Lodoz uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Lodoz, 2.5 mg + 6.25 mg, film tableta
Lodoz, 5 mg + 6.25 mg, film tableta
Lodoz, 10 mg + 6.25 mg, film tableta
INN: bisoprolol, hidrohlortiazid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Lodoz, 2.5 mg + 6.25 mg, film tableta:
Jedna film tableta sadrži 2.5 mg bisoprolol fumarata i 6.25 mg
hidrohlortiazida.
Lodoz, 5 mg + 6.25 mg, film tableta:
Jedna film tableta sadrži 5 mg bisoprolol fumarata i 6.25 mg
hidrohlortiazida.
Lodoz, 10 mg + 6.25 mg, film tableta:
Jedna film tableta sadrži 10 mg bisoprolol fumarata i 6.25 mg
hidrohlrotiazida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Lodoz, 2.5 mg + 6.25 mg, film tableta:
Okrugle, bikonveksne film tablete žute boje, na prelomu bijele, koje sa
jedne strane imaju utisnutu oznaku "2.5", a sa druge strane oznaku u
obliku srca.
Lodoz, 5 mg + 6.25 mg, film tableta:
Okrugle, bikonveksne film tablete pastelno ružičaste boje, na prelomu
bijele, koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku "5", a sa druge
strane oznaku u obliku srca.
Lodoz, 10 mg + 6.25 mg, film tableta:
Okrugle, bikonveksne film tablete bijele boje, na prelomu bijele, koje
sa jedne strane imaju utisnutu oznaku "10", a sa druge strane oznaku u
obliku srca.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Blaga do umjerena hipertenzija.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Za individualnu terapiju Lodoz je dostupan u sljedećim dozama:
Lodoz, 2.5 mg + 6.25 mg, film tableta
Lodoz, 5 mg + 6.25 mg, film tableta
Lodoz, 10 mg + 6.25 mg, film tableta
Uobičajena početna doza je tableta koja sadrži 2.5 mg bisoprolola + 6.25
mg hidrohlortiazida, jednom dnevno. Ako se ne postigne odgovarajući
terapijski efekat, dozu treba povećati na jednu tabletu dnevno, koja
sadrži 5 mg bisoprolola + 6.25 mg hidrohlortiazida. Ako se ni time ne
postigne odgovarajući terapijski efekat, doza može biti povećana na
jednu tabletu dnevno, koja sadrži 10 mg bisoprolola + 6.25 mg
hidrohlortiazida.
Ako je prekid terapije neophodan, preporučuje se postepeno ukidanje
bisoprolola, s obzirom na to da naglo ukidanje bisoprolola može dovesti
do akutnog pogoršanja stanja pacijenta, pogotovu pacijenata sa
ishemijskom bolešću srca.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre:
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre ili blagim do
umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina > 30 ml/min) nije
potrebno prilagođavanje doze.
Stariji
Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio
4.4).
Pedijatrijska populacija
Iskustvo sa primjenom lijeka Lodoz kod pedijatrijskih pacijenata je
ograničeno, te se ne može preporučiti upotreba kod djece.
Način primjene
Lijek Lodoz treba uzeti ujutru, može se uzeti uz obrok. Flim tabletu
treba progutati sa malo tečnosti, a ne žvakati.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Lodoz je kontraindikovan kod pacijenata koji imaju:
- - preosjetljivost na bisoprolol, hidrohlortiazid, druge tiazide,
sulfonamide ili na bilo koji od eksipijenasa (vidjeti dio 6.1)
- - akutnu srčanu insuficijenciju ili tokom epizoda srčane
dekompenzacije koje zahtijevaju intravensku inotropnu terapiju
- - kardiogeni šok
- - AV blok drugog ili trećeg stepena
- - Sick sinus sindrom
- - sinoatrijalni blok
- - simptomatsku bradikardiju
- - težak oblik astme
- - teški oblik Raynaud-ovog sindroma i teške oblike okluzivne bolesti
perifernih arterija
- - neliječeni feohromocitom
- - teško oštećenje bubrega (klirens kreatinina ≤ 30 ml/min)
- - teško oštećenje jetre
- - metaboličku acidozu
- - refraktarnu hipokalijemiju
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Upozorenja
Bisoprolol
Nikada ne treba naglo prekinuti terapiju bisoprololom kod pacijenata sa
koronarnom arterijskom bolešću (anginom pectoris). Naglo obustavljanje
terapije može izazvati srčane aritmije, infarkt miokarda ili iznenadnu
smrt.
Hidrohlortiazid
Lijek Lodoz se mora koristiti sa opezom kod pacijenata koji imaju
oštećenu funkciju jetre.
Kod pacijenata sa oštećenjem jetre, tiazidni diuretici i slični ljekovi
mogu izazvati hepatičnu encefalopatiju. Ukoliko se ovo dogodi, terapija
diureticima se mora odmah obustaviti.
Ovaj lijek ne bi smjele da koriste žene koje doje (vidjeti dio 4.6).
Mjere opreza
Bisoprolol
Astma i hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP)
Iako kardioselektivni (beta-1) beta blokatori mogu imati manji uticaj na
funkciju pluća od neselektivnih beta blokatora, potrebno je izbjegavati
njihovu primjenu kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolesti
pluća, kao i sve ostale beta-blokatore, osim ukoliko postoje opravdani
klinički razlozi za njihovu upotrebu. Ukoliko takvi razlozi postoje,
lijek Lodoz treba koristiti sa oprezom.
Kod pacijenata sa opstruktivnim bolestima pluća, terapiju bisoprololom
treba započeti sa najnižim mogućim dozama i pacijente treba pažljivo
pratiti u slučaju pojave novih simptoma (npr. dispneja, zamaranje pri
fizičkoj aktivnosti, kašalj). Kod pacijenata sa bronhijalnom astmom ili
drugim hroničnim opstruktivnim bolestima pluća, koje mogu da dovedu do
pojave simptoma, uporedo je potrebna i terapija bronhodilatatorima.
Ponekad može da dođe do povećanja otpora u disajnim putevima kod
pacijenata sa astmom, zbog čega može biti potrebno prilagoditi liječenje
beta-2- agonistima.
Srčana insuficijencija
Pacijenti sa kompenzovanom srčanom insuficijencijom kojima je neophodna
terapija beta blokatorima mogu dobiti bisoprolol u veoma maloj početnoj
dozi, koja bi se postepeno povjećavala pod strogom kontrolom ljekara.
AV blok prvog stepena
S obzirom na njihovo negativno dromotropno dejstvo, beta blokatore treba
koristiti pažljivo kod pacijenata sa AV blokom prvog stepena.
Prinzmetalova angina
Beta blokatori mogu da povjećaju učestalost i dužinu trajanja
vazospastičkih epizoda kod pacijenata sa Prinzmetalovom anginom.
Primijećeni su slučajevi koronarnog vazospazma. Uprkos njegovoj visokoj
beta-1 selektivnosti, napadi angine ne mogu biti potpuno isključeni kada
se bisoprolol daje pacijentima sa Prinzmetalovom anginom. Kod pacijenata
sa lakšom i mješovitom kliničkom slikom Prinzmetalove angine može se
koristiti beta-1- selektivni beta blokator uz istovremenu upotrebu
vazodilatatora.
Okluzivna bolest perifernih arterija
Beta blokatori mogu da pogoršaju simptome okluzivne bolesti perifernih
arterija (PAOB) ili Raynaud-ovog sindroma. Zato je ovim pacijentima
bolje propisati beta-1-selektivne beta blokatore.
Feohromocitom
Kod pacijenata sa feohromocitomom lijek Lodoz se ne smije davati bez
prethodne blokade alfa receptora.
Neophodno je stalno pratiti visinu krvnog pritiska.
Stariji pacijenti
Obično nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, starije pacijente
treba pažljivo pratiti (vidjeti dio Tečnosti i elektrolitni balans).
Pacijenti sa dijabetesom
Pacijenti sa dijabetesom treba da su svjesni rizika od hipoglikemijskih
epizoda i povećane potrebe za pažljivim praćenjem nivoa šećera u krvi u
početnoj fazi terapije. Upozoravajući znaci hipoglikemije, pogotovo
tahikardija, palpitacije i znojenje mogu biti zamaskirani.
Psorijaza
Postoje podaci o vezi između primjene beta blokatora i pogoršanja
psorijaze, te ovi pacijenti ne bi trebalo da ih primaju osim ako je to
neophodno.
Reakcije preosjetljivosti
Kod pacijenata sa rizikom od teške anafilaktičke reakcije na bilo koji
alergen, pogotovo kada se koriste preparati koji sadrže jod (vidjeti dio
4.5) ili tokom specifične imunoterapije (desenzitizacija), beta
blokatori mogu da pogoršaju anafilaktičku reakciju i izazovu
neosjetljivost na uobičajene doze adrenalina koji se koristi u terapiji
reakcija preosjetljivosti.
Opšta anestezija
Kod pacijenata koji treba da se podvrgnu opštoj anesteziji, beta blokada
smanjuje incidenciju aritmija i miokardijalne ishemije tokom indukcije i
intubacije i tokom postoperativnog perioda. Preporuka je da se
održavanje beta blokade nastavi i perioperativno. Anesteziolog mora da
bude obaviješten o upotrebi beta blokatora zbog potencijalne interakcije
sa drugim ljekovima, koja može da dovede do bradiaritmije, atenuacije
refleksne tahikardije i do smanjene refleksne sposobnosti da se
kompenzuje gubitak krvi. Ako se smatra neophodnim ukidanje terapije beta
blokatorima prije operacije, to treba da se uradi postepeno i treba da
se završi 48 sati prije anestezije.
Tireotoksikoza
Beta bokatori mogu da maskiraju kardiovaskularne znakove
hipertireoidizma.
Sportisti
Sportisti treba da imaju u vidu da ovaj lijek sadrži agense koji mogu
dati pozitivan rezultat na doping testu.
Stroga dijeta
Kod pacijenata na strogoj dijeti lijek Lodoz treba upotrebljavati uz
oprez.
Kombinacija sa verapamilom, diltiazemom ili bepridilom
Ovakve kombinacije zahtijevaju pažljivo kliničko i EKG praćenje,
pogotovo kod starijih pacijenata, kao i na početku terapije (vidjeti dio
4.5).
Hidrohlortiazid
Balans tečnosti i elektrolita
Tokom dugotrajne terapije lijekom Lodoz preporučuje se periodično
kontrolisanje serumskih elektrolita (pogotovu kalijuma, natrijuma,
kalcijuma), kreatinina i uree, serumskih lipida (holesterol i
trigliceridi), mokraćne kiseline kao i šećera u krvi.
Dugotrajna, kontinuirana primjena hidrohlortiazida može dovesti do
poremećaja balansa tečnosti i elektrolita, pogotovo do hipokalijemije i
hiponatrijemije, takođe do hipomagnezijemije i hipohlorijemije, kao i
hiperkalcijemije.
Nivo natrijuma u krvi
Nivo natrijuma u krvi treba da se odredi prije i periodično tokom
terapije. Bilo koja diuretska terapija može izazvati hiponatrijemiju
koja u nekim slučajevima može imati ozbiljne posljedice.
Kako hiponatrijemija u početku može biti asimptomatska, periodično
praćenje je dragocjeno i treba ga češće sprovoditi kod visokorizičnih
pacijenata, npr. stariji pacijenti i pacijenti sa cirozom jetre.
Nivo kalijuma u krvi
Najveći rizik koji se dovodi u vezu sa tiazidnim diureticima i sličnim
ljekovima je gubitak kalijuma koji dovodi do hipokalijemije.
Rizik od hipokalijemije (< 3.5 mmol/l) treba očekivati kod
visokorizičnih populacija, npr. stariji pacijenti i/ili neuhranjeni
pacijenti i/ili pacijenti koji uzimaju više ljekova u isto vrijeme,
pacijenti sa koronarnom arterijskom bolešću ili srčanom
insuficijencijom, gdje hipokalijemija povećava kardiotoksičnost
glikozida i rizik od srčane aritmije.
U riziku su i pacijenti sa produženim QT intervalom, bilo kongenitalnim
ili jatrogenim. Hipokalijemija (kao i bradikardija) olakšava nastanak
teških aritmija, pogotovu torsade de pointes, koje mogu biti fatalne.
Česte kontrole nivoa kalijuma u krvi indikovane su kod svih gore
navedenih populacija i treba da se sprovode već nakon prve nedjelje od
početka terapije.
Nivo kalcijuma u krvi
Tiazidni diuretici i slični ljekovi mogu da smanje ekskreciju kalcijuma
urinom, što dovodi do lake, prolazne hiperkalcijemije. Značajna
hiperkalcijemija može biti u vezi sa nedijagnostikovanim
hiperparatireoidizmom. Terapija se mora obustaviti prije testiranja
paratireoidne funkcije.
Kombinacija sa litijumom
Zbog diuretika u sastavu lijeka, kombinaciju sa litijumom treba
izbjegavati (vidjeti dio 4.5).
Nivo glukoze u krvi
Kod pacijenata sa dijabetesom, mora se pratiti nivo glukoze u krvi,
pogotovu u slučaju hipokalijemije.
Mokraćna kiselina
Kod pacijenata sa hiperurikemijom može biti povećan rizik od nastanka
gihta. Doza treba da se prilagođava prema porastu koncentracije mokraćne
kiseline u krvi.
Bubrežna finkcija i diuretici
Potpuna korist od upotrebe tiazidnih diuretika može se postići samo
ukoliko je bubrežna funkcija normalna ili neznatno oštećena (serumski
kreatinin < 25 mg/l ili 220 μmol/l, kod odraslih).
Koncentracija serumskog kreatinina treba da se koriguje prema godinama,
težini i polu, koristeći Crockroft-ovu formulu, npr:
ClCr = (140 – starost) x težina/0.814 x serumski kreatinin
(starost se izražava u godinama, težina u kg, a serumski kreatinin u
μmol/l)
Navedena formula izračunava ClCr za starije muškarce i mora da se
koriguje za starije pacijente ženskog pola tako što će da se pomnoži sa
0.85.
Sekundarna hipovolemija koja nastaje usljed gubitka tečnosti i
natrijuma, koji su posljedica terapije diuretikom, snižava glomerularnu
filtraciju, što može da dovede do povećanja nivoa ureje u krvi i
serumskog kreatinina.
Ova prolazna bubrežna insuficijencija nije značajna kod pacijenata sa
inače normalnom bubrežnom funkcijom, ali može da pogorša već postojeću
bubrežnu insuficijenciju kod pacijenata kod kojih je bubrežna funkcija
inače oslabljena.
Kombinacija sa drugim antihipertenzivnim ljekovima
Kada se lijek Lodoz kombinuje sa drugim antihipertenzivima, savjetuje se
smanjenje doze, makar u početnoj fazi terapije.
Fotosenzitivnost
Prilikom korišćenja tiazidnih diuretika, u rijetkim slučajevima
prijavljene su reakcije fotosenzitivnosti (vidjeti dio 4.8). Ukoliko se
reakcije fotosenzitivnosti jave tokom terapije, preporučuje se prekid
tretmana. Ukoliko se ponovno uvođenje terapije smatra neophodnim,
preporučuje se zaštita područja izloženih suncu ili vještačkom
UVA-svjetlu.
Nemelanomski karcinom kože
Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (eng. non-melanoma skin
cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (eng. basal cell carcinoma, BCC) i
planocelularni karcinom (eng. squamous cell carcinoma, SCC)] kod
povećane kumulativne izloženosti hidrohlorotiazidu zabilježen je u dvije
epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih
oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da
predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.
Pacijente koji uzimaju hidrohlorotiazid potrebno je informisati o riziku
od NMSC-a i savjetovati da redovno provjeravaju svoju kožu kako bi se
uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju
na koži. Pacijente treba posavjetovati o mogućim preventivnim mjerama,
kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zracima i, u
slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja
rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno
pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka
dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri
opravdanost primjene hidrohlorotiazida kod pacijenata koji su ranije
imali NMSC (takođe vidjeti dio4.8).
Sportisti
Sportisti treba da imaju u vidu da ovaj lijek sadrži agense koji mogu da
daju pozitivan rezultat na doping testu.
Horoidalni izliv, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla
Hidrohlorotiazid, sulfonamid, može da izazove idiosinkrazijsku reakciju,
što rezultira horoidalnim izlivom sa defektom vidnog polja, akutnom
prolaznom kratkovidošću i akutnim glaukomom zatvorenog ugla. Simptomi
uključuju nagli početak smanjene oštrine vida ili bol u oku i obično se
javljaju nekoliko sati do nedjelja nakon inicijalne doze. Neliječeni
glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarni
tretman je da se prekine upotreba hidrohlorothiazida što je prije
moguće. Treba razmotriti hitne medicinske i hirurške tretmane ako očni
pritisak i dalje ostaje nekontrolisan. Faktori rizika za razvoj akutnog
glaukoma zatvorenog ugla mogu uključiti istoriju alergija na sulfonamide
ili penicilin.
Akutna respiratorna toksičnost
Prijavljeni su veoma rijetki teški slučajevi akutne respiratorne
toksičnosti, uključujući sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS)
nakon uzimanja hidrohlorotiazida. Plućni edem se obično razvija u roku
od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon uzimanja hidrohlorotiazida. Na
početku simptomi uključuju dispneju, groznicu, pogoršanje plućne
funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, lijek Lodoz treba
obustaviti i dati odgovarajući tretman. Hidrohlorotiazid ne treba davati
pacijentima koji su prethodno imali ARDS nakon uzimanja
hidrohlorotiazida.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kombinacije koje se ne preporučuju:
Litijum: Lijek Lodoz može da pojača kardiotoksični i nefrotoksični
efekat litijuma, usljed smanjene ekskrecije litijuma.
Kalcijumski antagonisti kao što su verapamil, diltiazem: negativan
efekat na kontraktilnost miokarda i na atrio-ventrikularno sprovođenje.
Intravenska administracija verapamila kod pacijenata na terapiji beta
blokatorima može pojačati hipotenziju i atrio-ventrikularni blok.
Antihipertenzivni ljekovi sa centralnim djelovanjem: istovremena
upotreba centralno-djelujućih antihipertenziva sa bisoprololom može
dodatno da dovede do usporenja srčanog ritma i udarnog volumena i do
vazodilatacije/hipotenzije. Nagli prekid terapije može povećati rizik od
rebound hipertenzije.
Kombinacije koje zahtijevaju oprez pri korišćenju:
Blokatori kalcijumskih kanala tipa dihidropiridina: istovremena upotreba
može da poveća rizik od hipotenzije, a kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom može dovesti do dodatnog rizika od pogoršanja funkcije
komore.
Istovremena upotreba sa drugim antihipertenzivima ili sa ljekovima koji
imaju potencijal da snižavaju krvni pritisak može povećati rizik od
hipotenzije.
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori),
antagonisti angiotenzin II receptora (AIIA): rizik od značajnog pada
krvnog pritiska i/ili akutne bubrežne insuficijencije na početku
terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa postojećom deplecijom
natrijuma (pogotovo kod pacijenata sa stenozom bubrežne arterije).
Ukoliko je prethodna diuretska terapija izazvala depleciju natrijuma,
potrebno je ili prekinuti upotrebu diuretika tri dana prije uvođenja ACE
inhibitora ili započeti terapiju malim dozama ACE inhibitora.
Grupa I antiaritmika: moguć je pojačan efekat na atrio-ventrikularno
sprovođenje i povećan negativni inotropni efekat.
Grupa III antiaritmika: moguć je pojačan efekat na trajanje
atriventrikularnog sprovođenja.
Antiaritmici koji mogu izazvati torsades de pointes: hipokalijemija može
povećati učestalost torsade de pointes.
Neantiaritmogeni ljekovi koji mogu da izazovu torsade de pointes:
hipokalijemija može povećati učestalost torsade de pointes.
Parasimpatomimetski ljekovi: istovremena primjena može produžiti vrijeme
atrio-ventrikularnog sprovođenja i povećati rizik od nastanka
bradikardije.
Topikalni beta blokatori (npr. kapi za oči u terapiji glaukoma): mogu
pojačati sistemske efekte bisoprolola.
Insulin i oralni antidijabetici: pojačano snižavanje nivoa šećera u
krvi. Svi beta blokatori mogu da maskiraju upozoravajuće znakove
hipoglikemije.
Anestetici: atenuacija refleksne tahikardije i povećani rizik od
hipotenzije.
Glikozidi digitalisa: produžavanje atrio-ventrikularnog vremena
sprovođenja, usporavanje srčanog ritma. Ukoliko se razviju
hipokalijemija i/ili hipomagnezijemija tokom terapije lijekom Lodoz,
miokard može pokazati povećanu osjetljivost na kardiotonične glikozide,
što vodi ka pojačanom djelovanju i neželjenim efektima glikozida.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL): NSAIL mogu redukovati
hipotenzivni efekat. Kod pacijenata sa hipovolemijom istovremena
primjena NSAIL može uzrokovati akutnu bubrežnu insuficijenciju.
Beta-simpatomimetici: kombinacija sa bisoprololom može umanjiti efekte
oba agensa.
Simpatomimetici koji aktiviraju i alfa i beta adrenergičke receptore:
kombinacija sa bisoprololom može dovesti do hipertenzije. Ovakve
interakcije su vjerovatnije sa neselektivnim beta blokatorima.
Ljekovi koji dovode do gubitka kalijuma mogu dovesti do povećanih
gubitaka kalijuma.
Metildopa: hemoliza zbog stvaranja antitijela na hidrohlortiazid je
zabilježena u pojedinim slučajevima.
Dejstvo ljekova koji snižavaju nivo mokraćne kiseline može biti smanjeno
kada se koriste istovremeno sa lijekom Lodoz.
Holestiramin, holestipol: redukuju resorpciju hidrohloritiazid
komponente lijeka Lodoz.
Kombinacije o kojima treba voditi računa:
Meflokin: povećava rizik od nastanka bradikardije.
Kortikosteroidi: smanjuju antihipertenzivnu efikasnost.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Upotreba lijeka Lodoz tokom trudnoće nije preporučljiva.
Bisoprolol
Bisoprolol ispoljava farmakološke efekte koji mogu imati štetno dejstvo
na trudnoću i/ili fetus/novorođenče. Generalno, beta-blokatori smanjuju
prokrvljenost placente koja se dovodi u vezu sa zaostalim razvojem,
intrauterinom smrću, abortusom ili prijevremenim porođajem. Neželjena
dejstva (npr. hipoglikemija i bradikardija) mogu da se dogode i kod
fetusa i kod novorođenčeta. Ukoliko je terapija beta-blokatorima
neophodna, poželjna je primjena selektivnih beta-1 adrenergičkih
blokatora.
Hidrohlortiazid
Postoji ograničeno iskustvo sa primjenom hidrohlortiazida u toku
trudnoće, naročito u toku prvog trimestra. Studije na životinjama nijesu
dovoljne.
Hidrohlortiazid prolazi placentu. Zasnovano na farmakološkom djelovanju
hidrohlortiazida, njegova primjena u toku drugog i trećeg trimestra može
kompromitovati fetoplancentalnu perfuziju i uzrokovati fetalne ili
neonatalne efekte kao što su žutica, elektrolitni disbalans i
trombocitopenija.
Hidrohlortiazid se ne smije primjenjivati kod gestacijskih edema,
gestacijske hipertenzije ili preeklampsije zbog rizika od smanjenog
volumena plazme i plancentarne hipoperfuzije, bez povoljnih efekata na
tok bolesti.
Hidrohlortiazid se ne smije koristiti za esencijalnu hipertenziju kod
trudnica, izuzev u rijetkim situacijama kada se ne može koristiti druga
terapija.
Dojenje
Lijek Lodoz nije preporučljiv kod dojilja. Hidrohlortiazid može
inhibirati produkciju mlijeka.
Plodnost
Nema podataka o uticaju lijeka Lodoz 2.5mg/5mg/10mg+6.25mg na plodnost
kod ljudi.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
U zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta na terapiju lijekom
Lodoz sposobnost upravljanja motornim vozilom može biti smanjena. Na ovo
treba posebno obratiti pažnju na početku terapije kao i prilikom
korišćenja alkohola.
4.8. Neželjena dejstva
Lista neželjenih reakcija
Neželjena dejstva navedena su u daljem tekstu po klasama sistema organa
i učestalosti javljanja. Učestalost javljanja definiše se kao: veoma
često (≥ 1/10), često (≥ 1/100, < 1/10), povremeno (≥ 1/1.000, < 1/100),
rijetko (≥ 1/10.000, < 1/1.000), veoma rijetko (< 1/10.000), nepoznata
(ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)
Nepoznato: nemelanomski karcinom kože (bazocelularni karcinom i
planocelularni karcinom)
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Rijetko: leukopenija, trombocitopenija
Veoma rijetko: agranulocitoza
Poremećaji metabolizma i ishrane
Povremeno: gubitak apetita, hiperglikemija, hiperurikemija, disbalans
tečnosti i elektrolita (naročito hipokalijemija i hiponatrijemija,
takođe hipomagnezijemija i hipohlorijemija kao i hiperkalcijemija).
Veoma rijetko: metabolička alkaloza.
Psihijatrijski poremećaji
Povremeno: depresija, poremećaj sna
Rijetko: noćne more, halucinacije
Poremećaji nervnog sistema
Često: vrtoglavica*, glavobolja*
Poremećaji oka
Rijetko: smanjeno stvaranje suza (treba uzeti u obzir kod pacijenata
koji koriste kontaktna sočiva), poremećaji u vidnom polju
Veoma rijetko: konjunktivitis
Nepoznate učestalosti: horoidalni izliv, akutna miopija, akutni glaukom
zatvorenog ugla
Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu
Rijetko: poremećaj sluha
Kardiološki poremećaji
Povremeno: bradikardija, poremećaji u AV sprovođenju, pogoršanje
postojeće srčane insuficijencije
Vaskularni poremećaji
Često: osjećaj hladnoće ili utrnulosti u ekstremitetima
Povremeno: ortostatska hipotenzija
Rijetko: sinkopa
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Povremeno: bronhospazam kod pacijenata sa bronhijanlnom astmom ili
opstruktivnom bolesti pluća u anamnezi
Rijetko: alergijski rhinitis
Veoma rijetko: akutni distres sindrom (ARDS) (vidjeti dio 4.4)
Nepoznato: intersticijska bolest pluća
Gastrointestinalni poremećaji
Često: gastrointestinalne smetnje kao što su nauzeja, povraćanje,
dijareja, konstipacija
Povremeno: bol u abdomenu
Veoma rijetko: pankreatitis
Hepatobilijarni poremećaji
Rijetko: hepatitis, žutica
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Rijetko: reakcije preosjetljivosti kao što su svrab, crvenilo, osip i
angioedem, fotosenzitivnost, purpura, urtikarija.
Veoma rijetko: anafilaksa, toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov
sindrom), alopecija, kutani lupus eritematozus. Beta blokatori mogu da
izazovu ili pogoršaju psorijazu ili da izazovu osip sličan psorijazi
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Povremeno: mišićna slabost, grčevi u mišićima
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Rijetko: erektilna disfunkcija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Često: umor*
Povremeno: astenija
Veoma rijetko: bol u grudima
Ispitivanja
Povremeno: porast nivoa amilaze, reverzibilni porast kreatinina i uree u
serumu, porast triglicerida i holesterola, glukozurija
Rijetko: porast vrijednosti enzima jetre (AST, ALT)
*Ovi simptomi se javljaju naročito na početku terapije. Uglavnom su
blagi i obično se povlače tokom 1 do 2 nedjelje.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz
epidemioloških studija, između hidrohlorotiazida i nemelanomskog
karcinoma kože (NMSC) primijećena je povezanost zavisna od kumulativne
doze (takođe vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Najčešći znaci predoziranja beta blokatorima su bradikardija,
hipotenzija, bronhospazam, akutna srčana insuficijencija i
hipoglikemija. Postoji široka individualna varijabilnost u osjetljivosti
na pojedinačnu visoku dozu bisoprolola, a pacijenti sa srčanom
insuficijencijom su vrlo osjetljivi.
Kliničku sliku akutnog ili hroničnog predoziranja hidrohlortiazidom
određuje količina izgubljene tečnosti i elektrolita.
Najčešći znaci su vrtoglavica, mučnina, somnolencija, hipovolemija,
hipotenzija, hipokalijemija.
Uopšteno, ukoliko dođe do predoziranja, preporučuje se prestanak
terapije lijekom Lodoz i uvođenje suportivne i simptomatske terapije.
Bradikardija: dati atropin intravenski. Ukoliko je odgovor neadekvatan
oprezno dati izoprenalin ili drugi lijek sa pozitivnom hronotropnim
svojstvima. U određenim slučajevima može biti neophodna insercija
transvenskog pejsmejkera.
Hipotenzija: treba dati intravenski tečnosti i vazopresore.
AV blok (drugog ili trećeg stepena): pacijente treba pažljivo pratiti i
liječiti ih izoprenalinskom infuzijom ili uraditi inserciju
intravenoznog srčanog pejsmejkera.
Akutno pogoršanje srčane insuficijencije: intravenska primjena
diuretika, intravenska primjena inotropnih i vazodilatatornih ljekova.
Bronhospazam: primjena bronhodilatatora kao što je izoprenalin,
beta-2-simpatomimetika i/ili aminofilina.
Hipoglikemija: intravenska primjena glukoze.
Ograničeni podaci ukazuju na to da se bisoprolol teško uklanja
dijalizom. Stepen do koga se hidrohlortiazid može ukloniti hemodijalizom
nije utvrđen.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Kombinacija beta adrenergičkih blokatora
(beta-1-selektivnih) i tiazidnog diuretika
ATC kod: C07BB07
Kliničke studije su pokazale da je antihipertenzivni efekat ova dva
lijeka aditivan i pokazana je efikasnost najmanje doze 2.5 mg/6.25 mg u
terapiji blage do umjerene esencijalne hipertenzije.
Farmakodinamski efekti, uključujući hipokalijemiju (hidrohlortiazid) i
bradikardiju, asteniju i glavobolju (bisoprolol) su dozno zavisni.
Kombinovanje obje aktivne supstance, pri četvrtini ili polovini doze, u
obliku jednog lijeka (2.5 mg/6.25 mg) ima za cilj da smanji te efekte.
Bisoprolol je visoko selektivni beta-1 adrenergički blokator bez
intrinzičke simpatomimetičke aktivnosti i bez značajne aktivnosti u
stabilizaciji membrane.
Kao i kod drugih beta blokatora, mehanizam antihipertenzivnog efekta
bisoprolola nije u potpunosti utvrđen. Međutim, pokazano je da ovaj
lijek izaziva značajno sniženje renina u plazmi i usporenje srčanog
ritma.
Hidrohlortiazid je tiazidni diuretik sa antihipertenzivnom aktivnošću.
Njegovo diuretsko dejstvo nastaje zbog inhibicije aktivnog transporta
natrijuma iz renalnih tubula u krv, što utiče na reapsorpciju natrijuma.
Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz
epidemioloških studija, između hidrohlorotiazida i nemelanomskog
karcinoma kože (NMSC) primijećena je povezanost zavisna od kumulativne
doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71533
slučaja bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8629 slučajeva planocelularnog
karcinoma (SCC), uparenih sa 1430833, odnosno 172462 kontrole u
populaciji. Velika upotreba hidrohlorotiazida (≥ 50 000 mg kumulativno)
bila je povezana sa prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i
3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost
odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je
moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja
hidrohlorotiazidu: 633 slučaja karcinoma usana upareno je sa 63067
kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe
(eng. risk-set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne
doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR 3,9
(3,0-4,9) za veliku upotrebu hidrohlorotiazida (~25 000 mg) i na OR 7,7
(5,7-10,5) za najveću kumulativnu dozu (~100 000 mg) (takođe vidjeti dio
4.4).
5.2. Farmakokinetički podaci
Bisoprolol
- Resorpcija: vrijednost T_(max) varira od 1-4 h.
- Biološka raspoloživost bisoprolola je visoka (88%); hepatička
ekstrakcija tokom prvog prolaska je veoma slaba; prisustvo hrane ne
utiče na resorpciju. Kinetika je linearna za doze od 5 do 40 mg.
Distribucija: stepen vezivanja bisoprolola za proteine plazme je 30%, a
volumen distribucije je visok (približno 3 l/kg).
- Metabolizam: 40% doze bisoprolola se metaboliše u jetri. Metaboliti
bisoprolola su neaktivni.
- Eliminacija: poluvrijeme eliminacije iz plazme je 11h.
Bubrežni klirens i hepatički klirens su približno isti, a polovina
doze (nepromijenjena) kao i metaboliti se ekskretuju urinom. Ukupni
klirens je približno 15 l/h.
Hidrohlortiazid
- Resorpcija: bioraspoloživost hidrohlortiazida pokazuje varijabilnost
među pacijentima i kreće se od 60 do 80%. Vrijednost T_(max) varira od
1.5 do 5 h (srednja vrijednost ~ 4 h).
- Distribucija: stepen vezivanja hidrohlortiazida za proteine plazme je
40%.
- Eliminacija: Hidrohlortiazid se ne metaboliše i ekskretuje se skoro u
potpunosti kao nepromijenjen lijek putem glomerularne filtracije i
aktivne tubularne sekrecije. Terminalno poluvrijeme eliminacije
hidrohlorotiazida je oko 8h.
- Renalni klirens hidrohlortiazida je smanjen, a poluvrijeme eliminacije
produženo kod pacijenata sa bubrežnom i/ili srčanom insuficijencijom.
Isto važi i za starije pacijente koji takođe pokazuju porast
vrijednosti C_(max).
- Hidrohlortiazid prolazi placentalnu barijeru i ekskretuje se u mlijeko
majke.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Prema standardnim pretkliničkim testovima za ispitivanje toksičnosti
(testovi dugotrajne toksičnosti, mutagenosti, genotoksičnosti i
kancerogenosti) za bisoprolol ili hidrohlortiazid, nije utvrđeno da su
štetni po ljude.
Kao i drugi beta blokatori, visoke doze bisoprolola u eksperimentima sa
životinjama imale su toksično dejstvo na majku (smanjeno uzimanje hrane
i povjećanje tjelesne mase) i na embrion i/ili fetus (povjećan rizik od
abortusa u kasnoj trudnoći, smanjenje tjelesne mase na rođenju,
zaostalost fizičkog razvoja do kraja laktacije).
Međutim, bisoprolol kao i hidrohlortiazid se nijesu pokazali
teratogenim. Nije zabilježen porast toksičnosti kada su obje komponente
davane u kombinaciji.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Lodoz, 2.5 mg + 6.25 mg:
Sastav jezgra tablete:
Magnezijum stearat;
Krospovidon;
Skrob, kukuruzni;
Skrob, preželatinizovani;
Celuloza, mikrokristalna;
Kalcijum hidrogen fosfat, bezvodni.
Sastav filma tablete (Opadry yellow):
Polisorbat 80;
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
Makrogol 400;
Titan dioksid (E171);
Hipromeloza.
Lodoz, 5 mg + 6.25 mg:
Sastav jezgra tablete:
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat;
Celuloza, mikrokristalna;
Skrob, kukuruzni;
Kalcijum hidrogen fosfat, bezvodni.
Sastav filma tablete (Opadry pink):
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172);
Polisorbat 80;
Makrogol 400;
Titan dioksid (E171);
Hipromeloza.
Lodoz, 10 mg + 6.25 mg:
Sastav jezgra tablete:
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat;
Celuloza, mikrokristalna;
Skrob, kukuruzni;
Kalcijum hidrogen fosfat, bezvodni.
Sastav filma tablete (Opadry white):
Polisorbat 80;
Makrogol 400;
Titan dioksid (E171);
Hipromeloza.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25˚C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je polipropilen/aluminijum blister ili
polivinilhlorid/aluminijum blister koji sadrži 30 film tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
blister sa 30 film tableta (1x30 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Merck d.o.o. Beograd - dio stranog društva u Podgorici
Serdara Jola Piletića 8, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Lodoz, film tableta, 2.5 mg + 6.25 mg, blister, 30 film tableta:
2030/24/4245 - 8125
Lodoz, film tableta, 5 mg + 6.25 mg, blister, 30 film tableta:
2030/24/4246 - 8126
Lodoz, film tableta, 10 mg + 6.25 mg, blister, 30 film tableta:
2030/24/4247 - 8127
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.08.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 21.08.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Lodoz, 2.5 mg + 6.25 mg, film tableta
Lodoz, 5 mg + 6.25 mg, film tableta
Lodoz, 10 mg + 6.25 mg, film tableta
INN: bisoprolol, hidrohlortiazid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Lodoz, 2.5 mg + 6.25 mg, film tableta:
Jedna film tableta sadrži 2.5 mg bisoprolol fumarata i 6.25 mg
hidrohlortiazida.
Lodoz, 5 mg + 6.25 mg, film tableta:
Jedna film tableta sadrži 5 mg bisoprolol fumarata i 6.25 mg
hidrohlortiazida.
Lodoz, 10 mg + 6.25 mg, film tableta:
Jedna film tableta sadrži 10 mg bisoprolol fumarata i 6.25 mg
hidrohlrotiazida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Lodoz, 2.5 mg + 6.25 mg, film tableta:
Okrugle, bikonveksne film tablete žute boje, na prelomu bijele, koje sa
jedne strane imaju utisnutu oznaku "2.5", a sa druge strane oznaku u
obliku srca.
Lodoz, 5 mg + 6.25 mg, film tableta:
Okrugle, bikonveksne film tablete pastelno ružičaste boje, na prelomu
bijele, koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku "5", a sa druge
strane oznaku u obliku srca.
Lodoz, 10 mg + 6.25 mg, film tableta:
Okrugle, bikonveksne film tablete bijele boje, na prelomu bijele, koje
sa jedne strane imaju utisnutu oznaku "10", a sa druge strane oznaku u
obliku srca.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Blaga do umjerena hipertenzija.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Za individualnu terapiju Lodoz je dostupan u sljedećim dozama:
Lodoz, 2.5 mg + 6.25 mg, film tableta
Lodoz, 5 mg + 6.25 mg, film tableta
Lodoz, 10 mg + 6.25 mg, film tableta
Uobičajena početna doza je tableta koja sadrži 2.5 mg bisoprolola + 6.25
mg hidrohlortiazida, jednom dnevno. Ako se ne postigne odgovarajući
terapijski efekat, dozu treba povećati na jednu tabletu dnevno, koja
sadrži 5 mg bisoprolola + 6.25 mg hidrohlortiazida. Ako se ni time ne
postigne odgovarajući terapijski efekat, doza može biti povećana na
jednu tabletu dnevno, koja sadrži 10 mg bisoprolola + 6.25 mg
hidrohlortiazida.
Ako je prekid terapije neophodan, preporučuje se postepeno ukidanje
bisoprolola, s obzirom na to da naglo ukidanje bisoprolola može dovesti
do akutnog pogoršanja stanja pacijenta, pogotovu pacijenata sa
ishemijskom bolešću srca.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre:
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre ili blagim do
umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina > 30 ml/min) nije
potrebno prilagođavanje doze.
Stariji
Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio
4.4).
Pedijatrijska populacija
Iskustvo sa primjenom lijeka Lodoz kod pedijatrijskih pacijenata je
ograničeno, te se ne može preporučiti upotreba kod djece.
Način primjene
Lijek Lodoz treba uzeti ujutru, može se uzeti uz obrok. Flim tabletu
treba progutati sa malo tečnosti, a ne žvakati.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Lodoz je kontraindikovan kod pacijenata koji imaju:
- - preosjetljivost na bisoprolol, hidrohlortiazid, druge tiazide,
sulfonamide ili na bilo koji od eksipijenasa (vidjeti dio 6.1)
- - akutnu srčanu insuficijenciju ili tokom epizoda srčane
dekompenzacije koje zahtijevaju intravensku inotropnu terapiju
- - kardiogeni šok
- - AV blok drugog ili trećeg stepena
- - Sick sinus sindrom
- - sinoatrijalni blok
- - simptomatsku bradikardiju
- - težak oblik astme
- - teški oblik Raynaud-ovog sindroma i teške oblike okluzivne bolesti
perifernih arterija
- - neliječeni feohromocitom
- - teško oštećenje bubrega (klirens kreatinina ≤ 30 ml/min)
- - teško oštećenje jetre
- - metaboličku acidozu
- - refraktarnu hipokalijemiju
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Upozorenja
Bisoprolol
Nikada ne treba naglo prekinuti terapiju bisoprololom kod pacijenata sa
koronarnom arterijskom bolešću (anginom pectoris). Naglo obustavljanje
terapije može izazvati srčane aritmije, infarkt miokarda ili iznenadnu
smrt.
Hidrohlortiazid
Lijek Lodoz se mora koristiti sa opezom kod pacijenata koji imaju
oštećenu funkciju jetre.
Kod pacijenata sa oštećenjem jetre, tiazidni diuretici i slični ljekovi
mogu izazvati hepatičnu encefalopatiju. Ukoliko se ovo dogodi, terapija
diureticima se mora odmah obustaviti.
Ovaj lijek ne bi smjele da koriste žene koje doje (vidjeti dio 4.6).
Mjere opreza
Bisoprolol
Astma i hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP)
Iako kardioselektivni (beta-1) beta blokatori mogu imati manji uticaj na
funkciju pluća od neselektivnih beta blokatora, potrebno je izbjegavati
njihovu primjenu kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolesti
pluća, kao i sve ostale beta-blokatore, osim ukoliko postoje opravdani
klinički razlozi za njihovu upotrebu. Ukoliko takvi razlozi postoje,
lijek Lodoz treba koristiti sa oprezom.
Kod pacijenata sa opstruktivnim bolestima pluća, terapiju bisoprololom
treba započeti sa najnižim mogućim dozama i pacijente treba pažljivo
pratiti u slučaju pojave novih simptoma (npr. dispneja, zamaranje pri
fizičkoj aktivnosti, kašalj). Kod pacijenata sa bronhijalnom astmom ili
drugim hroničnim opstruktivnim bolestima pluća, koje mogu da dovedu do
pojave simptoma, uporedo je potrebna i terapija bronhodilatatorima.
Ponekad može da dođe do povećanja otpora u disajnim putevima kod
pacijenata sa astmom, zbog čega može biti potrebno prilagoditi liječenje
beta-2- agonistima.
Srčana insuficijencija
Pacijenti sa kompenzovanom srčanom insuficijencijom kojima je neophodna
terapija beta blokatorima mogu dobiti bisoprolol u veoma maloj početnoj
dozi, koja bi se postepeno povjećavala pod strogom kontrolom ljekara.
AV blok prvog stepena
S obzirom na njihovo negativno dromotropno dejstvo, beta blokatore treba
koristiti pažljivo kod pacijenata sa AV blokom prvog stepena.
Prinzmetalova angina
Beta blokatori mogu da povjećaju učestalost i dužinu trajanja
vazospastičkih epizoda kod pacijenata sa Prinzmetalovom anginom.
Primijećeni su slučajevi koronarnog vazospazma. Uprkos njegovoj visokoj
beta-1 selektivnosti, napadi angine ne mogu biti potpuno isključeni kada
se bisoprolol daje pacijentima sa Prinzmetalovom anginom. Kod pacijenata
sa lakšom i mješovitom kliničkom slikom Prinzmetalove angine može se
koristiti beta-1- selektivni beta blokator uz istovremenu upotrebu
vazodilatatora.
Okluzivna bolest perifernih arterija
Beta blokatori mogu da pogoršaju simptome okluzivne bolesti perifernih
arterija (PAOB) ili Raynaud-ovog sindroma. Zato je ovim pacijentima
bolje propisati beta-1-selektivne beta blokatore.
Feohromocitom
Kod pacijenata sa feohromocitomom lijek Lodoz se ne smije davati bez
prethodne blokade alfa receptora.
Neophodno je stalno pratiti visinu krvnog pritiska.
Stariji pacijenti
Obično nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, starije pacijente
treba pažljivo pratiti (vidjeti dio Tečnosti i elektrolitni balans).
Pacijenti sa dijabetesom
Pacijenti sa dijabetesom treba da su svjesni rizika od hipoglikemijskih
epizoda i povećane potrebe za pažljivim praćenjem nivoa šećera u krvi u
početnoj fazi terapije. Upozoravajući znaci hipoglikemije, pogotovo
tahikardija, palpitacije i znojenje mogu biti zamaskirani.
Psorijaza
Postoje podaci o vezi između primjene beta blokatora i pogoršanja
psorijaze, te ovi pacijenti ne bi trebalo da ih primaju osim ako je to
neophodno.
Reakcije preosjetljivosti
Kod pacijenata sa rizikom od teške anafilaktičke reakcije na bilo koji
alergen, pogotovo kada se koriste preparati koji sadrže jod (vidjeti dio
4.5) ili tokom specifične imunoterapije (desenzitizacija), beta
blokatori mogu da pogoršaju anafilaktičku reakciju i izazovu
neosjetljivost na uobičajene doze adrenalina koji se koristi u terapiji
reakcija preosjetljivosti.
Opšta anestezija
Kod pacijenata koji treba da se podvrgnu opštoj anesteziji, beta blokada
smanjuje incidenciju aritmija i miokardijalne ishemije tokom indukcije i
intubacije i tokom postoperativnog perioda. Preporuka je da se
održavanje beta blokade nastavi i perioperativno. Anesteziolog mora da
bude obaviješten o upotrebi beta blokatora zbog potencijalne interakcije
sa drugim ljekovima, koja može da dovede do bradiaritmije, atenuacije
refleksne tahikardije i do smanjene refleksne sposobnosti da se
kompenzuje gubitak krvi. Ako se smatra neophodnim ukidanje terapije beta
blokatorima prije operacije, to treba da se uradi postepeno i treba da
se završi 48 sati prije anestezije.
Tireotoksikoza
Beta bokatori mogu da maskiraju kardiovaskularne znakove
hipertireoidizma.
Sportisti
Sportisti treba da imaju u vidu da ovaj lijek sadrži agense koji mogu
dati pozitivan rezultat na doping testu.
Stroga dijeta
Kod pacijenata na strogoj dijeti lijek Lodoz treba upotrebljavati uz
oprez.
Kombinacija sa verapamilom, diltiazemom ili bepridilom
Ovakve kombinacije zahtijevaju pažljivo kliničko i EKG praćenje,
pogotovo kod starijih pacijenata, kao i na početku terapije (vidjeti dio
4.5).
Hidrohlortiazid
Balans tečnosti i elektrolita
Tokom dugotrajne terapije lijekom Lodoz preporučuje se periodično
kontrolisanje serumskih elektrolita (pogotovu kalijuma, natrijuma,
kalcijuma), kreatinina i uree, serumskih lipida (holesterol i
trigliceridi), mokraćne kiseline kao i šećera u krvi.
Dugotrajna, kontinuirana primjena hidrohlortiazida može dovesti do
poremećaja balansa tečnosti i elektrolita, pogotovo do hipokalijemije i
hiponatrijemije, takođe do hipomagnezijemije i hipohlorijemije, kao i
hiperkalcijemije.
Nivo natrijuma u krvi
Nivo natrijuma u krvi treba da se odredi prije i periodično tokom
terapije. Bilo koja diuretska terapija može izazvati hiponatrijemiju
koja u nekim slučajevima može imati ozbiljne posljedice.
Kako hiponatrijemija u početku može biti asimptomatska, periodično
praćenje je dragocjeno i treba ga češće sprovoditi kod visokorizičnih
pacijenata, npr. stariji pacijenti i pacijenti sa cirozom jetre.
Nivo kalijuma u krvi
Najveći rizik koji se dovodi u vezu sa tiazidnim diureticima i sličnim
ljekovima je gubitak kalijuma koji dovodi do hipokalijemije.
Rizik od hipokalijemije (< 3.5 mmol/l) treba očekivati kod
visokorizičnih populacija, npr. stariji pacijenti i/ili neuhranjeni
pacijenti i/ili pacijenti koji uzimaju više ljekova u isto vrijeme,
pacijenti sa koronarnom arterijskom bolešću ili srčanom
insuficijencijom, gdje hipokalijemija povećava kardiotoksičnost
glikozida i rizik od srčane aritmije.
U riziku su i pacijenti sa produženim QT intervalom, bilo kongenitalnim
ili jatrogenim. Hipokalijemija (kao i bradikardija) olakšava nastanak
teških aritmija, pogotovu torsade de pointes, koje mogu biti fatalne.
Česte kontrole nivoa kalijuma u krvi indikovane su kod svih gore
navedenih populacija i treba da se sprovode već nakon prve nedjelje od
početka terapije.
Nivo kalcijuma u krvi
Tiazidni diuretici i slični ljekovi mogu da smanje ekskreciju kalcijuma
urinom, što dovodi do lake, prolazne hiperkalcijemije. Značajna
hiperkalcijemija može biti u vezi sa nedijagnostikovanim
hiperparatireoidizmom. Terapija se mora obustaviti prije testiranja
paratireoidne funkcije.
Kombinacija sa litijumom
Zbog diuretika u sastavu lijeka, kombinaciju sa litijumom treba
izbjegavati (vidjeti dio 4.5).
Nivo glukoze u krvi
Kod pacijenata sa dijabetesom, mora se pratiti nivo glukoze u krvi,
pogotovu u slučaju hipokalijemije.
Mokraćna kiselina
Kod pacijenata sa hiperurikemijom može biti povećan rizik od nastanka
gihta. Doza treba da se prilagođava prema porastu koncentracije mokraćne
kiseline u krvi.
Bubrežna finkcija i diuretici
Potpuna korist od upotrebe tiazidnih diuretika može se postići samo
ukoliko je bubrežna funkcija normalna ili neznatno oštećena (serumski
kreatinin < 25 mg/l ili 220 μmol/l, kod odraslih).
Koncentracija serumskog kreatinina treba da se koriguje prema godinama,
težini i polu, koristeći Crockroft-ovu formulu, npr:
ClCr = (140 – starost) x težina/0.814 x serumski kreatinin
(starost se izražava u godinama, težina u kg, a serumski kreatinin u
μmol/l)
Navedena formula izračunava ClCr za starije muškarce i mora da se
koriguje za starije pacijente ženskog pola tako što će da se pomnoži sa
0.85.
Sekundarna hipovolemija koja nastaje usljed gubitka tečnosti i
natrijuma, koji su posljedica terapije diuretikom, snižava glomerularnu
filtraciju, što može da dovede do povećanja nivoa ureje u krvi i
serumskog kreatinina.
Ova prolazna bubrežna insuficijencija nije značajna kod pacijenata sa
inače normalnom bubrežnom funkcijom, ali može da pogorša već postojeću
bubrežnu insuficijenciju kod pacijenata kod kojih je bubrežna funkcija
inače oslabljena.
Kombinacija sa drugim antihipertenzivnim ljekovima
Kada se lijek Lodoz kombinuje sa drugim antihipertenzivima, savjetuje se
smanjenje doze, makar u početnoj fazi terapije.
Fotosenzitivnost
Prilikom korišćenja tiazidnih diuretika, u rijetkim slučajevima
prijavljene su reakcije fotosenzitivnosti (vidjeti dio 4.8). Ukoliko se
reakcije fotosenzitivnosti jave tokom terapije, preporučuje se prekid
tretmana. Ukoliko se ponovno uvođenje terapije smatra neophodnim,
preporučuje se zaštita područja izloženih suncu ili vještačkom
UVA-svjetlu.
Nemelanomski karcinom kože
Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (eng. non-melanoma skin
cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (eng. basal cell carcinoma, BCC) i
planocelularni karcinom (eng. squamous cell carcinoma, SCC)] kod
povećane kumulativne izloženosti hidrohlorotiazidu zabilježen je u dvije
epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih
oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da
predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.
Pacijente koji uzimaju hidrohlorotiazid potrebno je informisati o riziku
od NMSC-a i savjetovati da redovno provjeravaju svoju kožu kako bi se
uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju
na koži. Pacijente treba posavjetovati o mogućim preventivnim mjerama,
kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zracima i, u
slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja
rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno
pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka
dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri
opravdanost primjene hidrohlorotiazida kod pacijenata koji su ranije
imali NMSC (takođe vidjeti dio4.8).
Sportisti
Sportisti treba da imaju u vidu da ovaj lijek sadrži agense koji mogu da
daju pozitivan rezultat na doping testu.
Horoidalni izliv, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla
Hidrohlorotiazid, sulfonamid, može da izazove idiosinkrazijsku reakciju,
što rezultira horoidalnim izlivom sa defektom vidnog polja, akutnom
prolaznom kratkovidošću i akutnim glaukomom zatvorenog ugla. Simptomi
uključuju nagli početak smanjene oštrine vida ili bol u oku i obično se
javljaju nekoliko sati do nedjelja nakon inicijalne doze. Neliječeni
glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarni
tretman je da se prekine upotreba hidrohlorothiazida što je prije
moguće. Treba razmotriti hitne medicinske i hirurške tretmane ako očni
pritisak i dalje ostaje nekontrolisan. Faktori rizika za razvoj akutnog
glaukoma zatvorenog ugla mogu uključiti istoriju alergija na sulfonamide
ili penicilin.
Akutna respiratorna toksičnost
Prijavljeni su veoma rijetki teški slučajevi akutne respiratorne
toksičnosti, uključujući sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS)
nakon uzimanja hidrohlorotiazida. Plućni edem se obično razvija u roku
od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon uzimanja hidrohlorotiazida. Na
početku simptomi uključuju dispneju, groznicu, pogoršanje plućne
funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, lijek Lodoz treba
obustaviti i dati odgovarajući tretman. Hidrohlorotiazid ne treba davati
pacijentima koji su prethodno imali ARDS nakon uzimanja
hidrohlorotiazida.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kombinacije koje se ne preporučuju:
Litijum: Lijek Lodoz može da pojača kardiotoksični i nefrotoksični
efekat litijuma, usljed smanjene ekskrecije litijuma.
Kalcijumski antagonisti kao što su verapamil, diltiazem: negativan
efekat na kontraktilnost miokarda i na atrio-ventrikularno sprovođenje.
Intravenska administracija verapamila kod pacijenata na terapiji beta
blokatorima može pojačati hipotenziju i atrio-ventrikularni blok.
Antihipertenzivni ljekovi sa centralnim djelovanjem: istovremena
upotreba centralno-djelujućih antihipertenziva sa bisoprololom može
dodatno da dovede do usporenja srčanog ritma i udarnog volumena i do
vazodilatacije/hipotenzije. Nagli prekid terapije može povećati rizik od
rebound hipertenzije.
Kombinacije koje zahtijevaju oprez pri korišćenju:
Blokatori kalcijumskih kanala tipa dihidropiridina: istovremena upotreba
može da poveća rizik od hipotenzije, a kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom može dovesti do dodatnog rizika od pogoršanja funkcije
komore.
Istovremena upotreba sa drugim antihipertenzivima ili sa ljekovima koji
imaju potencijal da snižavaju krvni pritisak može povećati rizik od
hipotenzije.
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori),
antagonisti angiotenzin II receptora (AIIA): rizik od značajnog pada
krvnog pritiska i/ili akutne bubrežne insuficijencije na početku
terapije ACE inhibitorima kod pacijenata sa postojećom deplecijom
natrijuma (pogotovo kod pacijenata sa stenozom bubrežne arterije).
Ukoliko je prethodna diuretska terapija izazvala depleciju natrijuma,
potrebno je ili prekinuti upotrebu diuretika tri dana prije uvođenja ACE
inhibitora ili započeti terapiju malim dozama ACE inhibitora.
Grupa I antiaritmika: moguć je pojačan efekat na atrio-ventrikularno
sprovođenje i povećan negativni inotropni efekat.
Grupa III antiaritmika: moguć je pojačan efekat na trajanje
atriventrikularnog sprovođenja.
Antiaritmici koji mogu izazvati torsades de pointes: hipokalijemija može
povećati učestalost torsade de pointes.
Neantiaritmogeni ljekovi koji mogu da izazovu torsade de pointes:
hipokalijemija može povećati učestalost torsade de pointes.
Parasimpatomimetski ljekovi: istovremena primjena može produžiti vrijeme
atrio-ventrikularnog sprovođenja i povećati rizik od nastanka
bradikardije.
Topikalni beta blokatori (npr. kapi za oči u terapiji glaukoma): mogu
pojačati sistemske efekte bisoprolola.
Insulin i oralni antidijabetici: pojačano snižavanje nivoa šećera u
krvi. Svi beta blokatori mogu da maskiraju upozoravajuće znakove
hipoglikemije.
Anestetici: atenuacija refleksne tahikardije i povećani rizik od
hipotenzije.
Glikozidi digitalisa: produžavanje atrio-ventrikularnog vremena
sprovođenja, usporavanje srčanog ritma. Ukoliko se razviju
hipokalijemija i/ili hipomagnezijemija tokom terapije lijekom Lodoz,
miokard može pokazati povećanu osjetljivost na kardiotonične glikozide,
što vodi ka pojačanom djelovanju i neželjenim efektima glikozida.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL): NSAIL mogu redukovati
hipotenzivni efekat. Kod pacijenata sa hipovolemijom istovremena
primjena NSAIL može uzrokovati akutnu bubrežnu insuficijenciju.
Beta-simpatomimetici: kombinacija sa bisoprololom može umanjiti efekte
oba agensa.
Simpatomimetici koji aktiviraju i alfa i beta adrenergičke receptore:
kombinacija sa bisoprololom može dovesti do hipertenzije. Ovakve
interakcije su vjerovatnije sa neselektivnim beta blokatorima.
Ljekovi koji dovode do gubitka kalijuma mogu dovesti do povećanih
gubitaka kalijuma.
Metildopa: hemoliza zbog stvaranja antitijela na hidrohlortiazid je
zabilježena u pojedinim slučajevima.
Dejstvo ljekova koji snižavaju nivo mokraćne kiseline može biti smanjeno
kada se koriste istovremeno sa lijekom Lodoz.
Holestiramin, holestipol: redukuju resorpciju hidrohloritiazid
komponente lijeka Lodoz.
Kombinacije o kojima treba voditi računa:
Meflokin: povećava rizik od nastanka bradikardije.
Kortikosteroidi: smanjuju antihipertenzivnu efikasnost.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Upotreba lijeka Lodoz tokom trudnoće nije preporučljiva.
Bisoprolol
Bisoprolol ispoljava farmakološke efekte koji mogu imati štetno dejstvo
na trudnoću i/ili fetus/novorođenče. Generalno, beta-blokatori smanjuju
prokrvljenost placente koja se dovodi u vezu sa zaostalim razvojem,
intrauterinom smrću, abortusom ili prijevremenim porođajem. Neželjena
dejstva (npr. hipoglikemija i bradikardija) mogu da se dogode i kod
fetusa i kod novorođenčeta. Ukoliko je terapija beta-blokatorima
neophodna, poželjna je primjena selektivnih beta-1 adrenergičkih
blokatora.
Hidrohlortiazid
Postoji ograničeno iskustvo sa primjenom hidrohlortiazida u toku
trudnoće, naročito u toku prvog trimestra. Studije na životinjama nijesu
dovoljne.
Hidrohlortiazid prolazi placentu. Zasnovano na farmakološkom djelovanju
hidrohlortiazida, njegova primjena u toku drugog i trećeg trimestra može
kompromitovati fetoplancentalnu perfuziju i uzrokovati fetalne ili
neonatalne efekte kao što su žutica, elektrolitni disbalans i
trombocitopenija.
Hidrohlortiazid se ne smije primjenjivati kod gestacijskih edema,
gestacijske hipertenzije ili preeklampsije zbog rizika od smanjenog
volumena plazme i plancentarne hipoperfuzije, bez povoljnih efekata na
tok bolesti.
Hidrohlortiazid se ne smije koristiti za esencijalnu hipertenziju kod
trudnica, izuzev u rijetkim situacijama kada se ne može koristiti druga
terapija.
Dojenje
Lijek Lodoz nije preporučljiv kod dojilja. Hidrohlortiazid može
inhibirati produkciju mlijeka.
Plodnost
Nema podataka o uticaju lijeka Lodoz 2.5mg/5mg/10mg+6.25mg na plodnost
kod ljudi.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
U zavisnosti od individualnog odgovora pacijenta na terapiju lijekom
Lodoz sposobnost upravljanja motornim vozilom može biti smanjena. Na ovo
treba posebno obratiti pažnju na početku terapije kao i prilikom
korišćenja alkohola.
4.8. Neželjena dejstva
Lista neželjenih reakcija
Neželjena dejstva navedena su u daljem tekstu po klasama sistema organa
i učestalosti javljanja. Učestalost javljanja definiše se kao: veoma
često (≥ 1/10), često (≥ 1/100, < 1/10), povremeno (≥ 1/1.000, < 1/100),
rijetko (≥ 1/10.000, < 1/1.000), veoma rijetko (< 1/10.000), nepoznata
(ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)
Nepoznato: nemelanomski karcinom kože (bazocelularni karcinom i
planocelularni karcinom)
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Rijetko: leukopenija, trombocitopenija
Veoma rijetko: agranulocitoza
Poremećaji metabolizma i ishrane
Povremeno: gubitak apetita, hiperglikemija, hiperurikemija, disbalans
tečnosti i elektrolita (naročito hipokalijemija i hiponatrijemija,
takođe hipomagnezijemija i hipohlorijemija kao i hiperkalcijemija).
Veoma rijetko: metabolička alkaloza.
Psihijatrijski poremećaji
Povremeno: depresija, poremećaj sna
Rijetko: noćne more, halucinacije
Poremećaji nervnog sistema
Često: vrtoglavica*, glavobolja*
Poremećaji oka
Rijetko: smanjeno stvaranje suza (treba uzeti u obzir kod pacijenata
koji koriste kontaktna sočiva), poremećaji u vidnom polju
Veoma rijetko: konjunktivitis
Nepoznate učestalosti: horoidalni izliv, akutna miopija, akutni glaukom
zatvorenog ugla
Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu
Rijetko: poremećaj sluha
Kardiološki poremećaji
Povremeno: bradikardija, poremećaji u AV sprovođenju, pogoršanje
postojeće srčane insuficijencije
Vaskularni poremećaji
Često: osjećaj hladnoće ili utrnulosti u ekstremitetima
Povremeno: ortostatska hipotenzija
Rijetko: sinkopa
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Povremeno: bronhospazam kod pacijenata sa bronhijanlnom astmom ili
opstruktivnom bolesti pluća u anamnezi
Rijetko: alergijski rhinitis
Veoma rijetko: akutni distres sindrom (ARDS) (vidjeti dio 4.4)
Nepoznato: intersticijska bolest pluća
Gastrointestinalni poremećaji
Često: gastrointestinalne smetnje kao što su nauzeja, povraćanje,
dijareja, konstipacija
Povremeno: bol u abdomenu
Veoma rijetko: pankreatitis
Hepatobilijarni poremećaji
Rijetko: hepatitis, žutica
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Rijetko: reakcije preosjetljivosti kao što su svrab, crvenilo, osip i
angioedem, fotosenzitivnost, purpura, urtikarija.
Veoma rijetko: anafilaksa, toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov
sindrom), alopecija, kutani lupus eritematozus. Beta blokatori mogu da
izazovu ili pogoršaju psorijazu ili da izazovu osip sličan psorijazi
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Povremeno: mišićna slabost, grčevi u mišićima
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Rijetko: erektilna disfunkcija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Često: umor*
Povremeno: astenija
Veoma rijetko: bol u grudima
Ispitivanja
Povremeno: porast nivoa amilaze, reverzibilni porast kreatinina i uree u
serumu, porast triglicerida i holesterola, glukozurija
Rijetko: porast vrijednosti enzima jetre (AST, ALT)
*Ovi simptomi se javljaju naročito na početku terapije. Uglavnom su
blagi i obično se povlače tokom 1 do 2 nedjelje.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz
epidemioloških studija, između hidrohlorotiazida i nemelanomskog
karcinoma kože (NMSC) primijećena je povezanost zavisna od kumulativne
doze (takođe vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Najčešći znaci predoziranja beta blokatorima su bradikardija,
hipotenzija, bronhospazam, akutna srčana insuficijencija i
hipoglikemija. Postoji široka individualna varijabilnost u osjetljivosti
na pojedinačnu visoku dozu bisoprolola, a pacijenti sa srčanom
insuficijencijom su vrlo osjetljivi.
Kliničku sliku akutnog ili hroničnog predoziranja hidrohlortiazidom
određuje količina izgubljene tečnosti i elektrolita.
Najčešći znaci su vrtoglavica, mučnina, somnolencija, hipovolemija,
hipotenzija, hipokalijemija.
Uopšteno, ukoliko dođe do predoziranja, preporučuje se prestanak
terapije lijekom Lodoz i uvođenje suportivne i simptomatske terapije.
Bradikardija: dati atropin intravenski. Ukoliko je odgovor neadekvatan
oprezno dati izoprenalin ili drugi lijek sa pozitivnom hronotropnim
svojstvima. U određenim slučajevima može biti neophodna insercija
transvenskog pejsmejkera.
Hipotenzija: treba dati intravenski tečnosti i vazopresore.
AV blok (drugog ili trećeg stepena): pacijente treba pažljivo pratiti i
liječiti ih izoprenalinskom infuzijom ili uraditi inserciju
intravenoznog srčanog pejsmejkera.
Akutno pogoršanje srčane insuficijencije: intravenska primjena
diuretika, intravenska primjena inotropnih i vazodilatatornih ljekova.
Bronhospazam: primjena bronhodilatatora kao što je izoprenalin,
beta-2-simpatomimetika i/ili aminofilina.
Hipoglikemija: intravenska primjena glukoze.
Ograničeni podaci ukazuju na to da se bisoprolol teško uklanja
dijalizom. Stepen do koga se hidrohlortiazid može ukloniti hemodijalizom
nije utvrđen.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Kombinacija beta adrenergičkih blokatora
(beta-1-selektivnih) i tiazidnog diuretika
ATC kod: C07BB07
Kliničke studije su pokazale da je antihipertenzivni efekat ova dva
lijeka aditivan i pokazana je efikasnost najmanje doze 2.5 mg/6.25 mg u
terapiji blage do umjerene esencijalne hipertenzije.
Farmakodinamski efekti, uključujući hipokalijemiju (hidrohlortiazid) i
bradikardiju, asteniju i glavobolju (bisoprolol) su dozno zavisni.
Kombinovanje obje aktivne supstance, pri četvrtini ili polovini doze, u
obliku jednog lijeka (2.5 mg/6.25 mg) ima za cilj da smanji te efekte.
Bisoprolol je visoko selektivni beta-1 adrenergički blokator bez
intrinzičke simpatomimetičke aktivnosti i bez značajne aktivnosti u
stabilizaciji membrane.
Kao i kod drugih beta blokatora, mehanizam antihipertenzivnog efekta
bisoprolola nije u potpunosti utvrđen. Međutim, pokazano je da ovaj
lijek izaziva značajno sniženje renina u plazmi i usporenje srčanog
ritma.
Hidrohlortiazid je tiazidni diuretik sa antihipertenzivnom aktivnošću.
Njegovo diuretsko dejstvo nastaje zbog inhibicije aktivnog transporta
natrijuma iz renalnih tubula u krv, što utiče na reapsorpciju natrijuma.
Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz
epidemioloških studija, između hidrohlorotiazida i nemelanomskog
karcinoma kože (NMSC) primijećena je povezanost zavisna od kumulativne
doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71533
slučaja bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8629 slučajeva planocelularnog
karcinoma (SCC), uparenih sa 1430833, odnosno 172462 kontrole u
populaciji. Velika upotreba hidrohlorotiazida (≥ 50 000 mg kumulativno)
bila je povezana sa prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i
3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost
odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je
moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja
hidrohlorotiazidu: 633 slučaja karcinoma usana upareno je sa 63067
kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe
(eng. risk-set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne
doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR 3,9
(3,0-4,9) za veliku upotrebu hidrohlorotiazida (~25 000 mg) i na OR 7,7
(5,7-10,5) za najveću kumulativnu dozu (~100 000 mg) (takođe vidjeti dio
4.4).
5.2. Farmakokinetički podaci
Bisoprolol
- Resorpcija: vrijednost T_(max) varira od 1-4 h.
- Biološka raspoloživost bisoprolola je visoka (88%); hepatička
ekstrakcija tokom prvog prolaska je veoma slaba; prisustvo hrane ne
utiče na resorpciju. Kinetika je linearna za doze od 5 do 40 mg.
Distribucija: stepen vezivanja bisoprolola za proteine plazme je 30%, a
volumen distribucije je visok (približno 3 l/kg).
- Metabolizam: 40% doze bisoprolola se metaboliše u jetri. Metaboliti
bisoprolola su neaktivni.
- Eliminacija: poluvrijeme eliminacije iz plazme je 11h.
Bubrežni klirens i hepatički klirens su približno isti, a polovina
doze (nepromijenjena) kao i metaboliti se ekskretuju urinom. Ukupni
klirens je približno 15 l/h.
Hidrohlortiazid
- Resorpcija: bioraspoloživost hidrohlortiazida pokazuje varijabilnost
među pacijentima i kreće se od 60 do 80%. Vrijednost T_(max) varira od
1.5 do 5 h (srednja vrijednost ~ 4 h).
- Distribucija: stepen vezivanja hidrohlortiazida za proteine plazme je
40%.
- Eliminacija: Hidrohlortiazid se ne metaboliše i ekskretuje se skoro u
potpunosti kao nepromijenjen lijek putem glomerularne filtracije i
aktivne tubularne sekrecije. Terminalno poluvrijeme eliminacije
hidrohlorotiazida je oko 8h.
- Renalni klirens hidrohlortiazida je smanjen, a poluvrijeme eliminacije
produženo kod pacijenata sa bubrežnom i/ili srčanom insuficijencijom.
Isto važi i za starije pacijente koji takođe pokazuju porast
vrijednosti C_(max).
- Hidrohlortiazid prolazi placentalnu barijeru i ekskretuje se u mlijeko
majke.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Prema standardnim pretkliničkim testovima za ispitivanje toksičnosti
(testovi dugotrajne toksičnosti, mutagenosti, genotoksičnosti i
kancerogenosti) za bisoprolol ili hidrohlortiazid, nije utvrđeno da su
štetni po ljude.
Kao i drugi beta blokatori, visoke doze bisoprolola u eksperimentima sa
životinjama imale su toksično dejstvo na majku (smanjeno uzimanje hrane
i povjećanje tjelesne mase) i na embrion i/ili fetus (povjećan rizik od
abortusa u kasnoj trudnoći, smanjenje tjelesne mase na rođenju,
zaostalost fizičkog razvoja do kraja laktacije).
Međutim, bisoprolol kao i hidrohlortiazid se nijesu pokazali
teratogenim. Nije zabilježen porast toksičnosti kada su obje komponente
davane u kombinaciji.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Lodoz, 2.5 mg + 6.25 mg:
Sastav jezgra tablete:
Magnezijum stearat;
Krospovidon;
Skrob, kukuruzni;
Skrob, preželatinizovani;
Celuloza, mikrokristalna;
Kalcijum hidrogen fosfat, bezvodni.
Sastav filma tablete (Opadry yellow):
Polisorbat 80;
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
Makrogol 400;
Titan dioksid (E171);
Hipromeloza.
Lodoz, 5 mg + 6.25 mg:
Sastav jezgra tablete:
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat;
Celuloza, mikrokristalna;
Skrob, kukuruzni;
Kalcijum hidrogen fosfat, bezvodni.
Sastav filma tablete (Opadry pink):
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172);
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172);
Polisorbat 80;
Makrogol 400;
Titan dioksid (E171);
Hipromeloza.
Lodoz, 10 mg + 6.25 mg:
Sastav jezgra tablete:
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Magnezijum stearat;
Celuloza, mikrokristalna;
Skrob, kukuruzni;
Kalcijum hidrogen fosfat, bezvodni.
Sastav filma tablete (Opadry white):
Polisorbat 80;
Makrogol 400;
Titan dioksid (E171);
Hipromeloza.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25˚C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je polipropilen/aluminijum blister ili
polivinilhlorid/aluminijum blister koji sadrži 30 film tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
blister sa 30 film tableta (1x30 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Merck d.o.o. Beograd - dio stranog društva u Podgorici
Serdara Jola Piletića 8, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Lodoz, film tableta, 2.5 mg + 6.25 mg, blister, 30 film tableta:
2030/24/4245 - 8125
Lodoz, film tableta, 5 mg + 6.25 mg, blister, 30 film tableta:
2030/24/4246 - 8126
Lodoz, film tableta, 10 mg + 6.25 mg, blister, 30 film tableta:
2030/24/4247 - 8127
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.08.2014. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 21.08.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Avgust, 2024. godine