Lisonorm uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Lisonorm, 10 mg + 5 mg, tableta
INN: lizinopril, amlodipin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 10 mg lizinoprila u obliku lizinopril dihidrata i 5
mg amlodipina u obliku amlodipin besilata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Bijela do skoro bijela, okrugla, ravna tableta, zakošenih ivica, sa
podionom crtom sa jedne strane i utisnutom oznakom „A+L” sa druge strane
tablete, prečnika oko 8 mm.
Podiona crta služi samo da olakša lomljenje tablete, kako bi se lijek
lakše progutao, a ne za podjelu na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija esencijalne hipertenzije kod odraslih.
Lijek Lisonorm je indikovan kao supstituciona terapija kod odraslih
pacijenata kod kojih je krvni pritisak adekvatno kontrolisan primjenom
lizinoprila i amlodipina, datih u istim dozama kao u ovoj kombinaciji.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je jedna tableta na dan. Maksimalna dnevna doza je
jedna tableta. Uopšteno, ljekovi koji predstavljaju fiksne kombinacije
nijesu pogodni za inicijalnu terapiju.
Lijek Lisonorm je indikovan samo kod pacijenata kod kojih je optimalna
doza održavanja lizinoprilom i amlodipinom titrirana na 10 mg i 5 mg.
Ukoliko se ispostavi da je neophodno prilagođavanje doze, može se
razmotriti titracija doze sa pojedinačnim komponentama.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Kako bi se utvrdila optimalna početna doza i doza održavanja kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, kod tih pacijenata treba
individualno titrirati dozu primjenom pojedinačnih komponenata, tj.
lizinoprila i amlodipina. Tokom terapije lijekom Lisonorm potrebno je
pratiti bubrežnu funkciju i koncentracije kalijuma i natrijuma u serumu.
U slučaju pogoršanja bubrežne funkcije, treba obustaviti primjenu lijeka
Lisonorm i zamijeniti ga adekvatno prilagođenim dozama pojedinačnih
komponenti. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
Preporuke za doziranje nijesu ustanovljene kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem funkcije jetre; zato dozu treba izabrati sa oprezom
i započeti doziranje manjom dozom (pogledati djelove 4.4 i 5.2).
Kako bi se utvrdila optimalna početna doza i doza održavanja kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, kod tih pacijenata treba
individualno titrirati dozu primjenom pojedinačnih komponenata, tj.
lizinoprila i amlodipina.
Farmakokinetika amlodipina nije ispitivana kod teškog oštećenja funkcije
jetre. Amlodipin treba uvesti u terapiju sa najmanjom dozom i sporo
titrirati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre
Pedijatrijska populacija (<18 godina):
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Lisonorm kod djece i
adolescenata uzrasta ispod 18 godina nijesu ustanovljene.
Stariji pacijenti (>65 godina):
Starije pacijente treba liječiti sa oprezom.
U kliničkim studijama, nije zabilježena promjena u efikasnosti i
bezbjednosnom profilu amlodipina ili lizinoprila povezana sa godinama
starosti. Da bi se utvrdila optimalna doza održavanja kod starijih
pacijenata, potrebno je individualno titrirati dozu primjenom
kombinacije pojedinačnih komponenata, lizinoprila i amlodipina.
Način primjene
Oralna upotreba.
Budući da hrana ne utiče na njegovu resorpciju, lijek Lisonorm se može
uzimati nezavisno od obroka, tj. prije, poslije ili za vrijeme jela.
4.3. Kontraindikacije
Vezane za lizinopril:
- Preosjetljivost na lizinopril ili na bilo koji drugi inhibitor
angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor),
- Angioedem u anamnezi, povezan sa prethodnom primjenom ACE inhibitora,
- Nasljedni ili idiopatski angioedem,
- Drugi i treći trimestar trudnoće (pogledati djelove 4.4 i 4.6),
- Istovremena primjena lijeka Lisonorm sa ljekovima koji sadrže
aliskiren kontraindikovana je kod pacijenata koji imaju diabetes
mellitus ili oštećenje funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²)
(pogledati djelove 4.5 i 5.1).
- Istovremena primjena sa terapijskom kombinacijom sakubitril/valsartan.
Terapija lijekom Lisonorm se ne smije započeti prije isteka 36 sati od
posljednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (pogledati djelove
4.4 i 4.5).
Vezane za amlodipin:
- Preosjetljivost na amlodipin ili na bilo koji drugi derivat
dihidropiridina,
- Teška hipotenzija,
- Šok (uključujući kardiogeni šok),
- Opstrukcija izlaznog trakta lijeve komore (aortna stenoza visokog
stepena),
- Hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta
miokarda.
Vezane za lijek Lisonorm:
Sve prethodno navedene kontraindikacije koje se odnose na pojedinačne
komponente takođe se odnose i na fiksnu kombinaciju lijeka Lisonorm.
- Preosjetljivost na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka navedenih u
dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sva upozorenja opisana u nastavku, koja se odnose na pojedinačne
komponente, odnose se takođe na fiksnu kombinaciju lijeka Lisonorm.
Vezana za lizinopril:
Simptomatska hipotenzija
Simptomatska hipotenzija se rijetko viđa kod pacijenata sa
nekomplikovanom hipertenzijom. Kod hipertenzivnih pacijenata koji
primaju lizinopril, veća je vjerovatnoća da će se hipotenzija javiti ako
je kod pacijenata smanjen volumen krvi, usljed npr. terapije diuretikom,
režima ishrane sa smanjenim unosom soli, dijalize, dijareje ili
povraćanja, ili ako imaju tešku renin-zavisnu hipertenziju (pogledati
djelove 4.5 i 4.8). Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom sa ili
bez renalne insuficijencije, primijećena je simptomatska hipotenzija.
Ovo se najčešće javlja kod pacijenata koji imaju teži oblik srčane
insuficijencije, koju odražava primjena visokih doza diuretika Henleove
petlje, hiponatrijemija ili funkcionalno renalno oštećenje. Kod
pacijenata sa povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije, uvođenje
terapije i prilagođavanje doze treba pažljivo da se prati. Slično se
odnosi i na pacijente sa ishemijskim srčanim ili cerebrovaskularnim
oboljenjem kod kojih prekomjeran pad krvnog pritiska može da dovede do
infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog događaja.
Ako dođe do hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i,
ako je neophodno, primijeniti intravensku infuziju fiziološkog rastvora.
Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za naredne doze,
koje se mogu dati uobičajeno, bez problema, kada se krvni pritisak
poveća usljed povećanja volumena krvi.
Kod nekih pacijenata sa srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili
nizak krvni pritisak, može da se javi dodatno sniženje sistemskog krvnog
pritiska pri primjeni lizinoprila. Ovo dejstvo je očekivano i obično
nije razlog da se prekine terapija. Ako hipotenzija postane
simptomatska, može biti neophodno smanjenje doze lizinoprila ili prekid
terapije.
Hipotenzija kod akutnog infarkta miokarda
Terapija lizinoprilom ne smije se započinjati kod pacijenata sa akutnim
infarktom miokarda koji su u riziku od daljeg ozbiljnog hemodinamskog
pogoršanja poslije terapije sa vazodilatatorom. Ovo su pacijenti sa
sistolnim krvnim pritiskom od 100 mmHg ili nižim, ili oni u kardiogenom
šoku. Tokom prva tri dana nakon infarkta, doza treba da se smanji ako je
sistolni krvni pritisak 120 mmHg ili niži. Doza održavanja treba da bude
smanjena na 5 mg ili privremeno na 2,5 mg ako je sistolni krvni pritisak
100 mmHg ili niži. Ako hipotenzija perzistira (sistolni krvni pritisak
je manji od 90 mmHg duže od 1 sata), onda terapiju lizinoprilom treba
prekinuti.
Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, hipertrofična kardiomiopatija
Kao i druge ACE inhibitore, lizinopril treba oprezno davati pacijentima
sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom izlaza lijeve komore kao
što su aortna stenoza ili hipertrofična kardiomiopatija.
Oštećenje funkcije bubrega
U slučajevima oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina < 80
ml/min), početna doza lizinoprila treba da bude prilagođena prema
klirensu kreatinina pacijenta i nakon toga u zavisnosti od pacijentovog
odgovora na terapiju. Rutinsko praćenje koncentracije kalijuma i
kreatinina je dio uobičajene medicinske prakse za ove pacijente.
Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, pojava hipotenzije nakon
započinjanja terapije sa ACE inhibitorima može da dovede do daljeg
oštećenja funkcije bubrega. Akutna bubrežna insuficijencija, obično
reverzibilna, prijavljena je u ovakvim situacijama.
Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili sa
stenozom arterije jedinog bubrega koji su bili na terapiji inhibitorima
angiotenzin konvertujućeg enzima, uočeno je povećanje koncentracije uree
u krvi i povećanje koncentracije kreatinina u serumu, koji su obično
reverzibilni nakon prestanka terapije. Ovo je obično češće kod
pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Ako je takođe prisutna
renovaskularna hipertenzija, postoji povećani rizik za nastanak teške
hipotenzije i renalne insuficijencije. Kod ovih pacijenata, terapija
treba da se započne pod strogim medicinskim nadzorom sa niskim dozama i
pažljivom titracijom doze. Pošto terapija diureticima može da doprinese
navedenom, treba ih obustaviti i renalnu funkciju treba pratiti tokom
prvih nekoliko nedjelja terapije lizinoprilom.
Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez očigledne prethodno postojeće
renalne vaskularne bolesti, javlja se obično malo i prolazno povećanje
koncentracije uree u krvi i koncentracije kreatinina u serumu, posebno
kada se lizinopril daje istovremeno sa diuretikom. Ovo se češće javlja
kod pacijenata sa već postojećim renalnim oštećenjem. U tim slučajevima
može biti potrebno smanjenje doze i/ili prekid terapije diuretikom i/ili
lizinoprilom.
Kod akutnog infarkta miokarda, terapiju lizinoprilom ne treba
započinjati kod pacijenata sa dokazanom renalnom disfunkcijom,
definisanom koncentracijom kreatinina u serumu većom od 177 mikromola/l
i/ili proteinurijom većom od 500 mg/24 sata. Ako se disfunkcija bubrega
razvije za vrijeme terapije lizinoprilom (koncentracija kreatinina u
serumu iznad 265 mikromola/l ili dvostruko veća u odnosu na vrijednosti
prije započinjanja terapije), ljekar treba da razmotri prekid terapije
lizinoprilom.
Preosjetljivost, angioedem
Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa,
zabilježen je rijetko kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE
inhibitorima, uključujući lizinopril. Ovo može da se javi u bilo kom
trenutku tokom terapije. U takvim slučajevima, terapiju lizinoprilom
treba odmah obustaviti i sprovesti odgovarajuću terapiju i nadzor, kako
bi osigurali potpuno povlačenje svih simptoma, prije otpuštanja
pacijenta. Čak i u onim slučajevima gdje se javlja oticanje samo jezika,
bez respiratornog distresa, pacijentima može biti potrebna produžena
opservacija, pošto terapija sa antihistaminicima i kortikosteroidima
možda neće biti dovoljna.
Veoma rijetko, prijavljeni su i smrtni slučajevi usljed angioedema
udruženog sa edemom larinksa ili edemom jezika. Pacijenti kod kojih su
zahvaćeni jezik, glotis ili larinks češće doživljavaju opstrukciju
disajnih puteva, posebno oni sa operacijom disajnih puteva u anamnezi. U
takvim slučajevima odmah treba primijeniti hitnu terapiju. Ovo može da
uključuje primjenu adrenalina i/ili održavanje disajnih puteva
prohodnim. Pacijenta treba držati pod strogim medicinskim nadzorom dok
ne dođe do potpunog i održivog povlačenja simptoma.
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima češće izazivaju angioedem
kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa.
Pacijenti sa angioedemom u anamnezi, koji nije povezan sa terapijom ACE
inhibitorima, mogu da budu pod povećanim rizikom za nastanak angioedema
dok su na terapiji ACE inhibitorima (pogledati dio 4.3).
Istovremena primjena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan
je kontraindikovana zbog povećanog rizika od pojave angioedema. Terapija
kombinacijom sakubitril/valsartan se ne smije započeti prije isteka 36
sati od posljednje doze lizinoprila. Terapija lizinoprilom se ne smije
započeti prije isteka 36 sati od posljednje doze kombinacije
sakubitril/valsartan (pogledati djelove 4.3 i 4.5).
Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti
do povećanja rizika od pojave angioedema (npr. oticanje disajnih puteva
ili jezika, sa ili bez poremećaja respiratorne funkcije) (pogledati dio
4.5). Potreban je oprez pri započinjanju terapije racekadotrilom, mTOR
inhibitorima i vildagliptinom kod pacijenata koji već uzimaju neki ACE
inhibitor.
Anafilaktoidne reakcije kod pacijenata na hemodijalizi
Zabilježene su anafilaktoidne reakcije kod pacijenata koji su na
dijalizi high-flux membranama (membrane visoke propustljivosti, npr. AN
69) i istovremeno na terapiji nekim ACE inhibitorom. Kod ovih pacijenata
treba razmotriti upotrebu drugog tipa membrane za dijalizu ili druge
grupe antihipertenzivnih ljekova.
Anafilaktoidne reakcije u toku afereze lipoproteina male gustine (LDL)
Kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, rijetko se javljaju
životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije prilikom afereze
lipoproteina male gustine (LDL) dekstran-sulfatom. Ove reakcije se
izbjegavaju privremenom obustavom ACE inhibitora prije svake afereze.
Desenzitizacija
Pacijenti koji su na terapiji ACE inhibitorima za vrijeme terapije
desenzitizacije (npr. na otrov insekata iz reda opnokrilaca (lat.
Hymnoptera)) imaju produžene anafilaktoidne reakcije. Kod istih
pacijenata, takve reakcije se mogu izbjeći privremenom obustavom
terapije ACE inhibitorima, ali su se ponovo javile nakon slučajnog
ponovnog uzimanja lijeka.
Insuficijencija jetre
Veoma rijetko, ACE inhibitori mogu biti povezani sa sindromom koji
započinje holestatskom žuticom i progredira do fulminantne nekroze i (u
nekim slučajevima) smrti. Mehanizam ovog sindroma nije razjašnjen. Kod
pacijenata na terapiji lizinoprilom kod kojih se razvije žutica ili
značajno povećanje vrijednosti hepatičkih enzima, treba prekinuti
terapiju lizinoprilom i redovno ih kontrolisati.
Neutropenija/agranulocitoza
Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su zabilježene
kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa
očuvanom funkcijom bubrega i bez drugih komplikujućih faktora,
neutropenija se rijetko javlja. Neutropenija i agranulocitoza su
reverzibilne nakon obustave terapije ACE inhibitorima.
Lizinopril treba veoma oprezno primjenjivati kod pacijenata sa
kolagenskom vaskularnom bolešću, pacijenata na terapiji
imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom ili kod pacijenata sa
kombinacijom ovih komplikujućih faktora, naročito ukoliko je prisutno i
već postojeće oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata
razvila se ozbiljna infekcija koja u pojedinim slučajevima nije
odgovarala na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se lizinopril
primjenjuje kod takvih pacijenata, preporuka je da im se periodično
kontroliše broj bijelih krvnih zrnaca a takođe ih treba savjetovati da
prijave svaki znak infekcije.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE-inhibitora, blokatora
receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od nastanka
hipotenzije, hiperkalijemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada sistema RAAS usljed
kombinovane primjene ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II
ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (pogledati djelove 4.5 i
5.1). Ukoliko se smatra da je terapija dvostrukom blokadom sistema RAAS
apsolutno neophodna, ona treba da se primjeni samo pod nadzorom ljekara
specijaliste uz često, pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije
elektrolita i vrijednosti krvnog pritiska.
ACE-inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba
istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Rasa
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima češće izazivaju angioedeme
kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa.
Kao i drugi ACE inhibitori, lizinopril može biti manje efektivan u
snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase u odnosu na
pacijente drugih rasa, vjerovatno zbog toga što je u populaciji
pacijenata crne rase sa hipertenzijom veća prevalenca stanja niskih
vrijednosti renina.
Kašalj
Prijavljena je pojava kašlja prilikom primjene ACE inhibitora.
Karakteristično je da je kašalj neproduktivan, perzistentan i prestaje
nakon obustave terapije. Kašalj izazvan primjenom ACE inhibitora treba
razmotriti prilikom diferencijalne dijagnoze kašlja.
Hirurški zahvati/anestezija
Kod pacijenata koji se podvrgavaju većim hirurškim zahvatima ili tokom
opšte anestezije anesteticima koji izazivaju hipotenziju, lizinopril
može da blokira stvaranje angiotenzina II, što je posljedica
kompenzatornog oslobađanja renina. Ako dođe do pojave hipotenzije, a
smatra se da je posljedica ovog mehanizma, ona se može korigovati
povećanjem volumena tečnosti.
Hiperkalijemija
ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalijemiju zato što inhibiraju
oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat obično nije značajan kod pacijenata
sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega, diabetes mellitus-om i/ili pacijenata koji uzimaju
suplemente kalijuma (uključujući i zamjene za so), diuretike koji štede
kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ili onih
pacijenata koji uzimaju druge ljekove koji mogu dovesti do porasta
serumskog kalijuma (npr. heparin, trimetoprim ili kotrimoksazol, takođe
poznat kao kombinacija trimetoprim/sulfametoksazol), a naročito
antagoniste aldosterona ili blokatore receptora za angiotenzin, može
doći do hiperkalijemije.
Diuretike koji štede kalijum i blokatore receptora za angiotenzin treba
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore.
Ukoliko je procijenjeno da je istovremena primjena gore pomenutih
ljekova prikladna, koncentracije kalijuma u serumu i funkciju bubrega
treba pratiti (pogledati dio 4.5).
Pacijenti sa dijabetesom
Kod pacijenata sa dijabetesom koji su na terapiji oralnim
antidijabeticima ili insulinom, potrebno je pažljivo pratiti vrijednosti
glikemije tokom prvog mjeseca terapije ACE inhibitorima (pogledati dio
4.5).
Litijum
Kombinacija litijuma i lizinoprila se generalno ne preporučuje
(pogledati dio 4.5).
Trudnoća
Terapija ACE inhibitorima ne smije da se započinje za vrijeme trudnoće.
Osim ukoliko se smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima od
suštinskog značaja, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu
na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbjednosni
profil za primjenu u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE
inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je to prikladno, započeti
alternativnu terapiju (pogledati djelove 4.3 i 4.6).
Vezana za amlodipin
Bezbjednost i efikasnost primjene amlodipina u hipertenzivnoj krizi
nijesu ustanovljene.
Srčana insuficijencija
Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba liječiti sa oprezom. U
dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom
srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III i IV) incidenca prijavljenih
slučajeva plućnog edema bila je veća u grupi koja je bila na terapiji
amlodipinom nego u grupi koja je dobijala placebo (pogledati dio 5.1).
Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom
insuficijencijom, jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih
događaja i mortaliteta.
Oštećenje funkcije jetre
Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo i vrijednosti PIK su
veće kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, a preporuke za
doziranje nijesu ustanovljene. Terapiju amlodipinom zbog toga treba
započeti manjim dozama uz oprez, kako kod uvođenja u terapiju, takođe i
kod povećanja doze. Sporo titriranje doze i pažljivi nadzor mogu biti
potrebni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata povećanje doze treba vršiti pažljivo (pogledati
djelove 4.2 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Može se primjenjivati uobičajena doza amlodipina kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega. Promjene u koncentracijama amlodipina u
plazmi nijesu u korelaciji sa stepenom oštećenja funkcije bubrega.
Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.
Vezana za lijek Lisonorm
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, što
znači da je suštinski „bez natrijuma“.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Lisonorm kod djece i
adolescenata uzrasta ispod 18 godina nijesu ustanovljene.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije povezane sa lizinoprilom
Antihipertenzivni ljekovi
Kada se lizinopril primjenjuje u kombinaciji sa drugim
antihipertenzivnim ljekovima (npr. gliceriltrinitratom i drugim
nitratima, ili drugim vazodilatatorima), može doći do aditivnog dejstva
na sniženje krvnog pritiska.
Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada
sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), usljed kombinovane primjene
ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena,
povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja, kao što su
hipotenzija, hiperkalijemija i oslabljena funkcija bubrega (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom samo jednog
lijeka koji djeluje na RAAS (pogledati djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Ljekovi koji mogu povećati rizik od pojave angioedema
Istovremena primjena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan
je kontraindikovana jer povećava rizik od pojave angioedema (pogledati
djelove 4.3 i 4.4).
Istovremena primjena ACE inhibitora sa inhibitorima ciljnog molekula za
rapamicin kod sisara (mamalian Target Of Rapamycin) - mTOR (npr.
temsirolimus, sirolimus, everolimus) ili inhibitorima neutralne
endopeptidaze - NEP (npr. racekadotril) ili tkivnim aktivatorima
plazminogena ili vildagliptinom, može dovesti do povećanog rizika od
pojave angioedema (pogledati dio 4.4).
Diuretici
Kada se diuretik doda terapiji kod pacijenta koji već prima lizinopril,
obično dolazi do aditivnog antihipertenzivnog dejstva. Pacijenti koji su
već na terapiji diureticima, a naročito oni kojima je nedavno uvedena
terapija diureticima, mogu povremeno da osjete značajno smanjenje krvnog
pritiska nakon uvođenja lizinoprila. Mogućnost simptomatske hipotenzije
pri primjeni lizinoprila može da bude minimizirana prekidom terapije
diuretikom prije uvođenja terapije lizinoprilom (pogledati djelove 4.2 i
4.4).
Suplementi kalijuma, diuretici koji štede kаlijum ili zаmjene za so koje
sаdrže kаlijum i drugi ljekovi koji mogu povećati nivo kalijuma u serumu
Iako koncentracija kalijuma u serumu obično ostaje u okviru referentnih
vrijednosti, kod nekih pacijenata koji su na terapiji lizinoprilom može
se javiti hiperkalijemija. Diuretici koji štede kalijum (npr.
spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili zamjene
za so koje sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog porasta
koncentracije kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega. Potrebno je voditi računa i kada se lizinopril
primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima koji povećavaju
koncentraciju kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol
(trimetoprim/sulfametoksazol), iz razloga što trimetoprim može djelovati
poput diuretika koji štedi kalijum, kao što je amilorid. Zbog toga se
kombinacija lizinoprila sa gore navedenim ljekovima se ne preporučuje.
Ukoliko je istovremena primjena ovih ljekova indikovana, treba ih
primjenjivati sa oprezom i uz često praćenje koncentracije kalijuma u
serumu (pogledati dio 4.4).
Ciklosporin: Prilikom istovremene primjene ACE inhibitora i ciklosporina
može doći do hiperkalijemije. Preporučuje se praćenje koncentracije
kalijuma u serumu.
Heparin: Prilikom istovremene primjene ACE inhibitora i heparina može
doći do hiperkalijemije. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma
u serumu.
Ako se lizinopril primjenjuje zajedno sa diuretikom koji ne štedi
kalijum, hipokalijemija koja je izazvana diureticima se može ublažiti.
Litijum
Reverzibilno povećanje koncentracija litijuma u serumu i pojava
toksičnosti, prijavljeni su tokom istovremene primjene litijuma sa ACE
inhibitorima. Istovremena primjena tiazidnih diuretika može da poveća
rizik od toksičnosti litijuma i pojača već povećanu toksičnost litijuma
sa ACE inhibitorima. Primjena lizinoprila sa litijumom se ne
preporučuje, ali ako se pokaže da je kombinacija neophodna, treba da se
sprovodi pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu (pogledati
dio 4.4).
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL) uključujući acetilsalicilnu
kiselinu u dozi ≥ 3 g/dan
Kada se ACE inhibitori primjenjuju istovremeno sa nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima (kao što su acetilsalicilna kiselina u
dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i
neselektivni NSAIL) može se javiti slabljenje antihipertenzivnog
dejstva. Istovremena primjena ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do
povećanja rizika od pogoršanja funkcije bubrega, uključujući moguću
akutnu bubrežnu insuficijenciju, kao i do povećanja koncentracije
kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa već oslabljenom funkcijom
bubrega. Ovi efekti su obično reverzibilni. Ovu kombinaciju treba
primjenjivati sa oprezom, naročito kod starijih pacijenata. Pacijenti
treba da budu adekvatno hidrirani i treba razmotriti praćenje funkcije
bubrega nakon započinjanja istovremene terapije, i periodično posle
toga.
Zlato
Nitritoidne reakcije (simptomi vazodilatacije uključuju crvenilo,
mučninu, vrtoglavicu i hipotenziju, koji mogu biti veoma teški) nakon
primjene zlata u injekcionom obliku (npr. natrijum aurotiomalat),
prijavljivane su češće kod pacijenata koji su na terapiji ACE
inhibitorima.
Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici
Istovremena primjena nekih anestetika, tricikličnih antidepresiva i
antipsihotika sa ACE inhibitorima može dovesti do dodatnog smanjenja
krvnog pritiska (pogledati dio 4.4).
Simpatomimetici
Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.
Antidijabetici
Epidemiološke studije ukazuju da istovremena primjena ACE inhibitora i
antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici) može izazvati povećano
dejstvo na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od nastanka
hipoglikemije. Ovaj fenomen se češće javlja u toku prvih nedjelja
kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Acetilsalicilna kiselina, trombolitici, beta-blokatori, nitrati
Lizinopril može da se primjenjuje istovremeno sa acetilsalicilnom
kiselinom (u dozama koje imaju kardiološko dejstvo), tromboliticima,
beta blokatorima i/ili nitratima.
Interakcije povezane sa amlodipinom
Dejstva drugih ljekova na amlodipin
Inhibitori CYP3A4
Istovremena primjena amlodipina sa snažnim ili umjerenim CYP3A4
inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao
što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može da
dovede do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu što za posljedicu
ima povećanje rizika od nastanka hipotenzije.
Kliničke manifestacije ovih farmakokinetičkih (FK) promjena mogu biti
izraženije kod starijih osoba. Zbog toga se preporučuje kliničko
praćenje, pri čemu može biti potrebno i prilagođavanje doze.
Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Postoji povećan rizik od nastanka
hipotenzije kod pacijenata koji primaju klaritromicin sa amlodipinom.
Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kada se amlodipin
primjenjuje istovremeno sa klaritromicinom.
Induktori CYP3A4
Nakon istovremene primjene poznatih induktora CYP3A4, plazma
koncentracije amlodipina mogu varirati. Zbog toga je potrebno pratiti
krvni pritisak i razmotriti korigovanje doze kako tokom, tako i nakon
istovremenog liječenja, naročito sa jakim induktorima CYP3A4 (npr.
rifampicin, kantarion ( Hypericum perforatum)).
Primjena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne
preporučuje, jer kod nekih pacijenata može da dođe do povećanja
bioraspoloživosti amlodipina, što može da pojača dejstvo na sniženje
krvnog pritiska.
Dаntrolen (infuzijа)
Kod životinjа, uočeni su letalna ventrikulаrnа fibrilаcijа i
kаrdiovаskulаrni kolаps udruženi sa hiperkalijemijom, poslije primjene
verapamila i intravenske primjene dantrolena. Zbog rizika od nastanka
hiperkalijemije preporučuje se izbjegavanje istovremene primjene
blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin, kod pacijenata
podložnih pojavi maligne hipertermije i u toku terapije maligne
hipertermije.
Dejstva amlodipina na druge ljekove
Pri primjeni amlodipina i nekog drugog lijeka sa antihipertenzivnim
osobinama, dolazi do aditivnog dejstva na sniženje krvnog pritiska.
Takrolimus
Postoji rizik od povećanja koncentracije takrolimusa u krvi kada se
primijeni istovremeno sa amlodipinom, ali farmakokinetički mehanizam ove
interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Kako bi se izbjegla toksičnost
takrolimusa, primjena amlodipina kod pacijenta koji je na terapiji
takrolimusom zahtijeva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i, po
potrebi, prilagođavanje doze takrolimusa.
Inhibitori ciljnog molekula za rapamicin kod sisara - mTOR (Mammalian
Target of Rapamycin) inhibitori
mTOR inhibitori kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus su
supstrati CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Prilikom istovremene
primjene, amlodipin može povećati izloženost mTOR inhibitorima.
Ciklosporin
Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija sa ciklosporinom i amlodipinom
na zdravim ispitanicima ili drugim populacijama, izuzev na pacijentima
sa transplantiranim bubregom, kod kojih su uočena varijabilna povećanja
koncentracije (u prosjeku 0−40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti
praćenje koncentracija ciklosporina kod pacijenata sa transplantiranim
bubregom koji su na terapiji amlodipinom, a dozu ciklosporina treba
smanjiti po potrebi.
Simvastatin
Istovremena primjena višestrukih doza od 10 mg amlodipina sa 80 mg
simvastatina dovela je do povećanja izloženosti simvastatinu od 77% u
odnosu na pojedinačnu primjenu simvastatina. Potrebno je da se doza
simvastatina kod pacijenata koji primaju amlodipin ograniči na 20 mg
dnevno.
U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije uticao na
farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema dostupnog iskustva iz adekvatno kontrolisanih kliničkih studija
vezano za dejstvo lizinoprila i amlodipina na plodnost.
Vezano za amlodipin
Reverzibilne biohemijske promjene u glavi spermatozoida su prijavljene
kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji blokatorima kalcijumskih
kanala. Klinički podaci koji se odnose na potencijalni uticaj amlodipina
na plodnost nedovoljni su. U jednoj studiji na pacovima zabilježena su
neželjena dejstva na plodnost kod muških jedinki (pogledati dio 5.3).
Trudnoća
-----------------------------------------------------------------------
Primjena lijeka Lisonorm se ne preporučuje u toku prvog trimestra
trudnoće, a kontraindikovana je u toku drugog i trećeg trimestra
trudnoće.
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Nema dostupnog iskustva iz adekvatno kontrolisanih kliničkih studija
vezano za primjenu lizinoprila i amlodipina kod trudnica. Ipak, primjena
obje aktivne supstance za vrijeme trudnoće ili se ne preporučuje ili je
kontraindikovana (za detalje specifične za supstancu, vidjeti tekst u
nastavku).
Kada je trudnoća ustanovljena, terapija lijekom Lisonorm treba odmah da
bude prekinuta i, ukoliko je prikladno, treba započeti alternativnu
terapiju (pogledati dio 4.4).
Lijek Lisonorm ne treba uvoditi tokom trudnoće. Osim ukoliko se smatra
da je kontinuirana terapija lijekom Lisonorm neophodna, pacijentkinje
koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativnu antihipertenzivnu
terapiju koja ima utvrđen bezbjednosni profil za primjenu tokom
trudnoće.
Vezano za lizinopril
Primjena ACE inhibitora ne preporučuje se tokom prvog trimestra trudnoće
(pogledati dio 4.4). Primjena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom
drugog i trećeg trimestra trudnoće (pogledati djelove 4.3. i 4.4).
Epidemiološki podaci vezani za rizik od nastanka teratogenosti usljed
izloženosti ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće nijesu
dovoljni za donošenje zaključaka, međutim, malo povećanje rizika se ne
može isključiti. Osim ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorima
smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti
na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbjednosni
profil za primjenu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE
inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je moguće, treba započeti
sa alternativnom terapijom.
Poznato je da izloženost ACE inhibitorima u toku drugog i trećeg
trimestra trudnoće kod ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjena bubrežna
funkcija, oligohidroamnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalnu
toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija)
(pogledati dio 5.3). Ukoliko je do izloženosti ACE inhibitorima došlo od
drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučna provjera bubrežne
funkcije i lobanje fetusa. Odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore
tokom trudnoće potrebno je pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije
(pogledati djelove 4.3 i 4.4).
Vezano za amlodipin
Bezbjednost primjene amlodipina u trudnoći kod ljudi nije ustanovljena.
U studijama na životinjama, reproduktivna toksičnost je primijećena pri
visokim dozama (pogledati dio 5.3).
Primjena tokom trudnoće se preporučuje jedino kada ne postoji
bezbjednija alternativa i kada oboljenje samo po sebi nosi veći rizik po
majku i fetus.
Dojenje
Nema dostupnih podataka vezano za primjenu lizinoprila tokom dojenja.
Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeko. Udio majčine doze lijeka koju
novorođenče primi je procijenjen sa interkvartilnim rasponom od 3-7%,
ali ne više od 15%. Efekti amlodipina na novorođenče nijesu poznati.
Lijek Lisonorm se ne preporučuje tokom dojenja, a prednost ima primjena
alternativne terapije sa bolje utvrđenim bezbjednosnim profilom za
primjenu tokom dojenja, posebno za vrijeme dojenja novorođenčeta ili
prevremeno rođenog odojčeta.
Plodnost
Nema dostupnih podataka iz adekvatno kontrolisanih kliničkih studija
vezano za dejstvo lizinoprila i amlodipina na plodnost.
Vezano za amlodipin
Reverzibilne biohemijske promjene u glavi spermatozoida su prijavljene
kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji blokatorima kalcijumskih
kanala. Klinički podaci koji se odnose na potencijalni uticaj amlodipina
na plodnost su nedovoljni. U jednoj studiji na pacovima zabeležena su
neželjena dejstva na plodnost kod muških jedinki (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Vezano za lizinopril
Kada se upravlja vozilima ili rukuje mašinama, potrebno je uzeti u obzir
da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili umor.
Vezano za amlodipin
Amlodipin može da ima mali ili umjeren uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Ukoliko se kod pacijenata koji uzimaju
amlodipin javi vrtoglavica, glavobolja, umor ili mučnina, sposobnost
reagovanja može biti narušena. Preporučuje se oprez, posebno na početku
terapije.
Prema navedenom, lijek Lisonorm može da utiče na sposobnost za
upravljanje vozilima i rukovanje mašinama (posebno tokom inicijalne faze
terapije).
4.8. Neželjena dejstva
Incidenca pojave neželjenih reakcija tokom kontrolisane kliničke studije
(n=195) nije bila veća kod ispitanika koji su istovremeno primali obje
aktivne supstance u odnosu na pacijente na monoterapiji. Neželjene
reakcije su bile u skladu sa onim ranije prijavljenim pri primjeni
amlodipina i/ili lizinoprila. Neželjene reakcije su obično bile blage,
prolazne i rijetko su iziskivale obustavu terapije. Najčešće neželjene
reakcije pri primjeni ove kombinacije bile su: glavobolja (8%), kašalj
(5%) i vrtoglavica (3%).
Učestalost je definisana na sljedeći način: veoma često (≥1/10), često
(≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000
do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000), nepoznato (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U sklopu svake grupe
učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem redosljedu
ozbiljnosti.
