Lokelma uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Lokelma 5 g prašak za oralnu suspenziju
Lokelma 10 g prašak za oralnu suspenziju
INN: natrijum cirkonijum ciklosilikat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Lokelma 5 g prašak za oralnu suspenziju
Svaka kesica sadrži 5 g natrijum cirkonijum ciklosilikata
Svaka kesica od 5 g sadrži približno 400 mg natrijuma.
Lokelma 10 g prašak za oralnu suspenziju
Svaka kesica sadrži 10 g natrijum cirkonijum ciklosilikata
Svaka kesica od 10 g sadrži približno 800 mg natrijuma.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za oralnu suspenziju.
Bijeli do sivi prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Lokelma je indikovan za terapiju hiperkalijemije kod odraslih
pacijenata (vidjeti djelove 4.4. i 5.1.).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Faza korekcije
Preporučena početna doza lijeka Lokelma iznosi 10 g koji se daju tri
puta dnevno, oralnim putem, kao suspenzija u vodi. Kada se postigne
normokalijemija, treba se pridržavati režima održavanja (vidjeti u
nastavku).
Normokalijemija se obično postiže u roku od 24 do 48 sati. Ukoliko su
pacijenti hipokalijemični i 48 sati nakon terapije, isti režim može se
nastaviti još 24 sata. Ukoliko se normokalijemija ne postigne 72 sata
nakon terapije, treba uzeti u obzir druge terapijske pristupe.
Faza održavanja
Kada se postigne normokalijemija, potrebno je ustanoviti minimalnu
efektivnu dozu lijeka Lokelma radi sprečavanja recidiva hiperkalijemije.
Preporučuje se početna doza od 5 g jednom dnevno, uz moguću titraciju do
10 g jednom dnevno ili do 5 g jednom svakog drugog dana, po potrebi,
kako bi se održao normalan nivo kalijuma. Za terapiju održavanja ne bi
trebalo koristiti više od 10 g jednom dnevno.
Nivoe kalijuma u serumu treba redovno pratiti tokom terapije (vidjeti
dio 4.4)
Propuštena doza
Ukoliko pacijent propusti dozu, treba ga uputiti da uzme sljedeću
uobičajenu dozu u uobičajeno vrijeme.
Posebne populacije
Pacijenti sa insuficijencijom bubrega
Za pacijente sa insuficijencijom bubrega koji nijesu na hroničnoj
dijalizi nijesu potrebne promjene u odnosu na normalnu dozu.
Pacijentima na dijalizi lijek Lokelmu treba dozirati samo u dane kada se
ne ide na dijalizu. Preporučena početna doza je 5 g jednom dnevno. Za
uspostavljanje normokalijemije (4,0-5,0 mmol/l), doza se može titrirati
gore ili dolje nedjeljno na osnovu vrijednosti kalijuma u serumu prije
dijalize nakon duge međudijalize interval (LIDI). Doza se može
prilagođavati u intervalima od nedjelju dana u koracima od 5 g do 15 g
jednom dnevno u danima kada nema dijalize. Preporučuje se praćenje nivoa
kalijuma u serumu nedjeljno dok je doza prilagođena; kada se uspostavi
normokalijemija, potrebno je redovno kontrolisati kalijum (npr. mjesečno
ili češće na osnovu kliničke procjene uključujući promjene kalijuma u
ishrani ili ljekovi koji utiču na kalijum u serumu).
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Za pacijente s oštećenjem jetre nijesu potrebne promjene u odnosu na
normalne doze.
Starija populacija
Za ovu populaciju ne preporučuju se posebne smjernice za doziranje i
primjenu.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Lokelma nijesu utvrđene kod djece i
adolescenata (mlađih od 18 godina). Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
Cijeli sadržaj vrećice(a) treba isprazniti u čašu za piće koja sadrži
približno 45 ml vode i dobro promiješati. Tečnost bez ukusa treba popiti
dok je još mutna. Prašak se neće otopiti. Ako se prašak slegne, tečnost
treba ponovno promiješati i uzeti. Ako je potrebno, isperite čašu s više
vode kako biste osigurali da se sav sadržaj popije.
Suspenzija se može uzimati uz obrok ili nezavisno od obroka.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Nivoi kalijuma u serumu
Kalijum u serumu treba pratiti kada je to klinički indikovano,
uključujući period nakon promjena ljekova koji utiču na koncentraciju
kalijuma u serumu (npr. inhibitore sistema renin-angiotenzin-aldosteron
(RAAS) ili diuretike) i nakon titracije doze lijeka Lokelma.
Učestalost praćenja će zavisiti od niza faktora uključujući druge
ljekove, napredovanja hronične bubrežne bolesti i unos kalijuma hranom.
Hipokalijemija
Može se zabilježiti hipokalijemija (vidjeti dio 4.8.). U takvim
slučajevima može biti potrebna titracija doze kao što je opisano za
doziranje u okviru održavanja kako bi se spriječila umjerena do teška
hipokalijemija. Kod pacijenata sa teškom hipokalijemijom, primjenu
lijeka Lokelma treba prekinuti i treba ponovo procijeniti pacijenta.
Produženje QT intervala
Tokom korigovanja hiperkalijemije, može se zabilježiti produženje QT
intervala kao fiziološki rezultat pada nivoa koncentracije kalijuma u
serumu.
Rizik interakcije sa rendgen zracima
Natrijum cirkonijum ciklosilikat može biti nepropustljiv za rendgen
zrake. Ukoliko se pacijentu snima abdomen rendgen zracima, lica koja
obavljaju snimanje treba to da imaju u vidu.
Intestinalna perforacija
Rizik od intestinalne perforacije uz primjenu lijeka Lokelma trenutno
nije poznat. Pošto je intestinalna perforacija zabilježena sa vezivačima
kalijuma, uključujući lijek Lokelm, potrebno je obratiti posebnu pažnju
na znake i simptome koji se odnose na intestinalnu perforaciju.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži otprilike 400 mg natrijuma po dozi od 5 g, što je 20%
dnevnog unosa od 2 g natrijuma za odrasle osobe koji preporučuje SZO.
Smatra se da lijek Lokelma ima visok sadržaj natrijuma. To posebno treba
uzeti u obzir za osobe koje su na ishrani sa malom količinom soli.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Uticaj drugih ljekova na natrijum cirkonijum ciklosilikat
Pošto se natrijum cirkonijum ciklosilikat ne resorbuje i ne metaboliše u
organizmu, ne očekuje se da će drugi ljekovi uticati na farmakološko
djelovanje natrijum cirkonijum ciklosilikata.
Uticaj natrijum cirkonijum ciklosilikata na druge ljekove
Pošto se natrijum cirkonijum ciklosilikat ne resorbuje i ne metaboliše u
organizmu, niti značajno vezuje druge ljekove, postoji ograničeni uticaj
na druge ljekove. Natrijum cirkonijum ciklosilikat može privremeno
povisiti želudačni pH resorpcijom jona vodonika i može izmijeniti
rastvorljivost i resorpcionu kinetiku istovremeno primijenjenih ljekova
čija bioraspoloživost zavisi od vrijednosti pH. U kliničkoj studiji
interakcije između ljekova sprovedenoj na zdravim ispitanicima,
istovremena primjena natrijum cirkonijum ciklosilikata i amlodipina,
klopidogrela, atorvastatina, furosemida, glipizida, varfarina, losartana
ili levotiroksina nije dovela do klinički značajnih interakcija između
ljekova. Kao i kod istovremene primjene dabigatrana sa drugim
modifikatorima želudačne kisjeline, vrijednosti C_(max) i PIK
dabigatrana bile su otprilike 40% niže pri istovremenoj primjeni sa
natrijum cirkonijum ciklosilikatom. Ni za jedan od tih ljekova nije
potrebno podešavati dozu, niti vremenski razdvajati njihovu primjenu.
Ipak, natrijum cirkonijum ciklosilikat treba primijeniti najmanje 2 sata
prije ili 2 sata nakon primjene oralnih medicinskih proizvoda čija
bioraspoloživost u klinički značajnoj mjeri zavisi od želudačne pH.
Primjeri ljekova koje treba primijeniti 2 sata prije ili nakon uzimanja
natrijum cirkonijum ciklosilikata kako bi se izbjegla moguća interakcija
zbog povišene želudačne pH su azolni antimikotici (ketokonazol,
itrakonazol i posakonazol), HIV agensi (atazanavir, nelfinavir,
indinavir, ritonavir, sakvinavir, raltegravir, ledipasvir i rilpivirin)
i inhibitori tirozin kinaze (erlotinib, dasatinib i nilotinib).
Natrijum cirkonijum ciklosilikat može se istovremeno primijeniti bez
razmaka između primjene doza sa oralnim medicinskim proizvodima čija
bioraspoloživost ne zavisi od pH vrijednosti.
U drugom ispitivanju lijek-lijek interakcija na zdravim dobrovoljcima,
istovremena primjena Lokelme od 15 g s takrolimusom od 5 mg rezultirala
je smanjenjem PIK i C_(max) takrolimusa za 37% odnosno 29%.
Stoga, takrolimus treba uzeti najmanje 2 sata prije ili nakon lijeka
Lokelma. U istoj studiji, istovremena primjena lijeka Lokelme i
ciklosporina nije pokazala klinički značajnu interakciju.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu dostupni humani podaci o efektu natrijum cirkonijum ciklosilikata
na plodnost. Kod pacova nije bilo efekta na plodnost tretmanom natrijum
cirkonijum ciklosilikatom.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni natrijum cirkonijum ciklosilikata kod trudnica.
Studije sprovedene na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna
štetna dejstva u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3.).
Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Lokelma tokom
trudnoće.
Dojenje
U postnatalnom ispitivanju sa pacovima, izloženost majke natrijum
cirkonijum ciklosilikatu nije imala dejstvo na postnatalni razvoj. Zbog
svojih fizičko-hemijskih svojstava, natrijum cirkonijum ciklosilikat ne
podliježe sistemskoj resorpciji i stoga se ne očekuje njegovo
izlučivanje u majčino mlijeko. Pošto je sistemska izloženost dojilje
natrijum cirkonijum ciklosilikatu zanemarljiva, ne očekuju se dejstva na
dojeno novorođenče/odojče. Lijek Lokelma se može uzimati tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Lokelma nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Hipokalijemija (4,1%) i događaji povezani sa edemom (5,7%) su bila
najčešće prijavljena neželjena dejstva.
