Lexaurin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
▲ Lexaurin^(®), tableta, 1,5 mg,
blister, 2x15 tableta
▲ Lexaurin^(®), tableta, 3 mg,
blister, 2x15 tableta
▲ Lexaurin^(®), tableta, 6 mg,
blister, 2x15 tableta
Proizvođač: KRKA d.d., Novo mesto
Adresa: Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija
Podnosilac zahtjeva: DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ – predstavništvo
Podgorica
Adresa: Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
1. NAZIV LIJEKA
▲Lexaurin^(®)1,5 mg, tablete
▲Lexaurin^(®) 3 mg, tablete
▲Lexaurin^(®)6 mg, tablete
INN: bromazepam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Lexaurin^(®) 1,5 mg tablete
1 tableta sadrži bromazepam 1,5 mg.
Lexaurin^(®) 3 mg tablete
1 tableta sadrži bromazepam 3 mg.
Lexaurin^(®) 6 mg tablete
1 tableta sadrži bromazepam 6 mg.
Pomoćne supstance:
------------------------- ---------------- -------------- --------------
1,5 mg tablete 3 mg tablete 6 mg tablete
laktoza 126,51 mg 125,09 mg 122,01 mg
tartrazin Yellow (E102) 0,027 mg
ponceau 4R, red (E124) 0,0018 mg
------------------------- ---------------- -------------- --------------
Za cjelokupan popis pomoćnih supstanci pogledajte odeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Lexaurin^(®) 1,5 mg su bijele boje, okrugle, lagano izbočene tablete sa
podionom crtom na jednoj strani.
Lexaurin^(®) 3 mg su ružičaste boje, okrugle, lagano izbočene tablete sa
podionom crtom na jednoj strani.
Lexaurin^(®) 6 mg su svijetlo zelene boje, okrugle, lagano izbočene
tablete sa podionom crtom na jednoj strani.
Podiona crta nije namijenjena za lakše gutanje niti za dijeljenje
tablete na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Anksioznost
Benzodiazepini su indikovani samo za liječenje ozbiljnih poremećaja koji
onesposobljavaju ili u velikoj mjeri iscrpljuju čovjeka.
4.2. Doziranje i način primjene
Anksioznost
Terapija treba da bude što kraća. Ukupna dužina terapije ne duže od 8 do
12 nedjelja, uključujući i postepeni prestanak terapije.
Ovo su opšte preporuke, a doziranje bi trebalo individualno prilagoditi.
Terapiju ambulantnih pacijenata treba započeti najnižom preporučenom
dozom, koja se po potrebi može povećavati do optimalnog djelovanja.
Stanje pacijenta treba redovno pratiti, a shodno tome potrebu za
nastavkom terapije preispitati naročito u slučaju kada pacijent nema
simptoma.
U određenim slučajevima može biti potreban nastavak terapije i nakon
maksimalno preporučenog perioda, pri čemu je u tom slučaju neophodno
ponovo ispitati zdravstveni status pacijenta.
Odrasli
Treba koristiti najnižu moguću dozu kojom se postiže optimalna kontrola
simptoma.
Optimalna doza i učestalost primjene lijeka Lexaurin treba prilagoditi
svakom pacijentu pojedinačno, težini simptoma kao i prethodnoj
psihotropnoj terapiji.
Uobičajena doza u opštoj praksi kreće se od 3 – 18 mg dnevno u
podijeljenim dozama.
U izuzetnim okolnostima, kod hospitalizovanih pacijenata, može se
primijeniti maksimalna dnevna doza od 60 mg lijeka Lexaurin u
podijeljenim dozama.
Liječenje se uvijek mora postepeno prekidati. Kod pacijenata koji su
duže vrijeme bili na terapiji benzodiazepinima, potreban je duži period
tokom koga se smanjuje doza. Možda će biti potrebna i pomoć
specijaliste.
Stariji i/ili iscrpljeni pacijenti
Usljed individualnih razlika u osjetljivosti i farmakokinetičkim
osobinama kod starijih pacijenata neophodne su manje doze; ne smije se
premašiti polovina propisane doze kod odraslih (vidjeti odjeljak 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Kod pacijenata sa hepatičnom i/ili renalnom insuficijencijom, usljed
individualnih razlika u osjetljivosti i farmakokinetičkim osobinama,
primjenjuju se niže doze.
Kod starijih i pacijenata sa renalnom i/ili hepatičnom insuficijencijom
se savjetuje praćenje propisane terapije i njen prekid što je prije
moguće.
Djeca
Lexaurin^(®) tablete se ne propisuju djeci mlađoj od 12 godina. Nije
utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene Lexaurin tableta kod djece
mlađe od 12 godina. Trenutno dostupni podaci navedeni u odjeljcima 4.8 ,
5.1 i 5.2 nijesu preporuka za doziranje u ovoj starosnoj grupi.
Način upotrebe
Tablete se uzimaju sa gutljajem vode.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetlijivost na aktivnu supstancu ili na neki od sastojaka lijeka
(vidjeti dio 6.1);
- Miastenija gravis;
- Preosjetljivost na benzodiazepine;
- Teška respiratorna insuficijencija;
- Sleep apnea sindrom
- Teška hepatična insuficijencija (primjena benzodiazepina nije
indikovana kod pacijenata sa ozbiljnom hepatičnom insuficijencijom,
jer može dovesti do encefalopatije).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Amnezija
Benzodiazepini mogu izazvati anterogradnu amneziju. Ovo stanje se
najčešće javlja nekoliko sati nakon uzimanja lijeka i zbog toga, u cilju
smanjenja rizika, treba osigurati pacijentima neprekidan san u trajanju
od nekoliko sati. Amnestičko dejstvo može biti povezano sa neprimjerenim
ponašanjem (vidjeti dio 4.8).
Psihijatrijske i “paradoksalne” reakcije
Za vrijeme terapije benzodiazepinima mogu se javiti sljedeće reakcije:
nemir, agitacija, iritabilnost, agresivnost, obmana, bijes, košmari,
halucinacije, psihoze, nedolično ponašanje i drugi poremećaji ponašanja.
U slučaju pojave ovih neželjenih dejstava, savjetuje se prekid terapije.
Ova neželjena dejstva se češće javljaju kod djece i starijih.
Trajanje terapije
Trajanje terapije treba da bude što kraće (vidjeti odjeljak 4.2). Ukupno
trajanje terapije, uključujući postepeno ukidanje terapije, ne smije
biti duže od 8 do 12 nedjelja. Terapija se ne smije produžavati bez
prethodne procjene stanja.
Na početku terapije neophodno je upoznati pacijenta da je liječenje
vremenski ograničeno i precizno mu objasniti buduće postepeno
smanjivanje doze. Pored toga, važno je da pacijent bude svjestan
mogućnosti ponovnog javljanja simptoma, čime se smanjuje njegova
anksioznost pri pojavi simptoma za vrijeme prekida terapije.
Postoje dokazi da se za vrijeme terapije benzodiazepinima kratkog
dejstva, sindrom obustave lijeka može javiti za vrijeme doziranja,
naročito ako se radi o visokim dozama. Kada se koriste benzodiazepini
dugog dejstva, neophodno je upozoriti pacijenta da ne prelazi na
benzodiazepine kratkog dejstvom, zato što se simptomi obustave lijeka
mogu ponovo razviti.
Istovremena primjena alkohola / CNS depresora
Istovremenu upotrebu lijeka Lexaurin sa alkoholom i/ili CNS depresorima
treba izbjegavati jer može potencirati kliničke efekte lijeka Lexaurin,
može dovesti do razvoja psihičke i fizičke zavisnosti, uključujući tešku
sedaciju i klinički značajnu respiratornu i/ili kardiovaskularnu
depresiju (vidjeti odjeljak 4.5).
Na početku liječenja treba redovino pratiti pacijente kako bi se doza
i/ili učestalost primjene smanjile na minimum, i/ili radi sprečavanja
predoziranja zbog akumulacije.
Tolerancija
Usljed ponovljenih doza nakon nekoliko nedjelja može doći do smanjenja
efikasnosti lijeka Lexaurin.
Posebna grupa pacijenata
Benzodiazepine ne treba propisivati djeci bez prijeke potrebe; trajanje
terapije mora biti minimalno.
Starijim pacijentima se propisuju niže doze (vidjeti odjeljak 4.2).
Zbog miorelaksantnog dejstva benzodiazepina, povećan je rizik od padova
i fraktura kuka kod starijih. Niže doze se takođe preporučuju kod
pacijenata sa hroničnom respiratornom insuficijencijom usljed rizika od
respiratorne depresije.
Benzodiazepini se ne koriste u terapiji pacijenata sa teškom hepatičnom
insuficijencijom jer mogu dovesti do razvoja encefalopatije.
Benzodiazepini se ne preporučuju kao primarna terapija psihoza.
Ne treba ih koristiti kao monoterapiju u liječenju depresije ili
anksioznosti udružene sa depresijom (kod pacijenata se mogu javiti
suicidalne ideje). Zbog toga se Lexaurin tablete moraju koristiti sa
oprezom, a propisivanje mora biti ograničeno kod pacijenata sa znakovima
i simptomima depresivnog poremećaja ili sa sklonošću ka samouboistvu.
Lexaurin^(®) se mora koristiti sa posebnim oprezom kod pacijenata sa
anamnezom zloupotrebe alkohola ili ljekova/droga (vidjeti dio 4.5).
Zavisnost
Primjena benzodiazepina i njima srodnih ljekova, može dovesti do razvoja
psihičke i fizičke zavisnosti (vidjeti odjeljak 4.8). Rizik od razvoja
zavisnosti raste sa povećanjem doze i trajanja terapije; takođe je veći
kod pacijenata sa istorijom alkoholne zavisnosti ili zavisnosti od
ljekova.
Pri razvoju fizičke zavisnosti, usljed naglog prekida terapije, javljaju
se sljedeći simptomi obustave lijeka: glavobolja, dijareja, bol u
mišićima, ekstremna anksioznost, napetost, nemir, konfuzija,
razdražljivost. U ozbiljnijim slučajevima se mogu javiti: derealizacija,
depersonalizacija, hiperakuzija, utrnulost i peckanje u ekstremitetima,
preosjetljivost na svijetlost, zvuk i taktilne draži, halucinacije i
epileptični napadi (vidjeti odjeljak 4.8).
Rebound nesanica i anksioznost
Povraćaj insomnije i anksioznosti: prolazni sindrom sa simptomima koji
su prevashodno i doveli do primjene benzodiazepina mogu se ponovo
javiti, u izmijenjenoj formi, po ukidanju terapije. Može biti udružen sa
ostalim reakcijama poput promjene raspoloženja, anksioznosti, nemira i
poremećaja sna. Rizik od razvoja apstinencijalnog sindroma veći je pri
naglom prekidu terapije, pa se preporučuje postepeno smanjivanje doze.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Zbog prisustva laktoze, pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog
oboljenja intolerancije na galaktozu, Lapp laktaznog deficita ili
glukozno-galaktozne malapsorpcije ne smiju koristiti ovaj lijek.
(vidjeti dio 4.5).
Tablete od 6 mg sadrže azo boje tartrazin (E102) i ponceau 4R red
(E124), koje mogu prouzrokovati alergijski tip reakcija.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Benzodijazepini stvaraju aditivni efekat kada se primjenjuju istovremeno
sa alkoholom ili drugim depresorima centralnog nervnog sistema. Ne
preporučuje se istovremena primjena sa alkoholom.
Lexaurin se mora primjenjivati sa oprezom kada se kombinuje sa drugim
depresorima centralnog nervnog sistema.
Pojačanje centralnog depresivnog dejstva može se javiti u slučaju
istovremene upotrebe sa antipsihoticima (neuroleptici),
anksioliticima/sedativima, nekim antidepresivnim sredstvima, opioidima,
antikonvulzivima, sedativnim H₁-antihistaminicima.
Posebno treba biti oprezan sa ljekovima koji deprimiraju respiratornu
funkciju, kao što su opioidi (analgetici, antitusici, supstitutivne
terapije), naročito kod starijih osoba.
Predoziranje i mjere opreza kod istovremene upotrebe sa ljekovima sa
depresivnim djelovanjem na CNS, uključujući i alkohol ( vidjeti odjeljak
4.9)
Farmakokinetičke interakcije
Farmakokinetičke interakcije mogu se javiti kada se bromazepam
primjenjuje zajedno sa ljekovima koji inhibiraju jetreni enzim CYP3A4
povećavajući nivo bromazepama u plazmi. Ovo se u manjoj mjeri odnosi I
na benzodiazepine koji se metabolišu samo konjugacijom.
Istovremena primjena bromazepama sa jakim CYP3A4 inhibitorima (na
primjer azolni antifungici, inhibitori proteaze ili neki makrolidi) mora
se izvršiti sa oprezom, a u obzir treba uzeti i znatno smanjenje doze.
U slučaju narkotičkih analgetika može se javiti i pojačanje euforije,
dovodeći do povećanja psihičke zavisnosti lijeka.
Istovremena primjena sa cimetidinom, inhibitor mnogih izoenzima
enzimskog sistema citohroma P450 (posebno CYP3A3 / 4, CYP2C9, CYP1A2,
CYP2C18, CYP2D6) može produžiti poluvrijeme eliminacije bromazepama kroz
značajno smanjenje klirensa za oko 50%.
Istovremena primjena sa propranololom produžava poluvrijeme eliminacije
bromazepama za oko 20%, a za posljedicu ima neznatno povećanje klirensa
bromazepama.
Kombinovana primjena sa fluvoksaminom, inhibitorom CYP1A2 rezultira
značajnom povećanju izloženosti bromazepama (AUC, 2,4 puta) i
poluvremena eliminacije (1,9-puta).
Bromazepam ne indukuje oksidativne jetrene enzime u terapeutskim dozama.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanje interakcija su izvršena samo kod odraslih pacijenata.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Iako nijesu dostupni specifični klinički podaci za bromazepam, velika
količina podataka bazirana na kohortnim ispitivanjima pokazuju da
izlaganje benzodiazepinima u prvom tromjesečju nije povezano sa
povećanjem rizika od pojave velikih malformacija. Međutim, neka rana
epidemiološka ispitivanja prikaza slučajeva otkrila su povećani rizik od
nastanka rascjepa nepca. Podaci pokazuju da je rizik dobivanja
novorođenčeta sa oralnim rascjepom nakon majčinog izlaganja
benzodiazepinu manji od 2/1000, u poređenju sa očekivanom stopom za
takve malformacije od približno 1/1000 u opštoj populaciji.
Liječenje benzodiazepinima u visokim dozama, tokom drugog i/ili trećeg
tromjesečja trudnoće, otkrilo je smanjenje aktivnih kretnji fetusa i
varijabilnost fetalnog srčanog ritma.
Kada se liječenje, iz medicinskih razloga, mora primijeniti tokom
zadnjeg dijela trudnoće, čak i u niskim dozama, može se uočiti sindrom
mlitavog novorođenčeta kao što je aksijalna hipotonija, problemi sa
sisanjem koji dovode do slabog dobivanja na težini. Ovi znakovi su
reverzibilni, ali mogu trajati od 1 do 3 sedmice, u skladu sa
poluvremenom izlučivanja lijeka. Kod visokih doza, kod novorođenčadi se
mogu javiti respiratorna depresija ili apneja te hipotermija. Štoviše,
neonatalni simptomi obustave lijeka sa hiperekscitiranošću, agitacijom i
tremorom mogu se uočiti nekoliko dana nakon rođenja, čak i ako se ne
uoči sindrom mlitavog novorođenčeta.
Uzimajući u obzir ove podatke, primjena bromazepama tokom trudnoće može
se razmotriti, ako se strogo poštuju terapijske indikacije i doziranje.
Ako je liječenje bromazepamom tokom zadnjeg dijela trudnoće neophodno,
potrebno je izbjegavati visoke doze i pratiti simptome obustave lijeka
i/ili sindrom mlitavog novorođenčeda.
Studije na životinjama sa benzodiazepinima su pokazale manja dejstva na
fetus, dok je nekoliko studija pokazalo kasni bihevioralni poremećaj kod
potomstva.
Dojenje
Budući da se bromazepam izlučuje majčinim mlijekom, tokom liječenja
dojenje se ne preporučuje.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Sedacija, amnezija, poremećaj koncentracije i mišićnih funkcija mogu
nepovoljno uticati na vožnju automobila ili rukovanje mašinama. Ukoliko
pacijent ne spava dovoljno, može se povećati vjerovatnoća smanjene
opreznosti (vidjeti dio 4.5). Pacijente treba upozoriti da alkohol
pojačava ove poremećaje, zbog čega se ne smije konzumirati za vrijeme
terapije.
4.8. Neželjena dejstva
U nastavku su navedena neželjena dejstva zabilježena tokom liječenja
bromazepamom. Neželjena dejstva su razvrstana prema MedDRA klasifikaciji
organskih sistema.
Unutar svakog organskog sistema neželjena dejstva su razvrstana po
učestalosti kao:
- veoma česta: ≥ 1/10,
- česta: ≥ 1/100 i < 1/10,
- povremena: ≥ 1/1000 i < 1/100,
- rijetka: ≥ 1/10000 i < 1/1000,
- veoma rijetka: < 1/10000,
- nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
+:------------------------------------+:------------------------------------+
| Sistem organa | Neželjena dejstva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunološkog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Preosjetljivost, anafilaktički šok, |
| | angioedem |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Stanje konfuzije*, emocionalni |
| | poremećaj*, |
| | |
| | poremećaji libida, zavisnost od |
| | lijeka**, |
| | |
| | zloupotreba lijeka**, sindrom |
| | ustezanja** |
| | |
| | Depresija |
| | |
| | Paradoksalne reakcije kao što su |
| | nemir, agitacija, |
| | |
| | razdražljivost, agresija, deluzije, |
| | ljutnja, |
| | |
| | noćne more, halucinacije, psihoza, |
| | |
| | neprimjereno ponašanje** |
| | |
| | Anterogradna amnezija**, gubitak |
| | pamćenja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Somnolencija*, glavobolja*, |
| | vrtoglavica*, |
| | |
| | smanjena pažnja*, ataksija* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Diplopija* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Srčani poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Insuficijencija srca, uključujući |
| | srčani zastoj |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Respiratorna depresija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji digestivnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Mučnina*, povraćanje*, konstipacija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Osip, svrab, urtikarija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Mišićna slabost* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Zadržavanje mokraće |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Umor* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Ozlede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata učeastalost | Padovi, prelomi*** |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
* Ovi fenomeni javljaju se prvenstveno na početku liječenja i uglavnom
nestaju sa ponavljanjem primjene
** Vidjeti odeljak 4.4
*** Rizik od padova i preloma povećan je kod osoba koje istovremeno
uzimaju sedative (uključujući alkoholne napitke) i kod starijih osoba.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska
sredstva Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi
Benzodiazepini često izazivaju pospanost, ataksiju, dizartriju i
nistagmus. Predoziranje bromazepamom je rijetko opasno po život ukoliko
se koristi kao monoterapija, ali može dovesti do arefleksije, apneje,
hipotenzije, kardiorespiratorne depresije i kome. Koma, ukoliko se javi,
obično traje par sati, ali može biti produžena i ciklična, naročito kod
starijih pacijenata. Respiratorna depresija kao posljedica terapije
benzodiazepinima je znatno ozbiljnija kod pacijenata sa respiratornim
bolestima.
Benzodiazepini pojačavaju dejstvo drugih depresora centralnog nervnog
sistema, uključujući i alkohol.
Terapija
Neophodno je praćenje vitalnih parametara pacijenta i uvođenje
suportivnih mjera u zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta. U posebnim
slučajevima, sprovodi se simptomatska terapija za očuvanje funkcija
kardiorespiratornog i centralnog nervnog sistema.
Dalja resorpcija bromazepama se sprečava terapijom aktivnog uglja,
ukoliko je pacijent primio lijek u zadnja jedan do dva sata. U slučaju
korišćenja aktivnog uglja, neophodna je zaštita disajnih puteva,
naročito kod komatoznih pacijenata. U slučaju kombinovanog predoziranja,
treba razmotriti primjenu gastrične lavaže, mada to nije uobičajena
procedura.
U slučaju teške depresije CNS, treba razmotriti primjenu specifičnog
antagoniste benzodiazepinskih receptora, flumazenila. Njegova primjena
je opravdana samo pri stalnom monitoringu. Ima kratko poluvrijeme
eliminacije (oko sat vremena), usljed čega je neophodan monitoring
pacijenata nakon slabljenja dejstva flumazenila. Flumazenil treba
koristiti sa posebnim oprezom kod pacijenata koji su na terapiji
ljekovima koji smanjuju prag napada (npr.triciklični antidepresivi). Za
pravilnu upotrebu flumazenila, neophodno je pogledati informacije o
pravilnom propisivanju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: anksiolitici, benzodiazepinski derivati
ATC kod: N05BA08
Bromazepam je jedinjenje piridilbenzodiazepina sa anksiolitičkim
svojstvima.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Lexaurin se brzo resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Maksimalne
koncentracije u plazmi se postižu 2 sata nakon oralnog unosa. Apsolutna
(u poređenju sa i.v. rastvorom) i relativna (u poređenju sa oralnim
rastvorom) bioraspoloživost tableta iznosi 60%.
Tokom ponovljenog doziranja sa bromazepamom stepen resorpcije ostaje
konstantan; predviđenom ravnotežnom stanju koncentracija koje potvrđuje
linearnost kinetike za ovaj lijek. Ravnotežno stanje koncentracije u
plazmi se postižu u toku 5-9 dana. Kada se primjenjuje tri puta dnevno,
3-4 puta veće koncentracije su uočene u stanju ravnoteže nego nakon
primjene jedne doze.
Distribucija
Nakon resorpcije, bromazepam se brzo distribuira kroz tijelo. Prosječno,
70% se vezuje za proteine plazme.Volumen distribucije iznosi 50l.
Ravnotežne koncentracije u plazmi postižu se za približno 5 – 9 dana.
Metabolizam
Bromazepam se metaboliše u jetri. Nastali metaboliti nemaju duže
poluvrijeme eliminacije od polaznog lijeka. Kvantitativno, prevladavaju
dva metabolita: 3-hidroksi-bromazepam i
2-(2-amino-5-bromo-3-hidroksibenzoil) piridin. Metaboliti bromazepama
značajno ne doprinose dejstvu lijeka.
Bromazepam se metaboliše dijelom preko citohroma P450 ( CYP450 ).
Međutim, specifični izoenzimi CYP nijesu identifikovani. Ipak, zapaženo
je da jaki inhibitor CYP3A4 ( itrakonazol ) i umjereni CYP2C9 inhibitor
( flukonazol ) nijesu uticali na farmakokinetiku bromazepama, što
ukazuje na to da ovi izoenzimi u velikoj mjeri nijesu uključeni.
Navedene interakcija sa fluvoksaminom ( vidjeti odjeljak 4.5 "
Interakcije sa drugim ljekovima i drugi oblici interakcija " ) ukazuju
na zajednički angažman CYP1A2.
Eliminacija
Bromazepam ima poluvrijeme eliminacije od oko 20 sati i klirens
eliminacije iznosi oko 40 ml/min. Metabolizam je ključni put eliminacije
za ovaj lijek.
U urinu se nalazi 2% intaktnog bromazepama i 27% i 40% primijenjene doze
u obliku i glukuronidnih konjugata 3-hidroksi-bromazepama i
2-(2-amino-5-bromo-3-hidroksibenzoil) piridina.
Farmakokinetika kod posebne grupe pacijenata
Stariji pacijenti mogu imati znatno veće maksimalne koncentracije, manji
volume distribucije, povećanje slobodnih frakcija u serumu, niži klirens
a time i duže poluvrijeme eliminacije. To ukazuje na to da je u
ravnotežnom stanju, koncentracija bromazepama u prosjeku dvostruko veća
kod starijih pacijenata u odnosu na mlađe pacijente ( vidjeti odjeljak
4.2 " Doziranje i način primjene " )
5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka
Karcinogenost
Studije na pacovima nijesu dokazale karcinogeni potencijal bromazepama.
Mutagenost
U in-vitro i in-vivo uslovima, bromazepam nije pokazao genotoksičnost.
Štetni uticaj na fertilitet
Dnevni oralni unos bromazepama nije imao uticaja na fertilitet i opšte
reproduktivne osobine pacova.
Teratogenost
Porast fetalnog mortaliteta, porast mrtvorođenih i smanjenje stope
preživljavanja mladih su zabilježeni pri davanju bromazepama skotnim
ženkama pacova. U studijama embriotoksičnosti/teratogenosti nije
zabilježen teratogeni efekat pri dozama do 125 mg/kg dnevno.
Pri oralnom doziranju bromazepama u dozama do 50 mg/kg dnevno skotnim
ženkama kunića, zabilježeno je smanjenje prirasta tjelesne mase ženki i
fetusa i povećanje učestalosti resorpcija.
Hronična toksičnost
Nikakve nepravilnosti nijesu zabilježene u dugotrajnim studijama
toksičnosti, osim uvećanja jetre.
Histopatološkim pregledom je otkrivena centrolobularna hepatocelularna
hipertrofija, za koju se smatra da je posljedica inhibicije enzima pod
dejstvom bromazepama. Neželjena dejstva zabilježena nakon primjene
visokih doza su blaga do umjerena sedacija, ataksija, izolovane kratke
konvulzije, povremeni porast alkalne fosfataze u serumu i porast SGPT
(ALT) u odnosu na granične vrijednosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Lexaurin^(®) 1,5 mg, tablete:
- laktoza monohidrat
- skrob, kukuruzni
- povidon
- talk
- magnezijum stearat
Lexaurin^(®) 3 mg, tablete:
- laktoza monohidrat
- skrob, kukuruzni
- povidon
- talk
- magnezijum stearat
- boja: Erytrosine red (30%) (E127)
Lexaurin^(®) 6 mg, tablete:
- laktoza monohidrat
- skrob, kukuruzni
- povidon
- talk
- magnezijum stearat
- Boja: Tartrazin Yellow (E102)
- Boja: Indigotine blue (E132)
- Boja: Ponceau 4R, red (E124)
6.2. Inkompatibilnosti
Nisu poznate.
6.3. Rok upotrebe
5 godina
6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Čuvati van domašaja i vidokruga djece.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (PVC/Al): 30 tableta (2 blistera po 15 tableta), u kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga
uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa
važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Neobnovljiv (jednokratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ Slovenija – predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE /OBNOVE DOZVOLE
▲ Lexaurin^(®), tableta, 1,5 mg, blister, 30 tableta: 2030/16/203 - 4100
▲ Lexaurin^(®), tableta, 3 mg, blister, 30 tableta: 2030/16/204 - 4101
▲ Lexaurin^(®), tableta, 6 mg, blister, 30 tableta: 2030/16/205 – 4102
9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE
▲ Lexaurin^(®), tableta, 1,5 mg, blister, 30 tableta: 08.04.2016. godine
▲ Lexaurin^(®), tableta, 3 mg, blister, 30 tableta: 08.04.2016. godine
▲ Lexaurin^(®), tableta, 6 mg, blister, 30 tableta: 08.04.2016. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
April, 2016. godine
▲ Lexaurin^(®), tableta, 1,5 mg,
blister, 2x15 tableta
▲ Lexaurin^(®), tableta, 3 mg,
blister, 2x15 tableta
▲ Lexaurin^(®), tableta, 6 mg,
blister, 2x15 tableta
Proizvođač: KRKA d.d., Novo mesto
Adresa: Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija
Podnosilac zahtjeva: DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ – predstavništvo
Podgorica
Adresa: Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
1. NAZIV LIJEKA
▲Lexaurin^(®)1,5 mg, tablete
▲Lexaurin^(®) 3 mg, tablete
▲Lexaurin^(®)6 mg, tablete
INN: bromazepam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Lexaurin^(®) 1,5 mg tablete
1 tableta sadrži bromazepam 1,5 mg.
Lexaurin^(®) 3 mg tablete
1 tableta sadrži bromazepam 3 mg.
Lexaurin^(®) 6 mg tablete
1 tableta sadrži bromazepam 6 mg.
Pomoćne supstance:
------------------------- ---------------- -------------- --------------
1,5 mg tablete 3 mg tablete 6 mg tablete
laktoza 126,51 mg 125,09 mg 122,01 mg
tartrazin Yellow (E102) 0,027 mg
ponceau 4R, red (E124) 0,0018 mg
------------------------- ---------------- -------------- --------------
Za cjelokupan popis pomoćnih supstanci pogledajte odeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Lexaurin^(®) 1,5 mg su bijele boje, okrugle, lagano izbočene tablete sa
podionom crtom na jednoj strani.
Lexaurin^(®) 3 mg su ružičaste boje, okrugle, lagano izbočene tablete sa
podionom crtom na jednoj strani.
Lexaurin^(®) 6 mg su svijetlo zelene boje, okrugle, lagano izbočene
tablete sa podionom crtom na jednoj strani.
Podiona crta nije namijenjena za lakše gutanje niti za dijeljenje
tablete na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Anksioznost
Benzodiazepini su indikovani samo za liječenje ozbiljnih poremećaja koji
onesposobljavaju ili u velikoj mjeri iscrpljuju čovjeka.
4.2. Doziranje i način primjene
Anksioznost
Terapija treba da bude što kraća. Ukupna dužina terapije ne duže od 8 do
12 nedjelja, uključujući i postepeni prestanak terapije.
Ovo su opšte preporuke, a doziranje bi trebalo individualno prilagoditi.
Terapiju ambulantnih pacijenata treba započeti najnižom preporučenom
dozom, koja se po potrebi može povećavati do optimalnog djelovanja.
Stanje pacijenta treba redovno pratiti, a shodno tome potrebu za
nastavkom terapije preispitati naročito u slučaju kada pacijent nema
simptoma.
U određenim slučajevima može biti potreban nastavak terapije i nakon
maksimalno preporučenog perioda, pri čemu je u tom slučaju neophodno
ponovo ispitati zdravstveni status pacijenta.
Odrasli
Treba koristiti najnižu moguću dozu kojom se postiže optimalna kontrola
simptoma.
Optimalna doza i učestalost primjene lijeka Lexaurin treba prilagoditi
svakom pacijentu pojedinačno, težini simptoma kao i prethodnoj
psihotropnoj terapiji.
Uobičajena doza u opštoj praksi kreće se od 3 – 18 mg dnevno u
podijeljenim dozama.
U izuzetnim okolnostima, kod hospitalizovanih pacijenata, može se
primijeniti maksimalna dnevna doza od 60 mg lijeka Lexaurin u
podijeljenim dozama.
Liječenje se uvijek mora postepeno prekidati. Kod pacijenata koji su
duže vrijeme bili na terapiji benzodiazepinima, potreban je duži period
tokom koga se smanjuje doza. Možda će biti potrebna i pomoć
specijaliste.
Stariji i/ili iscrpljeni pacijenti
Usljed individualnih razlika u osjetljivosti i farmakokinetičkim
osobinama kod starijih pacijenata neophodne su manje doze; ne smije se
premašiti polovina propisane doze kod odraslih (vidjeti odjeljak 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Kod pacijenata sa hepatičnom i/ili renalnom insuficijencijom, usljed
individualnih razlika u osjetljivosti i farmakokinetičkim osobinama,
primjenjuju se niže doze.
Kod starijih i pacijenata sa renalnom i/ili hepatičnom insuficijencijom
se savjetuje praćenje propisane terapije i njen prekid što je prije
moguće.
Djeca
Lexaurin^(®) tablete se ne propisuju djeci mlađoj od 12 godina. Nije
utvrđena bezbjednost i efikasnost primjene Lexaurin tableta kod djece
mlađe od 12 godina. Trenutno dostupni podaci navedeni u odjeljcima 4.8 ,
5.1 i 5.2 nijesu preporuka za doziranje u ovoj starosnoj grupi.
Način upotrebe
Tablete se uzimaju sa gutljajem vode.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetlijivost na aktivnu supstancu ili na neki od sastojaka lijeka
(vidjeti dio 6.1);
- Miastenija gravis;
- Preosjetljivost na benzodiazepine;
- Teška respiratorna insuficijencija;
- Sleep apnea sindrom
- Teška hepatična insuficijencija (primjena benzodiazepina nije
indikovana kod pacijenata sa ozbiljnom hepatičnom insuficijencijom,
jer može dovesti do encefalopatije).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Amnezija
Benzodiazepini mogu izazvati anterogradnu amneziju. Ovo stanje se
najčešće javlja nekoliko sati nakon uzimanja lijeka i zbog toga, u cilju
smanjenja rizika, treba osigurati pacijentima neprekidan san u trajanju
od nekoliko sati. Amnestičko dejstvo može biti povezano sa neprimjerenim
ponašanjem (vidjeti dio 4.8).
Psihijatrijske i “paradoksalne” reakcije
Za vrijeme terapije benzodiazepinima mogu se javiti sljedeće reakcije:
nemir, agitacija, iritabilnost, agresivnost, obmana, bijes, košmari,
halucinacije, psihoze, nedolično ponašanje i drugi poremećaji ponašanja.
U slučaju pojave ovih neželjenih dejstava, savjetuje se prekid terapije.
Ova neželjena dejstva se češće javljaju kod djece i starijih.
Trajanje terapije
Trajanje terapije treba da bude što kraće (vidjeti odjeljak 4.2). Ukupno
trajanje terapije, uključujući postepeno ukidanje terapije, ne smije
biti duže od 8 do 12 nedjelja. Terapija se ne smije produžavati bez
prethodne procjene stanja.
Na početku terapije neophodno je upoznati pacijenta da je liječenje
vremenski ograničeno i precizno mu objasniti buduće postepeno
smanjivanje doze. Pored toga, važno je da pacijent bude svjestan
mogućnosti ponovnog javljanja simptoma, čime se smanjuje njegova
anksioznost pri pojavi simptoma za vrijeme prekida terapije.
Postoje dokazi da se za vrijeme terapije benzodiazepinima kratkog
dejstva, sindrom obustave lijeka može javiti za vrijeme doziranja,
naročito ako se radi o visokim dozama. Kada se koriste benzodiazepini
dugog dejstva, neophodno je upozoriti pacijenta da ne prelazi na
benzodiazepine kratkog dejstvom, zato što se simptomi obustave lijeka
mogu ponovo razviti.
Istovremena primjena alkohola / CNS depresora
Istovremenu upotrebu lijeka Lexaurin sa alkoholom i/ili CNS depresorima
treba izbjegavati jer može potencirati kliničke efekte lijeka Lexaurin,
može dovesti do razvoja psihičke i fizičke zavisnosti, uključujući tešku
sedaciju i klinički značajnu respiratornu i/ili kardiovaskularnu
depresiju (vidjeti odjeljak 4.5).
Na početku liječenja treba redovino pratiti pacijente kako bi se doza
i/ili učestalost primjene smanjile na minimum, i/ili radi sprečavanja
predoziranja zbog akumulacije.
Tolerancija
Usljed ponovljenih doza nakon nekoliko nedjelja može doći do smanjenja
efikasnosti lijeka Lexaurin.
Posebna grupa pacijenata
Benzodiazepine ne treba propisivati djeci bez prijeke potrebe; trajanje
terapije mora biti minimalno.
Starijim pacijentima se propisuju niže doze (vidjeti odjeljak 4.2).
Zbog miorelaksantnog dejstva benzodiazepina, povećan je rizik od padova
i fraktura kuka kod starijih. Niže doze se takođe preporučuju kod
pacijenata sa hroničnom respiratornom insuficijencijom usljed rizika od
respiratorne depresije.
Benzodiazepini se ne koriste u terapiji pacijenata sa teškom hepatičnom
insuficijencijom jer mogu dovesti do razvoja encefalopatije.
Benzodiazepini se ne preporučuju kao primarna terapija psihoza.
Ne treba ih koristiti kao monoterapiju u liječenju depresije ili
anksioznosti udružene sa depresijom (kod pacijenata se mogu javiti
suicidalne ideje). Zbog toga se Lexaurin tablete moraju koristiti sa
oprezom, a propisivanje mora biti ograničeno kod pacijenata sa znakovima
i simptomima depresivnog poremećaja ili sa sklonošću ka samouboistvu.
Lexaurin^(®) se mora koristiti sa posebnim oprezom kod pacijenata sa
anamnezom zloupotrebe alkohola ili ljekova/droga (vidjeti dio 4.5).
Zavisnost
Primjena benzodiazepina i njima srodnih ljekova, može dovesti do razvoja
psihičke i fizičke zavisnosti (vidjeti odjeljak 4.8). Rizik od razvoja
zavisnosti raste sa povećanjem doze i trajanja terapije; takođe je veći
kod pacijenata sa istorijom alkoholne zavisnosti ili zavisnosti od
ljekova.
Pri razvoju fizičke zavisnosti, usljed naglog prekida terapije, javljaju
se sljedeći simptomi obustave lijeka: glavobolja, dijareja, bol u
mišićima, ekstremna anksioznost, napetost, nemir, konfuzija,
razdražljivost. U ozbiljnijim slučajevima se mogu javiti: derealizacija,
depersonalizacija, hiperakuzija, utrnulost i peckanje u ekstremitetima,
preosjetljivost na svijetlost, zvuk i taktilne draži, halucinacije i
epileptični napadi (vidjeti odjeljak 4.8).
Rebound nesanica i anksioznost
Povraćaj insomnije i anksioznosti: prolazni sindrom sa simptomima koji
su prevashodno i doveli do primjene benzodiazepina mogu se ponovo
javiti, u izmijenjenoj formi, po ukidanju terapije. Može biti udružen sa
ostalim reakcijama poput promjene raspoloženja, anksioznosti, nemira i
poremećaja sna. Rizik od razvoja apstinencijalnog sindroma veći je pri
naglom prekidu terapije, pa se preporučuje postepeno smanjivanje doze.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Zbog prisustva laktoze, pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog
oboljenja intolerancije na galaktozu, Lapp laktaznog deficita ili
glukozno-galaktozne malapsorpcije ne smiju koristiti ovaj lijek.
(vidjeti dio 4.5).
Tablete od 6 mg sadrže azo boje tartrazin (E102) i ponceau 4R red
(E124), koje mogu prouzrokovati alergijski tip reakcija.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Benzodijazepini stvaraju aditivni efekat kada se primjenjuju istovremeno
sa alkoholom ili drugim depresorima centralnog nervnog sistema. Ne
preporučuje se istovremena primjena sa alkoholom.
Lexaurin se mora primjenjivati sa oprezom kada se kombinuje sa drugim
depresorima centralnog nervnog sistema.
Pojačanje centralnog depresivnog dejstva može se javiti u slučaju
istovremene upotrebe sa antipsihoticima (neuroleptici),
anksioliticima/sedativima, nekim antidepresivnim sredstvima, opioidima,
antikonvulzivima, sedativnim H₁-antihistaminicima.
Posebno treba biti oprezan sa ljekovima koji deprimiraju respiratornu
funkciju, kao što su opioidi (analgetici, antitusici, supstitutivne
terapije), naročito kod starijih osoba.
Predoziranje i mjere opreza kod istovremene upotrebe sa ljekovima sa
depresivnim djelovanjem na CNS, uključujući i alkohol ( vidjeti odjeljak
4.9)
Farmakokinetičke interakcije
Farmakokinetičke interakcije mogu se javiti kada se bromazepam
primjenjuje zajedno sa ljekovima koji inhibiraju jetreni enzim CYP3A4
povećavajući nivo bromazepama u plazmi. Ovo se u manjoj mjeri odnosi I
na benzodiazepine koji se metabolišu samo konjugacijom.
Istovremena primjena bromazepama sa jakim CYP3A4 inhibitorima (na
primjer azolni antifungici, inhibitori proteaze ili neki makrolidi) mora
se izvršiti sa oprezom, a u obzir treba uzeti i znatno smanjenje doze.
U slučaju narkotičkih analgetika može se javiti i pojačanje euforije,
dovodeći do povećanja psihičke zavisnosti lijeka.
Istovremena primjena sa cimetidinom, inhibitor mnogih izoenzima
enzimskog sistema citohroma P450 (posebno CYP3A3 / 4, CYP2C9, CYP1A2,
CYP2C18, CYP2D6) može produžiti poluvrijeme eliminacije bromazepama kroz
značajno smanjenje klirensa za oko 50%.
Istovremena primjena sa propranololom produžava poluvrijeme eliminacije
bromazepama za oko 20%, a za posljedicu ima neznatno povećanje klirensa
bromazepama.
Kombinovana primjena sa fluvoksaminom, inhibitorom CYP1A2 rezultira
značajnom povećanju izloženosti bromazepama (AUC, 2,4 puta) i
poluvremena eliminacije (1,9-puta).
Bromazepam ne indukuje oksidativne jetrene enzime u terapeutskim dozama.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanje interakcija su izvršena samo kod odraslih pacijenata.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Iako nijesu dostupni specifični klinički podaci za bromazepam, velika
količina podataka bazirana na kohortnim ispitivanjima pokazuju da
izlaganje benzodiazepinima u prvom tromjesečju nije povezano sa
povećanjem rizika od pojave velikih malformacija. Međutim, neka rana
epidemiološka ispitivanja prikaza slučajeva otkrila su povećani rizik od
nastanka rascjepa nepca. Podaci pokazuju da je rizik dobivanja
novorođenčeta sa oralnim rascjepom nakon majčinog izlaganja
benzodiazepinu manji od 2/1000, u poređenju sa očekivanom stopom za
takve malformacije od približno 1/1000 u opštoj populaciji.
Liječenje benzodiazepinima u visokim dozama, tokom drugog i/ili trećeg
tromjesečja trudnoće, otkrilo je smanjenje aktivnih kretnji fetusa i
varijabilnost fetalnog srčanog ritma.
Kada se liječenje, iz medicinskih razloga, mora primijeniti tokom
zadnjeg dijela trudnoće, čak i u niskim dozama, može se uočiti sindrom
mlitavog novorođenčeta kao što je aksijalna hipotonija, problemi sa
sisanjem koji dovode do slabog dobivanja na težini. Ovi znakovi su
reverzibilni, ali mogu trajati od 1 do 3 sedmice, u skladu sa
poluvremenom izlučivanja lijeka. Kod visokih doza, kod novorođenčadi se
mogu javiti respiratorna depresija ili apneja te hipotermija. Štoviše,
neonatalni simptomi obustave lijeka sa hiperekscitiranošću, agitacijom i
tremorom mogu se uočiti nekoliko dana nakon rođenja, čak i ako se ne
uoči sindrom mlitavog novorođenčeta.
Uzimajući u obzir ove podatke, primjena bromazepama tokom trudnoće može
se razmotriti, ako se strogo poštuju terapijske indikacije i doziranje.
Ako je liječenje bromazepamom tokom zadnjeg dijela trudnoće neophodno,
potrebno je izbjegavati visoke doze i pratiti simptome obustave lijeka
i/ili sindrom mlitavog novorođenčeda.
Studije na životinjama sa benzodiazepinima su pokazale manja dejstva na
fetus, dok je nekoliko studija pokazalo kasni bihevioralni poremećaj kod
potomstva.
Dojenje
Budući da se bromazepam izlučuje majčinim mlijekom, tokom liječenja
dojenje se ne preporučuje.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Sedacija, amnezija, poremećaj koncentracije i mišićnih funkcija mogu
nepovoljno uticati na vožnju automobila ili rukovanje mašinama. Ukoliko
pacijent ne spava dovoljno, može se povećati vjerovatnoća smanjene
opreznosti (vidjeti dio 4.5). Pacijente treba upozoriti da alkohol
pojačava ove poremećaje, zbog čega se ne smije konzumirati za vrijeme
terapije.
4.8. Neželjena dejstva
U nastavku su navedena neželjena dejstva zabilježena tokom liječenja
bromazepamom. Neželjena dejstva su razvrstana prema MedDRA klasifikaciji
organskih sistema.
Unutar svakog organskog sistema neželjena dejstva su razvrstana po
učestalosti kao:
- veoma česta: ≥ 1/10,
- česta: ≥ 1/100 i < 1/10,
- povremena: ≥ 1/1000 i < 1/100,
- rijetka: ≥ 1/10000 i < 1/1000,
- veoma rijetka: < 1/10000,
- nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
+:------------------------------------+:------------------------------------+
| Sistem organa | Neželjena dejstva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji imunološkog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Preosjetljivost, anafilaktički šok, |
| | angioedem |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Stanje konfuzije*, emocionalni |
| | poremećaj*, |
| | |
| | poremećaji libida, zavisnost od |
| | lijeka**, |
| | |
| | zloupotreba lijeka**, sindrom |
| | ustezanja** |
| | |
| | Depresija |
| | |
| | Paradoksalne reakcije kao što su |
| | nemir, agitacija, |
| | |
| | razdražljivost, agresija, deluzije, |
| | ljutnja, |
| | |
| | noćne more, halucinacije, psihoza, |
| | |
| | neprimjereno ponašanje** |
| | |
| | Anterogradna amnezija**, gubitak |
| | pamćenja |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Somnolencija*, glavobolja*, |
| | vrtoglavica*, |
| | |
| | smanjena pažnja*, ataksija* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Diplopija* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Srčani poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Insuficijencija srca, uključujući |
| | srčani zastoj |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Respiratorna depresija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji digestivnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Mučnina*, povraćanje*, konstipacija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Osip, svrab, urtikarija |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Mišićna slabost* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Zadržavanje mokraće |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata učestalost | Umor* |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Ozlede, trovanja i proceduralne komplikacije |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Nepoznata učeastalost | Padovi, prelomi*** |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
* Ovi fenomeni javljaju se prvenstveno na početku liječenja i uglavnom
nestaju sa ponavljanjem primjene
** Vidjeti odeljak 4.4
*** Rizik od padova i preloma povećan je kod osoba koje istovremeno
uzimaju sedative (uključujući alkoholne napitke) i kod starijih osoba.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska
sredstva Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi
Benzodiazepini često izazivaju pospanost, ataksiju, dizartriju i
nistagmus. Predoziranje bromazepamom je rijetko opasno po život ukoliko
se koristi kao monoterapija, ali može dovesti do arefleksije, apneje,
hipotenzije, kardiorespiratorne depresije i kome. Koma, ukoliko se javi,
obično traje par sati, ali može biti produžena i ciklična, naročito kod
starijih pacijenata. Respiratorna depresija kao posljedica terapije
benzodiazepinima je znatno ozbiljnija kod pacijenata sa respiratornim
bolestima.
Benzodiazepini pojačavaju dejstvo drugih depresora centralnog nervnog
sistema, uključujući i alkohol.
Terapija
Neophodno je praćenje vitalnih parametara pacijenta i uvođenje
suportivnih mjera u zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta. U posebnim
slučajevima, sprovodi se simptomatska terapija za očuvanje funkcija
kardiorespiratornog i centralnog nervnog sistema.
Dalja resorpcija bromazepama se sprečava terapijom aktivnog uglja,
ukoliko je pacijent primio lijek u zadnja jedan do dva sata. U slučaju
korišćenja aktivnog uglja, neophodna je zaštita disajnih puteva,
naročito kod komatoznih pacijenata. U slučaju kombinovanog predoziranja,
treba razmotriti primjenu gastrične lavaže, mada to nije uobičajena
procedura.
U slučaju teške depresije CNS, treba razmotriti primjenu specifičnog
antagoniste benzodiazepinskih receptora, flumazenila. Njegova primjena
je opravdana samo pri stalnom monitoringu. Ima kratko poluvrijeme
eliminacije (oko sat vremena), usljed čega je neophodan monitoring
pacijenata nakon slabljenja dejstva flumazenila. Flumazenil treba
koristiti sa posebnim oprezom kod pacijenata koji su na terapiji
ljekovima koji smanjuju prag napada (npr.triciklični antidepresivi). Za
pravilnu upotrebu flumazenila, neophodno je pogledati informacije o
pravilnom propisivanju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: anksiolitici, benzodiazepinski derivati
ATC kod: N05BA08
Bromazepam je jedinjenje piridilbenzodiazepina sa anksiolitičkim
svojstvima.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Lexaurin se brzo resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Maksimalne
koncentracije u plazmi se postižu 2 sata nakon oralnog unosa. Apsolutna
(u poređenju sa i.v. rastvorom) i relativna (u poređenju sa oralnim
rastvorom) bioraspoloživost tableta iznosi 60%.
Tokom ponovljenog doziranja sa bromazepamom stepen resorpcije ostaje
konstantan; predviđenom ravnotežnom stanju koncentracija koje potvrđuje
linearnost kinetike za ovaj lijek. Ravnotežno stanje koncentracije u
plazmi se postižu u toku 5-9 dana. Kada se primjenjuje tri puta dnevno,
3-4 puta veće koncentracije su uočene u stanju ravnoteže nego nakon
primjene jedne doze.
Distribucija
Nakon resorpcije, bromazepam se brzo distribuira kroz tijelo. Prosječno,
70% se vezuje za proteine plazme.Volumen distribucije iznosi 50l.
Ravnotežne koncentracije u plazmi postižu se za približno 5 – 9 dana.
Metabolizam
Bromazepam se metaboliše u jetri. Nastali metaboliti nemaju duže
poluvrijeme eliminacije od polaznog lijeka. Kvantitativno, prevladavaju
dva metabolita: 3-hidroksi-bromazepam i
2-(2-amino-5-bromo-3-hidroksibenzoil) piridin. Metaboliti bromazepama
značajno ne doprinose dejstvu lijeka.
Bromazepam se metaboliše dijelom preko citohroma P450 ( CYP450 ).
Međutim, specifični izoenzimi CYP nijesu identifikovani. Ipak, zapaženo
je da jaki inhibitor CYP3A4 ( itrakonazol ) i umjereni CYP2C9 inhibitor
( flukonazol ) nijesu uticali na farmakokinetiku bromazepama, što
ukazuje na to da ovi izoenzimi u velikoj mjeri nijesu uključeni.
Navedene interakcija sa fluvoksaminom ( vidjeti odjeljak 4.5 "
Interakcije sa drugim ljekovima i drugi oblici interakcija " ) ukazuju
na zajednički angažman CYP1A2.
Eliminacija
Bromazepam ima poluvrijeme eliminacije od oko 20 sati i klirens
eliminacije iznosi oko 40 ml/min. Metabolizam je ključni put eliminacije
za ovaj lijek.
U urinu se nalazi 2% intaktnog bromazepama i 27% i 40% primijenjene doze
u obliku i glukuronidnih konjugata 3-hidroksi-bromazepama i
2-(2-amino-5-bromo-3-hidroksibenzoil) piridina.
Farmakokinetika kod posebne grupe pacijenata
Stariji pacijenti mogu imati znatno veće maksimalne koncentracije, manji
volume distribucije, povećanje slobodnih frakcija u serumu, niži klirens
a time i duže poluvrijeme eliminacije. To ukazuje na to da je u
ravnotežnom stanju, koncentracija bromazepama u prosjeku dvostruko veća
kod starijih pacijenata u odnosu na mlađe pacijente ( vidjeti odjeljak
4.2 " Doziranje i način primjene " )
5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka
Karcinogenost
Studije na pacovima nijesu dokazale karcinogeni potencijal bromazepama.
Mutagenost
U in-vitro i in-vivo uslovima, bromazepam nije pokazao genotoksičnost.
Štetni uticaj na fertilitet
Dnevni oralni unos bromazepama nije imao uticaja na fertilitet i opšte
reproduktivne osobine pacova.
Teratogenost
Porast fetalnog mortaliteta, porast mrtvorođenih i smanjenje stope
preživljavanja mladih su zabilježeni pri davanju bromazepama skotnim
ženkama pacova. U studijama embriotoksičnosti/teratogenosti nije
zabilježen teratogeni efekat pri dozama do 125 mg/kg dnevno.
Pri oralnom doziranju bromazepama u dozama do 50 mg/kg dnevno skotnim
ženkama kunića, zabilježeno je smanjenje prirasta tjelesne mase ženki i
fetusa i povećanje učestalosti resorpcija.
Hronična toksičnost
Nikakve nepravilnosti nijesu zabilježene u dugotrajnim studijama
toksičnosti, osim uvećanja jetre.
Histopatološkim pregledom je otkrivena centrolobularna hepatocelularna
hipertrofija, za koju se smatra da je posljedica inhibicije enzima pod
dejstvom bromazepama. Neželjena dejstva zabilježena nakon primjene
visokih doza su blaga do umjerena sedacija, ataksija, izolovane kratke
konvulzije, povremeni porast alkalne fosfataze u serumu i porast SGPT
(ALT) u odnosu na granične vrijednosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Lexaurin^(®) 1,5 mg, tablete:
- laktoza monohidrat
- skrob, kukuruzni
- povidon
- talk
- magnezijum stearat
Lexaurin^(®) 3 mg, tablete:
- laktoza monohidrat
- skrob, kukuruzni
- povidon
- talk
- magnezijum stearat
- boja: Erytrosine red (30%) (E127)
Lexaurin^(®) 6 mg, tablete:
- laktoza monohidrat
- skrob, kukuruzni
- povidon
- talk
- magnezijum stearat
- Boja: Tartrazin Yellow (E102)
- Boja: Indigotine blue (E132)
- Boja: Ponceau 4R, red (E124)
6.2. Inkompatibilnosti
Nisu poznate.
6.3. Rok upotrebe
5 godina
6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Čuvati van domašaja i vidokruga djece.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (PVC/Al): 30 tableta (2 blistera po 15 tableta), u kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga
uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa
važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Neobnovljiv (jednokratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ Slovenija – predstavništvo Podgorica
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE /OBNOVE DOZVOLE
▲ Lexaurin^(®), tableta, 1,5 mg, blister, 30 tableta: 2030/16/203 - 4100
▲ Lexaurin^(®), tableta, 3 mg, blister, 30 tableta: 2030/16/204 - 4101
▲ Lexaurin^(®), tableta, 6 mg, blister, 30 tableta: 2030/16/205 – 4102
9. DATUM PRVE DOZVOLE / DATUM OBNOVE DOZVOLE
▲ Lexaurin^(®), tableta, 1,5 mg, blister, 30 tableta: 08.04.2016. godine
▲ Lexaurin^(®), tableta, 3 mg, blister, 30 tableta: 08.04.2016. godine
▲ Lexaurin^(®), tableta, 6 mg, blister, 30 tableta: 08.04.2016. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
April, 2016. godine