Sljedeće neželjene reakcije su prijavljene u toku terapije
lizinoprilom i amlodipinom, ponaosob:
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Klasa sistema | Učestalost | Neželjena dejstva | Neželjena dejstva |
| organa | | lizinoprila | amlodipina |
+:===================+:===========+:=============================+:===================+
| Poremećaji krvi i | Rijetko | Smanjenje vrijednosti | |
| limfnog sistema | | hemoglobina, | |
| | | | |
| | | Smanjenje vrijednosti | |
| | | hematokrita | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Veoma | Depresija koštane srži, | Trombocitopenija, |
| | rijetko | Agranulocitoza (pogledati | Leukocitopenija |
| | | dio 4.4), | |
| | | | |
| | | Leukopenija, | |
| | | | |
| | | Neutropenija, | |
| | | | |
| | | Trombocitopenija, | |
| | | | |
| | | Hemolitička anemija, | |
| | | | |
| | | Anaemija, | |
| | | | |
| | | Limfadenopatija | |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Poremećaji | Veoma | Autoimunski poremećaj | Alergijske |
| imunskog sistema | rijetko | | reakcije |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Nepoznato | Anafilaktička/anafilaktoidna | |
| | | reakcija | |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Endokrini | Rijetko | Sindrom neadekvatne | |
| poremećaji | | sekrecije antidiuretskog | |
| | | hormona (engl. Syndrome of | |
| | | inappropriate antidiuretic | |
| | | hormone secretion, SIADH) | |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Poremećaji | Veoma | Hipoglikemija | Hiperglikemija |
| metabolizma i | rijetko | | |
| ishrane | | | |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | Povremeno | Promjena raspoloženja, | Insomnija, |
| poremećaji | | Poremećaji spavanja, | |
| | | Halucinacije | Promjene |
| | | | raspoloženja |
| | | | (uključujući |
| | | | anksioznost), |
| | | | Depresija |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Rijetko | Mentalna konfuzija | Konfuzija |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Nepoznato | Simptomi depresije | |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Vrtoglavica, | Somnolencija, |
| sistema | | | Vrtoglavica, |
| | | Glavobolja | |
| | | | Glavobolja |
| | | | (posebno na |
| | | | početku terapije) |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Povremeno | Vertigo, | Sinkopa, |
| | | | |
| | | Parestezija, | Tremor, |
| | | | |
| | | Disgeuzija | Disgeuzija, |
| | | | |
| | | | Hipoestezija, |
| | | | |
| | | | Parestezija |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Rijetko | Olfaktorni poremećaji | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Veoma | | Hipertonija, |
| | rijetko | | |
| | | | Periferna |
| | | | neuropatija |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Nepoznato | Sinkopa | Ekstrapiramidalni |
| | | | poremećaj |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Poremećaji oka | Često | | Smetnje u vidu |
| | | | |
| | | | (uključujući |
| | | | diplopiju) |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Poremećaji uha i | Povremeno | | Tinitus |
| labirinta | | | |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Kardiološki | Često | | Palpitacije |
| poremećaji | | | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Povremeno | Infarkt miokarda, moguće kao | Aritmije |
| | | posljedica izrazite | (uključujući |
| | | hipotenzije kod pacijenata | bradikardiju, |
| | | sa visokim rizikom | ventrikularnu |
| | | (pogledati dio 4.4), | tahikardiju i |
| | | | atrijalnu |
| | | Tahikardija, | fibrilaciju) |
| | | | |
| | | Palpitacije | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Veoma | | Infarkt miokarda |
| | rijetko | | |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Vaskularni | Često | Ortostatski efekti | Naleti crvenila |
| poremećaji | | (uključujući hipotenziju) | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Povremeno | Cerebrovaskularni događaj, | Hipotenzija |
| | | moguće kao posljedica | |
| | | izrazite hipotenzije kod | |
| | | pacijenata sa visokim | |
| | | rizikom (pogledati dio 4.4), | |
| | | Rejnoov fenomen | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Veoma | | Vaskulitis |
| | rijetko | | |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Respiratorni, | Često | Kašalj | Dispneja |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Povremeno | Rinitis | Kašalj, |
| | | | |
| | | | Rinitis |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Veoma | Bronhospazam, | |
| | rijetko | | |
| | | Alergijski alveolitis | |
| | | | |
| | | /Eozinofilna pneumonija, | |
| | | Sinuzitis | |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Dijareja, | Bol u abdomenu, |
| poremećaji | | | Mučnina, |
| | | Povraćanje | |
| | | | Dispepsija, |
| | | | |
| | | | Promjena u |
| | | | pražnjenju crijeva |
| | | | (dijareja i |
| | | | konstipacija) |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Povremeno | Bol u abdomenu, | Povraćanje, |
| | | | |
| | | Mučnina, | Suvoća usta |
| | | | |
| | | Poremećaj varenja | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Rijetko | Suvoća usta | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Veoma | Pankreatitis, | Pankreatitis, |
| | rijetko | | |
| | | Intestinalni angioedem | Gastritis, |
| | | | |
| | | | Gingivalna |
| | | | hiperplazija |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | Veoma | Hepatitis – hepatocelularni | Hepatitis, |
| poremećaji | rijetko | ili holestatski, | |
| | | | Žutica, |
| | | Žutica i insuficijencija | |
| | | jetre (pogledati dio 4.4) | Povećanje |
| | | | vrijednosti enzima |
| | | | jetre** |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | Povremeno | Osip, | Alopecija, |
| potkožnog tkiva | | | |
| | | Pruritus | Osip, |
| | | | |
| | | | Egzantem, |
| | | | |
| | | | Purpura, |
| | | | |
| | | | Promjena boje |
| | | | kože, |
| | | | Hiperhidroza, |
| | | | |
| | | | Pruritus, |
| | | | |
| | | | Urtikarija |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Rijetko | Psorijaza, | |
| | | | |
| | | Urtikarija, | |
| | | | |
| | | Alopecija, | |
| | | Preosjetljivost/angioedem: | |
| | | angioedem lica, | |
| | | ekstremiteta, usana, jezika, | |
| | | glotisa i/ili larinksa | |
| | | (pogledati dio 4.4) | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Veoma | Toksična epidermalna | Erythema |
| | rijetko | nekroliza, | multiforme, |
| | | Stevens-Johnson-ov sindrom, | Angioedem, |
| | | Erythema multiforme, | |
| | | | Eksfolijativni |
| | | Pemfigus, | dermatitis, |
| | | | Stevens-Johnson-ov |
| | | Znojenje, | sindrom, |
| | | | |
| | | Kutani pseudolimfom* | Quincke-ov edem, |
| | | | Fotosenzitivnost |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Nepoznato | | Toksična |
| | | | epidermalna |
| | | | nekroliza |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Poremećaji | Često | | Oticanje članaka, |
| mišićno-koštanog | | | |
| sistema i vezivnog | | | Grčevi mišića |
| tkiva | | | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Povremeno | | Artralgija, |
| | | | |
| | | | Mijalgija, |
| | | | |
| | | | Bol u leđima |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | Često | Poremećaj funkcije bubrega | |
| i urinarnog | | | |
| sistema | | | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Povremeno | | Poremećaji |
| | | | mikcije, |
| | | | Nokturija, |
| | | | |
| | | | Povećana |
| | | | učestalost |
| | | | uriniranja |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Rijetko | Akutna bubrežna | |
| | | insuficijencija, Uremija | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Veoma | Oligurija/anurija | |
| | rijetko | | |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Impotencija | Impotencija, |
| reproduktivnog | | | Ginekomastija |
| sistema i dojki | | | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Rijetko | Ginekomastija | |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | | Edem |
| reakcije na mjestu | često | | |
| primjene | | | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Često | | Umor, |
| | | | |
| | | | Astenija |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Povremeno | Umor, | Bol u grudima, |
| | | | |
| | | Astenija | Bol, |
| | | | |
| | | | Malaksalost |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Ispitivanja | Povremeno | Povećanje koncentracije uree | Povećanje tjelesne |
| | | u krvi, | mase, Smanjenje |
| | | | tjelesne mase |
| | | Povećanje koncentracije | |
| | | kreatinina u serumu, | |
| | | Hiperkalijemija, | |
| | | | |
| | | Povećane vrijednosti enzima | |
| | | jetre | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Rijetko | Povećanje koncentracije | |
| | | bilirubina u serumu, | |
| | | Hiponatrijemija | |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
* Prijavljen je kompleks simptoma koji mogu da obuhvate jedan ili više
sljedećih simptoma: povišenu tjelesnu temperaturu, vaskulitis,
mijalgiju, artralgiju/artritis, pozitivan test na antinuklearna
antitijela (ANA), povećanu sedimentaciju eritrocita, eozinofiliju i
leukocitozu, mogu se javiti osip, fotosenzitivnost ili druge
dermatološke manifestacije.
**Uglavnom povezano sa holestazom
Podaci o bezbjednosti iz kliničkih studija ukazuju da hipertenzivni
pedijatrijski pacijenti generalno dobro podnose lizinopril i da je
bezbjednosni profil u ovoj starosnoj grupi sličan sa onim kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nema dostupnih podataka o predoziranju lijekom Lisonorm kod ljudi.
Predoziranje povezano sa lizinoprilom
Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju lizinoprilom kod ljudi.
Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati:
hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaj elektrolita, insuficijenciju
bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju,
vrtoglavicu, anksioznost i kašalj.
Preporučena terapija predozirаnjа podrazumijeva intrаvensku infuziju
fiziološkog rаstvorа. Ako se javi hipotenzijа, pаcijent trebа dа bude
postаvljen u šok poziciju. Ako je dostupno, takođe treba razmotriti
terapiju infuzijom angiotenzina II i/ili intravensku primjenu
kateholamina. Ukoliko se ingestija skoro desila, potrebno je preduzeti
mjere da se eliminiše lizinopril (npr. povraćanjem, gastričnom lavažom,
primjenom adsorbenasa i natrijum-sulfata). Lizinopril se može ukloniti
iz opšte cirkulаcije hemodijаlizom (pogledati dio 4.4). Pejsmejker
terаpijа je indikovаna za brаdikаrdiju koja je rezistentna na terаpiju.
Vitаlni znаci, serumski elektroliti i koncentrаcije kreаtininа trebа da
se prate što češće.
Predoziranje povezano sa amlodipinom
Kod ljudi, iskustva sa namjernim predoziranjem su ograničena.
Simptomi
Dostupni podaci ukazuju da veće predoziranje može da rezultira
prekomjernom perifernom vazodilatacijom i mogućom refleksnom
tahikardijom. Prijavljena je izražena i moguće produžena sistemska
hipotenzija do šoka, uključujući i šok sa fatalnim ishodom.
Nekardiogeni plućni edem, koji može da se manifestuje sa odloženim
početkom (24 - 48 sati nakon ingestije) i koji zahtjeva primjenu
ventilatora, je rijetko prijavljen kao posljedica predoziranja
amlodipinom. Rane mjere reanimacije (uključujući i preopterećenje
tečnosti) kako bi se održala perfuzija i srčani volumen, mogu
predstavljati precipitirajući faktor.
Terapija
Klinički znаčаjnа hipotenzijа usljed predozirаnjа amlodipinom zahtijeva
аktivnu potporu kаrdiovаskulаrne funkcije, uključujući često prаćenje
srčаne i respirаtorne funkcije, podizanje ekstremitetа i obraćanje
pažnje na volumen cirkulišuće tečnosti i izlučivanje urinа.
Vаzokonstriktor može pomoći u uspostavljanju vаskulаrnog tonusa i krvnog
pritiskа, pod uslovom dа ne postoje kontrаindikаcije zа njegovu
primjenu. Intrаvenski primijenjen kаlcijum glukonаt može da bude
koristan u poništavanju dejstva blokаde kаlcijumskih kаnаlа.
Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučаjevimа. Pokazano je da
upotreba aktivnog uglja do 2 sata poslije primjene 10 mg amlodipina kod
zdravih ispitanika dovodi do smanjenja stepena resorpcije amlodipina.
Pošto se аmlodipin u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme, malo je
vjerovatno da bi dijаlizа bila od koristi.
Predoziranje lijekom Lisonorm može da dovede do povećane periferne
vazodilatacije sa izraženom hipotenzijom, cirkulatornim šokom,
poremećajem elektrolita, bubrežnom insuficijencijom, hiperventilacijom,
tahikardijom, palpitacijama, bradikardijom, vrtoglavicom, anksioznošću i
kašljem. Preporučuje se simptomatska terapija (postavljanje pacijenta u
ležeći položaj, praćenje, i kada je to neophodno, potpora srčane i
respiratorne funkcije, krvnog pritiska, balansa tečnosti i elektrolita i
koncentracije kreatinina). U slučajevima ozbiljne hipotenzije, donje
ekstremitete treba podići, a kada intravensko davanje tečnosti ne dovede
do adekvatnog odgovora, može biti neophodna potporna terapija kao
dodatak terapiji davanjem perifernih vazopresornih ljekova, osim ako to
nije kontraindikovano. Treba razmotriti, ukoliko je dostupno, i terapiju
sa infuzijom angiotenzina II. Intravenska primjena kalcijum glukonata
može biti korisna, jer se njime poništavaju dejstva blokade kalcijumskih
kanala. Lizinopril se iz sistemske cirkulacije može ukloniti
hemodijalizom. Primjenu high-flux poliakrilonitrilnih membrana tokom
dijalize treba izbjegavati.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori i blokatori kalcijumskih kanala;
lizinorpil i amlodipin.
ATC kod: C09BB03
Lijek Lisonorm je fiksna kombinacija koja sadrži aktivne supstance
lizinopril i amlodipin.
Lizinopril
Mehanizam dejstva
Lizinopril je inhibitor peptidil-dipeptidaze. On inhibira angiotenzin
konvertujući enzim (ACE), koji katalizuje konverziju angiotenzina I u
vazokonstriktorni peptid, angiotenzin II. Angiotenzin II takođe
stimuliše sekreciju aldosterona iz adrenalnog korteksa. Inhibicija ACE
rezultira smanjenjem koncentracije angiotenzina II, što dovodi do
smanjenja vazopresorne aktivnosti i smanjenja sekrecije aldosterone. Ovo
posljednje može dovesti do povećanja koncentracije kalijuma u serumu.
Farmakodinamska dejstva
Iako se smatra da je primarni mehanizam preko kog lizinopril smanjuje
krvni pritisak supresija renin-angiotenzin-aldosteron sistema,
lizinopril djeluje kao antihipertenziv čak i kod hipertenzivnih
pacijenata sa malom koncentracijom renina. ACE je identičan kininazi II,
enzimu koji razgrađuje bradikinin. Ostaje da se razjasni da li povećane
koncentracije bradikinina, potentnog vazodilatatornog peptida, igraju
ulogu u terapijskim dejstvima lizinoprila.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Uticaj lizinoprila na mortalitet i morbiditet kod srčane insuficijencije
je ispitivan poređenjem velike doze (32,5 mg ili 35 mg jednom dnevno) sa
malom dozom (2,5 mg ili 5 mg jednom dnevno). U studiji u kojoj je
učestvovalo 3164 pacijenta, sa medijanom praćenja od 46 mjeseci za
preživjele pacijente, velika doza lizinoprila je dovela do smanjenja
rizika od 12% za kombinovani parametar praćenja mortaliteta usljed svih
uzroka i hospitalizacije usljed svih uzroka (p=0,002) i smanjenja rizika
od 8% za mortalitet usljed svih uzroka i hospitalizaciju usljed
kardiovaskularnih događaja (p=0,036), u poređenju sa malom dozom.
Primijećena su smanjenja rizika za mortalitet usljed svih uzroka (8%;
p=0,128) i kardiovaskularni mortalitet (10%; p=0,073). U post-hoc
analizi, broj hospitalizacija usljed srčane insuficijencije je smanjen
za 24% (p=0,002) kod pacijenata koji su primali veliku dozu lizinoprila
u poređenju sa malom dozom. Poboljšanje simptoma je bilo slično u obije
grupe pacijenata.
Rezultati studije su pokazali da su ukupni profili neželjenih događaja
kod pacijenata na terapiji velikom ili malom dozom lizinoprila bili
slični i po vrsti i po učestalosti. Očekivani neželjeni događaji koji
proizilaze iz inhibicije ACE, kao što su hipotenzija ili izmijenjena
renalna funkcija, mogli su se riješiti i rijetko su dovodili do
prestanka terapije. Kašalj se rjeđe pojavljivao kod pacijenata koji su
dobijali veliku dozu lizinoprila u odnosu na pacijente koji su dobijali
malu dozu lizinoprila.
U GISSI-3 studiji, koja je koristila 2x2 faktorski dizajn da bi se
uporedila dejstva lizinoprila i gliceriltrinitrata primijenjenih
samostalno ili u kombinaciji tokom 6 nedjelja u odnosu na kontrolnu
grupu od 19394 pacijenta koji su primali terapiju u toku 24 sata nakon
akutnog infarkta miokarda, lizinopril je izazvao statistički značajno
smanjenja rizika od mortaliteta od 11% u odnosu na kontrolnu grupu
(2p=0,03). Smanjenje rizika sa gliceriltrinitratom nije bilo značajno,
ali je kombinovana primjena lizinoprila i gliceriltrinitrata dovela do
značajnog smanjenja rizika od mortaliteta od 17% u odnosu na kontrolnu
grupu (2p=0,02). U podgrupi starijih pacijenata (starijih od 70 godina)
i žena, prethodno definisanih kao pacijenti sa visokim rizikom od
mortaliteta, značajna korist je primijećena za kombinovani parametar
praćenja mortaliteta i srčane funkcije. Kombinovani parametar praćenja
za sve pacijente, kao i visokorizične podgrupe, nakon 6 mjeseci, takođe
je pokazao značajnu korist kod onih koji su dobijali lizinopril ili
lizinopril uz gliceriltrinitrat tokom 6 nedjelja, ukazujući na
preventivno dejstvo lizinoprila. Kao što bi se očekivalo za svaku
vazodilatatornu terapiju, povećana incidenca pojave hipotenzije i
poremećaja renalne funkcije bila je povezana sa terapijom lizinoprilom,
ali nije bila povezana sa proporcionalnim povećanjem mortaliteta.
U duplo slijepoj, randomizovanoj, multicentričnoj studiji koja je
poredila lizinopril i blokatora kalcijumskih kanala kod 335
hipertenzivnih ispitanika sa dijabetes mellitusom tipa II koji su imali
početnu nefropatiju koja se odlikuje mikroalbuminurijom, primjena
lizinoprila u dozi od 10 mg do 20 mg, jednom dnevno tokom 12 mjeseci,
smanjila je sistolni/dijastolni krvni pritisak za 13/10 mmHg i urinarnu
ekskreciju albumina za 40%. Kada se uporedi sa blokatorom kalcijumskih
kanala, koji je proizveo slično smanjenje krvnog pritiska, ispitanici
koji su dobijali lizinopril imali su značajno veće smanjenje urinarne
ekskrecije albumina, što dokazuje da lizinopril, pored dejstva na
sniženje krvnog pritiska, svojim inhibitornim dejstvom na angiotenzin
konvertujući enzim (ACE), smanjuje mikroalbuminuriju direktnim
mehanizmom dejstva na renalna tkiva.
Terapija lizinoprilom nema uticaja na kontrolu glikemije, što je
pokazano izostankom značajnog dejstva na vrijednosti glikoziliranog
hemoglobina (HbA1c).
Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin sistem (RAS)
Dvije velike, randomizovane, kontrolisane studije, ONTARGET (engl.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes) ispitivale su upotrebu kombinacije ACE-inhibitora sa
blokatorom receptora angiotenzina II.
ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa anamnezom
kardiovaskulare ili cerebrovaskularne bolesti, ili sa dijabetes
melitusom tipa 2 sa dokazanim oštećenjem ciljnih organa. VA NEPHRON-D je
bila studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i
dijabetesnom nefropatijom. Ove studije su pokazale da nema značajno
korisnog dejstva na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet,
dok je uočen povećani rizik od hiperkalijemije, akutnog oštećenja
bubrega i/ili hipotenzije, u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na
njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su relevantni i
za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.
Zbog toga se ACE-inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne
smeju koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bila studija, dizajnirana za ispitivanje
koristi od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE-inhibitorom ili
blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću
ili obe bolesti zajedno. Studija je prevremeno prekinuta zbog povećanog
rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su
bili numerički učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u grupi
koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni
događaji od interesa (hiperkalijemija, hipotenzija i poremećaj renalne
funkcije) češće su prijavljivani u grupi koja je primala aliskiren, nego
u grupi koja je primala placebo.
Pedijatrijska populacija
U kliničkoj studiji koja je uključivala 115 pedijatrijskih pacijenata sa
hipertenzijom, uzrasta 6−16 godina, pacijenti čija je tjelesna masa bila
manja od 50 kg, primali su 0,625 mg, 2,5 mg ili 20 mg lizinoprila jednom
dnevno, a pacijenti čija je tjelesna masa bila 50 kg ili veća, primali
su 1,25 mg, 5 mg ili 40 mg lizinoprila jednom dnevno. Na kraju druge
nedjelje, lizinopril koji je primijenjen jednom dnevno smanjio je
najniži krvni pritisak (engl. trough blood pressure) na dozno-zavisan
način sa konzistentnom antihipertenzivnom efikasnošću u dozama većim od
1,25 mg.
Ovo dejstvo je potvrđeno u fazi prestanka primjene lijeka, kada je
dijastolni pritisak porastao za oko 9 mm Hg više kod pacijenata koji su
u postupku randomizacije određeni da dobijaju placebo, u odnosu na
pacijente koji su randomizovani da ostanu na srednjim i velikim dozama
lizinoprila. Dozno-zavisno antihipertenzivno dejstvo lizinoprila bilo je
konzistentno u nekoliko demografskih podgrupa: uzrast, Tanner stadijum,
pol i rasa.
Amlodipin
Amlodipin je inhibitor ulaska kalcijumskih jona (blokator sporih kanala
ili antagonista kalcijumskih jona), tipa dihidropiridina. Amlodipin
inhibira transmembranski influks kalcijumskih jona u ćelije glatkih
mišića miokarda i krvnih sudova.
Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina proizilazi iz njegovog
direktnog relaksantnog dejstva na glatke mišiće krvnih sudova. Tačan
mehanizam kojim amlodipin ublažava anginu nije u potpunosti razjašnjen,
ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje na sljedeća dva
načina:
1) Amlodipin dilatira periferne arteriole i tako smanjuje ukupni
periferni otpor (eng. afterload) protiv kojeg srce pumpa krv. S
obzirom da srčana frekvenca ostaje stabilna, ovo rasterećenje srca
smanjuje potrošnju energije i potrebe za kiseonikom u miokardu.
2) Mehanizam dejstva amlodipina takođe vjerovatno uključuje i
dilataciju glavnih koronarnih arterija i arteriola, kako u zdravim,
tako i u djelovima zahvaćenim ishemijom. Ova dilatacija povećava
dotok kiseonika u miokard kod pacijenata sa spazmom koronarne
arterije (Prinzmetal-ova angina).
Kod pacijenata sa hipertenzijom, primjena amlodipina jednom dnevno
dovodi do klinički značajnog sniženja krvnog pritiska i u ležećem i u
stojećem položaju tokom intervala od 24 sata. Usljed sporog početka
dejstva, akutna hipotenzija se ne javlja poslije primjene amlodipina.
Kod pacijenata sa anginom, primjena amlodipina jednom dnevno produžava
ukupno vrijeme na testu opterećenja, vrijeme do početka angioznog bola i
vrijeme do depresije ST segmenta za 1 mm, i smanjuje kako učestalost
napada angine tako i potrošnju tableta gliceriltrinitrata.
Amlodipin nije povezan sa bilo kojim neželjenim metaboličkim dejstvima
ili promjenama u vrijednostima lipida u plazmi i pogodan je za primjenu
kod pacijenata sa bronhijalnom astmom, dijabetes melitusom i gihtom.
Srčana insuficijencija
Hemodinamske studije i kontrolisane kliničke studije zasnovane na testu
opterećenja kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase II−IV
pokazale su da amlodipin nije doveo do kliničkog pogoršanja, što je
mjereno testom podnošenja opterećenja, ejekcionom frakcijom lijeve
komore i kliničkom simptomatologijom.
U placebo kontrolisanoj studiji (PRAISE) dizajniranoj da procijeni
pacijente sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III−IV koji su dobijali
digoksin, diuretike i ACE inhibitore, pokazano je da amlodipin nije
doveo do povećanja rizika od mortaliteta ili kombinovanog rizika od
mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.
U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj follow-up studiji (PRAISE-2) sa
amlodipinom kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III−IV
bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na ishemijsku
bolest srca kao uzrok, koji su na terapiji sa stabilnim dozama ACE
inhibitora, digitalisa i diuretika, amlodipin nije imao uticaj na ukupan
kardiovaskularni mortalitet. U ovoj istoj populaciji, primjena
amlodipina je bila povezana sa učestalijom prijavom edema pluća.
Studija antihipertenzivne terapije i smanjenja vrijednosti lipida u
prevenciji srčanog udara (ALLHAT)
Randomizovana, dvostruko slijepa studija morbiditeta i mortaliteta pod
nazivom ALLHAT (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to
Prevent Heart Attack Trial) je sprovedena da bi uporedila novije
terapijske opcije: amlodipin 2,5−10 mg/dnevno (blokator kalcijumskih
kanala) ili lizinopril 10−40 mg/dnevno (ACE inhibitor) kao prva linija
terapije, u odnosu na tiazidni diuretik hlortalidon 12,5−25 mg/dnevno
kod blage do umjerene hipertenzije.
Ukupno je 33357 hipertenzivnih pacijenata starosti 55 godina ili više
bilo randomizovano i praćeno u prosjeku 4,9 godina. Pacijenti su imali
najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca
uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (događaj se
desio više od 6 mjeseci prije uključenja u studiju) ili dokumentovana
druga aterosklerotska kardiovaskularna oboljenja (ukupno 51,5 %),
dijabetes tipa 2 (36,1%), HDL-holesterol < 35 mg/dl (11,6%),
hipertrofija lijeve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili
ehokardiografijom (20,9%), trenutno konzumiranje cigareta (21,9%).
Primarni parametar praćenja ishoda obuhvatao je zbir fatalne koronarne
bolesti srca ili nefatalnih infarkta miokarda. Nije bilo značajne
razlike u primarnom parametru praćenja ishoda između terapije zasnovane
na amlodipinu i terapije zasnovane na hlortalidonu: RR (relativni rizik)
0,98; 95% CI [0,90−1,07]; p=0,65. Među sekundarnim parametrima praćenja,
incidenca srčane insuficijencije (komponenta složenog kombinovanog
kardiovaskularnog parametra praćenja) bila je značajno veća u grupi koja
je dobijala amlodipin u odnosu na grupu koja je dobijala hlortalidon
(10,2% u odnosu na 7,7%, RR 1,38; 95% CI [1,25−1,52] p<0,001). Međutim,
nije bilo značajne razlike u mortalitetu usljed svih uzroka između
terapije zasnovane na amlodipinu i terapije zasnovane na hlortalidonu:
RR 0,96; 95% CI [0,89−1,02] p=0,20.
Pedijatrijska populacija (uzrasta od 6 i više godina)
U studiji koja je uključivala 268 djece uzrasta od 6 do 17 godina sa
predominantno sekundarnom hipertenzijom, koja je upoređivala primjenu
amlodipina u dozi od 2,5 mg i 5,0 mg sa placebom, pokazano je da obije
doze dovode do značajnog smanjenja sistolnog krvnog pritiska u odnosu na
placebo. Razlika između dvije doze nije bila statistički značajna.
Dugotrajna dejstva amlodipina na rast, pubertet i opšti razvoj nisu
ispitivana. Nije utvrđena dugotrajna efikasnost terapije amlodipinom u
djetinjstvu, u cilju smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta i
mortaliteta u odraslom dobu.
5.2. Farmakokinetički podaci
Lizinopril
Lizinopril je oralni aktivni ACE inhibitor koji ne sadrži sulfhidrilnu
grupu.
Resorpcija
Nakon oralne primjene lizinoprila, maksimalne koncentracije u serumu se
postižu poslije otprilike 7 sati, iako postoji tendencija ka malom
odlaganju vremena potrebnog za postizanje maksimalnih koncentracija u
serumu pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. Na osnovu količine
aktivne supstance izlučene putem urina, srednja vrijednost stepena
resorpcije lizinoprila iznosi približno 25%, sa varijabilnošću između
pacijenata 6−60% u okviru raspona ispitivanih doza (5−80 mg). Apsolutna
bioraspoloživost je smanjena za oko 16% kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom. Prisustvo hrane ne utiče na resorpciju lizinoprila.
Distribucija
Lizinopril se izgleda ne vezuje za druge serumske proteine, osim za
cirkulišući angiotenzin konvertujući enzim (ACE). Studije na pacovima
ukazuju da lizinopril slabo prolazi kroz krvno-moždanu barijeru.
Eliminacija
Lizinopril ne podliježe metabolizmu i izlučuje se u potpunosti u
nepromijenjenom obliku putem urina. Kod ponovljenog doziranja,
lizinopril ima efektivno poluvrijeme kumulacije od 12,6 sati. Klirens
lizinoprila kod zdravih ispitanika je približno 50 ml/min. Opadanje
serumskih koncentracija pokazuje produženu terminalnu fazu, koja ne
doprinosi kumulaciji lijeka. Spomenuta terminalna faza vjerovatno se
javlja kao posljedica zasićenja vezivanja za ACE i nije proporcionalna
dozi.
Farmkokinetičke karakteristike kod posebnih populacija
Oštećenje funkcije jetre
Oštećenje funkcije jetre kod pacijenata sa cirozom dovodi do smanjenja
resorpcije lizinoprila (oko 30%, određeno na osnovu količine aktivne
supstance izlučene u urinu), ali zbog smanjenog klirensa, dolazi i do
povećanja izloženosti lijeku (približno 50%) u poređenju sa zdravim
ispitanicima.
Oštećenje funkcije bubrega
Oštećenje renalne funkcije smanjuje eliminaciju lizinoprila, koji se
izlučuje putem bubrega, ali je ovo smanjenje klinički značajno samo kada
je brzina glomerularne filtracije ispod 30 ml/min. Kod blagog i
umjerenog oštećenja renalne funkcije (klirens kreatinina 30 do 80
ml/min), srednja vrijednost PIK bila je povećana samo za 13%, dok je 4,5
puta veća srednja vrijednost PIK zabilježena kod teškog oštećenja
funkcije bubrega (klirens kreatinina između 5 i 30 ml/min). Lizinopril
se može ukloniti dijalizom. Za 4 sata hemodijalize, koncentracije
lizinoprila u plazmi smanjuju se u prosjeku za 60%, sa klirensom
dijalize između 40 i 55 ml/min.
Srčana insuficijencija
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju veću izloženost lizinoprilu
u poređenju sa zdravim ispitanicima (povećanje vrijednosti PIK u
prosjeku od 125%), ali na osnovu količine lizinoprila izlučene u urinu
postoji i smanjena resorpcija od približno 16% u poređenju sa zdravim
ispitanicima.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički profil lizinoprila je ispitivan kod 29 pedijatrijskih
hipertenzivnih pacijenata, uzrasta između 6 i 16 godina, sa GFR iznad 30
ml/min/1,73m². Nakon primjene doze od 0,1 do 0,2 mg/kg, maksimalne
koncentracije lizinoprila u plazmi u stanju ravnoteže javljaju se u roku
od 6 sati, a stepen resorpcije zasnovan na količini lijeka izlučenoj
putem urina bio je oko 28%. Ove vrijednosti su slične prethodno
dobijenim vrijednostima kod odraslih. Vrijednosti PIK i C_(max) kod
djece u ovoj studiji su konzistentne sa onima koje su zabilježene kod
odraslih.
Stariji pacijenti
Stariji pacijenti imaju više koncentracije u krvi i veće vrijednosti PIK
(povećanje od oko 60%) u poređenju sa mlađim ispitanicima.
Amlodipin
Resorpcija, distribucija i vezivanje za proteine plazme
Poslije oralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje,
pri čemu se maksimalne koncentracije u plazmi postižu 6−12 sati poslije
unošenja doze. Procijenjena apsolutna bioraspoloživost iznosi između 64
i 80%. Volumen distribucije iznosi približno 21 l/kg. U in vitro
studijama je pokazano da je približno 97,5% amlodipina u cirkulaciji
vezano za proteine plazme.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.
Biotransformacija i eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme je oko 35−50 sati i
konzistentno je sa doziranjem jednom dnevno. Amlodipin se obimno
metaboliše u jetri do inaktivnih metabolita, pri čemu se urinom izlučuje
10% aktivne supstance u nepromijenjenom obliku i 60% metabolita.
Farmakokinetičke karakteristike kod posebnih populacija
Oštećenje funkcije jetre
Dostupni su veoma ograničeni klinički podaci u vezi za primjenu
amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa
insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina, što dovodi do
dužeg poluvremena eliminacije i povećanja vrijednosti PIK za približno
40−60%.
Stariji pacijenti
Vrijeme potrebno da se postignu maksimalne koncentracije amlodipina u
plazmi slično je kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina
ima tendenciju da se smanji, što dovodi do povećanja vrijednosti PIK i
produžavanja poluvremena eliminacije kod starijih pacijenata.
Povećanje vrijednosti PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa
kongestivnom srčanom insuficijencijom su bila u skladu sa očekivanim za
ispitivanu starosnu grupu pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Populaciona farmakokinetička studija sprovedena je kod 74 hipertenzivna
djeteta uzrasta od 1 do 17 godina (34 pacijenta uzrasta od 6 do 12
godina i 28 pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina) koja su dobijala
amlodipin u dozi između 1,25 mg i 20 mg, jednom ili dva puta dnevno. Kod
djece uzrasta 6 do 12 godina uobičajena vrijednost oralnog klirensa
(CL/F) iznosila je 22,5 l/h kod dječaka i 16,4 l/h kod djevojčica, dok
su vrijednosti kod adolescenata uzrasta 13 do 17 godina bile 27,4 l/h
kod dječaka odnosno 21,3 l/h kod djevojčica. Primijećena je velika
varijabilnost u izloženosti između pojedinaca. Podaci zabilježeni kod
djece mlađe od 6 godina su ograničeni.
Fiksna kombinacija
Nijesu zabilježene farmakokinetičke interakcije između pojedinačnih
aktivnih supstanci lijeka Lisonorm. Farmakokinetički parametri (kao što
je PIK, C_(max), t_(max), poluvrijeme eliminacije) se nijesu razlikovali
od onih koji su zabilježeni nakon primjene pojedinačnih komponenti.
Hrana ne utiče na resorpciju lijeka Lisonorm iz gastrointestinalnog
trakta.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretkliničke studije sa kombinacijom lizinopril/amlodipin nijesu
sprovođene.
Lizinopril
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija opšte
farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i
karcinogenog potencijala, ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni
lizinoprila kod ljudi. Pokazalo se da ACE inhibitori, kao grupa ljekova,
prouzrokuju neželjena dejstva na kasni fetalni razvoj, što dovodi do
fetalne smrti i kongenitalnih efekata, posebno na kosti lobanje.
Prijavljeni su slučajevi fetotoksičnosti, usporenog intrauterinog rasta
i otvorenog ductus arteriosus-a. Smatra se da ove razvojne anomalije
djelimično nastaju usljed direktnog dejstva ACE inhibitora na fetalni
renin-angiotenzin sistem, a djelimično usljed ishemije nastale zbog
pojave hipotenzije kod majke, smanjenja fetalno-placentarnog protoka
krvi i dostave kiseonika/nutrijenata fetusu.
Amlodipin
Reproduktivna toksičnost
Studije reproduktivne toksičnosti kod pacova i miševa su pokazale
odložen porođaj, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje
mladunaca pri primjeni doza koje su oko 50 puta veće od maksimalnih
preporučenih doza za ljude na osnovu mg/kg.
Uticaj na plodnost
Nije bilo uticaja na plodnost kod pacova tretiranih amlodipinom (mužjaci
tokom 64 dana i ženke tokom 14 dana prije parenja) u dozama do 10
mg/kg/dnevno (8 puta* većim od maksimalne preporučene doze za ljude od
10 mg/dnevno na osnovu mg/m²). U drugoj studiji na pacovima u kojoj su
mužjaci primali amlodipin besilat tokom 30 dana u dozi uporedivoj sa
dozom koja se primjenjuje kod ljudi na osnovu mg/kg, uočene su smanjene
vrijednosti folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao
i smanjenje gustine sperme i broja zrelih spermatozoida i Sertolijevih
ćelija.
Karcinogeneza, mutageneza
Kod pacova i miševa koji su dobijali amlodipin putem hrane tokom dvije
godine, u koncentracijama izračunatim tako da se postignu dnevne doze od
0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dnevno, nijesu uočeni dokazi o karcinogenosti.
Najveća doza (za miševe slična, a za pacove dva puta* veća od maksimalne
preporučene kliničke doze od 10 mg/dnevno na osnovu mg/m²) je bila blizu
maksimalne podnošljive doze za miševe, ali ne i za pacove. Studije
mutagenosti nijesu pokazale sa aktivnom supstancom povezane efekte na
nivou gena ili hromozoma.
*Procijenjeno u odnosu na tjelesnu masu pacijenta od 50 kg.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Celuloza, mikrokristalna;
Natrijum skrob glikolat (tip A);
Magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/PE/PVDC/Al blister koji sadrži 10
tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.,
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/3 – 9420
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.07.2015. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 13.01.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Lisonorm, 10 mg + 5 mg, tableta
INN: lizinopril, amlodipin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 10 mg lizinoprila u obliku lizinopril dihidrata i 5
mg amlodipina u obliku amlodipin besilata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Bijela do skoro bijela, okrugla, ravna tableta, zakošenih ivica, sa
podionom crtom sa jedne strane i utisnutom oznakom „A+L” sa druge strane
tablete, prečnika oko 8 mm.
Podiona crta služi samo da olakša lomljenje tablete, kako bi se lijek
lakše progutao, a ne za podjelu na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija esencijalne hipertenzije kod odraslih.
Lijek Lisonorm je indikovan kao supstituciona terapija kod odraslih
pacijenata kod kojih je krvni pritisak adekvatno kontrolisan primjenom
lizinoprila i amlodipina, datih u istim dozama kao u ovoj kombinaciji.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je jedna tableta na dan. Maksimalna dnevna doza je
jedna tableta. Uopšteno, ljekovi koji predstavljaju fiksne kombinacije
nijesu pogodni za inicijalnu terapiju.
Lijek Lisonorm je indikovan samo kod pacijenata kod kojih je optimalna
doza održavanja lizinoprilom i amlodipinom titrirana na 10 mg i 5 mg.
Ukoliko se ispostavi da je neophodno prilagođavanje doze, može se
razmotriti titracija doze sa pojedinačnim komponentama.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Kako bi se utvrdila optimalna početna doza i doza održavanja kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, kod tih pacijenata treba
individualno titrirati dozu primjenom pojedinačnih komponenata, tj.
lizinoprila i amlodipina. Tokom terapije lijekom Lisonorm potrebno je
pratiti bubrežnu funkciju i koncentracije kalijuma i natrijuma u serumu.
U slučaju pogoršanja bubrežne funkcije, treba obustaviti primjenu lijeka
Lisonorm i zamijeniti ga adekvatno prilagođenim dozama pojedinačnih
komponenti. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
Preporuke za doziranje nijesu ustanovljene kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem funkcije jetre; zato dozu treba izabrati sa oprezom
i započeti doziranje manjom dozom (pogledati djelove 4.4 i 5.2).
Kako bi se utvrdila optimalna početna doza i doza održavanja kod
pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, kod tih pacijenata treba
individualno titrirati dozu primjenom pojedinačnih komponenata, tj.
lizinoprila i amlodipina.
Farmakokinetika amlodipina nije ispitivana kod teškog oštećenja funkcije
jetre. Amlodipin treba uvesti u terapiju sa najmanjom dozom i sporo
titrirati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre
Pedijatrijska populacija (<18 godina):
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Lisonorm kod djece i
adolescenata uzrasta ispod 18 godina nijesu ustanovljene.
Stariji pacijenti (>65 godina):
Starije pacijente treba liječiti sa oprezom.
U kliničkim studijama, nije zabilježena promjena u efikasnosti i
bezbjednosnom profilu amlodipina ili lizinoprila povezana sa godinama
starosti. Da bi se utvrdila optimalna doza održavanja kod starijih
pacijenata, potrebno je individualno titrirati dozu primjenom
kombinacije pojedinačnih komponenata, lizinoprila i amlodipina.
Način primjene
Oralna upotreba.
Budući da hrana ne utiče na njegovu resorpciju, lijek Lisonorm se može
uzimati nezavisno od obroka, tj. prije, poslije ili za vrijeme jela.
4.3. Kontraindikacije
Vezane za lizinopril:
- Preosjetljivost na lizinopril ili na bilo koji drugi inhibitor
angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor),
- Angioedem u anamnezi, povezan sa prethodnom primjenom ACE inhibitora,
- Nasljedni ili idiopatski angioedem,
- Drugi i treći trimestar trudnoće (pogledati djelove 4.4 i 4.6),
- Istovremena primjena lijeka Lisonorm sa ljekovima koji sadrže
aliskiren kontraindikovana je kod pacijenata koji imaju diabetes
mellitus ili oštećenje funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²)
(pogledati djelove 4.5 i 5.1).
- Istovremena primjena sa terapijskom kombinacijom sakubitril/valsartan.
Terapija lijekom Lisonorm se ne smije započeti prije isteka 36 sati od
posljednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (pogledati djelove
4.4 i 4.5).
Vezane za amlodipin:
- Preosjetljivost na amlodipin ili na bilo koji drugi derivat
dihidropiridina,
- Teška hipotenzija,
- Šok (uključujući kardiogeni šok),
- Opstrukcija izlaznog trakta lijeve komore (aortna stenoza visokog
stepena),
- Hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta
miokarda.
Vezane za lijek Lisonorm:
Sve prethodno navedene kontraindikacije koje se odnose na pojedinačne
komponente takođe se odnose i na fiksnu kombinaciju lijeka Lisonorm.
- Preosjetljivost na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka navedenih u
dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sva upozorenja opisana u nastavku, koja se odnose na pojedinačne
komponente, odnose se takođe na fiksnu kombinaciju lijeka Lisonorm.
Vezana za lizinopril:
Simptomatska hipotenzija
Simptomatska hipotenzija se rijetko viđa kod pacijenata sa
nekomplikovanom hipertenzijom. Kod hipertenzivnih pacijenata koji
primaju lizinopril, veća je vjerovatnoća da će se hipotenzija javiti ako
je kod pacijenata smanjen volumen krvi, usljed npr. terapije diuretikom,
režima ishrane sa smanjenim unosom soli, dijalize, dijareje ili
povraćanja, ili ako imaju tešku renin-zavisnu hipertenziju (pogledati
djelove 4.5 i 4.8). Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom sa ili
bez renalne insuficijencije, primijećena je simptomatska hipotenzija.
Ovo se najčešće javlja kod pacijenata koji imaju teži oblik srčane
insuficijencije, koju odražava primjena visokih doza diuretika Henleove
petlje, hiponatrijemija ili funkcionalno renalno oštećenje. Kod
pacijenata sa povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije, uvođenje
terapije i prilagođavanje doze treba pažljivo da se prati. Slično se
odnosi i na pacijente sa ishemijskim srčanim ili cerebrovaskularnim
oboljenjem kod kojih prekomjeran pad krvnog pritiska može da dovede do
infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog događaja.
Ako dođe do hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i,
ako je neophodno, primijeniti intravensku infuziju fiziološkog rastvora.
Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za naredne doze,
koje se mogu dati uobičajeno, bez problema, kada se krvni pritisak
poveća usljed povećanja volumena krvi.
Kod nekih pacijenata sa srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili
nizak krvni pritisak, može da se javi dodatno sniženje sistemskog krvnog
pritiska pri primjeni lizinoprila. Ovo dejstvo je očekivano i obično
nije razlog da se prekine terapija. Ako hipotenzija postane
simptomatska, može biti neophodno smanjenje doze lizinoprila ili prekid
terapije.
Hipotenzija kod akutnog infarkta miokarda
Terapija lizinoprilom ne smije se započinjati kod pacijenata sa akutnim
infarktom miokarda koji su u riziku od daljeg ozbiljnog hemodinamskog
pogoršanja poslije terapije sa vazodilatatorom. Ovo su pacijenti sa
sistolnim krvnim pritiskom od 100 mmHg ili nižim, ili oni u kardiogenom
šoku. Tokom prva tri dana nakon infarkta, doza treba da se smanji ako je
sistolni krvni pritisak 120 mmHg ili niži. Doza održavanja treba da bude
smanjena na 5 mg ili privremeno na 2,5 mg ako je sistolni krvni pritisak
100 mmHg ili niži. Ako hipotenzija perzistira (sistolni krvni pritisak
je manji od 90 mmHg duže od 1 sata), onda terapiju lizinoprilom treba
prekinuti.
Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, hipertrofična kardiomiopatija
Kao i druge ACE inhibitore, lizinopril treba oprezno davati pacijentima
sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom izlaza lijeve komore kao
što su aortna stenoza ili hipertrofična kardiomiopatija.
Oštećenje funkcije bubrega
U slučajevima oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina < 80
ml/min), početna doza lizinoprila treba da bude prilagođena prema
klirensu kreatinina pacijenta i nakon toga u zavisnosti od pacijentovog
odgovora na terapiju. Rutinsko praćenje koncentracije kalijuma i
kreatinina je dio uobičajene medicinske prakse za ove pacijente.
Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, pojava hipotenzije nakon
započinjanja terapije sa ACE inhibitorima može da dovede do daljeg
oštećenja funkcije bubrega. Akutna bubrežna insuficijencija, obično
reverzibilna, prijavljena je u ovakvim situacijama.
Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili sa
stenozom arterije jedinog bubrega koji su bili na terapiji inhibitorima
angiotenzin konvertujućeg enzima, uočeno je povećanje koncentracije uree
u krvi i povećanje koncentracije kreatinina u serumu, koji su obično
reverzibilni nakon prestanka terapije. Ovo je obično češće kod
pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Ako je takođe prisutna
renovaskularna hipertenzija, postoji povećani rizik za nastanak teške
hipotenzije i renalne insuficijencije. Kod ovih pacijenata, terapija
treba da se započne pod strogim medicinskim nadzorom sa niskim dozama i
pažljivom titracijom doze. Pošto terapija diureticima može da doprinese
navedenom, treba ih obustaviti i renalnu funkciju treba pratiti tokom
prvih nekoliko nedjelja terapije lizinoprilom.
Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez očigledne prethodno postojeće
renalne vaskularne bolesti, javlja se obično malo i prolazno povećanje
koncentracije uree u krvi i koncentracije kreatinina u serumu, posebno
kada se lizinopril daje istovremeno sa diuretikom. Ovo se češće javlja
kod pacijenata sa već postojećim renalnim oštećenjem. U tim slučajevima
može biti potrebno smanjenje doze i/ili prekid terapije diuretikom i/ili
lizinoprilom.
Kod akutnog infarkta miokarda, terapiju lizinoprilom ne treba
započinjati kod pacijenata sa dokazanom renalnom disfunkcijom,
definisanom koncentracijom kreatinina u serumu većom od 177 mikromola/l
i/ili proteinurijom većom od 500 mg/24 sata. Ako se disfunkcija bubrega
razvije za vrijeme terapije lizinoprilom (koncentracija kreatinina u
serumu iznad 265 mikromola/l ili dvostruko veća u odnosu na vrijednosti
prije započinjanja terapije), ljekar treba da razmotri prekid terapije
lizinoprilom.
Preosjetljivost, angioedem
Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa,
zabilježen je rijetko kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE
inhibitorima, uključujući lizinopril. Ovo može da se javi u bilo kom
trenutku tokom terapije. U takvim slučajevima, terapiju lizinoprilom
treba odmah obustaviti i sprovesti odgovarajuću terapiju i nadzor, kako
bi osigurali potpuno povlačenje svih simptoma, prije otpuštanja
pacijenta. Čak i u onim slučajevima gdje se javlja oticanje samo jezika,
bez respiratornog distresa, pacijentima može biti potrebna produžena
opservacija, pošto terapija sa antihistaminicima i kortikosteroidima
možda neće biti dovoljna.
Veoma rijetko, prijavljeni su i smrtni slučajevi usljed angioedema
udruženog sa edemom larinksa ili edemom jezika. Pacijenti kod kojih su
zahvaćeni jezik, glotis ili larinks češće doživljavaju opstrukciju
disajnih puteva, posebno oni sa operacijom disajnih puteva u anamnezi. U
takvim slučajevima odmah treba primijeniti hitnu terapiju. Ovo može da
uključuje primjenu adrenalina i/ili održavanje disajnih puteva
prohodnim. Pacijenta treba držati pod strogim medicinskim nadzorom dok
ne dođe do potpunog i održivog povlačenja simptoma.
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima češće izazivaju angioedem
kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa.
Pacijenti sa angioedemom u anamnezi, koji nije povezan sa terapijom ACE
inhibitorima, mogu da budu pod povećanim rizikom za nastanak angioedema
dok su na terapiji ACE inhibitorima (pogledati dio 4.3).
Istovremena primjena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan
je kontraindikovana zbog povećanog rizika od pojave angioedema. Terapija
kombinacijom sakubitril/valsartan se ne smije započeti prije isteka 36
sati od posljednje doze lizinoprila. Terapija lizinoprilom se ne smije
započeti prije isteka 36 sati od posljednje doze kombinacije
sakubitril/valsartan (pogledati djelove 4.3 i 4.5).
Istovremena primjena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti
do povećanja rizika od pojave angioedema (npr. oticanje disajnih puteva
ili jezika, sa ili bez poremećaja respiratorne funkcije) (pogledati dio
4.5). Potreban je oprez pri započinjanju terapije racekadotrilom, mTOR
inhibitorima i vildagliptinom kod pacijenata koji već uzimaju neki ACE
inhibitor.
Anafilaktoidne reakcije kod pacijenata na hemodijalizi
Zabilježene su anafilaktoidne reakcije kod pacijenata koji su na
dijalizi high-flux membranama (membrane visoke propustljivosti, npr. AN
69) i istovremeno na terapiji nekim ACE inhibitorom. Kod ovih pacijenata
treba razmotriti upotrebu drugog tipa membrane za dijalizu ili druge
grupe antihipertenzivnih ljekova.
Anafilaktoidne reakcije u toku afereze lipoproteina male gustine (LDL)
Kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, rijetko se javljaju
životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije prilikom afereze
lipoproteina male gustine (LDL) dekstran-sulfatom. Ove reakcije se
izbjegavaju privremenom obustavom ACE inhibitora prije svake afereze.
Desenzitizacija
Pacijenti koji su na terapiji ACE inhibitorima za vrijeme terapije
desenzitizacije (npr. na otrov insekata iz reda opnokrilaca (lat.
Hymnoptera)) imaju produžene anafilaktoidne reakcije. Kod istih
pacijenata, takve reakcije se mogu izbjeći privremenom obustavom
terapije ACE inhibitorima, ali su se ponovo javile nakon slučajnog
ponovnog uzimanja lijeka.
Insuficijencija jetre
Veoma rijetko, ACE inhibitori mogu biti povezani sa sindromom koji
započinje holestatskom žuticom i progredira do fulminantne nekroze i (u
nekim slučajevima) smrti. Mehanizam ovog sindroma nije razjašnjen. Kod
pacijenata na terapiji lizinoprilom kod kojih se razvije žutica ili
značajno povećanje vrijednosti hepatičkih enzima, treba prekinuti
terapiju lizinoprilom i redovno ih kontrolisati.
Neutropenija/agranulocitoza
Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su zabilježene
kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa
očuvanom funkcijom bubrega i bez drugih komplikujućih faktora,
neutropenija se rijetko javlja. Neutropenija i agranulocitoza su
reverzibilne nakon obustave terapije ACE inhibitorima.
Lizinopril treba veoma oprezno primjenjivati kod pacijenata sa
kolagenskom vaskularnom bolešću, pacijenata na terapiji
imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom ili kod pacijenata sa
kombinacijom ovih komplikujućih faktora, naročito ukoliko je prisutno i
već postojeće oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata
razvila se ozbiljna infekcija koja u pojedinim slučajevima nije
odgovarala na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se lizinopril
primjenjuje kod takvih pacijenata, preporuka je da im se periodično
kontroliše broj bijelih krvnih zrnaca a takođe ih treba savjetovati da
prijave svaki znak infekcije.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE-inhibitora, blokatora
receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od nastanka
hipotenzije, hiperkalijemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada sistema RAAS usljed
kombinovane primjene ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II
ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (pogledati djelove 4.5 i
5.1). Ukoliko se smatra da je terapija dvostrukom blokadom sistema RAAS
apsolutno neophodna, ona treba da se primjeni samo pod nadzorom ljekara
specijaliste uz često, pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije
elektrolita i vrijednosti krvnog pritiska.
ACE-inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba
istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Rasa
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima češće izazivaju angioedeme
kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa.
Kao i drugi ACE inhibitori, lizinopril može biti manje efektivan u
snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase u odnosu na
pacijente drugih rasa, vjerovatno zbog toga što je u populaciji
pacijenata crne rase sa hipertenzijom veća prevalenca stanja niskih
vrijednosti renina.
Kašalj
Prijavljena je pojava kašlja prilikom primjene ACE inhibitora.
Karakteristično je da je kašalj neproduktivan, perzistentan i prestaje
nakon obustave terapije. Kašalj izazvan primjenom ACE inhibitora treba
razmotriti prilikom diferencijalne dijagnoze kašlja.
Hirurški zahvati/anestezija
Kod pacijenata koji se podvrgavaju većim hirurškim zahvatima ili tokom
opšte anestezije anesteticima koji izazivaju hipotenziju, lizinopril
može da blokira stvaranje angiotenzina II, što je posljedica
kompenzatornog oslobađanja renina. Ako dođe do pojave hipotenzije, a
smatra se da je posljedica ovog mehanizma, ona se može korigovati
povećanjem volumena tečnosti.
Hiperkalijemija
ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalijemiju zato što inhibiraju
oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat obično nije značajan kod pacijenata
sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega, diabetes mellitus-om i/ili pacijenata koji uzimaju
suplemente kalijuma (uključujući i zamjene za so), diuretike koji štede
kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ili onih
pacijenata koji uzimaju druge ljekove koji mogu dovesti do porasta
serumskog kalijuma (npr. heparin, trimetoprim ili kotrimoksazol, takođe
poznat kao kombinacija trimetoprim/sulfametoksazol), a naročito
antagoniste aldosterona ili blokatore receptora za angiotenzin, može
doći do hiperkalijemije.
Diuretike koji štede kalijum i blokatore receptora za angiotenzin treba
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju ACE inhibitore.
Ukoliko je procijenjeno da je istovremena primjena gore pomenutih
ljekova prikladna, koncentracije kalijuma u serumu i funkciju bubrega
treba pratiti (pogledati dio 4.5).
Pacijenti sa dijabetesom
Kod pacijenata sa dijabetesom koji su na terapiji oralnim
antidijabeticima ili insulinom, potrebno je pažljivo pratiti vrijednosti
glikemije tokom prvog mjeseca terapije ACE inhibitorima (pogledati dio
4.5).
Litijum
Kombinacija litijuma i lizinoprila se generalno ne preporučuje
(pogledati dio 4.5).
Trudnoća
Terapija ACE inhibitorima ne smije da se započinje za vrijeme trudnoće.
Osim ukoliko se smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima od
suštinskog značaja, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu
na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbjednosni
profil za primjenu u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE
inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je to prikladno, započeti
alternativnu terapiju (pogledati djelove 4.3 i 4.6).
Vezana za amlodipin
Bezbjednost i efikasnost primjene amlodipina u hipertenzivnoj krizi
nijesu ustanovljene.
Srčana insuficijencija
Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba liječiti sa oprezom. U
dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom
srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III i IV) incidenca prijavljenih
slučajeva plućnog edema bila je veća u grupi koja je bila na terapiji
amlodipinom nego u grupi koja je dobijala placebo (pogledati dio 5.1).
Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba
primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom
insuficijencijom, jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih
događaja i mortaliteta.
Oštećenje funkcije jetre
Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produženo i vrijednosti PIK su
veće kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, a preporuke za
doziranje nijesu ustanovljene. Terapiju amlodipinom zbog toga treba
započeti manjim dozama uz oprez, kako kod uvođenja u terapiju, takođe i
kod povećanja doze. Sporo titriranje doze i pažljivi nadzor mogu biti
potrebni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata povećanje doze treba vršiti pažljivo (pogledati
djelove 4.2 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Može se primjenjivati uobičajena doza amlodipina kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega. Promjene u koncentracijama amlodipina u
plazmi nijesu u korelaciji sa stepenom oštećenja funkcije bubrega.
Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.
Vezana za lijek Lisonorm
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, što
znači da je suštinski „bez natrijuma“.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Lisonorm kod djece i
adolescenata uzrasta ispod 18 godina nijesu ustanovljene.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije povezane sa lizinoprilom
Antihipertenzivni ljekovi
Kada se lizinopril primjenjuje u kombinaciji sa drugim
antihipertenzivnim ljekovima (npr. gliceriltrinitratom i drugim
nitratima, ili drugim vazodilatatorima), može doći do aditivnog dejstva
na sniženje krvnog pritiska.
Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada
sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), usljed kombinovane primjene
ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena,
povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja, kao što su
hipotenzija, hiperkalijemija i oslabljena funkcija bubrega (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primjenom samo jednog
lijeka koji djeluje na RAAS (pogledati djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Ljekovi koji mogu povećati rizik od pojave angioedema
Istovremena primjena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan
je kontraindikovana jer povećava rizik od pojave angioedema (pogledati
djelove 4.3 i 4.4).
Istovremena primjena ACE inhibitora sa inhibitorima ciljnog molekula za
rapamicin kod sisara (mamalian Target Of Rapamycin) - mTOR (npr.
temsirolimus, sirolimus, everolimus) ili inhibitorima neutralne
endopeptidaze - NEP (npr. racekadotril) ili tkivnim aktivatorima
plazminogena ili vildagliptinom, može dovesti do povećanog rizika od
pojave angioedema (pogledati dio 4.4).
Diuretici
Kada se diuretik doda terapiji kod pacijenta koji već prima lizinopril,
obično dolazi do aditivnog antihipertenzivnog dejstva. Pacijenti koji su
već na terapiji diureticima, a naročito oni kojima je nedavno uvedena
terapija diureticima, mogu povremeno da osjete značajno smanjenje krvnog
pritiska nakon uvođenja lizinoprila. Mogućnost simptomatske hipotenzije
pri primjeni lizinoprila može da bude minimizirana prekidom terapije
diuretikom prije uvođenja terapije lizinoprilom (pogledati djelove 4.2 i
4.4).
Suplementi kalijuma, diuretici koji štede kаlijum ili zаmjene za so koje
sаdrže kаlijum i drugi ljekovi koji mogu povećati nivo kalijuma u serumu
Iako koncentracija kalijuma u serumu obično ostaje u okviru referentnih
vrijednosti, kod nekih pacijenata koji su na terapiji lizinoprilom može
se javiti hiperkalijemija. Diuretici koji štede kalijum (npr.
spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili zamjene
za so koje sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog porasta
koncentracije kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega. Potrebno je voditi računa i kada se lizinopril
primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima koji povećavaju
koncentraciju kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol
(trimetoprim/sulfametoksazol), iz razloga što trimetoprim može djelovati
poput diuretika koji štedi kalijum, kao što je amilorid. Zbog toga se
kombinacija lizinoprila sa gore navedenim ljekovima se ne preporučuje.
Ukoliko je istovremena primjena ovih ljekova indikovana, treba ih
primjenjivati sa oprezom i uz često praćenje koncentracije kalijuma u
serumu (pogledati dio 4.4).
Ciklosporin: Prilikom istovremene primjene ACE inhibitora i ciklosporina
može doći do hiperkalijemije. Preporučuje se praćenje koncentracije
kalijuma u serumu.
Heparin: Prilikom istovremene primjene ACE inhibitora i heparina može
doći do hiperkalijemije. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma
u serumu.
Ako se lizinopril primjenjuje zajedno sa diuretikom koji ne štedi
kalijum, hipokalijemija koja je izazvana diureticima se može ublažiti.
Litijum
Reverzibilno povećanje koncentracija litijuma u serumu i pojava
toksičnosti, prijavljeni su tokom istovremene primjene litijuma sa ACE
inhibitorima. Istovremena primjena tiazidnih diuretika može da poveća
rizik od toksičnosti litijuma i pojača već povećanu toksičnost litijuma
sa ACE inhibitorima. Primjena lizinoprila sa litijumom se ne
preporučuje, ali ako se pokaže da je kombinacija neophodna, treba da se
sprovodi pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu (pogledati
dio 4.4).
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL) uključujući acetilsalicilnu
kiselinu u dozi ≥ 3 g/dan
Kada se ACE inhibitori primjenjuju istovremeno sa nesteroidnim
antiinflamatornim ljekovima (kao što su acetilsalicilna kiselina u
dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i
neselektivni NSAIL) može se javiti slabljenje antihipertenzivnog
dejstva. Istovremena primjena ACE inhibitora i NSAIL može dovesti do
povećanja rizika od pogoršanja funkcije bubrega, uključujući moguću
akutnu bubrežnu insuficijenciju, kao i do povećanja koncentracije
kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa već oslabljenom funkcijom
bubrega. Ovi efekti su obično reverzibilni. Ovu kombinaciju treba
primjenjivati sa oprezom, naročito kod starijih pacijenata. Pacijenti
treba da budu adekvatno hidrirani i treba razmotriti praćenje funkcije
bubrega nakon započinjanja istovremene terapije, i periodično posle
toga.
Zlato
Nitritoidne reakcije (simptomi vazodilatacije uključuju crvenilo,
mučninu, vrtoglavicu i hipotenziju, koji mogu biti veoma teški) nakon
primjene zlata u injekcionom obliku (npr. natrijum aurotiomalat),
prijavljivane su češće kod pacijenata koji su na terapiji ACE
inhibitorima.
Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici
Istovremena primjena nekih anestetika, tricikličnih antidepresiva i
antipsihotika sa ACE inhibitorima može dovesti do dodatnog smanjenja
krvnog pritiska (pogledati dio 4.4).
Simpatomimetici
Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.
Antidijabetici
Epidemiološke studije ukazuju da istovremena primjena ACE inhibitora i
antidijabetika (insulini, oralni hipoglikemici) može izazvati povećano
dejstvo na smanjenje koncentracije glukoze u krvi uz rizik od nastanka
hipoglikemije. Ovaj fenomen se češće javlja u toku prvih nedjelja
kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Acetilsalicilna kiselina, trombolitici, beta-blokatori, nitrati
Lizinopril može da se primjenjuje istovremeno sa acetilsalicilnom
kiselinom (u dozama koje imaju kardiološko dejstvo), tromboliticima,
beta blokatorima i/ili nitratima.
Interakcije povezane sa amlodipinom
Dejstva drugih ljekova na amlodipin
Inhibitori CYP3A4
Istovremena primjena amlodipina sa snažnim ili umjerenim CYP3A4
inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao
što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može da
dovede do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu što za posljedicu
ima povećanje rizika od nastanka hipotenzije.
Kliničke manifestacije ovih farmakokinetičkih (FK) promjena mogu biti
izraženije kod starijih osoba. Zbog toga se preporučuje kliničko
praćenje, pri čemu može biti potrebno i prilagođavanje doze.
Klaritromicin je inhibitor CYP3A4. Postoji povećan rizik od nastanka
hipotenzije kod pacijenata koji primaju klaritromicin sa amlodipinom.
Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kada se amlodipin
primjenjuje istovremeno sa klaritromicinom.
Induktori CYP3A4
Nakon istovremene primjene poznatih induktora CYP3A4, plazma
koncentracije amlodipina mogu varirati. Zbog toga je potrebno pratiti
krvni pritisak i razmotriti korigovanje doze kako tokom, tako i nakon
istovremenog liječenja, naročito sa jakim induktorima CYP3A4 (npr.
rifampicin, kantarion ( Hypericum perforatum)).
Primjena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne
preporučuje, jer kod nekih pacijenata može da dođe do povećanja
bioraspoloživosti amlodipina, što može da pojača dejstvo na sniženje
krvnog pritiska.
Dаntrolen (infuzijа)
Kod životinjа, uočeni su letalna ventrikulаrnа fibrilаcijа i
kаrdiovаskulаrni kolаps udruženi sa hiperkalijemijom, poslije primjene
verapamila i intravenske primjene dantrolena. Zbog rizika od nastanka
hiperkalijemije preporučuje se izbjegavanje istovremene primjene
blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin, kod pacijenata
podložnih pojavi maligne hipertermije i u toku terapije maligne
hipertermije.
Dejstva amlodipina na druge ljekove
Pri primjeni amlodipina i nekog drugog lijeka sa antihipertenzivnim
osobinama, dolazi do aditivnog dejstva na sniženje krvnog pritiska.
Takrolimus
Postoji rizik od povećanja koncentracije takrolimusa u krvi kada se
primijeni istovremeno sa amlodipinom, ali farmakokinetički mehanizam ove
interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Kako bi se izbjegla toksičnost
takrolimusa, primjena amlodipina kod pacijenta koji je na terapiji
takrolimusom zahtijeva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i, po
potrebi, prilagođavanje doze takrolimusa.
Inhibitori ciljnog molekula za rapamicin kod sisara - mTOR (Mammalian
Target of Rapamycin) inhibitori
mTOR inhibitori kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus su
supstrati CYP3A. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Prilikom istovremene
primjene, amlodipin može povećati izloženost mTOR inhibitorima.
Ciklosporin
Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija sa ciklosporinom i amlodipinom
na zdravim ispitanicima ili drugim populacijama, izuzev na pacijentima
sa transplantiranim bubregom, kod kojih su uočena varijabilna povećanja
koncentracije (u prosjeku 0−40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti
praćenje koncentracija ciklosporina kod pacijenata sa transplantiranim
bubregom koji su na terapiji amlodipinom, a dozu ciklosporina treba
smanjiti po potrebi.
Simvastatin
Istovremena primjena višestrukih doza od 10 mg amlodipina sa 80 mg
simvastatina dovela je do povećanja izloženosti simvastatinu od 77% u
odnosu na pojedinačnu primjenu simvastatina. Potrebno je da se doza
simvastatina kod pacijenata koji primaju amlodipin ograniči na 20 mg
dnevno.
U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije uticao na
farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema dostupnog iskustva iz adekvatno kontrolisanih kliničkih studija
vezano za dejstvo lizinoprila i amlodipina na plodnost.
Vezano za amlodipin
Reverzibilne biohemijske promjene u glavi spermatozoida su prijavljene
kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji blokatorima kalcijumskih
kanala. Klinički podaci koji se odnose na potencijalni uticaj amlodipina
na plodnost nedovoljni su. U jednoj studiji na pacovima zabilježena su
neželjena dejstva na plodnost kod muških jedinki (pogledati dio 5.3).
Trudnoća
-----------------------------------------------------------------------
Primjena lijeka Lisonorm se ne preporučuje u toku prvog trimestra
trudnoće, a kontraindikovana je u toku drugog i trećeg trimestra
trudnoće.
-----------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------------------------
Nema dostupnog iskustva iz adekvatno kontrolisanih kliničkih studija
vezano za primjenu lizinoprila i amlodipina kod trudnica. Ipak, primjena
obje aktivne supstance za vrijeme trudnoće ili se ne preporučuje ili je
kontraindikovana (za detalje specifične za supstancu, vidjeti tekst u
nastavku).
Kada je trudnoća ustanovljena, terapija lijekom Lisonorm treba odmah da
bude prekinuta i, ukoliko je prikladno, treba započeti alternativnu
terapiju (pogledati dio 4.4).
Lijek Lisonorm ne treba uvoditi tokom trudnoće. Osim ukoliko se smatra
da je kontinuirana terapija lijekom Lisonorm neophodna, pacijentkinje
koje planiraju trudnoću treba prevesti na alternativnu antihipertenzivnu
terapiju koja ima utvrđen bezbjednosni profil za primjenu tokom
trudnoće.
Vezano za lizinopril
Primjena ACE inhibitora ne preporučuje se tokom prvog trimestra trudnoće
(pogledati dio 4.4). Primjena ACE inhibitora je kontraindikovana tokom
drugog i trećeg trimestra trudnoće (pogledati djelove 4.3. i 4.4).
Epidemiološki podaci vezani za rizik od nastanka teratogenosti usljed
izloženosti ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće nijesu
dovoljni za donošenje zaključaka, međutim, malo povećanje rizika se ne
može isključiti. Osim ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorima
smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti
na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbjednosni
profil za primjenu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE
inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je moguće, treba započeti
sa alternativnom terapijom.
Poznato je da izloženost ACE inhibitorima u toku drugog i trećeg
trimestra trudnoće kod ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjena bubrežna
funkcija, oligohidroamnion, usporeno okoštavanje lobanje) i neonatalnu
toksičnost (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija)
(pogledati dio 5.3). Ukoliko je do izloženosti ACE inhibitorima došlo od
drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučna provjera bubrežne
funkcije i lobanje fetusa. Odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore
tokom trudnoće potrebno je pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije
(pogledati djelove 4.3 i 4.4).
Vezano za amlodipin
Bezbjednost primjene amlodipina u trudnoći kod ljudi nije ustanovljena.
U studijama na životinjama, reproduktivna toksičnost je primijećena pri
visokim dozama (pogledati dio 5.3).
Primjena tokom trudnoće se preporučuje jedino kada ne postoji
bezbjednija alternativa i kada oboljenje samo po sebi nosi veći rizik po
majku i fetus.
Dojenje
Nema dostupnih podataka vezano za primjenu lizinoprila tokom dojenja.
Amlodipin se izlučuje u majčino mlijeko. Udio majčine doze lijeka koju
novorođenče primi je procijenjen sa interkvartilnim rasponom od 3-7%,
ali ne više od 15%. Efekti amlodipina na novorođenče nijesu poznati.
Lijek Lisonorm se ne preporučuje tokom dojenja, a prednost ima primjena
alternativne terapije sa bolje utvrđenim bezbjednosnim profilom za
primjenu tokom dojenja, posebno za vrijeme dojenja novorođenčeta ili
prevremeno rođenog odojčeta.
Plodnost
Nema dostupnih podataka iz adekvatno kontrolisanih kliničkih studija
vezano za dejstvo lizinoprila i amlodipina na plodnost.
Vezano za amlodipin
Reverzibilne biohemijske promjene u glavi spermatozoida su prijavljene
kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji blokatorima kalcijumskih
kanala. Klinički podaci koji se odnose na potencijalni uticaj amlodipina
na plodnost su nedovoljni. U jednoj studiji na pacovima zabeležena su
neželjena dejstva na plodnost kod muških jedinki (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Vezano za lizinopril
Kada se upravlja vozilima ili rukuje mašinama, potrebno je uzeti u obzir
da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili umor.
Vezano za amlodipin
Amlodipin može da ima mali ili umjeren uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Ukoliko se kod pacijenata koji uzimaju
amlodipin javi vrtoglavica, glavobolja, umor ili mučnina, sposobnost
reagovanja može biti narušena. Preporučuje se oprez, posebno na početku
terapije.
Prema navedenom, lijek Lisonorm može da utiče na sposobnost za
upravljanje vozilima i rukovanje mašinama (posebno tokom inicijalne faze
terapije).
4.8. Neželjena dejstva
Incidenca pojave neželjenih reakcija tokom kontrolisane kliničke studije
(n=195) nije bila veća kod ispitanika koji su istovremeno primali obje
aktivne supstance u odnosu na pacijente na monoterapiji. Neželjene
reakcije su bile u skladu sa onim ranije prijavljenim pri primjeni
amlodipina i/ili lizinoprila. Neželjene reakcije su obično bile blage,
prolazne i rijetko su iziskivale obustavu terapije. Najčešće neželjene
reakcije pri primjeni ove kombinacije bile su: glavobolja (8%), kašalj
(5%) i vrtoglavica (3%).
Učestalost je definisana na sljedeći način: veoma često (≥1/10), često
(≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000
do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000), nepoznato (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U sklopu svake grupe
učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem redosljedu
ozbiljnosti.
Sljedeće neželjene reakcije su prijavljene u toku terapije
lizinoprilom i amlodipinom, ponaosob:
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Klasa sistema | Učestalost | Neželjena dejstva | Neželjena dejstva |
| organa | | lizinoprila | amlodipina |
+:===================+:===========+:=============================+:===================+
| Poremećaji krvi i | Rijetko | Smanjenje vrijednosti | |
| limfnog sistema | | hemoglobina, | |
| | | | |
| | | Smanjenje vrijednosti | |
| | | hematokrita | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Veoma | Depresija koštane srži, | Trombocitopenija, |
| | rijetko | Agranulocitoza (pogledati | Leukocitopenija |
| | | dio 4.4), | |
| | | | |
| | | Leukopenija, | |
| | | | |
| | | Neutropenija, | |
| | | | |
| | | Trombocitopenija, | |
| | | | |
| | | Hemolitička anemija, | |
| | | | |
| | | Anaemija, | |
| | | | |
| | | Limfadenopatija | |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Poremećaji | Veoma | Autoimunski poremećaj | Alergijske |
| imunskog sistema | rijetko | | reakcije |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Nepoznato | Anafilaktička/anafilaktoidna | |
| | | reakcija | |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Endokrini | Rijetko | Sindrom neadekvatne | |
| poremećaji | | sekrecije antidiuretskog | |
| | | hormona (engl. Syndrome of | |
| | | inappropriate antidiuretic | |
| | | hormone secretion, SIADH) | |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Poremećaji | Veoma | Hipoglikemija | Hiperglikemija |
| metabolizma i | rijetko | | |
| ishrane | | | |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | Povremeno | Promjena raspoloženja, | Insomnija, |
| poremećaji | | Poremećaji spavanja, | |
| | | Halucinacije | Promjene |
| | | | raspoloženja |
| | | | (uključujući |
| | | | anksioznost), |
| | | | Depresija |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Rijetko | Mentalna konfuzija | Konfuzija |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Nepoznato | Simptomi depresije | |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Vrtoglavica, | Somnolencija, |
| sistema | | | Vrtoglavica, |
| | | Glavobolja | |
| | | | Glavobolja |
| | | | (posebno na |
| | | | početku terapije) |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Povremeno | Vertigo, | Sinkopa, |
| | | | |
| | | Parestezija, | Tremor, |
| | | | |
| | | Disgeuzija | Disgeuzija, |
| | | | |
| | | | Hipoestezija, |
| | | | |
| | | | Parestezija |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Rijetko | Olfaktorni poremećaji | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Veoma | | Hipertonija, |
| | rijetko | | |
| | | | Periferna |
| | | | neuropatija |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Nepoznato | Sinkopa | Ekstrapiramidalni |
| | | | poremećaj |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Poremećaji oka | Često | | Smetnje u vidu |
| | | | |
| | | | (uključujući |
| | | | diplopiju) |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Poremećaji uha i | Povremeno | | Tinitus |
| labirinta | | | |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Kardiološki | Često | | Palpitacije |
| poremećaji | | | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Povremeno | Infarkt miokarda, moguće kao | Aritmije |
| | | posljedica izrazite | (uključujući |
| | | hipotenzije kod pacijenata | bradikardiju, |
| | | sa visokim rizikom | ventrikularnu |
| | | (pogledati dio 4.4), | tahikardiju i |
| | | | atrijalnu |
| | | Tahikardija, | fibrilaciju) |
| | | | |
| | | Palpitacije | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Veoma | | Infarkt miokarda |
| | rijetko | | |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Vaskularni | Često | Ortostatski efekti | Naleti crvenila |
| poremećaji | | (uključujući hipotenziju) | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Povremeno | Cerebrovaskularni događaj, | Hipotenzija |
| | | moguće kao posljedica | |
| | | izrazite hipotenzije kod | |
| | | pacijenata sa visokim | |
| | | rizikom (pogledati dio 4.4), | |
| | | Rejnoov fenomen | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Veoma | | Vaskulitis |
| | rijetko | | |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Respiratorni, | Često | Kašalj | Dispneja |
| torakalni i | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Povremeno | Rinitis | Kašalj, |
| | | | |
| | | | Rinitis |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Veoma | Bronhospazam, | |
| | rijetko | | |
| | | Alergijski alveolitis | |
| | | | |
| | | /Eozinofilna pneumonija, | |
| | | Sinuzitis | |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Dijareja, | Bol u abdomenu, |
| poremećaji | | | Mučnina, |
| | | Povraćanje | |
| | | | Dispepsija, |
| | | | |
| | | | Promjena u |
| | | | pražnjenju crijeva |
| | | | (dijareja i |
| | | | konstipacija) |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Povremeno | Bol u abdomenu, | Povraćanje, |
| | | | |
| | | Mučnina, | Suvoća usta |
| | | | |
| | | Poremećaj varenja | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Rijetko | Suvoća usta | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Veoma | Pankreatitis, | Pankreatitis, |
| | rijetko | | |
| | | Intestinalni angioedem | Gastritis, |
| | | | |
| | | | Gingivalna |
| | | | hiperplazija |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | Veoma | Hepatitis – hepatocelularni | Hepatitis, |
| poremećaji | rijetko | ili holestatski, | |
| | | | Žutica, |
| | | Žutica i insuficijencija | |
| | | jetre (pogledati dio 4.4) | Povećanje |
| | | | vrijednosti enzima |
| | | | jetre** |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | Povremeno | Osip, | Alopecija, |
| potkožnog tkiva | | | |
| | | Pruritus | Osip, |
| | | | |
| | | | Egzantem, |
| | | | |
| | | | Purpura, |
| | | | |
| | | | Promjena boje |
| | | | kože, |
| | | | Hiperhidroza, |
| | | | |
| | | | Pruritus, |
| | | | |
| | | | Urtikarija |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Rijetko | Psorijaza, | |
| | | | |
| | | Urtikarija, | |
| | | | |
| | | Alopecija, | |
| | | Preosjetljivost/angioedem: | |
| | | angioedem lica, | |
| | | ekstremiteta, usana, jezika, | |
| | | glotisa i/ili larinksa | |
| | | (pogledati dio 4.4) | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Veoma | Toksična epidermalna | Erythema |
| | rijetko | nekroliza, | multiforme, |
| | | Stevens-Johnson-ov sindrom, | Angioedem, |
| | | Erythema multiforme, | |
| | | | Eksfolijativni |
| | | Pemfigus, | dermatitis, |
| | | | Stevens-Johnson-ov |
| | | Znojenje, | sindrom, |
| | | | |
| | | Kutani pseudolimfom* | Quincke-ov edem, |
| | | | Fotosenzitivnost |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Nepoznato | | Toksična |
| | | | epidermalna |
| | | | nekroliza |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Poremećaji | Često | | Oticanje članaka, |
| mišićno-koštanog | | | |
| sistema i vezivnog | | | Grčevi mišića |
| tkiva | | | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Povremeno | | Artralgija, |
| | | | |
| | | | Mijalgija, |
| | | | |
| | | | Bol u leđima |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | Često | Poremećaj funkcije bubrega | |
| i urinarnog | | | |
| sistema | | | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Povremeno | | Poremećaji |
| | | | mikcije, |
| | | | Nokturija, |
| | | | |
| | | | Povećana |
| | | | učestalost |
| | | | uriniranja |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Rijetko | Akutna bubrežna | |
| | | insuficijencija, Uremija | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Veoma | Oligurija/anurija | |
| | rijetko | | |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Impotencija | Impotencija, |
| reproduktivnog | | | Ginekomastija |
| sistema i dojki | | | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Rijetko | Ginekomastija | |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | | Edem |
| reakcije na mjestu | često | | |
| primjene | | | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Često | | Umor, |
| | | | |
| | | | Astenija |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Povremeno | Umor, | Bol u grudima, |
| | | | |
| | | Astenija | Bol, |
| | | | |
| | | | Malaksalost |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
| Ispitivanja | Povremeno | Povećanje koncentracije uree | Povećanje tjelesne |
| | | u krvi, | mase, Smanjenje |
| | | | tjelesne mase |
| | | Povećanje koncentracije | |
| | | kreatinina u serumu, | |
| | | Hiperkalijemija, | |
| | | | |
| | | Povećane vrijednosti enzima | |
| | | jetre | |
| +------------+------------------------------+--------------------+
| | Rijetko | Povećanje koncentracije | |
| | | bilirubina u serumu, | |
| | | Hiponatrijemija | |
+--------------------+------------+------------------------------+--------------------+
* Prijavljen je kompleks simptoma koji mogu da obuhvate jedan ili više
sljedećih simptoma: povišenu tjelesnu temperaturu, vaskulitis,
mijalgiju, artralgiju/artritis, pozitivan test na antinuklearna
antitijela (ANA), povećanu sedimentaciju eritrocita, eozinofiliju i
leukocitozu, mogu se javiti osip, fotosenzitivnost ili druge
dermatološke manifestacije.
**Uglavnom povezano sa holestazom
Podaci o bezbjednosti iz kliničkih studija ukazuju da hipertenzivni
pedijatrijski pacijenti generalno dobro podnose lizinopril i da je
bezbjednosni profil u ovoj starosnoj grupi sličan sa onim kod odraslih.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nema dostupnih podataka o predoziranju lijekom Lisonorm kod ljudi.
Predoziranje povezano sa lizinoprilom
Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju lizinoprilom kod ljudi.
Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati:
hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaj elektrolita, insuficijenciju
bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju,
vrtoglavicu, anksioznost i kašalj.
Preporučena terapija predozirаnjа podrazumijeva intrаvensku infuziju
fiziološkog rаstvorа. Ako se javi hipotenzijа, pаcijent trebа dа bude
postаvljen u šok poziciju. Ako je dostupno, takođe treba razmotriti
terapiju infuzijom angiotenzina II i/ili intravensku primjenu
kateholamina. Ukoliko se ingestija skoro desila, potrebno je preduzeti
mjere da se eliminiše lizinopril (npr. povraćanjem, gastričnom lavažom,
primjenom adsorbenasa i natrijum-sulfata). Lizinopril se može ukloniti
iz opšte cirkulаcije hemodijаlizom (pogledati dio 4.4). Pejsmejker
terаpijа je indikovаna za brаdikаrdiju koja je rezistentna na terаpiju.
Vitаlni znаci, serumski elektroliti i koncentrаcije kreаtininа trebа da
se prate što češće.
Predoziranje povezano sa amlodipinom
Kod ljudi, iskustva sa namjernim predoziranjem su ograničena.
Simptomi
Dostupni podaci ukazuju da veće predoziranje može da rezultira
prekomjernom perifernom vazodilatacijom i mogućom refleksnom
tahikardijom. Prijavljena je izražena i moguće produžena sistemska
hipotenzija do šoka, uključujući i šok sa fatalnim ishodom.
Nekardiogeni plućni edem, koji može da se manifestuje sa odloženim
početkom (24 - 48 sati nakon ingestije) i koji zahtjeva primjenu
ventilatora, je rijetko prijavljen kao posljedica predoziranja
amlodipinom. Rane mjere reanimacije (uključujući i preopterećenje
tečnosti) kako bi se održala perfuzija i srčani volumen, mogu
predstavljati precipitirajući faktor.
Terapija
Klinički znаčаjnа hipotenzijа usljed predozirаnjа amlodipinom zahtijeva
аktivnu potporu kаrdiovаskulаrne funkcije, uključujući često prаćenje
srčаne i respirаtorne funkcije, podizanje ekstremitetа i obraćanje
pažnje na volumen cirkulišuće tečnosti i izlučivanje urinа.
Vаzokonstriktor može pomoći u uspostavljanju vаskulаrnog tonusa i krvnog
pritiskа, pod uslovom dа ne postoje kontrаindikаcije zа njegovu
primjenu. Intrаvenski primijenjen kаlcijum glukonаt može da bude
koristan u poništavanju dejstva blokаde kаlcijumskih kаnаlа.
Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučаjevimа. Pokazano je da
upotreba aktivnog uglja do 2 sata poslije primjene 10 mg amlodipina kod
zdravih ispitanika dovodi do smanjenja stepena resorpcije amlodipina.
Pošto se аmlodipin u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme, malo je
vjerovatno da bi dijаlizа bila od koristi.
Predoziranje lijekom Lisonorm može da dovede do povećane periferne
vazodilatacije sa izraženom hipotenzijom, cirkulatornim šokom,
poremećajem elektrolita, bubrežnom insuficijencijom, hiperventilacijom,
tahikardijom, palpitacijama, bradikardijom, vrtoglavicom, anksioznošću i
kašljem. Preporučuje se simptomatska terapija (postavljanje pacijenta u
ležeći položaj, praćenje, i kada je to neophodno, potpora srčane i
respiratorne funkcije, krvnog pritiska, balansa tečnosti i elektrolita i
koncentracije kreatinina). U slučajevima ozbiljne hipotenzije, donje
ekstremitete treba podići, a kada intravensko davanje tečnosti ne dovede
do adekvatnog odgovora, može biti neophodna potporna terapija kao
dodatak terapiji davanjem perifernih vazopresornih ljekova, osim ako to
nije kontraindikovano. Treba razmotriti, ukoliko je dostupno, i terapiju
sa infuzijom angiotenzina II. Intravenska primjena kalcijum glukonata
može biti korisna, jer se njime poništavaju dejstva blokade kalcijumskih
kanala. Lizinopril se iz sistemske cirkulacije može ukloniti
hemodijalizom. Primjenu high-flux poliakrilonitrilnih membrana tokom
dijalize treba izbjegavati.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori i blokatori kalcijumskih kanala;
lizinorpil i amlodipin.
ATC kod: C09BB03
Lijek Lisonorm je fiksna kombinacija koja sadrži aktivne supstance
lizinopril i amlodipin.
Lizinopril
Mehanizam dejstva
Lizinopril je inhibitor peptidil-dipeptidaze. On inhibira angiotenzin
konvertujući enzim (ACE), koji katalizuje konverziju angiotenzina I u
vazokonstriktorni peptid, angiotenzin II. Angiotenzin II takođe
stimuliše sekreciju aldosterona iz adrenalnog korteksa. Inhibicija ACE
rezultira smanjenjem koncentracije angiotenzina II, što dovodi do
smanjenja vazopresorne aktivnosti i smanjenja sekrecije aldosterone. Ovo
posljednje može dovesti do povećanja koncentracije kalijuma u serumu.
Farmakodinamska dejstva
Iako se smatra da je primarni mehanizam preko kog lizinopril smanjuje
krvni pritisak supresija renin-angiotenzin-aldosteron sistema,
lizinopril djeluje kao antihipertenziv čak i kod hipertenzivnih
pacijenata sa malom koncentracijom renina. ACE je identičan kininazi II,
enzimu koji razgrađuje bradikinin. Ostaje da se razjasni da li povećane
koncentracije bradikinina, potentnog vazodilatatornog peptida, igraju
ulogu u terapijskim dejstvima lizinoprila.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Uticaj lizinoprila na mortalitet i morbiditet kod srčane insuficijencije
je ispitivan poređenjem velike doze (32,5 mg ili 35 mg jednom dnevno) sa
malom dozom (2,5 mg ili 5 mg jednom dnevno). U studiji u kojoj je
učestvovalo 3164 pacijenta, sa medijanom praćenja od 46 mjeseci za
preživjele pacijente, velika doza lizinoprila je dovela do smanjenja
rizika od 12% za kombinovani parametar praćenja mortaliteta usljed svih
uzroka i hospitalizacije usljed svih uzroka (p=0,002) i smanjenja rizika
od 8% za mortalitet usljed svih uzroka i hospitalizaciju usljed
kardiovaskularnih događaja (p=0,036), u poređenju sa malom dozom.
Primijećena su smanjenja rizika za mortalitet usljed svih uzroka (8%;
p=0,128) i kardiovaskularni mortalitet (10%; p=0,073). U post-hoc
analizi, broj hospitalizacija usljed srčane insuficijencije je smanjen
za 24% (p=0,002) kod pacijenata koji su primali veliku dozu lizinoprila
u poređenju sa malom dozom. Poboljšanje simptoma je bilo slično u obije
grupe pacijenata.
Rezultati studije su pokazali da su ukupni profili neželjenih događaja
kod pacijenata na terapiji velikom ili malom dozom lizinoprila bili
slični i po vrsti i po učestalosti. Očekivani neželjeni događaji koji
proizilaze iz inhibicije ACE, kao što su hipotenzija ili izmijenjena
renalna funkcija, mogli su se riješiti i rijetko su dovodili do
prestanka terapije. Kašalj se rjeđe pojavljivao kod pacijenata koji su
dobijali veliku dozu lizinoprila u odnosu na pacijente koji su dobijali
malu dozu lizinoprila.
U GISSI-3 studiji, koja je koristila 2x2 faktorski dizajn da bi se
uporedila dejstva lizinoprila i gliceriltrinitrata primijenjenih
samostalno ili u kombinaciji tokom 6 nedjelja u odnosu na kontrolnu
grupu od 19394 pacijenta koji su primali terapiju u toku 24 sata nakon
akutnog infarkta miokarda, lizinopril je izazvao statistički značajno
smanjenja rizika od mortaliteta od 11% u odnosu na kontrolnu grupu
(2p=0,03). Smanjenje rizika sa gliceriltrinitratom nije bilo značajno,
ali je kombinovana primjena lizinoprila i gliceriltrinitrata dovela do
značajnog smanjenja rizika od mortaliteta od 17% u odnosu na kontrolnu
grupu (2p=0,02). U podgrupi starijih pacijenata (starijih od 70 godina)
i žena, prethodno definisanih kao pacijenti sa visokim rizikom od
mortaliteta, značajna korist je primijećena za kombinovani parametar
praćenja mortaliteta i srčane funkcije. Kombinovani parametar praćenja
za sve pacijente, kao i visokorizične podgrupe, nakon 6 mjeseci, takođe
je pokazao značajnu korist kod onih koji su dobijali lizinopril ili
lizinopril uz gliceriltrinitrat tokom 6 nedjelja, ukazujući na
preventivno dejstvo lizinoprila. Kao što bi se očekivalo za svaku
vazodilatatornu terapiju, povećana incidenca pojave hipotenzije i
poremećaja renalne funkcije bila je povezana sa terapijom lizinoprilom,
ali nije bila povezana sa proporcionalnim povećanjem mortaliteta.
U duplo slijepoj, randomizovanoj, multicentričnoj studiji koja je
poredila lizinopril i blokatora kalcijumskih kanala kod 335
hipertenzivnih ispitanika sa dijabetes mellitusom tipa II koji su imali
početnu nefropatiju koja se odlikuje mikroalbuminurijom, primjena
lizinoprila u dozi od 10 mg do 20 mg, jednom dnevno tokom 12 mjeseci,
smanjila je sistolni/dijastolni krvni pritisak za 13/10 mmHg i urinarnu
ekskreciju albumina za 40%. Kada se uporedi sa blokatorom kalcijumskih
kanala, koji je proizveo slično smanjenje krvnog pritiska, ispitanici
koji su dobijali lizinopril imali su značajno veće smanjenje urinarne
ekskrecije albumina, što dokazuje da lizinopril, pored dejstva na
sniženje krvnog pritiska, svojim inhibitornim dejstvom na angiotenzin
konvertujući enzim (ACE), smanjuje mikroalbuminuriju direktnim
mehanizmom dejstva na renalna tkiva.
Terapija lizinoprilom nema uticaja na kontrolu glikemije, što je
pokazano izostankom značajnog dejstva na vrijednosti glikoziliranog
hemoglobina (HbA1c).
Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin sistem (RAS)
Dvije velike, randomizovane, kontrolisane studije, ONTARGET (engl.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes) ispitivale su upotrebu kombinacije ACE-inhibitora sa
blokatorom receptora angiotenzina II.
ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa anamnezom
kardiovaskulare ili cerebrovaskularne bolesti, ili sa dijabetes
melitusom tipa 2 sa dokazanim oštećenjem ciljnih organa. VA NEPHRON-D je
bila studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i
dijabetesnom nefropatijom. Ove studije su pokazale da nema značajno
korisnog dejstva na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet,
dok je uočen povećani rizik od hiperkalijemije, akutnog oštećenja
bubrega i/ili hipotenzije, u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na
njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su relevantni i
za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.
Zbog toga se ACE-inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne
smeju koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bila studija, dizajnirana za ispitivanje
koristi od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE-inhibitorom ili
blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću
ili obe bolesti zajedno. Studija je prevremeno prekinuta zbog povećanog
rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su
bili numerički učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u grupi
koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni
događaji od interesa (hiperkalijemija, hipotenzija i poremećaj renalne
funkcije) češće su prijavljivani u grupi koja je primala aliskiren, nego
u grupi koja je primala placebo.
Pedijatrijska populacija
U kliničkoj studiji koja je uključivala 115 pedijatrijskih pacijenata sa
hipertenzijom, uzrasta 6−16 godina, pacijenti čija je tjelesna masa bila
manja od 50 kg, primali su 0,625 mg, 2,5 mg ili 20 mg lizinoprila jednom
dnevno, a pacijenti čija je tjelesna masa bila 50 kg ili veća, primali
su 1,25 mg, 5 mg ili 40 mg lizinoprila jednom dnevno. Na kraju druge
nedjelje, lizinopril koji je primijenjen jednom dnevno smanjio je
najniži krvni pritisak (engl. trough blood pressure) na dozno-zavisan
način sa konzistentnom antihipertenzivnom efikasnošću u dozama većim od
1,25 mg.
Ovo dejstvo je potvrđeno u fazi prestanka primjene lijeka, kada je
dijastolni pritisak porastao za oko 9 mm Hg više kod pacijenata koji su
u postupku randomizacije određeni da dobijaju placebo, u odnosu na
pacijente koji su randomizovani da ostanu na srednjim i velikim dozama
lizinoprila. Dozno-zavisno antihipertenzivno dejstvo lizinoprila bilo je
konzistentno u nekoliko demografskih podgrupa: uzrast, Tanner stadijum,
pol i rasa.
Amlodipin
Amlodipin je inhibitor ulaska kalcijumskih jona (blokator sporih kanala
ili antagonista kalcijumskih jona), tipa dihidropiridina. Amlodipin
inhibira transmembranski influks kalcijumskih jona u ćelije glatkih
mišića miokarda i krvnih sudova.
Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina proizilazi iz njegovog
direktnog relaksantnog dejstva na glatke mišiće krvnih sudova. Tačan
mehanizam kojim amlodipin ublažava anginu nije u potpunosti razjašnjen,
ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje na sljedeća dva
načina:
1) Amlodipin dilatira periferne arteriole i tako smanjuje ukupni
periferni otpor (eng. afterload) protiv kojeg srce pumpa krv. S
obzirom da srčana frekvenca ostaje stabilna, ovo rasterećenje srca
smanjuje potrošnju energije i potrebe za kiseonikom u miokardu.
2) Mehanizam dejstva amlodipina takođe vjerovatno uključuje i
dilataciju glavnih koronarnih arterija i arteriola, kako u zdravim,
tako i u djelovima zahvaćenim ishemijom. Ova dilatacija povećava
dotok kiseonika u miokard kod pacijenata sa spazmom koronarne
arterije (Prinzmetal-ova angina).
Kod pacijenata sa hipertenzijom, primjena amlodipina jednom dnevno
dovodi do klinički značajnog sniženja krvnog pritiska i u ležećem i u
stojećem položaju tokom intervala od 24 sata. Usljed sporog početka
dejstva, akutna hipotenzija se ne javlja poslije primjene amlodipina.
Kod pacijenata sa anginom, primjena amlodipina jednom dnevno produžava
ukupno vrijeme na testu opterećenja, vrijeme do početka angioznog bola i
vrijeme do depresije ST segmenta za 1 mm, i smanjuje kako učestalost
napada angine tako i potrošnju tableta gliceriltrinitrata.
Amlodipin nije povezan sa bilo kojim neželjenim metaboličkim dejstvima
ili promjenama u vrijednostima lipida u plazmi i pogodan je za primjenu
kod pacijenata sa bronhijalnom astmom, dijabetes melitusom i gihtom.
Srčana insuficijencija
Hemodinamske studije i kontrolisane kliničke studije zasnovane na testu
opterećenja kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase II−IV
pokazale su da amlodipin nije doveo do kliničkog pogoršanja, što je
mjereno testom podnošenja opterećenja, ejekcionom frakcijom lijeve
komore i kliničkom simptomatologijom.
U placebo kontrolisanoj studiji (PRAISE) dizajniranoj da procijeni
pacijente sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III−IV koji su dobijali
digoksin, diuretike i ACE inhibitore, pokazano je da amlodipin nije
doveo do povećanja rizika od mortaliteta ili kombinovanog rizika od
mortaliteta i morbiditeta kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.
U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj follow-up studiji (PRAISE-2) sa
amlodipinom kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom NYHA klase III−IV
bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na ishemijsku
bolest srca kao uzrok, koji su na terapiji sa stabilnim dozama ACE
inhibitora, digitalisa i diuretika, amlodipin nije imao uticaj na ukupan
kardiovaskularni mortalitet. U ovoj istoj populaciji, primjena
amlodipina je bila povezana sa učestalijom prijavom edema pluća.
Studija antihipertenzivne terapije i smanjenja vrijednosti lipida u
prevenciji srčanog udara (ALLHAT)
Randomizovana, dvostruko slijepa studija morbiditeta i mortaliteta pod
nazivom ALLHAT (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to
Prevent Heart Attack Trial) je sprovedena da bi uporedila novije
terapijske opcije: amlodipin 2,5−10 mg/dnevno (blokator kalcijumskih
kanala) ili lizinopril 10−40 mg/dnevno (ACE inhibitor) kao prva linija
terapije, u odnosu na tiazidni diuretik hlortalidon 12,5−25 mg/dnevno
kod blage do umjerene hipertenzije.
Ukupno je 33357 hipertenzivnih pacijenata starosti 55 godina ili više
bilo randomizovano i praćeno u prosjeku 4,9 godina. Pacijenti su imali
najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca
uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (događaj se
desio više od 6 mjeseci prije uključenja u studiju) ili dokumentovana
druga aterosklerotska kardiovaskularna oboljenja (ukupno 51,5 %),
dijabetes tipa 2 (36,1%), HDL-holesterol < 35 mg/dl (11,6%),
hipertrofija lijeve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili
ehokardiografijom (20,9%), trenutno konzumiranje cigareta (21,9%).
Primarni parametar praćenja ishoda obuhvatao je zbir fatalne koronarne
bolesti srca ili nefatalnih infarkta miokarda. Nije bilo značajne
razlike u primarnom parametru praćenja ishoda između terapije zasnovane
na amlodipinu i terapije zasnovane na hlortalidonu: RR (relativni rizik)
0,98; 95% CI [0,90−1,07]; p=0,65. Među sekundarnim parametrima praćenja,
incidenca srčane insuficijencije (komponenta složenog kombinovanog
kardiovaskularnog parametra praćenja) bila je značajno veća u grupi koja
je dobijala amlodipin u odnosu na grupu koja je dobijala hlortalidon
(10,2% u odnosu na 7,7%, RR 1,38; 95% CI [1,25−1,52] p<0,001). Međutim,
nije bilo značajne razlike u mortalitetu usljed svih uzroka između
terapije zasnovane na amlodipinu i terapije zasnovane na hlortalidonu:
RR 0,96; 95% CI [0,89−1,02] p=0,20.
Pedijatrijska populacija (uzrasta od 6 i više godina)
U studiji koja je uključivala 268 djece uzrasta od 6 do 17 godina sa
predominantno sekundarnom hipertenzijom, koja je upoređivala primjenu
amlodipina u dozi od 2,5 mg i 5,0 mg sa placebom, pokazano je da obije
doze dovode do značajnog smanjenja sistolnog krvnog pritiska u odnosu na
placebo. Razlika između dvije doze nije bila statistički značajna.
Dugotrajna dejstva amlodipina na rast, pubertet i opšti razvoj nisu
ispitivana. Nije utvrđena dugotrajna efikasnost terapije amlodipinom u
djetinjstvu, u cilju smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta i
mortaliteta u odraslom dobu.
5.2. Farmakokinetički podaci
Lizinopril
Lizinopril je oralni aktivni ACE inhibitor koji ne sadrži sulfhidrilnu
grupu.
Resorpcija
Nakon oralne primjene lizinoprila, maksimalne koncentracije u serumu se
postižu poslije otprilike 7 sati, iako postoji tendencija ka malom
odlaganju vremena potrebnog za postizanje maksimalnih koncentracija u
serumu pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. Na osnovu količine
aktivne supstance izlučene putem urina, srednja vrijednost stepena
resorpcije lizinoprila iznosi približno 25%, sa varijabilnošću između
pacijenata 6−60% u okviru raspona ispitivanih doza (5−80 mg). Apsolutna
bioraspoloživost je smanjena za oko 16% kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom. Prisustvo hrane ne utiče na resorpciju lizinoprila.
Distribucija
Lizinopril se izgleda ne vezuje za druge serumske proteine, osim za
cirkulišući angiotenzin konvertujući enzim (ACE). Studije na pacovima
ukazuju da lizinopril slabo prolazi kroz krvno-moždanu barijeru.
Eliminacija
Lizinopril ne podliježe metabolizmu i izlučuje se u potpunosti u
nepromijenjenom obliku putem urina. Kod ponovljenog doziranja,
lizinopril ima efektivno poluvrijeme kumulacije od 12,6 sati. Klirens
lizinoprila kod zdravih ispitanika je približno 50 ml/min. Opadanje
serumskih koncentracija pokazuje produženu terminalnu fazu, koja ne
doprinosi kumulaciji lijeka. Spomenuta terminalna faza vjerovatno se
javlja kao posljedica zasićenja vezivanja za ACE i nije proporcionalna
dozi.
Farmkokinetičke karakteristike kod posebnih populacija
Oštećenje funkcije jetre
Oštećenje funkcije jetre kod pacijenata sa cirozom dovodi do smanjenja
resorpcije lizinoprila (oko 30%, određeno na osnovu količine aktivne
supstance izlučene u urinu), ali zbog smanjenog klirensa, dolazi i do
povećanja izloženosti lijeku (približno 50%) u poređenju sa zdravim
ispitanicima.
Oštećenje funkcije bubrega
Oštećenje renalne funkcije smanjuje eliminaciju lizinoprila, koji se
izlučuje putem bubrega, ali je ovo smanjenje klinički značajno samo kada
je brzina glomerularne filtracije ispod 30 ml/min. Kod blagog i
umjerenog oštećenja renalne funkcije (klirens kreatinina 30 do 80
ml/min), srednja vrijednost PIK bila je povećana samo za 13%, dok je 4,5
puta veća srednja vrijednost PIK zabilježena kod teškog oštećenja
funkcije bubrega (klirens kreatinina između 5 i 30 ml/min). Lizinopril
se može ukloniti dijalizom. Za 4 sata hemodijalize, koncentracije
lizinoprila u plazmi smanjuju se u prosjeku za 60%, sa klirensom
dijalize između 40 i 55 ml/min.
Srčana insuficijencija
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju veću izloženost lizinoprilu
u poređenju sa zdravim ispitanicima (povećanje vrijednosti PIK u
prosjeku od 125%), ali na osnovu količine lizinoprila izlučene u urinu
postoji i smanjena resorpcija od približno 16% u poređenju sa zdravim
ispitanicima.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički profil lizinoprila je ispitivan kod 29 pedijatrijskih
hipertenzivnih pacijenata, uzrasta između 6 i 16 godina, sa GFR iznad 30
ml/min/1,73m². Nakon primjene doze od 0,1 do 0,2 mg/kg, maksimalne
koncentracije lizinoprila u plazmi u stanju ravnoteže javljaju se u roku
od 6 sati, a stepen resorpcije zasnovan na količini lijeka izlučenoj
putem urina bio je oko 28%. Ove vrijednosti su slične prethodno
dobijenim vrijednostima kod odraslih. Vrijednosti PIK i C_(max) kod
djece u ovoj studiji su konzistentne sa onima koje su zabilježene kod
odraslih.
Stariji pacijenti
Stariji pacijenti imaju više koncentracije u krvi i veće vrijednosti PIK
(povećanje od oko 60%) u poređenju sa mlađim ispitanicima.
Amlodipin
Resorpcija, distribucija i vezivanje za proteine plazme
Poslije oralne primjene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje,
pri čemu se maksimalne koncentracije u plazmi postižu 6−12 sati poslije
unošenja doze. Procijenjena apsolutna bioraspoloživost iznosi između 64
i 80%. Volumen distribucije iznosi približno 21 l/kg. U in vitro
studijama je pokazano da je približno 97,5% amlodipina u cirkulaciji
vezano za proteine plazme.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.
Biotransformacija i eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije iz plazme je oko 35−50 sati i
konzistentno je sa doziranjem jednom dnevno. Amlodipin se obimno
metaboliše u jetri do inaktivnih metabolita, pri čemu se urinom izlučuje
10% aktivne supstance u nepromijenjenom obliku i 60% metabolita.
Farmakokinetičke karakteristike kod posebnih populacija
Oštećenje funkcije jetre
Dostupni su veoma ograničeni klinički podaci u vezi za primjenu
amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa
insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina, što dovodi do
dužeg poluvremena eliminacije i povećanja vrijednosti PIK za približno
40−60%.
Stariji pacijenti
Vrijeme potrebno da se postignu maksimalne koncentracije amlodipina u
plazmi slično je kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina
ima tendenciju da se smanji, što dovodi do povećanja vrijednosti PIK i
produžavanja poluvremena eliminacije kod starijih pacijenata.
Povećanje vrijednosti PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa
kongestivnom srčanom insuficijencijom su bila u skladu sa očekivanim za
ispitivanu starosnu grupu pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Populaciona farmakokinetička studija sprovedena je kod 74 hipertenzivna
djeteta uzrasta od 1 do 17 godina (34 pacijenta uzrasta od 6 do 12
godina i 28 pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina) koja su dobijala
amlodipin u dozi između 1,25 mg i 20 mg, jednom ili dva puta dnevno. Kod
djece uzrasta 6 do 12 godina uobičajena vrijednost oralnog klirensa
(CL/F) iznosila je 22,5 l/h kod dječaka i 16,4 l/h kod djevojčica, dok
su vrijednosti kod adolescenata uzrasta 13 do 17 godina bile 27,4 l/h
kod dječaka odnosno 21,3 l/h kod djevojčica. Primijećena je velika
varijabilnost u izloženosti između pojedinaca. Podaci zabilježeni kod
djece mlađe od 6 godina su ograničeni.
Fiksna kombinacija
Nijesu zabilježene farmakokinetičke interakcije između pojedinačnih
aktivnih supstanci lijeka Lisonorm. Farmakokinetički parametri (kao što
je PIK, C_(max), t_(max), poluvrijeme eliminacije) se nijesu razlikovali
od onih koji su zabilježeni nakon primjene pojedinačnih komponenti.
Hrana ne utiče na resorpciju lijeka Lisonorm iz gastrointestinalnog
trakta.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretkliničke studije sa kombinacijom lizinopril/amlodipin nijesu
sprovođene.
Lizinopril
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija opšte
farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i
karcinogenog potencijala, ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni
lizinoprila kod ljudi. Pokazalo se da ACE inhibitori, kao grupa ljekova,
prouzrokuju neželjena dejstva na kasni fetalni razvoj, što dovodi do
fetalne smrti i kongenitalnih efekata, posebno na kosti lobanje.
Prijavljeni su slučajevi fetotoksičnosti, usporenog intrauterinog rasta
i otvorenog ductus arteriosus-a. Smatra se da ove razvojne anomalije
djelimično nastaju usljed direktnog dejstva ACE inhibitora na fetalni
renin-angiotenzin sistem, a djelimično usljed ishemije nastale zbog
pojave hipotenzije kod majke, smanjenja fetalno-placentarnog protoka
krvi i dostave kiseonika/nutrijenata fetusu.
Amlodipin
Reproduktivna toksičnost
Studije reproduktivne toksičnosti kod pacova i miševa su pokazale
odložen porođaj, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje
mladunaca pri primjeni doza koje su oko 50 puta veće od maksimalnih
preporučenih doza za ljude na osnovu mg/kg.
Uticaj na plodnost
Nije bilo uticaja na plodnost kod pacova tretiranih amlodipinom (mužjaci
tokom 64 dana i ženke tokom 14 dana prije parenja) u dozama do 10
mg/kg/dnevno (8 puta* većim od maksimalne preporučene doze za ljude od
10 mg/dnevno na osnovu mg/m²). U drugoj studiji na pacovima u kojoj su
mužjaci primali amlodipin besilat tokom 30 dana u dozi uporedivoj sa
dozom koja se primjenjuje kod ljudi na osnovu mg/kg, uočene su smanjene
vrijednosti folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao
i smanjenje gustine sperme i broja zrelih spermatozoida i Sertolijevih
ćelija.
Karcinogeneza, mutageneza
Kod pacova i miševa koji su dobijali amlodipin putem hrane tokom dvije
godine, u koncentracijama izračunatim tako da se postignu dnevne doze od
0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dnevno, nijesu uočeni dokazi o karcinogenosti.
Najveća doza (za miševe slična, a za pacove dva puta* veća od maksimalne
preporučene kliničke doze od 10 mg/dnevno na osnovu mg/m²) je bila blizu
maksimalne podnošljive doze za miševe, ali ne i za pacove. Studije
mutagenosti nijesu pokazale sa aktivnom supstancom povezane efekte na
nivou gena ili hromozoma.
*Procijenjeno u odnosu na tjelesnu masu pacijenta od 50 kg.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Celuloza, mikrokristalna;
Natrijum skrob glikolat (tip A);
Magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/PE/PVDC/Al blister koji sadrži 10
tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 3 blistera sa po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.,
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/3 – 9420
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.07.2015. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 13.01.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine