Litak uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
▲LITAK®
rastvor za injekciju 2mg/ml, bočica 1x5ml
Proizvodjač: Lipomed AG
Adresa:Fabrikmattenweg 4,Ch-4144Arlesheim, Switzerland
Podnosilac zahtjeva: Glosarij doo.
Adresa: Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
1.NAZIV LIJEKA
▲LITAK 2mg/ml rastvor za injekciju
INN:kladribin
2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan mililitar rastvora sadrži 2mg kladribina (2-CdA).
1 bočica sadrži 10 mg kladribina u 5ml rastvora.
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci,vidjeti poglavlje 6.1.
3.FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1.Terapisjke indikacije
Litak je indikovan za liječenje leukemije vlasastih ćelija.
4.2.Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom LITAK trebalo bi da započne kvalifikovani ljekar s
iskustvom u hemoterapiji.
Doziranje
Preporučena doza za leukemiju vlasastih ćelija je jedna doza lijeka
LITAK primjenjena subkutanom bolus injekcijom u dnevnoj dozi od 0,14
mg/kg tjelesne težine tokom 5 uzastopnih dana.
Odstupanja od gore navedenog doziranja se ne preporučuje.
Stariji pacijenti
Iskustva sa pacijentima starijim od 65 godina su ograničena.Starije
pacijente treba liječiti prema individualnom stanju i pažljivom praćenju
krvne slike i funkcije bubrega i jetre. Procjena rizika mora se izvršiti
za svakog pacijenta pojedinačno.(vidi prilog 4.4.)
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Nema podataka o primjeni lijeka i LITAK kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega ili jetre. LITAK je kontaraindikovan kod pacijenata sa
umjerenim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≤50
ml./min) ili sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije
jetre.(Child-Pugh skor >6) (vidi prilog 4.3.4.4.i 5.2.)
Upotreba u pedijatriji
LITAK je kontarindikovan kod pacijenata mladjih od 18 godina(vidi
poglavlje 4.3 )
Način primjene
LITAK se isporučuje kao pripremljen rastvor za injekcije. Preporučena
doza direktno se izvuče špricom i ubrizga kao subkutana bolus injekcija
bez razređivanja. Prije upotrebe LITAK treba uvijek vizuelno ispitati
zbog mogućnosti pojave nerastvorenih čestica ili promjene boje rastvora.
LITAK treba zagrijati na sobnoj temperaturi prije svake primjene.
Samostalna primjena od strane pacijenta
Pacijent samostalno može primjeniti LITAK. Pacijent treba da bude
prikladno informisan i obučen. Detaljna uputstva nalaze se u Uputstvu za
lijek. .
4.3.Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji od ekscipijenasa.
Trudnoća i dojenje.
Pacijenti mlađi od 18 godina.
Umjereno do teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50
ml/min) ili umjereno do teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh
skore > 6). (Takodje vidjeti poglalje 4.4).
Istovremena primjena drugih mijelosupresivnih ljekova.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kladribin (Cladribine) je antineoplastička i imunosupresivna supstanca
koja može prouzrokovati znatna toksična neželjena dejstva, kao što su
mijelo- i imunosupresija, dugotrajnelimfocitopenije i oportunističke
infekcije. Pacijente koji podliježu tretmanu kladribinom treba brižljivo
pratiti zbog pojave znakova hematološke i nehematološke toksičnosti.
Savjetuje se poseban oprez, a odnos rizik/korist treba pažljivo
procijeniti, ukoliko se razmatra primjena kladribina kod pacijenata sa
povišenim rizikom od infekcije, manifestnom infiltracijom ili
insuficijencijom kostne srži, ranijim mijelosupresivnim tretmanom, kao i
kod pacijenata kod kojih se sumnja na manifestnu bubrežnu i jetrinu
insuficijenciju. Pacijenti sa aktivnom infekcijom moraju se liječiti
zbog navedenog stanja, prije nego započnu terapiju sa kladribinom. Iako
se anti-infektivna profilaksa prije terapije kladribinom u principu ne
preporučuje, može biti od koristi imunokompromitovanim pacijentima ili
onima sa već prisutnom agranulocitozom.
Ukoliko se registruje teška toksičnost, ljekar mora razmotriti odlaganje
ili prekid terapije ovim lijekom, dok se ozbiljne komplikacije ne
riješe. U slučaju infekcija, treba započeti odgovarajuće liječenje
antibioticima.
Preporučuje se da pacijent koji dobija kladribin dobija i ozračene
derivate krvnih ćelija, da bi se prevenirala transfuzijom izazvana
bolest “kalem-protiv-domaćina”(Ta-GVHD).
Sekundarni maligniteti
Kao i kod drugih analoga nukleozida, terapija kladribinom udružena je sa
mijelosupresijom i ozbiljnom i produženom imunosupresijom. Terapija ovim
ljekovima može dovesti do pojave sekundarnih maligniteta. Pojava
sekundarnih maligniteta očekuje se kod pacijenata sa leukemijom
vlasastih ćelija. Njihova učestalost veoma varira, od 2% do 21%. Najviši
rizik registruje se 2 godine poslije postavljanja dijagnoze sa medijanom
između 40 i 66 mjeseci. Kumulativne učestalosti sekundarnih maligniteta
su 5%, 10-12% i 13-14% poslije 5, 10, odnosno 15 godina od postavljanja
dijagnoze leukemije vlasastih ćelija. Poslije kladribina, učestalost
sekundarnih maligniteta se kreće od 0% do 9.5%, a poslije srednjeg
perioda opservacije od 2,8 do 8,5 godina. Učestalost pojave sekundarnih
maligniteta poslije terapije lijekom LITAK-bila je 3,4% kod svih 232
pacijenta, liječena od leukemije vlasastih ćelija, tokom perioda od 10
godina. Najviša incidenca sekundarnih maligniteta sa lijekom LITAK bila
je 6,5% poslije srednjeg perioda praćenja od 8,4 godine. Stoga je
potrebno redovno praćenje pacijenata liječenih kladribinom.
Hematološki aspekt toksičnosti
Tokom prvih mjeseci nakon terapije, mijelosupresija je najuočljivija, a
mogu biti potrebne i transfuzije eritrocita ili trombocita. Pacijenti sa
simptomima depresije kostne srži moraju se liječiti sa oprezom, pošto bi
trebalo predvidjeti težu supresiju funkcije kostne srži. Terapijski
rizici i korist se moraju pažljivo procjeniti kod pacijenata sa aktivnom
ili suspektnom infekcijom. Rizik od teške mijelotoksičnosti i dugotrajne
mijelosupresije je povećan kod pacijenata sa infiltracijom kostne srži
povezanom sa bolesti ili prethodnim mijelosupresivnim tretmanom. U
takvim slučajevima, neophodno je redovno praćenje pacijenata.
Pancitopenija je obično reverzibilna, a intenzitet aplazije kostne srži
zavisi od primjenjene doze. Povišena incidenca oportunističkih infekcija
očekuje se u toku i 6 mjeseci poslije terapije kladribinom. Pažljivo i
redovno praćenje periferne krvne slike je od suštinske važnosti tokom, a
i 2-4 mjeseca poslije terapije kladribinom, kako bi se registrovala
potencijalna neželjena dejstva i posljedične komplikacije (anemija,
neutropenija, trombocitopenija, infekcije, hemoliza ili krvarenja) i da
bi
se pratio hematološki oporavak. Groznice nepoznatog porijekla često se
pojavljuju kod pacijenata sa leukemijom vlasastih ćelija, a manifestuju
se prvenstveno tokom prve 4 nedjelje
terapije. Uzrok groznice treba istražiti prikladnim laboratorijskim
testovima i radiološkim ispitivanjima. Manje od trećine slučajeva
groznice udruženo je sa dokumentovanom infekcijom. U slučaju groznice
povezane sa infekcijom ili agranulocitozom indikovana je terapija
antibioticima.
Oštećenje bubrega i jetre
Ne postoje podaci o korišćenju LITAK-a kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega ili jetre. Kliničko iskustvo je veoma ograničeno i
bezbjednost primjene lijeka LITAK kod ovih pacijenata nije precizno
ustanovljena (vidi prilog 4.3 i 5.2).Pacijenata sa poznatom ili
suspektnom bolesti bubrega ili jetre treba pažljivo liječiti.. Za sve
pacijente liječene lijekom LITAK, savjetuje se periodično ispitivanje
funkcije bubrega i jetre u skladu s kliničkim indikacijama..
Starije osobe
Starije pacijente treba liječiti prema procjeni svakog zasebnog slučaja
uz oprezno praćenje krvne slike i funkcije bubrega i jetre. Rizik se
procjenjuje od slučaja do slučaja. (Vidi prilog 4.2).
Prevencija sindroma tumorske lize
Kod pacijenata sa visokim tumorskim opterećenjem, 24 časa prije
započinjanja hemoterapije, mora se početi sa profilaktičnom
alopurinolskom terapijom, za kontrolu nivoa mokraćne kisjeline u serumu
zajedno sa adekvatnom ili povećanom hidracijom. Dnevna doza od 100mg
alopurinola per os preporučuje se u periodu od 2 nedjelje. U slučaju
nakupljanja mokraćne kiseline u serumu iznad normalnih vrednosti, može
se povećati doza alopurinola do 300mg/dan.
Plodnost
Muškarci liječeni kladribinom ne bi smjeli začeti dijete do 6 mjeseci
poslije terapije i mogu potražiti savjet o kriokonzervaciji sperme prije
liječenja, budući da liječenje kladribinom može uzrokovati neplodnost
(vidi prilog 4.6 i 5.3).
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Zbog potencijalnog povećanja hematološke toksičnosti i supresije kostne
srži, kladribin se ne smije koristiti istovremeno sa drugim
mijelosupresivnim ljekovima. Uticaj kladribina na aktivnost drugih
antineoplastičkih ljekova nije zapažena in vitro (npr. doksorubicin,
vinkristine, citarabine, ciklofosfamid) i in vivo. Ipak, jedna in vitro
studija otkrila je ukrštenu rezistenciju između kladribina i klometina;
za citarabine, jedan autor je opisao in vivo ukrštenu reakciju bez
gubitka aktivnosti.
Zbog sličnog intraćelijskog metabolizma, može se razviti ukrštena
rezistencija sa drugim analozima nukleozida, kao što su fludarabine ili
2’-deoksikoformicin. Stoga se ne savjetuje istovremena primjena analoga
nukleozida sa kladribinom.
Pokazalo se da kortikosteroidi povećavaju rizik za nastajanje teške
infekcije, kada se koriste u kombinaciji sa kladribinom i ne treba ih
davati istovremeno sa kladribinom.
Kako se mogu očekivati interakcije sa ljekovima koji podliježu
intraćelijskoj fosforilaciji, kao što su antivirusni ljekovi ili sa
inhibitorima unosa adenozina, njihovo istovremeno korišćenje sa
kladribinom se ne preporučuje.
4.6 Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Kladribin uzrokuje teške defekte ploda kada se primjenjuje tokom
trudnoće. Studije na životinjama i in vitro studije na a humanim
ćelijskim linijama dokazale su teratogenost i mutagenost kladribina.
Kladribin je kontraindikovan u trudnoći.
Žene u reproduktivnoj dobi e moraju koristiti efikasnu kontracepciju
tokom terapije kladribinom i tokom 6 mjeseci od posljednje doze
kladribina. U slučaju trudnoće tokom terapije kladribinom, žena mora
biti informisana o potencijalnom riziku za fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se kladribin izlučuje u majčino mlijeko.. Zbog
potencijala za ozbiljna neželjena dejstva kod odojčadi, dojenje je
kontraindikovano tokom terapije kladribinom i tokom 6 meseci od
posljednje doze kladribina.
Plodnost
Uticaj kladribina na plodnost nije ispitivan kod životinja. Ipak,
studije toksičnosti sprovedene na cynomolgus majmunima pokazale su da
kladribin suprimira sazrijevanje ćelija koje se brzo dijele ,
uključujući i ćelije testisa. Uticaj na plodnost kod ljudi je nepoznat.
Može se očekivati od antineoplastičkih ljekova, kao što je kladribin,
koji ometaju sintezu DNK, RNK i proteina, da imaju neželjena dejstva na
gametogenezu kod ljudi(vidi prilog 5.3).
Muškarci koji se liječe kladribinom ne bi smjeli začeti dijete do 6
mjeseci poslije terapije i mogu potražiti savjet o kriokonzervaciji
sperme, prije liječenja, zbog mogućnosti da postanu neplodni poslije
terapije kladribinom (vidi prilog 4.4).
4.7 Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
LITAK ima veliki uticaj na sposobnost prilikom upravljanja motornim
vozilima i mašinama. U slučaju pojave izvjesnih neželjenih dejstava sa
potencijalnim uticajem na sposobnosti (npr. vrtoglavica, ili pospanost,
koji se mogu pojaviti zbog anemije, koja su veoma česta neželjena
dejstva), pacijente treba savjetovati da ne upravljaju motornim vozilima
i da ne koriste mašine.
4.8 Neželjena dejstva
Veoma česta neželjena dejstva, uočena tokom tri najvažnije kliničke
studije sa kladribinom sa 279 pacijenata, liječenih zbog različitih
indikacija i kod 62 pacijenta sa leukemijom vlasastih ćelija (HCL) bili
su mijelosupresija, naročito teška neutropenija (41% (113/279), HCL 98%
(61/62)), teška trombocitopenija (21% (58/279), HCL 50% (31/62)) i teška
anemija (14% (21/150), HCL 55% (34/62)), a takodje i teška
imunosupresija/limfopenija (63% (176/279), HCL 95% (59/62)), infekcije
(39% (110/279), HCL 58% (36/62)) i groznica (do 64%).
Groznicakoja nije povezana s infekcijom javlja se se poslije terapije
kladribinom kod 10-40% pacijenata sa HCL, a rijetko su uočavane kod
pacijenata sa drugim neoplastičkim bolestima.Kožna ospa (2-31%) najviše
se opisuje kod pacijenata kod kojih su simultano primjenjeni ljekovi za
koje je poznato da izazivaju ospu (antibiotici i/ili alopurinol). O
gastrointestinalnim neželjenim dejstvima , kao što su mučnina, (5-28%),
povraćanje (1-13%) i dijareja (3-12%), kao i umor (2-48%), glavobolja
(1-23%) i smanjen apetit (1-22%), prijavljeno je tokom terapije
kladribinom. Malo je vjerovatno da će kladribin prouzrokovati alopeciju;
blaga i prolazna alopecija u trajanju od nekoliko dana registrovana je
kod 4/523 pacijenta tokom terapije, ali se nije mogla jasno dovesti u
vezu sa kladribinom.
Neželjena dejstva koja su prijavljena navedena su u donjoj tabeli, po
kategoriji učestalosti i klasifikaciji organskih sistema. Učestalosti se
definišu na sljedeći način: Veoma česte (>1/10), česte (>1/100 to
<1/10), povremene (>1/1.000 do <1/100), rijetke (>1/10.000 to <1/1.00),
veoma rijetke (<1/10.000), nepoznate (ne mogu se proceniti iz dostupnih
podataka). Za težinu komplikacija, molimo pogledajte tekst ispod tabele.
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Infekcije i | Veoma česte: infekcije * (npr. pneumonija |
| infestacije | *, septikemija *) |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Neoplazme benigne, | Česte: sekundarni maligniteti. * |
| maligne i | |
| nespecifične (uklj. | Rijetke: sindrom lize tumora. * |
| ciste i polipe) | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji krvnog i | Veomačeste: pancitopenija/mijelosupresija |
| limfnog sistema | *, neutropenija, trombocitopenija, |
| | anemija, limfopenija. |
| | |
| | Povremeni: hemolitička anemija * |
| | |
| | Rijetki: hipereosinofilija. |
| | |
| | Veoma rijetki: amiloidoza. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji imunog | Veoma česti: imunosupresija. * |
| sistema | |
| | Rijetki: reakcija kalem-protiv-domaćina. * |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma česti: smanjenje apetita. |
| metabolizma i | |
| ishrane | Povremeni: kaheksija. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma česti: glavobolja, vrtoglavica. |
| sistema | |
| | Česti: nesanica, anksioznost. |
| | |
| | Povremeni:: pospanost, parestezije, |
| | letargija, polineuropatija, konfuzija, |
| | ataksija. |
| | |
| | Rijetki: apopleksija, neurološki |
| | poremećaji govora i gutanja. |
| | |
| | Veoma rijetki: depresija, epileptični |
| | napadi. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji oka | Povremeni: konjuktivitis. |
| | |
| | Veoma rijetki: blefaritis. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji srca | Česti: tahikardija, pojava šumova na srcu, |
| | hipotenzija, epistaksa, ishemija miokarda. |
| | * |
| | |
| | Rijetki: Srčana insuficijencija, atrijalna |
| | fibrilacija, srčana dekompenzacija. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Vaskularni | Veoma česti: purpura. |
| poremećaji | |
| | Česti: petehije, hemoragije. * |
| | |
| | Povremeni: flebitis. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Respiratorni, | Veoma česti:abnormalni šum disanja, |
| torakalni i | abnormalni zvukovi u grudnom košu, kašalj. |
| medijastinalni | |
| poremećaji | Česti:: kratak dah, plućne intersticijalne |
| | infiltracijenajčešće infektivne |
| | etiologije, mukozitis. |
| | |
| | Povremeni: faringitis. |
| | |
| | Veoma rijetki: plućna embolija. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma česti: mučnina, povraćanje, zatvor, |
| poremećaji | dijareja. |
| | |
| | Povremeni: gastrointestinalni bol, |
| | flatulencija. |
| | |
| | Rijetki: ileus. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Hepatobilijarni | Česti: reverzibilni, najčešće blag porast |
| poremećaji | bilirubina i transaminaza. |
| | |
| | Rijetki: insuficijencija jetre. |
| | |
| | Veoma rijetki: holecistitis. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma česti: ospa, lokalizovani egzantem, |
| potkožnog tkiva | dijaforeza. |
| | |
| | Povremeni: pruritus, bolovi kože, eritem, |
| | urtikarija. |
| | |
| | Rijetki: Stevens-Johnson sindrom/Lyell |
| | sindrom |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Muskuloskeletni i | Česti: mijalgija, artralgija, artritis, |
| poremećaji vezivnog | bolovi u kostima. |
| tkiva | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega | Rijetki: bubrežna insuficijencija . |
| i urinarni | |
| poremećaji | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma česti: reakcije na mjestu injekcije, |
| stanje mjesta | groznica, premorenost, drhtavica, |
| primjene | astenija. |
| | |
| | Česti: edemi, opšta slabost, bolovi. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
: * Vidi opisni prilog dolje.
Nehematološke neželjene reakcije
Po ozbiljnosti, nehematološke neželjene reakcije uopšteno su blage do
umjerene. Terapija mučnine antiemeticima obično nije potrebna. Neželjene
reakcije povezane sa kožom i potkožnim tkivom najčešće su blage ili
umjerene i prolazne, obično prolaze u cikličnom intervalu od 30 dana.
Krvna slika
Kako pacijenti sa aktivnom leukemijom vlasastih ćelija najčešće imaju
nisku krvnu sliku, naročito nizak broj neutrofila, više od 90% slučajeva
ima prolazne teške neutropenije (< 1,0 x 109/1). Upotreba hematopoetskog
faktora rasta niti poboljšava oporavak broja neutrofila niti smanjuje
incidencu groznice. Teške trombocitopenije (< 50 x 109/1) primjećene su
kod oko 20% do 30% od ukupnog broja pacijenata. Očekuju se
limfocitopenija u trajanju od nekoliko mjeseci i imunosupresija sa
povišenim rizikom od infekcija. Oporavak citotoksičnih T-limfocita i
prirodnih ćelija ubica, javlja se u periodu od 3 do 12 mjeseci.
Kompletan oporavak T-helper ćelija i B-limfocita traje i do 2 godine.
Kladribin indukuje tešku i dugotrajnu redukciju broja CD4 i CD8 T
limfocita. Trenutno ne postoji iskustvo o mogućim dugotrajnim
posljedicama ovakve imunosupresije.
Infekcije
Rijetko su registrovane teške dugotrajne limfocitopenije, koje ipak ne
mogu biti povezane sa komplikacijama kasnih infekcija. Veoma česte teške
komplikacije, u nekim slučajevima sa fatalnim ishodom, jesu
oportunističke infekcije (npr. Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii,
listeria, kandida, herpes virusi, citomegalovirus i atipična
mikobakterija). Četrdeset procenata pacijenata koji su liječeni lijekom
LITAK sa dozom od 0,7 mg/kg tjelesne težine po ciklusu razvili su
infekcije. Prosječno su bile mnogo teže nego infekcije koje su se
razvile kod 27% pacijenata koji su dobili redukovanu dozu od 0,5 mg/kg
tjelesne težine po ciklusu. Četrdeset tri procenta pacijenata sa
leukemojom vlasastih ćelija iskusili su komplikacije infekcija poslije
režima standardnih doza. Jedna trećina ovih infekcija trebaju se
smatrati teškim (npr. septikemija, pneumonija). Registrovano je bar 10
slučajeva akutne hemolitičke anemije. Svi pacijentu su uspješno
tretirani kortikosteroidima.
Rijetka ozbiljna neželjena dejstva
Rijetka su ozbiljna neželjena dejstva kao što su ileus, teška
insuficijencija jetrei bubrega, srčana insuficijencija, srčane
dekompenzacije, atrijalna fibrilacija, apopleksija, neurološki
poremećaji govora i gutanja, sindrom tumorske lize sa akutnom bubrežnom
insuficijencijom, transfuzijom izazvane bolesti” kalem-protiv-domaćina”,
Stevens-Johnson sindrom/Lyell sindrom (toksična epidermalna nekroliza),
hemolitička anemija, hipereozinofilija (sa eritematoznom kožnom ospom ,
pruritusom, i edemom lica).
Fatalni ishod
Većina smrtnih ishoda koji se dovode u vezu sa ovim lijekom
prouzrokovana jeinfekcijskim komplikacijama.. Drugi rijetki slučajevi
fatalnog ishoda registrovani kod LITAK hemoterapije, bili su sekundarni
maligniteti, moždani i kardiovaskularni infarkti, bolest
kalem-protiv-domaćina uzrokovana višestrukim transfuzijama neozračene
krvi, kao i sindrom tumorske lize sa hiperurikemijom, metaboličkom
acidozom i akutnom bubrežnom insuficijencijom.
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Česti simptomi prekomjerne doze su mučnina, povraćanje, proliv, teška
depresija kostne srži (uključujući anemiju, trombocitopeniju,
leukopeniju i agranulocitozu), akutna bubrežna insuficijencija i
nereverzibilna neurološka toksičnost (parapareza/kvadripareza),
Guillan-Barré sindrom i Brown-Séquard sindrom. Kod individualnih
pacijenata kojima je ordinirana doza koja je bila 4 puta viša od
preporučene opisane su neurološke i nefrotoksične komplikacije.
Ne postoji specifična terapija u vidu antidota. Kod prekomjerne doze
LITAK-a preporučuje se da se smjesta prekine terapija i da se započne
preduzimanje odgovarajućih mjera podrške (transfuzije krvi, dijaliza,
hemofiltracija, antiinfektivna terapija itd.). Pacijenti koji su bili
izloženi prekomjernoj dozi treba da budu pod stalnom hematološkom
kontrolom najmanje četiri nedjelje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Analozi purina,
ATC kod: L01BB04
Kladribin je purinski analog nukleozida koji djeluje kao antimetabolit.
Zamjena jednog vodonika za hlor na poziciji 2 razlikuje kladribin od
njegovog prirodnog duplikata 2'-deoksiadenozina i čini molekul
rezistentnim na dezaminaciju adenozin deaminazom.
Mehanizam dejstva
Kladribin je prekursor lijeka koji se rapidno unosi u ćelije poslije
parenteralne primjene, potom se u ćeliji fosforilira do aktivnog
nukleotida 2-hlorodeoksiadenozina-5'-trifosfate (CdATP) dejstvom
deoksicitidin kinaze (dCK). Akumulacija aktivnog CdATP primjećena je
prvenstveno u ćelijama sa visokom aktivnosti dCK i niskom aktivnosti
deoksinukleotidaze, naročito u limfocitima i drugim hematopoetskim
ćelijama. Citotoksičnost kladribina je dozno zavisna. Izgleda da ne
utiče na nehematološka tkiva, što objašnjava nisku incidencu
nehematopoteske toksičnosti kladribina.
Suprotno drugim analozima nukleozida, kladribin je toksičan u rapidno
proliferušućim ćelijama, a takodje i u ćelijama u mirovanju. Nije
registrovan citotoksični efekt kladribina u ćelijskim linijama solidnih
tumora. Mehanizam dejstva kladribina pripisuje se inkorporiranju CdATP u
DNK lance: sinteza novih DNK u ćelijama u diobi je blokirana, a DNK
mehanizam popravke je inhibiran, što dovodi do akumulacije prekida DNK
lanaca i smanjenja koncentracije NAD-a (nikotinamid adenin dinukleotid)
i ATP-a , čak i u ćelijama u mirovanju. Štaviše, CdATP inhibira
ribonukleotidnu reduktazu, enzim odgovoran za konverziju ribonukleotida
u deoksiribonukleotide. Ćelijska smrt dešava se zbog nedostatka energije
i apoptoze.
Klinička efikasnost
U kliničkim studijama, sa primjenom LITAK-a subkutano, liječena su 63
pacijenta sa leukemijom vlasastih ćelija (33 novo dijagnostikovana
pacijenta i 30 pacijenata sa relapsnom ili progresivnom bolesti). Opšta
stopa odgovora je kod 97% pacijenata bila dugotrajna remisija, sa 73%
pacijenata u kompletnoj remisiji poslije perioda praćenja od 4 godine.
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Kladribin pokazuje kompletnu bioraspoloživost poslije parenteralne
primjene; prosječna površina ispod koncentracije plazme u odnosu na
vremensku krivu je uporediva i poslije kontinualne ili intermitentne
2-časovne intravenske infuzije i poslije subkutane injekcije.
Distribucija
Poslije subkutane bolus injekcije od 0,14 mg/kg doze kladribina, C max
od 91 ng/ml se postiže poslije samo 20 minuta. U drugoj studiji, koja je
koristila doze od 0,10 mg/kg tjelesne težine/dan, maksimalna
koncentracija lijeka u plazmi Cmax poslije kontinuirane intravenske
infuzije je bila 5,1 ng/ml (tmax: 12 časova), u poređenju sa 51 ng/ml
poslije subkutane bolus injekcije (tmax: 25 minuta).Intraćelijska
koncentracija kladribina nadmašuje koncentraciju u
plazmi od 128 do 375 putaSrednja zapremina distribucije kladribina je
9,2 1/kg.Vezivanje za proteine plazme kladribina je 25% u prosjeku, sa
širokom varijacijom među pacijentima (5-50%).
Metabolizam
Prekursor kladribina metaboliše se intracelularno, prvenstveno dejstvom
deoksicitidin kinaze, do 2-chlorodeoksiadenozina-5'-monofosfata, koji se
dalje fosforilira do difosfata dejstvom nukleozid monofosfat kinaze do
aktivnog metabolita 2-hlorodeoksiadenozin-5'-trifosfata (CdATP) dejstvom
nukleozid difosfat kinaze.
Eliminacija
Farmakokinetske studije na ljudima pokazale su da se kriva koncentracije
kladribina u plazmi odgovara modelu s 2 ili 3 odjeljka s poluvremenom
eliminacije ά u prosjeku 35 minuta I poluvremenom eliminacije β- 6,7
časova. Bioeksponencijalnoopadanje serumske koncentracije kladribina
poslije subkutane bolus injekcije uporedivo je sa parametrima
eliminacije posle 2-časovne intravenske infuzije sa početnim i
terminalnim poluvremenom eliminacije od oko 2, odnosno 11 časova.
Intracelularno vrijeme retencije kladribin nukleotida in vivo je jasno
produženo u poređenju sa vremenom retencije u plazmi: poluvrijeme
eliminacije t1/2 od na početku 15 sati, a nakon toga više od 30 sati je
izmjeren u leukemijskim ćelijama.
Kladribin se najviše eliminiše putem bubrega. Bubrežna ekskrecija
nemetabolisanog kladribina odvija se tokomu 24 časa i iznosi 15% i 18%
od doze poslije 2-časovne intravenske, odnosno subkutane primjene.
Sudbina ostale količine lijeka je nepoznata. Prosječni klirens plazme
iznosi 794 ml/min poslije intravenske infuzije I 814 ml/min poslije
subkutane bolus injekcije u dozi od 0,10 mg/kg tjelesne težine/dan.
Posebne grupe pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Ne postoje raspoložive studije o korišćenju kladribina kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega ili jetre (vidi takodje prilog 4.2 i 4.4).
Klinička iskustva su veoma ograničena i bezbjednost primjene lijeka
LITAK ovih pacijenata nije dovoljno dokumentovana. LITAK je
kontraindikovan kod pacijenata sa umjerenim do teškim poremećajem rada
bubrega ili jetre (vidi prilog 4.3).
Upotreba u pedijatriji
Korišćenje LITAK-a kod djece nije istraživano (vidi poglavlje 4.2).
Stariji pacijenti
Iskustvo sa pacijentima starijim od 65 godina je ograničeno. Stariji
pacijenti trebalo bi da se liječe individualnom procjenom i pažljivim
praćenjem krvne slike i funkcije bubrega i jetre.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kladribin je umjereno akutno toksičan za miševe, sa LD50 od 150 mg/kg
kod intraperitonealne primjene.
U toku 7- dnevnih do 14-dnevnih studija kontinualne intravenske primjene
na cynomolgus majmunima, ciljni organi bili su imuni sistem (> 0,3
mg/kg/dan), kostna srž, koža, mukozne membrane, nervni sistem, testisi
(> 0,6 mg/kg/dan) i bubrezi (> 1 mg/kg/dan). Ako nijesu izazvali smrt,
pokazalo se da je većina ovih efekata bila reverzibilna nakon prestanka
izlaganja lijeku.
Kladribin je teratogen kod miševa (u dozama od 1,5-3,0 mg/kg/dan,
primjenjen od 6. do 15. gestacijskog dana). Uticaj na sternalnu
osifikaciju primjećeni su kod doza od 1,5 i 3,0 mg/kg/dan. Povećana
resorpcija, smanjena veličina živog okota,, smanjena težina fetusa i
povećanje fetalnih malformacija glave, trupa i ekstremiteta primjećeni
su kod doze od 3,0 mg/kg/dan. Kod zečeva, kladribin je teratogen u
dozama od 3,0 mg/kg/dan (primjenjenim između 7. i 19. gestacijskog
dana). Kod ovih doza primjećene su teške anomalije udova, a takođe i
značajno smanjenje ukupne težine fetusa. Redukovana osifikacija
primjećena je kod doze od 1,0 mg/kg/dan.
Karcinogeneza/mutageneza
Dugotrajne studije na životinjama da bi se procijenio karcinogeni
potencijal kladribina nijesu izvodjene. Na osnovu raspoloživih podataka,
ne može se napraviti procjena karcinogenog rizika kladribina za ljude.
Kladribin je citotoksičan lijek, mutagen za kulture ćelija sisara.
Kladribin se ugrađuje u lance DNK i inhibira DNK sintezu i popravku.
Izlaganje kladribinu indukuje fragmentaciju DNK i ćelijsku smrt u
različitim normalnim i leukemijskim ćelijama i ćelijskim linijama u
koncentracijama od 5 nM do 20 pM.
Plodnost
Efekti kladribina na plodnost nijesu izučavani na životinjama. Ipak,
studije toksičnosti sprovedene na cynomolgus majmunima pokazale su da
kladribin suprimira sazrijevanje rapidno
generišućih ćelija, uključujući i ćelije testisa. Efekti na plodnost kod
ljudi su nepoznati. Može se očekivati da antineoplastični ljekovi, kao
što je kladribin, koji ometaju sintezu
DNK, RNK i proteina, mogu imati neželjeno dejstvo i na gametogenezu kod
ljudi (vidi prilog 4.4 i 4.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci
Natrijum hlorid
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
Voda za injekcije
6.2 Inkompatibilnosti
Lijek LITAK se ne smije miješati sa drugim medicinskim proizvodima.
6.3 Rok upotrebe
4 godine
Sa mikrobiološke tačke gledišta proizvod se mora upotrijebiti odmah,
osim ukoliko otvaranje isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije.
Ukoliko se odmah ne upotrijebi, trajanje i uslovi čuvanja tokom
korišćenja su isključiva odgovornost korisnika.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C-8°C).
Ne zamrzavati.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Staklena bočica od 10 ml, tip I, sa gumenom zatvaračem (bromobutil) i
aluminijumskom kapicom koja se skida.
Pakovanje sadrži 1 bočicu sa 5 ml rastvora.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Poštovati procedure za pravilno rukovanje i uklanjanje antineoplastičkih
ljekova. Citotoksičnim ljekovima treba rukovati sa oprezom. Trudnice
treba da izbjegavaju svaki kontakt.
Korišćenje jednokratnih rukavica i zaštitne odjeće preporučuje se kada
se rukuje i primjenjuje lijek LITAK. Ako lijek LITAK dospije u kontakt
sa kožom ili sluzokožom, isprati mjesto kontakta obilnom količinom vode.
Prije upotrebe parenteralne ljekove treba uvjek vizuelno pregledati,
zbog mogućnosti pojave nerastvorenih čestica ili promjene boje rastvora.
Bočice su namijenjene samo za jednu upotrebu. Neiskorišćeni proizvod ili
otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
6.7.Režim izdavanja lijeka
Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi
7. Nosilac dozvole
Glosarij doo.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. Broj prve dozvole
LITAK® rastvor za injekciju, 2mg/ml, 1x5ml: 2030/13/223 – 4927
9. Datum prve dozvole
LITAK® rastvor za injekciju, 2mg/ml, 1x5ml: 27.06.2013. godine
10. Datum poslednje revizije teksta Sažetka osnovnih karakteristika
lijeka
Jun, 2013. godine
▲LITAK®
rastvor za injekciju 2mg/ml, bočica 1x5ml
Proizvodjač: Lipomed AG
Adresa:Fabrikmattenweg 4,Ch-4144Arlesheim, Switzerland
Podnosilac zahtjeva: Glosarij doo.
Adresa: Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
1.NAZIV LIJEKA
▲LITAK 2mg/ml rastvor za injekciju
INN:kladribin
2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan mililitar rastvora sadrži 2mg kladribina (2-CdA).
1 bočica sadrži 10 mg kladribina u 5ml rastvora.
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci,vidjeti poglavlje 6.1.
3.FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju.
Bistar bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1.Terapisjke indikacije
Litak je indikovan za liječenje leukemije vlasastih ćelija.
4.2.Doziranje i način primjene
Terapiju lijekom LITAK trebalo bi da započne kvalifikovani ljekar s
iskustvom u hemoterapiji.
Doziranje
Preporučena doza za leukemiju vlasastih ćelija je jedna doza lijeka
LITAK primjenjena subkutanom bolus injekcijom u dnevnoj dozi od 0,14
mg/kg tjelesne težine tokom 5 uzastopnih dana.
Odstupanja od gore navedenog doziranja se ne preporučuje.
Stariji pacijenti
Iskustva sa pacijentima starijim od 65 godina su ograničena.Starije
pacijente treba liječiti prema individualnom stanju i pažljivom praćenju
krvne slike i funkcije bubrega i jetre. Procjena rizika mora se izvršiti
za svakog pacijenta pojedinačno.(vidi prilog 4.4.)
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Nema podataka o primjeni lijeka i LITAK kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega ili jetre. LITAK je kontaraindikovan kod pacijenata sa
umjerenim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≤50
ml./min) ili sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije
jetre.(Child-Pugh skor >6) (vidi prilog 4.3.4.4.i 5.2.)
Upotreba u pedijatriji
LITAK je kontarindikovan kod pacijenata mladjih od 18 godina(vidi
poglavlje 4.3 )
Način primjene
LITAK se isporučuje kao pripremljen rastvor za injekcije. Preporučena
doza direktno se izvuče špricom i ubrizga kao subkutana bolus injekcija
bez razređivanja. Prije upotrebe LITAK treba uvijek vizuelno ispitati
zbog mogućnosti pojave nerastvorenih čestica ili promjene boje rastvora.
LITAK treba zagrijati na sobnoj temperaturi prije svake primjene.
Samostalna primjena od strane pacijenta
Pacijent samostalno može primjeniti LITAK. Pacijent treba da bude
prikladno informisan i obučen. Detaljna uputstva nalaze se u Uputstvu za
lijek. .
4.3.Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji od ekscipijenasa.
Trudnoća i dojenje.
Pacijenti mlađi od 18 godina.
Umjereno do teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50
ml/min) ili umjereno do teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh
skore > 6). (Takodje vidjeti poglalje 4.4).
Istovremena primjena drugih mijelosupresivnih ljekova.
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kladribin (Cladribine) je antineoplastička i imunosupresivna supstanca
koja može prouzrokovati znatna toksična neželjena dejstva, kao što su
mijelo- i imunosupresija, dugotrajnelimfocitopenije i oportunističke
infekcije. Pacijente koji podliježu tretmanu kladribinom treba brižljivo
pratiti zbog pojave znakova hematološke i nehematološke toksičnosti.
Savjetuje se poseban oprez, a odnos rizik/korist treba pažljivo
procijeniti, ukoliko se razmatra primjena kladribina kod pacijenata sa
povišenim rizikom od infekcije, manifestnom infiltracijom ili
insuficijencijom kostne srži, ranijim mijelosupresivnim tretmanom, kao i
kod pacijenata kod kojih se sumnja na manifestnu bubrežnu i jetrinu
insuficijenciju. Pacijenti sa aktivnom infekcijom moraju se liječiti
zbog navedenog stanja, prije nego započnu terapiju sa kladribinom. Iako
se anti-infektivna profilaksa prije terapije kladribinom u principu ne
preporučuje, može biti od koristi imunokompromitovanim pacijentima ili
onima sa već prisutnom agranulocitozom.
Ukoliko se registruje teška toksičnost, ljekar mora razmotriti odlaganje
ili prekid terapije ovim lijekom, dok se ozbiljne komplikacije ne
riješe. U slučaju infekcija, treba započeti odgovarajuće liječenje
antibioticima.
Preporučuje se da pacijent koji dobija kladribin dobija i ozračene
derivate krvnih ćelija, da bi se prevenirala transfuzijom izazvana
bolest “kalem-protiv-domaćina”(Ta-GVHD).
Sekundarni maligniteti
Kao i kod drugih analoga nukleozida, terapija kladribinom udružena je sa
mijelosupresijom i ozbiljnom i produženom imunosupresijom. Terapija ovim
ljekovima može dovesti do pojave sekundarnih maligniteta. Pojava
sekundarnih maligniteta očekuje se kod pacijenata sa leukemijom
vlasastih ćelija. Njihova učestalost veoma varira, od 2% do 21%. Najviši
rizik registruje se 2 godine poslije postavljanja dijagnoze sa medijanom
između 40 i 66 mjeseci. Kumulativne učestalosti sekundarnih maligniteta
su 5%, 10-12% i 13-14% poslije 5, 10, odnosno 15 godina od postavljanja
dijagnoze leukemije vlasastih ćelija. Poslije kladribina, učestalost
sekundarnih maligniteta se kreće od 0% do 9.5%, a poslije srednjeg
perioda opservacije od 2,8 do 8,5 godina. Učestalost pojave sekundarnih
maligniteta poslije terapije lijekom LITAK-bila je 3,4% kod svih 232
pacijenta, liječena od leukemije vlasastih ćelija, tokom perioda od 10
godina. Najviša incidenca sekundarnih maligniteta sa lijekom LITAK bila
je 6,5% poslije srednjeg perioda praćenja od 8,4 godine. Stoga je
potrebno redovno praćenje pacijenata liječenih kladribinom.
Hematološki aspekt toksičnosti
Tokom prvih mjeseci nakon terapije, mijelosupresija je najuočljivija, a
mogu biti potrebne i transfuzije eritrocita ili trombocita. Pacijenti sa
simptomima depresije kostne srži moraju se liječiti sa oprezom, pošto bi
trebalo predvidjeti težu supresiju funkcije kostne srži. Terapijski
rizici i korist se moraju pažljivo procjeniti kod pacijenata sa aktivnom
ili suspektnom infekcijom. Rizik od teške mijelotoksičnosti i dugotrajne
mijelosupresije je povećan kod pacijenata sa infiltracijom kostne srži
povezanom sa bolesti ili prethodnim mijelosupresivnim tretmanom. U
takvim slučajevima, neophodno je redovno praćenje pacijenata.
Pancitopenija je obično reverzibilna, a intenzitet aplazije kostne srži
zavisi od primjenjene doze. Povišena incidenca oportunističkih infekcija
očekuje se u toku i 6 mjeseci poslije terapije kladribinom. Pažljivo i
redovno praćenje periferne krvne slike je od suštinske važnosti tokom, a
i 2-4 mjeseca poslije terapije kladribinom, kako bi se registrovala
potencijalna neželjena dejstva i posljedične komplikacije (anemija,
neutropenija, trombocitopenija, infekcije, hemoliza ili krvarenja) i da
bi
se pratio hematološki oporavak. Groznice nepoznatog porijekla često se
pojavljuju kod pacijenata sa leukemijom vlasastih ćelija, a manifestuju
se prvenstveno tokom prve 4 nedjelje
terapije. Uzrok groznice treba istražiti prikladnim laboratorijskim
testovima i radiološkim ispitivanjima. Manje od trećine slučajeva
groznice udruženo je sa dokumentovanom infekcijom. U slučaju groznice
povezane sa infekcijom ili agranulocitozom indikovana je terapija
antibioticima.
Oštećenje bubrega i jetre
Ne postoje podaci o korišćenju LITAK-a kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega ili jetre. Kliničko iskustvo je veoma ograničeno i
bezbjednost primjene lijeka LITAK kod ovih pacijenata nije precizno
ustanovljena (vidi prilog 4.3 i 5.2).Pacijenata sa poznatom ili
suspektnom bolesti bubrega ili jetre treba pažljivo liječiti.. Za sve
pacijente liječene lijekom LITAK, savjetuje se periodično ispitivanje
funkcije bubrega i jetre u skladu s kliničkim indikacijama..
Starije osobe
Starije pacijente treba liječiti prema procjeni svakog zasebnog slučaja
uz oprezno praćenje krvne slike i funkcije bubrega i jetre. Rizik se
procjenjuje od slučaja do slučaja. (Vidi prilog 4.2).
Prevencija sindroma tumorske lize
Kod pacijenata sa visokim tumorskim opterećenjem, 24 časa prije
započinjanja hemoterapije, mora se početi sa profilaktičnom
alopurinolskom terapijom, za kontrolu nivoa mokraćne kisjeline u serumu
zajedno sa adekvatnom ili povećanom hidracijom. Dnevna doza od 100mg
alopurinola per os preporučuje se u periodu od 2 nedjelje. U slučaju
nakupljanja mokraćne kiseline u serumu iznad normalnih vrednosti, može
se povećati doza alopurinola do 300mg/dan.
Plodnost
Muškarci liječeni kladribinom ne bi smjeli začeti dijete do 6 mjeseci
poslije terapije i mogu potražiti savjet o kriokonzervaciji sperme prije
liječenja, budući da liječenje kladribinom može uzrokovati neplodnost
(vidi prilog 4.6 i 5.3).
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Zbog potencijalnog povećanja hematološke toksičnosti i supresije kostne
srži, kladribin se ne smije koristiti istovremeno sa drugim
mijelosupresivnim ljekovima. Uticaj kladribina na aktivnost drugih
antineoplastičkih ljekova nije zapažena in vitro (npr. doksorubicin,
vinkristine, citarabine, ciklofosfamid) i in vivo. Ipak, jedna in vitro
studija otkrila je ukrštenu rezistenciju između kladribina i klometina;
za citarabine, jedan autor je opisao in vivo ukrštenu reakciju bez
gubitka aktivnosti.
Zbog sličnog intraćelijskog metabolizma, može se razviti ukrštena
rezistencija sa drugim analozima nukleozida, kao što su fludarabine ili
2’-deoksikoformicin. Stoga se ne savjetuje istovremena primjena analoga
nukleozida sa kladribinom.
Pokazalo se da kortikosteroidi povećavaju rizik za nastajanje teške
infekcije, kada se koriste u kombinaciji sa kladribinom i ne treba ih
davati istovremeno sa kladribinom.
Kako se mogu očekivati interakcije sa ljekovima koji podliježu
intraćelijskoj fosforilaciji, kao što su antivirusni ljekovi ili sa
inhibitorima unosa adenozina, njihovo istovremeno korišćenje sa
kladribinom se ne preporučuje.
4.6 Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Kladribin uzrokuje teške defekte ploda kada se primjenjuje tokom
trudnoće. Studije na životinjama i in vitro studije na a humanim
ćelijskim linijama dokazale su teratogenost i mutagenost kladribina.
Kladribin je kontraindikovan u trudnoći.
Žene u reproduktivnoj dobi e moraju koristiti efikasnu kontracepciju
tokom terapije kladribinom i tokom 6 mjeseci od posljednje doze
kladribina. U slučaju trudnoće tokom terapije kladribinom, žena mora
biti informisana o potencijalnom riziku za fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se kladribin izlučuje u majčino mlijeko.. Zbog
potencijala za ozbiljna neželjena dejstva kod odojčadi, dojenje je
kontraindikovano tokom terapije kladribinom i tokom 6 meseci od
posljednje doze kladribina.
Plodnost
Uticaj kladribina na plodnost nije ispitivan kod životinja. Ipak,
studije toksičnosti sprovedene na cynomolgus majmunima pokazale su da
kladribin suprimira sazrijevanje ćelija koje se brzo dijele ,
uključujući i ćelije testisa. Uticaj na plodnost kod ljudi je nepoznat.
Može se očekivati od antineoplastičkih ljekova, kao što je kladribin,
koji ometaju sintezu DNK, RNK i proteina, da imaju neželjena dejstva na
gametogenezu kod ljudi(vidi prilog 5.3).
Muškarci koji se liječe kladribinom ne bi smjeli začeti dijete do 6
mjeseci poslije terapije i mogu potražiti savjet o kriokonzervaciji
sperme, prije liječenja, zbog mogućnosti da postanu neplodni poslije
terapije kladribinom (vidi prilog 4.4).
4.7 Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
LITAK ima veliki uticaj na sposobnost prilikom upravljanja motornim
vozilima i mašinama. U slučaju pojave izvjesnih neželjenih dejstava sa
potencijalnim uticajem na sposobnosti (npr. vrtoglavica, ili pospanost,
koji se mogu pojaviti zbog anemije, koja su veoma česta neželjena
dejstva), pacijente treba savjetovati da ne upravljaju motornim vozilima
i da ne koriste mašine.
4.8 Neželjena dejstva
Veoma česta neželjena dejstva, uočena tokom tri najvažnije kliničke
studije sa kladribinom sa 279 pacijenata, liječenih zbog različitih
indikacija i kod 62 pacijenta sa leukemijom vlasastih ćelija (HCL) bili
su mijelosupresija, naročito teška neutropenija (41% (113/279), HCL 98%
(61/62)), teška trombocitopenija (21% (58/279), HCL 50% (31/62)) i teška
anemija (14% (21/150), HCL 55% (34/62)), a takodje i teška
imunosupresija/limfopenija (63% (176/279), HCL 95% (59/62)), infekcije
(39% (110/279), HCL 58% (36/62)) i groznica (do 64%).
Groznicakoja nije povezana s infekcijom javlja se se poslije terapije
kladribinom kod 10-40% pacijenata sa HCL, a rijetko su uočavane kod
pacijenata sa drugim neoplastičkim bolestima.Kožna ospa (2-31%) najviše
se opisuje kod pacijenata kod kojih su simultano primjenjeni ljekovi za
koje je poznato da izazivaju ospu (antibiotici i/ili alopurinol). O
gastrointestinalnim neželjenim dejstvima , kao što su mučnina, (5-28%),
povraćanje (1-13%) i dijareja (3-12%), kao i umor (2-48%), glavobolja
(1-23%) i smanjen apetit (1-22%), prijavljeno je tokom terapije
kladribinom. Malo je vjerovatno da će kladribin prouzrokovati alopeciju;
blaga i prolazna alopecija u trajanju od nekoliko dana registrovana je
kod 4/523 pacijenta tokom terapije, ali se nije mogla jasno dovesti u
vezu sa kladribinom.
Neželjena dejstva koja su prijavljena navedena su u donjoj tabeli, po
kategoriji učestalosti i klasifikaciji organskih sistema. Učestalosti se
definišu na sljedeći način: Veoma česte (>1/10), česte (>1/100 to
<1/10), povremene (>1/1.000 do <1/100), rijetke (>1/10.000 to <1/1.00),
veoma rijetke (<1/10.000), nepoznate (ne mogu se proceniti iz dostupnih
podataka). Za težinu komplikacija, molimo pogledajte tekst ispod tabele.
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Infekcije i | Veoma česte: infekcije * (npr. pneumonija |
| infestacije | *, septikemija *) |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Neoplazme benigne, | Česte: sekundarni maligniteti. * |
| maligne i | |
| nespecifične (uklj. | Rijetke: sindrom lize tumora. * |
| ciste i polipe) | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji krvnog i | Veomačeste: pancitopenija/mijelosupresija |
| limfnog sistema | *, neutropenija, trombocitopenija, |
| | anemija, limfopenija. |
| | |
| | Povremeni: hemolitička anemija * |
| | |
| | Rijetki: hipereosinofilija. |
| | |
| | Veoma rijetki: amiloidoza. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji imunog | Veoma česti: imunosupresija. * |
| sistema | |
| | Rijetki: reakcija kalem-protiv-domaćina. * |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji | Veoma česti: smanjenje apetita. |
| metabolizma i | |
| ishrane | Povremeni: kaheksija. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma česti: glavobolja, vrtoglavica. |
| sistema | |
| | Česti: nesanica, anksioznost. |
| | |
| | Povremeni:: pospanost, parestezije, |
| | letargija, polineuropatija, konfuzija, |
| | ataksija. |
| | |
| | Rijetki: apopleksija, neurološki |
| | poremećaji govora i gutanja. |
| | |
| | Veoma rijetki: depresija, epileptični |
| | napadi. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji oka | Povremeni: konjuktivitis. |
| | |
| | Veoma rijetki: blefaritis. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji srca | Česti: tahikardija, pojava šumova na srcu, |
| | hipotenzija, epistaksa, ishemija miokarda. |
| | * |
| | |
| | Rijetki: Srčana insuficijencija, atrijalna |
| | fibrilacija, srčana dekompenzacija. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Vaskularni | Veoma česti: purpura. |
| poremećaji | |
| | Česti: petehije, hemoragije. * |
| | |
| | Povremeni: flebitis. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Respiratorni, | Veoma česti:abnormalni šum disanja, |
| torakalni i | abnormalni zvukovi u grudnom košu, kašalj. |
| medijastinalni | |
| poremećaji | Česti:: kratak dah, plućne intersticijalne |
| | infiltracijenajčešće infektivne |
| | etiologije, mukozitis. |
| | |
| | Povremeni: faringitis. |
| | |
| | Veoma rijetki: plućna embolija. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma česti: mučnina, povraćanje, zatvor, |
| poremećaji | dijareja. |
| | |
| | Povremeni: gastrointestinalni bol, |
| | flatulencija. |
| | |
| | Rijetki: ileus. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Hepatobilijarni | Česti: reverzibilni, najčešće blag porast |
| poremećaji | bilirubina i transaminaza. |
| | |
| | Rijetki: insuficijencija jetre. |
| | |
| | Veoma rijetki: holecistitis. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma česti: ospa, lokalizovani egzantem, |
| potkožnog tkiva | dijaforeza. |
| | |
| | Povremeni: pruritus, bolovi kože, eritem, |
| | urtikarija. |
| | |
| | Rijetki: Stevens-Johnson sindrom/Lyell |
| | sindrom |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Muskuloskeletni i | Česti: mijalgija, artralgija, artritis, |
| poremećaji vezivnog | bolovi u kostima. |
| tkiva | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega | Rijetki: bubrežna insuficijencija . |
| i urinarni | |
| poremećaji | |
+-----------------------+----------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma česti: reakcije na mjestu injekcije, |
| stanje mjesta | groznica, premorenost, drhtavica, |
| primjene | astenija. |
| | |
| | Česti: edemi, opšta slabost, bolovi. |
+-----------------------+----------------------------------------------+
: * Vidi opisni prilog dolje.
Nehematološke neželjene reakcije
Po ozbiljnosti, nehematološke neželjene reakcije uopšteno su blage do
umjerene. Terapija mučnine antiemeticima obično nije potrebna. Neželjene
reakcije povezane sa kožom i potkožnim tkivom najčešće su blage ili
umjerene i prolazne, obično prolaze u cikličnom intervalu od 30 dana.
Krvna slika
Kako pacijenti sa aktivnom leukemijom vlasastih ćelija najčešće imaju
nisku krvnu sliku, naročito nizak broj neutrofila, više od 90% slučajeva
ima prolazne teške neutropenije (< 1,0 x 109/1). Upotreba hematopoetskog
faktora rasta niti poboljšava oporavak broja neutrofila niti smanjuje
incidencu groznice. Teške trombocitopenije (< 50 x 109/1) primjećene su
kod oko 20% do 30% od ukupnog broja pacijenata. Očekuju se
limfocitopenija u trajanju od nekoliko mjeseci i imunosupresija sa
povišenim rizikom od infekcija. Oporavak citotoksičnih T-limfocita i
prirodnih ćelija ubica, javlja se u periodu od 3 do 12 mjeseci.
Kompletan oporavak T-helper ćelija i B-limfocita traje i do 2 godine.
Kladribin indukuje tešku i dugotrajnu redukciju broja CD4 i CD8 T
limfocita. Trenutno ne postoji iskustvo o mogućim dugotrajnim
posljedicama ovakve imunosupresije.
Infekcije
Rijetko su registrovane teške dugotrajne limfocitopenije, koje ipak ne
mogu biti povezane sa komplikacijama kasnih infekcija. Veoma česte teške
komplikacije, u nekim slučajevima sa fatalnim ishodom, jesu
oportunističke infekcije (npr. Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii,
listeria, kandida, herpes virusi, citomegalovirus i atipična
mikobakterija). Četrdeset procenata pacijenata koji su liječeni lijekom
LITAK sa dozom od 0,7 mg/kg tjelesne težine po ciklusu razvili su
infekcije. Prosječno su bile mnogo teže nego infekcije koje su se
razvile kod 27% pacijenata koji su dobili redukovanu dozu od 0,5 mg/kg
tjelesne težine po ciklusu. Četrdeset tri procenta pacijenata sa
leukemojom vlasastih ćelija iskusili su komplikacije infekcija poslije
režima standardnih doza. Jedna trećina ovih infekcija trebaju se
smatrati teškim (npr. septikemija, pneumonija). Registrovano je bar 10
slučajeva akutne hemolitičke anemije. Svi pacijentu su uspješno
tretirani kortikosteroidima.
Rijetka ozbiljna neželjena dejstva
Rijetka su ozbiljna neželjena dejstva kao što su ileus, teška
insuficijencija jetrei bubrega, srčana insuficijencija, srčane
dekompenzacije, atrijalna fibrilacija, apopleksija, neurološki
poremećaji govora i gutanja, sindrom tumorske lize sa akutnom bubrežnom
insuficijencijom, transfuzijom izazvane bolesti” kalem-protiv-domaćina”,
Stevens-Johnson sindrom/Lyell sindrom (toksična epidermalna nekroliza),
hemolitička anemija, hipereozinofilija (sa eritematoznom kožnom ospom ,
pruritusom, i edemom lica).
Fatalni ishod
Većina smrtnih ishoda koji se dovode u vezu sa ovim lijekom
prouzrokovana jeinfekcijskim komplikacijama.. Drugi rijetki slučajevi
fatalnog ishoda registrovani kod LITAK hemoterapije, bili su sekundarni
maligniteti, moždani i kardiovaskularni infarkti, bolest
kalem-protiv-domaćina uzrokovana višestrukim transfuzijama neozračene
krvi, kao i sindrom tumorske lize sa hiperurikemijom, metaboličkom
acidozom i akutnom bubrežnom insuficijencijom.
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Česti simptomi prekomjerne doze su mučnina, povraćanje, proliv, teška
depresija kostne srži (uključujući anemiju, trombocitopeniju,
leukopeniju i agranulocitozu), akutna bubrežna insuficijencija i
nereverzibilna neurološka toksičnost (parapareza/kvadripareza),
Guillan-Barré sindrom i Brown-Séquard sindrom. Kod individualnih
pacijenata kojima je ordinirana doza koja je bila 4 puta viša od
preporučene opisane su neurološke i nefrotoksične komplikacije.
Ne postoji specifična terapija u vidu antidota. Kod prekomjerne doze
LITAK-a preporučuje se da se smjesta prekine terapija i da se započne
preduzimanje odgovarajućih mjera podrške (transfuzije krvi, dijaliza,
hemofiltracija, antiinfektivna terapija itd.). Pacijenti koji su bili
izloženi prekomjernoj dozi treba da budu pod stalnom hematološkom
kontrolom najmanje četiri nedjelje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Analozi purina,
ATC kod: L01BB04
Kladribin je purinski analog nukleozida koji djeluje kao antimetabolit.
Zamjena jednog vodonika za hlor na poziciji 2 razlikuje kladribin od
njegovog prirodnog duplikata 2'-deoksiadenozina i čini molekul
rezistentnim na dezaminaciju adenozin deaminazom.
Mehanizam dejstva
Kladribin je prekursor lijeka koji se rapidno unosi u ćelije poslije
parenteralne primjene, potom se u ćeliji fosforilira do aktivnog
nukleotida 2-hlorodeoksiadenozina-5'-trifosfate (CdATP) dejstvom
deoksicitidin kinaze (dCK). Akumulacija aktivnog CdATP primjećena je
prvenstveno u ćelijama sa visokom aktivnosti dCK i niskom aktivnosti
deoksinukleotidaze, naročito u limfocitima i drugim hematopoetskim
ćelijama. Citotoksičnost kladribina je dozno zavisna. Izgleda da ne
utiče na nehematološka tkiva, što objašnjava nisku incidencu
nehematopoteske toksičnosti kladribina.
Suprotno drugim analozima nukleozida, kladribin je toksičan u rapidno
proliferušućim ćelijama, a takodje i u ćelijama u mirovanju. Nije
registrovan citotoksični efekt kladribina u ćelijskim linijama solidnih
tumora. Mehanizam dejstva kladribina pripisuje se inkorporiranju CdATP u
DNK lance: sinteza novih DNK u ćelijama u diobi je blokirana, a DNK
mehanizam popravke je inhibiran, što dovodi do akumulacije prekida DNK
lanaca i smanjenja koncentracije NAD-a (nikotinamid adenin dinukleotid)
i ATP-a , čak i u ćelijama u mirovanju. Štaviše, CdATP inhibira
ribonukleotidnu reduktazu, enzim odgovoran za konverziju ribonukleotida
u deoksiribonukleotide. Ćelijska smrt dešava se zbog nedostatka energije
i apoptoze.
Klinička efikasnost
U kliničkim studijama, sa primjenom LITAK-a subkutano, liječena su 63
pacijenta sa leukemijom vlasastih ćelija (33 novo dijagnostikovana
pacijenta i 30 pacijenata sa relapsnom ili progresivnom bolesti). Opšta
stopa odgovora je kod 97% pacijenata bila dugotrajna remisija, sa 73%
pacijenata u kompletnoj remisiji poslije perioda praćenja od 4 godine.
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Kladribin pokazuje kompletnu bioraspoloživost poslije parenteralne
primjene; prosječna površina ispod koncentracije plazme u odnosu na
vremensku krivu je uporediva i poslije kontinualne ili intermitentne
2-časovne intravenske infuzije i poslije subkutane injekcije.
Distribucija
Poslije subkutane bolus injekcije od 0,14 mg/kg doze kladribina, C max
od 91 ng/ml se postiže poslije samo 20 minuta. U drugoj studiji, koja je
koristila doze od 0,10 mg/kg tjelesne težine/dan, maksimalna
koncentracija lijeka u plazmi Cmax poslije kontinuirane intravenske
infuzije je bila 5,1 ng/ml (tmax: 12 časova), u poređenju sa 51 ng/ml
poslije subkutane bolus injekcije (tmax: 25 minuta).Intraćelijska
koncentracija kladribina nadmašuje koncentraciju u
plazmi od 128 do 375 putaSrednja zapremina distribucije kladribina je
9,2 1/kg.Vezivanje za proteine plazme kladribina je 25% u prosjeku, sa
širokom varijacijom među pacijentima (5-50%).
Metabolizam
Prekursor kladribina metaboliše se intracelularno, prvenstveno dejstvom
deoksicitidin kinaze, do 2-chlorodeoksiadenozina-5'-monofosfata, koji se
dalje fosforilira do difosfata dejstvom nukleozid monofosfat kinaze do
aktivnog metabolita 2-hlorodeoksiadenozin-5'-trifosfata (CdATP) dejstvom
nukleozid difosfat kinaze.
Eliminacija
Farmakokinetske studije na ljudima pokazale su da se kriva koncentracije
kladribina u plazmi odgovara modelu s 2 ili 3 odjeljka s poluvremenom
eliminacije ά u prosjeku 35 minuta I poluvremenom eliminacije β- 6,7
časova. Bioeksponencijalnoopadanje serumske koncentracije kladribina
poslije subkutane bolus injekcije uporedivo je sa parametrima
eliminacije posle 2-časovne intravenske infuzije sa početnim i
terminalnim poluvremenom eliminacije od oko 2, odnosno 11 časova.
Intracelularno vrijeme retencije kladribin nukleotida in vivo je jasno
produženo u poređenju sa vremenom retencije u plazmi: poluvrijeme
eliminacije t1/2 od na početku 15 sati, a nakon toga više od 30 sati je
izmjeren u leukemijskim ćelijama.
Kladribin se najviše eliminiše putem bubrega. Bubrežna ekskrecija
nemetabolisanog kladribina odvija se tokomu 24 časa i iznosi 15% i 18%
od doze poslije 2-časovne intravenske, odnosno subkutane primjene.
Sudbina ostale količine lijeka je nepoznata. Prosječni klirens plazme
iznosi 794 ml/min poslije intravenske infuzije I 814 ml/min poslije
subkutane bolus injekcije u dozi od 0,10 mg/kg tjelesne težine/dan.
Posebne grupe pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Ne postoje raspoložive studije o korišćenju kladribina kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega ili jetre (vidi takodje prilog 4.2 i 4.4).
Klinička iskustva su veoma ograničena i bezbjednost primjene lijeka
LITAK ovih pacijenata nije dovoljno dokumentovana. LITAK je
kontraindikovan kod pacijenata sa umjerenim do teškim poremećajem rada
bubrega ili jetre (vidi prilog 4.3).
Upotreba u pedijatriji
Korišćenje LITAK-a kod djece nije istraživano (vidi poglavlje 4.2).
Stariji pacijenti
Iskustvo sa pacijentima starijim od 65 godina je ograničeno. Stariji
pacijenti trebalo bi da se liječe individualnom procjenom i pažljivim
praćenjem krvne slike i funkcije bubrega i jetre.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kladribin je umjereno akutno toksičan za miševe, sa LD50 od 150 mg/kg
kod intraperitonealne primjene.
U toku 7- dnevnih do 14-dnevnih studija kontinualne intravenske primjene
na cynomolgus majmunima, ciljni organi bili su imuni sistem (> 0,3
mg/kg/dan), kostna srž, koža, mukozne membrane, nervni sistem, testisi
(> 0,6 mg/kg/dan) i bubrezi (> 1 mg/kg/dan). Ako nijesu izazvali smrt,
pokazalo se da je većina ovih efekata bila reverzibilna nakon prestanka
izlaganja lijeku.
Kladribin je teratogen kod miševa (u dozama od 1,5-3,0 mg/kg/dan,
primjenjen od 6. do 15. gestacijskog dana). Uticaj na sternalnu
osifikaciju primjećeni su kod doza od 1,5 i 3,0 mg/kg/dan. Povećana
resorpcija, smanjena veličina živog okota,, smanjena težina fetusa i
povećanje fetalnih malformacija glave, trupa i ekstremiteta primjećeni
su kod doze od 3,0 mg/kg/dan. Kod zečeva, kladribin je teratogen u
dozama od 3,0 mg/kg/dan (primjenjenim između 7. i 19. gestacijskog
dana). Kod ovih doza primjećene su teške anomalije udova, a takođe i
značajno smanjenje ukupne težine fetusa. Redukovana osifikacija
primjećena je kod doze od 1,0 mg/kg/dan.
Karcinogeneza/mutageneza
Dugotrajne studije na životinjama da bi se procijenio karcinogeni
potencijal kladribina nijesu izvodjene. Na osnovu raspoloživih podataka,
ne može se napraviti procjena karcinogenog rizika kladribina za ljude.
Kladribin je citotoksičan lijek, mutagen za kulture ćelija sisara.
Kladribin se ugrađuje u lance DNK i inhibira DNK sintezu i popravku.
Izlaganje kladribinu indukuje fragmentaciju DNK i ćelijsku smrt u
različitim normalnim i leukemijskim ćelijama i ćelijskim linijama u
koncentracijama od 5 nM do 20 pM.
Plodnost
Efekti kladribina na plodnost nijesu izučavani na životinjama. Ipak,
studije toksičnosti sprovedene na cynomolgus majmunima pokazale su da
kladribin suprimira sazrijevanje rapidno
generišućih ćelija, uključujući i ćelije testisa. Efekti na plodnost kod
ljudi su nepoznati. Može se očekivati da antineoplastični ljekovi, kao
što je kladribin, koji ometaju sintezu
DNK, RNK i proteina, mogu imati neželjeno dejstvo i na gametogenezu kod
ljudi (vidi prilog 4.4 i 4.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci
Natrijum hlorid
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)
Voda za injekcije
6.2 Inkompatibilnosti
Lijek LITAK se ne smije miješati sa drugim medicinskim proizvodima.
6.3 Rok upotrebe
4 godine
Sa mikrobiološke tačke gledišta proizvod se mora upotrijebiti odmah,
osim ukoliko otvaranje isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije.
Ukoliko se odmah ne upotrijebi, trajanje i uslovi čuvanja tokom
korišćenja su isključiva odgovornost korisnika.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C-8°C).
Ne zamrzavati.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Staklena bočica od 10 ml, tip I, sa gumenom zatvaračem (bromobutil) i
aluminijumskom kapicom koja se skida.
Pakovanje sadrži 1 bočicu sa 5 ml rastvora.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Poštovati procedure za pravilno rukovanje i uklanjanje antineoplastičkih
ljekova. Citotoksičnim ljekovima treba rukovati sa oprezom. Trudnice
treba da izbjegavaju svaki kontakt.
Korišćenje jednokratnih rukavica i zaštitne odjeće preporučuje se kada
se rukuje i primjenjuje lijek LITAK. Ako lijek LITAK dospije u kontakt
sa kožom ili sluzokožom, isprati mjesto kontakta obilnom količinom vode.
Prije upotrebe parenteralne ljekove treba uvjek vizuelno pregledati,
zbog mogućnosti pojave nerastvorenih čestica ili promjene boje rastvora.
Bočice su namijenjene samo za jednu upotrebu. Neiskorišćeni proizvod ili
otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
6.7.Režim izdavanja lijeka
Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi
7. Nosilac dozvole
Glosarij doo.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. Broj prve dozvole
LITAK® rastvor za injekciju, 2mg/ml, 1x5ml: 2030/13/223 – 4927
9. Datum prve dozvole
LITAK® rastvor za injekciju, 2mg/ml, 1x5ml: 27.06.2013. godine
10. Datum poslednje revizije teksta Sažetka osnovnih karakteristika
lijeka
Jun, 2013. godine