Lipanthyl uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Lipanthyl 160, 160 mg, film tableta
INN: fenofibrat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 160 mg fenofibrata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 138,4 mg laktoze monohidrata i 0,56 mg
lecitina iz soje.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijela, duguljasta film tableta s utisnutom oznakom „160“ na jednoj
strani tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Lipanthyl 160 je indikovan kao dodatak dijeti i drugim
nefarmakološkim mjerama (npr. vježbanje, smanjenje tjelesne mase) u
sljedećim situacijama:
- terapija teške hipertrigliceridemije sa ili bez smanjene vrijednosti
HDL holesterola
- mješovita hiperlipidemija kada je upotreba statina kontraindikovana
ili kada je osoba netolerantna na statine
- mješovita hiperlipidemija kod pacijenata sa visokim kardiovaskularnim
rizikom, kao dodatak terapiji statinima, kada vrijednosti triglicerida
i HDL holesterola nijesu adekvatno kontrolisane.
4.2. Doziranje i način primjene
Dijetetski režim započet prije započinjanja terapije treba nastaviti.
Odgovor na terapiju treba pratiti određivanjem vrijednosti serumskih
lipida. Ako adekvatan odgovor nije postignut nakon nekoliko mjeseci
(npr. 3 mjeseca), treba razmotriti dopunske ili druge terapijske mjere.
Doziranje
Odrasli:
Preporučena doza je jedna tableta od 160 mg fenofibrata jednom dnevno.
Pacijenti koji trenutno koriste kapsule od 200 mg fenofibrata mogu preći
na jednu tabletu fenofibrata od 160 mg bez dodatnog prilagođavanja doze.
Posebne populacije
Stariji pacijenti (≥ 65 godina):
Nije potrebno prilagođavanje doze. Preporučuje se uobičajena doza, osim
kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega sa glomerularnom
filtracijom < 60 ml/min/1,73 m² (vidjeti dio Pacijenti sa oštećenjem
funkcije bubrega).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:
Fenofibrat se ne smije upotrebljavati kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega, definisanim kao procijenjena brzina
glomerularne filtracije eGFR < 30 ml/min na 1,73 m². Ukoliko je eGFR
između 30 i 59 ml/min na 1,73 m², doza fenofibrata ne smije da bude veća
od 100 mg standardnog ili 67 mg mikronizovanog fenofibrata, jednom
dnevno.
Ukoliko se tokom praćenja, eGFR uporno smanjuje do < 30 ml/min na 1,73
m², treba prekinuti terapiju fenofibratom.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:
Ne preporučuje se primjena lijeka Lipanthyl 160 mg kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre usljed nedostatka podataka.
Pedijatrijska populacija:
Bezbjednost i efikasnost fenofibrata kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina nije ustanovljena. Podaci nijesu dostupni. Upotreba
fenofibrata se ne preporučuje kod pacijenata mlađih od 18 godina.
Način primjene:
Tablete treba progutati cijele, za vrijeme jela.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
- Insuficijencija jetre (uključujući bilijarnu cirozu i neobjašnjiv
perzistentan poremećaj funkcije jetre)
- Poznata oboljenja žučne kese
- Teška renalna insuficijencija (procijenjena brzina glomerularne
filtracije < 30 ml/min/1,73 m²)
- Hronični ili akutni pankreatitis sa izuzetkom akutnog pankreatitisa
uzrokovanog teškom hipertrigliceridemijom
- Poznata fotoalergija ili fototoksična reakcija tokom terapije sa
fibratima ili ketoprofenom
Lijek Lipanthyl 160 mg ne treba da uzimaju pacijenti preosjetljivi
(alergični) na kikiriki, ulje kikirikija, lecitin iz soje ili slične
proizvode, zbog rizika od pojave reakcija preosjetljivosti.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sekundarni uzroci hiperlipidemije:
Sekundarni uzroci hiperholesterolemije, kao što su nekontrolisani
dijabetes melitus tipa 2, hipotireoidizam, nefrotski sindrom,
disproteinemija, opstruktivne bolesti jetre ili alkoholizam, treba da
budu adekvatno liječeni prije početka terapije fenofibratom. Sekundarno
uzrokovana hiperholesterolemija dovedena u vezu sa farmakološkim
liječenjem može se pojaviti tokom terapije diureticima,
beta-blokatorima, estrogenima, progestagenima, kombinovanim oralnim
kontraceptivima, imunosupresivima i inhibitorima proteaze. U ovim
slučajevima trebalo bi utvrditi da li je hiperlipidemija primarne ili
sekundarne prirode (moguće povećanje vrijednosti lipida izazvanih ovim
terapijskim agensima).
Funkcija jetre:
Kao i kod drugih agenasa za smanjenje vrijednosti lipida, kod nekih
pacijenata su opisane povišene vrijednosti transaminaza. U većini
slučajeva povišene vrijednosti transaminaza su prolazne, male i
asimptomatske. Preporučuje se da se vrijednosti transaminaza prate svaka
3 mjeseca tokom prvih 12 mjeseci od početka liječenja, i nakon toga
povremeno. Potreban je oprez kod pacijenata kod kojih dolazi do
povećanja vrijednosti transaminaza i terapiju treba prekinuti ako se
vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST tj. SGOT) i alanin
aminotransferaze (ALT tj. SGPT) povećavaju više od 3 puta od gornje
granice normalnih vrijednosti. Ako se pojave simptomi koji ukazuju na
hepatitis (npr. žutica, pruritus) treba uraditi laboratorijske testove i
ako se simptomi potvrde, terapiju fenofibratom treba obustaviti.
Pankreas:
Pankreatitis je opisan kod pacijenata koji su uzimali frenofibrat
(vidjeti odjeljke 4.3 i 4.8). Ova pojava može predstavljati nedostatak
efikasnosti kod pacijenata sa teškom hipertrigliceridemijom, ili
direktan efekat lijeka ili sekundarni fenomen koji je rezultat kamena
ili pijeska u bilijarnom traktu, sa opstrukcijom zajedničkog žučnog
kanala.
Mišići:
Pri upotrebi fibrata i drugih hipolipemika opisana je mišićna
toksičnost, uključujući rijetke slučajeve rabdomiolize, sa ili bez
bubrežne insuficijencije. Incidenca mišićne toksičnosti povećava se kod
pacijenata sa hipoalbuminemijom i prethodnom renalnom insuficijencijom.
Pacijenti sa predisponirajućim faktorima za miopatiju i/ili
rabdomiolizu, uključujući osobe starije od 70 godina, osobe sa ličnom
ili porodičnom anamnezom nasljednih poremećaja mišića, oštećenjem
funkcije bubrega, hipotireoidizmom ili visokim unosom alkohola, mogu
imati povećani rizik od razvoja rabdomiolize. Za ove pacijente, korist i
rizik terapije fenofibratom treba pažljivo razmotriti.
Mišićnu toksičnost treba očekivati kod pacijenata sa difuznom
mijalgijom, miozitisom, grčevima u mišićima i mišićnom slabošću i/ili
znatnim povećanjem kreatin fosfokinaze CPK (preko 5 puta iznad gornje
granice normalnih vrijednosti). U navedenim slučajevima terapiju
fenofibratom treba prekinuti.
Rizik od mišićne toksičnosti može se povećati ako se lijek istovremeno
primjenjuje sa drugim fibratom ili inhibitorom HMG-CoA reduktaze,
posebno kod već postojeće mišićne slabosti. Zbog toga je istovremena
primjena fenofibrata i inhibitora HMG-CoA reduktaze ili drugog fibrata
namijenjena pacijentima sa teškom kombinovanom dislipidemijom i visokim
kardiovaskularnim rizikom, a kod kojih u anamnezi nema poremećaja
mišića. Kod ovih pacijenata neophodno je pažljivo pratiti potencijalne
znake mišićne toksičnosti.
Renalna funkcija:
Lijek Lipanthyl 160 mg je kontraindikovan kod teškog oštećenja funkcije
bubrega (vidjeti dio 4.3).
Lijek Lipanthyl 160 mg treba pažljivo primjenjivati kod pacijenata sa
blagom do umjerenom renalnom insuficijencijom. Kod pacijenata kod kojih
procijenjena brzina glomerularne filtracije iznosi 30 do 59 ml/min/1,73
m² dozu treba individualno prilagoditi (vidjeti dio 4.2).
Reverzibilna povećanja vrijednosti kreatinina u serumu zabilježena su
kod pacijenata koji su bili na monoterapiji fenofibratom ili istovremeno
sa statinima. Povećanje vrijednosti kreatinina u serumu je generalno
stabilno tokom vremena bez dokaza o kontinuiranom povećanju kreatinina u
serumu kod dugotrajne terapije i sa tendencijom vraćanja na osnovne
vrijednosti nakon prestanka liječenja.
Tokom kliničkih ispitivanja, 10% pacijenata je imalo povećanje
kreatinina u odnosu na početnu vrijednost veće od 30 mikromol/l pri
istovremenoj primjeni fenofibrata i simvastatina u odnosu na 4,4%
pacijenata koji su bili na monoterapiji statinom. 0,3% pacijenata koji
su bili na istovremenoj terapiji, imali su klinički značajno povećanje
vrijednosti kreatinina do > 200 mikromol/l.
Terapiju fenofibratom treba prekinuti u slučaju kada je vrijednost
kreatinina 50% iznad gornje granice normalnih vrijednosti. Preporučuje
se praćenje vrijednosti kreatinina tokom prva 3 mjeseca od uvođenja
terapije, a zatim periodično.
Pomoćne supstance:
Ovaj lijek sadrži laktozu monohidrat pa pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjima intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tako da je
suštinski „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Oralni antikoagulansi
Fenofibrat pojačava efekat antikoagulanasa i može da poveća rizik od
krvarenja. Preporučuje se da se doze antikoagulanasa smanje za jednu
trećinu na početku liječenja, a potom ukoliko je potrebno da se
postepeno uskladi prema vrijednostima internacionalnog normalizovanog
odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR ).
Ciklosporin
Nekoliko teških slučajeva reverzibilnog oštećenja bubrežne funkcije je
prijavljeno tokom istovremene primjene fenofibrata i ciklosporina.
Bubrežna funkcija ovih pacijenata mora pažljivo da se prati i terapiju
fenofibratom treba prekinuti u slučaju veće promjene laboratorijskih
parametara.
Inhibitori HMG-CoA reduktaze i drugi fibrati
Rizik od ozbiljne mišićne toksičnosti povećava se ako se fibrati
istovremeno koriste sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze ili sa drugim
fibratima. Ovu terapijsku kombinaciju treba koristiti sa oprezom i
pacijenti se moraju pažljivo pratiti na pojavu znakova mišićne
toksičnosti (vidjeti dio 4.4).
Glitazoni
Nekoliko slučajeva reverzibilnog paradoksalnog smanjenja vrijednosti
HDL-holesterola opisano je prilikom istovremene primjene fenofibrata i
glitazona. Zbog toga se preporučuje praćenje vrijednosti HDL-holesterola
ukoliko se jedan od ovih ljekova dodaje drugom, a ako je vrijednost
HDL-holesterola isuviše mala treba prekinuti terapiju jednim od ova dva
lijeka.
Enzimi citohroma P450
In vitro studije na mikrozomima ljudske jetre ukazuju da fenofibrat i
fenofibrinska kiselina nijesu inhibitori citohroma (CYP) P450 izoformi
CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP1A2. Pri terapijskim koncentracijama oni
su slabi inhibitori CYP2C19 i CYP2A6 i blagi do umjereni inhibitori
CYP2C9.
Pacijenti kod kojih se u liječenju istovremeno koriste fenofibrati i
ljekovi sa uskim terapijskim indeksom, a koji se metabolišu putem
CYP2C19, CYP2A6 i CYP2C9 enzima, treba pažljivo da se prate. Ako je
potrebno, preporučuje se prilagođavanje doze ovih ljekova.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Kod životinja su uočeni reverzibini efekti na plodnost (vidjeti dio
5.3). Nema kliničkih podataka o uticaju na plodnost pri upotrebi lijeka
Lipanthyl 160.
Trudnoća
Nema adekvatnih kliničkih podataka o primjeni fenofibrata kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na teratogene efekte.
Embriotoksičnost je prikazana pri dozama koje izazivaju toksičnost kod
majke (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Stoga,
lijek Lipanthyl 160, treba propisivati trudnicama samo nakon pažljive
procjene odnosa koristi i rizika.
Dojenje
Nije poznato da li se fenofibrat i/ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče.
Stoga fenofibrat ne treba koristiti tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lipanthyl 160 mg nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće opisane neželjene reakcije u toku primjene fenofibrata su
digestivni ili gastrointestinalni poremećaji.
Sljedeći neželjeni efekti su primećeni tokom placebo kontrolisanih
kliničkih ispitivanja (n=2344) i postmarketinških ispitivanja sa dolje
navedenom učestalošću:
+--------------------+--------------------+-----------------+-------------------+-------------+-------------------+
| MedDRA klasa | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma | Nepoznato (ne |
| sistema organa | | ≥1/1.000, | | rijetko | može se |
| | ≥1/100, <1/10 | <1/100 | ≥1/10000, <1/1000 | <1/10000 | procijeniti na |
| | | | | uključujući | osnovu dostupnih |
| | | | | izolovane | podataka) |
| | | | | slučajeve | |
+:===================+:===================+:================+:==================+:============+:==================+
| Poremećaji krvi i | | | Smanjene | | |
| limfnog sistema | | | vrijednosti | | |
| | | | hemoglobina | | |
| | | | | | |
| | | | Smanjen broj | | |
| | | | leukocita | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-------------------+-------------+-------------------+
| Poremećaji | | | Hipersenzitivnost | | |
| imunskog sistema | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-------------------+-------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja | | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-------------------+-------------+-------------------+
| Vaskularni | | Tromboembolija | | | |
| poremećaji | | (plućna | | | |
| | | embolija, | | | |
| | | tromboza | | | |
| | | dubokih vena)* | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-------------------+-------------+-------------------+
| Respiratorni, | | | | | Intersticijalna |
| torakalni i | | | | | bolest pluća^(a) |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-------------------+-------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | Gastrointestinalni | Pankreatitis* | | | |
| poremećaji | znaci i simptomi | | | | |
| | (abdominalni bol, | | | | |
| | mučnina, | | | | |
| | povraćanje, | | | | |
| | dijareja nadutost) | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-------------------+-------------+-------------------+
| Hepatobilijarni | Povećane | Holelitijaza | Hepatitis | | Žutica, |
| poremećaji | vrijednosti | (vidjeti dio | | | komplikacije |
| | transaminaza | 4.4) | | | holelitijaze^(a) |
| | | | | | (npr. |
| | (vidjeti dio 4.4) | | | | holecistitis, |
| | | | | | holangitis, |
| | | | | | bilijarne kolike) |
+--------------------+--------------------+-----------------+-------------------+-------------+-------------------+
| Poremećaji kože i | | Kožna | Alopecija | | Teške reakcije na |
| potkožnog tkiva | | preosjetljivost | | | koži^(a) (npr. |
| | | (npr. raš, | Reakcije | | multiformni |
| | | pruritus, | fotosenzitivnosti | | eritem, |
| | | urtikarija) | | | Steven-Jonhson-ov |
| | | | | | sindrom, toksična |
| | | | | | epidermalna |
| | | | | | nekroliza) |
+--------------------+--------------------+-----------------+-------------------+-------------+-------------------+
| Poremećaji | | Poremećaji | | | Rabdomioliza^(a) |
| | | mišića | | | |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| sistema i vezivnog | | (npr. | | | |
| tkiva | | mijalgija, | | | |
| | | | | | |
| | | miozitis, | | | |
| | | grčevi i | | | |
| | | | | | |
| | | slabost u | | | |
| | | | | | |
| | | mišićima) | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-------------------+-------------+-------------------+
| Poremećaji | | Seksualna | | | |
| | | | | | |
| reproduktivnog | | disfunkcija | | | |
| | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-------------------+-------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | | | | | Zamor^(a) |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| primjene | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-------------------+-------------+-------------------+
| Ispitivanja | Povećane | Povećane | Povećane | | |
| | vrijednosti | vrijednosti | vrijednosti uree | | |
| | homocisteina u | kreatinina u | u krvi | | |
| | krvi** | krvi | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-------------------+-------------+-------------------+
*U FIELD studiji, randomizovanom placebo kontrolisanom ispitivanju
sprovedenom na 9795 pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, primijećen
je statistički značajan porast učestalosti pankreatitisa kod pacijenata
koji su primali fenofibrat u poređenju sa pacijentima koji su primali
placebo (0,8% prema 0,5%; p = 0,031). U istoj studiji je primijećen
statistički značajan porast incidence plućne embolije (0,7% u placebo
grupi u odnosu 1,1% u grupi koja je primala fenofibrat; p = 0,022) i
statistički neznačajno povećanje tromboza dubokih vena bez statističkog
značaja (placebo: 1,0% [48/4.900 pacijenata] u odnosu na grupu koja je
primala fenofibrat: 1,4% [67/4.895 pacijenata]; p = 0,074).
**U FIELD studiji prosječno povećanje vrijednosti homocisteina u krvi
kod pacijenata koji su primali fenofibrat bilo je 6,5 mikromol/L i bilo
je reverzibilno nakon prestanka primjene fenofibrata. Povećan rizik od
venskih trombotskih događaja može biti u vezi sa povećanim vrijednostima
homocisteina. Klinički značaj ovog nalaza nije jasan.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Opisani su sporadični slučajevi predoziranja fenofibratom. U većini
slučajeva nije bilo simptoma predoziranja.
Ne postoji specifičan antidot. Ako se sumnja na predoziranje, terapija
je simptomatska i primjenjuju se odgovarajuće adekvatne suportivne mere.
Fenofibrat se ne može eliminisati hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Sredstva koja smanjuju lipide u serumu
(hipolipemici). Ljekovi koji smanjuju vrijednosti holesterola i
triglicerida; Fibrati
ATC kod: C10AB05
Fenofibrat je derivat fibrinske kiseline, čiji su efekti izmjene
lipidnog statusa kod ljudi posredovani aktivacijom peroksizomalnog
proliferativnog aktivirajućeg receptora tipa alfa (PPARα).
Aktivacijom PPARα, fenofibrati povećavaju lipolizu i eliminaciju iz
plazme aterogenih čestica bogatih trigliceridima aktivacijom
lipoproteinske lipaze i smanjenom produkcijom apolipoproteina CIII.
Aktivacija PPARα takođe indukuje i porast sinteze apolipoproteina AI i
AII.
Navedeni efekti fenofibrata na lipoproteine dovode do smanjenja frakcije
veoma male i male gustine lipoproteina (VLDL i LDL), koje sadrže
apoliprotein B i povećanja lipoproteinske frakcije velike gustine (HDL)
koja sadrži apolipoprotein AI i AII.
Pored toga, kroz modulaciju sinteze i katabolizma VLDL frakcija,
fenofibrat povećava klirens LDL i smanjuje LDL frakciju male gustine,
čiji nivoi su povećani kod aterogenog-lipoproteinskog fenotipa, što je
čest poremećaj kod pacijenata sa rizikom od koronarne bolesti.
Tokom kliničkog ispitivanja fenofibrata, nivo ukupnog holesterola je
smanjen za 20 do 25%, triglicerida za 40 do 55% i HDL holesterola je
povećan za 10 do 30%.
Kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, kod kojih se koncentracija LDL
holesterola smanjila za 20 do 35%, ukupni efekat na nivo holesterola
rezultirao je padom u odnosima ukupni holesterol/HDL holesterol, LDL
holesterol/HDL holesterol i Apo B/Apo AI, a svi su oni markeri
aterogenog rizika.
Dokazano je da liječenje fenofibratom može da smanji pojavu srčane
bolesti, ali nije dokazano da smanjuje sve uzroke smrtnosti kod primarne
ili sekundarne prevencije od kardiovaskularnih bolesti.
ACCORD studija (engl. The Action to Control Cardiovascular Risk in
Diabetes) bila je randomizovana, placebo kontrolisana studija na 5518
pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 liječenih fenofibratom pored
simvastatina. Kombinovana terapija fenofibratom i simvastatinom nije
pokazala značajne razlike u poređenju sa monoterapijom simvastatinom u
primarnim ishodima infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara
bez smrtnog ishoda i kardiovaskularne smrti (koeficijent rizika [HR]
0,92; 95% CI 0,79-1,08; p = 0,32; smanjenje apsolutnog rizika: 0,74%). U
prethodno izdvojenoj podgrupi pacijenata sa dislipidemijom u kojoj je
bila trećina pacijenata sa najnižim vrijednostima HDL holesterola (≤ 34
mg/dl ili 0,88 mmol/l) i trećina pacijenata sa najvišim vrijednostima
triglicerida (≥ 204 mg/dl ili 2,3 mmol/l) na početku studije,
kombinovana terapija fenofibrata i simvastatina pokazuje relativno
smanjenje od 31% u poređenju sa monoterapijom simvastatinom po pitanju
primarnih parametara (koeficijent rizika [HR] 0,69; 95% CI 0,49-0,97;
p=0,03; smanjenje apsolutnog rizika: 4,95%). Druga analiza prethodno
izdvojene podgrupe je pokazala statistički značajnu interakciju
liječenja prema polu pacijenata (p=0,01) ukazujući na moguću korist
kombinovane terapije kod muškaraca (p=0,037), ali i mogućnost povećanog
rizika po pitanju primarnih ishoda kod žena kod kojih se primjenjuje
kombinovana terapija u poređenju sa monoterapijom simvastatinom
(p=0,069). Ovakva interakcija nije uočena kod prethodno navedene
podgrupe pacijenata sa dislipidemijom, ali takođe nije jasna ni korist
kombinovane terapije kod žena sa dislipidemijom, pa se moguć štetan
efekat u ovoj podgrupi ne može isključiti.
Ekstravaskularni depoi holesterola (tetivni i tuberozni ksantomi) mogu
se značajno smanjiti ili potpuno eliminisati tokom terapije
fenofibratom.
Kod pacijenta sa povišenim nivoom fibrinogena liječenih fenofibratom
uočeno je znatno smanjenje fibrinogena, kao i kod pacijenata sa
povišenim nivoima Lp(a). Ostali markeri zapaljenja. kao što je
C-reaktivni protein, smanjuju su terapijom fenofibratom.
Urikozurični efekat fenofibrata, koji dovodi do smanjenja nivoa mokraćne
kiseline za 25%, može biti dodatna korist u liječenju dislipidemičnih
pacijenata sa hiperurikemijom.
Fenofibrat pokazuje antiagregacijski efekat na trombocite kod životinja
i u kliničkim studijama, koje pokazuju smanjenje agregacije trombocita
indukovanih ADP-om, arahidonskom kiselinom i epinefrinom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Lijek Lipanthyl 160 film tablete sadrže 160 mg mikronizovanog
fenofibrata koji ima veću bioraspoloživost u poređenju sa prethodnom
formulacijom.
Resorpcija
Maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) postiže se u roku od 4 do 5
sati nakon oralne primjene. Koncentracije lijeka u plazmi stabilne su
tokom kontinuiranog liječenja kod svih pacijenata.
Resorpcija fenofibrata se povećava ako se lijek uzima sa hranom.
Distribucija
Fenofibrinska kiselina se čvrsto vezuje za albumine plazme (više od
99%).
Metabolizam i eliminacija
Nakon oralne primjene, fenofibrat se brzo hidrolizuje esterazama do
aktivnog metabolita fenofibrinske kiseline. Nepromijenjeni fenofibrat se
ne može detektovati u plazmi. Fenofibrat nije supstrat enzima CYP 3A4.
Mikrozomalni metabolizam jetre nije uključen.
Lijek se uglavnom izlučuje putem urina. Potpuna eliminacija lijeka
postiže se u toku 6 dana.
Fenofibrat se uglavnom izlučuje u obliku fenofibrinske kiseline i njenih
glukuronidnih konjugata. Kod starijih pacijenata ukupni plazma klirens
fenofibrinske kiseline se ne mijenja.
Kinetičke studije poslije pojedinačne i ponovljene oralne primjene
lijeka pokazale su da se lijek ne akumulira. Fenofibrinska kiselina se
ne eliminiše hemodijalizom.
Poluvrijeme eliminacije fenofibrinske kiseline je oko 20 sati.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U tromjesečnoj pretkliničkoj studiji oralne primjene fenofibrinske
kiseline na pacovima aktivnim metabolitom fenofibrata, uočeni su
toksičnost na skeletnim mišićima (posebno onim bogatim vlaknima tipa I)
i srčana degeneracija, anemija i smanjenje tjelesne mase. Toksičnost na
skeletnim mišićima nije uočena pri dozama do 30 mg/kg (oko 17 puta veća
izloženost u odnosu na maksimalnu preporučenu dozu za ljude). Nije
uočena kardiomiotoksičnost pri izloženosti dozama oko 3 puta većim od
maksimalne preporučene doze za ljude. Reverzibilni ulkusi i erozije u
gastrointestinalnom traktu javili su se kod pasa tretiranih tokom tri
mjeseca. Nijesu uočene gastrointestinalne lezije u studiji izloženosti
oko 5 puta većoj od maksimalne preporučene doze za ljude.
Studije mutagenosti fenofibrata bile su negativne.
Kod pacova i miševa primijećeni su tumori jetre pri visokim dozama, što
je pripisano proliferaciji peroksizoma. Ove promjene su specifične za
male glodare i nijesu primijećene kod drugih životinjskih vrsta. Ovo
nema terapijski značaj za upotrebu kod ljudi.
Studije na miševima, pacovima i kunićima nijesu pokazale teratogene
efekte. Embriotoksični efekti su primijećeni pri dozama koje su u opsegu
maternalne toksičnosti. Produženje gestacionog perioda i poteškoće
prilikom porođaja primijećene su pri visokim dozama. Efekti fenofibrata
na fertilitet nijesu uočeni.
Reverzibilna hipospermija, vakuolizacija testisa i nezrelost jajnika je
uočena u studiji toksičnosti ponovljene doze sa fenofibrinskom kiselinom
kod mladih pasa. Efekti na plodnost nijesu primijećeni u pretkliničkim
studijama reproduktivne toksičnosti sprovedenim sa fenofibratom.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
natrijum laurilsulfat
laktoza monohidrat
povidon
krospovidon
celuloza, mikrokristalna
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
natrijum stearilfumarat
Film omotač tablete (Opadry® OY-B-28920):
polivinil alkohol
titan dioksid
talk
lecitin iz soje
ksantan guma
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30ºC, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/PE/PVDC/Al blister koji sadrži 10
film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.,
Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1676 – 2898
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.01.2018. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 09.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Lipanthyl 160, 160 mg, film tableta
INN: fenofibrat
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 160 mg fenofibrata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 138,4 mg laktoze monohidrata i 0,56 mg
lecitina iz soje.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Bijela, duguljasta film tableta s utisnutom oznakom „160“ na jednoj
strani tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Lipanthyl 160 je indikovan kao dodatak dijeti i drugim
nefarmakološkim mjerama (npr. vježbanje, smanjenje tjelesne mase) u
sljedećim situacijama:
- terapija teške hipertrigliceridemije sa ili bez smanjene vrijednosti
HDL holesterola
- mješovita hiperlipidemija kada je upotreba statina kontraindikovana
ili kada je osoba netolerantna na statine
- mješovita hiperlipidemija kod pacijenata sa visokim kardiovaskularnim
rizikom, kao dodatak terapiji statinima, kada vrijednosti triglicerida
i HDL holesterola nijesu adekvatno kontrolisane.
4.2. Doziranje i način primjene
Dijetetski režim započet prije započinjanja terapije treba nastaviti.
Odgovor na terapiju treba pratiti određivanjem vrijednosti serumskih
lipida. Ako adekvatan odgovor nije postignut nakon nekoliko mjeseci
(npr. 3 mjeseca), treba razmotriti dopunske ili druge terapijske mjere.
Doziranje
Odrasli:
Preporučena doza je jedna tableta od 160 mg fenofibrata jednom dnevno.
Pacijenti koji trenutno koriste kapsule od 200 mg fenofibrata mogu preći
na jednu tabletu fenofibrata od 160 mg bez dodatnog prilagođavanja doze.
Posebne populacije
Stariji pacijenti (≥ 65 godina):
Nije potrebno prilagođavanje doze. Preporučuje se uobičajena doza, osim
kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega sa glomerularnom
filtracijom < 60 ml/min/1,73 m² (vidjeti dio Pacijenti sa oštećenjem
funkcije bubrega).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:
Fenofibrat se ne smije upotrebljavati kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega, definisanim kao procijenjena brzina
glomerularne filtracije eGFR < 30 ml/min na 1,73 m². Ukoliko je eGFR
između 30 i 59 ml/min na 1,73 m², doza fenofibrata ne smije da bude veća
od 100 mg standardnog ili 67 mg mikronizovanog fenofibrata, jednom
dnevno.
Ukoliko se tokom praćenja, eGFR uporno smanjuje do < 30 ml/min na 1,73
m², treba prekinuti terapiju fenofibratom.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:
Ne preporučuje se primjena lijeka Lipanthyl 160 mg kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije jetre usljed nedostatka podataka.
Pedijatrijska populacija:
Bezbjednost i efikasnost fenofibrata kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina nije ustanovljena. Podaci nijesu dostupni. Upotreba
fenofibrata se ne preporučuje kod pacijenata mlađih od 18 godina.
Način primjene:
Tablete treba progutati cijele, za vrijeme jela.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
- Insuficijencija jetre (uključujući bilijarnu cirozu i neobjašnjiv
perzistentan poremećaj funkcije jetre)
- Poznata oboljenja žučne kese
- Teška renalna insuficijencija (procijenjena brzina glomerularne
filtracije < 30 ml/min/1,73 m²)
- Hronični ili akutni pankreatitis sa izuzetkom akutnog pankreatitisa
uzrokovanog teškom hipertrigliceridemijom
- Poznata fotoalergija ili fototoksična reakcija tokom terapije sa
fibratima ili ketoprofenom
Lijek Lipanthyl 160 mg ne treba da uzimaju pacijenti preosjetljivi
(alergični) na kikiriki, ulje kikirikija, lecitin iz soje ili slične
proizvode, zbog rizika od pojave reakcija preosjetljivosti.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sekundarni uzroci hiperlipidemije:
Sekundarni uzroci hiperholesterolemije, kao što su nekontrolisani
dijabetes melitus tipa 2, hipotireoidizam, nefrotski sindrom,
disproteinemija, opstruktivne bolesti jetre ili alkoholizam, treba da
budu adekvatno liječeni prije početka terapije fenofibratom. Sekundarno
uzrokovana hiperholesterolemija dovedena u vezu sa farmakološkim
liječenjem može se pojaviti tokom terapije diureticima,
beta-blokatorima, estrogenima, progestagenima, kombinovanim oralnim
kontraceptivima, imunosupresivima i inhibitorima proteaze. U ovim
slučajevima trebalo bi utvrditi da li je hiperlipidemija primarne ili
sekundarne prirode (moguće povećanje vrijednosti lipida izazvanih ovim
terapijskim agensima).
Funkcija jetre:
Kao i kod drugih agenasa za smanjenje vrijednosti lipida, kod nekih
pacijenata su opisane povišene vrijednosti transaminaza. U većini
slučajeva povišene vrijednosti transaminaza su prolazne, male i
asimptomatske. Preporučuje se da se vrijednosti transaminaza prate svaka
3 mjeseca tokom prvih 12 mjeseci od početka liječenja, i nakon toga
povremeno. Potreban je oprez kod pacijenata kod kojih dolazi do
povećanja vrijednosti transaminaza i terapiju treba prekinuti ako se
vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST tj. SGOT) i alanin
aminotransferaze (ALT tj. SGPT) povećavaju više od 3 puta od gornje
granice normalnih vrijednosti. Ako se pojave simptomi koji ukazuju na
hepatitis (npr. žutica, pruritus) treba uraditi laboratorijske testove i
ako se simptomi potvrde, terapiju fenofibratom treba obustaviti.
Pankreas:
Pankreatitis je opisan kod pacijenata koji su uzimali frenofibrat
(vidjeti odjeljke 4.3 i 4.8). Ova pojava može predstavljati nedostatak
efikasnosti kod pacijenata sa teškom hipertrigliceridemijom, ili
direktan efekat lijeka ili sekundarni fenomen koji je rezultat kamena
ili pijeska u bilijarnom traktu, sa opstrukcijom zajedničkog žučnog
kanala.
Mišići:
Pri upotrebi fibrata i drugih hipolipemika opisana je mišićna
toksičnost, uključujući rijetke slučajeve rabdomiolize, sa ili bez
bubrežne insuficijencije. Incidenca mišićne toksičnosti povećava se kod
pacijenata sa hipoalbuminemijom i prethodnom renalnom insuficijencijom.
Pacijenti sa predisponirajućim faktorima za miopatiju i/ili
rabdomiolizu, uključujući osobe starije od 70 godina, osobe sa ličnom
ili porodičnom anamnezom nasljednih poremećaja mišića, oštećenjem
funkcije bubrega, hipotireoidizmom ili visokim unosom alkohola, mogu
imati povećani rizik od razvoja rabdomiolize. Za ove pacijente, korist i
rizik terapije fenofibratom treba pažljivo razmotriti.
Mišićnu toksičnost treba očekivati kod pacijenata sa difuznom
mijalgijom, miozitisom, grčevima u mišićima i mišićnom slabošću i/ili
znatnim povećanjem kreatin fosfokinaze CPK (preko 5 puta iznad gornje
granice normalnih vrijednosti). U navedenim slučajevima terapiju
fenofibratom treba prekinuti.
Rizik od mišićne toksičnosti može se povećati ako se lijek istovremeno
primjenjuje sa drugim fibratom ili inhibitorom HMG-CoA reduktaze,
posebno kod već postojeće mišićne slabosti. Zbog toga je istovremena
primjena fenofibrata i inhibitora HMG-CoA reduktaze ili drugog fibrata
namijenjena pacijentima sa teškom kombinovanom dislipidemijom i visokim
kardiovaskularnim rizikom, a kod kojih u anamnezi nema poremećaja
mišića. Kod ovih pacijenata neophodno je pažljivo pratiti potencijalne
znake mišićne toksičnosti.
Renalna funkcija:
Lijek Lipanthyl 160 mg je kontraindikovan kod teškog oštećenja funkcije
bubrega (vidjeti dio 4.3).
Lijek Lipanthyl 160 mg treba pažljivo primjenjivati kod pacijenata sa
blagom do umjerenom renalnom insuficijencijom. Kod pacijenata kod kojih
procijenjena brzina glomerularne filtracije iznosi 30 do 59 ml/min/1,73
m² dozu treba individualno prilagoditi (vidjeti dio 4.2).
Reverzibilna povećanja vrijednosti kreatinina u serumu zabilježena su
kod pacijenata koji su bili na monoterapiji fenofibratom ili istovremeno
sa statinima. Povećanje vrijednosti kreatinina u serumu je generalno
stabilno tokom vremena bez dokaza o kontinuiranom povećanju kreatinina u
serumu kod dugotrajne terapije i sa tendencijom vraćanja na osnovne
vrijednosti nakon prestanka liječenja.
Tokom kliničkih ispitivanja, 10% pacijenata je imalo povećanje
kreatinina u odnosu na početnu vrijednost veće od 30 mikromol/l pri
istovremenoj primjeni fenofibrata i simvastatina u odnosu na 4,4%
pacijenata koji su bili na monoterapiji statinom. 0,3% pacijenata koji
su bili na istovremenoj terapiji, imali su klinički značajno povećanje
vrijednosti kreatinina do > 200 mikromol/l.
Terapiju fenofibratom treba prekinuti u slučaju kada je vrijednost
kreatinina 50% iznad gornje granice normalnih vrijednosti. Preporučuje
se praćenje vrijednosti kreatinina tokom prva 3 mjeseca od uvođenja
terapije, a zatim periodično.
Pomoćne supstance:
Ovaj lijek sadrži laktozu monohidrat pa pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjima intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tako da je
suštinski „bez natrijuma“.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Oralni antikoagulansi
Fenofibrat pojačava efekat antikoagulanasa i može da poveća rizik od
krvarenja. Preporučuje se da se doze antikoagulanasa smanje za jednu
trećinu na početku liječenja, a potom ukoliko je potrebno da se
postepeno uskladi prema vrijednostima internacionalnog normalizovanog
odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR ).
Ciklosporin
Nekoliko teških slučajeva reverzibilnog oštećenja bubrežne funkcije je
prijavljeno tokom istovremene primjene fenofibrata i ciklosporina.
Bubrežna funkcija ovih pacijenata mora pažljivo da se prati i terapiju
fenofibratom treba prekinuti u slučaju veće promjene laboratorijskih
parametara.
Inhibitori HMG-CoA reduktaze i drugi fibrati
Rizik od ozbiljne mišićne toksičnosti povećava se ako se fibrati
istovremeno koriste sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze ili sa drugim
fibratima. Ovu terapijsku kombinaciju treba koristiti sa oprezom i
pacijenti se moraju pažljivo pratiti na pojavu znakova mišićne
toksičnosti (vidjeti dio 4.4).
Glitazoni
Nekoliko slučajeva reverzibilnog paradoksalnog smanjenja vrijednosti
HDL-holesterola opisano je prilikom istovremene primjene fenofibrata i
glitazona. Zbog toga se preporučuje praćenje vrijednosti HDL-holesterola
ukoliko se jedan od ovih ljekova dodaje drugom, a ako je vrijednost
HDL-holesterola isuviše mala treba prekinuti terapiju jednim od ova dva
lijeka.
Enzimi citohroma P450
In vitro studije na mikrozomima ljudske jetre ukazuju da fenofibrat i
fenofibrinska kiselina nijesu inhibitori citohroma (CYP) P450 izoformi
CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP1A2. Pri terapijskim koncentracijama oni
su slabi inhibitori CYP2C19 i CYP2A6 i blagi do umjereni inhibitori
CYP2C9.
Pacijenti kod kojih se u liječenju istovremeno koriste fenofibrati i
ljekovi sa uskim terapijskim indeksom, a koji se metabolišu putem
CYP2C19, CYP2A6 i CYP2C9 enzima, treba pažljivo da se prate. Ako je
potrebno, preporučuje se prilagođavanje doze ovih ljekova.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Kod životinja su uočeni reverzibini efekti na plodnost (vidjeti dio
5.3). Nema kliničkih podataka o uticaju na plodnost pri upotrebi lijeka
Lipanthyl 160.
Trudnoća
Nema adekvatnih kliničkih podataka o primjeni fenofibrata kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na teratogene efekte.
Embriotoksičnost je prikazana pri dozama koje izazivaju toksičnost kod
majke (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Stoga,
lijek Lipanthyl 160, treba propisivati trudnicama samo nakon pažljive
procjene odnosa koristi i rizika.
Dojenje
Nije poznato da li se fenofibrat i/ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče.
Stoga fenofibrat ne treba koristiti tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lipanthyl 160 mg nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešće opisane neželjene reakcije u toku primjene fenofibrata su
digestivni ili gastrointestinalni poremećaji.
Sljedeći neželjeni efekti su primećeni tokom placebo kontrolisanih
kliničkih ispitivanja (n=2344) i postmarketinških ispitivanja sa dolje
navedenom učestalošću:
+--------------------+--------------------+-----------------+-------------------+-------------+-------------------+
| MedDRA klasa | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma | Nepoznato (ne |
| sistema organa | | ≥1/1.000, | | rijetko | može se |
| | ≥1/100, <1/10 | <1/100 | ≥1/10000, <1/1000 | <1/10000 | procijeniti na |
| | | | | uključujući | osnovu dostupnih |
| | | | | izolovane | podataka) |
| | | | | slučajeve | |
+:===================+:===================+:================+:==================+:============+:==================+
| Poremećaji krvi i | | | Smanjene | | |
| limfnog sistema | | | vrijednosti | | |
| | | | hemoglobina | | |
| | | | | | |
| | | | Smanjen broj | | |
| | | | leukocita | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-------------------+-------------+-------------------+
| Poremećaji | | | Hipersenzitivnost | | |
| imunskog sistema | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-------------------+-------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | | Glavobolja | | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-------------------+-------------+-------------------+
| Vaskularni | | Tromboembolija | | | |
| poremećaji | | (plućna | | | |
| | | embolija, | | | |
| | | tromboza | | | |
| | | dubokih vena)* | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-------------------+-------------+-------------------+
| Respiratorni, | | | | | Intersticijalna |
| torakalni i | | | | | bolest pluća^(a) |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-------------------+-------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | Gastrointestinalni | Pankreatitis* | | | |
| poremećaji | znaci i simptomi | | | | |
| | (abdominalni bol, | | | | |
| | mučnina, | | | | |
| | povraćanje, | | | | |
| | dijareja nadutost) | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-------------------+-------------+-------------------+
| Hepatobilijarni | Povećane | Holelitijaza | Hepatitis | | Žutica, |
| poremećaji | vrijednosti | (vidjeti dio | | | komplikacije |
| | transaminaza | 4.4) | | | holelitijaze^(a) |
| | | | | | (npr. |
| | (vidjeti dio 4.4) | | | | holecistitis, |
| | | | | | holangitis, |
| | | | | | bilijarne kolike) |
+--------------------+--------------------+-----------------+-------------------+-------------+-------------------+
| Poremećaji kože i | | Kožna | Alopecija | | Teške reakcije na |
| potkožnog tkiva | | preosjetljivost | | | koži^(a) (npr. |
| | | (npr. raš, | Reakcije | | multiformni |
| | | pruritus, | fotosenzitivnosti | | eritem, |
| | | urtikarija) | | | Steven-Jonhson-ov |
| | | | | | sindrom, toksična |
| | | | | | epidermalna |
| | | | | | nekroliza) |
+--------------------+--------------------+-----------------+-------------------+-------------+-------------------+
| Poremećaji | | Poremećaji | | | Rabdomioliza^(a) |
| | | mišića | | | |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| sistema i vezivnog | | (npr. | | | |
| tkiva | | mijalgija, | | | |
| | | | | | |
| | | miozitis, | | | |
| | | grčevi i | | | |
| | | | | | |
| | | slabost u | | | |
| | | | | | |
| | | mišićima) | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-------------------+-------------+-------------------+
| Poremećaji | | Seksualna | | | |
| | | | | | |
| reproduktivnog | | disfunkcija | | | |
| | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-------------------+-------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | | | | | Zamor^(a) |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| primjene | | | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-------------------+-------------+-------------------+
| Ispitivanja | Povećane | Povećane | Povećane | | |
| | vrijednosti | vrijednosti | vrijednosti uree | | |
| | homocisteina u | kreatinina u | u krvi | | |
| | krvi** | krvi | | | |
+--------------------+--------------------+-----------------+-------------------+-------------+-------------------+
*U FIELD studiji, randomizovanom placebo kontrolisanom ispitivanju
sprovedenom na 9795 pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, primijećen
je statistički značajan porast učestalosti pankreatitisa kod pacijenata
koji su primali fenofibrat u poređenju sa pacijentima koji su primali
placebo (0,8% prema 0,5%; p = 0,031). U istoj studiji je primijećen
statistički značajan porast incidence plućne embolije (0,7% u placebo
grupi u odnosu 1,1% u grupi koja je primala fenofibrat; p = 0,022) i
statistički neznačajno povećanje tromboza dubokih vena bez statističkog
značaja (placebo: 1,0% [48/4.900 pacijenata] u odnosu na grupu koja je
primala fenofibrat: 1,4% [67/4.895 pacijenata]; p = 0,074).
**U FIELD studiji prosječno povećanje vrijednosti homocisteina u krvi
kod pacijenata koji su primali fenofibrat bilo je 6,5 mikromol/L i bilo
je reverzibilno nakon prestanka primjene fenofibrata. Povećan rizik od
venskih trombotskih događaja može biti u vezi sa povećanim vrijednostima
homocisteina. Klinički značaj ovog nalaza nije jasan.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Opisani su sporadični slučajevi predoziranja fenofibratom. U većini
slučajeva nije bilo simptoma predoziranja.
Ne postoji specifičan antidot. Ako se sumnja na predoziranje, terapija
je simptomatska i primjenjuju se odgovarajuće adekvatne suportivne mere.
Fenofibrat se ne može eliminisati hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Sredstva koja smanjuju lipide u serumu
(hipolipemici). Ljekovi koji smanjuju vrijednosti holesterola i
triglicerida; Fibrati
ATC kod: C10AB05
Fenofibrat je derivat fibrinske kiseline, čiji su efekti izmjene
lipidnog statusa kod ljudi posredovani aktivacijom peroksizomalnog
proliferativnog aktivirajućeg receptora tipa alfa (PPARα).
Aktivacijom PPARα, fenofibrati povećavaju lipolizu i eliminaciju iz
plazme aterogenih čestica bogatih trigliceridima aktivacijom
lipoproteinske lipaze i smanjenom produkcijom apolipoproteina CIII.
Aktivacija PPARα takođe indukuje i porast sinteze apolipoproteina AI i
AII.
Navedeni efekti fenofibrata na lipoproteine dovode do smanjenja frakcije
veoma male i male gustine lipoproteina (VLDL i LDL), koje sadrže
apoliprotein B i povećanja lipoproteinske frakcije velike gustine (HDL)
koja sadrži apolipoprotein AI i AII.
Pored toga, kroz modulaciju sinteze i katabolizma VLDL frakcija,
fenofibrat povećava klirens LDL i smanjuje LDL frakciju male gustine,
čiji nivoi su povećani kod aterogenog-lipoproteinskog fenotipa, što je
čest poremećaj kod pacijenata sa rizikom od koronarne bolesti.
Tokom kliničkog ispitivanja fenofibrata, nivo ukupnog holesterola je
smanjen za 20 do 25%, triglicerida za 40 do 55% i HDL holesterola je
povećan za 10 do 30%.
Kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, kod kojih se koncentracija LDL
holesterola smanjila za 20 do 35%, ukupni efekat na nivo holesterola
rezultirao je padom u odnosima ukupni holesterol/HDL holesterol, LDL
holesterol/HDL holesterol i Apo B/Apo AI, a svi su oni markeri
aterogenog rizika.
Dokazano je da liječenje fenofibratom može da smanji pojavu srčane
bolesti, ali nije dokazano da smanjuje sve uzroke smrtnosti kod primarne
ili sekundarne prevencije od kardiovaskularnih bolesti.
ACCORD studija (engl. The Action to Control Cardiovascular Risk in
Diabetes) bila je randomizovana, placebo kontrolisana studija na 5518
pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 liječenih fenofibratom pored
simvastatina. Kombinovana terapija fenofibratom i simvastatinom nije
pokazala značajne razlike u poređenju sa monoterapijom simvastatinom u
primarnim ishodima infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara
bez smrtnog ishoda i kardiovaskularne smrti (koeficijent rizika [HR]
0,92; 95% CI 0,79-1,08; p = 0,32; smanjenje apsolutnog rizika: 0,74%). U
prethodno izdvojenoj podgrupi pacijenata sa dislipidemijom u kojoj je
bila trećina pacijenata sa najnižim vrijednostima HDL holesterola (≤ 34
mg/dl ili 0,88 mmol/l) i trećina pacijenata sa najvišim vrijednostima
triglicerida (≥ 204 mg/dl ili 2,3 mmol/l) na početku studije,
kombinovana terapija fenofibrata i simvastatina pokazuje relativno
smanjenje od 31% u poređenju sa monoterapijom simvastatinom po pitanju
primarnih parametara (koeficijent rizika [HR] 0,69; 95% CI 0,49-0,97;
p=0,03; smanjenje apsolutnog rizika: 4,95%). Druga analiza prethodno
izdvojene podgrupe je pokazala statistički značajnu interakciju
liječenja prema polu pacijenata (p=0,01) ukazujući na moguću korist
kombinovane terapije kod muškaraca (p=0,037), ali i mogućnost povećanog
rizika po pitanju primarnih ishoda kod žena kod kojih se primjenjuje
kombinovana terapija u poređenju sa monoterapijom simvastatinom
(p=0,069). Ovakva interakcija nije uočena kod prethodno navedene
podgrupe pacijenata sa dislipidemijom, ali takođe nije jasna ni korist
kombinovane terapije kod žena sa dislipidemijom, pa se moguć štetan
efekat u ovoj podgrupi ne može isključiti.
Ekstravaskularni depoi holesterola (tetivni i tuberozni ksantomi) mogu
se značajno smanjiti ili potpuno eliminisati tokom terapije
fenofibratom.
Kod pacijenta sa povišenim nivoom fibrinogena liječenih fenofibratom
uočeno je znatno smanjenje fibrinogena, kao i kod pacijenata sa
povišenim nivoima Lp(a). Ostali markeri zapaljenja. kao što je
C-reaktivni protein, smanjuju su terapijom fenofibratom.
Urikozurični efekat fenofibrata, koji dovodi do smanjenja nivoa mokraćne
kiseline za 25%, može biti dodatna korist u liječenju dislipidemičnih
pacijenata sa hiperurikemijom.
Fenofibrat pokazuje antiagregacijski efekat na trombocite kod životinja
i u kliničkim studijama, koje pokazuju smanjenje agregacije trombocita
indukovanih ADP-om, arahidonskom kiselinom i epinefrinom.
5.2. Farmakokinetički podaci
Lijek Lipanthyl 160 film tablete sadrže 160 mg mikronizovanog
fenofibrata koji ima veću bioraspoloživost u poređenju sa prethodnom
formulacijom.
Resorpcija
Maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) postiže se u roku od 4 do 5
sati nakon oralne primjene. Koncentracije lijeka u plazmi stabilne su
tokom kontinuiranog liječenja kod svih pacijenata.
Resorpcija fenofibrata se povećava ako se lijek uzima sa hranom.
Distribucija
Fenofibrinska kiselina se čvrsto vezuje za albumine plazme (više od
99%).
Metabolizam i eliminacija
Nakon oralne primjene, fenofibrat se brzo hidrolizuje esterazama do
aktivnog metabolita fenofibrinske kiseline. Nepromijenjeni fenofibrat se
ne može detektovati u plazmi. Fenofibrat nije supstrat enzima CYP 3A4.
Mikrozomalni metabolizam jetre nije uključen.
Lijek se uglavnom izlučuje putem urina. Potpuna eliminacija lijeka
postiže se u toku 6 dana.
Fenofibrat se uglavnom izlučuje u obliku fenofibrinske kiseline i njenih
glukuronidnih konjugata. Kod starijih pacijenata ukupni plazma klirens
fenofibrinske kiseline se ne mijenja.
Kinetičke studije poslije pojedinačne i ponovljene oralne primjene
lijeka pokazale su da se lijek ne akumulira. Fenofibrinska kiselina se
ne eliminiše hemodijalizom.
Poluvrijeme eliminacije fenofibrinske kiseline je oko 20 sati.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U tromjesečnoj pretkliničkoj studiji oralne primjene fenofibrinske
kiseline na pacovima aktivnim metabolitom fenofibrata, uočeni su
toksičnost na skeletnim mišićima (posebno onim bogatim vlaknima tipa I)
i srčana degeneracija, anemija i smanjenje tjelesne mase. Toksičnost na
skeletnim mišićima nije uočena pri dozama do 30 mg/kg (oko 17 puta veća
izloženost u odnosu na maksimalnu preporučenu dozu za ljude). Nije
uočena kardiomiotoksičnost pri izloženosti dozama oko 3 puta većim od
maksimalne preporučene doze za ljude. Reverzibilni ulkusi i erozije u
gastrointestinalnom traktu javili su se kod pasa tretiranih tokom tri
mjeseca. Nijesu uočene gastrointestinalne lezije u studiji izloženosti
oko 5 puta većoj od maksimalne preporučene doze za ljude.
Studije mutagenosti fenofibrata bile su negativne.
Kod pacova i miševa primijećeni su tumori jetre pri visokim dozama, što
je pripisano proliferaciji peroksizoma. Ove promjene su specifične za
male glodare i nijesu primijećene kod drugih životinjskih vrsta. Ovo
nema terapijski značaj za upotrebu kod ljudi.
Studije na miševima, pacovima i kunićima nijesu pokazale teratogene
efekte. Embriotoksični efekti su primijećeni pri dozama koje su u opsegu
maternalne toksičnosti. Produženje gestacionog perioda i poteškoće
prilikom porođaja primijećene su pri visokim dozama. Efekti fenofibrata
na fertilitet nijesu uočeni.
Reverzibilna hipospermija, vakuolizacija testisa i nezrelost jajnika je
uočena u studiji toksičnosti ponovljene doze sa fenofibrinskom kiselinom
kod mladih pasa. Efekti na plodnost nijesu primijećeni u pretkliničkim
studijama reproduktivne toksičnosti sprovedenim sa fenofibratom.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
natrijum laurilsulfat
laktoza monohidrat
povidon
krospovidon
celuloza, mikrokristalna
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
natrijum stearilfumarat
Film omotač tablete (Opadry® OY-B-28920):
polivinil alkohol
titan dioksid
talk
lecitin iz soje
ksantan guma
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30ºC, u originalnom pakovanju, radi zaštite od
vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/PE/PVDC/Al blister koji sadrži 10
film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.,
Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1676 – 2898
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.01.2018. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 09.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine