Levosimendan uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Levosimendan Kalceks, 2.5 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: levosimendan
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml koncentrata sadrži 2.5 mg levosimendana.
Jedna bočica (5 ml) sadrži 12.5 mg levosimendana.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Ovaj lijek sadrži 785 mg/ml etanola (alkohola).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).
Bistar rastvor, žute ili narandžaste boje, praktično bez vidljivih
čestica.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Levosimendan Kalceks je indikovan za kratkotrajno liječenje akutno
dekompenzovane teške hronične srčane insuficijencije (engl. Acutely
Decompensated Heart Failure - ADHF), u situacijama kada konvencionalna
terapija nije dovoljna, i u slučajevima gdje se podrška inotropnim
ljekovima smatra adekvatnom (pogledati dio 5.1).
Lijek Levosimendan Kalceks je indikovan kod odraslih.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Levosimendan Kalceks je namijenjen samo za bolničku upotrebu.
Treba ga primijeniti u bolničkim uslovima gdje postoji oprema za
adekvatno praćenje i mogućnost stručne primjene inotropnih ljekova.
Doziranje
Dozu i dužinu liječenja treba prilagoditi individualno, svakom
pacijentu, prema kliničkom stanju i odgovoru pacijenta.
Liječenje treba započeti udarnom dozom od 6 do 12 µg/kg u infuziji tokom
10 minuta, praćeno kontinuiranom infuzijom brzinom od 0.1 µg/kg/min
(pogledati dio 5.1). Niža udarna doza od 6 µg/kg na početku infuzije se
preporučuje pacijentima kojima se istovremeno intravenski primjenjuju
vazodilatatori ili inotropni ljekovi ili oboje. Veće udarne doze, u
okviru navedenog preporučenog raspona doza, dovešće do jačeg
hemodinamskog odgovora, ali mogu biti udružene sa prolaznom povećanom
incidencom neželjenih reakcija.
Odgovor pacijenta treba procijeniti prema udarnoj dozi ili unutar 30 do
60 minuta od prilagođavanja doze, i kako je to klinički indikovano. Ako
se procijeni da je odgovor pretjeran (hipotenzija, tahikardija), brzina
infuzije se može smanjiti na 0.05 µg/kg/min ili prekinuti (pogledati dio
4.4). Ukoliko se početna doza podnosi, a potrebno je povećati
hemodinamski efekat, brzina infuzije se može povećati na 0.2 µg/kg/min.
Preporučeno trajanje infuzije kod pacijenata sa akutnom dekompenzacijom
teške hronične srčane insuficijencije je 24 sata. Nakon prekida infuzije
levosimendana nijesu zapaženi znaci razvoja tolerancije ili ˝rebound˝
fenomen. Hemodinamski efekti traju još najmanje 24 sata i mogu se
vidjeti do 9 dana nakon prekida 24-časovne infuzije (pogledati dio 4.4).
Iskustvo vezano za ponovnu primjenu levosimendana je ograničeno.
Iskustvo sa istovremenom primjenom vazoaktivnih ljekova, uključujući
inotropne ljekove (osim digoksina) je ograničeno. U okviru REVIVE
programa primjenjena je niža udarna doza (6 µg/kg) sa početnom
istovremenom terapijom vazoaktivnim ljekovima (pogledati djelove 4.4,
4.5 i 5.1).
Praćenje liječenja
U skladu sa aktuelnom medicinskom praksom, u toku liječenja moraju se
pratiti EKG, krvni pritisak i srčana frekvenca i mora se mjeriti
količina izlučenog urina. Praćenje ovih parametara se preporučuje
najmanje 3 dana nakon prekida infuzije ili dok pacijent ne bude klinički
stabilan (pogledati dio 4.4). Kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem bubrega ili blagim do umjerenim oštećenjem jetre preporučuje
se praćenje u trajanju od najmanje 5 dana.
Posebne populacije
Stariji
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Oštećenje funkcije bubrega
Lijek Levosimendan Kalceks se mora upotrebljavati sa oprezom kod
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Lijek
Levosimendan Kalceks ne bi trebalo primjenjivati kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min)
(pogledati djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Levosimendan Kalceks se mora upotrebljavati sa oprezom kod
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre iako se kod
ovih pacijenata prilagođavanje doze ne smatra neophodnim. Lijek
Levosimendan Kalceks ne bi trebalo primjenjivati kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (pogledati djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Lijek Levosimendan Kalceks se ne smije primjenjivati kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina (pogledati djelove 4.4 i 5.2).
Način primjene
Za intravensku primjenu.
Lijek Levosimendan Kalceks treba razblažiti prije primjene (pogledati
dio 6.6).
Infuzija je namijenjena samo za intravensku upotrebu i može se
primjeniti centralnim ili perifernim putem.
U sljedećoj tabeli (Tabela 1) detaljno je prikazana brzina infuzije za
udarnu dozu i dozu održavanja od 0.05 mg/ml za pripremu infuzije lijeka
Levosimendan Kalceks:
Tabela 1. Brzine infuzije za dozu od 0.05 mg/ml za pripremu infuzije
lijeka Levosimendan Kalceks
+-----------------+-------------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Tjelesna masa | Udarna doza koja se daje u vidu infuzije | Brzina kontinuirane infuzije (ml/h) |
| pacijenta (kg) | u trajanju od 10 minuta, primijenjena | |
| | dolje navedenom | |
| | | |
| | brzinom (ml/h) | |
| +---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+-------------+
| | Udarna doza 6 | Udarna doza 12 | 0.05 | 0.1 | 0.2 |
| | mikrograma/kg | mikrograma/kg | | | |
| | | | mikrograma/ | mikrogram/ | mikrograma/ |
| | | | | | |
| | | | kg/minut | kg/minut | kg/minut |
+=========+=======+==========+==========+==========+==========+==========+==========+==========+==========+=============+
| 40 | 29 | 58 | 2 | 5 | 10 |
+-----------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+-------------+
| 50 | 36 | 72 | 3 | 6 | 12 |
+-----------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+-------------+
| 60 | 43 | 86 | 4 | 7 | 14 |
+-----------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+-------------+
| 70 | 50 | 101 | 4 | 8 | 17 |
+-----------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+-------------+
| 80 | 58 | 115 | 5 | 10 | 19 |
+-----------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+-------------+
| 90 | 65 | 130 | 5 | 11 | 22 |
+-----------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+-------------+
| 100 | 72 | 144 | 6 | 12 | 24 |
+-----------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+-------------+
| 110 | 79 | 158 | 7 | 1 | 26 |
+---------+-------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+-------------+
| 120 | 86 | 173 | 7 | 14 | 29 |
+---------+------------------+---------------------+---------------------+---------------------+------------------------+
U sljedećoj tabeli (Tabela 2) detaljno je prikazana brzina infuzije za
udarnu dozu i dozu održavanja od 0.025 mg/ml za pripremu infuzije lijeka
Levosimendan Kalceks:
Tabela 2. Brzine infuzije za dozu od 0.025 mg/ml za pripremu infuzije
lijeka Levosimendan Kalceks
+-----------+-------------------------------+--------------------------------------------+
| Tjelesna | Udarna doza koja se daje u | Brzina kontinuirane infuzije (ml/h) |
| masa | vidu infuzije u trajanju od | |
| pacijenta | 10 minuta, primijenjena dolje | |
| (kg) | navedenom | |
| | | |
| | brzinom (ml/h) | |
| +---------------+---------------+--------------+--------------+--------------+
| | Udarna doza 6 | Udarna doza | 0.05 | 0.1 | 0.2 |
| | mikrograma/kg | 12 | | | |
| | | mikrograma/kg | mikrograma/ | mikrogram/ | mikrograma/ |
| | | | | | |
| | | | kg/minut | kg/minut | kg/minut |
+===========+===============+===============+==============+==============+==============+
| 40 | 58 | 115 | 5 | 10 | 19 |
+-----------+---------------+---------------+--------------+--------------+--------------+
| 50 | 72 | 144 | 6 | 12 | 24 |
+-----------+---------------+---------------+--------------+--------------+--------------+
| 60 | 86 | 173 | 7 | 14 | 29 |
+-----------+---------------+---------------+--------------+--------------+--------------+
| 70 | 101 | 202 | 8 | 17 | 34 |
+-----------+---------------+---------------+--------------+--------------+--------------+
| 80 | 115 | 230 | 10 | 19 | 38 |
+-----------+---------------+---------------+--------------+--------------+--------------+
| 90 | 130 | 259 | 11 | 22 | 43 |
+-----------+---------------+---------------+--------------+--------------+--------------+
| 100 | 144 | 288 | 12 | 24 | 48 |
+-----------+---------------+---------------+--------------+--------------+--------------+
| 110 | 158 | 317 | 13 | 26 | 53 |
+-----------+---------------+---------------+--------------+--------------+--------------+
| 120 | 173 | 346 | 14 | 29 | 58 |
+-----------+---------------+---------------+--------------+--------------+--------------+
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na levosimendan ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1;
- Teška hipotenzija i tahikardija (pogledati djelove 4.4 i 5.1);
- Značajne mehaničke obstrukcije koje utiču na punjenje i/ili pražnjenje
komora;
- Teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina < 30 ml/min);
- Teška insuficijencija jetre;
- Dokumentovana srčana aritmija 'Torsades de Pointes'.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Inicijalni hemodinamski efekat levosimendana može biti pad sistolnog i
dijastolnog krvnog pritiska, pa zato levosimendan treba primjenjivati sa
oprezom kod pacijenata sa niskim sistolnim ili dijastolnim krvnim
pritiskom, kao i kod onih pacijenata koji imaju rizik nastanka
hipotenzivne epizode. Kod ovih pacijenata se preporučuju konzervativni
režimi doziranja. Potrebno je da ljekar prilagodi dozu i trajanje
terapije stanju i odgovoru pacijenta (pogledati djelove 4.2, 4.5 i 5.1).
Potrebno je izvršiti korekciju teške hipovolemije prije infuzije
levosimendana. Ukoliko se uoče izražene promjene u krvnom pritisku ili
srčanoj frekvenci, potrebno je smanjiti brzinu infuzije ili je
prekinuti.
Precizno trajanje svih hemodinamskih efekata nije još uvijek utvrđeno,
međutim, hemodinamski efekti obično traju 7-10 dana. To je djelimično
posljedica prisustva aktivnih metabolita, koji dostižu svoju maksimalnu
koncentraciju u plazmi nakon približno 48 sati od prekida infuzije.
Preporučuje se neinvazivno praćenje najmanje 4-5 dana od prekida
infuzije. Preporučuje se nastavak praćenja pacijenta sve dok sniženje
krvnog pritiska ne dostigne svoj maksimum i krvni pritisak ponovo počne
da raste, za šta može biti potrebno više od 5 dana ukoliko postoje znaci
nastavka sniženja krvnog pritiska, ili može biti potrebno manje od 5
dana ukoliko je stanje pacijenta klinički stabilno. Kod pacijenata sa
blagom do umjerenom renalnom ili blagom do umjerenom hepatičkom
insuficijencijom, može biti potreban duži period praćenja.
Levosimendan treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Dostupni su ograničeni podaci o
eliminaciji aktivnih metabolita kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega. Oštećena funkcija bubrega može dovesti do povećane
koncentracije aktivnih metabolita, što može imati za posljedicu
izraženiji i produžen hemodinamski efekat (pogledati dio 5.2).
Levosimendan treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Oštećena funkcija jetre može
dovesti do produžene izloženosti aktivnim metabolitima, što može imati
za posljedicu izraženiji i produžen hemodinamski efekat (pogledati dio
5.2).
Infuzija levosimendana može dovesti do sniženja koncentracije kalijuma u
serumu. Iz tog razloga, potrebno je korigovati nisku koncentraciju
kalijuma u serumu prije primjene levosimendana, a takođe je potrebno
pratiti i koncentraciju kalijuma u serumu tokom liječenja.
Kao i i kod drugih ljekova za liječenje srčane insuficijencije, infuzija
levosimendana može biti udružena sa sniženjem koncentracije hemoglobina
i sniženjem hematokrita, pa je zato potreban oprez kod pacijenata sa
ishemijskom kardiovaskularnom bolešću i pratećom anemijom.
Infuziju levosimendana treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
tahikardijom, atrijalnom fibrilacijom sa brzim odgovorom komora ili
aritmijama koje potencijalno mogu ugroziti život pacijenta.
Iskustvo sa ponovljenom primjenom levosimendana je ograničeno.
Iskustvo sa istovremenom primjenom vazoaktivnih ljekova, uključujući
inotropne ljekove (osim digoksina) je ograničeno. Potrebno je
procijeniti korist i rizik kod svakog pacijenta ponaosob.
Levosimendan treba primjenjivati sa oprezom i uz pažljivo praćenje
EKG-om kod pacijenata sa aktuelnom koronarnom ishemijom, produženim QTc
intervalom bez obzira na etiologiju, ili kada se daje istovremeno sa
ljekovima koji produžavaju QTc interval (pogledati dio 4.9).
Još uvijek nije ispitana upotreba levosimendana kod kardiogenog šoka.
Nijesu dostupne informacije o upotrebi levosimendana kod sljedećih
oboljenja: restriktivna kardiomiopatija, hipertrofična kardiomiopatija,
teška mitralna insuficijencija, ruptura miokarda, tamponada srca i
infarkt desne komore.
Levosimendan ne bi trebalo primjenjivati kod djece jer postoji vrlo
ograničeno iskustvo upotrebe kod djece i adolescenata mlađih od 18
godina (pogledati dio 5.2).
Dostupna su ograničena iskustva o upotrebi levosimendana kod pacijenata
sa srčanom insuficijencijom koji čekaju na transplantaciju srca.
Pomoćne supstance
Doza od 20.86 mg (8.3 ml) ovog lijeka primijenjena kod odraslog
pacijenta, težine 70 kg rezultiraće izloženošću etanolu od 93 mg/kg što
može izazvati porast koncentracije alkohola u krvi (BAC) od oko 15.5
mg/100 ml.
S obzirom da se ovaj lijek obično daje polako tokom 24 sata, efekti
alkohola mogu biti smanjeni.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
U skladu sa aktuelnom medicinskom praksom, levosimendan treba
upotrebljavati sa oprezom kada se upotrebljava sa drugim intravenskim
vazoaktivnim ljekovima, zbog potencijalno povećanog rizika za
hipotenziju (pogledati dio 4.4).
Istovremena primjena izosorbid mononitrata i levosimendana kod zdravih
dobrovoljaca je rezultirala značajnim potenciranjem ortostatskog
hipotenzivnog odgovora.
U analizi populacije pacijenata koji su primali digoksin i infuziju
levosimendana nijesu uočene farmakokinetičke interakcije. Infuzija
levosimendana se može koristiti kod pacijenata koji primaju beta
blokatore bez gubitka efikasnosti.
Pokazalo se da je levosimendan inhibitor CYP2C8 in vitro, i stoga se ne
može isključiti da levosimendan može povećati izloženost istovremeno
primijenjenih ljekova koji se primarno metabolišu putem CYP2C8. Stoga,
treba izbjegavati istovremenu primjenu levosimendana sa osjetljivim
supstratima CYP2C8 kao što su loperamid, pioglitazon, repaglinid i
enzalutamid kada je to moguće.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Studije na životinjama su pokazale toksične efekte na reprodukciju
(pogledati dio 5.3).
Trudnoća
Nema iskustva s primjenom levosimendana kod trudnica. Studije na
životinjama su pokazale toksične efekte na reprodukciju (pogledati dio
5.3). Iz tih razloga, levosimendan treba upotrebljavati kod trudnica
samo ako se procjeni da korist za majku prevazilazi moguće rizike za
plod.
Dojenje
Podaci dobiveni primjenom lijeka nakon stavljanje lijeka u promet kod
dojilja, ukazuju na to da se aktivni metaboliti levosimendana OR-1896 i
OR-1855 izlučuju u majčino mlijeko i da su bili otkriveni u mlijeku
najmanje 14 dana nakon početka primjene 24-časovne infuzije
levosimendana. Žene koje primaju levosimendan ne bi trebalo da doje da
bi se izbjegle potencijalne kardiovaskularne štetne efekte kod
novorođenčeta.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nije značajno.
4.8. Neželjena dejstva
U placebo-kontrolisanim ispitivanjima za ADHF (REVIVE program),
neželjena desjtva su se javila kod 53% pacijenata, od kojih su najčešća
bila ventrikularna tahikardija, hipotenzija i glavobolja.
U kliničkom ispitivanju kontrolisanom sa dobutaminom za ADHF (SURVIVE),
neželjena dejstva su se javila kod 18% pacijenata, od kojih su najčešća
bila ventrikularna tahikardija, atrijalna fibrilacija, hipotenzija,
ventrikularne ekstrasistole, tahikardija i glavobolja.
U sljedećoj tabeli (Tabela 3) prikazana su neželjena dejstva primijećena
kod 1% ili kod većeg procenta pacijenata u kliničkim ispitivanjima
REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 i 3001024. Ukoliko
je incidenca bilo kog događaja u pojedinačnom ispitivanju bila veća nego
ona viđena u drugim ispitivanjima, onda je u tabeli zabilježena viša
incidenca.
Događaji koji se smatraju povezani sa levosimendanom (čak i sa
minimalnom vjerovatnoćom) su prikazani po klasi sistema organa i
učestalosti, koristeći sljedeću kategorizaciju: veoma često (≥ 1/10),
često (≥ 1/100, < 1/10).
Tabela 3. Sažetak neželjenih dejstava
SURVIVE klinička studija, REVIVE program, i LIDO/RUSSLAN/300105/3001024
kombinovane kliničke studije
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Klase sistema organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+======================+=======================+======================+
| Poremećaji | Često | Hipokalijemija |
| metabolizma i | | |
| | | |
| ishrane | | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Psihijatrijski | Često | Insomnija |
| poremećaji | | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Glavobolja |
| sistema | | |
| +-----------------------+----------------------+
| | Često | Vrtoglavica |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Kardiološki | Veoma često | Ventrikularna |
| poremećaji | | tahikardija |
| +-----------------------+----------------------+
| | Često | Atrijalna |
| | | fibrilacija |
| | | |
| | | Tahikardija |
| | | |
| | | Ventrikularne |
| | | ekstrasistole |
| | | |
| | | Srčana |
| | | insuficijencija |
| | | |
| | | Ishemija miokarda |
| | | |
| | | Ekstrasistole |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Vaskularni | Veoma često | Hipotenzija |
| poremećaji | | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Nauzeja |
| poremećaji | | |
| | | Konstipacija |
| | | |
| | | Dijareja |
| | | |
| | | Povraćanje |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Ispitivanja | Često | Sniženje hemoglobina |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
Neželjena dejstva nakon stavljanje lijeka u promet
Prema iskustvima stečenim nakon stavljanja lijeka u promet, kod
pacijenata kojima je primjenjivan levosimendan, zabilježena je
ventrikularna fibrilacija.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Predoziranje levosimendanom može izazvati hipotenziju i tahikardiju. U
kliničkim ispitivanjima sa levosimendanom, hipotenzija je uspešno
tretirana vazopresornim ljekovima (npr. dopaminom kod pacijenata sa
kongestivnom srčanom insuficijencijom i noradrenalinom kod pacijenata
nakon kardijalne hirurške intervencije). Izražen pad pritiska srčanog
punjenja može ograničiti odgovor na levosimendan i može se liječiti
parenteralnom primjenom tečnosti. Veće doze (0.4 mikrograma/kg/min ili
veće) i infuzije duže od 24 sata povećavaju srčanu frekvenciju i ponekad
su udružene sa produženjem QTc intervala. U slučaju predoziranja
levosimendanom, potrebno je kontinuirano EKG praćenje, ponovljeno
određivanje vrijednosti serumskih elektrolita i invazivan hemodinamski
monitoring. Predoziranje levosimendanom dovodi do povišene koncentracije
aktivnih metabolita u plazmi, što može dovesti do izraženijeg i
produženog dejstva na srčanu frekvencu, što zahtijeva odgovarajući
produžetak perioda praćenja pacijenta.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: kardiološka terapije, ostali stimulansi srčanog
rada
ATC kod: C01CX08
Farmakodinamski efekti
Levosimendan povećava osjetljivost kontraktilnih proteina na kalcijum
vezujući se za srčani troponin C u zavisnosti od koncentracije
kalcijuma. Levosimendan povećava kontraktilnu snagu, ali ne utiče na
relaksaciju komora. Osim toga, levosimendan otvara ATP-osjetljive
kalijumove kanale u glatkoj muskulaturi krvnih sudova, pa tako indukuje
vazodilataciju sistemskih i koronarnih arterija odgovornih za vaskularni
otpor i sistemskih vena odgovornih za vaskularni kapacitet. Levosimendan
je selektivni inhibitor fosfodiesteraze III in vitro. Relevantnost ovog
podatka pri terapijskim koncentracijama je nejasna. Kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom, pozitivni inotropni i vazodilatatorni efekti
levosimendana dovode do povećanja kontraktilne snage i redukcije
preload-a i afterload-a, bez neželjenog uticaja na dijastolnu funkciju.
Levosimendan aktivira iscrpljeni miokard kod pacijenata nakon perkutane
transluminalne koronarne angioplastike (engl. Percutaneous Transluminal
Coronary Angioplasty – PTCA) ili trombolize.
Hemodinamske studije na zdravim dobrovoljcima i na pacijentima sa
stabilnom i nestabilnom srčanom insuficijencijom pokazuju dozno-zavisan
efekat levosimendana primijenjenog intravenski kao udarna doza (3
mikrograma/kg do 24 mikrograma/kg) i kontinuiranom infuzijom (0.05 do
0.2 mikrograma/kg/min). U poređenju sa placebom, levosimendan povećava
minutni volumen, udarni volumen, ejekcionu frakciju i srčanu
frekvenciju, a snižava sistolni krvni pritisak, dijastolni krvni
pritisak, plućni kapilarni pritisak, pritisak u desnoj pretkomori i
periferni vaskularni otpor.
Infuzija levosimendana povećava koronarni krvni protok kod pacijenata
koji se oporavljaju od operacije na koronarnim krvnim sudovima i
poboljšava miokardijalnu perfuziju kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom. Ovi povoljni efekti se postižu bez značajno povećane
potrošnje kiseonika od strane miokarda.
Liječenje infuzijom levosimendana značajno snižava nivoe cirkulišućeg
endotelina-1 kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom.
Pri preporučenim brzinama infuzije ne povećava nivoe kateholamina u
plazmi.
Klinička ispitivanja kod akutne srčane insuficijencije
Levosimendan je ocijenjen u okviru kliničkih ispitivanja koja su
uključivala preko 2800 pacijenata sa srčanom insuficijencijom.
Efikasnost i bezbjednost primjene levosimendana u liječenju ADHF
procijenjena je u sljedećim randomizovanim, dvostruko-slijepim,
multinacionalnim kliničkim ispitivanjima:
REVIVE program
REVIVE I
U dvostruko-slijepoj, placebo-kontrolisanoj pilot studiji na 100
pacijenata sa ADHF koji su primali 24- časovnu infuziju levosimendana,
zabilježen je povoljniji odgovor kod pacijenata tretiranih
levosimendanom naspram grupe koja je primala placebo plus standardnu
terapiju, što je mjereno klinički složenim parametrom efikasnosti.
REVIVE II
U dvostruko-slijepoj, placebo-kontrolisanoj pivotalnoj studiji kod 600
pacijenata koji su primili 10- minutnu udarnu dozu od 6 do 12
mikrograma/kg, nakon čega je slijedila postepena titracija levosimendana
određena protokolom od 0.05 do 0.2 mikrograma/kg/min tokom 24 sata,
utvrđen je povoljan klinički status kod pacijenata sa ADHF koji su
ostali dispnoični nakon intravenske terapije diureticima.
REVIVE klinički program osmišljen je kako bi se uporedila efikasnost
liječenja ADHF levosimendanom uz standardnu terapiju naspram grupe koja
je primala placebo i standardnu terapiju.
Kriterijumi za uključivanje su obuhvatili pacijente hospitalizovane sa
ADHF, ejekcionom frakcijom lijeve komore manjom od ili jednakom 35% u
prethodnih 12 mjeseci i dispnejom u mirovanju. Sve osnovne terapije su
bile dozvoljene izuzev intravenskog milrinona. Kriterijumi za
isključivanje su obuhvatili tešku obstrukciju izlaznog trakta komora,
kardiogeni šok, sistolni krvni pritisak ≤ 90 mmHg ili srčanu frekvenciju
≥ 120 otkucaja u minutu (u trajanju od najmanje 5 minuta) ili potrebu za
mehaničkom ventilacijom.
Rezultati primarnog parametra efikasnosti su pokazali da je veći
procenat pacijenata čije je stanje kategorizovano kao poboljšano uz
manji broj pacijenata čije je stanje kategorizovano kao pogoršano (p-
vrijednost 0.015) mjereno klinički složenim parametrom efikasnosti koji
odražava održivo poboljšanje kliničkog statusa u tri vremenska presjeka,
6 sati, 24 sata i pet dana. Nivo natriuretičkog peptida tipa B je bio
značajno snižen naspram grupe koja je primala placebo i standardnu
terapiju nakon 24 sata i kroz pet dana (p-vrijednost = 0.001).
Grupa koja je primala levosimendan je imala blago povišen, ali
statistički beznačajan procenat smrtnosti u poređenju sa kontrolnom
grupom 90-og dana (15% naspram 12%). Post hok analize su ukazale da su
početne vrijednosti sistolnog krvnog pritiska < 100 mmHg, odnosno
dijastolnog < 60 mmHg faktori koji povećavaju rizik od smrtnosti.
SURVIVE
Dvostruko-slijepa multicentrična studija s dvostrukim placebom
paralelnih grupa, koja je upoređivala levosimendan u odnosu na dobutamin
procjenjujući smrtnost u periodu od 180 dana kod 1327 pacijenata sa ADHF
koji su zahtijevali dodatnu terapiju nakon neadekvatnog odgovora na
intravensku terapiju diureticima ili vazodilatatorima. Populacija
pacijenata je bila generalno slična pacijentima REVIVE II studije.
Međutim, bili su uključeni pacijenti bez srčane insuficijencije u
anamnezi (npr. akutni infarkt miokarda), kao i pacijenti koji su
zahtijevali mehaničku ventilaciju. Približno 90% pacijenata bilo je
uključeno u ispitivanje zbog dispneje u mirovanju.
Rezultati SURVIVE studije nijesu pokazali statistički značajnu razliku
između levosimendana i dobutamina u svim uzrocima smrtnosti u toku 180
dana {Odnos rizika = 0.91 (95% CI [0.74, 1.13] p-vrijednost 0.401)}.
Međutim, postojala je brojčana prednost u smrtnosti petog dana (4%
levosimendan vs. 6% dobutamin) za levosimendan. Ova prednost je trajala
u periodu od 31. dana (12% levosimendan vs. 14% dobutamin) i bila je
najizraženija kod onih pojedinaca koji su primili početnu terapiju beta
blokatorima. U obje liječene grupe pacijenti sa niskim početnim krvnim
pritiskom imali su veći procenat smrtnosti nego oni sa višim početnim
krvnim pritiskom.
LIDO
Pokazano je da levosimendan dovodi do dozno-zavisnog povećanja minutnog
i udarnog volumena, kao i do dozno-zavisnog sniženja pulmonalnog
kapilarnog pritiska, srednjeg arterijskog pritiska i ukupnog perifernog
otpora.
U dvostruko-slijepom, multicentričnom ispitivanju koje je obuhvatilo 203
pacijenta sa jako sniženim minutnim volumenom u srčanoj insuficijenciji
(ejekciona frakcija 0.35, kardijalni indeks < 2.5 l/min/m², pulmonalni
kapilarni pritisak (PCWP) > 15 mmHg) kojima je uz levosimendan bilo
potrebno potporno liječenje inotropnim ljekovima (udarna doza 24
mikrograma/kg za10 minuta praćena kontinuiranom infuzijom od 0.1 do 0.2
mikrograma/kg/min) ili dobutamin (5-10 mikrograma/kg/min) tokom 24 sata.
Kod 47% pacijenata etiologija srčane insuficijencije je bila ishemijska;
45% je imalo idiopatsku dilatativnu kardiomiopatiju. 76% pacijenata je
imalo dispneju u mirovanju. Glavni kriterijumi za isključenje su bili
sistolni krvni pritisak ispod 90 mmHg i srčana frekvenca iznad 120
otkucaja u minuti. Primarni parametar efikasnosti je bilo povećanje
minutnog volumena za 30% i istovremeno sniženje PCWP-a za 25% tokom
24 sata. Ovo je bilo postignuto kod 28% pacijenata tretiranih
levosimendanom u poređenju sa 15% nakon liječenja dobutaminom (p =
0.025). 68% simptomatičnih pacijenata imalo je poboljšanje u svom
dispneja skoru nakon liječenja levosimendanom u poređenju sa 59%
pacijenata nakon liječenja dobutaminom. Poboljšanje u skoru za
malaksalost je bilo 63% pacijenata liječenih levosimendanom i 47%
pacijenata liječenih dobutaminom. Smrtnost u 31. danu bila je 7.8% za
pacijente liječene levosimendanom i 17% za pacijente liječene
dobutaminom.
RUSSLAN
U sljedećem dvostruko-slijepom, multicentričnom ispitivanju sprovedenom
primarno da bi se ispitala bezbjednost, 504 pacijenta sa dekompenzovanom
srčanom insuficijencijom nakon akutnog infarkta miokarda, koji su
procijenjeni da im je potrebna potpora inotropnim ljekovima, liječeni su
levosimendanom ili placebom u toku 6 sati. Nije bilo značajnih razlika u
učestalosti hipotenzije i ishemije između liječenih grupa.
Retrospektivna analiza rezultata LIDO i RUSSLAN ispitivanja nije
pokazala neželjena dejstva na preživljavanje tokom 6 mjeseci.
Klinička ispitivanja u kardiohirurgiji
Dvije najveće placebo kontrolisane studije su predstavljene u nastavku.
LEVO-CTS
U dvostruko-slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji na 882 pacijenta
koji su bili podvrgnuti kardiohirurgiji, primjena levosimendana (0.2
µg/kg/min tokom 60 minuta, nakon čega slijedi 0.1 µg/kg/min tokom 23 h)
je započeta prilikom uvođenja u anesteziju kod pacijenata sa
preoperativnom ejekcijonom frakcijom lijeve komore manjom ili jednakom
35%. Studija nije uspjela da ispuni primarne kompozitne krajnje tačke.
Četvorokomponentna primarna krajnja tačka (smrt do 30. dana, bubrežna
nadomjesna terapija do 30. dana, perioperativni infarkt miokarda do 5.
dana, ili upotreba mehaničkog uređaja za pomoć srcu do 5. dana) desila
se kod 24.5% u grupi koja je primala levosimendan i kod 24.5% u grupi
koja je primala placebo (prilagođeni odnos rizika, 1.00; 99% CI, 0.66 do
1.54). Dvokomponentna primarna krajnja tačka (smrt do 30. dana ili
upotreba mehaničkog uređaja za pomoć srcu do 5. dana) desila se kod
13.1% u grupi koja je primala levosimendan i kod 11.4% u grupi koja je
primala placebo (prilagođeni odnos rizika, 1.18; 96% CI, 0.76 do 1.82).
Nakon 90 dana, smrt se dogodila kod 4.7% pacijenata u grupi koja je
primala levosimendan i kod 7.1% onih u grupi koja je primala placebo
(neprilagođeni odnos rizika, 0.64; 95% CI, 0.37 do 1.13). Hipotenzija je
primjećena kod 36% u grupi koja je primala levosimendan i kod 33% u
grupi koja je primala placebo. Atrijalna fibrilacija je primjećena kod
38% u grupi koja je primala levosimendan i kod 33% u grupi koja je
primala placebo.
LICORN
Multicentrično, randomizovano, placebom kontrolisano, dvostruko slijepo
kliničko ispitivanje pokrenuto od strane istraživača koje uključuje 336
odraslih pacijenata sa ejekcijonom frakcijom lijeve komore (engl. Left
Ventricular Ejection Fraction - LVEF ≤ 40% koji su planirani da se
podvrgnu koronarnom arterijskom bajpasu (sa ili bez operacije ventila).
Infuzija levosimendana 0.1 mg/kg/min, bez udarne doze, primjenjena je u
trajanju 24 sata nakon uvođenja anestezije. Primarni ishod je bio
kompozit infuzije kateholamina koji je perzistirao duže od 48 sati,
potreba za cirkulatornim mehaničkim pomagalima u postoperativnom periodu
ili potreba za bubrežnom nadomjesnom terapijom. Primarna krajnja tačka
se javila kod 52% pacijenata koji su primali levosimendan i 61%
pacijenata koji su primali placebo (apsolutna razlika rizika, -7%; 95%
CI, -17% do 3%). Procijenjeno smanjenje rizika od 10% uglavnom se
odnosilo na potrebu za infuzijom kateholamina nakon 48 sati. Smrtnost
nakon 180 dana bila je 8% u grupi koja je primala levosimendan i 10% u
grupi koja je primala placebo. Hipotenzija je primjećena kod 57% u grupi
koja je primala levosimendan i kod 48% u grupi koja je primala placebo.
Atrijalna fibrilacija je primjećena kod 50% u grupi koja je primala
levosimendan i u 40% u grupi koja je primala placebo.
5.2. Farmakokinetički podaci
Uopšteno
Farmakokinetika levosimendana je linearna u terapijskom opsegu 0.05-0.2
mikrograma/kg/min.
Distribucija
Volumen distribucije levosimendana (Vss) je približno 0.2 l/kg. 97-98%
levosimendana je vezano za proteine plazme, primarno za albumin. Kod
pacijenata su prosječne vrijednosti vezivanja aktivnih metabolita
OR-1855 i OR-1896 za proteine plazme iznosile 39%, odnosno 42%.
Metabolizam
Levosimendan se kompletno metaboliše i zanemarljive količine
nepromijenjenog osnovnog lijeka se izlučuju urinom i fecesom.
Levosimendan se primarno metaboliše konjugacijom u ciklični ili N-
acetilovani cisteinglicin i cistein konjugate. Približno 5% doze se
metaboliše u crijevima redukcijom u aminofenilpiridazinon (OR-1855),
koji se nakon resorpcije metaboliše pomoću N-acetiltransferaze u aktivni
metabolit OR-1896. Nivo acetilovanja je genetski određen. Kod brzih
acetilatora koncentracija metabolita OR-1896 je nešto viša nego kod
sporijih acetilatora. Međutim, kod preporučenih doza, ovo nema uticaja
na klinički hemodinamski efekat.
U sistemskoj cirkulaciji, jedini metaboliti koji su prisutni u značajnoj
količini poslije primjene levosimendana su OR-1855 i OR-1896. Ovi
metaboliti dostižu ravnotežu in vivo kao posljedica metaboličkih puteva
acetilovanja i de-acetilovanja, koji su pod uticajem polimorfnog enzima
N-acetil transferaze-2. Kod sporih acetilatora dominira metabolit
OR-1855, dok kod brzih acetilatora dominira metabolit OR-1896. Suma
koncentracije oba metabolita je slična kod sporih i brzih acetilatora i
nema razlike u hemodinamskim efektima između ove dvije grupe. Ovi
metaboliti su odgovorni za produžene hemodinamske efekte (koji traju do
7-9 dana nakon prekida 24-časovne infuzije levosimendana).
In vitro studije su pokazale da levosimendan, OR-1855 i OR-1896 ne
inhibiraju CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4 u
koncentracijama postignutim preporučenim doziranjem. Osim toga,
levosimendan ne inhibira CYP1A1, a takođe ni OR-1855, niti OR-1896 ne
inhibiraju CYP2C8 ni CYP2C9. Pokazalo se da je levosimendan inhibitor
CYP2C8 in vitro (pogledati dio 4.5). Rezultati studija na ljudima o
interakciji ljekova, sa varfarinom, felodipinom i itrakonazolom
potvrđuju da levosimendan ne inhibira CYP3A4 ni CYP2C9, a da na
metabolizam levosimendana ne utiču CYP3A inhibitori.
Eliminacija
Klirens je oko 3.0 ml/min/kg, a poluvrijeme eliminacije je oko 1 sat.
54% doze se izlučuje urinom, a 44% fecesom. Više od 95% doze se izlučuje
u toku jedne nedjelje. Zanemarljive količine (< 0.05% doze) se izlučuju
kao nepromijenjeni levosimendan urinom. Cirkulišući metaboliti OR-1855
ili OR-1896 se stvaraju i sporo eliminišu. Maksimalna koncentracija u
plazmi se posiže za oko 2 dana nakon završetka infuzije levosimendana.
Poluvrijeme eliminacije metabolita je oko 75-80 sati. Aktivni metaboliti
levosimendana, OR-1855 i OR-1896, podliježu konjugaciji ili renalnoj
filtraciji i u najvećoj mjeri se izlučuju urinom.
Posebne populacije
Djeca i adolescenti
Levosimendan se ne smije primjenjivati kod djece (pogledati dio 4.4).
Ograničeni podaci ukazuju da je farmakokinetika levosimendana nakon
pojedinačne doze kod djece (uzrasta od 3 mjeseca do 6 godina) slična
onoj kod odraslih. Farmakokinetika aktivnog metabolita nije ispitana kod
djece.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika levosimendana je ispitivana kod ispitanika sa različitim
stepenom renalne insuficijencije koji nijesu imali srčanu
insuficijenciju. Izloženost levosimendanu bila je slična kod ispitanika
sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i kod ispitanika na
hemodijalizi, dok kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
izloženost levosimendanu može biti malo niža.
U poređenju sa zdravim ispitanicima, nevezana frakcija levosimendana je
bila malo povećana, a PIK-ovi metabolita (OR-1855 i OR-1896) su bili do
170% veći kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i
pacijenata na hemodijalizi. Očekuje se da su efekti blagog i umjerenog
oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku OR-1855 i OR-1896 manji od
onih koje ima teško oštećenje finkcije bubrega.
Levosimendan ne podliježe dijalizi. Iako metaboliti OR-1855 i OR-1896
podliježu dijalizi, dijalizni klirensi su niski (oko 8-23 ml/min) i
ukupan efekat 4-časovne dijalize na ukupnu izloženost ovim metabolitima
je mali.
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu nađene razlike u farmakokinetici levosimendana ili njegovom
vezivanju za proteine kod ispitanika sa blagom ili umjerenom cirozom u
odnosu na zdrave ispitanike.
Farmakokinetika levosimendana, OR-1855 i OR-1896 je slična kod zdravih
ispitanika i ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh klasa B) sa izuzetkom poluvremena eliminacije za OR-1855 i
OR-1896 koji su neznatno produženi kod ispitanika sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre.
Analiza populacije pokazuje da na farmakinetiku levosimendana ne utiču
uzrast, etničko porijeklo ili pol. Međutim, ista analiza je otkrila da
volumen distribucije i ukupni klirens zavise od tjelesne mase.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Konvencionalne studije opšte toksičnosti i genotoksičnosti otkrile su da
ne postoji poseban rizik za ljude pri kratkotrajnoj upotrebi.
U studijama na životinjama levosimendan nije bio teratogen, ali je
izazvao opšte smanjenje stepena osifikacije kod fetusa pacova i zečeva,
sa razvojnom anomalijom supraokcipitalne kosti kod kunića. Kada je
primijenjen prije i za vrijeme rane trudnoće, levosimendan je smanjio
plodnost (smanjenje broja žutih tijela i implantacija) i doveo do
razvojne toksičnosti (smanjenje broja mladunčadi po okotu i povećanje
broja ranih resorpcija i post-implantacionih gubitaka) kod ženke pacova.
Ti efekti su primijećeni pri dozama koje se primjenjuju u kliničkoj
praksi.
U studijama sprovedenim na životinjama, levosimendan se izlučivao u
majčino mlijeko.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Povidon K12
Limunska kiselina
Etanol, bezvodni
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima ili razblaživačima,
izuzev onim navedenim u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe: 18 mjeseci.
Rok upotrebe nakon razblaženja:
Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe je dokazana tokom 24 sata
na 2-8 °C i 25 °C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod treba odmah upotrijebiti. Ako
se ne upotrijebi odmah, vrijeme skladištenja i uslovi prije upotrebe su
odgovornost korisnika i obično ne trebaju da budu duži od 24 sata na 2-8
°C.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2 °C – 8 °C).
Tokom čuvanja, boja koncentrata može postati narandžasta, ali to ne
umanjuje efekat lijeka, i proizvod se može koristiti do naznačenog roka
upotrebe ako se poštuju uputstva za čuvanje.
Za uslove čuvanja razblaženog lijeka, pogledati dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: 5 ml rastvora u bezbojnoj staklenoj bočici sa
čepom od brombutil gume sa plastičnim ''flip-off'' poklopcem i
aluminijumskim zatvaračem.
Spoljašnje pakovanje lijeka: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
1 bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Samo za jednokratnu upotrebu.
Prije upotrebe lijek treba vizuelno pregledati. Koristiti samo bistre
rastvore bez vidljivih čestica.
Nakon otvaranja, lijek treba odmah upotrijebiti. Sav preostali sadržaj
treba baciti.
Levosimendan Kalceks 2.5 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju ne
treba razblažiti u koncentraciji većoj od 0.05 mg/ml prema dolje
navedenim uputstvima, u suprotnom može doći do opalescencije i
precipitacije.
Za pripremu infuzije koncentracije 0.025 mg/ml pomiješati 5 ml
Levosimendan Kalceks 2.5 mg/ml, koncentrata za rastvor za infuziju sa
500 ml 5%-tnim rastvorom glukoze ili 0.9%-tnim rastvorom natrijum
hlorida.
Za pripremu infuzije koncentracije 0.05 mg/ml pomiješati 10 ml
Levosimendan Kalceks 2.5 mg/ml, koncentrata za rastvor za infuziju sa
500 ml 5%-tnim rastvorom glukoze ili 0.9%-tnim rastvorom natrijum
hlorida.
Kao i za sve parenteralne ljekove, vizuelno provjerite razblaženi
rastvor radi prisutnosti vidljivih čestica i promjene boje prije
primjene lijeka.
Sljedeći ljekovi se mogu primijeniti zajedno sa lijekom Levosimendan
Kalceks u istoj intravenskoj liniji:
• Furosemid 10 mg/ml
• Digoksin 0.25 mg/ml
• Gliceril trinitrat 0.1 mg/ml
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
RHEI LIFE D.O.O. BEOGRAD – DIO STRANOG DRUŠTVA PODGORICA
Ul. Vladike Visariona Borilovića br. 10
81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1899 - 5904
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
04.04.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Levosimendan Kalceks, 2.5 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: levosimendan
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml koncentrata sadrži 2.5 mg levosimendana.
Jedna bočica (5 ml) sadrži 12.5 mg levosimendana.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Ovaj lijek sadrži 785 mg/ml etanola (alkohola).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).
Bistar rastvor, žute ili narandžaste boje, praktično bez vidljivih
čestica.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Levosimendan Kalceks je indikovan za kratkotrajno liječenje akutno
dekompenzovane teške hronične srčane insuficijencije (engl. Acutely
Decompensated Heart Failure - ADHF), u situacijama kada konvencionalna
terapija nije dovoljna, i u slučajevima gdje se podrška inotropnim
ljekovima smatra adekvatnom (pogledati dio 5.1).
Lijek Levosimendan Kalceks je indikovan kod odraslih.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Levosimendan Kalceks je namijenjen samo za bolničku upotrebu.
Treba ga primijeniti u bolničkim uslovima gdje postoji oprema za
adekvatno praćenje i mogućnost stručne primjene inotropnih ljekova.
Doziranje
Dozu i dužinu liječenja treba prilagoditi individualno, svakom
pacijentu, prema kliničkom stanju i odgovoru pacijenta.
Liječenje treba započeti udarnom dozom od 6 do 12 µg/kg u infuziji tokom
10 minuta, praćeno kontinuiranom infuzijom brzinom od 0.1 µg/kg/min
(pogledati dio 5.1). Niža udarna doza od 6 µg/kg na početku infuzije se
preporučuje pacijentima kojima se istovremeno intravenski primjenjuju
vazodilatatori ili inotropni ljekovi ili oboje. Veće udarne doze, u
okviru navedenog preporučenog raspona doza, dovešće do jačeg
hemodinamskog odgovora, ali mogu biti udružene sa prolaznom povećanom
incidencom neželjenih reakcija.
Odgovor pacijenta treba procijeniti prema udarnoj dozi ili unutar 30 do
60 minuta od prilagođavanja doze, i kako je to klinički indikovano. Ako
se procijeni da je odgovor pretjeran (hipotenzija, tahikardija), brzina
infuzije se može smanjiti na 0.05 µg/kg/min ili prekinuti (pogledati dio
4.4). Ukoliko se početna doza podnosi, a potrebno je povećati
hemodinamski efekat, brzina infuzije se može povećati na 0.2 µg/kg/min.
Preporučeno trajanje infuzije kod pacijenata sa akutnom dekompenzacijom
teške hronične srčane insuficijencije je 24 sata. Nakon prekida infuzije
levosimendana nijesu zapaženi znaci razvoja tolerancije ili ˝rebound˝
fenomen. Hemodinamski efekti traju još najmanje 24 sata i mogu se
vidjeti do 9 dana nakon prekida 24-časovne infuzije (pogledati dio 4.4).
Iskustvo vezano za ponovnu primjenu levosimendana je ograničeno.
Iskustvo sa istovremenom primjenom vazoaktivnih ljekova, uključujući
inotropne ljekove (osim digoksina) je ograničeno. U okviru REVIVE
programa primjenjena je niža udarna doza (6 µg/kg) sa početnom
istovremenom terapijom vazoaktivnim ljekovima (pogledati djelove 4.4,
4.5 i 5.1).
Praćenje liječenja
U skladu sa aktuelnom medicinskom praksom, u toku liječenja moraju se
pratiti EKG, krvni pritisak i srčana frekvenca i mora se mjeriti
količina izlučenog urina. Praćenje ovih parametara se preporučuje
najmanje 3 dana nakon prekida infuzije ili dok pacijent ne bude klinički
stabilan (pogledati dio 4.4). Kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem bubrega ili blagim do umjerenim oštećenjem jetre preporučuje
se praćenje u trajanju od najmanje 5 dana.
Posebne populacije
Stariji
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Oštećenje funkcije bubrega
Lijek Levosimendan Kalceks se mora upotrebljavati sa oprezom kod
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Lijek
Levosimendan Kalceks ne bi trebalo primjenjivati kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min)
(pogledati djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Lijek Levosimendan Kalceks se mora upotrebljavati sa oprezom kod
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre iako se kod
ovih pacijenata prilagođavanje doze ne smatra neophodnim. Lijek
Levosimendan Kalceks ne bi trebalo primjenjivati kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (pogledati djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Lijek Levosimendan Kalceks se ne smije primjenjivati kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina (pogledati djelove 4.4 i 5.2).
Način primjene
Za intravensku primjenu.
Lijek Levosimendan Kalceks treba razblažiti prije primjene (pogledati
dio 6.6).
Infuzija je namijenjena samo za intravensku upotrebu i može se
primjeniti centralnim ili perifernim putem.
U sljedećoj tabeli (Tabela 1) detaljno je prikazana brzina infuzije za
udarnu dozu i dozu održavanja od 0.05 mg/ml za pripremu infuzije lijeka
Levosimendan Kalceks:
Tabela 1. Brzine infuzije za dozu od 0.05 mg/ml za pripremu infuzije
lijeka Levosimendan Kalceks
+-----------------+-------------------------------------------+---------------------------------------------------------+
| Tjelesna masa | Udarna doza koja se daje u vidu infuzije | Brzina kontinuirane infuzije (ml/h) |
| pacijenta (kg) | u trajanju od 10 minuta, primijenjena | |
| | dolje navedenom | |
| | | |
| | brzinom (ml/h) | |
| +---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+-------------+
| | Udarna doza 6 | Udarna doza 12 | 0.05 | 0.1 | 0.2 |
| | mikrograma/kg | mikrograma/kg | | | |
| | | | mikrograma/ | mikrogram/ | mikrograma/ |
| | | | | | |
| | | | kg/minut | kg/minut | kg/minut |
+=========+=======+==========+==========+==========+==========+==========+==========+==========+==========+=============+
| 40 | 29 | 58 | 2 | 5 | 10 |
+-----------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+-------------+
| 50 | 36 | 72 | 3 | 6 | 12 |
+-----------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+-------------+
| 60 | 43 | 86 | 4 | 7 | 14 |
+-----------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+-------------+
| 70 | 50 | 101 | 4 | 8 | 17 |
+-----------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+-------------+
| 80 | 58 | 115 | 5 | 10 | 19 |
+-----------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+-------------+
| 90 | 65 | 130 | 5 | 11 | 22 |
+-----------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+-------------+
| 100 | 72 | 144 | 6 | 12 | 24 |
+-----------------+---------------------+---------------------+---------------------+---------------------+-------------+
| 110 | 79 | 158 | 7 | 1 | 26 |
+---------+-------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+----------+-------------+
| 120 | 86 | 173 | 7 | 14 | 29 |
+---------+------------------+---------------------+---------------------+---------------------+------------------------+
U sljedećoj tabeli (Tabela 2) detaljno je prikazana brzina infuzije za
udarnu dozu i dozu održavanja od 0.025 mg/ml za pripremu infuzije lijeka
Levosimendan Kalceks:
Tabela 2. Brzine infuzije za dozu od 0.025 mg/ml za pripremu infuzije
lijeka Levosimendan Kalceks
+-----------+-------------------------------+--------------------------------------------+
| Tjelesna | Udarna doza koja se daje u | Brzina kontinuirane infuzije (ml/h) |
| masa | vidu infuzije u trajanju od | |
| pacijenta | 10 minuta, primijenjena dolje | |
| (kg) | navedenom | |
| | | |
| | brzinom (ml/h) | |
| +---------------+---------------+--------------+--------------+--------------+
| | Udarna doza 6 | Udarna doza | 0.05 | 0.1 | 0.2 |
| | mikrograma/kg | 12 | | | |
| | | mikrograma/kg | mikrograma/ | mikrogram/ | mikrograma/ |
| | | | | | |
| | | | kg/minut | kg/minut | kg/minut |
+===========+===============+===============+==============+==============+==============+
| 40 | 58 | 115 | 5 | 10 | 19 |
+-----------+---------------+---------------+--------------+--------------+--------------+
| 50 | 72 | 144 | 6 | 12 | 24 |
+-----------+---------------+---------------+--------------+--------------+--------------+
| 60 | 86 | 173 | 7 | 14 | 29 |
+-----------+---------------+---------------+--------------+--------------+--------------+
| 70 | 101 | 202 | 8 | 17 | 34 |
+-----------+---------------+---------------+--------------+--------------+--------------+
| 80 | 115 | 230 | 10 | 19 | 38 |
+-----------+---------------+---------------+--------------+--------------+--------------+
| 90 | 130 | 259 | 11 | 22 | 43 |
+-----------+---------------+---------------+--------------+--------------+--------------+
| 100 | 144 | 288 | 12 | 24 | 48 |
+-----------+---------------+---------------+--------------+--------------+--------------+
| 110 | 158 | 317 | 13 | 26 | 53 |
+-----------+---------------+---------------+--------------+--------------+--------------+
| 120 | 173 | 346 | 14 | 29 | 58 |
+-----------+---------------+---------------+--------------+--------------+--------------+
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na levosimendan ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1;
- Teška hipotenzija i tahikardija (pogledati djelove 4.4 i 5.1);
- Značajne mehaničke obstrukcije koje utiču na punjenje i/ili pražnjenje
komora;
- Teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina < 30 ml/min);
- Teška insuficijencija jetre;
- Dokumentovana srčana aritmija 'Torsades de Pointes'.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Inicijalni hemodinamski efekat levosimendana može biti pad sistolnog i
dijastolnog krvnog pritiska, pa zato levosimendan treba primjenjivati sa
oprezom kod pacijenata sa niskim sistolnim ili dijastolnim krvnim
pritiskom, kao i kod onih pacijenata koji imaju rizik nastanka
hipotenzivne epizode. Kod ovih pacijenata se preporučuju konzervativni
režimi doziranja. Potrebno je da ljekar prilagodi dozu i trajanje
terapije stanju i odgovoru pacijenta (pogledati djelove 4.2, 4.5 i 5.1).
Potrebno je izvršiti korekciju teške hipovolemije prije infuzije
levosimendana. Ukoliko se uoče izražene promjene u krvnom pritisku ili
srčanoj frekvenci, potrebno je smanjiti brzinu infuzije ili je
prekinuti.
Precizno trajanje svih hemodinamskih efekata nije još uvijek utvrđeno,
međutim, hemodinamski efekti obično traju 7-10 dana. To je djelimično
posljedica prisustva aktivnih metabolita, koji dostižu svoju maksimalnu
koncentraciju u plazmi nakon približno 48 sati od prekida infuzije.
Preporučuje se neinvazivno praćenje najmanje 4-5 dana od prekida
infuzije. Preporučuje se nastavak praćenja pacijenta sve dok sniženje
krvnog pritiska ne dostigne svoj maksimum i krvni pritisak ponovo počne
da raste, za šta može biti potrebno više od 5 dana ukoliko postoje znaci
nastavka sniženja krvnog pritiska, ili može biti potrebno manje od 5
dana ukoliko je stanje pacijenta klinički stabilno. Kod pacijenata sa
blagom do umjerenom renalnom ili blagom do umjerenom hepatičkom
insuficijencijom, može biti potreban duži period praćenja.
Levosimendan treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Dostupni su ograničeni podaci o
eliminaciji aktivnih metabolita kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega. Oštećena funkcija bubrega može dovesti do povećane
koncentracije aktivnih metabolita, što može imati za posljedicu
izraženiji i produžen hemodinamski efekat (pogledati dio 5.2).
Levosimendan treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do
umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Oštećena funkcija jetre može
dovesti do produžene izloženosti aktivnim metabolitima, što može imati
za posljedicu izraženiji i produžen hemodinamski efekat (pogledati dio
5.2).
Infuzija levosimendana može dovesti do sniženja koncentracije kalijuma u
serumu. Iz tog razloga, potrebno je korigovati nisku koncentraciju
kalijuma u serumu prije primjene levosimendana, a takođe je potrebno
pratiti i koncentraciju kalijuma u serumu tokom liječenja.
Kao i i kod drugih ljekova za liječenje srčane insuficijencije, infuzija
levosimendana može biti udružena sa sniženjem koncentracije hemoglobina
i sniženjem hematokrita, pa je zato potreban oprez kod pacijenata sa
ishemijskom kardiovaskularnom bolešću i pratećom anemijom.
Infuziju levosimendana treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa
tahikardijom, atrijalnom fibrilacijom sa brzim odgovorom komora ili
aritmijama koje potencijalno mogu ugroziti život pacijenta.
Iskustvo sa ponovljenom primjenom levosimendana je ograničeno.
Iskustvo sa istovremenom primjenom vazoaktivnih ljekova, uključujući
inotropne ljekove (osim digoksina) je ograničeno. Potrebno je
procijeniti korist i rizik kod svakog pacijenta ponaosob.
Levosimendan treba primjenjivati sa oprezom i uz pažljivo praćenje
EKG-om kod pacijenata sa aktuelnom koronarnom ishemijom, produženim QTc
intervalom bez obzira na etiologiju, ili kada se daje istovremeno sa
ljekovima koji produžavaju QTc interval (pogledati dio 4.9).
Još uvijek nije ispitana upotreba levosimendana kod kardiogenog šoka.
Nijesu dostupne informacije o upotrebi levosimendana kod sljedećih
oboljenja: restriktivna kardiomiopatija, hipertrofična kardiomiopatija,
teška mitralna insuficijencija, ruptura miokarda, tamponada srca i
infarkt desne komore.
Levosimendan ne bi trebalo primjenjivati kod djece jer postoji vrlo
ograničeno iskustvo upotrebe kod djece i adolescenata mlađih od 18
godina (pogledati dio 5.2).
Dostupna su ograničena iskustva o upotrebi levosimendana kod pacijenata
sa srčanom insuficijencijom koji čekaju na transplantaciju srca.
Pomoćne supstance
Doza od 20.86 mg (8.3 ml) ovog lijeka primijenjena kod odraslog
pacijenta, težine 70 kg rezultiraće izloženošću etanolu od 93 mg/kg što
može izazvati porast koncentracije alkohola u krvi (BAC) od oko 15.5
mg/100 ml.
S obzirom da se ovaj lijek obično daje polako tokom 24 sata, efekti
alkohola mogu biti smanjeni.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
U skladu sa aktuelnom medicinskom praksom, levosimendan treba
upotrebljavati sa oprezom kada se upotrebljava sa drugim intravenskim
vazoaktivnim ljekovima, zbog potencijalno povećanog rizika za
hipotenziju (pogledati dio 4.4).
Istovremena primjena izosorbid mononitrata i levosimendana kod zdravih
dobrovoljaca je rezultirala značajnim potenciranjem ortostatskog
hipotenzivnog odgovora.
U analizi populacije pacijenata koji su primali digoksin i infuziju
levosimendana nijesu uočene farmakokinetičke interakcije. Infuzija
levosimendana se može koristiti kod pacijenata koji primaju beta
blokatore bez gubitka efikasnosti.
Pokazalo se da je levosimendan inhibitor CYP2C8 in vitro, i stoga se ne
može isključiti da levosimendan može povećati izloženost istovremeno
primijenjenih ljekova koji se primarno metabolišu putem CYP2C8. Stoga,
treba izbjegavati istovremenu primjenu levosimendana sa osjetljivim
supstratima CYP2C8 kao što su loperamid, pioglitazon, repaglinid i
enzalutamid kada je to moguće.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Studije na životinjama su pokazale toksične efekte na reprodukciju
(pogledati dio 5.3).
Trudnoća
Nema iskustva s primjenom levosimendana kod trudnica. Studije na
životinjama su pokazale toksične efekte na reprodukciju (pogledati dio
5.3). Iz tih razloga, levosimendan treba upotrebljavati kod trudnica
samo ako se procjeni da korist za majku prevazilazi moguće rizike za
plod.
Dojenje
Podaci dobiveni primjenom lijeka nakon stavljanje lijeka u promet kod
dojilja, ukazuju na to da se aktivni metaboliti levosimendana OR-1896 i
OR-1855 izlučuju u majčino mlijeko i da su bili otkriveni u mlijeku
najmanje 14 dana nakon početka primjene 24-časovne infuzije
levosimendana. Žene koje primaju levosimendan ne bi trebalo da doje da
bi se izbjegle potencijalne kardiovaskularne štetne efekte kod
novorođenčeta.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nije značajno.
4.8. Neželjena dejstva
U placebo-kontrolisanim ispitivanjima za ADHF (REVIVE program),
neželjena desjtva su se javila kod 53% pacijenata, od kojih su najčešća
bila ventrikularna tahikardija, hipotenzija i glavobolja.
U kliničkom ispitivanju kontrolisanom sa dobutaminom za ADHF (SURVIVE),
neželjena dejstva su se javila kod 18% pacijenata, od kojih su najčešća
bila ventrikularna tahikardija, atrijalna fibrilacija, hipotenzija,
ventrikularne ekstrasistole, tahikardija i glavobolja.
U sljedećoj tabeli (Tabela 3) prikazana su neželjena dejstva primijećena
kod 1% ili kod većeg procenta pacijenata u kliničkim ispitivanjima
REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 i 3001024. Ukoliko
je incidenca bilo kog događaja u pojedinačnom ispitivanju bila veća nego
ona viđena u drugim ispitivanjima, onda je u tabeli zabilježena viša
incidenca.
Događaji koji se smatraju povezani sa levosimendanom (čak i sa
minimalnom vjerovatnoćom) su prikazani po klasi sistema organa i
učestalosti, koristeći sljedeću kategorizaciju: veoma često (≥ 1/10),
često (≥ 1/100, < 1/10).
Tabela 3. Sažetak neželjenih dejstava
SURVIVE klinička studija, REVIVE program, i LIDO/RUSSLAN/300105/3001024
kombinovane kliničke studije
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Klase sistema organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+======================+=======================+======================+
| Poremećaji | Često | Hipokalijemija |
| metabolizma i | | |
| | | |
| ishrane | | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Psihijatrijski | Često | Insomnija |
| poremećaji | | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Glavobolja |
| sistema | | |
| +-----------------------+----------------------+
| | Često | Vrtoglavica |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Kardiološki | Veoma često | Ventrikularna |
| poremećaji | | tahikardija |
| +-----------------------+----------------------+
| | Često | Atrijalna |
| | | fibrilacija |
| | | |
| | | Tahikardija |
| | | |
| | | Ventrikularne |
| | | ekstrasistole |
| | | |
| | | Srčana |
| | | insuficijencija |
| | | |
| | | Ishemija miokarda |
| | | |
| | | Ekstrasistole |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Vaskularni | Veoma često | Hipotenzija |
| poremećaji | | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Nauzeja |
| poremećaji | | |
| | | Konstipacija |
| | | |
| | | Dijareja |
| | | |
| | | Povraćanje |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Ispitivanja | Često | Sniženje hemoglobina |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
Neželjena dejstva nakon stavljanje lijeka u promet
Prema iskustvima stečenim nakon stavljanja lijeka u promet, kod
pacijenata kojima je primjenjivan levosimendan, zabilježena je
ventrikularna fibrilacija.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Predoziranje levosimendanom može izazvati hipotenziju i tahikardiju. U
kliničkim ispitivanjima sa levosimendanom, hipotenzija je uspešno
tretirana vazopresornim ljekovima (npr. dopaminom kod pacijenata sa
kongestivnom srčanom insuficijencijom i noradrenalinom kod pacijenata
nakon kardijalne hirurške intervencije). Izražen pad pritiska srčanog
punjenja može ograničiti odgovor na levosimendan i može se liječiti
parenteralnom primjenom tečnosti. Veće doze (0.4 mikrograma/kg/min ili
veće) i infuzije duže od 24 sata povećavaju srčanu frekvenciju i ponekad
su udružene sa produženjem QTc intervala. U slučaju predoziranja
levosimendanom, potrebno je kontinuirano EKG praćenje, ponovljeno
određivanje vrijednosti serumskih elektrolita i invazivan hemodinamski
monitoring. Predoziranje levosimendanom dovodi do povišene koncentracije
aktivnih metabolita u plazmi, što može dovesti do izraženijeg i
produženog dejstva na srčanu frekvencu, što zahtijeva odgovarajući
produžetak perioda praćenja pacijenta.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: kardiološka terapije, ostali stimulansi srčanog
rada
ATC kod: C01CX08
Farmakodinamski efekti
Levosimendan povećava osjetljivost kontraktilnih proteina na kalcijum
vezujući se za srčani troponin C u zavisnosti od koncentracije
kalcijuma. Levosimendan povećava kontraktilnu snagu, ali ne utiče na
relaksaciju komora. Osim toga, levosimendan otvara ATP-osjetljive
kalijumove kanale u glatkoj muskulaturi krvnih sudova, pa tako indukuje
vazodilataciju sistemskih i koronarnih arterija odgovornih za vaskularni
otpor i sistemskih vena odgovornih za vaskularni kapacitet. Levosimendan
je selektivni inhibitor fosfodiesteraze III in vitro. Relevantnost ovog
podatka pri terapijskim koncentracijama je nejasna. Kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom, pozitivni inotropni i vazodilatatorni efekti
levosimendana dovode do povećanja kontraktilne snage i redukcije
preload-a i afterload-a, bez neželjenog uticaja na dijastolnu funkciju.
Levosimendan aktivira iscrpljeni miokard kod pacijenata nakon perkutane
transluminalne koronarne angioplastike (engl. Percutaneous Transluminal
Coronary Angioplasty – PTCA) ili trombolize.
Hemodinamske studije na zdravim dobrovoljcima i na pacijentima sa
stabilnom i nestabilnom srčanom insuficijencijom pokazuju dozno-zavisan
efekat levosimendana primijenjenog intravenski kao udarna doza (3
mikrograma/kg do 24 mikrograma/kg) i kontinuiranom infuzijom (0.05 do
0.2 mikrograma/kg/min). U poređenju sa placebom, levosimendan povećava
minutni volumen, udarni volumen, ejekcionu frakciju i srčanu
frekvenciju, a snižava sistolni krvni pritisak, dijastolni krvni
pritisak, plućni kapilarni pritisak, pritisak u desnoj pretkomori i
periferni vaskularni otpor.
Infuzija levosimendana povećava koronarni krvni protok kod pacijenata
koji se oporavljaju od operacije na koronarnim krvnim sudovima i
poboljšava miokardijalnu perfuziju kod pacijenata sa srčanom
insuficijencijom. Ovi povoljni efekti se postižu bez značajno povećane
potrošnje kiseonika od strane miokarda.
Liječenje infuzijom levosimendana značajno snižava nivoe cirkulišućeg
endotelina-1 kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom.
Pri preporučenim brzinama infuzije ne povećava nivoe kateholamina u
plazmi.
Klinička ispitivanja kod akutne srčane insuficijencije
Levosimendan je ocijenjen u okviru kliničkih ispitivanja koja su
uključivala preko 2800 pacijenata sa srčanom insuficijencijom.
Efikasnost i bezbjednost primjene levosimendana u liječenju ADHF
procijenjena je u sljedećim randomizovanim, dvostruko-slijepim,
multinacionalnim kliničkim ispitivanjima:
REVIVE program
REVIVE I
U dvostruko-slijepoj, placebo-kontrolisanoj pilot studiji na 100
pacijenata sa ADHF koji su primali 24- časovnu infuziju levosimendana,
zabilježen je povoljniji odgovor kod pacijenata tretiranih
levosimendanom naspram grupe koja je primala placebo plus standardnu
terapiju, što je mjereno klinički složenim parametrom efikasnosti.
REVIVE II
U dvostruko-slijepoj, placebo-kontrolisanoj pivotalnoj studiji kod 600
pacijenata koji su primili 10- minutnu udarnu dozu od 6 do 12
mikrograma/kg, nakon čega je slijedila postepena titracija levosimendana
određena protokolom od 0.05 do 0.2 mikrograma/kg/min tokom 24 sata,
utvrđen je povoljan klinički status kod pacijenata sa ADHF koji su
ostali dispnoični nakon intravenske terapije diureticima.
REVIVE klinički program osmišljen je kako bi se uporedila efikasnost
liječenja ADHF levosimendanom uz standardnu terapiju naspram grupe koja
je primala placebo i standardnu terapiju.
Kriterijumi za uključivanje su obuhvatili pacijente hospitalizovane sa
ADHF, ejekcionom frakcijom lijeve komore manjom od ili jednakom 35% u
prethodnih 12 mjeseci i dispnejom u mirovanju. Sve osnovne terapije su
bile dozvoljene izuzev intravenskog milrinona. Kriterijumi za
isključivanje su obuhvatili tešku obstrukciju izlaznog trakta komora,
kardiogeni šok, sistolni krvni pritisak ≤ 90 mmHg ili srčanu frekvenciju
≥ 120 otkucaja u minutu (u trajanju od najmanje 5 minuta) ili potrebu za
mehaničkom ventilacijom.
Rezultati primarnog parametra efikasnosti su pokazali da je veći
procenat pacijenata čije je stanje kategorizovano kao poboljšano uz
manji broj pacijenata čije je stanje kategorizovano kao pogoršano (p-
vrijednost 0.015) mjereno klinički složenim parametrom efikasnosti koji
odražava održivo poboljšanje kliničkog statusa u tri vremenska presjeka,
6 sati, 24 sata i pet dana. Nivo natriuretičkog peptida tipa B je bio
značajno snižen naspram grupe koja je primala placebo i standardnu
terapiju nakon 24 sata i kroz pet dana (p-vrijednost = 0.001).
Grupa koja je primala levosimendan je imala blago povišen, ali
statistički beznačajan procenat smrtnosti u poređenju sa kontrolnom
grupom 90-og dana (15% naspram 12%). Post hok analize su ukazale da su
početne vrijednosti sistolnog krvnog pritiska < 100 mmHg, odnosno
dijastolnog < 60 mmHg faktori koji povećavaju rizik od smrtnosti.
SURVIVE
Dvostruko-slijepa multicentrična studija s dvostrukim placebom
paralelnih grupa, koja je upoređivala levosimendan u odnosu na dobutamin
procjenjujući smrtnost u periodu od 180 dana kod 1327 pacijenata sa ADHF
koji su zahtijevali dodatnu terapiju nakon neadekvatnog odgovora na
intravensku terapiju diureticima ili vazodilatatorima. Populacija
pacijenata je bila generalno slična pacijentima REVIVE II studije.
Međutim, bili su uključeni pacijenti bez srčane insuficijencije u
anamnezi (npr. akutni infarkt miokarda), kao i pacijenti koji su
zahtijevali mehaničku ventilaciju. Približno 90% pacijenata bilo je
uključeno u ispitivanje zbog dispneje u mirovanju.
Rezultati SURVIVE studije nijesu pokazali statistički značajnu razliku
između levosimendana i dobutamina u svim uzrocima smrtnosti u toku 180
dana {Odnos rizika = 0.91 (95% CI [0.74, 1.13] p-vrijednost 0.401)}.
Međutim, postojala je brojčana prednost u smrtnosti petog dana (4%
levosimendan vs. 6% dobutamin) za levosimendan. Ova prednost je trajala
u periodu od 31. dana (12% levosimendan vs. 14% dobutamin) i bila je
najizraženija kod onih pojedinaca koji su primili početnu terapiju beta
blokatorima. U obje liječene grupe pacijenti sa niskim početnim krvnim
pritiskom imali su veći procenat smrtnosti nego oni sa višim početnim
krvnim pritiskom.
LIDO
Pokazano je da levosimendan dovodi do dozno-zavisnog povećanja minutnog
i udarnog volumena, kao i do dozno-zavisnog sniženja pulmonalnog
kapilarnog pritiska, srednjeg arterijskog pritiska i ukupnog perifernog
otpora.
U dvostruko-slijepom, multicentričnom ispitivanju koje je obuhvatilo 203
pacijenta sa jako sniženim minutnim volumenom u srčanoj insuficijenciji
(ejekciona frakcija 0.35, kardijalni indeks < 2.5 l/min/m², pulmonalni
kapilarni pritisak (PCWP) > 15 mmHg) kojima je uz levosimendan bilo
potrebno potporno liječenje inotropnim ljekovima (udarna doza 24
mikrograma/kg za10 minuta praćena kontinuiranom infuzijom od 0.1 do 0.2
mikrograma/kg/min) ili dobutamin (5-10 mikrograma/kg/min) tokom 24 sata.
Kod 47% pacijenata etiologija srčane insuficijencije je bila ishemijska;
45% je imalo idiopatsku dilatativnu kardiomiopatiju. 76% pacijenata je
imalo dispneju u mirovanju. Glavni kriterijumi za isključenje su bili
sistolni krvni pritisak ispod 90 mmHg i srčana frekvenca iznad 120
otkucaja u minuti. Primarni parametar efikasnosti je bilo povećanje
minutnog volumena za 30% i istovremeno sniženje PCWP-a za 25% tokom
24 sata. Ovo je bilo postignuto kod 28% pacijenata tretiranih
levosimendanom u poređenju sa 15% nakon liječenja dobutaminom (p =
0.025). 68% simptomatičnih pacijenata imalo je poboljšanje u svom
dispneja skoru nakon liječenja levosimendanom u poređenju sa 59%
pacijenata nakon liječenja dobutaminom. Poboljšanje u skoru za
malaksalost je bilo 63% pacijenata liječenih levosimendanom i 47%
pacijenata liječenih dobutaminom. Smrtnost u 31. danu bila je 7.8% za
pacijente liječene levosimendanom i 17% za pacijente liječene
dobutaminom.
RUSSLAN
U sljedećem dvostruko-slijepom, multicentričnom ispitivanju sprovedenom
primarno da bi se ispitala bezbjednost, 504 pacijenta sa dekompenzovanom
srčanom insuficijencijom nakon akutnog infarkta miokarda, koji su
procijenjeni da im je potrebna potpora inotropnim ljekovima, liječeni su
levosimendanom ili placebom u toku 6 sati. Nije bilo značajnih razlika u
učestalosti hipotenzije i ishemije između liječenih grupa.
Retrospektivna analiza rezultata LIDO i RUSSLAN ispitivanja nije
pokazala neželjena dejstva na preživljavanje tokom 6 mjeseci.
Klinička ispitivanja u kardiohirurgiji
Dvije najveće placebo kontrolisane studije su predstavljene u nastavku.
LEVO-CTS
U dvostruko-slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji na 882 pacijenta
koji su bili podvrgnuti kardiohirurgiji, primjena levosimendana (0.2
µg/kg/min tokom 60 minuta, nakon čega slijedi 0.1 µg/kg/min tokom 23 h)
je započeta prilikom uvođenja u anesteziju kod pacijenata sa
preoperativnom ejekcijonom frakcijom lijeve komore manjom ili jednakom
35%. Studija nije uspjela da ispuni primarne kompozitne krajnje tačke.
Četvorokomponentna primarna krajnja tačka (smrt do 30. dana, bubrežna
nadomjesna terapija do 30. dana, perioperativni infarkt miokarda do 5.
dana, ili upotreba mehaničkog uređaja za pomoć srcu do 5. dana) desila
se kod 24.5% u grupi koja je primala levosimendan i kod 24.5% u grupi
koja je primala placebo (prilagođeni odnos rizika, 1.00; 99% CI, 0.66 do
1.54). Dvokomponentna primarna krajnja tačka (smrt do 30. dana ili
upotreba mehaničkog uređaja za pomoć srcu do 5. dana) desila se kod
13.1% u grupi koja je primala levosimendan i kod 11.4% u grupi koja je
primala placebo (prilagođeni odnos rizika, 1.18; 96% CI, 0.76 do 1.82).
Nakon 90 dana, smrt se dogodila kod 4.7% pacijenata u grupi koja je
primala levosimendan i kod 7.1% onih u grupi koja je primala placebo
(neprilagođeni odnos rizika, 0.64; 95% CI, 0.37 do 1.13). Hipotenzija je
primjećena kod 36% u grupi koja je primala levosimendan i kod 33% u
grupi koja je primala placebo. Atrijalna fibrilacija je primjećena kod
38% u grupi koja je primala levosimendan i kod 33% u grupi koja je
primala placebo.
LICORN
Multicentrično, randomizovano, placebom kontrolisano, dvostruko slijepo
kliničko ispitivanje pokrenuto od strane istraživača koje uključuje 336
odraslih pacijenata sa ejekcijonom frakcijom lijeve komore (engl. Left
Ventricular Ejection Fraction - LVEF ≤ 40% koji su planirani da se
podvrgnu koronarnom arterijskom bajpasu (sa ili bez operacije ventila).
Infuzija levosimendana 0.1 mg/kg/min, bez udarne doze, primjenjena je u
trajanju 24 sata nakon uvođenja anestezije. Primarni ishod je bio
kompozit infuzije kateholamina koji je perzistirao duže od 48 sati,
potreba za cirkulatornim mehaničkim pomagalima u postoperativnom periodu
ili potreba za bubrežnom nadomjesnom terapijom. Primarna krajnja tačka
se javila kod 52% pacijenata koji su primali levosimendan i 61%
pacijenata koji su primali placebo (apsolutna razlika rizika, -7%; 95%
CI, -17% do 3%). Procijenjeno smanjenje rizika od 10% uglavnom se
odnosilo na potrebu za infuzijom kateholamina nakon 48 sati. Smrtnost
nakon 180 dana bila je 8% u grupi koja je primala levosimendan i 10% u
grupi koja je primala placebo. Hipotenzija je primjećena kod 57% u grupi
koja je primala levosimendan i kod 48% u grupi koja je primala placebo.
Atrijalna fibrilacija je primjećena kod 50% u grupi koja je primala
levosimendan i u 40% u grupi koja je primala placebo.
5.2. Farmakokinetički podaci
Uopšteno
Farmakokinetika levosimendana je linearna u terapijskom opsegu 0.05-0.2
mikrograma/kg/min.
Distribucija
Volumen distribucije levosimendana (Vss) je približno 0.2 l/kg. 97-98%
levosimendana je vezano za proteine plazme, primarno za albumin. Kod
pacijenata su prosječne vrijednosti vezivanja aktivnih metabolita
OR-1855 i OR-1896 za proteine plazme iznosile 39%, odnosno 42%.
Metabolizam
Levosimendan se kompletno metaboliše i zanemarljive količine
nepromijenjenog osnovnog lijeka se izlučuju urinom i fecesom.
Levosimendan se primarno metaboliše konjugacijom u ciklični ili N-
acetilovani cisteinglicin i cistein konjugate. Približno 5% doze se
metaboliše u crijevima redukcijom u aminofenilpiridazinon (OR-1855),
koji se nakon resorpcije metaboliše pomoću N-acetiltransferaze u aktivni
metabolit OR-1896. Nivo acetilovanja je genetski određen. Kod brzih
acetilatora koncentracija metabolita OR-1896 je nešto viša nego kod
sporijih acetilatora. Međutim, kod preporučenih doza, ovo nema uticaja
na klinički hemodinamski efekat.
U sistemskoj cirkulaciji, jedini metaboliti koji su prisutni u značajnoj
količini poslije primjene levosimendana su OR-1855 i OR-1896. Ovi
metaboliti dostižu ravnotežu in vivo kao posljedica metaboličkih puteva
acetilovanja i de-acetilovanja, koji su pod uticajem polimorfnog enzima
N-acetil transferaze-2. Kod sporih acetilatora dominira metabolit
OR-1855, dok kod brzih acetilatora dominira metabolit OR-1896. Suma
koncentracije oba metabolita je slična kod sporih i brzih acetilatora i
nema razlike u hemodinamskim efektima između ove dvije grupe. Ovi
metaboliti su odgovorni za produžene hemodinamske efekte (koji traju do
7-9 dana nakon prekida 24-časovne infuzije levosimendana).
In vitro studije su pokazale da levosimendan, OR-1855 i OR-1896 ne
inhibiraju CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4 u
koncentracijama postignutim preporučenim doziranjem. Osim toga,
levosimendan ne inhibira CYP1A1, a takođe ni OR-1855, niti OR-1896 ne
inhibiraju CYP2C8 ni CYP2C9. Pokazalo se da je levosimendan inhibitor
CYP2C8 in vitro (pogledati dio 4.5). Rezultati studija na ljudima o
interakciji ljekova, sa varfarinom, felodipinom i itrakonazolom
potvrđuju da levosimendan ne inhibira CYP3A4 ni CYP2C9, a da na
metabolizam levosimendana ne utiču CYP3A inhibitori.
Eliminacija
Klirens je oko 3.0 ml/min/kg, a poluvrijeme eliminacije je oko 1 sat.
54% doze se izlučuje urinom, a 44% fecesom. Više od 95% doze se izlučuje
u toku jedne nedjelje. Zanemarljive količine (< 0.05% doze) se izlučuju
kao nepromijenjeni levosimendan urinom. Cirkulišući metaboliti OR-1855
ili OR-1896 se stvaraju i sporo eliminišu. Maksimalna koncentracija u
plazmi se posiže za oko 2 dana nakon završetka infuzije levosimendana.
Poluvrijeme eliminacije metabolita je oko 75-80 sati. Aktivni metaboliti
levosimendana, OR-1855 i OR-1896, podliježu konjugaciji ili renalnoj
filtraciji i u najvećoj mjeri se izlučuju urinom.
Posebne populacije
Djeca i adolescenti
Levosimendan se ne smije primjenjivati kod djece (pogledati dio 4.4).
Ograničeni podaci ukazuju da je farmakokinetika levosimendana nakon
pojedinačne doze kod djece (uzrasta od 3 mjeseca do 6 godina) slična
onoj kod odraslih. Farmakokinetika aktivnog metabolita nije ispitana kod
djece.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika levosimendana je ispitivana kod ispitanika sa različitim
stepenom renalne insuficijencije koji nijesu imali srčanu
insuficijenciju. Izloženost levosimendanu bila je slična kod ispitanika
sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i kod ispitanika na
hemodijalizi, dok kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
izloženost levosimendanu može biti malo niža.
U poređenju sa zdravim ispitanicima, nevezana frakcija levosimendana je
bila malo povećana, a PIK-ovi metabolita (OR-1855 i OR-1896) su bili do
170% veći kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i
pacijenata na hemodijalizi. Očekuje se da su efekti blagog i umjerenog
oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku OR-1855 i OR-1896 manji od
onih koje ima teško oštećenje finkcije bubrega.
Levosimendan ne podliježe dijalizi. Iako metaboliti OR-1855 i OR-1896
podliježu dijalizi, dijalizni klirensi su niski (oko 8-23 ml/min) i
ukupan efekat 4-časovne dijalize na ukupnu izloženost ovim metabolitima
je mali.
Oštećenje funkcije jetre
Nijesu nađene razlike u farmakokinetici levosimendana ili njegovom
vezivanju za proteine kod ispitanika sa blagom ili umjerenom cirozom u
odnosu na zdrave ispitanike.
Farmakokinetika levosimendana, OR-1855 i OR-1896 je slična kod zdravih
ispitanika i ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh klasa B) sa izuzetkom poluvremena eliminacije za OR-1855 i
OR-1896 koji su neznatno produženi kod ispitanika sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre.
Analiza populacije pokazuje da na farmakinetiku levosimendana ne utiču
uzrast, etničko porijeklo ili pol. Međutim, ista analiza je otkrila da
volumen distribucije i ukupni klirens zavise od tjelesne mase.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Konvencionalne studije opšte toksičnosti i genotoksičnosti otkrile su da
ne postoji poseban rizik za ljude pri kratkotrajnoj upotrebi.
U studijama na životinjama levosimendan nije bio teratogen, ali je
izazvao opšte smanjenje stepena osifikacije kod fetusa pacova i zečeva,
sa razvojnom anomalijom supraokcipitalne kosti kod kunića. Kada je
primijenjen prije i za vrijeme rane trudnoće, levosimendan je smanjio
plodnost (smanjenje broja žutih tijela i implantacija) i doveo do
razvojne toksičnosti (smanjenje broja mladunčadi po okotu i povećanje
broja ranih resorpcija i post-implantacionih gubitaka) kod ženke pacova.
Ti efekti su primijećeni pri dozama koje se primjenjuju u kliničkoj
praksi.
U studijama sprovedenim na životinjama, levosimendan se izlučivao u
majčino mlijeko.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Povidon K12
Limunska kiselina
Etanol, bezvodni
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima ili razblaživačima,
izuzev onim navedenim u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe: 18 mjeseci.
Rok upotrebe nakon razblaženja:
Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe je dokazana tokom 24 sata
na 2-8 °C i 25 °C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod treba odmah upotrijebiti. Ako
se ne upotrijebi odmah, vrijeme skladištenja i uslovi prije upotrebe su
odgovornost korisnika i obično ne trebaju da budu duži od 24 sata na 2-8
°C.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2 °C – 8 °C).
Tokom čuvanja, boja koncentrata može postati narandžasta, ali to ne
umanjuje efekat lijeka, i proizvod se može koristiti do naznačenog roka
upotrebe ako se poštuju uputstva za čuvanje.
Za uslove čuvanja razblaženog lijeka, pogledati dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje: 5 ml rastvora u bezbojnoj staklenoj bočici sa
čepom od brombutil gume sa plastičnim ''flip-off'' poklopcem i
aluminijumskim zatvaračem.
Spoljašnje pakovanje lijeka: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi
1 bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Samo za jednokratnu upotrebu.
Prije upotrebe lijek treba vizuelno pregledati. Koristiti samo bistre
rastvore bez vidljivih čestica.
Nakon otvaranja, lijek treba odmah upotrijebiti. Sav preostali sadržaj
treba baciti.
Levosimendan Kalceks 2.5 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju ne
treba razblažiti u koncentraciji većoj od 0.05 mg/ml prema dolje
navedenim uputstvima, u suprotnom može doći do opalescencije i
precipitacije.
Za pripremu infuzije koncentracije 0.025 mg/ml pomiješati 5 ml
Levosimendan Kalceks 2.5 mg/ml, koncentrata za rastvor za infuziju sa
500 ml 5%-tnim rastvorom glukoze ili 0.9%-tnim rastvorom natrijum
hlorida.
Za pripremu infuzije koncentracije 0.05 mg/ml pomiješati 10 ml
Levosimendan Kalceks 2.5 mg/ml, koncentrata za rastvor za infuziju sa
500 ml 5%-tnim rastvorom glukoze ili 0.9%-tnim rastvorom natrijum
hlorida.
Kao i za sve parenteralne ljekove, vizuelno provjerite razblaženi
rastvor radi prisutnosti vidljivih čestica i promjene boje prije
primjene lijeka.
Sljedeći ljekovi se mogu primijeniti zajedno sa lijekom Levosimendan
Kalceks u istoj intravenskoj liniji:
• Furosemid 10 mg/ml
• Digoksin 0.25 mg/ml
• Gliceril trinitrat 0.1 mg/ml
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
RHEI LIFE D.O.O. BEOGRAD – DIO STRANOG DRUŠTVA PODGORICA
Ul. Vladike Visariona Borilovića br. 10
81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1899 - 5904
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
04.04.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine