Levopront uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Levopront^(®), 6 mg/ml, sirup
INN: levodropropizin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
100 ml sirupa sadrži: aktivnu supstancu: levodropropizin 600 mg
pomoćne supstance: saharoza, metil parahidroksibenzoat, propil
parahidroksibenzoat
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Sirup.
Bistar rastvor, ukusa trešnje.
Lijek je namijenjen za oralnu upotrebu.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Simptomatska terapija suvog, neproduktivnog kašlja.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
U pakovanju se nalazi polipropilenska mjerica za doziranje.
Boca se otvara tako što se sigurnosni zatvarač pritisne na dolje i
odvrne u smjeru suprotnom od kazaljke na satu.
Odrasli i djeca starija od 12 godina:10 ml sirupa do 3 puta dnevno sa
razmacima od najmanje 6 sati između primijenjenih doza.
Djeca od 2 do 12 godina: Doza kod pedijatrijske populacije je 1mg
levodropropizina /kg tjelesne mase, tri puta na dan, sa razmacima od
najmanje 6 sati između primijenjenih doza.
Kod djece tjelesne mase 10-20 kg, preporučena doza je do 3 puta dnevno
po 3 ml sirupa.
Kod djece tjelesne mase 20-30 kg, preporučena doza je do 3 puta dnevno
po 5ml sirupa.
Djeca mlađa od 2 godine: Lijek se ne smije primjenjivati kod djece mlađe
od dvije godine (vidjeti odjeljak 4.3).
Način primjene
Lijek treba primjenjivati sve dok kašalj ne prestane, odnosno onoliko
koliko ljekar smatra da je potrebno. Ipak, ako je nakon 2 nedjelje
primjene ovog lijeka kašalj i dalje prisutan, potrebno je da pacijent
obustavi terapiju i da se obrati ljekaru. Naime, kašalj je simptom
oboljenja koje je potrebno liječiti.
4.3. Kontraindikacije
Primjena levodropropizina je kontraindikovana:
• kod pacijenata sa poznatom preosjetljivošću na aktivnu supstancu ili
na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka
• kod pacijenata sa bronhorejom i smanjenom mukocilijarnom funkcijom
(Kartagenerov sindrom, cilijarna diskinezija)
• u periodu trudnoće i dojenja (vidjeti 4.6. Primjena u periodu trudnoće
i dojenja)
• kod djece mlađe od 2 godine.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
S obzirom na to da se farmakokinetički profil levodropropizina ne
razlikuje značajno kod starijih pacijenata, nije potrebno prilagođavanje
doze ili izmjene u intervalima između uzimanja dvije pojedinačne doze
kod starijih pacijenata. Potreban je poseban oprez prilikom primjene
levodropropizina kod starijih pacijenata, s obzirom na to da
osjetljivost na različite ljekove može biti izmijenjena.
Potreban je poseban oprez kod pacijenata sa teškom bubrežnom
insuficijencijom (klirens kreatinina <35ml/min) kao i kod pacijenata sa
teškim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljak 5.2).
Potreban je oprez prilikom istovremene upotrebe sedativa i
levodropropizina, naročito kod osjetljivih pacijenata (vidjeti 4.5).
U jednoj dozi lijeka (10 ml), ima 4 mg saharoze: pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozo-galaktoznom
malapsorpcijom ili nedostatkom saharozo-izomaltaze, ne smiju uzimati
ovaj lijek. Ovo treba uzeti u obzir i kod pacijenata sa diabetes
mellitus-om.
Lijek sadrži metil parahidroksibenzoat i propil parahidroksibenzoat koji
mogu da izazovu urtikariju. Parahidroksibenzoat može dovesti do pojave
odložene reakcije kao što je kontaktni dermatitis i u rijetkim
slučajevima može izazavati urtikariju i bronhospazam.
Ljekove protiv kašlja treba koristiti simptomatski, tokom perioda
uspostavljanja dijagnoze (određivanja uzroka kašlja) i/ili dok se čeka
postizanje djelovanja osnovne terapije.
Zbog nedostatka informacija o uticaju hrane na resorpciju lijeka,
savjetuje se da se lijek uzima odvojeno od obroka.
Levopront sirup ne sadrži gluten, te se može primjenjivati kod
pacijenata koji boluju od celijačne bolesti.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakološka ispitivanja na životinjama su pokazala da levodropropizin
nema farmakološko dejstvo kao supstance koje djeluju na CNS
(benzodiazepini, alkohol, fenitoin, imipramin). Kod životinja, lijek ne
utiče na aktivnost oralnih antikoagulanasa kao što je varfarin, niti
utiče na hipoglikemijsko dejstvo insulina. Podaci faramakoloških
ispitivanja na ljudima su pokazali da istovremena primjena sa
benzodiazepinima ne mijenja elektroencefalogram (EEG). Međutim, ipak je
potreban oprez prilikom istovremene upotrebe levodropropizina sa
sedativima naročito kod osjetljivih pacijenata (vidjeti 4.4. Posebna
upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da ne postoje interakcije sa
ljekovima koji se koriste za liječenje bronhopulmonalnih oboljenja, kao
što su beta-2-agonisti, metilksantini i derivati kortikosteroida,
antibiotici, mukoregulatori i antihistaminici.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ispitivanja uticaja levodropropizina na reproduktivne karakteristike,
teratogenost i fertilitet kao i peri- i post-natalna ispitivanja, nisu
pokazala konkretan toksični efekat. U toksikološkim ispitivanjima na
životinjama, prilikom primjene doze od 24 mg/kg, primijećeno je da je
došlo do blagog usporavanja u rastu i dobijanju na tjelesnoj masi.
Trudnoća
S obzirom na to da levodropropizin prolazi placentarnu barijeru kod
pacova, lijek je kontraindikovan kod žena koje su trudne ili planiraju
trudnoću jer bezbjednosni profil lijeka tokom trudnoće nije utvrđen
(vidjeti 4.3. Kontraindikacije).
Dojenje
Ispitivanja na pacovima su pokazala da je lijek prisutan u majčinom
mlijeku do 8 sati nakon primjene.
Lijek je kontraindikovan tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Uticaj ovog lijeka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama nije ispitivan.
S obzirom na to da se prilikom primjene lijeka rijetko može javiti
pospanost (vidjeti 4.8. Neželjena dejstva), potreban je oprez kod
pacijenata koji namjeravaju da upravljaju motornim vozilima ili da
rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Kao i svi ljekovi, i lijek Levopront može imati neželjena dejstva.
Prilikom upotrebe levodropropizina mogu se javiti palpitacije,
tahikardija, nauzeja, povraćanje, dijareja, osip. Od ozbiljnih
neželjenih reakcija zabilježeni su urtikarija i anafilaktičke reakcije.
Većina neželjenih reakcija koje se javljaju prilikom upotrebe lijeka
nisu ozbiljnog karaktera, i uglavnom se povlače nakon prestanka
terapije. U nekim slučajevima je potrebno primijeniti specifičnu
terapiju.
Zabilježena su sljedeća neželjena dejstva (učestalost se prema
postojećim podacima ne može utvrditi):
Poremećaji oka
Midrijaza, bilateralni gubitak vida.
Imunološki poremećaji:
Alergijske i anafilaktoidne reakcije, otok očnih kapaka, angioedem,
urtikarija.
Psihijatrijski poremećaji:
Uznemirenost, pospanost, promjene ličnosti ili poremećaji ličnosti.
Poremećaji nervnog sistema:
Sinkopa, vrtoglavica, vertigo, tremor, parestezija, toničko-kloničke
konvulzije, petit mal napad, hipoglikemijska koma.
Kardiološki poremećaji:
Palpitacije, tahikardija, atrijalna bigeminija.
Vaskularni poremećaji:
Hipotenzija.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
Dispneja, kašalj, otok tkiva respiratornog trakta.
Gastrointestinalni poremećaji:
Bol u želucu i abdomenu, mučnina, povraćanje, dijareja.
Hepatobilijarni poremećaji:
Holestatski hepatitis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva:
Urtikarija, eritem, osip, pruritus, angioedem, kožne reakcije, aftozni
stomatitis i glositis. Epidermoliza.
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva:
Slabost u donjim ekstremitetima.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene:
Opšta malaksalost, generalizovani edem, astenija.
Zabilježen je slučaj hipotonije, povraćanja i pospanosti kod
novorođenčeta nakon dojenja, a čija je majka uzimala levodropropizin.
Simptomi su se javili nakon podoja i spontano su se povlačili nakon što
je preskočeno nekoliko podoja.
Lijek sadrži metil parahidroksibenzoat i propil parahidroksibenzoat koji
mogu da izazovu urtikariju. Parahidroksibenzoat uglavnom dovodi do
pojave odložene reakcije kao što je kontaktni dermatitis, a u rijetkim
slučajevima i do urtikarije ili bronhospazma.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Pri primjeni lijeka u dozi od 240 mg jednom dnevno i 120 mg dva puta
dnevno, nisu zabilježeni slučajevi predoziranja. Zabilježeni su
slučajevi predoziranja kod djece stare između 2 i 4 godine i to u vidu
slučajnog predoziranja, koji su bili bez posljedica. Najčešće se javlja
bol u abdomenu i povraćanje. U jednom slučaju kod pacijenta koji je uzeo
600 mg levodropropozina zabilježena je izrazita pospanost i smanjena
saturacija kiseonikom.U slučaju predoziranja potrebno je odmah
primijeniti simptomatsku terapiju i preduzeti odgovarajuće mjere
(gastrična lavaža, primena aktivnog uglja i hidratacija).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi za kašalj i prehladu: ljekovi protiv
kašlja
ATC kod: R05DB27
Levodropropizin je molekula koja je dobijena stereospecifičnom sintezom
i hemijski odgovara S (-) 3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propan1-2-diol.
To je lijek koji uglavnom ima periferno antitusično dejstvo, na nivou
bronhotrahealnog stabla, dok je kod životinja pokazao lokalno
anestetičko dejstvo.
Antitusičko dejstvo levodropropizina nakon oralne upotrebe je jednako
ili bolje nego dropropizina ili kloperastina, kod životinja, kod kojih
je kašalj izazvan perifernom stimulacijom hemijskim supstancama,
mehaničkom stimulacijom traheje ili električnom stimulacijom vagusa.
Njegovo dejstvo na kašalj koji je indukovan centralno, električnom
stimulacijom kod zamoraca, je oko 10 puta manje nego kod kodeina, s time
da je odnos potencije dva lijeka između 0,5 i 2 kod testova periferne
stimulacije, kao što je test stimulacije limunskom kisjelinom, amonijum
hidratom i sulfatnom kisjelinom.
Kod životinja, levodropropizin nije pokazao aktivnost kada se
primjenjuje intracerebroventrikularno. To je jedan od pokazatelja da je
njegovo antitusičko dejstvo periferno, odnosno nije putem CNS-a.
Upoređivanje efikasnosti levodropropizina i kodeina primijenjenog oralno
i u obliku aerosola, za prevenciju eksperimentalno indukovanog kašlja,
potvrđuje periferno dejstvo levodropropizina. Levodropropizin je jednako
ili više aktivan od aerosolom primijenjenog kodeina, ali se pokazao dva
puta slabiji od oralno primijenjenog kodeina.
Levodropropizin ostvaruje svoje antitusičko dejstvo putem inhibicije
C-vlakana. Levodropropizin u in vitro uslovima je pokazao inhibiciju
oslobađanja senzornih neuropeptida iz C-vlakana. Kod anesteziranih
mačaka značajno smanjuje aktivnost C-vlakana tako što gasi odgovarajuće
reflekse.
Za razliku od dropropizina, levodropropizin ima značajno slabije dejstvo
na oksotremorinom indukovani tremor, pentametil-n-tetrazolom indukovane
konvulzije, i na modifikovanje spontane pokretljivosti kod miševa.
Levodropropizin ne istiskuje nalokson iz opioidnih receptora u mozgu
pacova; ne modifikuje morfinom izazvani apstinencijalni sindrom, te
prestanak njegove primjene nije praćen pojavom simptoma zavisnosti.
Levodropropizin, kod životinja, ne dovodi do pojave respiratorne
depresije, ne izaziva kardiovaskularna dejstva niti indukuje
opstipaciju.
Levodropropizin djeluje na bronhopulmonarni sistem tako što inhibira
bronhospazam izazvan histaminom, serotoninom ili bradikininom. Lijek ne
inhibira bronhospazam izazvan acetilholinom, što
pokazuje odsustvo antiholinergičkog dejstva. Kod životinja, ED50
antibronhospastične aktivnosti je porediva sa antitusičkim dejstvom.
Kod zdravih dobrovoljaca, doza od 60 mg smanjila je kašalj u trajanju od
najmanje 6 sati, koji je indukovan limunskom kisjelinom.
Brojni eksperimentalni podaci su pokazali kliničku efikasnost u
smanjenju kašlja različite etiologije, kao što je kašalj povezan sa
bronhopulmonalnim karcinomom, kašalj kod respiratornih infekcija gornjih
i donjih respiratornih puteva kao i kod pertusisa.
Klinička studija LDP0991 je bila pivotalna, dvostruko-slijepa,
multicentrična, randomizovana, komparativna studija kojom je ispitivano
antitusičko dejstvo levodropropizina, u odnosu na lijek dekstrometorfan,
koji spada u grupu centralnih antitusika, kod pacijenata sa umjerenim,
neproduktivnim kašljem. Analiza rezultata na osnovu broja pacijenata
koji su pozitivno odgovorili na terapiju je pokazala da ne postoji
statistički i klinički značajna razlika u antitusičkom terapijskom
efektu oba primijenjena lijeka.
Dvostruko-slijepom, randomizovanom, komparativnom studijom LD0490 je
ispitivano antitusičko dejstvo levodropropizina i dihidrokodeina kod
pacijenata sa metastatskim karcinomom pluća. Analizom rezultata kliničke
studije LD0490 utvrđeno je da su oba primijenjena lijeka, u odnosu na
početak terapije, pokazala antitusičko dejstvo kod pacijenata sa
neproduktivnim kašljem, odnosno doveli su do redukcije frekvencije
kašlja za više od 50%. Takođe se može zaključiti da nije zabilježena
statistički i klinički značajna razlika u efikasnosti oba lijeka, na
osnovu prethodno definisanih parametara efikasnosti.
Ispitivanje lijeka je vršeno i na pedijatrijskoj populaciji. Kliničkom
studijom LDP0591 je ispitivana efikasnost i bezbjednost levodropropizina
u poređenju sa dropropizinom kod 258 pedijatrijskih pacijenata starosti
2-14 godina sa neproduktivnim kašljem. Analizom rezultata je utvrđeno da
je frekvenca kašlja tokom pet sati snižena u obje ispitivane grupe.
Dodatnom analizom podataka iz nekontrolisanih studija je utvrđeno i može
se zaključiti da je optimalna doza lijeka kod pedijatrijske populacije 1
mg/kg tri puta dnevno, odnosno 3 ml sirupa kod djece 10-20 kg.
Antitusičko dejstvo levodropropizina je uglavnom ne-inferiorno u
poređenju sa ostalim ljekovima sa centralnim djelovanjem. Tolerabilnost
levodropropizina je znatno bolja u odnosu na ljekove sa centralnim
djelovanjem, uglavnom zbog njihovog sedativnog centralnog dejstva.
Primijenjen u terapijskim dozama, levodropropizin, primijenjen kod
ljudi, ne modifikuje EEG niti utiče na psihomotorne sposobnosti. Nije
bilo promjena u kardiovaskularnim parametrima zdravih dobrovoljaca pri
dozama do 240 mg levodropropizina.
Levodropropizin ne izaziva respiratornu depresiju niti utiče na
mukocilijarni klirens.
Podaci iz posljednjih studija su pokazali da levodropropizin ne izaziva
depresiju centra za disanje kod pacijenata sa hroničnom respiratornom
insuficijencijom, tokom epizoda spontanog disanja ili hiperkapnije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički podaci su dobijeni iz studija na pacovima, psima i
ljudima. Resorpcija, distribucija, metabolizam i ekskrecija su vrlo
slični kod sve tri vrste, s obzirom na to da je oralna bioraspoloživost
veća od 75%. Radioaktivna raspoloživost nakon oralne primjene lijeka je
93%.
Vezivanje za humane proteine plazme je 11-14%, i komparativno je sa onim
zabilježenim kod pacova i pasa.
Levodropropizin se kod ljudi brzo resorbuje nakon oralne primjene, te se
brzo distribuira u organizmu. Poluvrijeme eliminacije je 1-2 sata. Lijek
se uglavnom izlučuje urinom kao nepromijenjen ili kao metabolit
(konjugovani levodropropizin i slobodni i konjugovani
para-hidroksi-levodropropizin). Količina lijeka i metabolita koja se
izluči urinom u toku perioda od 48 sati je otprilike 35% od primijenjene
doze.
Ponovljeni testovi primjene su pokazali da terapija u trajanju od 8 dana
(primjena lijeka je tri puta dnevno) ne utiče na resorpciju i profil
eliminacije lijeka, već omogućava isključivanje akumulacije i
metaboličkog fenomena samo-indukcije.
Ne postoje značajne promjene u farmakokinetičkom profilu lijeka kod
djece, starijih pacijenata i kod pacijenata sa blagom ili umjerenom
bubrežnom insuficijencijom. Potreban je poseban oprez kod pacijenata sa
teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina <35 mL/min) kao i
kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljak 4.4.).
S obzirom na to da ne postoji parenteralna forma lijeka za humanu
primjenu, ne postoje informacije o apsolutnoj bioraspoloživosti lijeka
kod ljudi.
Kod pacova apsolutna bioraspoloživost iznosi 62%-74%.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Akutna oralna toksičnost je 886,5mg/kg, 1287 mg/kg i 2492 mg/kg kod
pacova, miševa i zamoraca.
Terapijski indeks kod zamoraca, izračunat kao odnos DL50/ DE50 nakon
oralne primjene je iznosio 16 i 53 na osnovu eksperimentalno indukovanog
kašlja. Rezultati testova toksičnosti nakon oralne primjene (4-26
nedjelja) su pokazali da pri dnevnoj dozi od 24 mg/kg ne dolazi do
toksičnog efekta.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Saharoza
Metil parahidroksibenzoat
Propil parahidroksibenzoat
Limunska kiselina, monohidrat
Natrijum hidroksid
Aroma trešnje
Voda, prečišćena
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Dvije (2) godine.
Nakon otvaranja, bocu sa lijekom čuvati na temperaturi do 25°C najduže
do kraja roka upotrebe lijeka.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati u originalnom pakovanju na temperaturi do 25 °C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je boca od tamnog stakla, hidrolitičke otpornosti
tip III, zatvorena sa plastičnim sigurnosnim zatvaračem.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bocu sa
200 ml sirupa, polipropilensku graduisanu mjericu za doziranje i
Uputstvo za pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmont MP d.o.o.
Kosić, Stari put bb, Danilovgrad, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Levopront®, sirup, 6 mg/ml, boca, 1x200 ml: 2030/20/821 - 896
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Levopront®, sirup, 6 mg/ml, boca, 1x200 ml: 20.07.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2020. godine
1. NAZIV LIJEKA
Levopront^(®), 6 mg/ml, sirup
INN: levodropropizin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
100 ml sirupa sadrži: aktivnu supstancu: levodropropizin 600 mg
pomoćne supstance: saharoza, metil parahidroksibenzoat, propil
parahidroksibenzoat
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Sirup.
Bistar rastvor, ukusa trešnje.
Lijek je namijenjen za oralnu upotrebu.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Simptomatska terapija suvog, neproduktivnog kašlja.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
U pakovanju se nalazi polipropilenska mjerica za doziranje.
Boca se otvara tako što se sigurnosni zatvarač pritisne na dolje i
odvrne u smjeru suprotnom od kazaljke na satu.
Odrasli i djeca starija od 12 godina:10 ml sirupa do 3 puta dnevno sa
razmacima od najmanje 6 sati između primijenjenih doza.
Djeca od 2 do 12 godina: Doza kod pedijatrijske populacije je 1mg
levodropropizina /kg tjelesne mase, tri puta na dan, sa razmacima od
najmanje 6 sati između primijenjenih doza.
Kod djece tjelesne mase 10-20 kg, preporučena doza je do 3 puta dnevno
po 3 ml sirupa.
Kod djece tjelesne mase 20-30 kg, preporučena doza je do 3 puta dnevno
po 5ml sirupa.
Djeca mlađa od 2 godine: Lijek se ne smije primjenjivati kod djece mlađe
od dvije godine (vidjeti odjeljak 4.3).
Način primjene
Lijek treba primjenjivati sve dok kašalj ne prestane, odnosno onoliko
koliko ljekar smatra da je potrebno. Ipak, ako je nakon 2 nedjelje
primjene ovog lijeka kašalj i dalje prisutan, potrebno je da pacijent
obustavi terapiju i da se obrati ljekaru. Naime, kašalj je simptom
oboljenja koje je potrebno liječiti.
4.3. Kontraindikacije
Primjena levodropropizina je kontraindikovana:
• kod pacijenata sa poznatom preosjetljivošću na aktivnu supstancu ili
na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka
• kod pacijenata sa bronhorejom i smanjenom mukocilijarnom funkcijom
(Kartagenerov sindrom, cilijarna diskinezija)
• u periodu trudnoće i dojenja (vidjeti 4.6. Primjena u periodu trudnoće
i dojenja)
• kod djece mlađe od 2 godine.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
S obzirom na to da se farmakokinetički profil levodropropizina ne
razlikuje značajno kod starijih pacijenata, nije potrebno prilagođavanje
doze ili izmjene u intervalima između uzimanja dvije pojedinačne doze
kod starijih pacijenata. Potreban je poseban oprez prilikom primjene
levodropropizina kod starijih pacijenata, s obzirom na to da
osjetljivost na različite ljekove može biti izmijenjena.
Potreban je poseban oprez kod pacijenata sa teškom bubrežnom
insuficijencijom (klirens kreatinina <35ml/min) kao i kod pacijenata sa
teškim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljak 5.2).
Potreban je oprez prilikom istovremene upotrebe sedativa i
levodropropizina, naročito kod osjetljivih pacijenata (vidjeti 4.5).
U jednoj dozi lijeka (10 ml), ima 4 mg saharoze: pacijenti sa rijetkim
nasljednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozo-galaktoznom
malapsorpcijom ili nedostatkom saharozo-izomaltaze, ne smiju uzimati
ovaj lijek. Ovo treba uzeti u obzir i kod pacijenata sa diabetes
mellitus-om.
Lijek sadrži metil parahidroksibenzoat i propil parahidroksibenzoat koji
mogu da izazovu urtikariju. Parahidroksibenzoat može dovesti do pojave
odložene reakcije kao što je kontaktni dermatitis i u rijetkim
slučajevima može izazavati urtikariju i bronhospazam.
Ljekove protiv kašlja treba koristiti simptomatski, tokom perioda
uspostavljanja dijagnoze (određivanja uzroka kašlja) i/ili dok se čeka
postizanje djelovanja osnovne terapije.
Zbog nedostatka informacija o uticaju hrane na resorpciju lijeka,
savjetuje se da se lijek uzima odvojeno od obroka.
Levopront sirup ne sadrži gluten, te se može primjenjivati kod
pacijenata koji boluju od celijačne bolesti.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakološka ispitivanja na životinjama su pokazala da levodropropizin
nema farmakološko dejstvo kao supstance koje djeluju na CNS
(benzodiazepini, alkohol, fenitoin, imipramin). Kod životinja, lijek ne
utiče na aktivnost oralnih antikoagulanasa kao što je varfarin, niti
utiče na hipoglikemijsko dejstvo insulina. Podaci faramakoloških
ispitivanja na ljudima su pokazali da istovremena primjena sa
benzodiazepinima ne mijenja elektroencefalogram (EEG). Međutim, ipak je
potreban oprez prilikom istovremene upotrebe levodropropizina sa
sedativima naročito kod osjetljivih pacijenata (vidjeti 4.4. Posebna
upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da ne postoje interakcije sa
ljekovima koji se koriste za liječenje bronhopulmonalnih oboljenja, kao
što su beta-2-agonisti, metilksantini i derivati kortikosteroida,
antibiotici, mukoregulatori i antihistaminici.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Ispitivanja uticaja levodropropizina na reproduktivne karakteristike,
teratogenost i fertilitet kao i peri- i post-natalna ispitivanja, nisu
pokazala konkretan toksični efekat. U toksikološkim ispitivanjima na
životinjama, prilikom primjene doze od 24 mg/kg, primijećeno je da je
došlo do blagog usporavanja u rastu i dobijanju na tjelesnoj masi.
Trudnoća
S obzirom na to da levodropropizin prolazi placentarnu barijeru kod
pacova, lijek je kontraindikovan kod žena koje su trudne ili planiraju
trudnoću jer bezbjednosni profil lijeka tokom trudnoće nije utvrđen
(vidjeti 4.3. Kontraindikacije).
Dojenje
Ispitivanja na pacovima su pokazala da je lijek prisutan u majčinom
mlijeku do 8 sati nakon primjene.
Lijek je kontraindikovan tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Uticaj ovog lijeka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama nije ispitivan.
S obzirom na to da se prilikom primjene lijeka rijetko može javiti
pospanost (vidjeti 4.8. Neželjena dejstva), potreban je oprez kod
pacijenata koji namjeravaju da upravljaju motornim vozilima ili da
rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Kao i svi ljekovi, i lijek Levopront može imati neželjena dejstva.
Prilikom upotrebe levodropropizina mogu se javiti palpitacije,
tahikardija, nauzeja, povraćanje, dijareja, osip. Od ozbiljnih
neželjenih reakcija zabilježeni su urtikarija i anafilaktičke reakcije.
Većina neželjenih reakcija koje se javljaju prilikom upotrebe lijeka
nisu ozbiljnog karaktera, i uglavnom se povlače nakon prestanka
terapije. U nekim slučajevima je potrebno primijeniti specifičnu
terapiju.
Zabilježena su sljedeća neželjena dejstva (učestalost se prema
postojećim podacima ne može utvrditi):
Poremećaji oka
Midrijaza, bilateralni gubitak vida.
Imunološki poremećaji:
Alergijske i anafilaktoidne reakcije, otok očnih kapaka, angioedem,
urtikarija.
Psihijatrijski poremećaji:
Uznemirenost, pospanost, promjene ličnosti ili poremećaji ličnosti.
Poremećaji nervnog sistema:
Sinkopa, vrtoglavica, vertigo, tremor, parestezija, toničko-kloničke
konvulzije, petit mal napad, hipoglikemijska koma.
Kardiološki poremećaji:
Palpitacije, tahikardija, atrijalna bigeminija.
Vaskularni poremećaji:
Hipotenzija.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
Dispneja, kašalj, otok tkiva respiratornog trakta.
Gastrointestinalni poremećaji:
Bol u želucu i abdomenu, mučnina, povraćanje, dijareja.
Hepatobilijarni poremećaji:
Holestatski hepatitis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva:
Urtikarija, eritem, osip, pruritus, angioedem, kožne reakcije, aftozni
stomatitis i glositis. Epidermoliza.
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva:
Slabost u donjim ekstremitetima.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene:
Opšta malaksalost, generalizovani edem, astenija.
Zabilježen je slučaj hipotonije, povraćanja i pospanosti kod
novorođenčeta nakon dojenja, a čija je majka uzimala levodropropizin.
Simptomi su se javili nakon podoja i spontano su se povlačili nakon što
je preskočeno nekoliko podoja.
Lijek sadrži metil parahidroksibenzoat i propil parahidroksibenzoat koji
mogu da izazovu urtikariju. Parahidroksibenzoat uglavnom dovodi do
pojave odložene reakcije kao što je kontaktni dermatitis, a u rijetkim
slučajevima i do urtikarije ili bronhospazma.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Pri primjeni lijeka u dozi od 240 mg jednom dnevno i 120 mg dva puta
dnevno, nisu zabilježeni slučajevi predoziranja. Zabilježeni su
slučajevi predoziranja kod djece stare između 2 i 4 godine i to u vidu
slučajnog predoziranja, koji su bili bez posljedica. Najčešće se javlja
bol u abdomenu i povraćanje. U jednom slučaju kod pacijenta koji je uzeo
600 mg levodropropozina zabilježena je izrazita pospanost i smanjena
saturacija kiseonikom.U slučaju predoziranja potrebno je odmah
primijeniti simptomatsku terapiju i preduzeti odgovarajuće mjere
(gastrična lavaža, primena aktivnog uglja i hidratacija).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi za kašalj i prehladu: ljekovi protiv
kašlja
ATC kod: R05DB27
Levodropropizin je molekula koja je dobijena stereospecifičnom sintezom
i hemijski odgovara S (-) 3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propan1-2-diol.
To je lijek koji uglavnom ima periferno antitusično dejstvo, na nivou
bronhotrahealnog stabla, dok je kod životinja pokazao lokalno
anestetičko dejstvo.
Antitusičko dejstvo levodropropizina nakon oralne upotrebe je jednako
ili bolje nego dropropizina ili kloperastina, kod životinja, kod kojih
je kašalj izazvan perifernom stimulacijom hemijskim supstancama,
mehaničkom stimulacijom traheje ili električnom stimulacijom vagusa.
Njegovo dejstvo na kašalj koji je indukovan centralno, električnom
stimulacijom kod zamoraca, je oko 10 puta manje nego kod kodeina, s time
da je odnos potencije dva lijeka između 0,5 i 2 kod testova periferne
stimulacije, kao što je test stimulacije limunskom kisjelinom, amonijum
hidratom i sulfatnom kisjelinom.
Kod životinja, levodropropizin nije pokazao aktivnost kada se
primjenjuje intracerebroventrikularno. To je jedan od pokazatelja da je
njegovo antitusičko dejstvo periferno, odnosno nije putem CNS-a.
Upoređivanje efikasnosti levodropropizina i kodeina primijenjenog oralno
i u obliku aerosola, za prevenciju eksperimentalno indukovanog kašlja,
potvrđuje periferno dejstvo levodropropizina. Levodropropizin je jednako
ili više aktivan od aerosolom primijenjenog kodeina, ali se pokazao dva
puta slabiji od oralno primijenjenog kodeina.
Levodropropizin ostvaruje svoje antitusičko dejstvo putem inhibicije
C-vlakana. Levodropropizin u in vitro uslovima je pokazao inhibiciju
oslobađanja senzornih neuropeptida iz C-vlakana. Kod anesteziranih
mačaka značajno smanjuje aktivnost C-vlakana tako što gasi odgovarajuće
reflekse.
Za razliku od dropropizina, levodropropizin ima značajno slabije dejstvo
na oksotremorinom indukovani tremor, pentametil-n-tetrazolom indukovane
konvulzije, i na modifikovanje spontane pokretljivosti kod miševa.
Levodropropizin ne istiskuje nalokson iz opioidnih receptora u mozgu
pacova; ne modifikuje morfinom izazvani apstinencijalni sindrom, te
prestanak njegove primjene nije praćen pojavom simptoma zavisnosti.
Levodropropizin, kod životinja, ne dovodi do pojave respiratorne
depresije, ne izaziva kardiovaskularna dejstva niti indukuje
opstipaciju.
Levodropropizin djeluje na bronhopulmonarni sistem tako što inhibira
bronhospazam izazvan histaminom, serotoninom ili bradikininom. Lijek ne
inhibira bronhospazam izazvan acetilholinom, što
pokazuje odsustvo antiholinergičkog dejstva. Kod životinja, ED50
antibronhospastične aktivnosti je porediva sa antitusičkim dejstvom.
Kod zdravih dobrovoljaca, doza od 60 mg smanjila je kašalj u trajanju od
najmanje 6 sati, koji je indukovan limunskom kisjelinom.
Brojni eksperimentalni podaci su pokazali kliničku efikasnost u
smanjenju kašlja različite etiologije, kao što je kašalj povezan sa
bronhopulmonalnim karcinomom, kašalj kod respiratornih infekcija gornjih
i donjih respiratornih puteva kao i kod pertusisa.
Klinička studija LDP0991 je bila pivotalna, dvostruko-slijepa,
multicentrična, randomizovana, komparativna studija kojom je ispitivano
antitusičko dejstvo levodropropizina, u odnosu na lijek dekstrometorfan,
koji spada u grupu centralnih antitusika, kod pacijenata sa umjerenim,
neproduktivnim kašljem. Analiza rezultata na osnovu broja pacijenata
koji su pozitivno odgovorili na terapiju je pokazala da ne postoji
statistički i klinički značajna razlika u antitusičkom terapijskom
efektu oba primijenjena lijeka.
Dvostruko-slijepom, randomizovanom, komparativnom studijom LD0490 je
ispitivano antitusičko dejstvo levodropropizina i dihidrokodeina kod
pacijenata sa metastatskim karcinomom pluća. Analizom rezultata kliničke
studije LD0490 utvrđeno je da su oba primijenjena lijeka, u odnosu na
početak terapije, pokazala antitusičko dejstvo kod pacijenata sa
neproduktivnim kašljem, odnosno doveli su do redukcije frekvencije
kašlja za više od 50%. Takođe se može zaključiti da nije zabilježena
statistički i klinički značajna razlika u efikasnosti oba lijeka, na
osnovu prethodno definisanih parametara efikasnosti.
Ispitivanje lijeka je vršeno i na pedijatrijskoj populaciji. Kliničkom
studijom LDP0591 je ispitivana efikasnost i bezbjednost levodropropizina
u poređenju sa dropropizinom kod 258 pedijatrijskih pacijenata starosti
2-14 godina sa neproduktivnim kašljem. Analizom rezultata je utvrđeno da
je frekvenca kašlja tokom pet sati snižena u obje ispitivane grupe.
Dodatnom analizom podataka iz nekontrolisanih studija je utvrđeno i može
se zaključiti da je optimalna doza lijeka kod pedijatrijske populacije 1
mg/kg tri puta dnevno, odnosno 3 ml sirupa kod djece 10-20 kg.
Antitusičko dejstvo levodropropizina je uglavnom ne-inferiorno u
poređenju sa ostalim ljekovima sa centralnim djelovanjem. Tolerabilnost
levodropropizina je znatno bolja u odnosu na ljekove sa centralnim
djelovanjem, uglavnom zbog njihovog sedativnog centralnog dejstva.
Primijenjen u terapijskim dozama, levodropropizin, primijenjen kod
ljudi, ne modifikuje EEG niti utiče na psihomotorne sposobnosti. Nije
bilo promjena u kardiovaskularnim parametrima zdravih dobrovoljaca pri
dozama do 240 mg levodropropizina.
Levodropropizin ne izaziva respiratornu depresiju niti utiče na
mukocilijarni klirens.
Podaci iz posljednjih studija su pokazali da levodropropizin ne izaziva
depresiju centra za disanje kod pacijenata sa hroničnom respiratornom
insuficijencijom, tokom epizoda spontanog disanja ili hiperkapnije.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetički podaci su dobijeni iz studija na pacovima, psima i
ljudima. Resorpcija, distribucija, metabolizam i ekskrecija su vrlo
slični kod sve tri vrste, s obzirom na to da je oralna bioraspoloživost
veća od 75%. Radioaktivna raspoloživost nakon oralne primjene lijeka je
93%.
Vezivanje za humane proteine plazme je 11-14%, i komparativno je sa onim
zabilježenim kod pacova i pasa.
Levodropropizin se kod ljudi brzo resorbuje nakon oralne primjene, te se
brzo distribuira u organizmu. Poluvrijeme eliminacije je 1-2 sata. Lijek
se uglavnom izlučuje urinom kao nepromijenjen ili kao metabolit
(konjugovani levodropropizin i slobodni i konjugovani
para-hidroksi-levodropropizin). Količina lijeka i metabolita koja se
izluči urinom u toku perioda od 48 sati je otprilike 35% od primijenjene
doze.
Ponovljeni testovi primjene su pokazali da terapija u trajanju od 8 dana
(primjena lijeka je tri puta dnevno) ne utiče na resorpciju i profil
eliminacije lijeka, već omogućava isključivanje akumulacije i
metaboličkog fenomena samo-indukcije.
Ne postoje značajne promjene u farmakokinetičkom profilu lijeka kod
djece, starijih pacijenata i kod pacijenata sa blagom ili umjerenom
bubrežnom insuficijencijom. Potreban je poseban oprez kod pacijenata sa
teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina <35 mL/min) kao i
kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (vidjeti odjeljak 4.4.).
S obzirom na to da ne postoji parenteralna forma lijeka za humanu
primjenu, ne postoje informacije o apsolutnoj bioraspoloživosti lijeka
kod ljudi.
Kod pacova apsolutna bioraspoloživost iznosi 62%-74%.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Akutna oralna toksičnost je 886,5mg/kg, 1287 mg/kg i 2492 mg/kg kod
pacova, miševa i zamoraca.
Terapijski indeks kod zamoraca, izračunat kao odnos DL50/ DE50 nakon
oralne primjene je iznosio 16 i 53 na osnovu eksperimentalno indukovanog
kašlja. Rezultati testova toksičnosti nakon oralne primjene (4-26
nedjelja) su pokazali da pri dnevnoj dozi od 24 mg/kg ne dolazi do
toksičnog efekta.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Saharoza
Metil parahidroksibenzoat
Propil parahidroksibenzoat
Limunska kiselina, monohidrat
Natrijum hidroksid
Aroma trešnje
Voda, prečišćena
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Dvije (2) godine.
Nakon otvaranja, bocu sa lijekom čuvati na temperaturi do 25°C najduže
do kraja roka upotrebe lijeka.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati u originalnom pakovanju na temperaturi do 25 °C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je boca od tamnog stakla, hidrolitičke otpornosti
tip III, zatvorena sa plastičnim sigurnosnim zatvaračem.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bocu sa
200 ml sirupa, polipropilensku graduisanu mjericu za doziranje i
Uputstvo za pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmont MP d.o.o.
Kosić, Stari put bb, Danilovgrad, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Levopront®, sirup, 6 mg/ml, boca, 1x200 ml: 2030/20/821 - 896
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Levopront®, sirup, 6 mg/ml, boca, 1x200 ml: 20.07.2020. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2020. godine