislu ukupnog
preživljavanja je održana kod ovih pacijenata (odnos rizika: 0,69; 95%
CI [0,45 do 1,05]). Ovaj efekat je takođe održan kod pacijenata koji
nijesu prije primili regorafenib (odnos rizika: 0,69; 95% CI [0,57 do
0,83]).

Stopa kontrole bolesti (DCR) (potpun odgovor, ili djelimičan odgovor,
ili stabilna bolest) bila je značajno veća kod pacijenata koji su
primali lijek Lonsurf (44% u odnosu na 16%, p < 0,0001).

Terapija lijekom Lonsurf sa BSC dovela je do statistički značajnog
produženja PS-a <2 u poređenju sa terapijom placebom sa BSC. Medijana
vremena do postizanja PS ≥ 2 u grupi koja je primala lijek Lonsurf bila
je 5,7 mjeseci, a u grupi koja je dobijala placebo 4,0 mjeseci, uz odnos
rizika od 0,66 (95% CI: [0,56, 0,78]), p < 0,0001.

Randomizovana studija faze III u kojem se ispitvao lek Lonsurf u
kombinaciji sa bevacizumabom u odnosu na lek Lonsurf kao monoterapija

Klinička efikasnost i bezbjednost lijeka Lonsurf u kombinaciji sa
bevacizumabom, u odnosu na monoterapiju lijekom Lonsurf, procijenjeni su
u međunarodnoj, randomizovanoj, otvorenoj studiji III faze (SUNLIGHT)
kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su
prethodno liječeni sa najviše dva prethodna sistemska protokola
liječenja uznapredovale bolesti, uključujući fluoropirimidin,
irinotekan, oksaliplatin, anti-VEGF monoklonsko antitijelo i/ili
anti-EGFR monoklonsko antitijelo za pacijente sa tumorom divljeg tipa
RAS. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je ukupno
preživljavanje (OS), a ključna sekundarni parametar praćenja efikasnosti
bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS).

Ukupno, 492 pacijenta su randomizovana (1:1) da primaju lijek Lonsurf sa
bevacizumabom (N = 246) ili lijek Lonsurf kao monoterapiju (N = 246).

Pacijenti su primali lijek Lonsurf (početna doza od 35 mg/m²)
primijenjen oralno dva puta dnevno od prvog (1.) do petog (5.) dana i od
osmog (8.) do dvanaestog (12.) dana svakog 28-dnevnog ciklusa terapije
sam ili u kombinaciji sa bevacizumabom (5 mg/kg) primijenjenim
intravenski svake 2 nedelje (na dane 1 i 15) svakog 4-oronedeljnog
ciklusa. Pacijenti su nastavili sa terapijom do progresije bolesti ili
do neprihvatljive toksičnosti (videti dio 4.2). Monoterapija
bevacizumabom nije bila dozvoljena.

Početne karakteristike su generalno bile uravnotežene između dvije
grupe. Medijana starosti je bila 63 godine (opseg: 20-90), sa 44% ≥ 65
godina starosti i 12% ≥ 75 godina starosti, 52% pacijenata su bili
muškarci i 95% su bili bijele rase, 46% je imalo ECOG PS 0 i 54% je
imalo ECOG PS 1. Primarno mjesto bolesti bilo je debelo crijevo (73%)
ili rektum (27%). Sveukupno, 71% pacijenata je imalo RAS mutirani tumor.
Medijana trajanja liječenja bila je 5 mjeseci u grupi koja je primala
Lonsurf-bevacizumab i 2 mjeseca u Lonsurf grupi. Ukupno 92% pacijenata
je primilo dva prethodna terapijska režima za uznapredovali KRK, 5% je
primilo jedan, a 3% više od dva. Svi pacijenti su prethodno primili
fluoropirimidin, irinotekan i oksaliplatin, 72% je prethodno primilo
anti-VEGF monoklonsko antitijelo, 94% pacijenata sa tumorom divljeg tipa
RAS je prethodno primilo anti-EGFR monoklonsko antitijelo.

Lonsurf u kombinaciji sa bevacizumabom je doveo do statistički značajnog
poboljšanja OS i PFS u poređenju sa monoterapijom lijekom Lonsurf
(vidjeti tabelu 8 i slike 3 i 4).

Tabela 8 – Rezultati efikasnosti iz kliničke studije faze III (SUNLIGHT)
kod pacijenata oboljelih od metastatskog kolorektalnog karcinoma

+--------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| | Lonsurf sa | Lonsurf |
| | bevacizumabom | |
| | | (N = 246) |
| | (N = 246) | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj smrtnih slučajeva, | 148 (60,2) | 183 (74,4) |
| N (%) | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS (u | 10,8 [9,4; 11,8] | 7,5 [6,3; 8,6] |
| mjesecima)^(a) [95% | | |
| CI]^(b) | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika [95% CI] | 0,61 [0,49; 0,77] |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| P-vrijednost^(c) | < 0,001 (jednostrano) |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti (prema procejni istraživača) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj slučajeva | 206 (83,7) | 236 (95,9) |
| progresije bolesti ili | | |
| broj smrtnih slučajeva, | | |
| N (%) | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS (u | 5,6 [4,5; 5,9] | 2,4 [2,1; 3,2] |
| mjesecima)^(a) [95% | | |
| CI]^(b) | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika [95% CI] | 0,44 [0,36; 0,54] |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| P-vrijednost^(c) | < 0,001 (jednostrano) |
+--------------------------+---------------------------------------------------+

^(a)Procjena pomoću Kaplan-Meier-ove metode.

^(b)Metode Brookmayer-a i Crowley-a.

^(c)Stratifikovani log-rank test (stratifikacija u odnosu na: regiju,
vrijeme od prve dijagnoze metastaze, RAS status).

Slika 3- Kaplan- Meier-ove krive ukupnog preživljavanja kod pacijenata
oboljelih od metastatskog kolorektalnog karcinoma (SUNLIGHT)

Vjerovatnoća preživljavanja (%)

Lonsurf+bevacizumab

Odnos rizika za smrt, 0.61 (95% CI, 0.49-0.77)

P<0.001 (jednostano)

Lonsurf

OS (Mjeseci od randomizacije)

Broj pacijenata sa rizikom

Lonsurf+bevacizumab

Lonsurf

Slika 4 - Kaplan- Meier-ove krive preživljavanja bez progresije bolesti
kod pacijenata oboljelih od metastatskog kolorektalnog karcinoma
(SUNLIGHT)

Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%)

Lonsurf+bevacizumab

PFS (Mjeseci od randomizacije)

Broj pacijenata sa rizikom

Lonsurf+bevacizumab

Lonsurf

Odnos rizika za smrt, 0.44 (95% CI, 0.36-0.54)

P<0.001 (jednostrano)

Lonsurf

Benefit u smislu OS i PFS je konzistentno primijećen, u svim
stratifikovanim randomizacijama i unaprijed određenim podgrupama,
uključujući pol, starost (< 65 godina, ≥ 65 godina), lokaciju primarne
bolesti (desno, lijevo), ECOG PS učinka (0, ≥1), prethodna hirurška
resekcija, broj metastatskih mjesta (1-2, ≥ 3), odnos neutrofila i
limfocita (engl. Neutrophils to Lymnpocytes Ratio, NLR) (NLR < 3, NLR ≥
3), broj prethodnih protokola za liječenje metastatske bolesti (1, ≥ 2),
BRAF status, status mikrosatelitske nestabilnosti (enlg. Microsatellite
instability, MSI), prethodno liječenje lijekom bevacizumab i zatim
lijekom regorafenib.

Metastatski karcinom želuca

Klinička efikasnost i bezbednost lijeka Lonsurf su procjenjivani u
internacionalnoj, randomiziranoj, dvostruko-slijepoj,
placebom-kontrolisanoj studiji faze III (TAGS) kod pacijenata sa
prethodno liječenim metastatskim karcinomom želuca (uključujući
adenokarcinam gastroezofagealnog spoja), koji su prethodno liječeni sa
najmanje 2 sistemska terapijska režima za uznapredovalu bolest,
uključujući hemoterapiju zasnovanu na fluoropirimidinima, platini i ili
taksanima ili irinotekanu, uz ciljanu terapiju humanog epidermalnog
faktora rasta 2 (HER2), gdje je bila primjenjiva. Primarni parametar
praćenja efikasnosti je bilo ukupno preživljavanje (engl. overall
survival – OS), a pomoćni parametri praćenja efikasnosti su bili
preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival -
PFS), ukupan odgovor na terapiju (engl. overall response rate - ORR),
stepen kontrole bolesti (engl. disease control rate - DCR), vrijeme do
pogoršanja ECOG performans statusa ≥2 (engl. time to deterioration of
ECOG performance status ≥2) i kvalitet života (engl. Quality of Life -
QoL). Procjena tumora, u skladu sa verzijom 1.1 kriterijuma za procjenu
odgovora solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid
Tumours - RECIST), je obavljana od strane istraživača/radiologa svakih 8
nedelja.

Ukupno je 507 pacijenata randomizovano u odnosu 2 :1 na terapiju lijekom
Lonsurf (N = 337) uz najbolju potpornu njegu (engl. Best Supportive Care
– BSC) ili na terapiju placebom (N = 170) uz BSC. Doziranje lijeka
Lonsurf je zasnovano na površini tijela pacijenta (engl. Body Surface
Area - BSA) sa početnom dozom od 35 mg/m2/doza.

Ispitivana terapija primenjivana je oralno, dva puta dnevno, nakon
jutarnjeg i večernjeg obroka, 5 dana nedeljno, uz 2 dana pauze od
uzimanja lijeka, tokom 2 nedelje, nakon čega je slijedila pauza od 14
dana bez uzimanja lijeka, a ovakav način davanja je ponavljan na svake 4
nedelje. Pacijenti su nastavljali da primaju terapiju sve do pojave
progresije bolesti, ili neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 4.2).

Od 507 randomizovanih pacijenata, medijana starosti je bila 63 godine;
73% su činili pacijenti muškog pola, 70% su bili pripadnici bele rase,
16% su bili pacijenti azijske/orijentalne rase, a <1%
crne/afričko-američke rase. Svi pacijenti su, na početku ispitivanja,
imali 0 ili 1 ECOG) (engl. Eastern Cooperative Oncology Group)
performans status (PS). Primarno mjesto bolesti je bio želudac (71,0%)
ili gastroezofagealna spojnica (28,6%) ili oboje (0,4%). Medijana broja
prethodnih linija terapije metastatske bolesti bila je 3. Skoro svi
(99,8%) pacijenti su prethodno primali fluoropirimidine, 100% ih je
prethodno primalo terapiju platinom i 90,5% je primalo terapiju
taksanima. Približno pola (55,4%) pacijenata je prethodno primalo
irinotekan, 33,3% je prethodno primalo ramuricumab, i 16,6% je primalo
prethodnu ciljnu HER2 terapiju. Dvije terapijske grupe su bile uporedive
u smislu demografskih karakteristika pacijenata i karakteristika bolesti
na početku ispitivanja.

Analiza ukupnog preživljavanja (OS) u studiji sprovedena, kako je i
planirano, za 76% (N = 384) događaja, pokazala je statistički značajno
preživljavanje kod pacijenata koji su primali lijek Lonsurf sa BSC, u
poređenju sa onima koji su dobijali placebo sa BSC (HR: 0,69; 95%
interval pouzdanosti [CI] od 0,56 do 0,85; jednostrana i dvostrana p
vrijednost je bila 0,0003, odnosno 0,006), što odgovara smanjenju rizika
od smrti za 31% u grupi liječenoj lijekom Lonsurf. Medijana ukupnog
preživljavanja (OS) je bila 5,7 mjeseci (95% interval pouzdanosti [CI]
od 4,8 do 6,2) za grupu liječenu lijekom Lonsurf u odnosu na 3,6 mjeseci
(95% interval pouzdanosti [CI] od 3,1 do 4,1) za placebo grupu, sa
stopom jednogodišnjeg preživljavanja od 21,2%, odnosno 13,0%.

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) je značajno poboljšano kod
pacijenata koji su primali lijek Lonsurf plus BSC u poređenju sa placebo
plus BCS (HR: 0,57; 95% interval pouzdanosti [CI] [0,47 do 0,70]; p <
0,0001) (vidjeti Tabelu 9, Sliku 5, i Sliku 6).

Tabela 9 – Rezultati efikasnosti iz kliničke studije faze III (TAGS) kod
pacijenata oboljelih od metastatskog karcinoma želuca

+:-------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| | Lonsurf sa BSC | Placebo sa BSC |
| | | |
| | (N = 337) | (N = 170) |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupno preživljavanje |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj smrtnih slučajeva, | 244 (72,4) | 140 (82,4) |
| N (%) | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana OS (u | 5,7 [4,8 – 6,2] | 3,6 [3,1 – 4,1] |
| mjesecima)^(a) [95% | | |
| CI]^(b) | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika [95% CI] | 0.69 [0.56, 0.85] |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| P-vrijednost^(c) | 0.0003 (jednostrano), 0.0006 (dvostrano) |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Broj slučajeva | 287 (85.2) | 156 (91.8) |
| progresije bolesti ili | | |
| broj smrtnih slučajeva, | | |
| N (%) | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS (u | 2.0 [1.9, 2.3] | 1.8 [1.7, 1.9] |
| mjesecima)^(a) [95% | | |
| CI]^(b) | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika [95% CI] | 0.57 [0.47, 0.70] |
+--------------------------+---------------------------------------------------+
| P-vrijednost^(c) | < 0,0001 (jednostrani i dvostrani test) |
+--------------------------+---------------------------------------------------+

^(a)Procjena pomoću Kaplan- Meier-ove metode.

^(b)Metode Brookmayer-a i Crowley-a.

^(c)Stratifikovani log-rank test (stratifikacija u odnosu na: regiju,
ECOG status na početku, prethodna terapija ramucirumabom).

Slika 5 – Kaplan- Meier-ove krive ukupnog preživljavanja kod pacijenata
oboljelih od metastatskog karcinoma želuca (TAGS

Odnost rizika za smrt 0,68 (95% CI, 0,58-0,81)

P<0,.0001

Placebo

Vjerovatnoća preživljavanja(%)

Lonsurf

Placebo

Lonsurf

Broj pacijenata sa rizikom:

Slika 6 - Kaplan-Meier-ove krive ukupnog preživljavanja kod pacijenata
oboljelih od metastatskog karcinoma želuca (TAGS)

Odnos rizika za progresiju bolesti ili smrt 0,57 (95% CI, 0,47-0,70)

P<0,0001 (jednostrano ili dvostrano)

Lonsurf

Placebo

Mjeseci od randomizacije

Placebo

Lonsurf

Br pacijenata sa rizikom:

Vjerovatnoća preživljavanja bez progresije bolesti (%)

Korist u smislu OS i PFS je uočavana konzistentno, u svim
randomizacijskim stratumima i kroz sve prethodno definisane podgrupe,
uključujući pol, starost (< 65; ≥ 65 godina), etničko porijeklo, ECOG
performans status, prethodna terapija ramucirumabom, prethodna terapija
irinotekanom, broj prethodnih terapijskih režima (2; 3; ≥ 4), prethodna
gastrektomija, mesto primarnog tumora (želudac, gastroezofagealna
spojnica) i HER2 status.

Objektivan odgovor na terapiju (eng. overall response rate, ORR)
(kompletan odgovor + djelimičan odgovor) nije bio značajno veći kod
pacijenata liječenih lijekom Lonsurf (4.5% naspram 2.1 %, p-vrijednost =
0.2833) ali DCR (kompletan odgovor ili djelimičan odgovor ili stabilna
bolest) jeste bio značajno veći kod pacijenata liječenih lijekom Lonsurf
(44.1% vs 14.5%, p < 0.0001).

Medijana vremena do pogoršanja ECOG performans statusa na ≥2 je bila 4,3
mjeseca za grupu liječenu lijekom Lonsurf, u odnosu na 2,3 mjeseca za
placebo grupu sa odnosom rizika 0,69 (95% CI: 0.562, 0.854), p
vrijednost = 0.0005.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odstupila od zahtjeva za podnošenje
rezultata studija sa lijekom Lonsurf u svim podgrupama pedijatrijske
populacije u liječenju refraktornog metastatskog kolorektalnog karcinoma
i kod refraktarnog metastatskog karcinoma želuca (vidjeti dio 4.2 za
podatke o upotrebi kod djece).

Stariji pacijenti

Na raspolaganju su ograničeni podaci za pacijente liječene lijekom
Lonsurf starosti 75 i više:

- 87 pacijenata (10%) u združenim podacima studija RECOURSE i TAGS, od
kojih su 2 pacijenta bili starosti od 85 godina ili starijih. Uticaj
lijeka Lonsurf na ukupno preživljavanje bio je sličan kod pacijenata
mlađih od 65 godina i onih od ≥ 65 godina starosti.

- 58 pacijenata (12%) bilo je starosti 75 godina i više, od kojih je 1
pacijent bio 85 godina ili stariji u studiji SUNLIGHT. Efekat lijeka
Lonsurf u kombinaciji sa bevacizumabom na ukupno preživljavanje bio je
sličan kod pacijenata < 65 godina i ≥ 65 godina.

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon oralne primjene lijeka Lonsurf sa radioaktivno označenim
[¹⁴C]-trifluridinom, resorbuje se najmanje 57% datog trifluridina, a
samo 3% unijete doze se izluči u fecesu. Nakon oralne primjene lijeka
Lonsurf sa radioaktivno označenim [¹⁴C]-tipiracil hidrohloridom,
resorbuje se najmanje 27% datog tipiracil-hidrohlorida, a 50% ukupne
doze radioaktivnosti se izluči u fecesu, što ukazuje na umjerenu
gastrointestinalnu resorpciju tipiracil-hidrohlorida.

Nakon davanja pojedinačne doze lijeka Lonsurf (35 mg/m²) kod pacijenata
sa uznapredovalim solidnim tumorima, srednje vrijeme postizanja
maksimalne koncentracije u plazmi (t_(max)) za trifluridin bilo je oko 2
sata, a za tipiracil-hidrohlorid oko 3 sata.

U farmakokinetičkoj (PK) analizi nakon primjene više doza lijeka Lonsurf
(35 mg/m²/doza, dva puta dnevno, 5 dana nedjeljno, uz 2 dana pauze od
uzimanja lijeka, tokom 2 nedjelje, iza kojih slijedi pauza od uzimanja
lijeka od 14 dana, a zatim se cijeli ovaj ciklus ponavlja svake 4
nedjelje), površina ispod krive koncentracija-vrijeme trifluridina, od
početnog vremena (0) do vremena posljednje mjerljive koncentracije
(PIK_(0-posljednje)), bila je oko 3 puta veća, a maksimalna
koncentracija (C_(max)) bila je oko 2 puta veća nakon davanja više doza
(dvanaesti dan prvog ciklusa) lijeka Lonsurf, u poređenju sa
vrijednostima nakon davanja pojedinačne doze lijeka (prvi dan prvog
ciklusa).

Međutim, nakon sljedećih ciklusa davanja lijeka Lonsurf (dvanaesti dan
drugog i trećeg ciklusa), nije došlo do akumulacije
tipiracil-hidrohlorida, niti do dalje akumulacije trifluridina. Nakon
davanja višestrukih doza lijeka Lonsurf (35 mg/m²/doza, dva puta dnevno)
kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima, srednje vrijeme
postizanja maksimalne koncentracije u plazmi (t_(max)) za trifluridin
bilo je oko 2 sata, a za tipiracil-hidrohlorid oko 3 sata.

Doprinos tipiracil-hidrohlorida

Primjena pojedinačne doze lijeka Lonsurf (35 mg/m²/doza) dovela je do
37-strukog povećanja srednje vrijednosti površine ispod krive
(PIK_(0-poslednje)) trifluridina, 22-strukog povećanja C_(max)
trifluridina, uz smanjenu varijabilnost u poređenju sa davanjem samog
trifluridina (35 mg/m²/doza).

Uticaj hrane

Kada je lijek Lonsurf, u dozi od 35 mg/m²/doza, primijenjen kod 14
pacijenata sa solidnim tumorima nakon uzimanja standardizovanog obroka
sa visokim sadržajem masnoće i kalorija, nije došlo do promjena u
vrijednostima površine ispod krive koncentracija-vreme trifluridina
(PIK), ali je uočeno smanjenje vrijednosti C_(max) trifluridina i
vrijednosti C_(max) i PIK tipiracil-hidrohlorida za oko 40% u poređenju
sa njihovim vrijednostima kada je lijek primjenjivan našte. U kliničkim
ispitivanjima lijek Lonsurf je primjenjivan u vremenu od jednog sata
nakon konzumiranja jutarnjeg i večernjeg obroka (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Vezivanje trifluridina za proteine plazme kod ljudi iznosilo je preko
96%, a trifluridin se uglavnom vezivao za albumin. Vezivanje
tipiracil-hidrohlorida za proteine plazme bilo je manje od 8%. Nakon
pojedinačne doze lijeka Lonsurf (35 mg/m²) kod pacijenata sa
uznapredovalim solidnim tumorima, prividni volumen distribucije (Vd/F)
trifluridina bio je 21l, a tipiracil-hidrohlorida 333 l.

Biotransformacija

Trifluridin se uglavnom metaboliše preko TPaze i obrazuje neaktivni
metabolit, FTY. Resorbovani trifluridin se metaboliše i izlučuje u urinu
u obliku FTY i izomera trifluridin-glukuronida. Uočeni su i ostali,
manje značajni metaboliti, 5-karboksiuracil i
5-karboksi-2’-deoksiuridin, ali njihove koncentracije u plazmi i urinu
bile su niske, ili u tragovima.

Tipiracil-hidrohlorid se nije metabolisao u ljudskom
homogenatu jetre (S9 frakcija), niti u krioprezerviranim humanim
hepatocitima. Tipiracil-hidrohlorid je bio najznačajniji sastojak, a
6-hidroksimetiluracil glavni metabolit konzistentno prisutan u plazmi,
urinu i fecesu kod čoveka.

Eliminacija

Nakon primjene više doza lijeka Lonsurf u preporučenim dozama i režimu
doziranja, srednje poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) trifluridina bilo
je 1,4 sata prvog dana prvog ciklusa, a 2,1 sat dvanaestog dana prvog
ciklusa. Srednje poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) tipiracil
hidrohlorida bilo je 2,1 sat prvog dana prvog ciklusa, a 2,4 sata
dvanaestog dana prvog ciklusa.

Nakon davanja pojedinačne doze lijeka Lonsurf (35 mg/m²) kod pacijenata
sa uznapredovalim solidnim tumorima, oralni klirens (CL/F) trifluridina
bio je 10,5 l/sat, a tipiracil hidrohlorida 109 l/sat. Nakon oralne
primjene pojedinačne doze lijeka Lonsurf sa radioaktivno označenim
[¹⁴C]-trifluridinom, ukupno kumulativno izlučivanje radioaktivnosti bilo
je 60% od unijete doze. Veći dio radioaktivnosti eliminiše se preko
urina (55% unijete doze) tokom 24 sata, a manje od po 3% se eliminiše
preko fecesa i izdahnutog vazduha. Nakon oralne primjene pojedinačne
doze lijeka Lonsurf sa radioaktivno označenim [¹⁴C]-tipiracil
hidrohloridom, izlučena radioaktivnost je iznosila 77% unijete doze, od
čega je 27% izlučeno urinom, a 50% fecesom.

Linearnost/nelinearnost:

U jednoj studiji određivanja doze (15 do 30 mg/m², dva puta dnevno), PIK
od 0 do 10 sati (PIK₀₋₁₀) trifluridina imala je veću tendenciju porasta
od one koja se očekivala na osnovu povećanja doze. Međutim, vrijednosti
oralnog klirensa (CL/F) i prividnog volumena distribucije (Vd/F)
trifluridina bile su uglavnom konstantne pri rasponu doza od 20 do 35
mg/m². Kao što je to slučaj kod ostalih parametara izloženosti
trifluridinu i tipiracil hidrohloridu, izgleda da su i ovi parametri
bili proporcionalni primijenjenoj dozi lijeka.

Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata

Starost, pol i rasa

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, nije uočen klinički
značajan uticaj starosti, pola ili rase na farmakokinetiku trifluridina
ili tipiracil-hidrohlorida.

Oštećenje funkcije bubrega

Od 533 pacijenta koji su, u RECOURSE studiji primali lijek Lonsurf, njih
306 (57%) su imali normalnu funkciju bubrega (CrCl ≥ 90 ml/min), 178
(33%) pacijenata su imali blago (CrCl = 60 - 89 ml/min), a 47 (9%)
umjereno oštećenje funkcije bubrega (CrCl = 30 - 59 ml/min). Nedostajali
su podaci za 2 pacijenta. U ovu studiju nijesu bili uključeni pacijenti
sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, izloženost lijeku
Lonsurf kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl =
60 - 89 ml/min) bila je slična onoj kod pacijenata sa normalnom
funkcijom bubrega (CrCl ≥ 90 ml/min). Povećana izloženost lijeku Lonsurf
uočena je kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl
= 30 - 59 ml/min). Procijenjena vrijednost klirensa kreatinina (CrCl)
bila je značajna kovarijansa za CL/F u finalnim modelima i trifluridina,
i tipiracil-hidrohlorida. Srednjit relativni odnos vrijednosti PIK za
trifluridin kod pacijenata sa blagim (n=38) oštećenjem funkcije bubrega
bio je 1,31, a 1,43 kod pacijenata sa umjerenim (n=16) oštećenjem
funkcije bubrega, u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom
funkcijom (n=84), a za tipiracil-hidrohlorid 1,34, odnosno 1,65.

U posebnom istraživanju procijenjena je farmakokinetika trifluridina i
tipiracil-hidrohlorida kod pacijenta koji boluju od karcinoma s
normalnom funkcijom bubrega (CL_(CR) ≥ 90 ml/min, N=12), blagim
oštećenjem funkcije bubrega (CL_(CR) = 60 do 89 ml/min, N=12) umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega (CL_(CR) = 30 do 59 ml/min, N=11) ili teško
oštećenom funkcijom bubrega (CL_(CR) = 15 do 29 ml/min, N = 8).
Pacijeneti sa teškim oštećenjem fukcije bubrega primali su prilagođenu
početnu dozu od 20 mg/m² primijenjenu dva puta dnevno (smanjenu na 15
mg/m² primijenjenu dva puta dnevno na osnovu individualne bezbjednosti i
podnošljivosti). Učinak oštećenja funkcije bubrega nakon ponovljene
primjene je bio 1,6 i 1,4 puta povećanje ukupne izloženosti trifluridinu
kod pacijenata sa umjerenim, odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega,
u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega; C_(max) je
ostao sličan. Ukupna izloženost tipiracil-hidrohloridu kod pacijenata sa
umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega nakon ponovljene primjene
je bila 2,3 odnosno 4,1 puta veća, u poređenju sa pacijentima sa
normalnom funkcijom bubrega; ovo je povezano sa smanjenim klirensom sa
povećanjem oštećenja funkcije bubrega.

Farmakokinetika trifluridina i tipiracil-hidrohlorida nije ispitivana sa
terminalnim stadijumom oštećenja funkcije bubrega (CL_(CR) manji od 15
ml/min ili neophodna dijaliza) (vidjeti dioe 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, parametri funkcije
jetre, uključujući alkalnu fosfatazu (ALP, 36-2322 U/l), aspartat
aminotransferazu (AST, 11-197 U/l), alanin-aminotransferazu (ALT, 5-182
U/l) i ukupni bilirubin (0,17-3,20 mg/dl), nijesu bili značajne
kovarijanse za farmakokinetičke parametre trifluridina ili
tipiracil-hidrohlorida. Uočeno je da serumski albumin ima značajan
uticaj na klirens trifluridina, sa negativnom korelacijom. Za niske
vrijednosti albumina u rasponu od 2,2 do 3,5 g/dl, odgovarajuće
vrijednosti klirensa kreatinina kreću se u rasponu od 4,2 do 3,1 l/sat.

Izvedena je studija posvećena ispitivanju farmakokinetike trifluridina i
tipiracil-hidrohlorida kod pacijenata oboljelih od raka sa blagim ili
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (kriterijumi toksičnosti grupe B i C
Nacionalnog instituta za rak [NCI]) i pacijenti sa normalnom funkcijom
jetre. Na osnovu ograničenih podataka sa značajnom varijabilnošću,
nijesu primijećene statistički značajne razlike u farmakokinetici kod
pacijenata sa normalnom funkcijom jetre u odnosu na pacijente sa blagim
ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nije primijećena korelacija za
trifluridin, kao ni za tipiracil-hidrohlorid između farmakokinetičkih
parametara i aspartat aminotransferaze (AST) i/ili ukupnog serumskog
bilirubina. Poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) i odnos akumulacije
trifluridina i tipiracil-hidrohlorida je sličan između pacijenata sa
umjerenim i blagim oštećenjem funkcije jetre i pacijenata sa normalnom
funkcijom jetre.

Ne postoji potreba za podešavanjem početne doze kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Gastrektomija

Nije bilo moguće da se, u populacionim farmakokinetičkim analizama,
ispita uticaj gastrektomije na farmakokinetičke parametre zato što je u
ispitivanju učestvovalo samo nekoliko pacijenata kod kojih je urađena
gastrektomija (1% od ukupnog broja pacijenata).

In vitro ispitivanja interakcija

Trifluridin je supstrat TPaze, ali se ne metaboliše posredstvom
citohroma P450 (CYP). Tipiracil hidrohlorid se ne metaboliše u ljudskom
homogenatu jetre (S9 frakcija), niti u krioprezerviranim humanim
hepatocitima.

In vitro studije pokazale su da trifluridin, tipiracil hidrohlorid i FTY
(neaktivni metabolit trifluridina) nijesu inhibirali ispitivane CYP
izoforme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2E1 i CYP3A4/5). In vitro procjena ukazuje da trifluridin, tipiracil
hidrohlorid i FTY nijesu ispoljili induktivno dejstvo na humane CYP1A2,
CYP2B6 ili CYP3A4/5. Stoga se ne očekuje da bi trifluridin i
tipiracil-hidrohlorid mogli da uzrokuju ili da budu podložni, značajnim
interakcijama među ljekovima koje se odigravaju posredstvom CYP.

In vitro ispitivanje trifluridina i tipiracil-hidrohlorida je sprovedeno
korišćenjem humanih transportera za preuzimanje i efluks transportera
(trifluridin sa MDR1, OATP1B1, OATP1B3 i BCRP; tipiracil-hidrohlorid sa
OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 i BCRP). Na osnovu in vitro studija, ni
trifluridin, niti tipiracil-hidrohlorid, nijesu bili inhibitori ili
supstrati humanih transportera za preuzimanje i efluks transportera,
osim transportera OCT2 i MATE1. Tipiracil-hidrohlorid je bio inhibitor
OCT2 i MATE1 in vitro, ali u koncentracijama koje su bile značajno veće
od maksimalnih koncentracija (C_(max)) u plazmi čovjeka u stanju
dinamičke ravnoteže. Stoga je mala vjerovatnoća da bi, kada se
primjenjuje u preporučenim dozama, mogao da stupi u interakciju sa
drugim ljekovima zbog inhibicije OCT2 i MATE1. Istovremena primjena
lijeka Lonsurf sa inhibitorima OCT2 i MATE1 može da utiče na transport
tipiracil-hidrohlorida preko OCT2 i MATE1.

Odnos između farmakokinetike i farmakodinamike

Efikasnost i bezbjednost lijeka Lonsurf kod metastatskog kolorektalnog
karcinoma upoređivane su između grupe pacijenata sa visokom izloženošću
lijeku (> medijane) i grupe sa niskom izloženošću lijeku (≤ medijane), a
na osnovu medijane vrijednosti PIK trifluridina. Izgleda da je ukupno
preživljavanje bilo povoljnije u grupi pacijenata sa visokom izloženošću
u poređenju sa pacijentima sa niskom izloženošću lijeku (medijana
vrijednosti ukupnog preživljavanja je bila 9,3 mjeseca u poređenju sa
8,1 mjeseci). Tokom cijelog perioda praćenja nakon završetka
ispitivanja, za sve vrijednosti PIK u obje grupe uočena je bolja
performansa nego kod pacijenata koji su primali placebo. Incidenca
neutropenije gradusa ≥3 bila je veća u grupi pacijenata koji su imali
visoku izloženost trifluridinu (47,8%) u poređenju sa grupom sa niskom
izloženošću lijeku (30,4%).

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Toksičnost ponovljenih doza

Ispitivanje toksičnosti trifluridina/tipiracil hidrohlorida sprovedeno
je na pacovima, psima i majmunima. Utvrđeni ciljni organi toksičnosti su
bili limfatički sistem, hematopoetski sistem i gastrointestinalni trakt.
Sve promjene, kao što su, na primjer, leukopenija, anemija, hipoplazija
kostne srži, atrofične promjene u limfatičkim i hematopoetskim tkivima i
u gastrointestinalnom traktu, bile su reverzibilne u vremenu od 9
nedjelja nakon prestanka uzimanja lijeka. Na zubima pacova koji su
primali trifluridin/tipiracil hidrohlorid uočeno je izbjeljivanje,
lomljivost i malokluzija, ali ove pojave se smatraju specifičnim za
glodare i nijesu relevantne za ljude.

Karcinogeneza i mutageneza

Nijesu sprovedene dugotrajne studije na životinjama za ispitivanje
karcinogenog potencijala trifluridina/tipiracil hidrohlorida.
Genotoksičnost trifluridina je dokazana testom reverznih mutacija kod
bakterija, testom za detekciju hromozomskih aberacija u kultivisanim
ćelijama sisara, i mikronukleusnim testom kod miševa. Stoga, lijek
Lonsurf treba posmatrati kao potencijalno kancerogen.

Reproduktivna toksičnost

Rezultati dobijeni iz ispitivanja na životinjama nijesu pokazali da
trifluridin i tipiracil hidrohlorid utiču na fertilnost mužjaka i ženki
pacova. Povećanje korpus luteuma i povećanje broja implantiranih
embriona su uočeni kod ženki pacova koje su dobijale velike doze lijeka,
ali se to nije smatralo za neželjeno dejstvo (vidjeti dio 4.6). Dokazano
je da lijek Lonsurf uzrokuje smrt embriona i fetusa i embriofetalnu
toksičnost kod trudnih ženki pacova kada se primjenjuje u dozama koje su
manje od kliničke izloženosti lijeku. Nijesu sprovedena ispitivanja
perinatalne/postnatalne razvojne toksičnosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgro tablete

Laktoza, monohidrat;

Skrob, kukuruzni, preželatinizovani;

Stearinska kiselina.

Film tablete

Lonsurf, 15 mg + 6,14 mg:

Hipromeloza;

Makrogol 8000;

Titan dioksid (E171);

Magnezijum stearat.

Lonsurf, 20 mg + 8,19 mg:

Hipromeloza;

Makrogol 8000:

Titan dioksid (E171);

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172);

Magnezijum stearat.

Mastilo za štampu

Šelak;

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172);

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172);

Titan dioksid (E171);

Boja indigo karmin aluminium lake (E132);

Karnauba vosak;

Talk.

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3. Rok upotrebe

3 godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je aluminijum/aluminijumski blister sa laminiranim
desikantom (kalcijum oksid) koji sadrži 10 tableta.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera
(ukupno 20 film tableta) ili 6 blistera (ukupno 60 film tableta) i
Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Nakon rukovanja tabletama treba oprati ruke.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76

81 000 Podgorica

Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Lonsurf, film tableta, 15 mg + 6.14 mg, blister, 20 (2x10) film tableta:
2030/19/555 - 8133

Lonsurf, film tableta, 15 mg + 6.14 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
2030/19/556 - 8134

Lonsurf, film tableta, 20 mg + 8.19 mg, blister, 20 (2x10) film tableta:
2030/19/557 - 8135

Lonsurf, film tableta, 20 mg + 8.19 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
2030/19/558 - 8136

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Lonsurf, film tableta, 15 mg + 6.14 mg, blister, 20 (2x10) film tableta:
14.10.2019. godine

Lonsurf, film tableta, 15 mg + 6.14 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
14.10.2019. godine

Lonsurf, film tableta, 20 mg + 8.19 mg, blister, 20 (2x10) film tableta:
14.10.2019. godine

Lonsurf, film tableta, 20 mg + 8.19 mg, blister, 60 (6x10) film tableta:
14.10.2019. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Mart, 2025. godine