U 2 klinička ispitivanja s otvorenim izlaganjem lijeku Lokelma do 1
godine u 874 ispitanika, sljedeći događaji su prijavljeni od strane
istraživača: gastrointestinalni događaji (zatvor (2,9%), mučnina (1,6%),
proliv (0,9%), abdominalna bol/nadimanje (0,5%) i povraćanje (0,5%)]; i
reakcije preosjetljivosti [osip (0,3%) i svrab (0,1%)]. Ovi događaji
bili su blage do umjerene težine i nijedna nije prijavljena kao
ozbiljan. Događaji bi se uglavnom povukli sa nastavkom liječenja. S
obzirom na otvoreni dizajn ispitivanja ne može se utvrditi uzročna
povezanost između tih događaja i lijeka Lokelma.
U kliničkim studijama sprovedenim u zemljama sa predominantno azijskom
populacijom, konstipacija kao neželjeno dejstvo kod pacijenata koji su
primali lijek LOKELMA, koji nijesu bili na hemodijalizi, se javljala sa
procijenjenom učestalošću od 8,9%. Ovo neželjeno dejstvo se povlačilo
podešavanjem doze ili prekidom terapije.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Bezbjednosni profil lijeka Lokelma procjenjivan je u kliničkim
ispitivanjima koja su uključivala 1760 pacijenata, od kojih je njih 507
bilo izloženo lijeku u periodu od godinu dana.
Neželjena dejstva iz kontrolisanih ispitivanja i post-marketinških
izvještaja prikazane su u tabeli 1. Neželjena dejstva su klasifikovane
prema učestalosti i sistemu organa. Za određivanje učestalosti
neželjenih dejstava korišćene su sljedeće kategorije: Veoma često
(≥ 1/10), često (od ≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (od ≥ 1/1000 do
< 1/100), rijetko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10
000), nije poznato (ne može se procijeniti na osnovu postojećih
podataka).
Tabela 1. Lista neželjenih reakcija u kliničkim studijama i
post-marketinškim izvještajima
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Klasa sistema organa | Česta |
+===================================+==================================+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Hipokalijemija |
| | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Konstipacija |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Opšti poremećaji i stanja na | Događaji povezani sa edemom |
| mjestu primjene | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Hipokalijemija
U kliničkim ispitivanjima kod 4,1% pacijenata liječenih lijekom Lokelma
se razvila hipokalijemija, s vrijednošću kalijuma u serumu nižom od 3,5
mmol/l, koja se povukla nakon podešavanja doze ili prekida primjene
lijeka Lokelma.
Događaji povezani sa edemom
Događaje povezane sa edemom, uključujući retenciju tečnosti,
generalizovani edem, hipervolemiju, lokalizovani edem, edem, periferni
edem i periferno oticanje, prijavilo je 5,7% pacijenata liječenih
lijekom Lokelma. Ti događaji su zabilježeni samo u fazi održavanja i
češće su zabilježeni kod pacijenata liječenih dozom od 15 g. Do 53%
pacijenata je liječeno uvođenjem diuretika ili podešavanjem doze
diuretika; ostalima nije bilo potrebno liječenje.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Predoziranje natrijum cirkonijum ciklosilikatom može da dovede do
hipokalijemije. Treba provjeriti nivo kalijuma u serumu i po potrebi
nadoknaditi kalijum.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
Farmakoterapijska grupa: Ostali terapijski proizvodi: Ljekovi za
liječenje hiperkalijemije i hiperfosfatemije
ATC šifra: V03AE10
Mehanizam dejstva
Natrijum cirkonijum ciklosilikat je nepolimerni anorganski prašak
jednolične mikroporozne strukture koji se ne resorbuje i koji
preferencijalno vezuje kalijum u zamjenu za katjone vodonika i
natrijuma. Natrijum cirkonijum ciklosilikat je in vitro visoko
selektivan za jone kalijuma, čak i u prisustvu drugih katjona, kao što
su katjoni kalcijuma i magnezijuma. Natrijum cirkonijum ciklosilikat
vezuje kalijum kroz cijeli gastrointestinalni (GI) trakt i smanjuje
koncentraciju nevezanog kalijuma u gastrointestinalnom lumenu, na taj
način snižavajući nivoe kalijuma u serumu i povećavajući njegovo
izlučivanje fecesom kako bi se otklonila hiperkalijemija.
Farmakodinamska dejstva
Natrijum cirkonijum ciklosilikat počinje da snižava koncentraciju
kalijuma u serumu već 1 sat nakon ingestije i normokalijemija može biti
postignuta obično tokom 24 do 48 sati. Natrijum cirkonijum ciklosilikat
ne utiče na koncentracije kalcijuma ili magnezijuma u serumu niti na
izlučivanje natrijuma putem mokraće. Postoji bliska korelacija između
početnih vrijednosti kalijuma u serumu i nivoa dejstva; pacijenti sa
višim početnim vrijednostima kalijuma u serumu imaju veće sniženje nivoa
kalijuma u serumu. Izlučivanje kalijuma putem mokraće je smanjeno kao
posljedica snižene koncentracije kalijuma u serumu. U studiji sa zdravim
ispitanicima koji su primali lijek Lokelma u dozi od 5 g ili 10 g jednom
dnevno tokom četiri dana, sniženje koncentracije kalijuma u serumu
zavisno od doze i ukupno izlučivanje kalijuma putem mokraće bilo je
praćeno povećanjima srednje vrijednosti izlučivanja kalijuma fecesom.
Nijesu zabilježene statistički značajne promjene u izlučivanju natrijuma
mokraćom.
Nije bilo studija za ispitivanje farmakodinamike kada se natrijum
cirkonijum ciklosilikat uzima sa hranom ili bez nje.
Pokazalo se da natrijum cirkonijum ciklosilikat vezuje amonijak in vitro
i in vivo, uklanjajući tako amonijak i povećavajući nivoe bikarbonata u
serumu. Kod pacijenata liječenih lijekom Lokelma vrijednost bikarbonata
porasla je za 1,1 mmol/l sa dozom od 5 g jednom dnevno, 2,3 mmol/l sa
dozom od 10 g jednom dnevno i 2,6 mmol/l sa dozom od 15 g jednom dnevno,
dok je srednja vrijednost porasta nivoa bikarbonata kod pacijenata koji
su primali placebo iznosila 0,6 mmol/l. U uslovima u kojima drugi
faktori koji utiču na renin i aldosteron nijesu bili kontrolisani, lijek
Lokelma je, nezavisno od doze, doveo do promjene srednje vrijednosti
nivoa aldosterona u serumu (raspon: od -30% do -31%) u poređenju sa
grupom koja je primala placebo (+14%). Nije zabilježen dosljedan efekat
na sistolini i dijastolini krvni pritisak.
Pored toga, zabilježena su srednja smanjenja urea nitrata u krvi (BUN) u
grupi liječenoj dozom od 5 g (1,1 mg/dl) i onoj liječenoj dozom od 10 g
(2,0 mg/dl) tri put dnevno, u poređenju sa malim srednjim povećanjima u
grupi koja je primala placebo (0,8 mg/dl) i onoj liječenoj niskom dozom
natrijum cirkonijum ciklosilikata (0,3 mg/dl).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Dejstva lijeka Lokelma na snižavanje nivoa kalijuma dokazana su u tri
randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana ispitivanja sa
pacijentima sa hiperkalijemijom. Sve tri studije ispitivale su početno
dejstvo lijeka Lokelma na korekciju hiperkalijemije tokom perioda od 48
sati, a dvije studije su ispitivale održavanje postignute
normokalijemije. Studije terapije održavanja obuhvatile su pacijente sa
hroničnom bubrežnom bolešću (58%), srčanom insuficijencijom (10%),
dijabetes melitusom (62%) i one liječene RAAS inhibitorima (68%). Pored
toga, u dvije otvorene studije terapije održavanja ispitivana je
dugotrajna bezbjednost lijeka Lokelma. U tih pet studija bilo je
uključeno 1760 pacijenata koji su primali doze lijeka Lokelma; 507 njih
bilo je izloženo lijeku najmanje 360 dana. Osim toga, efikasnost i
bezbjednost lijeka Lokelma ispitivana je u dvostruko slijepom, placebom
kontrolisanom ispitivanju sa 196 pacijenata sa hiperkalijemijom na
hroničnoj hemodijalizi koji su primali doze lijeka Lokelma tokom 8
nedjelja. U tim studijama, lijek Lokelma je snizio nivoe kalijuma u
serumu i održavao ih je u normalnim vrijednostima nezavisno od osnovnog
uzroka hiperkalijemije, godina života, pola, rase, komorbiditeta ili
istovremene primjene RAAS inhibitora. Nijesu nametnuta nikakva
ograničenja u ishrani; pacijenti su upućeni da nastave da se hrane kao i
obično, bez ikakvih specifičnih promjena.
1. studija
Dvofazna, placebom kontrolisana studija primjene radi korekcije i
održavanja
Dvodjelno, dvostruko slijepo, randomizovano, placebom kontrolisano
kliničko ispitivanje uključivalo je 753 pacijenta (srednje starosti od
66 godina, raspona od 22 do 93 godine) sa hiperkalijemijom (5 do ≤ 6,5
mmol/l; prosječna početna vrijednost kalijuma: 5,3 mmol/l), među kojima
su bili pacijenti sa hroničnom bubrežnom bolešću, srčanom
insuficijencijom, dijabetes melitusom i oni liječeni RAAS inhibitorima.
Tokom faze korekcije, pacijenti su randomizovani da primaju lijek
Lokelma (1,25 g, 2,5 g, 5 g ili 10 g) ili placebo, koji su uzimali tri
puta dnevno tokom prvih 48 sati (tabela 2).
Tabela 2. Faza korekcije (1. studija): Procenat normokalijemičnih
ispitanika nakon 48 sati primanja lijeka Lokelma
+----------------------------+---------+-----------------------------------------------+
| | | Doza lijeka Lokelma (tri puta dnevno) |
+----------------------------+---------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| | Placebo | 1,25 g | 2,5 g | 5 g | 10 g |
+============================+=========+===========+===========+===========+===========+
| N | 158 | 154 | 141 | 157 | 143 |
+----------------------------+---------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Početni nivo kalijuma u | 5,3 | 5,4 | 5,4 | 5,3 | 5,3 |
| serumu, mmol/l | | | | | |
+----------------------------+---------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Normokalijemični tokom 48 | 48 | 51 | 68 | 78 | 86 |
| sati, % | | | | | |
+----------------------------+---------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| p‑vrijednost u poređenju | | NZ | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 |
| sa placebom | | | | | |
+----------------------------+---------+-----------+-----------+-----------+-----------+
NZ: nije značajno
Lijek Lokelma u dozi od 10 g primijenjen tri puta dnevno snizio je
vrijednost kalijuma u serumu za 0,7 mmol/l nakon 48 sati (p < 0,001 u
poređenju sa placebom); statistički značajno sniženje nivoa kalijuma za
14% zabilježeno je 1 sat nakon prve doze. Pacijenti sa višim početnim
vrijednostima kalijuma imali su jači odgovor na lijek Lokelma. Pacijenti
kojima su vrijednosti kalijuma prije liječenja bile iznad 5,5 mmol/l
(prosječna početna vrijednost: 5,8 mmol/l) imali su prosječno smanjenje
za 1,1 mmol/l nakon 48 sati, dok su oni sa početnim vrijednostima
kalijuma od 5,3 mmol/l ili manje imali prosječno smanjenje za 0,6 mmol/l
pri najvišoj dozi.
Pacijenti koji su postigli normokalijemiju nakon primanja lijeka Lokelma
tokom faze korekcije bili su ponovo randomizovani za primanje placeba
jednom dnevno ili lijeka Lokelma jednom dnevno u istoj dozi u kojoj su
ga primali tri puta dnevno tokom faze korekcije (tabela 3).
Tabela 3. Faza održavanja (12 dana, 1. studija): Srednji broj
normokalijemijskih dana
+---------------------------+----------------------------------------------------------+
| | Terapija u fazi održavanja (jednom dnevno) |
+---------------------------+---------------------+---------------------+--------------+
| | Placebo | Lokelma | P‑vrijednost |
| | | | u poređenju |
| | | | sa placebom |
+---------------------------+----------+----------+----------+----------+--------------+
| Doza lijeka Lokelma u | n | Dana | n | Dana | |
| fazi korekcije | | | | | |
+===========================+==========+==========+==========+==========+==============+
| 1,25 g tri puta dnevno | 41 | 7,6 | 49 | 7,2 | NZ |
+---------------------------+----------+----------+----------+----------+--------------+
| 2,5 g tri puta dnevno | 46 | 6,2 | 54 | 8,6 | 0,008 |
+---------------------------+----------+----------+----------+----------+--------------+
| 5 g tri puta dnevno | 68 | 6,0 | 64 | 9,0 | 0,001 |
+---------------------------+----------+----------+----------+----------+--------------+
| 10 g tri puta dnevno | 61 | 8,2 | 63 | 10,2 | 0,005 |
+---------------------------+----------+----------+----------+----------+--------------+
NZ: nije značajno
Na kraju perioda održavanja, kada se lijek Lokelma više nije
primjenjivao, prosječni nivoi kalijuma porasli su do vrijednosti blizu
početnih.
2. studija
Višefazna, placebom kontrolisana studija održavanja sa dodatnom
otvorenom fazom
U korekcionoj fazi studije, 258 pacijenata sa hiperkalijemijom
(prosječna početna vrijednost: 5,6; raspon: 4,1 – 7,2 mmol/l) primalo je
10 g lijeka Lokelma tri puta dnevno tokom 48 sati. Smanjenja nivoa
kalijuma zabilježena su 1 sat nakon prve doze lijeka Lokelma od 10 g.
Medijana vremena do pojave normokalijemije iznosila je 2,2 sata; 66%
pacijenata je postiglo normokalijemiju nakon 24 sata, a 88% njih nakon
48 sati. Odgovor na lijek bio je jači kod pacijenata sa težom
hiperkalijemijom; vrijednosti kalijuma u serumu smanjile su se za 0,8,
1,2 i 1,5 mmol/l kod pacijenata kojima je početna vrijednost kalijuma u
serumu bila < 5,5, od 5,5 do 5,9 odnosno ≥ 6 mmol/l.
Pacijenti koji su postigli normokalijemiju (vrijednosti kalijuma između
3,5 i 5 mmol/l) bili su randomizovani na dvostruko slijep način za
primanje jedne od tri doza lijeka Lokelma (5 g [n = 45], 10 g [n = 51],
15 g [n = 56]) ili placeba (n = 85) jednom dnevno tokom 28 dana
(dvostruko slijepa, randomizovana faza prekida primjene lijeka).
Procenat ispitanika sa prosječnom vrijednošću kalijuma u serumu < 5,1
mmol/l od 8. do 29. dana studije (tronedjeljni period) bio je veći među
pacijentima liječenim lijekom Lokelma u dozi od 5 g, 10 g i 15 g jednom
dnevno (80%, 90% odnosno 94%) u odnosu na one koji su primali placebo
(46%). Srednje vrijednosti sniženja nivoa kalijuma u serumu uz doze
lijeka Lokelma od 5 g, 10 g i 15 g jednom dnevno, odnosno uz placebo,
iznosile su 0,77 mmol/l, 1,10 mmol/l, 1,19 mmol/l odnosno 0,44 mmol/l,
dok je procenat pacijenata kod kojih je održana normokalijemija iznosio
71%, 76%, 85% odnosno 48%.
Rezultati (otvorene) faza održavanja uz titraciju lijeka Lokelma: 123
pacijenta su ušla u otvorenu fazu od 11 mjeseci. Procenat ispitanika sa
prosječnom vrijednošću kalijuma u serumu < 5,1 mmol/l iznosio je 88%, a
prosječan nivo kalijuma u serumu 4,66 mmol/l; procenat izmjerenih
vrijednosti kalijuma u serumu ispod 3,5 mmol/l bio je manji od 1%,
procenat vrijednosti između 3,5 i 5,1 mmol/l bio je 77%, a između
3,5 i 5,5 mmol/l bio je 93%, bez obzira na druge faktore koji bi mogli
da utiču na kalijum u serumu. Liječenje je prekinuto na dan izlaska iz
studije (365. dan).
Procjene vremena do relapsa za fazu održavanja prema Kaplan–Majerovoj
metodi pokazale su da vrijeme do relapsa zavisi od doze, a medijana tog
vremena uz dozu od 5 g kretala se od 4 dana do 21 dan, zavisno od
početnih vrijednosti kalijuma u serumu. Kalijum u serumu treba
periodično kontrolisati, a dozu lijeka Lokelma titrirati kako je opisano
u dijelu 4.2.
Na slici 1 prikazane su srednje vrijednosti kalijuma u serumu tokom faze
korekcije i faze održavanja u studiji.
Slika 1. Faza korekcije i faza održavanja (2. studija): srednja
vrijednost kalijuma u serumu tokom vremena sa 95% CI
[]
Titrirana doza održavanja (dan)
Fiksna doza održavanja (dan)
15 g
5 g
10 g*
Bez terapije
Kraj studije
Izlazak
Korekcija (sat)
Titrirana doza
Placebo
10 g
Srednja vrijednost kalijuma sa 95% CI (mmol/L)
Izlazak = posljednja doza u roku od 1 dana od posljednje doze, Kraj
studije (7 dana +/- 1 dan nakon posljednje doze)
* Davan tri puta dnevno
3. studija
Studija sa pacijentima sa hroničnom bubrežnom bolešću i hiperkalijemijom
Ova studija je bila dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija uz
postupno povećavanje doze, sa 90 pacijenata (60 pacijenata liječenih
lijekom Lokelma; 30 kontrolnih ispitanika) sa početnom vrijednošću eGFR
od 30 do 60 ml/min/1,73 m² i hiperkalijemijom (početna vrijednost
kalijuma u serumu: 5,2 mmol/l; raspon: 4,6 – 6 mmol/l). Pacijenti su
bili randomizovani za primanje lijeka Lokelma u dozama koje su se
postupno povećavale (0,3 g, 3 g i 10 g) ili placeba, tri puta dnevno uz
obroke, tokom dva do četiri dana. Primarna krajnja tačka bila je brzina
promjene nivoa kalijuma u serumu u odnosu na početnu vrijednost tokom
prva 2 dana liječenja. Ispitivanje je postiglo primarnu krajnju tačku sa
dozama lijeka Lokelma od 3 g i 10 g u odnosu na placebo. Lijek Lokelma u
dozi od 10 g i 3 g doveo je do maksimalnih sniženja čije su srednje
vrijednosti iznosile 0,92 mmol/l odnosno 0,43 mmol/l. Prikupljanje
uzoraka mokraće tokom 24 sata pokazalo je da je lijek Lokelma smanjio
izlučivanje kalijuma putem mokraće za 15,8 mmol/24 sata u odnosu na
početnu vrijednost, dok je uz placebo zabilježeno povećanje za 8,9
mmol/24 sata (p < 0,001). Izlučivanje natrijuma ostalo je nepromijenjeno
u odnosu na placebo (povećanje za 25,4 mmol/24 sata uz dozu od 10 g u
odnosu na povećanje za 36,9 mmol/24 sata uz placebo [NZ]).
4. studija
Dvofazna, multicentrična otvorena studija bezbjednosti i efikasnosti sa
više doza
U ovoj studiji su se procjenjivala dugoročna (do 12 mjeseci) dejstva
lijeka Lokelma kod 751 ispitanika sa hiperkalijemijom (prosječna početna
vrijednost kalijuma u serumu: 5,59 mmol/l; raspon: 4,3 – 7,6 mmol/l).
Komorbiditeti su uključivali hroničnu bubrežnu bolest (65%), dijabetes
melitus (64%), srčanu insuficijenciju (15%) i hipertenziju (83%).
Primjenu diuretika prijavio je 51% ispitanika, a primjenu RAAS
inhibitora 70%. Tokom faze korekcije, lijek Lokelma se primjenjivao u
dozi od 10 g tri puta dnevno tokom najmanje 24 sata, a najviše 72 sata.
Ispitanici koji su tokom 72 sata postigli normokalijemiju (3,5 – 5,0
mmol/l, uključujući navedene vrijednosti) ušli su u fazu održavanja u
okviru studije. Svi ispitanici su u fazi održavanja primali lijek
Lokelma u početnoj dozi od 5 g jednom dnevno, koja se mogla povećavati u
intervalima od 5 g jednom dnevno (do maksimalno 15 g jednom dnevno) ili
smanjivati (do minimalno 5 g svaki drugi dan) na osnovu režima
titracije.
Normokalijemija je postignuta kod 494/748 (66%), 563/748 (75%) i 583/748
(78%) ispitanika nakon 24, 48 i 72 sata doziranja u okviru faze
korekcije, sa prosječnim smanjenjem nivoa kalijuma u serumu od 0,81
mmol/l, 1,02 mmol/l odnosno 1,10 mmol/l nakon 24 (n = 748), 48 (n = 104)
odnosno 72 (n = 28) sata. Normokalijemija je zavisila od početne
koncentracije kalijuma, pa je tako kod ispitanika sa najvećim početnim
koncentracijama kalijuma u serumu zabilježeno najizraženije smanjenje
vrijednosti kalijuma nakon uvođenja ispitivanog lijeka, ali i najmanji
procenat onih koji su postigli normokalijemiju. 126 pacijenata je imalo
početnu vrijednost kalijuma u serumu ≥ 6,0 mmol/l (srednja vrijednost
kalijuma na početku: 6,28 mmol/l). Kod tih ispitanika je na kraju faze
korekcije zabilježena srednja vrijednost smanjenja za 1,37 mmol/l.
Tabela 4. Faza korekcije (4. studija): procenat ispitanika sa
koncentracijama kalijuma u serumu između 3,5 i 5,0 mmol/l, uključujući
navedene vrijednosti, ili između 3,5 i 5,5 mmol/l, uključujući navedene
vrijednosti, navedeno prema danu faze korekcije – populacija predviđena
za liječenje (ITT)
+---------------+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| Faza | Lokelma 10 g tri puta dnevno (N = 749) |
| korekcije | |
| (FK) | |
| +--------------------------------------------+--------------------------------------------+
| | Kalijum u serumu 3,5 do 5,0 mmol/l, | Kalijum u serumu 3,5 do 5,5 mmol/l, |
| | uključujući navedene vrijednosti | uključujući navedene vrijednosti |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | n/N | Procenat | 95% CI | n/N | Procenat | 95% CI |
+===============+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+
| FK nakon 24 | 494/748 | 0,660 | 0,625, 0,694 | 692/748 | 0,925 | 0,904, 0,943 |
| sata | | | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| FK nakon 48 | 563/748 | 0,753 | 0,720, 0,783 | 732/748 | 0,979 | 0,965, 0,988 |
| sati | | | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| FK nakon 72 | 583/748 | 0,779 | 0,748, 0,809 | 738/748 | 0,987 | 0,976, 0,994 |
| sata / | | | | | | |
| Posljednja FK | | | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
Napomena: Kod jednog ispitanika vrijednost nakon primjene doze izmjerena
je više od jednog dana nakon posljednje doze. Stoga je taj ispitanik
mogao da bude uključen u ITT populaciju za fazu korekcije; međutim, ta
vremenska tačka je isključena iz analize.
Normokalijemija se održala dok su pacijenti primali lijek, a nakon
prekida primjene srednja vrijednost kalijuma u serumu se povećala. Među
pacijentima koji su na početku uzimali RAAS inhibitore, njih 89% nije
prekinulo terapiju RAAS inhibitorima, a njih 74% je moglo da nastavi da
prima istu dozu tokom faze održavanja, dok je među onima koji na početku
nijesu uzimali RAAS inhibitore, njih 14% moglo da započne tu terapiju.
Tokom faze održavanja normokalijemija se održala kod 75,6% ispitanika
uprkos primjeni RAAS inhibitora.
Slika 2 prikazuje srednje vrijednosti kalijuma u serumu tokom faze
korekcije i faze održavanja.
Slika 2: Faza korekcije i faza održavanja u otvorenoj studiji od 12
mjeseci (4. studija) – srednja vrijednost kalijuma u serumu tokom
vremena sa 95% CI
[]
CPBL
MPBL
Bez terapije
10 g
Izlazak Kraj studije
Titrirana doza
Kalijum u serumu sa 95% CI (mmol/l)
Održavanje (dan)
Korekcija (sat)
CPBL = početna vrijednost u fazi korekcije, MPBL = početna vrijednost u
fazi održavanja
Izlazak = posljednja doza u roku od 1 dana od posljednje doze, Kraj
studije (7 dana +/- 1 dan nakon posljednje doze)
5. studija
Randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija sa
pacijentima na hroničnoj hemodijalizi
U ovoj studiji je 196 pacijenata (srednja starost: 58, raspon: 20–86
godina) u završnom stadijumu bubrežne bolesti koji su bili na stabilnoj
dijalizi tokom najmanje 3 mjeseca i koji su imali perzistentnu
hiperkalijemiju prije dijalize bilo randomizovano za primanje lijeka
Lokelma u dozi od 5 g ili placeba jednom dnevno, danima kada se nije
vršila dijaliza. Pri randomizaciji je srednja vrijednost kalijuma u
serumu iznosila 5,8 mmol/l (raspon: 4,2 – 7,3 mmol/l) u grupi koja je
primala lijek Lokelma i 5,9 mmol/l (raspon: 4,2 – 7,3 mmol/l) u grupi
koja je primala placebo. Da bi se postigao nivo kalijuma u serumu prije
dijalize od 4,0 do 5,0 mmol/l, tokom perioda podešavanja doze (prve 4
nedjelje) doza se mogla prilagođavati jednom nedjeljno u koracima od 5 g
sve do doze od 15 g jednom dnevno, na osnovu nivoa kalijuma u serumu
izmjerenih prije dijalize nakon dugog interdijaliznog intervala. Doza
postignuta na kraju perioda prilagođavanja doze održavana je tokom
perioda evaluacije od 4 nedjelje koji je uslijedio. Na kraju perioda
podešavanja doze, 37%, 43% odnosno 19% pacijenata primalo je lijek
Lokelma 5 g, 10 g odnosno 15 g. Procenat respondenata, definisanih kao
ispitanici kod kojih se vrijednost kalijuma u serumu prije dijalize
održala između 4,0 i 5,0 mmol/l kod najmanje 3 od 4 dijalize nakon dugog
interdijaliznog intervala i koji tokom perioda evaluacije nijesu primili
terapiju za hitno snižavanje nivoa kalijuma, iznosio je 41% u grupi
liječenoj ljekom Lokelma i 1% u grupi koja je primala placebo (p
< 0,001) (vidjeti sliku 3).
U post-hoc analizama broj mjerenja u kojima su pacijenti imali
vrijednosti kalijuma u serumu između 4,0 i 5,0 mmol/l nakon dugog
interdijaliznog intervala između tokom perioda evaluacije bio je veći u
grupi liječenoj lijekom Lokelma. U grupi koja je primala lijek Lokelma
24% pacijenata je bilo u tom rasponu prilikom sve 4 posjete, dok u grupi
koja je primala placebo nije zabilježen nijedan slučaj. Post-hoc analiza
pokazala je da je procenat pacijenata kod kojih se vrijednost kalijuma u
serumu održala između 3,5 i 5,5 mmol/l kod najmanje 3 od 4 dijalize
nakon dugog interdijaliznog intervala tokom perioda evaluacije iznosio
70% u grupi liječenoj lijekom Lokelma i 21% u grupi koja je primala
placebo.
Na kraju liječenja srednja vrijednost kalijuma u serumu iznosila je 3,6
mmol/l (raspon: 2,6 – 5,7 mmol/l) u grupi koja je primala lijek Lokelma
i 3,9 mmol/l (raspon: 2,2 – 7,3 mmol/l) u grupi koja je primala placebo.
Nije bilo razlika između grupe koja je primala lijek Lokelma i grupe
koja je primala placebo u pogledu interdijaliznog povećanja tjelesne
mase (IDWG). Interdijalizno povećanje tjelesne mase bilo je definisano
kao tjelesna mase prije dijalize minus tjelesna mase poslije dijalize i
mjereno je nakon dugog interdijaliznog intervala.
Slika 3: Srednje vrijednosti nivoa kalijuma u serumu prije dijalize
tokom vremena kod pacijenata na hroničnoj dijalizi
[]
Placebo
Lokelma
Ispitanici (n)
PK (dan)
Evaluacija (dan)
Podešavanje doze (dan)
Skrining (dan)
Lokelma
Placebo
Kalijum u serumu sa 95% CI (mmol/l)
PK – period kontrole
Prikazani stupci greške odgovaraju intervalima pouzdanosti od 95%.
n = broj pacijenata za koje nijesu nedostajali podaci o izmjerenim
vrijednostima kalijuma pri određenoj posjeti.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove oslobodila je proizvođača obaveze da
dostavi rezultate ispitivanja sa lijekom Lokelma za jednu ili više
podgrupa pedijatrijske populacije kod djece muškog i ženskog pola od
rođenja do manje od 18 godina života, sa hiperkalijemijom (vidjeti dio
4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Natrijum cirkonijum ciklosilikat je anorgansko, nerastvorivo jedinjenje
koje ne podliježe enzimskom metabolizmu. Pored toga, kliničke studije su
pokazale da ne dolazi do njegove sistemske resorpcije. U studiji masenog
balansa in vivo sprovedenoj na pacovima, natrijum cirkonijum
ciklosilikat pronađen je u fecesu, bez dokaza sistemske resorpcije. S
obzirom na navedene faktore i nerastvorivost lijeka, nijesu sprovedene
studije in vivo ni in vitro koje bi ispitale njegovo dejstvo na enzime
citohroma P450 (CYP450) ili aktivnost transportera.
Eliminacija
Natrijum cirkonijum ciklosilikat se eliminiše putem fecesa.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija farmakološke bezbjednosti lijeka, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i reproduktivne i
razvojne toksičnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Nema.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
5 ili 10 g praška u kesicama od PET/alu/LLDPE ili PET/LDPE/alu/EAA/LLDPE
laminata.
Veličine pakovanja: 3 ili 30 kesica.
Ne moraju sve veličine pakovanja biti u prometu na tržištu.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih uslova za odlaganje.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Lokelma, prašak za oralnu suspenziju, 5 g, kesica, 30x5 g:
2030/22/1520 - 3611
Lokelma, prašak za oralnu suspenziju, 10 g, kesica, 3x10 g:
2030/22/1521 - 3613
Lokelma, prašak za oralnu suspenziju, 10 g, kesica, 30x10 g:
2030/22/1519 - 3614
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
11.07.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Lokelma 5 g prašak za oralnu suspenziju
Lokelma 10 g prašak za oralnu suspenziju
INN: natrijum cirkonijum ciklosilikat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Lokelma 5 g prašak za oralnu suspenziju
Svaka kesica sadrži 5 g natrijum cirkonijum ciklosilikata
Svaka kesica od 5 g sadrži približno 400 mg natrijuma.
Lokelma 10 g prašak za oralnu suspenziju
Svaka kesica sadrži 10 g natrijum cirkonijum ciklosilikata
Svaka kesica od 10 g sadrži približno 800 mg natrijuma.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za oralnu suspenziju.
Bijeli do sivi prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Lokelma je indikovan za terapiju hiperkalijemije kod odraslih
pacijenata (vidjeti djelove 4.4. i 5.1.).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Faza korekcije
Preporučena početna doza lijeka Lokelma iznosi 10 g koji se daju tri
puta dnevno, oralnim putem, kao suspenzija u vodi. Kada se postigne
normokalijemija, treba se pridržavati režima održavanja (vidjeti u
nastavku).
Normokalijemija se obično postiže u roku od 24 do 48 sati. Ukoliko su
pacijenti hipokalijemični i 48 sati nakon terapije, isti režim može se
nastaviti još 24 sata. Ukoliko se normokalijemija ne postigne 72 sata
nakon terapije, treba uzeti u obzir druge terapijske pristupe.
Faza održavanja
Kada se postigne normokalijemija, potrebno je ustanoviti minimalnu
efektivnu dozu lijeka Lokelma radi sprečavanja recidiva hiperkalijemije.
Preporučuje se početna doza od 5 g jednom dnevno, uz moguću titraciju do
10 g jednom dnevno ili do 5 g jednom svakog drugog dana, po potrebi,
kako bi se održao normalan nivo kalijuma. Za terapiju održavanja ne bi
trebalo koristiti više od 10 g jednom dnevno.
Nivoe kalijuma u serumu treba redovno pratiti tokom terapije (vidjeti
dio 4.4)
Propuštena doza
Ukoliko pacijent propusti dozu, treba ga uputiti da uzme sljedeću
uobičajenu dozu u uobičajeno vrijeme.
Posebne populacije
Pacijenti sa insuficijencijom bubrega
Za pacijente sa insuficijencijom bubrega koji nijesu na hroničnoj
dijalizi nijesu potrebne promjene u odnosu na normalnu dozu.
Pacijentima na dijalizi lijek Lokelmu treba dozirati samo u dane kada se
ne ide na dijalizu. Preporučena početna doza je 5 g jednom dnevno. Za
uspostavljanje normokalijemije (4,0-5,0 mmol/l), doza se može titrirati
gore ili dolje nedjeljno na osnovu vrijednosti kalijuma u serumu prije
dijalize nakon duge međudijalize interval (LIDI). Doza se može
prilagođavati u intervalima od nedjelju dana u koracima od 5 g do 15 g
jednom dnevno u danima kada nema dijalize. Preporučuje se praćenje nivoa
kalijuma u serumu nedjeljno dok je doza prilagođena; kada se uspostavi
normokalijemija, potrebno je redovno kontrolisati kalijum (npr. mjesečno
ili češće na osnovu kliničke procjene uključujući promjene kalijuma u
ishrani ili ljekovi koji utiču na kalijum u serumu).
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Za pacijente s oštećenjem jetre nijesu potrebne promjene u odnosu na
normalne doze.
Starija populacija
Za ovu populaciju ne preporučuju se posebne smjernice za doziranje i
primjenu.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Lokelma nijesu utvrđene kod djece i
adolescenata (mlađih od 18 godina). Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
Cijeli sadržaj vrećice(a) treba isprazniti u čašu za piće koja sadrži
približno 45 ml vode i dobro promiješati. Tečnost bez ukusa treba popiti
dok je još mutna. Prašak se neće otopiti. Ako se prašak slegne, tečnost
treba ponovno promiješati i uzeti. Ako je potrebno, isperite čašu s više
vode kako biste osigurali da se sav sadržaj popije.
Suspenzija se može uzimati uz obrok ili nezavisno od obroka.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Nivoi kalijuma u serumu
Kalijum u serumu treba pratiti kada je to klinički indikovano,
uključujući period nakon promjena ljekova koji utiču na koncentraciju
kalijuma u serumu (npr. inhibitore sistema renin-angiotenzin-aldosteron
(RAAS) ili diuretike) i nakon titracije doze lijeka Lokelma.
Učestalost praćenja će zavisiti od niza faktora uključujući druge
ljekove, napredovanja hronične bubrežne bolesti i unos kalijuma hranom.
Hipokalijemija
Može se zabilježiti hipokalijemija (vidjeti dio 4.8.). U takvim
slučajevima može biti potrebna titracija doze kao što je opisano za
doziranje u okviru održavanja kako bi se spriječila umjerena do teška
hipokalijemija. Kod pacijenata sa teškom hipokalijemijom, primjenu
lijeka Lokelma treba prekinuti i treba ponovo procijeniti pacijenta.
Produženje QT intervala
Tokom korigovanja hiperkalijemije, može se zabilježiti produženje QT
intervala kao fiziološki rezultat pada nivoa koncentracije kalijuma u
serumu.
Rizik interakcije sa rendgen zracima
Natrijum cirkonijum ciklosilikat može biti nepropustljiv za rendgen
zrake. Ukoliko se pacijentu snima abdomen rendgen zracima, lica koja
obavljaju snimanje treba to da imaju u vidu.
Intestinalna perforacija
Rizik od intestinalne perforacije uz primjenu lijeka Lokelma trenutno
nije poznat. Pošto je intestinalna perforacija zabilježena sa vezivačima
kalijuma, uključujući lijek Lokelm, potrebno je obratiti posebnu pažnju
na znake i simptome koji se odnose na intestinalnu perforaciju.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži otprilike 400 mg natrijuma po dozi od 5 g, što je 20%
dnevnog unosa od 2 g natrijuma za odrasle osobe koji preporučuje SZO.
Smatra se da lijek Lokelma ima visok sadržaj natrijuma. To posebno treba
uzeti u obzir za osobe koje su na ishrani sa malom količinom soli.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Uticaj drugih ljekova na natrijum cirkonijum ciklosilikat
Pošto se natrijum cirkonijum ciklosilikat ne resorbuje i ne metaboliše u
organizmu, ne očekuje se da će drugi ljekovi uticati na farmakološko
djelovanje natrijum cirkonijum ciklosilikata.
Uticaj natrijum cirkonijum ciklosilikata na druge ljekove
Pošto se natrijum cirkonijum ciklosilikat ne resorbuje i ne metaboliše u
organizmu, niti značajno vezuje druge ljekove, postoji ograničeni uticaj
na druge ljekove. Natrijum cirkonijum ciklosilikat može privremeno
povisiti želudačni pH resorpcijom jona vodonika i može izmijeniti
rastvorljivost i resorpcionu kinetiku istovremeno primijenjenih ljekova
čija bioraspoloživost zavisi od vrijednosti pH. U kliničkoj studiji
interakcije između ljekova sprovedenoj na zdravim ispitanicima,
istovremena primjena natrijum cirkonijum ciklosilikata i amlodipina,
klopidogrela, atorvastatina, furosemida, glipizida, varfarina, losartana
ili levotiroksina nije dovela do klinički značajnih interakcija između
ljekova. Kao i kod istovremene primjene dabigatrana sa drugim
modifikatorima želudačne kisjeline, vrijednosti C_(max) i PIK
dabigatrana bile su otprilike 40% niže pri istovremenoj primjeni sa
natrijum cirkonijum ciklosilikatom. Ni za jedan od tih ljekova nije
potrebno podešavati dozu, niti vremenski razdvajati njihovu primjenu.
Ipak, natrijum cirkonijum ciklosilikat treba primijeniti najmanje 2 sata
prije ili 2 sata nakon primjene oralnih medicinskih proizvoda čija
bioraspoloživost u klinički značajnoj mjeri zavisi od želudačne pH.
Primjeri ljekova koje treba primijeniti 2 sata prije ili nakon uzimanja
natrijum cirkonijum ciklosilikata kako bi se izbjegla moguća interakcija
zbog povišene želudačne pH su azolni antimikotici (ketokonazol,
itrakonazol i posakonazol), HIV agensi (atazanavir, nelfinavir,
indinavir, ritonavir, sakvinavir, raltegravir, ledipasvir i rilpivirin)
i inhibitori tirozin kinaze (erlotinib, dasatinib i nilotinib).
Natrijum cirkonijum ciklosilikat može se istovremeno primijeniti bez
razmaka između primjene doza sa oralnim medicinskim proizvodima čija
bioraspoloživost ne zavisi od pH vrijednosti.
U drugom ispitivanju lijek-lijek interakcija na zdravim dobrovoljcima,
istovremena primjena Lokelme od 15 g s takrolimusom od 5 mg rezultirala
je smanjenjem PIK i C_(max) takrolimusa za 37% odnosno 29%.
Stoga, takrolimus treba uzeti najmanje 2 sata prije ili nakon lijeka
Lokelma. U istoj studiji, istovremena primjena lijeka Lokelme i
ciklosporina nije pokazala klinički značajnu interakciju.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu dostupni humani podaci o efektu natrijum cirkonijum ciklosilikata
na plodnost. Kod pacova nije bilo efekta na plodnost tretmanom natrijum
cirkonijum ciklosilikatom.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni natrijum cirkonijum ciklosilikata kod trudnica.
Studije sprovedene na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna
štetna dejstva u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3.).
Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Lokelma tokom
trudnoće.
Dojenje
U postnatalnom ispitivanju sa pacovima, izloženost majke natrijum
cirkonijum ciklosilikatu nije imala dejstvo na postnatalni razvoj. Zbog
svojih fizičko-hemijskih svojstava, natrijum cirkonijum ciklosilikat ne
podliježe sistemskoj resorpciji i stoga se ne očekuje njegovo
izlučivanje u majčino mlijeko. Pošto je sistemska izloženost dojilje
natrijum cirkonijum ciklosilikatu zanemarljiva, ne očekuju se dejstva na
dojeno novorođenče/odojče. Lijek Lokelma se može uzimati tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Lokelma nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Hipokalijemija (4,1%) i događaji povezani sa edemom (5,7%) su bila
najčešće prijavljena neželjena dejstva.
U 2 klinička ispitivanja s otvorenim izlaganjem lijeku Lokelma do 1
godine u 874 ispitanika, sljedeći događaji su prijavljeni od strane
istraživača: gastrointestinalni događaji (zatvor (2,9%), mučnina (1,6%),
proliv (0,9%), abdominalna bol/nadimanje (0,5%) i povraćanje (0,5%)]; i
reakcije preosjetljivosti [osip (0,3%) i svrab (0,1%)]. Ovi događaji
bili su blage do umjerene težine i nijedna nije prijavljena kao
ozbiljan. Događaji bi se uglavnom povukli sa nastavkom liječenja. S
obzirom na otvoreni dizajn ispitivanja ne može se utvrditi uzročna
povezanost između tih događaja i lijeka Lokelma.
U kliničkim studijama sprovedenim u zemljama sa predominantno azijskom
populacijom, konstipacija kao neželjeno dejstvo kod pacijenata koji su
primali lijek LOKELMA, koji nijesu bili na hemodijalizi, se javljala sa
procijenjenom učestalošću od 8,9%. Ovo neželjeno dejstvo se povlačilo
podešavanjem doze ili prekidom terapije.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Bezbjednosni profil lijeka Lokelma procjenjivan je u kliničkim
ispitivanjima koja su uključivala 1760 pacijenata, od kojih je njih 507
bilo izloženo lijeku u periodu od godinu dana.
Neželjena dejstva iz kontrolisanih ispitivanja i post-marketinških
izvještaja prikazane su u tabeli 1. Neželjena dejstva su klasifikovane
prema učestalosti i sistemu organa. Za određivanje učestalosti
neželjenih dejstava korišćene su sljedeće kategorije: Veoma često
(≥ 1/10), često (od ≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (od ≥ 1/1000 do
< 1/100), rijetko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10
000), nije poznato (ne može se procijeniti na osnovu postojećih
podataka).
Tabela 1. Lista neželjenih reakcija u kliničkim studijama i
post-marketinškim izvještajima
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Klasa sistema organa | Česta |
+===================================+==================================+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Hipokalijemija |
| | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Konstipacija |
+-----------------------------------+----------------------------------+
| Opšti poremećaji i stanja na | Događaji povezani sa edemom |
| mjestu primjene | |
+-----------------------------------+----------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Hipokalijemija
U kliničkim ispitivanjima kod 4,1% pacijenata liječenih lijekom Lokelma
se razvila hipokalijemija, s vrijednošću kalijuma u serumu nižom od 3,5
mmol/l, koja se povukla nakon podešavanja doze ili prekida primjene
lijeka Lokelma.
Događaji povezani sa edemom
Događaje povezane sa edemom, uključujući retenciju tečnosti,
generalizovani edem, hipervolemiju, lokalizovani edem, edem, periferni
edem i periferno oticanje, prijavilo je 5,7% pacijenata liječenih
lijekom Lokelma. Ti događaji su zabilježeni samo u fazi održavanja i
češće su zabilježeni kod pacijenata liječenih dozom od 15 g. Do 53%
pacijenata je liječeno uvođenjem diuretika ili podešavanjem doze
diuretika; ostalima nije bilo potrebno liječenje.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Predoziranje natrijum cirkonijum ciklosilikatom može da dovede do
hipokalijemije. Treba provjeriti nivo kalijuma u serumu i po potrebi
nadoknaditi kalijum.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
Farmakoterapijska grupa: Ostali terapijski proizvodi: Ljekovi za
liječenje hiperkalijemije i hiperfosfatemije
ATC šifra: V03AE10
Mehanizam dejstva
Natrijum cirkonijum ciklosilikat je nepolimerni anorganski prašak
jednolične mikroporozne strukture koji se ne resorbuje i koji
preferencijalno vezuje kalijum u zamjenu za katjone vodonika i
natrijuma. Natrijum cirkonijum ciklosilikat je in vitro visoko
selektivan za jone kalijuma, čak i u prisustvu drugih katjona, kao što
su katjoni kalcijuma i magnezijuma. Natrijum cirkonijum ciklosilikat
vezuje kalijum kroz cijeli gastrointestinalni (GI) trakt i smanjuje
koncentraciju nevezanog kalijuma u gastrointestinalnom lumenu, na taj
način snižavajući nivoe kalijuma u serumu i povećavajući njegovo
izlučivanje fecesom kako bi se otklonila hiperkalijemija.
Farmakodinamska dejstva
Natrijum cirkonijum ciklosilikat počinje da snižava koncentraciju
kalijuma u serumu već 1 sat nakon ingestije i normokalijemija može biti
postignuta obično tokom 24 do 48 sati. Natrijum cirkonijum ciklosilikat
ne utiče na koncentracije kalcijuma ili magnezijuma u serumu niti na
izlučivanje natrijuma putem mokraće. Postoji bliska korelacija između
početnih vrijednosti kalijuma u serumu i nivoa dejstva; pacijenti sa
višim početnim vrijednostima kalijuma u serumu imaju veće sniženje nivoa
kalijuma u serumu. Izlučivanje kalijuma putem mokraće je smanjeno kao
posljedica snižene koncentracije kalijuma u serumu. U studiji sa zdravim
ispitanicima koji su primali lijek Lokelma u dozi od 5 g ili 10 g jednom
dnevno tokom četiri dana, sniženje koncentracije kalijuma u serumu
zavisno od doze i ukupno izlučivanje kalijuma putem mokraće bilo je
praćeno povećanjima srednje vrijednosti izlučivanja kalijuma fecesom.
Nijesu zabilježene statistički značajne promjene u izlučivanju natrijuma
mokraćom.
Nije bilo studija za ispitivanje farmakodinamike kada se natrijum
cirkonijum ciklosilikat uzima sa hranom ili bez nje.
Pokazalo se da natrijum cirkonijum ciklosilikat vezuje amonijak in vitro
i in vivo, uklanjajući tako amonijak i povećavajući nivoe bikarbonata u
serumu. Kod pacijenata liječenih lijekom Lokelma vrijednost bikarbonata
porasla je za 1,1 mmol/l sa dozom od 5 g jednom dnevno, 2,3 mmol/l sa
dozom od 10 g jednom dnevno i 2,6 mmol/l sa dozom od 15 g jednom dnevno,
dok je srednja vrijednost porasta nivoa bikarbonata kod pacijenata koji
su primali placebo iznosila 0,6 mmol/l. U uslovima u kojima drugi
faktori koji utiču na renin i aldosteron nijesu bili kontrolisani, lijek
Lokelma je, nezavisno od doze, doveo do promjene srednje vrijednosti
nivoa aldosterona u serumu (raspon: od -30% do -31%) u poređenju sa
grupom koja je primala placebo (+14%). Nije zabilježen dosljedan efekat
na sistolini i dijastolini krvni pritisak.
Pored toga, zabilježena su srednja smanjenja urea nitrata u krvi (BUN) u
grupi liječenoj dozom od 5 g (1,1 mg/dl) i onoj liječenoj dozom od 10 g
(2,0 mg/dl) tri put dnevno, u poređenju sa malim srednjim povećanjima u
grupi koja je primala placebo (0,8 mg/dl) i onoj liječenoj niskom dozom
natrijum cirkonijum ciklosilikata (0,3 mg/dl).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Dejstva lijeka Lokelma na snižavanje nivoa kalijuma dokazana su u tri
randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana ispitivanja sa
pacijentima sa hiperkalijemijom. Sve tri studije ispitivale su početno
dejstvo lijeka Lokelma na korekciju hiperkalijemije tokom perioda od 48
sati, a dvije studije su ispitivale održavanje postignute
normokalijemije. Studije terapije održavanja obuhvatile su pacijente sa
hroničnom bubrežnom bolešću (58%), srčanom insuficijencijom (10%),
dijabetes melitusom (62%) i one liječene RAAS inhibitorima (68%). Pored
toga, u dvije otvorene studije terapije održavanja ispitivana je
dugotrajna bezbjednost lijeka Lokelma. U tih pet studija bilo je
uključeno 1760 pacijenata koji su primali doze lijeka Lokelma; 507 njih
bilo je izloženo lijeku najmanje 360 dana. Osim toga, efikasnost i
bezbjednost lijeka Lokelma ispitivana je u dvostruko slijepom, placebom
kontrolisanom ispitivanju sa 196 pacijenata sa hiperkalijemijom na
hroničnoj hemodijalizi koji su primali doze lijeka Lokelma tokom 8
nedjelja. U tim studijama, lijek Lokelma je snizio nivoe kalijuma u
serumu i održavao ih je u normalnim vrijednostima nezavisno od osnovnog
uzroka hiperkalijemije, godina života, pola, rase, komorbiditeta ili
istovremene primjene RAAS inhibitora. Nijesu nametnuta nikakva
ograničenja u ishrani; pacijenti su upućeni da nastave da se hrane kao i
obično, bez ikakvih specifičnih promjena.
1. studija
Dvofazna, placebom kontrolisana studija primjene radi korekcije i
održavanja
Dvodjelno, dvostruko slijepo, randomizovano, placebom kontrolisano
kliničko ispitivanje uključivalo je 753 pacijenta (srednje starosti od
66 godina, raspona od 22 do 93 godine) sa hiperkalijemijom (5 do ≤ 6,5
mmol/l; prosječna početna vrijednost kalijuma: 5,3 mmol/l), među kojima
su bili pacijenti sa hroničnom bubrežnom bolešću, srčanom
insuficijencijom, dijabetes melitusom i oni liječeni RAAS inhibitorima.
Tokom faze korekcije, pacijenti su randomizovani da primaju lijek
Lokelma (1,25 g, 2,5 g, 5 g ili 10 g) ili placebo, koji su uzimali tri
puta dnevno tokom prvih 48 sati (tabela 2).
Tabela 2. Faza korekcije (1. studija): Procenat normokalijemičnih
ispitanika nakon 48 sati primanja lijeka Lokelma
+----------------------------+---------+-----------------------------------------------+
| | | Doza lijeka Lokelma (tri puta dnevno) |
+----------------------------+---------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| | Placebo | 1,25 g | 2,5 g | 5 g | 10 g |
+============================+=========+===========+===========+===========+===========+
| N | 158 | 154 | 141 | 157 | 143 |
+----------------------------+---------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Početni nivo kalijuma u | 5,3 | 5,4 | 5,4 | 5,3 | 5,3 |
| serumu, mmol/l | | | | | |
+----------------------------+---------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| Normokalijemični tokom 48 | 48 | 51 | 68 | 78 | 86 |
| sati, % | | | | | |
+----------------------------+---------+-----------+-----------+-----------+-----------+
| p‑vrijednost u poređenju | | NZ | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 |
| sa placebom | | | | | |
+----------------------------+---------+-----------+-----------+-----------+-----------+
NZ: nije značajno
Lijek Lokelma u dozi od 10 g primijenjen tri puta dnevno snizio je
vrijednost kalijuma u serumu za 0,7 mmol/l nakon 48 sati (p < 0,001 u
poređenju sa placebom); statistički značajno sniženje nivoa kalijuma za
14% zabilježeno je 1 sat nakon prve doze. Pacijenti sa višim početnim
vrijednostima kalijuma imali su jači odgovor na lijek Lokelma. Pacijenti
kojima su vrijednosti kalijuma prije liječenja bile iznad 5,5 mmol/l
(prosječna početna vrijednost: 5,8 mmol/l) imali su prosječno smanjenje
za 1,1 mmol/l nakon 48 sati, dok su oni sa početnim vrijednostima
kalijuma od 5,3 mmol/l ili manje imali prosječno smanjenje za 0,6 mmol/l
pri najvišoj dozi.
Pacijenti koji su postigli normokalijemiju nakon primanja lijeka Lokelma
tokom faze korekcije bili su ponovo randomizovani za primanje placeba
jednom dnevno ili lijeka Lokelma jednom dnevno u istoj dozi u kojoj su
ga primali tri puta dnevno tokom faze korekcije (tabela 3).
Tabela 3. Faza održavanja (12 dana, 1. studija): Srednji broj
normokalijemijskih dana
+---------------------------+----------------------------------------------------------+
| | Terapija u fazi održavanja (jednom dnevno) |
+---------------------------+---------------------+---------------------+--------------+
| | Placebo | Lokelma | P‑vrijednost |
| | | | u poređenju |
| | | | sa placebom |
+---------------------------+----------+----------+----------+----------+--------------+
| Doza lijeka Lokelma u | n | Dana | n | Dana | |
| fazi korekcije | | | | | |
+===========================+==========+==========+==========+==========+==============+
| 1,25 g tri puta dnevno | 41 | 7,6 | 49 | 7,2 | NZ |
+---------------------------+----------+----------+----------+----------+--------------+
| 2,5 g tri puta dnevno | 46 | 6,2 | 54 | 8,6 | 0,008 |
+---------------------------+----------+----------+----------+----------+--------------+
| 5 g tri puta dnevno | 68 | 6,0 | 64 | 9,0 | 0,001 |
+---------------------------+----------+----------+----------+----------+--------------+
| 10 g tri puta dnevno | 61 | 8,2 | 63 | 10,2 | 0,005 |
+---------------------------+----------+----------+----------+----------+--------------+
NZ: nije značajno
Na kraju perioda održavanja, kada se lijek Lokelma više nije
primjenjivao, prosječni nivoi kalijuma porasli su do vrijednosti blizu
početnih.
2. studija
Višefazna, placebom kontrolisana studija održavanja sa dodatnom
otvorenom fazom
U korekcionoj fazi studije, 258 pacijenata sa hiperkalijemijom
(prosječna početna vrijednost: 5,6; raspon: 4,1 – 7,2 mmol/l) primalo je
10 g lijeka Lokelma tri puta dnevno tokom 48 sati. Smanjenja nivoa
kalijuma zabilježena su 1 sat nakon prve doze lijeka Lokelma od 10 g.
Medijana vremena do pojave normokalijemije iznosila je 2,2 sata; 66%
pacijenata je postiglo normokalijemiju nakon 24 sata, a 88% njih nakon
48 sati. Odgovor na lijek bio je jači kod pacijenata sa težom
hiperkalijemijom; vrijednosti kalijuma u serumu smanjile su se za 0,8,
1,2 i 1,5 mmol/l kod pacijenata kojima je početna vrijednost kalijuma u
serumu bila < 5,5, od 5,5 do 5,9 odnosno ≥ 6 mmol/l.
Pacijenti koji su postigli normokalijemiju (vrijednosti kalijuma između
3,5 i 5 mmol/l) bili su randomizovani na dvostruko slijep način za
primanje jedne od tri doza lijeka Lokelma (5 g [n = 45], 10 g [n = 51],
15 g [n = 56]) ili placeba (n = 85) jednom dnevno tokom 28 dana
(dvostruko slijepa, randomizovana faza prekida primjene lijeka).
Procenat ispitanika sa prosječnom vrijednošću kalijuma u serumu < 5,1
mmol/l od 8. do 29. dana studije (tronedjeljni period) bio je veći među
pacijentima liječenim lijekom Lokelma u dozi od 5 g, 10 g i 15 g jednom
dnevno (80%, 90% odnosno 94%) u odnosu na one koji su primali placebo
(46%). Srednje vrijednosti sniženja nivoa kalijuma u serumu uz doze
lijeka Lokelma od 5 g, 10 g i 15 g jednom dnevno, odnosno uz placebo,
iznosile su 0,77 mmol/l, 1,10 mmol/l, 1,19 mmol/l odnosno 0,44 mmol/l,
dok je procenat pacijenata kod kojih je održana normokalijemija iznosio
71%, 76%, 85% odnosno 48%.
Rezultati (otvorene) faza održavanja uz titraciju lijeka Lokelma: 123
pacijenta su ušla u otvorenu fazu od 11 mjeseci. Procenat ispitanika sa
prosječnom vrijednošću kalijuma u serumu < 5,1 mmol/l iznosio je 88%, a
prosječan nivo kalijuma u serumu 4,66 mmol/l; procenat izmjerenih
vrijednosti kalijuma u serumu ispod 3,5 mmol/l bio je manji od 1%,
procenat vrijednosti između 3,5 i 5,1 mmol/l bio je 77%, a između
3,5 i 5,5 mmol/l bio je 93%, bez obzira na druge faktore koji bi mogli
da utiču na kalijum u serumu. Liječenje je prekinuto na dan izlaska iz
studije (365. dan).
Procjene vremena do relapsa za fazu održavanja prema Kaplan–Majerovoj
metodi pokazale su da vrijeme do relapsa zavisi od doze, a medijana tog
vremena uz dozu od 5 g kretala se od 4 dana do 21 dan, zavisno od
početnih vrijednosti kalijuma u serumu. Kalijum u serumu treba
periodično kontrolisati, a dozu lijeka Lokelma titrirati kako je opisano
u dijelu 4.2.
Na slici 1 prikazane su srednje vrijednosti kalijuma u serumu tokom faze
korekcije i faze održavanja u studiji.
Slika 1. Faza korekcije i faza održavanja (2. studija): srednja
vrijednost kalijuma u serumu tokom vremena sa 95% CI
[]
Titrirana doza održavanja (dan)
Fiksna doza održavanja (dan)
15 g
5 g
10 g*
Bez terapije
Kraj studije
Izlazak
Korekcija (sat)
Titrirana doza
Placebo
10 g
Srednja vrijednost kalijuma sa 95% CI (mmol/L)
Izlazak = posljednja doza u roku od 1 dana od posljednje doze, Kraj
studije (7 dana +/- 1 dan nakon posljednje doze)
* Davan tri puta dnevno
3. studija
Studija sa pacijentima sa hroničnom bubrežnom bolešću i hiperkalijemijom
Ova studija je bila dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija uz
postupno povećavanje doze, sa 90 pacijenata (60 pacijenata liječenih
lijekom Lokelma; 30 kontrolnih ispitanika) sa početnom vrijednošću eGFR
od 30 do 60 ml/min/1,73 m² i hiperkalijemijom (početna vrijednost
kalijuma u serumu: 5,2 mmol/l; raspon: 4,6 – 6 mmol/l). Pacijenti su
bili randomizovani za primanje lijeka Lokelma u dozama koje su se
postupno povećavale (0,3 g, 3 g i 10 g) ili placeba, tri puta dnevno uz
obroke, tokom dva do četiri dana. Primarna krajnja tačka bila je brzina
promjene nivoa kalijuma u serumu u odnosu na početnu vrijednost tokom
prva 2 dana liječenja. Ispitivanje je postiglo primarnu krajnju tačku sa
dozama lijeka Lokelma od 3 g i 10 g u odnosu na placebo. Lijek Lokelma u
dozi od 10 g i 3 g doveo je do maksimalnih sniženja čije su srednje
vrijednosti iznosile 0,92 mmol/l odnosno 0,43 mmol/l. Prikupljanje
uzoraka mokraće tokom 24 sata pokazalo je da je lijek Lokelma smanjio
izlučivanje kalijuma putem mokraće za 15,8 mmol/24 sata u odnosu na
početnu vrijednost, dok je uz placebo zabilježeno povećanje za 8,9
mmol/24 sata (p < 0,001). Izlučivanje natrijuma ostalo je nepromijenjeno
u odnosu na placebo (povećanje za 25,4 mmol/24 sata uz dozu od 10 g u
odnosu na povećanje za 36,9 mmol/24 sata uz placebo [NZ]).
4. studija
Dvofazna, multicentrična otvorena studija bezbjednosti i efikasnosti sa
više doza
U ovoj studiji su se procjenjivala dugoročna (do 12 mjeseci) dejstva
lijeka Lokelma kod 751 ispitanika sa hiperkalijemijom (prosječna početna
vrijednost kalijuma u serumu: 5,59 mmol/l; raspon: 4,3 – 7,6 mmol/l).
Komorbiditeti su uključivali hroničnu bubrežnu bolest (65%), dijabetes
melitus (64%), srčanu insuficijenciju (15%) i hipertenziju (83%).
Primjenu diuretika prijavio je 51% ispitanika, a primjenu RAAS
inhibitora 70%. Tokom faze korekcije, lijek Lokelma se primjenjivao u
dozi od 10 g tri puta dnevno tokom najmanje 24 sata, a najviše 72 sata.
Ispitanici koji su tokom 72 sata postigli normokalijemiju (3,5 – 5,0
mmol/l, uključujući navedene vrijednosti) ušli su u fazu održavanja u
okviru studije. Svi ispitanici su u fazi održavanja primali lijek
Lokelma u početnoj dozi od 5 g jednom dnevno, koja se mogla povećavati u
intervalima od 5 g jednom dnevno (do maksimalno 15 g jednom dnevno) ili
smanjivati (do minimalno 5 g svaki drugi dan) na osnovu režima
titracije.
Normokalijemija je postignuta kod 494/748 (66%), 563/748 (75%) i 583/748
(78%) ispitanika nakon 24, 48 i 72 sata doziranja u okviru faze
korekcije, sa prosječnim smanjenjem nivoa kalijuma u serumu od 0,81
mmol/l, 1,02 mmol/l odnosno 1,10 mmol/l nakon 24 (n = 748), 48 (n = 104)
odnosno 72 (n = 28) sata. Normokalijemija je zavisila od početne
koncentracije kalijuma, pa je tako kod ispitanika sa najvećim početnim
koncentracijama kalijuma u serumu zabilježeno najizraženije smanjenje
vrijednosti kalijuma nakon uvođenja ispitivanog lijeka, ali i najmanji
procenat onih koji su postigli normokalijemiju. 126 pacijenata je imalo
početnu vrijednost kalijuma u serumu ≥ 6,0 mmol/l (srednja vrijednost
kalijuma na početku: 6,28 mmol/l). Kod tih ispitanika je na kraju faze
korekcije zabilježena srednja vrijednost smanjenja za 1,37 mmol/l.
Tabela 4. Faza korekcije (4. studija): procenat ispitanika sa
koncentracijama kalijuma u serumu između 3,5 i 5,0 mmol/l, uključujući
navedene vrijednosti, ili između 3,5 i 5,5 mmol/l, uključujući navedene
vrijednosti, navedeno prema danu faze korekcije – populacija predviđena
za liječenje (ITT)
+---------------+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| Faza | Lokelma 10 g tri puta dnevno (N = 749) |
| korekcije | |
| (FK) | |
| +--------------------------------------------+--------------------------------------------+
| | Kalijum u serumu 3,5 do 5,0 mmol/l, | Kalijum u serumu 3,5 do 5,5 mmol/l, |
| | uključujući navedene vrijednosti | uključujući navedene vrijednosti |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| | n/N | Procenat | 95% CI | n/N | Procenat | 95% CI |
+===============+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+:============:+
| FK nakon 24 | 494/748 | 0,660 | 0,625, 0,694 | 692/748 | 0,925 | 0,904, 0,943 |
| sata | | | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| FK nakon 48 | 563/748 | 0,753 | 0,720, 0,783 | 732/748 | 0,979 | 0,965, 0,988 |
| sati | | | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| FK nakon 72 | 583/748 | 0,779 | 0,748, 0,809 | 738/748 | 0,987 | 0,976, 0,994 |
| sata / | | | | | | |
| Posljednja FK | | | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
Napomena: Kod jednog ispitanika vrijednost nakon primjene doze izmjerena
je više od jednog dana nakon posljednje doze. Stoga je taj ispitanik
mogao da bude uključen u ITT populaciju za fazu korekcije; međutim, ta
vremenska tačka je isključena iz analize.
Normokalijemija se održala dok su pacijenti primali lijek, a nakon
prekida primjene srednja vrijednost kalijuma u serumu se povećala. Među
pacijentima koji su na početku uzimali RAAS inhibitore, njih 89% nije
prekinulo terapiju RAAS inhibitorima, a njih 74% je moglo da nastavi da
prima istu dozu tokom faze održavanja, dok je među onima koji na početku
nijesu uzimali RAAS inhibitore, njih 14% moglo da započne tu terapiju.
Tokom faze održavanja normokalijemija se održala kod 75,6% ispitanika
uprkos primjeni RAAS inhibitora.
Slika 2 prikazuje srednje vrijednosti kalijuma u serumu tokom faze
korekcije i faze održavanja.
Slika 2: Faza korekcije i faza održavanja u otvorenoj studiji od 12
mjeseci (4. studija) – srednja vrijednost kalijuma u serumu tokom
vremena sa 95% CI
[]
CPBL
MPBL
Bez terapije
10 g
Izlazak Kraj studije
Titrirana doza
Kalijum u serumu sa 95% CI (mmol/l)
Održavanje (dan)
Korekcija (sat)
CPBL = početna vrijednost u fazi korekcije, MPBL = početna vrijednost u
fazi održavanja
Izlazak = posljednja doza u roku od 1 dana od posljednje doze, Kraj
studije (7 dana +/- 1 dan nakon posljednje doze)
5. studija
Randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija sa
pacijentima na hroničnoj hemodijalizi
U ovoj studiji je 196 pacijenata (srednja starost: 58, raspon: 20–86
godina) u završnom stadijumu bubrežne bolesti koji su bili na stabilnoj
dijalizi tokom najmanje 3 mjeseca i koji su imali perzistentnu
hiperkalijemiju prije dijalize bilo randomizovano za primanje lijeka
Lokelma u dozi od 5 g ili placeba jednom dnevno, danima kada se nije
vršila dijaliza. Pri randomizaciji je srednja vrijednost kalijuma u
serumu iznosila 5,8 mmol/l (raspon: 4,2 – 7,3 mmol/l) u grupi koja je
primala lijek Lokelma i 5,9 mmol/l (raspon: 4,2 – 7,3 mmol/l) u grupi
koja je primala placebo. Da bi se postigao nivo kalijuma u serumu prije
dijalize od 4,0 do 5,0 mmol/l, tokom perioda podešavanja doze (prve 4
nedjelje) doza se mogla prilagođavati jednom nedjeljno u koracima od 5 g
sve do doze od 15 g jednom dnevno, na osnovu nivoa kalijuma u serumu
izmjerenih prije dijalize nakon dugog interdijaliznog intervala. Doza
postignuta na kraju perioda prilagođavanja doze održavana je tokom
perioda evaluacije od 4 nedjelje koji je uslijedio. Na kraju perioda
podešavanja doze, 37%, 43% odnosno 19% pacijenata primalo je lijek
Lokelma 5 g, 10 g odnosno 15 g. Procenat respondenata, definisanih kao
ispitanici kod kojih se vrijednost kalijuma u serumu prije dijalize
održala između 4,0 i 5,0 mmol/l kod najmanje 3 od 4 dijalize nakon dugog
interdijaliznog intervala i koji tokom perioda evaluacije nijesu primili
terapiju za hitno snižavanje nivoa kalijuma, iznosio je 41% u grupi
liječenoj ljekom Lokelma i 1% u grupi koja je primala placebo (p
< 0,001) (vidjeti sliku 3).
U post-hoc analizama broj mjerenja u kojima su pacijenti imali
vrijednosti kalijuma u serumu između 4,0 i 5,0 mmol/l nakon dugog
interdijaliznog intervala između tokom perioda evaluacije bio je veći u
grupi liječenoj lijekom Lokelma. U grupi koja je primala lijek Lokelma
24% pacijenata je bilo u tom rasponu prilikom sve 4 posjete, dok u grupi
koja je primala placebo nije zabilježen nijedan slučaj. Post-hoc analiza
pokazala je da je procenat pacijenata kod kojih se vrijednost kalijuma u
serumu održala između 3,5 i 5,5 mmol/l kod najmanje 3 od 4 dijalize
nakon dugog interdijaliznog intervala tokom perioda evaluacije iznosio
70% u grupi liječenoj lijekom Lokelma i 21% u grupi koja je primala
placebo.
Na kraju liječenja srednja vrijednost kalijuma u serumu iznosila je 3,6
mmol/l (raspon: 2,6 – 5,7 mmol/l) u grupi koja je primala lijek Lokelma
i 3,9 mmol/l (raspon: 2,2 – 7,3 mmol/l) u grupi koja je primala placebo.
Nije bilo razlika između grupe koja je primala lijek Lokelma i grupe
koja je primala placebo u pogledu interdijaliznog povećanja tjelesne
mase (IDWG). Interdijalizno povećanje tjelesne mase bilo je definisano
kao tjelesna mase prije dijalize minus tjelesna mase poslije dijalize i
mjereno je nakon dugog interdijaliznog intervala.
Slika 3: Srednje vrijednosti nivoa kalijuma u serumu prije dijalize
tokom vremena kod pacijenata na hroničnoj dijalizi
[]
Placebo
Lokelma
Ispitanici (n)
PK (dan)
Evaluacija (dan)
Podešavanje doze (dan)
Skrining (dan)
Lokelma
Placebo
Kalijum u serumu sa 95% CI (mmol/l)
PK – period kontrole
Prikazani stupci greške odgovaraju intervalima pouzdanosti od 95%.
n = broj pacijenata za koje nijesu nedostajali podaci o izmjerenim
vrijednostima kalijuma pri određenoj posjeti.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove oslobodila je proizvođača obaveze da
dostavi rezultate ispitivanja sa lijekom Lokelma za jednu ili više
podgrupa pedijatrijske populacije kod djece muškog i ženskog pola od
rođenja do manje od 18 godina života, sa hiperkalijemijom (vidjeti dio
4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Natrijum cirkonijum ciklosilikat je anorgansko, nerastvorivo jedinjenje
koje ne podliježe enzimskom metabolizmu. Pored toga, kliničke studije su
pokazale da ne dolazi do njegove sistemske resorpcije. U studiji masenog
balansa in vivo sprovedenoj na pacovima, natrijum cirkonijum
ciklosilikat pronađen je u fecesu, bez dokaza sistemske resorpcije. S
obzirom na navedene faktore i nerastvorivost lijeka, nijesu sprovedene
studije in vivo ni in vitro koje bi ispitale njegovo dejstvo na enzime
citohroma P450 (CYP450) ili aktivnost transportera.
Eliminacija
Natrijum cirkonijum ciklosilikat se eliminiše putem fecesa.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija farmakološke bezbjednosti lijeka, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i reproduktivne i
razvojne toksičnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Nema.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
5 ili 10 g praška u kesicama od PET/alu/LLDPE ili PET/LDPE/alu/EAA/LLDPE
laminata.
Veličine pakovanja: 3 ili 30 kesica.
Ne moraju sve veličine pakovanja biti u prometu na tržištu.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih uslova za odlaganje.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Lokelma, prašak za oralnu suspenziju, 5 g, kesica, 30x5 g:
2030/22/1520 - 3611
Lokelma, prašak za oralnu suspenziju, 10 g, kesica, 3x10 g:
2030/22/1521 - 3613
Lokelma, prašak za oralnu suspenziju, 10 g, kesica, 30x10 g:
2030/22/1519 - 3614
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
11.07.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine