Liburadone uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Liburadone, 200 mg, film tableta

Liburadone, 400 mg, film tableta

INN: pazopanib

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Liburadone, 200 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 200 mg pazopaniba (u obliku pazopanib
hidrohlorida).

Liburadone, 400 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 400 mg pazopaniba (u obliku pazopanib
hidrohlorida).

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Liburadone, 200 mg, film tableta

Ružičasta, duguljastog oblika, bikonveksna film tableta sa utisnutom
oznakom „200” na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.

Liburadone, 400 mg, film tableta

Ružičasta, duguljastog oblika, bikonveksna film tableta sa utisnutom
oznakom „400” na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Karcinom bubrežnih ćelija (engl. Renal Cell Carcinoma, RCC)

Lijek Liburadone je indikovan kao prva linija terapije kod odraslih
pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (RCC) i kod
pacijenata koji su prethodno primali terapiju citokinima za
uznapredovalu bolest.

Sarkom mekih tkiva (engl. Soft Tissue Sarcoma, STS)

Lijek Liburadone je indikovan u terapiji odraslih pacijenata sa
selektivnim podtipovima uznapredovalog sarkoma mekih tkiva (STS) koji su
prethodno primali hemioterapiju za metastatsku bolest ili kod kojih je
došlo do progresije bolesti u roku od 12 mjeseci nakon (neo)adjuvantne
terapije.

Efikasnost i bezbjednost su utvrđeni samo u određenim histološkim
podtipovima STS (vidjeti dio 5.1).

4.2. Doziranje i način primjene

Terapiju lijekom Liburadone treba da započne samo ljekar sa iskustvom u
primjeni ljekova za liječenje karcinoma (antineoplastične terapije).

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza pazopaniba u terapiji RCC ili STS je 800 mg jednom
dnevno.

Podešavanje doze

Dozu treba podešavati (niža ili viša doza) postepenim smanjivanjem ili
povećavanjem za po 200 mg, u zavisnosti od individualne podnošljivosti
pacijenta, kako bi se smanjile neželjene reakcije. Doza pazopaniba ne
smije da pređe 800 mg.

Pedijatrijska populacija

Pazopanib ne treba primjenjivati kod djece mlađe od 2 godine iz
bezbjednosnih razloga koji se odnose na rast i sazrijevanje organa
(vidjeti djelove 4.4 i 5.3).

Bezbjednost i efikasnost primjene pazopaniba kod djece uzrasta od 2 do
18 godina još uvijek nijesu ustanovljene.

Trenutno dostupni podaci su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali se
ne mogu dati preporuke za doziranje.

Stariji pacijenti

Podaci o primjeni pazopaniba kod pacijenata starosti 65 godina i
starijih su ograničeni. U kliničkim studijama pazopaniba kod pacijenata
sa karcinomom renalnih ćelija, nijesu uočene klinički značajne razlike u
bezbjednosti pazopaniba između pacijenata starosti najmanje 65 godina i
mlađih ispitanika. Kliničko iskustvo ne pokazuje razlike u odgovoru
između starijih i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti veća
osjetljivost kod nekih starijih pacijenata.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega vjerovatno neće imati klinički relevantan
uticaj na farmakokinetiku pazopaniba s obzirom na to da se pazopanib i
njegovi metaboliti u maloj količini izlučuju putem bubrega (vidjeti dio
5.2). Zbog toga nije potrebno podešavati dozu kod pacijenata sa
klirensom kreatinina iznad 30 ml/min. Kod pacijenata sa klirensom
kreatinina ispod 30 ml/min potreban je oprez, s obzirom na to da nema
iskustva o primjeni pazopaniba kod ove populacije pacijenata.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Preporuke za doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre
zasnivaju se na farmakokinetičkim studijama pazopaniba kod pacijenata sa
različitim stepenom oštećenja funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Prije
započinjanja i tokom terapije pazopanibom kod svih pacijenata treba
sprovesti testove za ispitivanje funkcije jetre kako bi se utvrdilo da
li imaju oštećenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.4). Kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre pazopanib treba
primjenjivati sa oprezom i pažljivim praćenjem podnošljivosti.
Preporučena doza je 800 mg pazopaniba, jednom dnevno kod pacijenata sa
blagim poremećajem serumskih parametara jetre (definisani kao normalne
vrijednosti bilirubina i kao bilo koji stepen povećanja vrijednosti
alanin aminotransferaze (ALT) ili kao povećane vrijednosti bilirubina (>
35% direktnog), najviše do 1.5 puta u odnosu na gornju granicu
referentnih vrijednosti (ULN), bez obzira na vrijednosti ALT).

Smanjenje doze pazopaniba na 200 mg, jednom dnevno se preporučuje kod
pacijenata sa umjereno teškim oštećenjem funkcije jetre (definisano kao
povećanje vrijednosti bilirubina > 1.5 do 3 puta u odnosu na gornju
granicu referentnih vrijednosti, bez obzira na vrijednost ALT) (vidjeti
dio 5.2).

Primjena pazopaniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (definisano kao ukupan bilirubin > 3 puta ULN
bez obzira na vrijednosti ALT).

Vidjeti dio 4.4 za praćenje funkcije jetre i modifikovanje doze u
slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane primjenom lijeka.

Način primjene

Pazopanib je namijenjen za oralnu primjenu. Potrebno je uzimati lijek
bez hrane, najmanje jedan sat prije ili dva sata poslije obroka (vidjeti
dio 5.2). Film tablete, treba uzeti sa vodom, cijele, bez lomljenja ili
mrvljenja (vidjeti dio 5.2).

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Dejstvo na jetru

Tokom primjene pazopaniba prijavljeni su slučajevi insuficijencije jetre
(uključujući i smrtne ishode). Pazopanib treba sa oprezom primjenjivati
i pažljivo pratiti kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
funkcije jetre. Kod pacijenata sa blagim poremećajem serumskih
parametara jetre (bilo normalne vrijednosti bilirubina i bilo koji
stepen povećanja vrijednosti ALT ili povećanje vrijednosti bilirubina do
najviše 1.5 puta ULN, bez obzira na vrijednost ALT) preporučena doza je
800 mg pazopaniba, jednom dnevno. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre (povećanje vrijednosti bilirubina > 1.5 do 3 puta ULN,
bez obzira na vrijednost ALT) preporučuje se primjena redukovane doze
pazopaniba od 200 mg, jednom dnevno (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Ne
preporučuje se primjena pazopaniba kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre (ukupna vrijednost bilirubina > 3 puta ULN, bez obzira na
vrijednost ALT) (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Izloženost pazopanibu kod
ovih pacijenata pri primjeni doze od 200 mg je značajno redukovana, ali
i znatno varira, sa vrijednostima koje se smatraju nedovoljnim da bi
obezbijedile klinički značajan efekat.

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom uočeno je povećanje vrijednosti
serumskih transaminaza (ALT, aspartat aminotransferaza [AST]) i
bilirubina (vidjeti dio 4.8). U većini slučajeva se radilo o izolovanom
povećanju vrijednosti ALT i AST, bez istovremenog povećanja vrijednosti
alkalne fosfataze ili bilirubina. Pacijenti stariji od 60 godina mogu
biti pod povećanim rizikom od pojave blagog (> 3x ULN) do teškog (> 8x
ULN) povećanja vrijednosti ALT. Pacijenti nosioci HLA-B*57:01 alela
imaju povećan rizik od povećanja vrijednosti ALT a koja su povezana sa
primjenom pazopaniba. Potrebno je pratiti funkciju jetre kod svih
pacijenata koji uzimaju pazopanib bez obzira na genotip i starost
(vidjeti dio 5.1).

Funkcionalne testove jetre treba sprovoditi prije započinjanja terapije
pazopanibom, a zatim u 3., 5., 7. i 9. nedjelji terapije, poslije toga u
3. i 4. mjesecu terapije uz dodatna ispitivanja, kada je klinički
indikovano. Periodično terstiranje treba nastaviti poslije 4. mjeseca
terapije.

Pogledati Tabelu 1 za smjernice modifikovanja doze kod pacijenata sa
početnom ukupnom vrijednošću bilirubina ≤ 1.5 puta ULN i početnim
vrijednostima AST i ALT ≤ 2 puta ULN:

Tabela 1 Modifikovanje doze u slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane
primjenom lijeka

+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Vrijednosti testova jetre | Modifikovanje doze |
+===================================+===================================+
| Povećanje vrijednosti | Nastaviti sa terapijom |
| transaminaza između 3 i 8 puta | pazopanibom uz nedjeljno |
| ULN | praćenje funkcije jetre, sve |
| | dok se nivo transaminaza ne |
| | vrati na 1. stepen ili na |
| | početne vrijednosti. |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Povećanje vrijednosti | Prekinuti primjenu pazopaniba |
| transaminaza > 8 puta ULN | sve dok se nivo transaminaza ne |
| | vrati na 1. stepen ili na |
| | početne vrijednosti. |
| | |
| | Ukoliko se smatra da je |
| | potencijalna korist od ponovnog |
| | uvođenja terapije pazopanibom |
| | veća od rizika od |
| | hepatotoksičnosti, treba |
| | primijeniti redukovanu dozu |
| | pazopaniba od 400 mg dnevno i |
| | jednom nedjeljno tokom 8 |
| | nedjelja određivati serumske |
| | testove funkcije jetre. Ukoliko |
| | nakon ponovnog uvođenja |
| | pazopaniba dođe do povećanja |
| | vrijednosti transaminaza > 3 |
| | puta ULN, treba trajno |
| | prekinuti terapiju pazopanibom. |
+-----------------------------------+-----------------------------------+
| Povećanje vrijednosti | Trajno prekinuti terapiju |
| transaminaza > 3 puta ULN | pazopanibom. |
| udruženo sa povećanjem | |
| vrijednosti bilirubina > 2 puta | Pacijente treba pratiti sve dok |
| ULN | se vrijednosti ne vrate na 1. |
| | stepen ili na početne |
| | vrijednosti. Pazopanib je |
| | inhibitor UGT1A1. Kod |
| | pacijenata sa Gilbert-ovim |
| | sindromom može doći do razvoja |
| | blage indirektne |
| | (nekonjugovane) |
| | hiperbilirubinemije. Pacijente |
| | koji imaju samo blagu |
| | indirektnu hiperbilirubinemiju, |
| | za koje se zna ili sumnja da |
| | imaju Gilbert-ov sindrom, i |
| | koji imaju povećane vrijednosti |
| | ALT > 3 puta ULN treba liječiti |
| | u skladu sa preporukama |
| | navedenim za izolovano |
| | povećanje vrijednosti ALT. |
+-----------------------------------+-----------------------------------+

Istovremena primjena pazopaniba i simvastatina povećava rizik od porasta
vrijednosti ALT (vidjeti dio 4.5) i zato je potreban oprez i pažljivo
praćenje pacijenata.

Hipertenzija

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježena je pojava
hipertenzije, uključujući i novodijagnostikovane simptomatske epizode
povišenog krvnog pritiska (hipertenzivne krize). Potrebno je detaljno
kontrolisati krvni pritisak prije uvođenja pazopaniba. Kod pacijenata
treba pratiti pojavu hipertenzije neposredno nakon započinjanja terapije
(ne kasnije od nedjelju dana nakon započinjanja terapije pazopanibom) i
to treba često ponavljati, kako bi se obezbijedila kontrola krvnog
pritiska. Povišene vrijednosti krvnog pritiska (sistolni krvni pritisak
≥ 150 mmHg ili dijastolni krvni pritisak ≥ 100 mmHg) se javljaju vrlo
rano tokom terapije (približno 40% slučajeva se javilo do 9. dana i
približno 90% slučajeva se javilo u prvih 18 nedjelja). Potrebno je
pratiti krvni pitisak i liječiti ga bez odlaganja primjenom
antihipertenzivne terapije i modifikovanjem doze pazopaniba (prekid i
ponovno uvođenje redukovanih doza zasnovano na kliničkoj procjeni)
(vidjeti djelove 4.2 i 4.8). Primjenu pazopaniba treba prekinuti ukoliko
su zabilježene hipertenzivne krize ili ukoliko je prisutna teška
hipertenzija koja se održava i pored antihipertenzivne terapije i
redukcije doze pazopaniba.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. Posterior
reversible encephalopathy syndrome, PRES)/Sindrom posteriorne
reverzibilne leukoencefalopatije (engl. Reversible posterior
leukoencephalopathy syndrome, RPLS)

Prijavljeni su slučajevi PRES/RPLS koji su bili povezani sa primjenom
pazopaniba. PRES/RPLS se mogu manifestovati glavoboljom, hipertenzijom,
epileptičnim napadima, letargijom, konfuzijom, gubitkom vida i ostalim
vizuelnim i neurološkim poremećajima i mogu imati smrtni ishod. Kod
pacijenata kod kojih se razvije PRES/RPLS treba trajno prekinuti
terapiju pazopanibom.

Intersticijalna bolest pluća (engl. Intestinal lung diesease,
ILD)/pneumonitis

Prijavljena je ILD povezana sa primjenom pazopaniba koja može imati
smrtan ishod (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti pacijente zbog
plućnih simptoma koji ukazuju na ILD/pneumonitis i prekinuti terapiju
pazopanibom kod pacijenata kod kojih se razvije ILD ili pneumonitis.

Poremećaj srčane funkcije/srčana insuficijencija

Odnos koristi i rizika primjene pazopaniba treba razmotriti prije
započinjanja terapije kod pacijenata sa postojećim poremećajem srčane
funkcije. Nijesu ispitivane bezbjednost i farmakokinetika pazopaniba kod
pacijenata sa umjerenom do teškom srčanom insuficijencijom, niti kod
pacijenata kod kojih je ejekciona frakcija lijeve komore (engl. left
ventricular ejection fraction, LVEF) ispod referentnih vrijednosti.

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježeni su slučajevi
poremećaja srčane funkcije, kao što su kongestivna srčana
insuficijencija i smanjena LVEF (vidjeti dio 4.8). U randomizovanom
kliničkom ispitivanju u kome su poređeni pazopanib i sunitinib u
terapiji karcinoma bubrežnih ćelija (VEG108844), ispitanicima je
određivana LVEF na početku ispitivanja i na ponovnom mjerenju.

Poremećaj funkcije miokarda se javio kod 13% (47/362) ispitanika u grupi
koja je primala pazopanib u poređenju sa 11% (42/369) ispitanika u grupi
koja je primala sutinib. Kongestivna srčana insuficijencija je
primijećena kod 0.5% pacijenata u obje grupe. Kongestivna srčana
insuficijencija zabilježena je kod 3 od 240 ispitanika (1%) u VEG110727
kliničkom ispitivanju faze III u terapiji STS. Kod ispitanika kod kojih
je sprovedeno ponovno mjerenje i praćenje LVEF, zabilježeno je smanjenje
LVEF kod 11% ispitanika (15/140) u grupi koja je primala pazopanib u
poređenju sa 3% (1/39) ispitanika u placebo grupi.

Faktori rizika:

13 od 15 ispitanika u grupi koja je primala pazopanib u STS kliničkih
ispitivanja faze III, imalo je istovremeno hipertenziju, koja je mogla
povećanjem naknadnog opterećenja srca (engl. after-load) da pogorša
poremećaj srčane funkcije kod pacijenata pod rizikom. 99% pacijenata
(243/246) uključenih u STS kliničko ispitivanje faze III, uključujući
onih 15 ispitanika, primalo je antracikline. Prethodna terapija
antraciklinima može biti faktor rizika za nastanak poremećaja srčane
funkcije.

Ishod:

Kod 4 od 15 ispitanika došlo je do potpunog oporavka (u okviru 5% od
početnih vrijednosti), dok je kod 5 ispitanika došlo do djelimičnog
oporavka (u okviru normalnog opsega, ali > 5% ispod početnih
vrijednosti). Jedan ispitanik se nije oporavio, a podaci o praćenju
nijesu bili dostupni za 5 ispitanika.

Liječenje:

Prekid terapije pazopanibom i/ili smanjenje doze treba kombinovati sa
antihipertenzivnom terapijom (ukoliko je prisutna, vidjeti upozorenje u
vezi hipertenzije u tekstu iznad) kod pacijenata sa značajnim smanjenjem
LVEF, kada je klinički indikovano.

Pacijente treba pažljivo pratiti radi uočavanja pojave kliničkih znakova
ili simptoma kongestivne srčane insuficijencije. Kod pacijenata kod
kojih postoji rizik od pojave poremećaja srčane funkcije, preporučuje se
procjena LVEF, prije započinjanja terapije, kao i tokom same terapije.

Produženje QT intervala i torsade de pointes

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom zabilježeni su slučajevi
produženja QT intervala i torsade de pointes (vidjeti dio 4.8).
Pazopanib treba sa oprezom primjenjivati kod pacijenata sa produženjem
QT intervala u istoriji bolesti, kod pacijenata koji uzimaju
antiaritmike ili druge ljekove koji mogu produžiti QT interval i kod
pacijenata sa već prisutnim srčanim oboljenjem. Prilikom primjene
pazopaniba preporučuje se početno i periodično praćenje
elektrokardiograma i održavanje nivoa elektrolita (npr. kalcijuma,
magnezijuma, kalijuma) u normalnim granicama.

Arterijski trombotički događaji

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, uočena je pojava infarkta
miokarda, ishemije miokarda, ishemijskog moždanog udara i tranzitornog
ishemijskog ataka (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su slučajevi sa smrtnim
ishodom. Pazopanib treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
povećanim rizikom od nastanka trombotičkih događaja ili kod pacijenata
koji su imali trombotičke događaje u istoriji bolesti. Nije ispitivana
primjena pazopaniba kod pacijenata koji su imali ove događaje u
prethodnih 6 mjeseci. Odluku o terapiji treba donijeti na osnovu
procjene koristi i rizika kod svakog pacijenta pojedinačno.

Venski tromboembolijski događaji

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom, zabilježeni su venski
tromboembolijski događaji, uključujući i vensku trombozu i plućnu
emboliju sa smrtnim ishodom. Iako su zabilježeni i u RCC i u STS
kliničkim ispitivanjima, incidenca je bila veća u STS populaciji (5%)
nego u RCC populaciji (2%).

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

Pojava TMA je zabilježena u kliničkim ispitivanjima pazopaniba kao
monoterapije, kao i u kombinaciji sa bevacizumabom i kombinaciji sa
topotekanom (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata kod kojih se razvila TMA
treba trajno prekinuti terapiju pazopanibom. Nakon prekida terapije,
primijećeno je povlačenje efekata TMA. Pazopanib nije indikovan za
kombinovanu primjenu sa drugim agensima.

Hemoragijski događaji

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava
hemoragijskih događaja (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su hemoragijski
događaji sa smrtnim ishodom. Pazopanib nije ispitivan kod pacijenata
koji su u prethodnih 6 mjeseci imali hemoptiziju, cerebralnu hemoragiju
ili klinički značajnu gastrointestinalnu (GI) hemoragiu. Pazopanib treba
primijeniti sa oprezom kod pacijenata koji su u značajnoj mjeri izloženi
riziku od nastanka hemoragije.

Aneurizme i disekcije arterija

Primjena inhibitora VEGF puteva kod pacijenata sa ili bez hipertenzije
može podstaći nastanak aneurizme i/ili disekcije arterija. Prije
započinjanja terapije pazopanibom, potrebno je pažljivo procijeniti
rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili
aneurizma u istoriji bolesti.

Gastrointestinalne perforacije i fistule

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom javili su se slučajevi GI
perforacija ili fistula (vidjeti dio 4.8). Zabilježene su perforacije sa
smrtnim ishodom. Pazopanib treba primijeniti sa oprezom kod pacijenata
sa povećanim rizikom od GI perforacija ili fistula.

Zarastanje rana

Nijesu sprovedena formalna ispitivanja o uticaju pazopaniba na
zarastanje rana. S obzirom na to da inhibitori vaskularnog endotelnog
faktora rasta (engl. Vascular Endothelia Growth Factor - VEGF) mogu
negativno uticati na zarastanje rana, terapiju pazopanibom treba
prekinuti najmanje 7 dana prije zakazane hirurške intervencije. Odluku o
nastavku terapije pazopanibom nakon hirurške intervencije, treba
donijeti na osnovu kliničke procjene adekvatnog zarastanja rane.
Liječenje pazopanibom treba prekinuti kod pacijenata sa dehiscencijom
rane.

Hipotireoidizam

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom zabilježeni su slučajevi
hipotireoidizma (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se početno laboratorijsko
određivanje funkcije tireoidne žlijezde, a pacijente sa hipotireoidizmom
treba liječiti prema standardnoj medicinskoj praksi, prije započinjanja
terapije pazopanibom. Sve pacijente, tokom terapije pazopanibom treba
pažljivo pratiti zbog pojave znakova i simptoma disfunkcije tireoidne
žlijezde. Periodično treba obavljati laboratorijsko praćenje funkcije
tireoidne žlijezde, a poremećaje liječiti prema standardnoj medicinskoj
praksi.

Proteinurija

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom prijavljena je pojava
proteinurije. Preporučuje se analiza urina na početku i periodično u
toku terapije, kao i praćenje pacijenata na pojavu pogoršanja
proteinurije. Terapiju pazopanibom treba prekinuti ukoliko se kod
pacijenta javi nefrotski sindrom.

Sindrom lize tumora (engl. Tumour lysis syndrome, TLS)

Pojava sindroma lize tumora, uključujući TLS sa smrtnim ishodom,
povezana je sa primjenom pazopaniba (vidjeti dio 4.8). Pacijenti sa
povećanim rizikom od TLS-a su oni sa brzorastućim tumorima, velikim
tumorskim opterećenjem, poremećajem funkcije bubrega ili dehidrirani
pacijenti. Preventivne mjere, kao što su liječenje povišenih vrijednosti
mokraćne kiseline i intravenska hidratacija, treba razmotriti prije
započinjanja terapije pazopanibom. Rizične pacijente treba pažljivo
pratiti i liječiti ukoliko je klinički indikovano.

Pneumotoraks

U kliničkim ispitivanjima sa pazopanibom kod uznapredovalog sarkoma
mekih tkiva, zabilježena je pojava pneumotoraksa (vidjeti dio 4.8).
Potrebno je pažljivo pratiti pacijente na terapiji pazopanibom radi
uočavanja pojave znakova i simptoma pneumotoraksa.

Pedijatrijska populacija

Zbog svog mehanizma djelovanja, pazopanib može imati teške štetne efekte
na rast i sazrijevanje organa tokom ranog postnatalnog razvoja kod
glodara (vidjeti dio 5.3). Zbog toga ga ne treba primjenjivati kod
pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine.

Infekcije

Zabilježena je pojava ozbiljnih infekcija (sa ili bez neutropenije), u
pojedinim slučajevima sa smrtnim ishodom.

Kombinacija sa ostalom sistemskom antineoplastičnom terapijom

Klinička ispitivanja pazopaniba u kombinaciji sa brojnim drugim
antineoplastičnim terapijama (uključujući na primjer pemetreksed,
lapatinib ili pembrolizumab) su bila obustavljena u ranoj fazi zbog
moguće povećane toksičnosti i/ili mortaliteta, a bezbjedne i efikasne
doze navedenih kombinovanih terapija nijesu ustvrđene.

Trudnoća

U pretkliničkim studijama na životinjama dokazana je reproduktivna
toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ukoliko se pazopanib primjenjuje tokom
trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane u drugom stanju tokom primjene
pazopaniba, pacijentkinji je potrebno objasniti potencijalnu štetnost po
plod. Ženama koje su u reproduktivnom periodu treba savjetovati da u
toku terapije pazopanibom ne ostaju u drugom stanju (vidjeti dio 4.6).

Interakcije

Zbog rizika od povećane izloženosti pazopanibu, treba izbjegavati
istovremenu terapiju sa jakim inhibitorima CYP3A4, P-glikoproteina
(P-gp) ili proteina rezistencije na karcinom dojke (engl. Breast cancer
resistance protein- BCRP) (vidjeti dio 4.5). Treba razmotriti
istovremenu primjenu drugih ljekova, koji nemaju nikakav ili imaju
minimalni potencijal inhibiranja CYP3A4, P-gp ili BCRP.

Istovremenu terapiju pazopaniba sa induktorima CYP3A4 treba izbjegavati
zbog rizika od smanjene izloženosti pazopanibu (vidjeti dio 4.5).

Zabilježeni su slučajevi hiperglikemije tokom istovremene primjene sa
ketokonazolom.

Istovremenu primjenu pazopaniba sa supstratima
uridin-difosfat-glukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1) (npr. irinotekan)
treba sprovoditi sa oprezom, s obzirom na to da je pazopanib inhibitor
UGT1A1 (vidjeti dio 4.5).

Tokom terapije pazopanibom treba izbjegavati sok od grejpfruta (vidjeti
dio 4.5).

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti tj.
suštinski je bez natrijuma.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Dejstvo drugih ljekova na pazopanib

In vitro studije su pokazale da je oksidativni metabolizam pazopaniba u
mikrozomima humane jetre primarno posredovan CYP3A4, uz manji doprinos
CYP1A2 i CYP2C8. Dakle, inhibitori i induktori CYP3A4 mogu izmijeniti
metabolizam pazopaniba.

Inhibitori CYP3A4, P-gp, BCRP

Pazopanib je supstrat za CYP3A4, P-gp i BCRP.

Istovremena primjena pazopaniba (400mg, jednom dnevno) sa snažnim CYP3A4
i P-gp inhibitorom, ketokonazolom (400 mg jednom dnevno) tokom 5
uzastopnih dana, dovela je do 66% i 45% povećanja srednje vrijednosti
PIK₍₀₋₂₄₎ i C_(max) pazopaniba, redom, u odnosu na primjenu pazopaniba
kao monoterapiju (400 mg jednom dnevno, tokom 7 dana). Poređenje
farmakokinetičkih parametara pazopaniba, C_(max) (opseg srednjih
vrijednosti 27.5 do 58.1 µg/ml) i PIK₍₀₋₂₄₎ (opseg srednjih vrijednosti
od 48.7 do 1040 µg*h/ml) nakon primjene 800 mg pazopaniba kao
monoterapije i nakon primjene 400 mg pazopaniba primjenjenog zajedno sa
400 mg ketokonazola (srednja vrijednost C_(max) 59.2 µg/ml, srednja
vrijednost PIK₍₀₋₂₄₎ 1300 µg*h/ml) ukazuje na činjenicu da će, u
prisustvu snažnog CYP3A4 i P-gp inhbitora redukcija doze pazopaniba na
400 mg jednom dnevno kod većine pacijenata rezultovati sistemskoj
izloženosti sličnoj onoj zabilježenoj nakon primjene 800 mg pazopaniba
jednom dnevno kao monotarapija. Pojedini pacijenti ipak mogu imati
sistemsku izloženost veću od one zabilježene nakon primjene 800 mg
pazopaniba kao monoterapije.

Istovremenom primjenom pazopaniba sa ostalim snažnim inhibitorima iz
porodice CYP3A4 (npr. itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir,
nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol)
može doći do povećanja koncentracije pazopaniba. Sok od grejpfruta
sadrži inhibitor CYP3A4 i takođe može povećati koncentracije pazopaniba
u plazmi.

Primjena 1500 mg lapatiniba (supstrata i slabog inhibitora CYP3A4 i P-gp
i snažnog inhibitora BCRP) sa 800 mg pazopaniba, dovela je do povećanja
srednje vrijednosti PIK₍₀₋₂₄₎ i C_(max) za približno 50% do 60%, u
odnosu na primjenu 800 mg pazopaniba kao monoterapije. Inhibicija P-gp
i/ili BCRP lapatinibom vjerovatno je doprinijela povećanoj izloženosti
pazopanibu.

Istovremena primjena pazopaniba sa inhibitorom CYP3A4, P-gp i BCRP, kao
što je lapatinib, dovodi do povećanja koncentracija pazopaniba u plazmi.
Istovremenom primjenom sa snažnim inhibitorima P-gp ili BCRP može se
izmijeniti izloženost i distribucija pazopaniba, uključujući i
distribuciju u centralni nervni sistem (CNS).

Treba izbjegavati istovremenu primjenu pazopaniba sa snažnim
inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.4). Ukoliko nije dostupna medicinski
prihvatljiva alternativa za snažne inhibitore CYP3A4, dozu pazopaniba
treba redukovati na 400 mg jednom dnevno, tokom istovremene primjene sa
drugim ljekovima. U navedenom slučaju treba pažljivo pratiti pojavu
neželjenih reakcija i ukoliko se jave neželjene reakcije, potrebno je
razmotriti dalju redukciju doze.

Kombinovanu primjenu pazopaniba sa snažnim inhbitorima P-gp ili BCRP
treba izbjegavati, odnosno preporučuje se alternativna istovremena
terapija ljekovima, koji nemaju nikakav ili imaju minimalni potencijal
inhibiranja P-gp ili BCRP.

Induktori CYP3A4, P-gp, BCRP

Induktori CYP3A4 poput rifampicina mogu sniziti koncentracije pazopaniba
u plazmi. Istovremenom primjenom pazopaniba sa snažnim induktorima P-gp
ili BCRP može se izmijeniti izloženost i distribucija pazopaniba,
uključujući i distribuciju u CNS. Preporučuje se alternativna
istovremena terapija ljekovima, koji nemaju nikakv ili imaju minimalan
potencijal indukcije enzima ili transportera.

Dejstvo pazopaniba na druge ljekove

U studijama in vitro sa mikrozomima humane jetre, pokazano je da
pazopanib inhibira CYP enzime 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1.
Potencijalna indukcija humanog CYP3A4 pokazana je u jednom in vitro
humanom PXR ispitivanju (engl. Human PXR assay). U kliničkim
farmakološkim ispitivanjima, u kojima je pazopanib primjenjivan u dozi
od 800 mg jednom dnevno, pokazano je da, kod pacijenata sa karcinomom,
pazopanib nema klinički relevantno dejstvo na farmakokinetiku kofeina
(CYP1A2 ispitivani supstrat), varfarina (CYP2C9 ispitivani supstrat) ili
omeprazola (CYP2C19 ispitivani supstrat). Pazopanib je doveo do
povećanja srednje vrijednosti PIK i C_(max) midazolama (CYP3A4
ispitivani supstrat) za približno 30%, i povećanja odnosa koncentracije
dekstrometorfana u odnosu na dekstrorfan u urinu od 33% do 64% nakon
oralne primjene dekstrometorfana (CYP2D6 ispitivani supstrat).
Istovremena primjena 800 mg pazopaniba jednom dnevno i 80 mg/m²
paklitaksela (supstrata CYP3A4 i CYP2C8) jednom nedjeljno, dovela je do
srednjeg povećanja PIK za paklitaksel od 26% i C_(max) za paklitaksel od
31%.

Na osnovu vrijednosti IC₅₀ in vitro i C_(max) in vivo u plazmi,
metaboliti pazopaniba GSK1268992 i GSK1268997 mogu doprinijeti čistom
inhibitornom dejstvu pazopaniba na BCRP. Osim toga, ne može se
isključiti inhibicija BCRP i P-gp pazopanibom u gastrointestinalnom
traktu. Treba biti oprezan kada se pazopanib primjenjuje istovremeno sa
drugim oralnim supstratima BCRP i P-gp.

In vitro, pazopanib je inhibirao humani polipeptidni nosač organskih
anjona (OATP1B1). Ne može se isključiti mogućnost uticaja pazopaniba na
farmakokinetiku supstrata OATP1B1 (npr. statina,vidjeti u nastavku
'Efekat istovremene primjene pazopaniba i simvastatina').

In vitro ispitivanja su pokazala da je pazopanib inhibitor enzima uridin
difosfoglukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1). Aktivni metabolit
irinotekana, SN-38, je supstrat za OATP1B1 i UGT1A1. Istovremena
primjena pazopaniba u dozi od 400 mg jednom dnevno sa cetuksimabom u
dozi od 250 mg/m² i irinotekanom u dozi od 150 mg/m² dovela je do
povećanja sistemske izloženosti SN-38 od približno 20%. Pazopanib može
imati veći uticaj na dispoziciju SN-38 kod osoba sa UGT1A1*28
polimorfizmom u odnosu na osobe sa divljim tipom alela. Ipak, UGT1A1
genotip nije uvijek adekvatan prognostički faktor za uticaj pazopaniba
na distribuciju SN-38. Potreban je oprez kada se pazopanib primjenjuje
istovremeno sa supstratima UGT1A1.

Efekat istovremene primene pazopaniba i simvastatina

Istovremena primjena pazopaniba i simvastatina povećava incidencu
porasta vrijednosti ALT. Rezultati dobijeni meta analizom zbirnih
podataka iz različitih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom pokazuju da
je ALT > 3 puta ULN zabilježen kod 126/895 (14%) pacijenata koji nijesu
koristili statine, u poređenju sa 11/41 (27%) pacijenata koji su
istovremeno koristili simvastatin (p=0.038). Ukoliko se kod pacijenta
koji je na istovremenoj terapiji lijekom simvastatin javi porast
vrijednosti ALT, treba pratiti smjernice za primjenu pazopaniba i
prekinuti terapiju simvastatinom (vidjeti dio 4.4). Takođe, istovremenu
primjenu pazopaniba i drugih statina treba oprezno razmotriti zbog
nepostojanja dovoljno podataka na osnovu kojih bi se mogao utvrditi
uticaj njihove primjene na nivo ALT. Ne može se isključiti mogućnost
uticaja pazopaniba na farmakokinetiku ostalih statina (npr.
atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin).

Dejstvo hrane na pazopanib

Primjena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim sadržajem masti,
dovodi do povećanja PIK i C_(max) za približno 2 puta. Zbog toga
pazopanib treba primjenjivati najmanje jedan sat prije ili dva sata
poslije jela.

Ljekovi koji povećavaju pH želuca

Istovremena primjena pazopaniba sa esomeprazolom smanjuje
bioraspoloživost pazopaniba za približno 40% (PIK i C_(max)) tako da
istovremenu primjenu pazopaniba sa ljekovima koji povećavaju pH želuca
treba izbjegavati. Ukoliko je istovremena primjena inhibitora protonske
pumpe (PPI) neophodna, preporučuje se primjena doze pazopaniba van
obroka, jednom dnevno, uveče, zajedno sa PPI. Ukoliko je istovremena
primjena antagonista H₂-receptora neophodna, pazopanib treba uzeti van
obroka, najmanje 2 sata prije ili najmanje 10 sati poslije primjene doze
antagoniste H₂-receptora. Pazopanib treba primijeniti najmanje 1 sat
prije ili 2 sata poslije primjene kratkodjelujućih antacida. Preporuke o
načinu primjene pazopaniba istovremeno sa PPI i antagonistima
H₂-receptora zasnivaju se na fiziološkim karakteristikama.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Plodnost

Studije na životinjama ukazuju da terapija pazopanibom može da utiče na
plodnost mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Nema odgovarajućih podataka o primjeni pazopaniba kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude.

Pazopanib ne treba koristiti u toku trudnoće, osim ukoliko kliničko
stanje žene ne zahtijeva terapiju pazopanibom. Ukoliko se pazopanib
koristi u toku trudnoće ili ukoliko pacijentkinja zatrudni u toku
terapije pazopanibom, treba joj objasniti potencijalnu opasnost po plod.

Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da u toku terapije i
najmanje 2 nedjelje nakon posljednje doze pazopaniba koriste
odgovarajuće kontraceptivne metode i da izbjegavaju da zatrudne dok
primaju terapiju.

Muškarci (uključujući one kojima je urađena vazektomija) treba da
koriste kondome tokom polnog odnosa dok su na terapiji pazopanibom i
najmanje 2 nedjelje nakon posljednje doze pazopaniba kako bi se izbjegla
moguća izloženost lijeku partnerki koje su trudne ili su u
reproduktivnom periodu.

Dojenje

Bezbjednost primjene pazopaniba tokom perioda dojenja nije utvrđena.
Nije poznato da li se pazopanib ili njegovi metaboliti izlučuju u
majčino mlijeko kod ljudi. Nema podataka o izlučivanju pazopaniba u
majčino mlijeko kod životinja. Ne može se isključiti rizik po odojče. U
toku terapije pazopanibom treba prekinuti dojenje.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Liburadone nema ili ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Na osnovu farmakologije pazopaniba ne
mogu se predvidjeti štetni uticaji lijeka na navedene aktivnosti.
Prilikom procjene sposobnosti pacijenta da obavlja zadatke koji
zahtijevaju rasuđivanje, motorne ili kognitivne sposobnosti, treba imati
na umu klinički status pacijenta i profil neželjenih dejstava
pazopaniba. Ukoliko pacijenti osjećaju vrtoglavicu, umor ili
malaksalost, treba da izbjegavaju upravljanje vozilom ili rukovanje
mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Zbirni podaci iz pivotalnog kliničkog ispitivanja RCC (VEG105192,
n=290), produžetka kliničkog ispitivanja (VEG107769, n=71), dodatnog
kliničkog ispitivanja faze II (VEG102616, n=225) i randomizovanog
ispitivanja neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama,
faze III (VEG108844, n=557) su procjenjivani u smislu ukupne
bezbjednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupan n=1149) kod ispitanika
sa karcinomom bubrežnih ćelija (vidjeti dio 5.1).

Zbirni podaci iz pivotalnog STS ispitivanja (VEG110727, n=369) i
dodatnog ispitivanja faze II (VEG20002, n=142) procijenjeni su prilikom
sveobuhvatne procjene bezbjednosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupna
populacija za procjenu bezbjednosti n=382) kod ispitanika sa STS
(vidjeti dio 5.1)

Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije identifikovane u RCC ili STS
kliničkim ispitivanjima bile su: tranzitorni ishemijski atak, ishemijski
moždani udar, ishemija miokarda, cerebralni infarkt i infarkt miokarda,
poremećaj srčane funkcije, gastrointestinalna perforacija i fistula,
produženje QT intervala, torsade de pointes i pulmonalno,
gastrointestinalno i cerebralno krvarenje, s tim da su sve neželjene
reakcije prijavljene kod < 1% liječenih pacijenata. Ostala, važna,
ozbiljna neželjena dejstva identifikovana u STS kliničkim ispitivanjima
uključila su venske tromboebolijske događaje, poremećaj funkcije lijeve
komore i pneumotoraks.

Fatalna neželjena dejstva za koje se smatralo da mogu biti u vezi sa
pazopanibom obuhvatala su gastrointestinalno krvarenje, pulmonalno
krvarenje/hemoptizu, poremećaj funkcije jetre, intestinalnu perforaciju
i ishemijski moždani udar.

Najčešće neželjene reakcije (koje su se javile kod najmanje 10%
pacijenata) bilo kog stepena u RCC i STS kliničkim ispitivanjima
obuhvatale su: dijareju, promjenu boje kose, hipopigmentaciju kože,
eksfolijativni osip, hipertenziju, mučninu, glavobolju, umor,
anoreksiju, povraćanje, disgeuziju, stomatitis, smanjenje tjelesne mase,
bol, povišen nivo alanin aminotransferaze i povišen nivo aspartat
aminotransferaze.

U daljem tekstu se navode neželjene reakcije svih stepena, koje su
prijavljene kod RCC i STS ispitanika ili tokom postmarketinškog perioda,
prema MedDRA klasifikaciji sistema organa, učestalosti i stepenu težine.
Klasifikacija učestalosti je izvršena na sljedeći način: veoma često (≥
1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100);
rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10 000) i nepoznato
(ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Kategorije su definisane prema apsolutnoj učestalosti javljanja na
osnovu podataka kliničkih ispitivanja. Procjenjivani su postmarketinški
podaci o bezbjednosti i podnošljivosti iz svih kliničkih ispitivanja sa
pazopanibom i iz spontanih prijava. Neželjene reakcije sa istom
učestalošću u okviru svake klase sistema organa navedene su po
opadajućoj ozbiljnosti.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 2 Neželjena dejstva u vezi sa terapijom, prijavljena u RCC
kliničkim ispitivanjima (n=1149) ili tokom postmarketinškog praćenja

+--------------------+---------------+-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| Klasa sistema | Učestalost | Neželjena dejstva | Svi stepeni n (%) | Stepen 3 n | Stepen 4 n (%) |
| organa | (svi stepeni) | | | (%) | |
+====================+===============+=====================+===============+===============+===============+===============+===============+===============+
| Infekcije i | Često | Infekcije (sa ili bez | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| infestacije | | | | | |
| | | neutropenije)† | | | |
| +---------------+-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | Povremeno | Gingivalne infekcije | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | | Infektivni peritonitis | 1 (<1%) | 0 | 0 |
+--------------------+---------------+-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| Neoplazme – | Povremeno | Bol uzrokovan tumorom | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| benigne, maligne i | | | | | |
| neodređene | | | | | |
| (uključujući ciste | | | | | |
| | | | | | |
| i polipe) | | | | | |
+--------------------+---------------+-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| Poremećaji krvi i | Često | Trombocitopenija | 80 (7%) | 10 (<1%) | 5 (<1%) |
| limfnog sistema | | | | | |
| | +-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | | Neutropenija | 79 (7%) | 20 (2%) | 4 (<1%) |
| | +-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | | Leukopenija | 63 (5%) | 5 (<1%) | 0 |
| +---------------+-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | Povremeno | Policitemija | 6 (0.03%) | 1 | 0 |
| +---------------+-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Trombotička | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| | | | | | |
| | | mikroangiopatija (uključujući | | | |
| | | trombotičku trombocitopenijsku | | | |
| | | purpuru i hemolitičko | | | |
| | | | | | |
| | | uremijski sindrom) † | | | |
+--------------------+---------------+-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| Endokrini | Često | Hipotireoidizam | 83 (7%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+---------------+-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| Poremećaji | Veoma često | Smanjen apetit^(e) | 317 (28%) | 14 (1%) | 0 |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | | | | | |
| +---------------+-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | Često | Hipofosfatemija | 21 (2%) | 7 (<1%) | 0 |
| | +-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | | Dehidratacija | 16 (1%) | 5 (<1%) | 0 |
| +---------------+-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | Povremeno | Hipomagnezijemija | 10 (<1%) | 0 | 0 |
| +---------------+-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | Nepoznato | Sindrom lize tumora* | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
+--------------------+---------------+-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| Psihijatrijski | Često | Insomnija | 30 (3%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+---------------+-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Disgeuzija^(c) | 254 (22%) | 1 (<1%) | 0 |
| sistema | | | | | |
| | +-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | | Glavobolja | 122 (11%) | 11 (<1%) | 0 |
| +---------------+-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | Često | Vrtoglavica | 55 (5%) | 3 (<1%) | 1 (<1%) |
| | +-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | | Letargija | 30 (3%) | 3 (<1%) | 0 |
| | +-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | | Parestezija | 20 (2%) | 2 (<1%) | 0 |
| | +-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | | Periferna senzorna | 17 (1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | neuropatija | | | |
| +---------------+-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | Povremeno | Hipoestezija | 8 (<1%) | 0 | 0 |
| | +-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | | Tranzitorni ishemijski | 7 (<1%) | 4 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | atak | | | |
| | +-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | | Somnolencija | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | | Cerebrovaskularni | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 1 (<1%) |
| | | | | | |
| | | incident | | | |
| | +-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | | Ishemijski moždani | 2 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| | | | | | |
| | | udar | | | |
| +---------------+-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | Rijetko | Sindrom posteriorne reverzibilne | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| | | | | | |
| | | encefalopatije | | | |
| | | | | | |
| | | /sindrom posteriorne reverzibilne | | | |
| | | | | | |
| | | leukoencefalopatije † | | | |
+--------------------+---------------+-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| Poremećaji oka | Često | Zamućenje vida | 19 (2%) | 1 (<1%) | 0 |
| +---------------+-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | Povremeno | Ablacija retine † | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | | Rascjep retine † | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | | Diskoloracija trepavica | 4 (<1%) | 0 | 0 |
+--------------------+---------------+-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| Kardiološki | Povremeno | Bradikardija | 6 (<1%) | 0 | 0 |
| poremećaji | | | | | |
| | +-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | | Infarkt miokarda | 5 (<1%) | 1 (<1%) | 4 (<1%) |
| | +-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | | Poremećaj srčane | 4 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | funkcije^(f) | | | |
| | +-------------------------------------+-------------------------------+---------------+-------------------------------+
| | | Ishemija miokarda | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
+--------------------+---------------+---------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Vaskularni | Veoma često | Hipertenzija | 473 (41%) | 115 (10%) | 1 (<1%) |
| poremećaji | | | | | |
| +---------------+---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | Često | Valunzi | 16 (1%) | 0 | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Venski | 13 (1%) | 6 (<1%) | 7 (<1%) |
| | | tromboembolijski | | | |
| | | | | | |
| | | događaj^(g) | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Crvenilo lica | 12 (1%) | 0 | 0 |
| +---------------+---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | Povremeno | Hipertenzivna kriza | 6 (<1%) | 0 | 2 (<1%) |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Krvarenje | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| +---------------+---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | Rijetko | Aneurizme i | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| | | disekcija arterija | | | |
+--------------------+---------------+---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| Respiratorni, | Često | Epistaksa | 50 (4%) | 1 (<1%) | 0 |
| torakalni i | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Disfonija | 48 (4%) | 0 | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Dispneja | 42 (4%) | 8 (<1%) | 1 (<1%) |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Hemoptizija | 15 (1%) | 1 (<1%) | 0 |
| +---------------+---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | Povremeno | Rinoreja | 8 (<1%) | 0 | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Plućna hemoragija | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Pneumotoraks | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| +---------------+---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | Rijetko | Intersticijalna | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| | | bolest | | | |
| | | | | | |
| | | pluća | | | |
| | | (ILD)/pneumonitis† | | | |
+--------------------+---------------+---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Dijareja | 614 (53%) | 65 (6%) | 2 (<1%) |
| poremećaji | | | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Mučnina | 386 (34%) | 14 (1%) | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Povraćanje | 225 (20%) | 18 (2%) | 1 (<1%) |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Bol u abdomenu^(a) | 139 (12%) | 15 (1%) | 0 |
| +---------------+---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | Često | Stomatitis | 96 (8%) | 4 (<1%) | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Dispepsija | 83 (7%) | 2 (<1%) | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Flatulencija | 43 (4%) | 0 | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Abdominalna | 36 (3%) | 2 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | distenzija | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Ulceracije u ustima | 28 (2%) | 3 (<1%) | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Suva usta | 27 (2%) | 0 | 0 |
| +---------------+---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | Povremeno | Pankreatitis | 8 (<1%) | 4 (<1%) | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Rektalno krvarenje | 8 (<1%) | 2 (<1%) | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Hematohezija | 6 (<1%) | 0 | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Gastrointestinalno | 4 (<1%) | 2 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | krvarenje | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Melena | 4 (<1%) | 1(<1%) | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Učestali pokreti | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | | crijeva | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Analno krvarenje | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Perforacija debelog | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | crijeva | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Krvarenje u usnoj | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | | duplji | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Krvarenje iz | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | gornjih | | | |
| | | | | | |
| | | partija | | | |
| | | gastrointestinalnog | | | |
| | | trakta | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Enterokutana | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | fistula | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Hematemeza | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Hemoroidalno | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | krvarenje | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Perforacija ileusa | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Ezofagealna | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | hemoragija | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Retroperitonealno | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | krvarenje | | | |
+--------------------+---------------+---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| Hepatobilijarni | Često | Hiperbilirubinemija | 38 (3%) | 2 (<1%) | 1 (<1%) |
| poremećaji | | | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Poremećaj funkcije | 29 (3%) | 13 (1%) | 2 (<1%) |
| | | | | | |
| | | jetre | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Hepatotoksičnost | 18 (2%) | 11(<1%) | 2 (<1%) |
| +---------------+---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | Povremeno | Žutica | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Lezija jetre | 2 (<1%) | 2 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | uzrokovana | | | |
| | | ljekovima | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Insuficijencija | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| | | jetre† | | | |
+--------------------+---------------+---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| Poremećaji kože i | Veoma često | Promjena boje kose | 404 (35%) | 1 (<1%) | 0 |
| potkožnog tkiva | | | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Sindrom palmarno- | 206 (18%) | 39 (3%) | 0 |
| | | | | | |
| | | plantarne | | | |
| | | eritrodizestezije | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Alopecija | 130 (11%) | 0 | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Osip | 129 (11%) | 7 (<1%) | 0 |
| +---------------+---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | Često | Hipopigmentacija | 52 (5%) | 0 | 0 |
| | | kože | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Suva koža | 50 (4%) | 0 | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Pruritus | 29 (3%) | 0 | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Eritem | 25 (2%) | 0 | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Depigmentacija kože | 20 (2%) | 0 | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Hiperhidroza | 17 (1%) | 0 | 0 |
| +---------------+---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | Povremeno | Poremećaji noktiju | 11 (<1%) | 0 | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Eksfolijacija kože | 10 (<1%) | 0 | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Fotosenzitivna | 7 (<1%) | 0 | 0 |
| | | reakcija | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Eritematozni osip | 6 (<1%) | 0 | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Poremećaj kože | 5 (<1%) | 0 | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Makulozni osip | 4 (<1%) | 0 | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Osip praćen svrabom | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Vezikulozni osip | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Generalizovani | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | pruritus | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Generalizovani osip | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Papulozni osip | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Plantarni eritem | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Ulkus kože † | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
+--------------------+---------------+---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| Poremećaji | Često | Artralgija | 48 (4%) | 8 (<1%) | 0 |
| mišićno-koštanog | | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | | |
| tkiva | | | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Mijalgija | 35 (3%) | 2 (<1%) | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Grčevi mišića | 25 (2%) | 0 | 0 |
| +---------------+---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | Povremeno | Mišićno-skeletni | 9 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | bol | | | |
+--------------------+---------------+---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| Poremećaji bubrega | Veoma često | Proteinurija | 135 (12%) | 32 (3%) | 0 |
| i urinarnog | | | | | |
| sistema | | | | | |
| +---------------+---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | Povremeno | Krvarenje iz | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | urinarnog | | | |
| | | | | | |
| | | trakta | | | |
+--------------------+---------------+---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| Poremećaji | Povremeno | Menoragija | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Vaginalno krvarenje | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Metroragija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
+--------------------+---------------+---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Umor | 415 (36%) | 65 (6%) | 1 (<1%) |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| primjene | | | | | |
| +---------------+---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | Često | Zapaljenje mukoze | 86 (7%) | 5 (<1%) | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Astenija | 82 (7%) | 20 (2%) | 1 (<1%) |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Edem^(b) | 72 (6%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Bol u grudima | 18 (2%) | 2 (<1%) | 0 |
| +---------------+---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | Povremeno | Drhtavica | 4 (<1%) | 0 | 0 |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Poremećaj mukozne | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | membrane | | | |
+--------------------+---------------+---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| Ispitivanja | Veoma često | Povišena vrijednost | 246 (21%) | 84 (7%) | 14 (1%) |
| | | | | | |
| | | alanin | | | |
| | | aminotransferaza | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Povišena vrijednost | 211 (18%) | 51 (4%) | 10 (<1%) |
| | | | | | |
| | | aspartat | | | |
| | | aminotransferaza | | | |
| +---------------+---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | Često | Gubitak tjelesne | 96 (8%) | 7 (<1%) | 0 |
| | | mase | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Povišena | 61 (5%) | 6 (<1%) | 1 (<1%) |
| | | koncentracija | | | |
| | | | | | |
| | | bilirubina u krvi | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Povišen kreatinin u | 55 (5%) | 3 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | krvi | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Povišena | 51 (4%) | 21 (2%) | 7 (<1%) |
| | | vrijednosti | | | |
| | | | | | |
| | | lipaza | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Smanjen broj | 51 (4%) | 3 (<1%) | 0 |
| | | bijelih | | | |
| | | | | | |
| | | krvnih ćelija^(d) | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Povišena vrijednost | 36 (3%) | 0 | 0 |
| | | TSH u krvi | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Povišena vrijednost | 35 (3%) | 7 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | amilaza | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Povišena vrijednost | 31 (3%) | 9 (<1%) | 4 (<1%) |
| | | | | | |
| | | gama- | | | |
| | | glutamiltransferaza | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Povišen krvni | 15 (1%) | 2 (<1%) | 0 |
| | | pritisak | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Povišena urea u | 12 (1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | krvi | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Abnormalni | 12 (1%) | 6 (<1%) | 1 (<1%) |
| | | rezultati | | | |
| | | | | | |
| | | testova funkcije | | | |
| | | jetre | | | |
| +---------------+---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | Povremeno | Povišene | 11 (<1%) | 4 (<1%) | 3 (<1%) |
| | | vrijednosti | | | |
| | | | | | |
| | | enzima jetre | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Snižene vrijednosti | 7 (<1%) | 0 | 1 (< 1 %) |
| | | glukoza u krvi | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Produžen QT | 7 (<1%) | 2 (<1%) | 0 |
| | | interval | | | |
| | | | | | |
| | | na | | | |
| | | elektrokardiogramu | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Povišene | 7 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | vrijednosti | | | |
| | | | | | |
| | | transaminaza | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Poremećaj rezultata | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | testova funkcije | | | |
| | | tireoidne žlijezde | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Povišen dijastolni | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | krvni pritisak | | | |
| | +---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| | | Povišen sistolni | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | krvni pritisak | | | |
+--------------------+---------------+---------------------+-------------------------------+-----------------------------------------------+---------------+
| † Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja koje se mogu dovesti u vezu sa terapijom (spontane prijave i ozbiljne neželjene |
| reakcije iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom). |
| |
| *Neželjene reakcije povezane sa terapijom prijavljene samo tokom postmarketinškog praćenja. Učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih |
| podataka. |
| |
| Sljedeći termini su kombinovani: |
| |
| a Bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena i bol u donjem dijelu abdomena |
| |
| b Edem, periferni edem, edem oko očiju, lokalizovani edem i edem lica |
| |
| c Disgeuzija, ageuzija i hipogeuzija |
| |
| d Smanjen broj bijelih krvnih ćelija, smanjen broj neutrofila i smanjen broj leukocita |
| |
| e Smanjen apetit i anoreksija |
| |
| f Poremećaj srčane funkcije, disfunkcija lijeve komore, srčana insuficijencija i restriktivna kardiomiopatija |
| |
| g Venski tromboembolijski događaji, duboka venska tromboza, plućna embolija i tromboza |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne
eritrodizestezije su češće primijećeni kod pacijenata porijeklom iz
istočne Azije.

Tabela 3 Neželjena dejstva u vezi sa terapijom, opisana u STS kliničkim
ispitivanjima (n=382) ili tokom postmarketinškog praćenja

+--------------------+----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| Klasa sistema | Učestalost | Neželjena dejstva | Svi stepeni | Stepen 3 n (%) | Stepen 4 n (%) |
| organa | (svi stepeni) | | | | |
| | | | n (%) | | |
+====================+================+======================+================+================+================+
| Infekcije i | Često | Gingivalne infekcije | 4 (1%) | 0 | 0 |
| infestacije | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| Neoplazme – | Veoma često | Bol uzrokovan | 121 (32%) | 32 (8%) | 0 |
| benigne, maligne i | | tumorom | | | |
| neodređene | | | | | |
| | | | | | |
| (uključujući ciste | | | | | |
| i polipe) | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma često | Leukopenija | 106 (44%) | 3 (1%) | 0 |
| limfnog | | | | | |
| sistema^(f) | | | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Trombocitopenija | 86 (36%) | 7 (3%) | 2 (<1%) |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Neutropenija | 79 (33%) | 10 (4%) | 0 |
| +----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Trombotička | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | mikroangiopatija | | | |
| | | (uključujući | | | |
| | | trombotičnu | | | |
| | | trombocitopenijsku | | | |
| | | purpuru i | | | |
| | | hemolitički | | | |
| | | uremijski sindrom) † | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| Endokrini | Često | Hipotireoidizam | 18 (5%) | 0 | 0 |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Veoma | Smanjen apetit | 108 (28%) | 12 (3%) | 0 |
| metabolizma i | | | | | |
| ishrane | često | | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Hipoalbuminemija^(f) | 81 (34%) | 2 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Dehidratacija | 4 (1%) | 2 (1%) | 0 |
| +----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Hipomagnezijemija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Nepoznato | Sindrom lize tumora* | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| Psihijatrijski | Često | Insomnija | 5 (1%) | 1 (<1%) | 0 |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma | Disgeuzija^(c) | 79 (21%) | 0 | 0 |
| sistema | | | | | |
| | često | | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Glavobolja | 54 (14%) | 2 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Periferna senzorna | 30 (8%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | neuropatija | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Vrtoglavica | 15 (4%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Somnolencija | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Parestezija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Cerebralni infarkt | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji oka | Često | Zamućen vid | 15 (4%) | 0 | 0 |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| Kardiološki | Često | Poremećaj srčane | 21 (5%) | 3 (<1%) | 1 (<1%) |
| poremećaji | | | | | |
| | | funkcije^(g) | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Poremećaj funkcije | 13 (3%) | 3 (<1%) | 0 |
| | | lijeve komore | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Bradikardija | 4 (1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Infarkt miokarda | 1 (<1%) | 0 | 0 |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| Vaskularni | Veoma | Hipertenzija | 152 (40%) | 26 (7%) | 0 |
| poremećaji | | | | | |
| | često | | | | |
| +----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Venski | 13 (3%) | 4 (1%) | 5 (1%) |
| | | | | | |
| | | tromboembolijski | | | |
| | | događaj^(d) | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Valunzi | 12 (3%) | 0 | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Crvenilo | 4 (1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Krvarenje | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Rijetko | Aneurizme i | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| | | disekcija arterija | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| Respiratorni, | Često | Epistaksa | 22 (6%) | 0 | 0 |
| torakalni i | | | | | |
| medijastinalni | | | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Disfonija | 20 (5%) | 0 | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Dispneja | 14 (4%) | 3 (<1%) | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Kašalj | 12 (3%) | 0 | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Pneumotoraks | 7 (2%) | 2 (<1%) | 1 (<1%) |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Štucanje | 4 (1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Plućna hemoragija | 4 (1%) | 1 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Orofaringealni bol | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Bronhijalna | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | hemoragija | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Rinoreja | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Hemoptizija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Rijetko | Intersticijalna | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| | | bolest | | | |
| | | | | | |
| | | pluća | | | |
| | | (ILD)/pneumonitis† | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| Gastrointestinalni | Veoma | Dijareja | 174 (46%) | 17 (4%) | 0 |
| poremećaji | | | | | |
| | često | | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Mučnina | 167 (44%) | 8 (2%) | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povraćanje | 96 (25%) | 7 (2%) | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Abdominalni bol^(a) | 55 (14%) | 4 (1%) | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Stomatitis | 41 (11%) | 1 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Abdominalna | 16 (4%) | 2 (1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | distenzija | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Suva usta | 14 (4%) | 0 | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Dispepsija | 12 (3%) | 0 | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Krvarenje u usnoj | 5 (1%) | 0 | 0 |
| | | duplji | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Flatulencija | 5 (1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Analno krvarenje | 4 (1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Gastrointestinalno | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | krvarenje | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Rektalno krvarenje | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Enterokutana fistula | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Gastrična hemoragija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Melena | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Ezofagealna | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| | | hemoragija | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Peritonitis | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Retroperitonealna | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | hemoragija | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Krvarenje iz gornjih | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | partija | | | |
| | | gastrointestinalnog | | | |
| | | | | | |
| | | trakta | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Perforacija ileusa | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| Hepatobilijarni | Povremeno | Poremećaj funkcija | 2 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| poremećaji | | | | | |
| | | jetre | | | |
| +----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Nepoznato | Insuficijencija | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| | | jetre | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji kože i | Veoma | Promjena boje kose | 93 (24%) | 0 | 0 |
| potkožnog tkiva | | | | | |
| | često | | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Hipopigmentacija | 80 (21%) | 0 | 0 |
| | | | | | |
| | | kože | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Eksfolijativni osip | 52 (14%) | 2 (<1%) | 0 |
| +----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Alopecija | 30 (8%) | 0 | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Poremećaj kože^(c) | 26 (7%) | 4 (1%) | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Suva koža | 21 (5%) | 0 | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Hiperhidroza | 18 (5%) | 0 | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Poremećaj noktiju | 13 (3%) | 0 | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Pruritus | 11 (3%) | 0 | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Eritem | 4 (1%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Ulkus kože | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Osip | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Papulozni osip | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Fotosenzitivna | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | reakcija | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Sindrom palmarno- | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | | plantarne | | | |
| | | | | | |
| | | eritrodizestezije | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Često | Mišićno-skeletni bol | 35 (9%) | 2 (<1%) | 0 |
| mišićno- koštanog | | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | | |
| tkiva | | | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Mijalgija | 28 (7%) | 2 (<1%) | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Grčevi mišića | 8 (2%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Artralgija | 2 (<1%) | 0 | 0 |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji bubrega | Povremeno | Proteinurija | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| i | | | | | |
| | | | | | |
| urinarnog sistema | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| Poremećaji | Povremeno | Vaginalno krvarenje | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| reproduktivnog | | | | | |
| sistema i dojki | | | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Menoragija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma | Umor | 178 (47%) | 34 (9%) | 1 (<1%) |
| reakcije na mjestu | | | | | |
| primjene | često | | | | |
| +----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Edem^(b) | 18 (5%) | 1 (<1%) | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Bol u grudima | 12 (3%) | 4 (1%) | 0 |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Drhtavica | 10 (3%) | 0 | 0 |
| +----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Zapaljenje | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| | | mukoze^(e) | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Astenija | 1 (<1%) | 0 | 0 |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| Ispitivanja^(h) | Veoma | Gubitak tjelesne | 86 (23%) | 5 (1%) | 0 |
| | | mase | | | |
| | često | | | | |
| +----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Često | Neuobičajen nalaz | 29 (8%) | 4 (1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | pri pregledu uha, | | | |
| | | grla i nosa^(e) | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišena vrijednost | 8 (2%) | 4 (1%) | 2 (<1%) |
| | | alanin | | | |
| | | | | | |
| | | aminotransferaza | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Abnormalne | 6 (2%) | 0 | 0 |
| | | vrijednosti | | | |
| | | holesterola | | | |
| | | | | | |
| | | u krvi | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišena vrijednost | 5 (1%) | 2 (<1%) | 2 (<1%) |
| | | | | | |
| | | aspartat | | | |
| | | aminotransferaza | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Povišena vrijednost | 4 (1%) | 0 | 3 (<1%) |
| | | | | | |
| | | gama- | | | |
| | | glutamiltransferaza | | | |
| +----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | Povremeno | Povišena vrijednost | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| | | bilirubina u krvi | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Vrijednosti aspartat | 2 (<1%) | 0 | 2 (<1%) |
| | | | | | |
| | | aminotransferaza | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Vrijednosti alanin | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| | | | | | |
| | | aminotransferaza | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Smanjen broj | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| | | | | | |
| | | trombocita | | | |
| | +----------------------+----------------+----------------+----------------+
| | | Produžen QT interval | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| | | | | | |
| | | na EKG-u | | | |
+--------------------+----------------+----------------------+----------------+----------------+----------------+
| † Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja koje se mogu dovesti u vezu sa terapijom |
| (spontane prijave i ozbiljne neželjene reakcije iz svih kliničkih ispitivanja sa pazopanibom) |
| |
| *Neželjene reakcije povezane sa terapijom prijavljene samo tokom postmarketinškog praćenja. Učestalost se ne |
| može procijeniti na osnovu dostupnih podataka. |
| |
| Sljedeći termini su kombinovani: |
| |
| a Bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena i bol u donjem dijelu abdomena |
| |
| b Edem, periferni edem, edem očnih kapaka |
| |
| c Većina ovih slučajeva bili su sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije |
| |
| d Venski tromboembolijski događaji – obuhvataju duboku vensku trombozu, plućnu emboliju i trombozu |
| |
| e Većina ovih slučajeva opisuje mukozitis |
| |
| f Učestalost se zasniva na tabelama laboratorijskih vrijednosti iz VEG110727 (N=240). Prijavljeni su od |
| strane istraživača kao neželjeni događaji rjeđe nego što na to ukazuju tabele laboratorijskih vrijednosti. |
| |
| g Slučajevi poremećaja srčane funkcije – obuhvataju poremećaj funkcije lijeve komore, srčanu insuficijenciju |
| i restriktivnu kardiomiopatiju |
| |
| h Učestalost se zasniva na neželjenim događajima koje su prijavili istraživači. Laboratorijski poremećaji |
| opisani su od strane istraživača kao neželjeni događaji rjeđe nego što na to ukazuju tabele laboratorijskih |
| vrijednosti |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne
eritrodizestezije su češće primijećeni kod pacijenata porijeklom iz
istočne Azije.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onom
prijavljenom sa pazopanibom kod odraslih za odobrene indikacije,
zasnovano na podacima 44 pedijatrijskih pacijenta iz faze I studije
ADVL0815 i 57 pedijatrijskih pacijenata faze II studije PZP034Ks2203
(vidjeti dio 5.1).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima su procjenjivane doze pazopaniba do 2000 mg.
Umor 3. stepena (toksičnost koja ograničava dozu) primijećen je kod 1 od
3 pacijenata koji su primali dozu od 2000 mg dnevno, a hipertenzija 3.
stepena kod 1 od 3 pacijenata koji su primali dozu od 1000 mg dnevno.

Za predoziranje pazopanibom ne postoji specifični antidot, a liječenje
predoziranja treba da se sastoji od opštih suportivnih mjera.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični ljekovi, inhibitori
protein-kinaze, ostali inhibitori protein kinaze

ATC kod: L01EX03

Mehanizam dejstva

Pazopanib, primijenjen oralno, je snažan inhibitor tirozin-kinaze (engl.
tyrosine kinase inhibitor, TKI) koji ciljano djeluje na više vrsta
receptora: receptore faktora rasta vaskularnog endotela (engl. vascular
endothelial growth factor receptors, VEGFR)-1, -2 i -3; receptore
faktora rasta porijeklom iz trombocita (engl. platelet-derived growth
factor, PDGFR)-α i -β i receptore faktora matičnih ćelija (engl. stem
cell factor receptor, c-KIT), sa vrijednostima IC₅₀ od 10, 30, 47, 71,
84 i 74 nM, redom. Pazopanib je u pretkliničkim eksperimentima vršio
dozno-zavisnu inhibiciju ligandom izazvane autofosforilacije VEGFR-2,
c-KIT i PDGFR-β receptora u ćelijama. In vivo, pazopanib je inhibirao
VEGF-indukovanu fosforilaciju VEGFR-2 u plućima miševa, angiogenezu kod
raznih životinjskih modela i rast više ksenograftova humanog tumora kod
miševa.

Farmakogenomika

Meta-analizom farmakogenetskih podataka iz 31 kliničke studije
pazopaniba primijenjenog kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim
ljekovima, povećanje vrijednosti ALT > 5 puta ULN (NCI CTC 3. stepena)
primijećeno je kod 19% nosilaca alela HLA-B*57:01 i kod 10% ispitanika
koji nijesu nosioci ovog alela. U ovom skupu podataka 133/2235 (6%)
pacijenta su nosioci HLA-B*57:01 alela (vidjeti dio 4.4).

Klinička ispitivanja

Karcinom bubrežnih ćelija (RCC)

Bezbjednost i efikasnost pazopaniba kod RCC procjenjivane su u
randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom
multicentričnom kliničkom ispitivanju. Pacijenti (N=435) sa lokalno
uznapredovalim i/ili metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija su
randomizovani da primaju 800 mg pazopaniba jednom dnevno ili placebo.
Primarni cilj kliničkog ispitivanja bila je procjena i upoređivanje
dvije terapijske grupe u smislu preživljavanja bez progresije bolesti
(engl. progression-free survival, PFS) i glavni sekundarni cilj bio je
ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Ostali ciljevi bili
su procjena ukupne stope odgovora i trajanje odgovora.

Od ukupno 435 pacijenata u ovom kliničkom ispitivanju, 233 pacijenta
nije prethodno dobijalo terapiju, a 202 su bili pacijenti druge linije,
koji su prethodno primili terapiju na bazi IL-2 ili INFα. Performans
status (ECOG) je bio sličan u grupi sa pazopanibom i u grupi sa placebom
(ECOG 0: 42 % prema 41 %, ECOG 1: 58 % prema 59 %). Većina pacijenata
imala je ili povoljne (39%) ili srednje (54%) prognostičke faktore prema
skali MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)/Motzer. Svi
pacijenti su imali histološki svijetle ćelije (engl. clear cell) ili
predominantno histološki svijetle ćelije. Približno polovina svih
pacijenata je imala bolest koja je zahvatila tri ili više organa, a
većina pacijenata je na početku ispitivanja imala metastaze,
lokalizovane na plućima (74%) i/ili limfnim čvorovima (54%).

Sličan procenat pacijenata u svakoj terapijskoj grupi, prethodno nije
primao terapiju ili je prethodno liječen citokinima (53% i 47% u grupi
koja je primala pazopanib, 54% i 46% u grupi koja je primala placebo).
Većina pacijenata (75%) iz podgrupe pacijenata prethodno liječenih
citokinima, primala je terapiju na bazi interferona.

Sličan procenat pacijenata u svakoj grupi prethodno je imalo
nefrektomiju (89% u grupi koja je primala pazopanib i 88% u placebo
grupi) i/ili prethodnu radioterapiju (22% u grupi koja je primala
pazopanib i 15% u placebo grupi).

Primarna analiza primarnog cilja PFS zasnovana je na procjeni oboljenja
na osnovu nezavisne radiološke analize u ukupnoj populaciji ispitanika
(pacijenti koji nijesu primali terapiju i pacijenti prethodno liječeni
citokinima).

Tabela 4 Ukupni rezultati efikasnosti kod RCC na osnovu nezavisne
procjene (VEG105192)

+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ciljevi/populacija | Pazopanib | Placebo | HR (95% CI) | p vrijednost |
| ispitanika | | | | |
| | | | | (jednostrana) |
+========================+:=================:+:=================:+===================+===================+
| PFS | N = 290 | N = 145 | 0.46 (0.34; 0.62) | <0.0000001 |
| | | | | |
| Ukupno* ITT | 9.2 | 4.2 | | |
| | | | | |
| Medijana (mjeseci) | | | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa odgovora | N = 290 | N = 145 | – | <0.001 |
| | | | | |
| % (95% CI) | 30 (25.1; 35.6) | 3 (0.5; 6.4) | | |
+------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HR = stopa rizika; ITT = populacija predviđenja za liječenje (engl. intent to treat); PFS = |
| preživljavanje bez progresije bolesti. |
| |
| * - populacija pacijenata koja prethodno nije primala terapiju i populacija koja je prethodno liječena |
| citokinima. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Slika 1 Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na
osnovu nezavisne procjene za ukupnu populaciju (populacija koja
prethodno nije primala terapiju i populacija prethodno liječena
citokinima) (VEG105192).

Mjeseci

4.2 mjeseci

0.46

(0.34, 0.62)

0.0000001

9.2 mjeseci

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

x osa; mjeseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N
= 290) medijana 9.2 mjeseca; placebo --------

(N = 145) medijana 4.2 mjeseca; stopa rizika = 0.46, interval
pouzdanosti 95 % (0.34; 0.62), p < 0.0000001

Slika 2 Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na
osnovu nezavisne procjene za populaciju koja prethodno nije primala
terapiju (VEG105192)

Mjeseci

2.8 mjeseci

0.40

(0.27, 0.60)

0.0000001

11.1 mjeseci

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

x osa; mjeseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N
= 155) medijana 11.1 mjeseci; placebo -------

- (N = 78) medijana 2.8 mjeseci; stopa rizika = 0.40, interval
pouzdanosti 95 % (0.27; 0.60), p < 0.0000001

Slika 3 Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na
osnovu nezavisne procjene za populaciju koja je prethodno liječena
citokinima (VEG105192)

Mjeseci

4.2 mjeseca

0.54

(0.35, 0.84)

0.001

7.4 mjeseca

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

x osa; mjeseci, y osa; procenat bez progresije bolesti, pazopanib —―— (N
= 135) medijana 7.4 mjeseca; placebo --------

(N = 67) medijana 4.2 mjeseca; stopa rizika = 0.54, interval pouzdanosti
95 % (0.35; 0.84), p < 0.001

Kod pacijenata koji su reagovali na terapiju, medijana vremena do
postizanja odgovora iznosila je 11.9 nedjelja, a medijana trajanja
odgovora prema nezavisnoj analizi iznosila je 58.7 nedjelja (VEG105192).

Medijana ukupnog preživljavanja prema protokolom definisanoj završnoj
analizi preživljavanja bila je 22.9 mjeseci i 20.5 mjeseci [HR = 0.91
(95% CI: 0.71, 1.16; p = 0.224)] kod pacijenata randomizovanih u
pazopanib odnosno placebo grupu. Postoji mogućnost postojanja
pristrasnosti u rezultatima ukupnog preživljavanja, jer je 54%
pacijenata iz placebo grupe primilo pazopanib u nastavku ispitivanja
nakon progresije bolesti. 66% pacijenata na placebu primilo je narednu
liniju terapije po završetku ispitivanja u poređenju sa 30% pacijenata
na pazopanibu.

Između terapijskih grupa nijesu uočene statistički značajne razlike u
smislu opšteg kvaliteta života (engl. Global Quality of Life) prema
EORTC QLQ-C30 i EuroQoL EQ-5D.

U ispitivanju faze II u koje je bilo uključeno 225 pacijenata sa lokalno
rekurentnim ili metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija, histološki
svijetlih ćelija, na osnovu nezavisne analize, objektivna stopa odgovora
iznosila je 35%, a medijana trajanja odgovora iznosila je 68 nedjelja.
Medijana PFS iznosila je 11.9 mjeseci.

Bezbjednost, efikasnost i kvalitet života kod liječenja pazopanibom
naspram sunitiniba su procjenjivani u randomizovanom ispitivanju
neinferiornosti, otvorenog dizajna, sa paralelnim grupama, faze III
(VEG108844).

U ispitivanju VEG108844, pacijenti (N = 1110) sa lokalno uznapredovalim
i/ili metastazirajućim RCC, a koji nijesu prethodno dobijali sistemsku
terapiju, randomizovani su ili u grupu koja je primala 800 mg pazopaniba
jednom dnevno u kontinuitetu, ili u grupu koja je primala sunitinib u
dozi od 50 mg jednom dnevno u šestonedjeljnim ciklusima doziranja, uz
četvoronedjeljno davanje terapije nakon čega su uslijedile dvije
nedjelje bez terapije.

Primarni cilj navedenog ispitivanja bio je da procjeni i uporedi PFS kod
pacijenata koji su primali pazopanib u odnosu na one koji su primali
sunitinib. Demografske karakteristike su bile slične kod obje terapijske
grupe. Karakteristike bolesti pri postavljanju dijagnoze i pri skriningu
su bile uravnotežene između obje terapijske grupe pri čemu je većina
pacijenata imala histološki svijetle ćelije i bolest stadijuma IV.

Ispitivanje VEG108844 je postiglo primarni ishod PFS, i pokazalo da je
pazopanib neinferioran u odnosu na sunitinib, pošto je gornja granica
intervala pouzdanosti od 95% za stopu rizika bila ispod protokolom
definisane granice neinferiornosti od 1.25. Ukupni rezultati efikasnosti
su sažeto prikazani u Tabeli 5.

Tabela 5 Ukupni rezulati efikasnosti (VEG108844)

+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Ciljevi | Pazopanib | Sunitinib | HR |
| | | | |
| | N = 557 | N = 553 | (95% CI) |
+========================+==============+==============+==============+
| PFS | 8.4 | 9.5 | 1.047 |
| | | | |
| Ukupno | (8.3, 10.9) | (8.3, 11.0) | (0.898, |
| | | | 1.220) |
| Medijana (mjeseci) | | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Ukupno preživljavanje | 28.3 | 29.1 | 0.915^(a) |
| | | | |
| Medijana (mjeseci) | (26.0, 35.5) | (25.4, 33.1) | (0.785, |
| | | | 1.065) |
| (95% CI) | | | |
+------------------------+--------------+--------------+--------------+

HR = stopa rizika; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; ^(a)p
vijrednost = 0.245 (dvostrano)

Slika 4 Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti na
osnovu nezavisne procjene za ukupnu populaciju (VEG108844)

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Analiza podgrupa PFS je sprovedena za 20 demografskih i prognostičkih
faktora. Interval pouzdanosti od 95% za sve podgrupe obuhvata stopu
rizika 1. U tri najmanje podgrupe od njih 20 je procjena stope rizika
bila veća od 1.25; tj.: kod ispitanika bez prethodne nefrektomije
(n=186, HR=1.403, 95% CI (0.955, 2.061)), sa početnom vrijednosti LDH >
1.5 puta ULN (n=68, HR=1.72, 95% CI (0.943, 3.139)) i sa MSKCC:
nepovoljan rizik (n=119, HR=1.472, 95% CI (0.937, 2.313)).

Sarkom mekih tkiva (STS)

Efikasnost i bezbjednost pazopaniba kod STS procijenjena je u
randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom,
multicentričnom, pivotalnom ispitivanju faze III (VEG110727). Ukupno 369
pacijenata sa uznapredovalim STS bilo je randomizovano na 800 mg
pazopaniba jednom dnevno ili placebo. Važno je napomenuti da je samo
pacijentima sa odabranim histološkim podtipovma STS bilo dozvoljeno da
učestvuju u kliničkom ispitivanju, zbog toga se efikasnost i bezbjednost
pazopaniba mogu smatrati utvrđenim samo za ove podtipove STS i terapija
pazopanibom treba da bude ograničena na ove podtipove STS.

Sljedeći tipovi tumora su bili pogodni:

Fibroblastni (fibrosarkom kod odraslih, miksofibrosarkom, sklerozirajući
epiteloidni fibrosarkom, maligni solitarni fibrozni tumori), takozvani
fibrohistiocitni (pleomorfni maligni fibrozni histiocitomi [MFH], MFH
džinovskih ćelija, inflamatorni MFH), lejomiosarkomi, maligni glomus
tumori, skeletnih mišića (pleomorfni i alveolarni rabdomiosarkomi),
vaskularni (epitelioidni hemangioendoteliom, angiosarkom), nedovoljno
diferencirani (sinovijalni, epitelioidni, alveolarni mekotkivni,
svijetlih ćelija, dezmoplastični malih okruglih ćelija, ekstrarenalni
rabdoidni, maligni mezenhimomi, PEComi, sarkomi intime), maligni tumori
ovojnica perifernih nerava, nediferentovani sarkomi mekih tkiva koji
nijesu drugačije klasifikovani (engl. not otherwise specified, NOS) i
ostali tipovi sarkoma (nijesu navedeni kao nepogodni).

Sljedeći tipovi tumora nijesu pogodni:

Adipocitni sarkom (svi podtipovi), svi rabdomiosarkomi koji nijesu ni
alveolarni ni pleomorfni, hondrosarkom, osteosarkom, Ewing-ovi
tumori/primitivni neuroektodermalni tumori (PNET), GIST,
dermatofibromatozni protuberantni sarkom, inflamatorni miofibroblastni
sarkom, maligni mezoteliom i mješoviti mezodermalni tumori uterusa.

Treba napomenuti da su pacijenti sa adipocitnim sarkomom bili isključeni
iz pivotalnog kliničkog ispitivanja faze III, jer u preliminarnom
ispitivanju faze II (VEG20002) uočena aktivnost (PFS u 12. nedjelji)
pazopaniba kod adipocitnog sarkoma nije dostigla prethodno definisani
stepen za dalja klinička testiranja.

Ostali ključni kriterijumi za prihvatljivost VEG110727 ispitivanja bili
su: histološki dokaz o STS visokog ili srednjeg stepena maligniteta i
progresija bolesti unutar 6 mjeseci od terapije za metastatsku bolest
ili rekurencija unutar 12 mjeseci od neo/adjuvantne terapije.

Prije uključivanja u ispitivanje, 98 % ispitanika prethodno je primilo
doksorubicin, 70% ifosfamid a 65% ispitanika primilo je najmanje tri ili
više hemoterapijskih ljekova.

Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu kriterijuma WHO statusa
performansi (engl. WHO performance status, WHO PS) (0 ili 1) na početku
ispitivanja i prema broju linija prethodne sistemske terapije za
uznapredovalu bolest (0 ili 1 naspram 2+). U svakoj terapijskoj grupi,
bilo je neznatno više pacijenata sa 2+ linije prethodne sistemske
terapije za uznapredovalu bolest (58% u placebo grupi i 55% u pazopanib
grupi) u poređenju sa onima sa 0 ili 1 linijom prethodne sistemske
terapije (42% u placebo grupi i 45% u grupi koja je primala pazopanib).
Medijana vremena praćenja ispitanika (definisano od datuma randomizacije
do datuma posljednje kontrole ili smrti) bila je slična u obje
ispitivane grupe (9.36 mjeseci za placebo [opseg od 0.69 do 23.0
mjeseca] i 10.04 mjeseca za pazopanib [opseg od 0.2 do 24.3 mjeseca]).

Primarni cilj praćenja u ovom kliničkom ispitivanju bio je
preživljavanje bez progresije bolesti (PFS procijenjeno od strane
nezavisne radiološke komisije). Sekundarni parametri praćenja
uključivali su: ukupno preživljavanje (OS), ukupnu stopu odgovora i
dužinu trajanja odgovora.

Tabela 6 Ukupni rezultati efikasnosti STS prema nazavisnoj procjeni
(VEG110727)

+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ciljevi/populacija | Pazopanib | Placebo | HR (95% CI) | p vrijednosti |
| ispitanika | | | | |
| | | | | (dvosmjerno) |
+=======================+===================+===================+===================+===================+
| PFS | N = 246 | N = 123 | 0.35 (0.26, 0.48) | < 0.001 |
| | | | | |
| Ukupna ITT | 20.0 | 7.0 | | |
| | | | | |
| Medijana (nedjelje) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Lejomiosarkom | N = 109 | N = 49 | 0.37 (0.23, 0.60) | < 0.001 |
| | | | | |
| Medijana (nedjelje) | 20.1 | 8.1 | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Podgrupe sinovijalnih | N = 25 | N = 13 | 0.43 (0.19, 0.98) | 0.005 |
| sarkoma | | | | |
| | 17.9 | 4.1 | | |
| Medijana (nedjelje) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ‘Ostale STS’ podgrupe | N = 112 | N = 61 | 0.39 (0.25, 0.60) | < 0.001 |
| | | | | |
| Medijana (nedjelje) | 20.1 | 4.3 | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| OS | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ukupan ITT | N = 246 | N = 123 | 0.87 (0.67,1.12) | 0.256 |
| | | | | |
| Medijana (mjeseci) | 12.6 | 10.7 | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Lejomiosarkom* | N = 109 | N = 49 | 0.84 (0.56, 1.26) | 0.363 |
| | | | | |
| Medijana (mjeseci) | 16.7 | 14.1 | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Podgrupe sinovijalnog | N = 25 | N = 13 | 1.62 (0.79, 3.33) | 0.115 |
| sarkoma* | | | | |
| | 8.7 | 21.6 | | |
| Medijana (mjeseci) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ‘Ostale STS’ | N = 112 | N = 61 | 0.84 (0.59, 1.21) | 0.325 |
| podgrupe* | | | | |
| | 10.3 | 9.5 | | |
| Medijana (mjeseci) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa odgovora | 4 (2.3, 7.9) | 0 (0.0, 3.0) | | |
| (CR+PR) | | | | |
| | 38.9 (16.7, 40.0) | | | |
| % (95% CI) | | | | |
| | | | | |
| Trajanje odgovora | | | | |
| | | | | |
| Medijana (nedjelje) | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HR = stopa rizika; ITT = populacija predviđena za liječenje (engl. intent to treat); PFS = |
| preživljavanje bez progresije bolesti. CR = kompletan odgovor; PR = parcijalni odgovor. OS = ukupno |
| preživljavanje |
| |
| * Ukupno preživljavanje za odgovarajuće STS histološke podgrupe (lejomiosarkom, sinovijalni sarkom i |
| “ostale” STS) treba interpretirati sa oprezom zbog malog broja ispitanika i širokog intervala |
| pouzdanosti |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Slično poboljšanje PFS na osnosvu procjene istraživača je uočeno u grupi
koja je primala pazopanib u poređenju sa placebo grupom (HR u ukupnoj
ITT populaciji: 0.39; 95% CI, 0.30 do 0.52, p < 0.001).

Silka 5 Kaplan-Meier-ova kriva za PFS kod STS prema nezavisnoj procjeni
za ukupnu populaciju (VEG110727)

Napomjena: za svaku terapijsku grupu su prikazani rasponi intervala
pouzdanosti 95%

Procijenjena funkcija preživljavanja

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Vrijeme od randomizacije (nedjelje)

U završnoj analizi ukupnog preživljavanja, izvedenoj nakon što je
zabilježeno 76% događaja (280/369) nijesu uočene značajne razlike u
ukupnom preživljavanju između dvije terapijske grupe (HR 0.87, 95% CI
0.67, 1.12 p=0.256).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje faze I (ADVL0815) pazopaniba je sprovedeno kod 44
pedijatrijska pacijenta s različitim rekurentnim ili refraktornim
solidnim tumorima. Primarni cilj je bilo ispitivanje maksimalno
podnošljive doze (engl. maximum tolerate dose, MTD), bezbjednosnog
profila i farmakokinetičkih svojstava pazopaniba kod djece. Medijana
trajanja izloženosti u ovom ispitivanju bila je 3 mjeseca (1-23
mjeseca).

Ispitivanje faze II (PZP034X2203) sa pazopanibom je sprovedeno kod 57
pedijatrijskih pacijenata sa refraktornim solidnim tumorima uključujući
rabdomiosarkom (N=12), sarkome mekih tkiva (osim rabdomiosarkoma)
(N=11), Ewing-ov sarkom/pPNET (N=10), osteosarkom (N=10), neuroblastom
(N=8) i hepatoblastom (N=6). Ispitivanje je bilo nekontrolisano,
otvoreno, sa primjenom jednog lijeka, sa ciljem da se utvrdi terapijska
aktivnost pazopaniba kod djece i adolescenata uzrasta od 1 do < 18
godina. Pazopanib je primijenjen oralnim putem u obliku tablete u dozi
od 450 mg/m² po dozi ili u obliku oralne suspenzije 225 mg/m² po dozi.
Maksimalna dozvoljena dnevna doza je bila 800 mg za tablete i 400 mg za
oralnu suspenziju. Medijana trajanja izloženosti je bila 1.8 mjeseci (1
dan - 29 mjeseci).

Rezultati ovog ispitivanja nijesu pokazali nikakvu značajnu antitumorsku
aktivnost pazopaniba u navedenoj pedijatrijskoj populaciji. Zbog toga se
ne preporučuje primjena pazopaniba u liječenju ovih tumora u
pedijatrijskoj populaciji (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u
pedijatrijskoj populaciji).

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu dostavljanja rezultata
ispitivanja pazopaniba kod svih podgrupa pedijatrijske populacije u
terapiji karcinoma bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma,
nefroblastomatoze, svijetloćelijskog sarkoma, mezoblastičnog nefroma,
karcinoma medule bubrega i rabdoidnog tumora bubrega) (vidjeti dio 4.2
za informacije o primjeni u pedijatrijskoj populaciji).

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija:

Nakon oralne primjene pojedinačne doze pazopaniba od 800 mg kod
pacijenata sa solidnim tumorima, dobijene su: C_(max) (maksimalna
koncentracija u plazmi) od približno 19 ± 13 µg/ml, za srednje vrijeme
od 3.5 h (u rasponu od 1.0 do 11.9 sati) i PIK_(0-∞) od približno 650 ±
500 µg x h/ml. Dnevno doziranje dovodi do povećanja PIK_(0-T) za 1.23 do
4 puta.

Pri dozama pazopaniba iznad 800 mg nije došlo do konzistentnog povećanja
PIK ili C_(max).

Sistemska izloženost pazopanibu se povećava kada se pazopanib uzima
zajedno sa hranom. Primjena pazopaniba uz obrok sa visokim ili niskim
sadržajem masti, dovodi do povećanja PIK i C_(max) od približno 2 puta.
Zbog toga pazopanib treba primjenjivati najmanje dva sata nakon jela ili
jedan sat prije jela (vidjeti dio 4.2).

Primjena izmrvljene tablete pazopaniba od 400 mg povećava PIK₍₀₋₇₂₎ za
46%, a C_(max) približno dva puta, dok je t_(max) kraće za približno dva
sata, u poređenju sa primjenom cijele tablete. Ovi rezultati pokazuju da
se bioraspoloživost i stepen resorpcije pazopaniba nakon oralne
primjene, povećavaju, nakon primjene izmrvljene tablete u odnosu na
primjenu cijele tablete (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Vezivanje pazopaniba za protein iz humane plazme in vivo je veće od 99%
i ne zavisi od koncentracije lijeka u plazmi u rasponu koncentracije od
10 do 100 µg/ml. In vitro studije ukazuju da je pazopanib supstrat za
P-gp i BCRP.

Biotransformacija:

Rezultati in vitro ispitivanja pokazuju da je metabolizam pazopaniba
posredovan primarno preko CYP3A4, uz manji doprinos CYP1A2 i CYP2C8.
Četiri glavna metabolita pazopaniba čine samo 6% izloženosti lijeka u
plazmi. Jedan od ovih metabolita inhibira proliferaciju VEGF-om
stimulisanih endotelnih ćelija umbilikalne vene kod ljudi, sa sličnim
potencijalom kao pazopanib, dok su ostali 10 do 20 puta manje aktivni.
Zbog toga, aktivnost pazopaniba najvećim djelom zavisi od izloženosti
nepromijenjenom pazopanibu.

Eliminacija:

Pazopanib se sporo eliminiše sa prosječnim poluvremenom eliminacije od
30.9 sati, nakon primjene preporučene doze od 800 mg. Eliminacija se
primarno vrši putem fecesa, a putem bubrega se eliminiše manje od 4%
primijenjene doze.

Posebne populacije

Insuficijencija bubrega

Rezultati pokazuju da se manje od 4% oralno primijenjenog pazopaniba
izlučuje urinom kao pazopanib i njegovi metaboliti. Rezultati
populacionih farmakokinetičkih studija (podaci dobijeni kod ispitanika
sa početnim vrijednostima klirensa kreatinina od 30.8 ml/min do 150
ml/min) pokazuju da je malo vjerovatno da oštećenje funkcije bubrega ima
klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku pazopaniba. Nije potrebno
prilagođavati dozu kod pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 30
ml/min. Oprez je potreban kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod
30 ml/min, s obzirom na to da nema iskustava o primjeni pazopaniba u
ovoj populaciji pacijenata (vidjeti dio 4.2).

Insuficijencija jetre

Blago

Medijana vrijednosti C_(max) i PIK₍₀₋₂₄₎ pazopaniba u stanju dinamičke
ravnoteže kod pacijenata sa blagim poremećajem parametara funkcije jetre
(definisano ili kao normalne vrijednosti bilirubina i bilo koji nivo
povećanja vrijednosti ALT ili povećanje vrijednosti bilirubina do 1.5
puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti (ULN) bez obzira
na vrijednosti ALT) nakon primjene 800 mg jednom dnevno su slični
medijani kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (vidjeti Tabelu 7).
800 mg pazopaniba, jednom dnevno, je preporučena doza kod pacijenata sa
blagim poremećajem serumskih parametara jetre (vidjeti dio 4.2).

Umjereno

Maksimalna podnošljiva doza pazopaniba kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (definisano kao povećanje vrijednosti
bilirubina > 1.5 puta do 3 puta ULN bez obzira na vrijednost ALT) bila
je 200 mg jednom dnevno. Medijane vrijednosti C_(max) i PIK₍₀₋₂₄₎ u
stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene 200 mg pazopaniba jednom
dnevno, kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre iznosile
su približno 44%, odnosno 39% od odgovarajuće vrijednosti medijane nakon
primjene 800 mg jednom dnevno kod pacijenata sa normalnom funkcjom jetre
(vidjeti Tabelu 7).

Na osnovu podataka o bezbjednosti i podnošljivosti, kod osoba sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre, dozu pazopaniba treba smanjiti na
200 mg, jednom dnevno (vidjeti dio 4.2).

Teško

Medijana vrijednosti C_(max) i PIK₍₀₋₂₄₎ u stanju dinamičke ravnoteže
nakon primjene 200 mg pazopaniba jednom dnevno kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre bile su približno 18%, odnosno 15% od
odgovarajućih vrijednosti medijane nakon primjene 800 mg jednom dnevno
kod pacijenata sa normalnom funkcjom jetre. Zbog smanjene izloženosti i
ograničene hepatične rezerve, ne preporučuje se primjena pazopaniba kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (definisano kao ukupni
bilirubin > 3 puta ULN, bez obzira na vrijednost ALT (vidjeti dio 4.3).

Tabela 7 Medijana farmakokinetičkih parametara pazopaniba u stanju
dinamičke ravnoteže kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre

+--------------+------------+-----------+---------------+-------------+
| Grupa | Ispitivana | C C_(max) | PIK (0-24) | Preporučena |
| | doza | (µg/ml) | | doza |
| | | | (µg x h/ml) | |
+==============+:==========:+:=========:+:=============:+:===========:+
| Normalna | 800 mg | 52.0 | 888.2 | 800 mg |
| funkcija | jednom | | | jednom |
| | | | | |
| jetre | | | | |
| +------------+-----------+---------------+-------------+
| | dnevno | (17.1 – | (345.5 – | dnevno |
| | | 85.7) | 1482) | |
+--------------+------------+-----------+---------------+-------------+
| Blago | 800 mg | 33.5 | 774.2 | 800 mg |
| oštećenje | jednom | | | jednom |
| | | | | |
| funkcije | | | | |
| jetre | | | | |
| +------------+-----------+---------------+-------------+
| | dnevno | (11.3 – | (214.7 – | dnevno |
| | | 104.2) | 2034.4) | |
+--------------+------------+-----------+---------------+-------------+
| Umjereno | 200 mg | 22.2 | 256.8 | 200 mg |
| oštećenje | jednom | | | jednom |
| | | | | |
| funkcije | | | | |
| jetre | | | | |
| +------------+-----------+---------------+-------------+
| | dnevno | (4.2 – | (65.7 – | dnevno |
| | | 32.9) | 487.7) | |
+--------------+------------+-----------+---------------+-------------+
| Teško | 200 mg | 9.4 | 130.6 | Ne |
| oštećenje | jednom | | | preporučuje |
| | | | | se |
| funkcije | | | | |
| jetre | | | | |
| +------------+-----------+---------------+ |
| | dnevno | (2.4 – | (46.9 – | |
| | | 24.3) | 473.2) | |
+--------------+------------+-----------+---------------+-------------+

Pedijatrijska populacija

Nakon primjene pazopaniba u dozi od 225 mg/m² (u obliku oralne
suspenzije) kod pedijatrijskih pacijenata, farmakokinetički parametri
(C_(max), T_(max) i PIK) bili su slični onima prethodno prijavljenim kod
odraslih pacijenata liječenih pazopanibom u dozi od 800 mg. Rezultati ne
ukazuju na značajnu razliku u klirensu pazopaniba, izraženo prema
površini tijela, između djece i odraslih.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Pretklinički profil bezbjednosti pazopaniba procjenjivan je na miševima,
pacovima, kunićima i majmunima. U studijama ponovljenih doza na
glodarima, dejstvo na različita tkiva (kosti, zube, nokatne ploče,
reproduktivne organe, hematološka tkiva, bubrege i pankreas) izgleda
povezano sa farmakologijom inhibicije VEGFR i/ili prekidom VEGF
signalnih puteva, sa najizraženijim dejstvima pri nivou izloženosti u
plazmi koji je ispod nivoa uočenog u kliničkim podacima. Ostala uočena
dejstva obuhvataju gubitak tjelesne mase, dijareju i/ili morbiditet koji
su bili ili posljedica lokalnog gastrointestinalnog dejstva izazvanog
velikom izloženošću lokalne sluzokože lijeku (kod majmuna) ili
farmakološkog dejstva (glodari). Kod ženki miševa uočene su
proliferativne hepatičke lezije (žarišta eozinofila i adenomi) pri
izloženosti koja je 2.5 puta veća od izloženosti kod ljudi na osnovu
PIK.

U ispitivanjima juvenilne toksičnosti, kada je lijek davan pacovima koji
nijesu odviknuti od dojenja počevši od 9. dana postpartalno pa sve do
14. dana postpartalno, pazopanib je izazvao mortalitet i poremećaj
rasta/sazrijevanje organa - bubrega, pluća, jetre i srca pri dozi
približno 0.1 puta u odnosu na kliničku izloženost, zasnovano na
vrijednostima PIK-a kod odraslih ljudi. Kada je pacovima koji su
odviknuti od dojenja davan lijek počevši od 21. dana postpartalno do 62.
dana postpartalno, toksikološki nalazi bili su slični kao kod odraslih
pacova pri uporedivoj izloženosti. Kod ljudi, pedijatrijski pacijenti su
pod povećanim rizikom od uticaja na kostima i zubima u poređenju sa
odraslima, jer su navedene promjene, uključujući i inhibiciju rasta
(skraćene udove), lomljive kosti i remodjelovanje zuba, bile prisutne
kod mladunaca pacova pri ≥ 10 mg/kg/dnevno (što odgovara 0.1 do 0.2 puta
u odnosu na kliničku izloženost, zasnovano na vrijednostima PIK kod
odraslih osoba) (vidjeti dio 4.4).

Uticaj na reprodukciju, plodnost i teratogeno dejstvo

Pokazano je da pazopanib ima embriotoksično i teratogeno dejstvo kada se
primjenjuje kod pacova i kunića, pri izloženosti koja je 300 puta manja
od izloženosti kod ljudi (na osnovu PIK). Navedena dejstva su
obuhvatala: smanjenu plodnost ženki, povećan preimplantacioni i
postimplantacioni gubitak ploda, ranu resorpciju, embrioletalitet,
smanjenu tjelesnu masu ploda i kardiovaskularne malformacije. Kod
glodara je primijećeno i smanjenje žutog tijela, porast cisti i atrofija
jajnika. U studiji plodnosti mužjaka pacova nije bilo uticaja na parenje
ili plodnost, ali je primijećena smanjena masa testisa i epididimisa, uz
smanjenje stope proizvodnje sperme, pokretljivosti sperme i
koncentracije sperme u epididimisu i testisima pri izloženosti od 0.3
puta izloženosti kod ljudi na osnovu PIK.

Genotoskičnost

Pazopanib u testovima genotoksičnosti nije izazvao genetsko oštećenje
(Ames-ov test, ispitivanje hromozomskih aberacija humanih limfocita
periferne krvi i in vivo ispitivanje mikronukleusa kod pacova).
Sintetički intermedijer koji se javlja tokom proizvodnje pazopaniba, a
koji je u malim količinama prisutan u gotovom proizvodu, nije pokazao
mutageno dejstvo u Ames-ovom testu, ali je pokazao genotoksičnost u
testu mišjeg limfoma i in vivo testu mikronukleusa kod miša.

Kancerogenost

U dvogodišnjim studijama kancerogenosti pazopaniba primijećen je povećan
broj adenoma jetre kod miševa i adenokarcinoma duodenuma kod pacova. Na
osnovu patogeneze specifične za glodare i mehanizma ovih nalaza, ne
smatra se da predstavljaju povećanje rizika karcinogenosti za pacijente
koji uzimaju pazopanib.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Liburadone 200 mg

Jezgro tablete:

- Magnezijum stearat;

- Celuloza, mikrokristalna;

- Povidon (K30);

- Natrijum skrobglikolat (tip A).

Film obloga:

- Hipromeloza;

- Makrogol 400;

- Polisorbat 80;

- Titan dioksid (E171);

- Gvožđe (III) oksid, crveni.

Liburadone 400 mg

Jezgro tablete:

- Magnezijum stearat;

- Celuloza, mikrokristalna;

- Povidon (K30);

- Natrijum skrobglikolat (tip A).

Film obloga:

- Hipromeloza;

- Makrogol 400;

- Polisorbat 80;

- Titan dioksid (E171);

- Gvožđe (III) oksid, crveni.

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primenljivo.

6.3. Rok upotrebe

3 godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Liburadone, 200 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje je bijela HDPE bočica sa bijelim, plastičnim
sigurnosnim zatvaračem za djecu, sa navojem, sa 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica i Uputstvo za lijek.

Liburadone, 400 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje je bijela HDPE bočica sa bijelim, plastičnim
sigurnosnim zatvaračem za djecu, sa navojem, sa 60 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Rhei Life d.o.o. Beograd – DIO STRANOG DRUŠTVA PODGORICA

Ul. Vladike Visariona Borilovića br. 10

81 000 Podgorica, Grna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Liburadone, film tableta, 200mg, bočica, 30 film tableta: 2030/24/2665 -
5628

Liburadone, film tableta, 400mg, bočica, 60 film tableta: 2030/24/2667 -
5629

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Liburadone, film tableta, 200mg, bočica, 30 film tableta: 16.05.2024.
godine

Liburadone, film tableta, 400mg, bočica, 60 film tableta: 16.05.2024.
godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Maj, 2024. godine