Levitra uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
LEVITRA^(®), 10 mg, film tableta
LEVITRA^(®), 20 mg, film tableta
INN: vardenafil
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
LEVITRA, 10 mg, film tableta:
Svaka tableta sadrži 10 mg vardenafila (u obliku vardenafil hidrohlorid
trihidrata).
LEVITRA, 20 mg, film tableta:
Svaka tableta sadrži 20 mg vardenafila (u obliku vardenafil hidrohlorid
trihidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
LEVITRA, 10 mg, film tableta:
Okrugle tablete, narandžaste boje sa unakrsno utisnutim oznakama
proizvođača Bayer sa jedne strane i sa brojem 10 sa druge.
LEVITRA, 20 mg, film tableta:
Okrugle tablete, narandžaste boje sa unakrsno utisnutim oznakama
proizvođača Bayer sa jedne strane i sa brojem 20 sa druge.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje erektilne disfunkcije odraslih muškaraca. Erektilna
disfunkcija je nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije penisa za
zadovoljavajuću seksualnu aktivnost.
Da bi Levitra bila efikasna, neophodna je seksualna stimulacija.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Upotreba kod odraslih muškaraca
Preporučena doza je 10 mg, koja se uzima po potrebi, približno 25 do 60
minuta prije seksualne aktivnosti. Zavisno od efikasnosti i
podnošljivosti, pojedinačna doza se može povećati na 20 mg ili smanjiti
na 5 mg. Maksimalna preporučena doza iznosi 20 mg. Maksimalni preporučen
režim doziranja je jedna doza u toku dana. Levitra se može uzimati sa
hranom ili bez hrane. Početak dejstva može biti odložen ukoliko se lijek
uzima poslije vrlo masnog obroka (vidjeti dio 5.2).
Posebne populacije
Upotreba kod starijih muškaraca (preko 65 godina)
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata. Ipak, treba
pažljivo razmotriti povećanje doze na maksimalnih 20 mg u zavisnosti od
individualne podnošljivosti (vidjeti dio 4.4 i 4.8).
Upotreba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre
Kod osoba sa blagom do umjereno smanjenom funkcijom jetre (Child-Pugh A
i B) preporučuje se početna doza od 5 mg. U zavisnosti od efikasnosti i
podnošljivosti, doza se zatim može povećati. Maksimalna preporučena doza
za pacijente sa umjereno smanjenom funkcijom jetre (Child-Pugh B) iznosi
10 mg (vidjeti dio 4.3 i 5.2).
Upotreba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod osoba sa blagim do umjerenim smanjenjem funkcije bubrega nije
potrebno podešavanje doze.
Kod osoba sa teškim smanjenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina <
30 ml/min), preporučuje se početna doza od 5 mg. U zavisnosti od
efikasnosti i podnošljivosti, doza se može povećati na 10 mg ili 20 mg.
Upotreba kod djece i adolescenata
Levitra nije indikovana za upotrebu kod osoba mlađih od 18 godina. Ne
postoji odgovarajuća indikacija za upotrebu lijeka Levitra kod djece.
Upotreba kod pacijenata koji koriste neke druge ljekove
Istovremena upotreba inhibitora CYP 3A4
Ukoliko se koristi istovremeno sa inhibitorom CYP 3A4, kao što su
eritromicin ili klaritromicin, doza vardenafila ne smije biti veća od 5
mg (vidjeti dio 4.5).
Način primjene
Lijek je namijenjen za oralnu upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji drugi sastojak lijeka
navedenu u dijelu 6.1.
Istovremena primjena vardenafila sa nitratima ili donorima azotnog
oksida (kao što je amil nitrit) u bilo kom obliku je kontraindikovana
(vidjeti dio 4.5 i 5.1).
Levitra je kontraindikovana kod pacijenata sa gubitkom vida na jedno oko
usljed nearterijske ishemijske anteriorne optičke neuropatije (NAION),
bez obzira da li je to bilo povezano sa prethodnom upotrebom inhibitora
fosfodiesteraze 5 (PDE5) (vidjeti dio 4.4).
Ljekove za liječenje erektilne disfunkcije, generalno ne treba da
primjenjivati kod muškaraca, kojima se ne preporučuje seksualna
aktivnost (npr. pacijenti sa teškim kardiovaskularnim bolestima, kao što
su nestabilna angina pektoris i teška srčana insuficijencija) /New York
Heart Association III or IV/.
Do sada nije ispitana bezbjednost primjene vardenafila kod sljedećih
kategorija pacijenata i zato je njegova upotreba kontraidikovana sve do
pojave novih informacija:
- teška insuficijencija jetre (Child-Pugh C),
- terminalna faza insuficijencije bubrega koja zahtijeva dijalizu,
- hipotenzija (krvni pritisak niži od 90/50 mmHg),
- nedavno preležani moždani udar ili infarkt miokarda (u posljednjih 6
mjeseci),
- nestabilna angina pektoris i poznato nasljedno degenerativno oboljenje
retine (kao što je retinitis pigmentoza).
Istovremena primjena vardenafila i snažnih inhibitora CYP3A4,
ketokonazola i itrakonazola (oralni oblik) kontraidikovana je kod
mušakaraca starijih od 75 godina.
Istovremena primjena vardenafila i inhibitora HIV proteaza, kao što su
ritonavir i indinavir, kontraindikovana je, jer su oni takođe snažni
inhibitori CYP3A4 (vidjeti dio 4.5.).
Istovremena primjena inhibitora fosfodiesteraze-5 (PDE5), uključujući
vardenafil, sa stimulatorima gvanilat ciklaze, kao što je riociguat je
kontraindikovana jer potencijalno može dovesti do simptomatske
hipotenzije (videti dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prije nego što se primjeni farmakološka terapija, potrebno je uzeti
anamnezu i sprovesti fizički pregled kako bi se dijagnostikovala
erektilna disfunkcija i utvrdili mogući uzroci.
Prije započinjanja bilo kakve terapije erektilne disfunkcije, ljekar
treba da razmotri kardiovaskularni status svojih pacijenata, pošto je
seksualna aktivnost povezana sa određenim stepenom srčanog rizika
(vidjeti dio 4.3). Vardenafil ima vazodilatatorno dejstvo i može dovesti
do blagog prolaznog sniženja krvnog pritiska (vidjeti dio 5.1).
Pacijenti sa opstrukcijom izlaznog trakta lijeve komore, npr. aortna
stenoza i idiopatska hipertrofična subaortna stenoza, mogu biti
osjetljivi na dejstvo vazodilatatora uključujući i inhibitore
fosfodiesteraze 5.
Prijavljeni su ozbiljni kardiovaskularni događaji vremenski povezani sa
primjenom vardenafila, uključujući iznenadnu smrt, tahikardiju, infarkt
miokarda, ventrikularnu tahiaritmiju, anginu pektoris i
cerebrovaskularne poremećaje (uključujući tranzitorni ishemijski atak i
cerebralno krvarenje). Većina pacijenata kod kojih su zabilježeni
navedeni događaji već je imala postojeće faktore kardiovaskularnog
rizika. Međutim, nije moguće sa sigurnošću utvrditi da li su ovi
događaji direktno povezani sa navedenim faktorima rizika, sa primjenom
vardenafila, sa seksualnom aktivnošću ili sa kombinacijom tih ili drugih
faktora.
Ljekovi za terapiju erektilne disfunkcije se moraju oprezno
primjenjivati kod muškaraca sa anatomskim anomalijama penisa (kao što su
angulacija, Peyroni-ovo oboljenje ili fibroza kavernoznog tijela), kao i
kod onih muškaraca kod kojih postoji predispozicija za nastajanje
prijapizma (npr. anomalija srpastih ćelija, multipli mijelom ili
leukemija).
Bezbjednost i efikasnost kombinacija Levitra film tableta sa Levitra
oralnim disperzibilnim tabletama ili sa drugim terapijama za erektilnu
disfunkciju nije ispitivana. Iz tog razloga se ne preporučuju ovakve
kombinacije.
Podnošljivost maksimalne doze od 20 mg film tableta može biti smanjena
kod starijih pacijenata (≥ 65 godina starosti) (vidjeti dio 4.2 i 4.8).
Istovremena primjena alfa-blokatora
Istovremena primjena vardenafila i alfa-blokatora može dovesti do
simptomatske hipotenzije kod nekih pacijenata s obzirom da oba imaju
vazodilatatorno dejstvo. Istovremena primjena vardenafila može se
započeti samo ako pacijenti koji primaju alfa-blokatore imaju stabilan
krvni pritisak. Kod pacijenata koji su na terapiji alfa-blokatorima i
imaju stabilan krvni pritisak, terapiju vardenafilom treba započeti
najnižom preporučenom početnom dozom od 5 mg film tableta. Vardenafil se
sa tamsulozinom ili alfuzosinom može primijeniti u bilo kom vremenskom
razmaku. Kada je vardenafil propisan istovremeno sa drugim
alfa-blokatorima, treba obratiti pažnju na potreban vremenski razmak
(vidjeti dio 4.5). Kod onih pacijenata koji su na terapiji optimalnom
dozom vardenafila, terapiju alfa-blokatorima treba započeti najnižom
dozom. Postepeno povećanje doze alfa-blokatora može biti povezanao sa
daljim sniženjem krvnog pritiska kod pacijenata koji uzimaju vardenafil.
Istovremena primjena inhibitora CYP 3A4
Istovremena primjena vardenafila i snažnih inhibitora CYP3A4 kao što su
itrakonazol i ketokonazol (oralni oblik) treba izbjegavati zbog veoma
visokih koncentracija vardenafila u plazmi, koje se javljaju kod ovakve
kombinacije (vidjeti dio 4.5. i 4.3.).
Prilagođavanje doze vardenafila može biti potrebno ukoliko se
istovremeno sa vardenafilom koristi umjereni inhibitori CYP 3A4 kao što
su eritromicin i klaritromicin (vidjeti dio 4.5. i 4.2.).
Očekuje se da će istovremeno uzimanje grejpfruta ili soka od grejpfruta
dovesti do povećanja koncentracije vardenafila u plazmi i treba ga
izbjegavati (vidjeti dio 4.5).
Uticaj na QTc interval
Uzimanje pojedinačnih oralnih doza vardenafila od 10 mg i 80 mg izazvalo
je produženje QTc intervala za prosječno 8 ms, odnosno 10 ms,
respektivno. Pojedinačna doza od 10 mg vardenafila primijenjenog
istovremeno sa 400 mg gatifloksacina, lijeka čija aktivna supstanca ima
sličan QT efekat, pokazala je da postoji kumulativan QTc efekat od 4 ms
u poređanju sa jednom ili drugom aktivnom supstancom primijenjenom
pojedinačno. Klinički uticaj ovih QT promjena nije poznat (vidjeti dio
5.1).
Klinički značaj ovih rezultata nije poznat i ne može se generalizovati
na sve pacijente pod svim okolnostima, jer ovi rezultati zavise od
prisutnih faktora rizika i individualne osjetljivosti. Ljekove koji mogu
uticati na produženje QTc intervala, uključujući i vardenafil treba
izbjegavati kod pacijenata kod kojih je prisutan neki od relevantnih
faktora rizika npr. hipokalemija, kongenitalno produženje QT intervala,
kao i kod istovremene primjene antiaritmika klase IA(npr. hinidin,
prokainamid) ili klase III (sotalol, amjodaron).
Uticaj na vid
Poremećaji vida i slučajevi nearterijske prednje ishemijske optičke
neuropatije (engl. Non-arteritic Anterior lschaemic Optic Neuropathy,
NAION), prijavljeni su tokom primjene lijeka Levitra ili drugih
inhibitora PDE5. Analize podataka iz opservacionih studija ukazuju na
povećan rizik od akutne NAION kod muškaraca sa erektilnom disfunkcijom
nakon izlaganja PDE5 inhibitorima kao što su vardenafil, tadalafil i
sildenafil (vidjeti dio 4.8). S obzirom da ovo može biti od značaja za
sve pacijente koji koriste vardenafil, pacijenta treba posavjetovati da
u slučaju iznenadnih smetnji u vidu, prestane sa uzimanjem lijeka
Levitra i odmah konsultuje ljekara (vidjeti dio 4.3).
Uticaj na krvarenje
In vitro ispitivanja na trombocitima čovjeka ukazuju da vardenafil sam
po sebi nema antiagregaciono djelovanje, ali u velikim koncentracijama
(većim od terapeutskih) potencira antiagregacijsko delovanje donora
azotnog oksida, natrijum nitroprusida. Kod ljudi, vardenafil nije uticao
na vreme krvarenja kad je primijenjen sam, niti pri istovremenoj
primjeni sa acetilsalicilnom kiselinom (vidjeti dio 4.5).
Nema bezbjednosnih podataka primjene vardenafila kod pacijenata sa
poremećajem krvarenja niti kod pacijenata sa aktivnim peptičkim ulkusom.
Iz tog razloga vardenafil treba primijeniti kod ovih pacijenata samo
nakon pažljive procjene odnosa korist-rizik.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Uticaj drugih ljekova na vardenafil
In vitro studije:
Vardenafil se prvenstveno metaboliše u jetri i to preko citohroma P450
(CYP), izoforme CYP3A4 i dijelom preko izoformi CYP3A5 i CYP2C. Zbog
toga inhibicija tih izoenzima može smanjiti klirens vardenafila.
In vivo studije:
Istovremena primjena inhibitora HIV proteaze indinavira (800 mg tri puta
dnevno), koji je snažan inhibitor CYP3A4 i vardenafila (10 mg film
tableta) dovela je do šesnaestostrukog povećanja PIK-a i sedmostrukog
povećanja C_(max) vardenafila. Poslije 24 časa koncentracija
vandernafila u plazmi je pala na približno 4% od maksimalne
koncentracije (C_(max)).
Istovremena primjena vardenafila (5 mg) i ritonavira (600 mg dva puta
dnevno) izazvala je trinaestostruko povećanje C_(max) vardenafila i
49-ostruko povećanje PIK₀₋₂₄ vardenafila. Ova interakcija posljedica je
blokade metabolizma vardenafila u jetri od strane ritonavira, koji je
snažan inhibitor CYP3A4, koji takođe inhibira i CYP2C9. Ritonavir je
značajno produžio poluvrijeme eliminacije vardenafila na 25.7 časova
(vidjeti dio 4.3.).
Istovremena primjena ketokonazola (200 mg), snažnog inhibitora CYP3A4, i
vardenafila (5 mg) dovela je do desetostrukog povećanja PIK-a i
četvorostrukog povećanja C_(max) vardenafila (vidjeti dio 4.4.).
Iako nijesu sprovedene specifične studije o interakcijama, može se
očekivati da i istovremena primjena ostalih snažnih inhibitora CYP3A4
(kao što je itrakonazol) povećava koncentraciju vardenafila u plazmi kao
i kod primjene ketokonazola. Zbog toga ne treba primjenjivati
istovremeno vardenafil sa snažnim inhibitorima CYP3A4 kao što su
itrakonazol i ketokonazol (oralni oblik) (vidjeti dio 4.3. i 4.4.). Kod
muškaraca starijih od 75 godina istovremena primjena vardenafila sa
itrakonazolom i ketokonazolom je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3.).
Istovremena primjena eritromicina (500 mg tri puta dnevno), koji je
CYP3A4 inhibitor, i vardenafila (5 mg) izazvala je četvorostruko
povećanje PIK-a i trostruko povećanje C_(max) vardenafila. Iako posebne
studije interakcije nijesu sprovedene, može se očekivati da će
istovremena primjena klaritromicina imati sličan uticaj na PIK i
C_(max.) Kada se primjenjuje u kombinaciji sa umjerenim inhibitorom
CYP3A4 kao što je eritromicin ili klaritromicin, može biti potrebno
prilagoditi doze vardenafila (vidjeti dio 4.2. i 4.4.). Cimetidin (400
mg dva puta dnevno), koji je nespecifični citrohrom P-450 inhibitor,
nije uticao na PIK i C_(max) vardenafila kod zdravih dobrovoljaca kojima
je istovremeno dat i vanrdenafil (20 mg).
Sok od grejpfruta, kao slab inhibitor CYP3A4 koji učestvuje u
metabolizmu u zidu crijeva, može izazvati umjereno povećanje nivoa
vardenafila u plazmi (vidjeti dio 4.4.).
Na farmokinetiku vardenafila (20 mg) nije uticala istovremena primjena
H2-antagoniste ranitidina (150 mg dva puta dnevno), digoksina,
varfarina, glibenklamida, alkohola (pri srednjoj maksimalnoj
koncentraciji alkohola u krvi od 73 mg/dl) niti jednokratna doza
antacida (magnezijum hidroksid / aluminijum hidroksid).
Iako posebne studije interakcija nijesu sprovedene za sve ljekove,
analiza populacione farmakokinetike pokazala je da na farmakokinetiku
vardenafila nemaju uticaj sljedeći istovremeno primijenjeni ljekovi:
acetilsalicilna kisjelina, ACE-inhibitori, beta-blokatori, slabi
inhibitori CYP3A4, diuretici i oralni antidijabetici (sulfonilurea i
metformin).
Uticaj vardenafila na druge ljekove
Nema podataka o interakciji vardenafila i nespecifičnih inhibitora
fosfodiesteraze kao što su teofilin i dipiridamol.
In vivo studije:
U studiji na 18 zdravih dobrovoljaca, vardenafil (10mg) primijenjivan u
različitim vrijemenskim intervalima u periodu od 1h do 24h prije
sublingvalne primjene nitroglicerina (0,4mg), nije potencirao efekat
sniženja krvog pritiska izazvanog primjenom nitroglicerina. Vardenafil
(20 mg film tableta) je potencirao sniženje krvnog pritiska izazvano
sublingvalnom primjenom nitroglicerola (0,4 mg) datog 1 - 4 sata poslije
vardenafila kod zdravih dobrovoljaca srednjih godina. Uticaj na krvni
pritisak se nije ispoljio kada je nitroglicerol davan 24 sata poslije
pojedinačne doze vardenafila od 20 mg. Međutim, nema podataka da
vardenafil potencira hipotenzivno dejstvo nitrata kod pacijenata, te je
istovremena primjena ovih ljekova kontraidikovana (vidjeti dio 4.3).
Nikorandil je hibrid supstance koja otvara kalcijumske kanale i nitrata.
Usljed prisustva nitratne komponente postoji mogućnost da se javi
ozbiljna interakcija sa vardenafilom.
S obzirom da monoterapija alfa-blokatorima može izazvati značajno
sniženje krvnog pritiska, posebno posturalnu hipotenziju i sinkopu,
rađene su studije o interakcijama kod istovremene primjene ovih ljekova
i vardenafila. U dve studije o interakcijama, na zdravim, normotenzivnim
dobrovoljcima, nakon prinudne titracije alfa-blokatorima, tamsulozinom
ili terazosinom do visokih doza, kod velikog broja ispitanika se javila
hipotenzija (u nekim slučajevima simptomatska) nakon istovremene
primjene vardenafila. Kod ispitanika na terapiji terazosinom,
hipotenzija se češće javljala ako su vardenafil i terazosin davani
istovremeno, nego u slučaju kada je doziranje bilo razdvojeno vremenskim
intervalom od 6 sati.
Prema rezultatima studija o interakcijama sprovedenim upotrebom
vardenafila kod pacijenata sa benignom hiperplazijom prostate (BPH) koji
su na terapiji tamsulozinom, terazosinom ili alfuzosinom:
- Kada je vardenafil (film tablete) primijenjen u dozama od 5, 10 ili 20
mg, kod stabilne terapije tamsulozinom, nije bilo simptomatskog
sniženja krvnog pritiska, mada je kod 3 od 21 pacijenta na terapiji
tamsulozinom evidentirano prolazno sniženje sistolnog krvnog pritiska
u stojećem stavu do ispod 85 mmHg.
- Kada je vardenafil primijenjen u dozi od 5 mg (film tablete),
istovremeno sa 5 ili 10 mg terazosina, kod jednog od 21 pacijenta se
javila simptomatska posturalna hipotenzija. Hipotenzija nije
primijećena u slučaju kada su 5 mg vardenafila i terazosin
primijenjeni u razmaku od 6 sati.
- Kada je vardenafil (film tablete) primijenjen u dozama od 5 ili 10 mg
uz postojeću stabilnu terapiju sa alfuzosinom, u poređenju sa
placebom, nije bilo simptomatskog sniženja krvnog pritiska.
Stoga se istovremena primjena vardenafila može započeti samo ako
pacijenti koji su na terapiji alfa-blokatorima imaju stabilan krvni
pritisak. Kod pacijenata koji su na terapiji alfa-blokatorima i imaju
stabilan krvni pritisak, terapiju vardenafilom treba započeti najnižom
preporučenom početnom dozom od 5 mg. Levitra se sa tamsulozinom ili
alfuzosinom može primjeniti u bilo kom vremenskom razmaku. Kada je
vardenafil propisan istovremeno sa drugim alfa-blokatorima, treba
obratiti pažnju na potreban vremenski razmak (vidjeti dio 4.4).
Kod istovremene primjene varfarina (25 mg) koga metaboliše CYP2C9 ili
digoksina (0.375 mg) sa vardenafilom (20 mg film tablete), nijesu se
ispoljile značajne interakcije. Relativna bioraspoloživost glibenklamida
(3.5 mg) nije se promijenila poslije istovremene primjene vardenafila
(20 mg). U posebnoj studiji, u kojoj je vardenafil (20 mg) davan
istovremeno sa nifedipinom (retard oblik, 30 ili 60 mg) pacijentima sa
hipertenzijom, javilo se dodatno smanjenje sistolnog krvnog pritiska u
ležećem stavu za oko 6 mm Hg i dijastolnog krvnog pritiska za 5 mmHg što
je praćeno povećanjem pulsa za 4 udara u minuti.
Kod istovremene primjene vardenafila (20 mg film tablete) i alkohola
(pri srednjoj maksimalnoj koncentraciji u krvi od 73 mg/dl), vardenafil
nije potencirao dejstvo alkohola na krvni pritisak i srčani ritam, niti
je alkohol uticao na farmakokinetiku vardenafila.
Vardenafil (10 mg) nije potencirao produženje vremena krvarenja koje je
izazvano acetilsalicilnom kisjelinom (2 x 81 mg).
Riociguat
Pretkiničke studije su pokazale aditivno sniženje sistemskog krvnog
pritiska kada su inhibitori fosfodiesteraze (PDE5) primijenjeni zajedno
sa riociguatom. U kliničkim studijama, pokazano je da riociguat pojačava
hipotenzivni efekat inhibitora fosfodiesteraze 5. Nije bilo dokaza o
povoljnom kliničkom efektu kombinovane primjene ovih ljekova u
ispitivanoj populaciji. Istovremena upotreba riociguata sa inhibitorima
fosfodiesteraze, uključujući vardenafil, je kontrainidikovana (vidjeti
dio 4.3).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Levitra nije namijenjena za upotrebu kod žena. Ne postoje studije o
primjeni vardenafila kod trudnica.
Ne postoje podaci o uticaju na plodnost.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije ispitivanja uticaja na psihofizičke
sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
Vrtoglavica i promjene vida, prijavljeni su u kliničkim studijama sa
vardenafilom, pa pacijenti treba da provjere kako reaguju na ljek
Levitra prije nego što započnu upravljanje motornim vozilom i rukovanje
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sažetak bezbjedosnosnog profila |
| |
| Prijavljena neželjena dejstva u kliničkim ispitivanjima primjene Levitra film tableta ili 10 mg oralnih |
| disperzibilnih tableta bila su generalno prolazna i blago do umjereno izražena. Najčešće neželjeno dejstvo koje se |
| javilo kod ≥ 10 % pacijenata je glavobolja. |
| |
| Tabelarni prikaz neželjenih reakcija |
| |
| Neželjena dejstva su navedena prema MedDRA učestalosti: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena |
| (≥1/1.000 do <1/100), rijetka (≥1/10.000 do <1/1.000) i incidenca nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu |
| dostupnih podataka). |
| |
| U okviru svake kategorije učestalosti neželjena dejstva su data po opadajućem stepenu opasnosti. |
| |
| Prijavljena su sljedeća neželjena dejstva: |
| |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Klasa organskog | Veoma | Česta | Povremena | Rijetka | Incidenca | |
| | sistema | česta | | | | nepoznata (ne | |
| | | | (>1/100, | (>1/1000, i | (>1/10000, <1/1000) | može se | |
| | | (≥ 1/10) | <1/10) | <1/100) | | procijeniti na | |
| | | | | | | osnovu | |
| | | | | | | dostupnih | |
| | | | | | | podataka) | |
| +:===================+:===========+:============+:===================+:==========================+:===============+ |
| | Infekcije i | | | | Konjunktivitis | | |
| | infestacije | | | | | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Poremećaji imunog | | | Alergijski edem i | Alergijske reakcije | | |
| | sistema | | | angioedem | | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Psihijatrijski | | | Poremećaj sna | Uznemirenost | | |
| | poremećaji | | | | | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Poremećaji nervnog | Glavobolja | Vrtoglavica | Somnolencija | Sinkopa | Cerebralno | |
| | sistema | | | | | krvarenje | |
| | | | | Parestezija i | Epileptički napadi | | |
| | | | | dizestezija | | | |
| | | | | | Amnezija | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | Tranzitorni ishemijski | | |
| | | | | | atak | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Poremećaji oka | | | Poremećaji vida | Povišen očni pritisak | Nearterijska | |
| | | | | | | prednja | |
| | | | | Okularna | Pojačana lakrimacija | ishemijska | |
| | | | | hiperemija | | optička | |
| | | | | | | neuropatija | |
| | | | | Izobličena | | | |
| | | | | percepcija boja | | Oslabljen vid | |
| | | | | | | | |
| | | | | Bol i neprijatnost | | | |
| | | | | u oku | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | Fotofobija | | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Poremećaji uha i | | | Tinitus | | Iznenadna | |
| | centra za | | | | | gluvoća | |
| | ravnotežu | | | Vertigo | | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Kardiološki | | | Tahikardija | Infarkt miokarda | Iznenadna smrt | |
| | poremećaji | | | Palpitacije | Ventrikularne | | |
| | | | | | tahiaritmije | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | Angina pektoris | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Vaskularni | | Crvenilo | | Hipertenzija | | |
| | poremećaji | | | | | | |
| | | | | | Hipotenzija | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Respiratorni, | | Nazalna | Dispneja | Epistaksa | | |
| | torakalni i | | kongestija | | | | |
| | medijastinalni | | | Kongestija sinusa | | | |
| | poremećaji | | | | | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Gastrointestinalni | | Dispepsija | Gastro-ezofagealna | | | |
| | poremećaji | | | refluksna bolest | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | Gastritis | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | Gastrointestinalni | | | |
| | | | | i abdominalni bol | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | Dijareja | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | Povraćanje | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | Mučnina | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | Suva usta | | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Hepatobilijarni | | | Povišen nivo | Povišen nivo | | |
| | poremećaji | | | transaminaza | gama-glutamil-transferaza | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Poremećaji kože i | | | Eritem | Fotosenzitivne reakcije | | |
| | subkutanog tkiva | | | | | | |
| | | | | Raš | | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Poremećaji | | | Bol u leđima | | | |
| | mišićno-skeletnog, | | | | | | |
| | vezivnog i | | | Povišen nivo | | | |
| | koštanog tkiva | | | kreatin | | | |
| | | | | fosfokinaze | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | Mialgija | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | Povećan mišićni | | | |
| | | | | tonus i ukočenost | | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Poremećaji | | | | | Hematurija | |
| | renalnog i | | | | | | |
| | urinarnog sistema | | | | | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Poremećaji | | | Produžena erekcija | Prijapizam | Krvarenje iz | |
| | reproduktivnog | | | | | penisa | |
| | sistema i na | | | | | | |
| | dojkama | | | | | Hematospermija | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Opšti poremećaji i | | | Generalno loš | Bol u grudima | | |
| | reakcije na mjestu | | | osjećaj | | | |
| | primjene | | | | | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| |
| Opis određenih neželjenih reakcija |
| |
| Krvarenje iz penisa, hematospermija i hematurija prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima i tokom spontanog |
| postmarketinškog prijavljivanja kod upotrebe svih PDE5 inhibitora, uključujući i vardenafil. |
| |
| Sa primjenom doze od 20 mg Levitra film tableta kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) bila je veća učestalost |
| glavobolja (16,2 % naspram 11,8 %) i vrtoglavice (3,7 % naspram 0,7 %) u odnosu na mlađe pacijente (< 65 godina). |
| Generalno, učestalost neželjenih dejstava (posebno vrtoglavice) je bila neznatno viša kod pacijenata koji su |
| prethodno imali hipertenziju. |
+=====================================================================================================================+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U studijama na zdravim dobrovoljcima, pojedinačne doze do 80 mg
vardenafila (film tablete) dnevno, nijesu izazvale teška neželjena
dejstva.
Kad je vardenafil primjenjivan u većim dozama i češće nego što je
preporučeno (40 mg film tablete 2 puta dnevno), dolazilo je do pojave
jakih bolova u leđima, koji nijesu bili povezani sa oštećenjem nerava i
mišića.
Za liječenje predoziranja primjenjuje se simptomatska terapija. Ne
očekuje se da renalna dijaliza ubrzava klirens vardenafila, jer se lijek
vezuje za proteine plazme u velikom procentu, te se ne izlučuje značajno
mokraćom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Urološki ljekovi, Ljekovi koji se koriste kod
erektilne disfunkcije.
ATC kod: G04BE09
Vardenafil je oralna terapija za poboljšanje erektilne funkcije kod
muškaraca sa erektilnom disfunkcijom. Uz postojanje seksualne
stimulacije, uspostavlja poremećenu erektilnu funkciju povećavajući
dotok krvi u penis.
Erekcija penisa je hemodinamski proces. Usljed seksualne stimulacije
oslobađa se azot-oksid, koji aktivira enzim gvanilat ciklazu, što dovodi
do povećavanja nivoa cikličnog gvanozin monofosfata (cGMP) u korpus
karvenozumu. Ovo dovodi do relaksacije glatkih mišića i na taj način
povećava dotok krvi u penis. Nivo cGMP regulisan je stepenom sinteze
preko gvanilat ciklaze i stepenom degradacije preko cGMP
hidrolizirajućih fosfodiesteraza (PDEs).
Vardenafil je jak i selektivan reverzibilni inhibitor cGMP specifične
fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5), najvažnije PDE u humanom korpus
kavernozumu. Vardenafil jako potencira djelovanje endogenog azot-oksida
u korpus kavernozumu preko inhibicije PDE5. Kada se nakon seksualne
stimulacije oslobodi azot-oksid, inhibicijom fosfodiesteraze tipa 5
(PDE5) vardenafil povećava nivo cGMP u korups kavernozumu. Seksualna
stimulacija je stoga neophodna da bi vardenafil ispoljio svoje
terapeutsko dejstvo.
In vitro studije su pokazale da vardenafil ima jače dejstvo na PDE5 nego
na druge poznate fosfodiesteraze (> 15 puta u odnosu na PDE6, > 130 puta
nego na PDE1, > 300 puta u odnosu na PDE 11, i > 1000 puta u odnosu na
PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10).
U studiji penilne pletizmografije (RigiScan), vardenafil 20 mg je doveo
do erekcije koja se smatra dovoljnom za penetraciju (60% rigidnosti po
RigiScan-u) kod nekih muškaraca najranije 15 minuta nakon uzimanja.
Ukupni odgovor na vardenafil ovih ispitanika bio je statistički
značajan, u poređenju sa placebom, 25 min nakon davanja.
Vardenafil izaziva blago i prolazno sniženje krvnog pritiska koje, u
većini slučajeva, nema klinički značaj. Srednje maksimalno sniženje
sistolnog krvnog pritiska u ležećem stavu nakon davanja 20 mg i 40 mg
vardenafila iznosilo je 6.9 mm Hg za 20 mg odnosno 4.3 mm Hg za 40 mg, u
poređenju sa placebom. Ovi efekti su u saglasnosti sa vazodilatatornim
efekatima inhibitora PDE5 i vjerovatno su posljedica povećanog nivoa
cGMP u vaskularnim glatkomišićnim ćelijama. Pojedinačne i višestruke
oralne doze vardenafila do 40 mg nijesu izazvale klinički relevantne
promjene EKG-a zdravih muških dobrovoljaca.
U dvostruko slijepoj, crossover, randomizovanoj studiji na 59 zdravih
muškaraca poređeni su efekti na QT interval nakon pojedinačne doze
vardenafila (10 mg i 80 mg), sildenafila (50 mg i 400 mg) i placeba.
Moksifloksacin (400 mg) je uključen kao aktivna interna kontrola. Efekti
na QT interval su mjereni 1 sat nakon doziranja (prosječan t_(max) za
vardenafil). Primarni cilj ove studije bio je isključivanje efekta većeg
od 10 ms (tj. da se demonstrira izostanak efekta) nakon pojedinačne
oralne doze vardenafila od 80 mg na QTc interval poređeno sa placebom,
mjereno pomoću promjene Fridericia korekcione formule (QTcF= QT/RR1/3),
gledano od bazne linije 1 sat nakon doziranja. Rezultati sa vardenafilom
pokazuju porast QTc intervala (Fridericia ) od 8 ms (90% CI: 6-9) i 10
ms (90% CI: 8-11) pri 10 mg i 80 mg vardenafila u poređenju sa placebom,
kao i porast QTci od 4 ms (90% CI: 3-6) i 6 ms (90% CI: 4-7) pri dozama
od 10 mg i 80 mg u poređenju sa placebom, jedan sat nakon doziranja. Pri
t_(max), samo je srednja promjena QTcF vardenafila 80 mg bila izvan
studijom ustanovljenog limita (prosječno 10 ms 90 % CI: 8-11).
Korišćenjem individualne korekcione formule, nijedna od vrijednosti nije
bila izvan limita.
U posebnoj postmarketinškoj studiji na 44 zdrava dobrovoljca,
primijenjene su pojedinačne doze od 10 mg i 50 mg sildenafila sa 400 mg
gatifloksacina, lijeka sa sličnim QT efektom. I vardenafil i sildenafil
su pokazali kumulativan Fridericia QTc efekat (vardenafil: 4 ms,
sildenafil: 5 ms) u poređenju sa monoterapijom jednim ili drugim
lijekom. Klinički uticaj ovih QT promjena nije poznat.
Ostale informacije o kliničkim ispitivanjima sa Levitra 10 mg oralnim
disperzibilnim tabeltama
Efikasnost i bezbjednost Levitra 10 mg oralnih disperzibilnih tableta je
posebno dokazana u širokoj populaciji tokom dva ispitivanja koja su
uključila 701 randomizovanog pacijenta sa erektilnom disfunkcijom koji
su bili na terapiji do 12 nedjelja. Pacijente u prethodno definisanim
podgrupama su činili stariji pacijenti (51%), pacijenti sa dijabetes
melitusom (29%), dislipidemijom (39%) i hipertenzijom (40%).
Na osnovu podataka iz dva ispitivanja sa Levitra 10 mg oralnim
disperzibilnim tabletama, IIEF-EF domen skorovi su bili značajno viši sa
Levitra 10 mg oralnim disperzibilnim tabletama u odnosu na placebo.
Od svih seksualnih pokušaja u kliničkim ispitivanjima u 71% slučajeva
bila je uspješna penetracija u poređenju sa 44% od ukupnog broja
pokušaja u grupi koja je dobijala placebo. Ovi rezultati su se
reflektovali i na podgrupe, pa je procenat uspješnih penetracija bio kod
starijih pacijenata (65%), kod pacijenata sa dijabetes melitusom (63%),
pacijenti sa dislipidemijom (66%) i hipertenzijom (70%).
Oko 63% od svih prijavljenih seksualnih pokušaja uz korišćenje Levitra
10 mg oralnih disperzibilnih tableta bilo je uspješno u smislu održanja
erekcije u poređenju sa 26% od svih placebo kontrolisanih seksualnih
pokušaja. U prethodno definisanim podgrupama 57 % (stariji pacijenati),
56% (pacijenti sa dijabetes melitusom), 59% (pacijenti sa
dislipidemijom) i 60% (pacijenti sa hipertenzijom) od ukupno
prijavljenih pokušaja uz korišćenje Levitra 10 mg oralnih disperzibilnih
tableta je bilo uspješno u smislu održanja erekcije.
Ostale informacije o kliničkim ispitivanjima
Tokom kliničkih studija, vardenafil je davan kod više od 17.000
muškaraca sa erektilnom disfunkcijom (ED), starosti 18-89 godina od
kojih su mnogi imali i multipli komorbiditet. Više od 2.500 pacijenata
tretirano je vardenafilom 6 mjeseci i duže. Od njih, 900 je bilo
liječeno godinu dana ili duže
Grupe ispitanika su činili: stari pacijenti (22%), pacijenti sa
hipertenzijom (35%), dijabetičari (29%), pacijenti sa ishemijskom
bolesti srca i drugim kardiovaskularnim oboljenjima (7%), pacijenti sa
hroničnim plućnim bolestima (5%), pacijenti sa hiperlipidemijom (22%),
pacijenti sa depresijom (5%), pacijenti kod kojih je izvršena radikalna
prostatektomija (9%). Studijom nijesu adekvatno predstavljeni: stari
(preko 75 godina starosti, 2.4%) i pacijenti u određenim
kardiovaskularnim stanjima (vidjeti dio 4.3). Kliničke studije na
pacijentima sa bolestima CNS (osim povrede kičmene moždine), pacijentima
sa težim oblicima disfunkcije bubrega ili jetre, pacijentima koji su
pretrpjeli hirurški zahvat u predjelu karlice (osim nekih oblika
prostatektomije), pacijentima sa povredama, pacijentima na
radioterapiji, pacijentima sa oslabljenom seksualnim nagonom ili sa
anatomskim deformitetima penisa, nijesu izvođene.
U toku osnovnih ispitivanja, liječenje vardenafilom (film tabletama) je
dovelo do poboljšanja erektilne funkcije u poređenju sa placebom. Kod
malog broja pacijenata koji su pokušali polni odnos 4 ili 5 sati nakon
uzimanja lijeka stepen uspješnosti penetracije i održavanja erekcije bio
je konstantno veći nego za placebo.
U toku tromjesečne, dozno fiksirane studije, o efikasnosti vardenafila
(film tablete) na velikoj populaciji muškaraca sa erektilnom
disfunkcijom, 68% (5 mg), 76% (10 mg) i 80% (20 mg) pacijenata je
uspjelo da ostvari uspješnu penetraciju (SEP2) u poređenju sa 49% onih
koji su dobili placebo. Sposobnost da održi erekciju (SEP3) u ovoj
velikoj populaciji pacijenata sa ED, zabilježena je kod 53% (5 mg), 63%
(10 mg) i 65% (20 mg) ispitanika u poređenju sa 29% onih koji su dobili
placebo.
Obradom podataka iz glavnih studija o efikasnosti vardenafila,
zastupljenost pacijenata koji su imali uspješnu penetraciju pod dejstvom
vardenafila bila je sljedeća: erektilna disfunkcija psihogenog porekla
(77 - 87%), mješana erektilna disfunkcija (69 - 83%), erektilna
disfunkcija organskog porekla (64 - 75%), stara lica (52 - 75%),
ishemijska bolest srca (70 - 73%), hiperlipidemija (62 - 73%), hronične
bolesti pluća (74 - 78%), depresija (59- 69%) i pacijenti koji su
istovremeno bili na terapiji antihipertenzivima (62 - 73%).
U kliničkim studijama na pacijentima oboljelim od diabetes mellitus-a,
vardenafil, u dozama od 10 mg i 20 mg, je značajno, u odnosu na placebo,
povećao sposobnost za postizanje i održavanje erekcije dovoljno dugo za
uspješan seksualni odnos i rigidnost penisa. Procentualno izražena
sposobnost za postizanje i održavanje erekcije nakon tri mjeseca
tretmana bila je zastupljena u 61 % i 49 % za 10 mg i 64 % i 54 % za 20
mg, u poređenju sa 36 % i 23 % kod placeba.
U kliničkoj studiji kod pacijenata, kod kojih je rađena prostatektomija,
vardenafil je značajno poboljšao erektilnu funkciju, sposobnost
postizanja i održavanja stanja erekcije dovoljno dugo za uspješan
seksualni odnos i rigidnost penisa, u poređenju sa placebom, pri dozama
od 10 i 20 mg. Procentualno izražena sposobnost za postizanje i
održavanje erekcije bila je 47 % i 37 % za 10 mg i 48 % i 34 % za 20 mg,
u poređenju sa 22 % i 10 % kod placeba, nakon tromjesečnog tretmana.
U kliničkom ispitivanju sa fleksibilnom dozom kod pacijenata sa povredom
kičmene moždine, vardenafil je značajno popravio erektilnu funkciju,
sposobnost postizanja i održavanje erekcije dovoljno dugo za uspješan
seksualni odnos i rigidnost penisa, u poređenju sa placebom. Broj
pacijenata koji su ponovo imali normalnu erektilnu funkciju (≥26) je bio
53 % kod vardenafila u poređenju sa 9 % kod placeba. Kod pacijenata koji
su imali tromjesečni tretman i koji su bili klinički i statistički
značajni (p<0.001), procentualno izražena sposobnost postizanja i
održavanje erekcije je bila 76 % i 59 % za vardenafil u poređenju sa 41
% i 22 % za placebo.
Bezbjednost i efikasnost upotrebe vardenafila je dokazana i u
dugotrajnim kliničkim studijama.
5.2. Farmakokinetički podaci
Studije bioekvivalence su pokazale da Levitra 10 mg oralne disperzibilne
tablete nijesu bioekvivalentne sa Levitra 10 mg film tabletama. Prema
tome, oralne disperzibilne tablete ne treba koristiti kao ekvivalentne
Levitra 10 mg film tabletama.
Resorpcija
Iz Levitra film tableta, vardenafil se brzo resorbuje, a maksimalna
koncentracija u krvi kod nekih muškaraca postiže se već poslije 15
minuta od primjene. Međutim, u 90 % slučajeva, maksimalna koncentracija
u krvi postiže se za 30 do 120 minuta (prosječno 60 minuta) poslije
oralne primjene na prazan želudac. Prosječna apsolutna oralna
bioraspoloživost vardenafila iznosi 15 % od unijete doze. Nakon oralne
doze, PIK i C_(max) ispoljavaju dozno zavisno povećanje u okviru
preporučenog doznog raspona (5 –20 mg).
Ukoliko se Levitra film tablete uzimaju sa vrlo masnim obrokom (sadržaj
od 57% masti), stepen resorpcije se smanjuje uz produženje srednjeg
t_(max) za 1 sat i smanjenje srednje C_(max) za 20 %. PIK vardenafila
ostaje nepromijenjen. Poslije obroka koji sadrži do 30 % masti, brzina i
stepen resorpcije vardenafila (t_(max), C_(max) i PIK) ostaju
nepromijenjeni u poređenju sa uzimanjem vardenafila na prazan stomak.
Vardenafil se brzo resorbije nakon primjene Levitra 10 mg oralnih
disperzibilnih tableta bez vode. Prosječno vrijeme za postizanje C_(max)
varira između 45 do 90 minuta, što je slično ili je vrlo malo odloženo
(za 8 do 45 min) u poređenju sa film tabletama. Srednji PIK vardenafila
je povećan za 21 do 29% (muškarci srednjih godina i stariji pacijenti sa
ED) ili 44% (mlađih zdravih osoba) sa 10 mg oralnih disperzibilnih
tableta u poređenju sa film tabletama kao rezultat lokalne oralne
resorpcije male količine lijeka u usnoj šupljini. Nema konzistentne
razlike u srednjoj C_(max) između oralnih disperzibilnih tableta i film
tableta.
Prilikom uzimanja Levitra oralnih disperzibilnih tableta sa vrlo masnim
obrokom, nije primijećen uticaj na PIK i t_(max), dok je C_(max) za
vardenafil smanjen za 35% u stanju sitosti. Bazirano na ovim rezultatima
Levitra 10 mg oralne disperzibilne tablete se mogu uzeti nezavisno od
obroka, sa ili bez hrane.
Ukoliko se Levitra 10 mg oralne disperzibilne tablete uzmu sa vodom, PIK
se smanjuje za 29%, C_(max) ostaje isto i srednja vrijednost t_(max) se
skaćuje za 60 minuta u poređenju sa uzetim lijekom bez vode. Vardenafil
10 mg oralne disperzibilne tablete moraju se uzimati bez tečnosti.
Distribucija
Srednji volumen distribucije u stanju ravnoteže za vardenafil iznosi 208
l, što ukazuje da se distribuira u tkiva. Vardenafil i njegov najvažniji
metabolit (M1) imaju visok afinitet za vezivanje za proteine plazme (oko
95 % za vardenafil ili M1). Vezivanje za proteine vardenafila kao i M1
zavisi od ukupne koncentracije lijeka.
Mjerenje koncentracije vardenafila u sjemenoj tečnosti zdravih osoba, 90
minuta poslije upotrebe, pokazuje da se u sjemenoj tečnosti može naći do
0.00012 % od ukupne primijenjene doze.
Metabolizam
Vardenafil iz Levitra film tableta se prevashodno metaboliše u jetri uz
pomoć 3A4 izoforme citohroma P450 (CYP), uz izvjesno učešće izoformi
CYP3A5 i CYP2C9.
Kod ljudi, glavni metabolit vardenafila (M1) rezultat je deetilacije
vardenafila i zatim podliježe daljem metabolizmu, sa poluvremenom
eliminacije od oko 4 sata. Jedan deo metabolita M1 se nalazi u
cirkulaciji u obliku glukuronida. Metabolit M1 pokazuje fosfodiesteraznu
selektivnost, slično kao i vardenafil u in vitro uslovima. Selektivnost
M1 iznosi približno 28 % od selektivnosti vardenafila, te M1 doprinosi
ukupnoj efikasnosti vardenafila sa oko 7 %.
Prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije vardenafila kod pacijenata
koji uzimaju Levitra 10 mg oralne disperzibilne tablete je između 4 i 6
sati. Poluvrijeme eliminacije metabolita M1 je između 3 i 5 sati, slično
kao i kod matičnog lijeka.
Eliminacija
Ukupni klirens vardenafila iznosi 56 l/h, uz terminalno vrijeme
polueliminacije 4 – 5 sati. Nakon oralne primjene, vardenafil se
izlučuje u obliku metabolita, najviše fecesom (u prosjeku 91 – 95 %
primijenjene doze), a u manjoj mjeri urinom (u prosjeku 2 – 6 %
primijenjene doze).
Farmakokinetika kod određenih grupa pacijenata
Stara lica
Hepatični klirens vardenafila kod zdravih, starijih dobrovoljaca (sa
više od 65) bio je smanjen u poređenju sa mlađim, zdravim dovrovoljcima
(18 – 45 godina). Kod prosječnih starijih muškaraca koji su uzimali
Levitra film tablete PIK se povećao za 52 % a C_(max) za 34 % u odnosu
na mlađe dobrovoljce (vidjeti dio 4.2).
Kod starijih pacijenata (preko 65 godina) koji su uzimali Levitra oralne
disperzibilne tablete PIK vardenafila se povećao za 31 do 39%, a C_(max)
za 16 do 21%, u poređenju sa pacijentima mlađim od 45 godina. Za
vardenafil nije utvrđeno da se kumulira u plazmi kod pacijenata mlađih
od 45 godina, niti kod starijih od 65 godina, niti nakon uzimanja jedne
tablete kao dnevne doze Levitra 10 mg oralnih disperzibilnih tableta
tokom perioda od deset dana.
Pacijenti sa insuficijencijom bubrega
Kod osoba sa blagom do umjerenom insuficijencijom bubrega (klirens
kreatinina 30 – 80 ml/min), farmakokinetika vardenafila bila je slična
normalnoj bubrežnoj funkciji koja je zabijeležena kod zdravih
dobrovoljaca. Kod dobrovoljaca sa teškom insuficijencijom bubrega
(klirens kreatinina < 30 ml/min), srednji PIK je bio povišen za 21 % a
C_(max) smanjen za 23 %, u odnosu na zdrave dobrovoljce bez oštećenja
funkcije bubrega. Nije utvrđena statistički značajna korelacija između
klirensa kreatina i izloženosti djelovanju vardenafila (PIK i C_(max))
(vidjeti dio 4.2). Kod pacijenata koji su na dijalizi, nijesu rađene
farmakokinetičke studije sa vardenafilom (vidjeti dio 4.3).
Pacijenti sa insuficijencijom jetre
Kod pacijenata sa blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child –
Pugh A i B), klirens vardenafila bio je smanjen proporcionalno stepenu
oštećenja jetre. Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre (Child
– Pugh A), vrijednosti PIK i C_(max) povećane su za 17 %, odnosno 22 %,
u poređenju sa ovim vrijednostima kod zdravih dobrovoljaca. Pacijenti sa
umjerenom insuficijencijom jetre (Child – Pugh B), imali su povećanje
PIK i C_(max) za 160 %, odnosno 133 %, u poređenju sa ovim vrijednostima
kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti dio 4.2). Nema podataka za
farmakokinetiku vardenafila kod pacijenata sa teškom insuficijencijom
jetre (Child – Pugh C) (vidjeti dio 4.3).
Dodatne informacije
In vitro podaci ukazuju na to da efekti vardenafila na supstrate
P-glikoproteina osjetljivije od digoksina ne mogu biti isključeni.
Dabigatran eteksilat je primjer za visoko osjetljive intestinalne
supstrate P-glikoproteina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neklinički podaci zasnovani na konvencionalnim studijama bezbjednosne
farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti,
karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti, pokazuju da nema
posebnog rizika po ljude
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
LEVITRA 10 mg, 20 mg, film tablete:
Jezgro tablete:
krospovidon
magnezijum stearat
celuloza, mikrokristalna
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Film obloga:
makrogol 400
hipromeloza
titan dioksid (E171)
gvožđe (III) oksid žuti (E172)
gvožđe (III) oksid crveni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Lijek se ne smije koristiti poslije roka upotrebe označenog na
pakovanju.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ne postoje posebni zahtjevi za uslove čuvanja lijeka.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
LEVITRA^(®), 10 mg, film tableta:
PP/aluminijumski blisteri u kartonskim kutijama sa 2 tablete.
LEVITRA^(®), 20 mg, film tableta:
PP/aluminijumski blisteri u kartonskim kutijama sa 2 tablete.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljen lijek uništiti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o., Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna
Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
LEVITRA^(®), 10 mg, film tableta, 2 film tablete: 2030/22/2842 - 8020
LEVITRA^(®), 20 mg, film tableta, 2 film tablete: 2030/22/2844 - 8021
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 26.02.2010. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 15.11.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
LEVITRA^(®), 10 mg, film tableta
LEVITRA^(®), 20 mg, film tableta
INN: vardenafil
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
LEVITRA, 10 mg, film tableta:
Svaka tableta sadrži 10 mg vardenafila (u obliku vardenafil hidrohlorid
trihidrata).
LEVITRA, 20 mg, film tableta:
Svaka tableta sadrži 20 mg vardenafila (u obliku vardenafil hidrohlorid
trihidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
LEVITRA, 10 mg, film tableta:
Okrugle tablete, narandžaste boje sa unakrsno utisnutim oznakama
proizvođača Bayer sa jedne strane i sa brojem 10 sa druge.
LEVITRA, 20 mg, film tableta:
Okrugle tablete, narandžaste boje sa unakrsno utisnutim oznakama
proizvođača Bayer sa jedne strane i sa brojem 20 sa druge.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Liječenje erektilne disfunkcije odraslih muškaraca. Erektilna
disfunkcija je nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije penisa za
zadovoljavajuću seksualnu aktivnost.
Da bi Levitra bila efikasna, neophodna je seksualna stimulacija.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Upotreba kod odraslih muškaraca
Preporučena doza je 10 mg, koja se uzima po potrebi, približno 25 do 60
minuta prije seksualne aktivnosti. Zavisno od efikasnosti i
podnošljivosti, pojedinačna doza se može povećati na 20 mg ili smanjiti
na 5 mg. Maksimalna preporučena doza iznosi 20 mg. Maksimalni preporučen
režim doziranja je jedna doza u toku dana. Levitra se može uzimati sa
hranom ili bez hrane. Početak dejstva može biti odložen ukoliko se lijek
uzima poslije vrlo masnog obroka (vidjeti dio 5.2).
Posebne populacije
Upotreba kod starijih muškaraca (preko 65 godina)
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata. Ipak, treba
pažljivo razmotriti povećanje doze na maksimalnih 20 mg u zavisnosti od
individualne podnošljivosti (vidjeti dio 4.4 i 4.8).
Upotreba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre
Kod osoba sa blagom do umjereno smanjenom funkcijom jetre (Child-Pugh A
i B) preporučuje se početna doza od 5 mg. U zavisnosti od efikasnosti i
podnošljivosti, doza se zatim može povećati. Maksimalna preporučena doza
za pacijente sa umjereno smanjenom funkcijom jetre (Child-Pugh B) iznosi
10 mg (vidjeti dio 4.3 i 5.2).
Upotreba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod osoba sa blagim do umjerenim smanjenjem funkcije bubrega nije
potrebno podešavanje doze.
Kod osoba sa teškim smanjenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina <
30 ml/min), preporučuje se početna doza od 5 mg. U zavisnosti od
efikasnosti i podnošljivosti, doza se može povećati na 10 mg ili 20 mg.
Upotreba kod djece i adolescenata
Levitra nije indikovana za upotrebu kod osoba mlađih od 18 godina. Ne
postoji odgovarajuća indikacija za upotrebu lijeka Levitra kod djece.
Upotreba kod pacijenata koji koriste neke druge ljekove
Istovremena upotreba inhibitora CYP 3A4
Ukoliko se koristi istovremeno sa inhibitorom CYP 3A4, kao što su
eritromicin ili klaritromicin, doza vardenafila ne smije biti veća od 5
mg (vidjeti dio 4.5).
Način primjene
Lijek je namijenjen za oralnu upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji drugi sastojak lijeka
navedenu u dijelu 6.1.
Istovremena primjena vardenafila sa nitratima ili donorima azotnog
oksida (kao što je amil nitrit) u bilo kom obliku je kontraindikovana
(vidjeti dio 4.5 i 5.1).
Levitra je kontraindikovana kod pacijenata sa gubitkom vida na jedno oko
usljed nearterijske ishemijske anteriorne optičke neuropatije (NAION),
bez obzira da li je to bilo povezano sa prethodnom upotrebom inhibitora
fosfodiesteraze 5 (PDE5) (vidjeti dio 4.4).
Ljekove za liječenje erektilne disfunkcije, generalno ne treba da
primjenjivati kod muškaraca, kojima se ne preporučuje seksualna
aktivnost (npr. pacijenti sa teškim kardiovaskularnim bolestima, kao što
su nestabilna angina pektoris i teška srčana insuficijencija) /New York
Heart Association III or IV/.
Do sada nije ispitana bezbjednost primjene vardenafila kod sljedećih
kategorija pacijenata i zato je njegova upotreba kontraidikovana sve do
pojave novih informacija:
- teška insuficijencija jetre (Child-Pugh C),
- terminalna faza insuficijencije bubrega koja zahtijeva dijalizu,
- hipotenzija (krvni pritisak niži od 90/50 mmHg),
- nedavno preležani moždani udar ili infarkt miokarda (u posljednjih 6
mjeseci),
- nestabilna angina pektoris i poznato nasljedno degenerativno oboljenje
retine (kao što je retinitis pigmentoza).
Istovremena primjena vardenafila i snažnih inhibitora CYP3A4,
ketokonazola i itrakonazola (oralni oblik) kontraidikovana je kod
mušakaraca starijih od 75 godina.
Istovremena primjena vardenafila i inhibitora HIV proteaza, kao što su
ritonavir i indinavir, kontraindikovana je, jer su oni takođe snažni
inhibitori CYP3A4 (vidjeti dio 4.5.).
Istovremena primjena inhibitora fosfodiesteraze-5 (PDE5), uključujući
vardenafil, sa stimulatorima gvanilat ciklaze, kao što je riociguat je
kontraindikovana jer potencijalno može dovesti do simptomatske
hipotenzije (videti dio 4.5).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Prije nego što se primjeni farmakološka terapija, potrebno je uzeti
anamnezu i sprovesti fizički pregled kako bi se dijagnostikovala
erektilna disfunkcija i utvrdili mogući uzroci.
Prije započinjanja bilo kakve terapije erektilne disfunkcije, ljekar
treba da razmotri kardiovaskularni status svojih pacijenata, pošto je
seksualna aktivnost povezana sa određenim stepenom srčanog rizika
(vidjeti dio 4.3). Vardenafil ima vazodilatatorno dejstvo i može dovesti
do blagog prolaznog sniženja krvnog pritiska (vidjeti dio 5.1).
Pacijenti sa opstrukcijom izlaznog trakta lijeve komore, npr. aortna
stenoza i idiopatska hipertrofična subaortna stenoza, mogu biti
osjetljivi na dejstvo vazodilatatora uključujući i inhibitore
fosfodiesteraze 5.
Prijavljeni su ozbiljni kardiovaskularni događaji vremenski povezani sa
primjenom vardenafila, uključujući iznenadnu smrt, tahikardiju, infarkt
miokarda, ventrikularnu tahiaritmiju, anginu pektoris i
cerebrovaskularne poremećaje (uključujući tranzitorni ishemijski atak i
cerebralno krvarenje). Većina pacijenata kod kojih su zabilježeni
navedeni događaji već je imala postojeće faktore kardiovaskularnog
rizika. Međutim, nije moguće sa sigurnošću utvrditi da li su ovi
događaji direktno povezani sa navedenim faktorima rizika, sa primjenom
vardenafila, sa seksualnom aktivnošću ili sa kombinacijom tih ili drugih
faktora.
Ljekovi za terapiju erektilne disfunkcije se moraju oprezno
primjenjivati kod muškaraca sa anatomskim anomalijama penisa (kao što su
angulacija, Peyroni-ovo oboljenje ili fibroza kavernoznog tijela), kao i
kod onih muškaraca kod kojih postoji predispozicija za nastajanje
prijapizma (npr. anomalija srpastih ćelija, multipli mijelom ili
leukemija).
Bezbjednost i efikasnost kombinacija Levitra film tableta sa Levitra
oralnim disperzibilnim tabletama ili sa drugim terapijama za erektilnu
disfunkciju nije ispitivana. Iz tog razloga se ne preporučuju ovakve
kombinacije.
Podnošljivost maksimalne doze od 20 mg film tableta može biti smanjena
kod starijih pacijenata (≥ 65 godina starosti) (vidjeti dio 4.2 i 4.8).
Istovremena primjena alfa-blokatora
Istovremena primjena vardenafila i alfa-blokatora može dovesti do
simptomatske hipotenzije kod nekih pacijenata s obzirom da oba imaju
vazodilatatorno dejstvo. Istovremena primjena vardenafila može se
započeti samo ako pacijenti koji primaju alfa-blokatore imaju stabilan
krvni pritisak. Kod pacijenata koji su na terapiji alfa-blokatorima i
imaju stabilan krvni pritisak, terapiju vardenafilom treba započeti
najnižom preporučenom početnom dozom od 5 mg film tableta. Vardenafil se
sa tamsulozinom ili alfuzosinom može primijeniti u bilo kom vremenskom
razmaku. Kada je vardenafil propisan istovremeno sa drugim
alfa-blokatorima, treba obratiti pažnju na potreban vremenski razmak
(vidjeti dio 4.5). Kod onih pacijenata koji su na terapiji optimalnom
dozom vardenafila, terapiju alfa-blokatorima treba započeti najnižom
dozom. Postepeno povećanje doze alfa-blokatora može biti povezanao sa
daljim sniženjem krvnog pritiska kod pacijenata koji uzimaju vardenafil.
Istovremena primjena inhibitora CYP 3A4
Istovremena primjena vardenafila i snažnih inhibitora CYP3A4 kao što su
itrakonazol i ketokonazol (oralni oblik) treba izbjegavati zbog veoma
visokih koncentracija vardenafila u plazmi, koje se javljaju kod ovakve
kombinacije (vidjeti dio 4.5. i 4.3.).
Prilagođavanje doze vardenafila može biti potrebno ukoliko se
istovremeno sa vardenafilom koristi umjereni inhibitori CYP 3A4 kao što
su eritromicin i klaritromicin (vidjeti dio 4.5. i 4.2.).
Očekuje se da će istovremeno uzimanje grejpfruta ili soka od grejpfruta
dovesti do povećanja koncentracije vardenafila u plazmi i treba ga
izbjegavati (vidjeti dio 4.5).
Uticaj na QTc interval
Uzimanje pojedinačnih oralnih doza vardenafila od 10 mg i 80 mg izazvalo
je produženje QTc intervala za prosječno 8 ms, odnosno 10 ms,
respektivno. Pojedinačna doza od 10 mg vardenafila primijenjenog
istovremeno sa 400 mg gatifloksacina, lijeka čija aktivna supstanca ima
sličan QT efekat, pokazala je da postoji kumulativan QTc efekat od 4 ms
u poređanju sa jednom ili drugom aktivnom supstancom primijenjenom
pojedinačno. Klinički uticaj ovih QT promjena nije poznat (vidjeti dio
5.1).
Klinički značaj ovih rezultata nije poznat i ne može se generalizovati
na sve pacijente pod svim okolnostima, jer ovi rezultati zavise od
prisutnih faktora rizika i individualne osjetljivosti. Ljekove koji mogu
uticati na produženje QTc intervala, uključujući i vardenafil treba
izbjegavati kod pacijenata kod kojih je prisutan neki od relevantnih
faktora rizika npr. hipokalemija, kongenitalno produženje QT intervala,
kao i kod istovremene primjene antiaritmika klase IA(npr. hinidin,
prokainamid) ili klase III (sotalol, amjodaron).
Uticaj na vid
Poremećaji vida i slučajevi nearterijske prednje ishemijske optičke
neuropatije (engl. Non-arteritic Anterior lschaemic Optic Neuropathy,
NAION), prijavljeni su tokom primjene lijeka Levitra ili drugih
inhibitora PDE5. Analize podataka iz opservacionih studija ukazuju na
povećan rizik od akutne NAION kod muškaraca sa erektilnom disfunkcijom
nakon izlaganja PDE5 inhibitorima kao što su vardenafil, tadalafil i
sildenafil (vidjeti dio 4.8). S obzirom da ovo može biti od značaja za
sve pacijente koji koriste vardenafil, pacijenta treba posavjetovati da
u slučaju iznenadnih smetnji u vidu, prestane sa uzimanjem lijeka
Levitra i odmah konsultuje ljekara (vidjeti dio 4.3).
Uticaj na krvarenje
In vitro ispitivanja na trombocitima čovjeka ukazuju da vardenafil sam
po sebi nema antiagregaciono djelovanje, ali u velikim koncentracijama
(većim od terapeutskih) potencira antiagregacijsko delovanje donora
azotnog oksida, natrijum nitroprusida. Kod ljudi, vardenafil nije uticao
na vreme krvarenja kad je primijenjen sam, niti pri istovremenoj
primjeni sa acetilsalicilnom kiselinom (vidjeti dio 4.5).
Nema bezbjednosnih podataka primjene vardenafila kod pacijenata sa
poremećajem krvarenja niti kod pacijenata sa aktivnim peptičkim ulkusom.
Iz tog razloga vardenafil treba primijeniti kod ovih pacijenata samo
nakon pažljive procjene odnosa korist-rizik.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Uticaj drugih ljekova na vardenafil
In vitro studije:
Vardenafil se prvenstveno metaboliše u jetri i to preko citohroma P450
(CYP), izoforme CYP3A4 i dijelom preko izoformi CYP3A5 i CYP2C. Zbog
toga inhibicija tih izoenzima može smanjiti klirens vardenafila.
In vivo studije:
Istovremena primjena inhibitora HIV proteaze indinavira (800 mg tri puta
dnevno), koji je snažan inhibitor CYP3A4 i vardenafila (10 mg film
tableta) dovela je do šesnaestostrukog povećanja PIK-a i sedmostrukog
povećanja C_(max) vardenafila. Poslije 24 časa koncentracija
vandernafila u plazmi je pala na približno 4% od maksimalne
koncentracije (C_(max)).
Istovremena primjena vardenafila (5 mg) i ritonavira (600 mg dva puta
dnevno) izazvala je trinaestostruko povećanje C_(max) vardenafila i
49-ostruko povećanje PIK₀₋₂₄ vardenafila. Ova interakcija posljedica je
blokade metabolizma vardenafila u jetri od strane ritonavira, koji je
snažan inhibitor CYP3A4, koji takođe inhibira i CYP2C9. Ritonavir je
značajno produžio poluvrijeme eliminacije vardenafila na 25.7 časova
(vidjeti dio 4.3.).
Istovremena primjena ketokonazola (200 mg), snažnog inhibitora CYP3A4, i
vardenafila (5 mg) dovela je do desetostrukog povećanja PIK-a i
četvorostrukog povećanja C_(max) vardenafila (vidjeti dio 4.4.).
Iako nijesu sprovedene specifične studije o interakcijama, može se
očekivati da i istovremena primjena ostalih snažnih inhibitora CYP3A4
(kao što je itrakonazol) povećava koncentraciju vardenafila u plazmi kao
i kod primjene ketokonazola. Zbog toga ne treba primjenjivati
istovremeno vardenafil sa snažnim inhibitorima CYP3A4 kao što su
itrakonazol i ketokonazol (oralni oblik) (vidjeti dio 4.3. i 4.4.). Kod
muškaraca starijih od 75 godina istovremena primjena vardenafila sa
itrakonazolom i ketokonazolom je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3.).
Istovremena primjena eritromicina (500 mg tri puta dnevno), koji je
CYP3A4 inhibitor, i vardenafila (5 mg) izazvala je četvorostruko
povećanje PIK-a i trostruko povećanje C_(max) vardenafila. Iako posebne
studije interakcije nijesu sprovedene, može se očekivati da će
istovremena primjena klaritromicina imati sličan uticaj na PIK i
C_(max.) Kada se primjenjuje u kombinaciji sa umjerenim inhibitorom
CYP3A4 kao što je eritromicin ili klaritromicin, može biti potrebno
prilagoditi doze vardenafila (vidjeti dio 4.2. i 4.4.). Cimetidin (400
mg dva puta dnevno), koji je nespecifični citrohrom P-450 inhibitor,
nije uticao na PIK i C_(max) vardenafila kod zdravih dobrovoljaca kojima
je istovremeno dat i vanrdenafil (20 mg).
Sok od grejpfruta, kao slab inhibitor CYP3A4 koji učestvuje u
metabolizmu u zidu crijeva, može izazvati umjereno povećanje nivoa
vardenafila u plazmi (vidjeti dio 4.4.).
Na farmokinetiku vardenafila (20 mg) nije uticala istovremena primjena
H2-antagoniste ranitidina (150 mg dva puta dnevno), digoksina,
varfarina, glibenklamida, alkohola (pri srednjoj maksimalnoj
koncentraciji alkohola u krvi od 73 mg/dl) niti jednokratna doza
antacida (magnezijum hidroksid / aluminijum hidroksid).
Iako posebne studije interakcija nijesu sprovedene za sve ljekove,
analiza populacione farmakokinetike pokazala je da na farmakokinetiku
vardenafila nemaju uticaj sljedeći istovremeno primijenjeni ljekovi:
acetilsalicilna kisjelina, ACE-inhibitori, beta-blokatori, slabi
inhibitori CYP3A4, diuretici i oralni antidijabetici (sulfonilurea i
metformin).
Uticaj vardenafila na druge ljekove
Nema podataka o interakciji vardenafila i nespecifičnih inhibitora
fosfodiesteraze kao što su teofilin i dipiridamol.
In vivo studije:
U studiji na 18 zdravih dobrovoljaca, vardenafil (10mg) primijenjivan u
različitim vrijemenskim intervalima u periodu od 1h do 24h prije
sublingvalne primjene nitroglicerina (0,4mg), nije potencirao efekat
sniženja krvog pritiska izazvanog primjenom nitroglicerina. Vardenafil
(20 mg film tableta) je potencirao sniženje krvnog pritiska izazvano
sublingvalnom primjenom nitroglicerola (0,4 mg) datog 1 - 4 sata poslije
vardenafila kod zdravih dobrovoljaca srednjih godina. Uticaj na krvni
pritisak se nije ispoljio kada je nitroglicerol davan 24 sata poslije
pojedinačne doze vardenafila od 20 mg. Međutim, nema podataka da
vardenafil potencira hipotenzivno dejstvo nitrata kod pacijenata, te je
istovremena primjena ovih ljekova kontraidikovana (vidjeti dio 4.3).
Nikorandil je hibrid supstance koja otvara kalcijumske kanale i nitrata.
Usljed prisustva nitratne komponente postoji mogućnost da se javi
ozbiljna interakcija sa vardenafilom.
S obzirom da monoterapija alfa-blokatorima može izazvati značajno
sniženje krvnog pritiska, posebno posturalnu hipotenziju i sinkopu,
rađene su studije o interakcijama kod istovremene primjene ovih ljekova
i vardenafila. U dve studije o interakcijama, na zdravim, normotenzivnim
dobrovoljcima, nakon prinudne titracije alfa-blokatorima, tamsulozinom
ili terazosinom do visokih doza, kod velikog broja ispitanika se javila
hipotenzija (u nekim slučajevima simptomatska) nakon istovremene
primjene vardenafila. Kod ispitanika na terapiji terazosinom,
hipotenzija se češće javljala ako su vardenafil i terazosin davani
istovremeno, nego u slučaju kada je doziranje bilo razdvojeno vremenskim
intervalom od 6 sati.
Prema rezultatima studija o interakcijama sprovedenim upotrebom
vardenafila kod pacijenata sa benignom hiperplazijom prostate (BPH) koji
su na terapiji tamsulozinom, terazosinom ili alfuzosinom:
- Kada je vardenafil (film tablete) primijenjen u dozama od 5, 10 ili 20
mg, kod stabilne terapije tamsulozinom, nije bilo simptomatskog
sniženja krvnog pritiska, mada je kod 3 od 21 pacijenta na terapiji
tamsulozinom evidentirano prolazno sniženje sistolnog krvnog pritiska
u stojećem stavu do ispod 85 mmHg.
- Kada je vardenafil primijenjen u dozi od 5 mg (film tablete),
istovremeno sa 5 ili 10 mg terazosina, kod jednog od 21 pacijenta se
javila simptomatska posturalna hipotenzija. Hipotenzija nije
primijećena u slučaju kada su 5 mg vardenafila i terazosin
primijenjeni u razmaku od 6 sati.
- Kada je vardenafil (film tablete) primijenjen u dozama od 5 ili 10 mg
uz postojeću stabilnu terapiju sa alfuzosinom, u poređenju sa
placebom, nije bilo simptomatskog sniženja krvnog pritiska.
Stoga se istovremena primjena vardenafila može započeti samo ako
pacijenti koji su na terapiji alfa-blokatorima imaju stabilan krvni
pritisak. Kod pacijenata koji su na terapiji alfa-blokatorima i imaju
stabilan krvni pritisak, terapiju vardenafilom treba započeti najnižom
preporučenom početnom dozom od 5 mg. Levitra se sa tamsulozinom ili
alfuzosinom može primjeniti u bilo kom vremenskom razmaku. Kada je
vardenafil propisan istovremeno sa drugim alfa-blokatorima, treba
obratiti pažnju na potreban vremenski razmak (vidjeti dio 4.4).
Kod istovremene primjene varfarina (25 mg) koga metaboliše CYP2C9 ili
digoksina (0.375 mg) sa vardenafilom (20 mg film tablete), nijesu se
ispoljile značajne interakcije. Relativna bioraspoloživost glibenklamida
(3.5 mg) nije se promijenila poslije istovremene primjene vardenafila
(20 mg). U posebnoj studiji, u kojoj je vardenafil (20 mg) davan
istovremeno sa nifedipinom (retard oblik, 30 ili 60 mg) pacijentima sa
hipertenzijom, javilo se dodatno smanjenje sistolnog krvnog pritiska u
ležećem stavu za oko 6 mm Hg i dijastolnog krvnog pritiska za 5 mmHg što
je praćeno povećanjem pulsa za 4 udara u minuti.
Kod istovremene primjene vardenafila (20 mg film tablete) i alkohola
(pri srednjoj maksimalnoj koncentraciji u krvi od 73 mg/dl), vardenafil
nije potencirao dejstvo alkohola na krvni pritisak i srčani ritam, niti
je alkohol uticao na farmakokinetiku vardenafila.
Vardenafil (10 mg) nije potencirao produženje vremena krvarenja koje je
izazvano acetilsalicilnom kisjelinom (2 x 81 mg).
Riociguat
Pretkiničke studije su pokazale aditivno sniženje sistemskog krvnog
pritiska kada su inhibitori fosfodiesteraze (PDE5) primijenjeni zajedno
sa riociguatom. U kliničkim studijama, pokazano je da riociguat pojačava
hipotenzivni efekat inhibitora fosfodiesteraze 5. Nije bilo dokaza o
povoljnom kliničkom efektu kombinovane primjene ovih ljekova u
ispitivanoj populaciji. Istovremena upotreba riociguata sa inhibitorima
fosfodiesteraze, uključujući vardenafil, je kontrainidikovana (vidjeti
dio 4.3).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Levitra nije namijenjena za upotrebu kod žena. Ne postoje studije o
primjeni vardenafila kod trudnica.
Ne postoje podaci o uticaju na plodnost.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije ispitivanja uticaja na psihofizičke
sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
Vrtoglavica i promjene vida, prijavljeni su u kliničkim studijama sa
vardenafilom, pa pacijenti treba da provjere kako reaguju na ljek
Levitra prije nego što započnu upravljanje motornim vozilom i rukovanje
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sažetak bezbjedosnosnog profila |
| |
| Prijavljena neželjena dejstva u kliničkim ispitivanjima primjene Levitra film tableta ili 10 mg oralnih |
| disperzibilnih tableta bila su generalno prolazna i blago do umjereno izražena. Najčešće neželjeno dejstvo koje se |
| javilo kod ≥ 10 % pacijenata je glavobolja. |
| |
| Tabelarni prikaz neželjenih reakcija |
| |
| Neželjena dejstva su navedena prema MedDRA učestalosti: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena |
| (≥1/1.000 do <1/100), rijetka (≥1/10.000 do <1/1.000) i incidenca nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu |
| dostupnih podataka). |
| |
| U okviru svake kategorije učestalosti neželjena dejstva su data po opadajućem stepenu opasnosti. |
| |
| Prijavljena su sljedeća neželjena dejstva: |
| |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Klasa organskog | Veoma | Česta | Povremena | Rijetka | Incidenca | |
| | sistema | česta | | | | nepoznata (ne | |
| | | | (>1/100, | (>1/1000, i | (>1/10000, <1/1000) | može se | |
| | | (≥ 1/10) | <1/10) | <1/100) | | procijeniti na | |
| | | | | | | osnovu | |
| | | | | | | dostupnih | |
| | | | | | | podataka) | |
| +:===================+:===========+:============+:===================+:==========================+:===============+ |
| | Infekcije i | | | | Konjunktivitis | | |
| | infestacije | | | | | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Poremećaji imunog | | | Alergijski edem i | Alergijske reakcije | | |
| | sistema | | | angioedem | | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Psihijatrijski | | | Poremećaj sna | Uznemirenost | | |
| | poremećaji | | | | | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Poremećaji nervnog | Glavobolja | Vrtoglavica | Somnolencija | Sinkopa | Cerebralno | |
| | sistema | | | | | krvarenje | |
| | | | | Parestezija i | Epileptički napadi | | |
| | | | | dizestezija | | | |
| | | | | | Amnezija | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | Tranzitorni ishemijski | | |
| | | | | | atak | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Poremećaji oka | | | Poremećaji vida | Povišen očni pritisak | Nearterijska | |
| | | | | | | prednja | |
| | | | | Okularna | Pojačana lakrimacija | ishemijska | |
| | | | | hiperemija | | optička | |
| | | | | | | neuropatija | |
| | | | | Izobličena | | | |
| | | | | percepcija boja | | Oslabljen vid | |
| | | | | | | | |
| | | | | Bol i neprijatnost | | | |
| | | | | u oku | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | Fotofobija | | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Poremećaji uha i | | | Tinitus | | Iznenadna | |
| | centra za | | | | | gluvoća | |
| | ravnotežu | | | Vertigo | | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Kardiološki | | | Tahikardija | Infarkt miokarda | Iznenadna smrt | |
| | poremećaji | | | Palpitacije | Ventrikularne | | |
| | | | | | tahiaritmije | | |
| | | | | | | | |
| | | | | | Angina pektoris | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Vaskularni | | Crvenilo | | Hipertenzija | | |
| | poremećaji | | | | | | |
| | | | | | Hipotenzija | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Respiratorni, | | Nazalna | Dispneja | Epistaksa | | |
| | torakalni i | | kongestija | | | | |
| | medijastinalni | | | Kongestija sinusa | | | |
| | poremećaji | | | | | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Gastrointestinalni | | Dispepsija | Gastro-ezofagealna | | | |
| | poremećaji | | | refluksna bolest | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | Gastritis | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | Gastrointestinalni | | | |
| | | | | i abdominalni bol | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | Dijareja | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | Povraćanje | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | Mučnina | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | Suva usta | | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Hepatobilijarni | | | Povišen nivo | Povišen nivo | | |
| | poremećaji | | | transaminaza | gama-glutamil-transferaza | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Poremećaji kože i | | | Eritem | Fotosenzitivne reakcije | | |
| | subkutanog tkiva | | | | | | |
| | | | | Raš | | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Poremećaji | | | Bol u leđima | | | |
| | mišićno-skeletnog, | | | | | | |
| | vezivnog i | | | Povišen nivo | | | |
| | koštanog tkiva | | | kreatin | | | |
| | | | | fosfokinaze | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | Mialgija | | | |
| | | | | | | | |
| | | | | Povećan mišićni | | | |
| | | | | tonus i ukočenost | | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Poremećaji | | | | | Hematurija | |
| | renalnog i | | | | | | |
| | urinarnog sistema | | | | | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Poremećaji | | | Produžena erekcija | Prijapizam | Krvarenje iz | |
| | reproduktivnog | | | | | penisa | |
| | sistema i na | | | | | | |
| | dojkama | | | | | Hematospermija | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| | Opšti poremećaji i | | | Generalno loš | Bol u grudima | | |
| | reakcije na mjestu | | | osjećaj | | | |
| | primjene | | | | | | |
| +--------------------+------------+-------------+--------------------+---------------------------+----------------+ |
| |
| Opis određenih neželjenih reakcija |
| |
| Krvarenje iz penisa, hematospermija i hematurija prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima i tokom spontanog |
| postmarketinškog prijavljivanja kod upotrebe svih PDE5 inhibitora, uključujući i vardenafil. |
| |
| Sa primjenom doze od 20 mg Levitra film tableta kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) bila je veća učestalost |
| glavobolja (16,2 % naspram 11,8 %) i vrtoglavice (3,7 % naspram 0,7 %) u odnosu na mlađe pacijente (< 65 godina). |
| Generalno, učestalost neželjenih dejstava (posebno vrtoglavice) je bila neznatno viša kod pacijenata koji su |
| prethodno imali hipertenziju. |
+=====================================================================================================================+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U studijama na zdravim dobrovoljcima, pojedinačne doze do 80 mg
vardenafila (film tablete) dnevno, nijesu izazvale teška neželjena
dejstva.
Kad je vardenafil primjenjivan u većim dozama i češće nego što je
preporučeno (40 mg film tablete 2 puta dnevno), dolazilo je do pojave
jakih bolova u leđima, koji nijesu bili povezani sa oštećenjem nerava i
mišića.
Za liječenje predoziranja primjenjuje se simptomatska terapija. Ne
očekuje se da renalna dijaliza ubrzava klirens vardenafila, jer se lijek
vezuje za proteine plazme u velikom procentu, te se ne izlučuje značajno
mokraćom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Urološki ljekovi, Ljekovi koji se koriste kod
erektilne disfunkcije.
ATC kod: G04BE09
Vardenafil je oralna terapija za poboljšanje erektilne funkcije kod
muškaraca sa erektilnom disfunkcijom. Uz postojanje seksualne
stimulacije, uspostavlja poremećenu erektilnu funkciju povećavajući
dotok krvi u penis.
Erekcija penisa je hemodinamski proces. Usljed seksualne stimulacije
oslobađa se azot-oksid, koji aktivira enzim gvanilat ciklazu, što dovodi
do povećavanja nivoa cikličnog gvanozin monofosfata (cGMP) u korpus
karvenozumu. Ovo dovodi do relaksacije glatkih mišića i na taj način
povećava dotok krvi u penis. Nivo cGMP regulisan je stepenom sinteze
preko gvanilat ciklaze i stepenom degradacije preko cGMP
hidrolizirajućih fosfodiesteraza (PDEs).
Vardenafil je jak i selektivan reverzibilni inhibitor cGMP specifične
fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5), najvažnije PDE u humanom korpus
kavernozumu. Vardenafil jako potencira djelovanje endogenog azot-oksida
u korpus kavernozumu preko inhibicije PDE5. Kada se nakon seksualne
stimulacije oslobodi azot-oksid, inhibicijom fosfodiesteraze tipa 5
(PDE5) vardenafil povećava nivo cGMP u korups kavernozumu. Seksualna
stimulacija je stoga neophodna da bi vardenafil ispoljio svoje
terapeutsko dejstvo.
In vitro studije su pokazale da vardenafil ima jače dejstvo na PDE5 nego
na druge poznate fosfodiesteraze (> 15 puta u odnosu na PDE6, > 130 puta
nego na PDE1, > 300 puta u odnosu na PDE 11, i > 1000 puta u odnosu na
PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10).
U studiji penilne pletizmografije (RigiScan), vardenafil 20 mg je doveo
do erekcije koja se smatra dovoljnom za penetraciju (60% rigidnosti po
RigiScan-u) kod nekih muškaraca najranije 15 minuta nakon uzimanja.
Ukupni odgovor na vardenafil ovih ispitanika bio je statistički
značajan, u poređenju sa placebom, 25 min nakon davanja.
Vardenafil izaziva blago i prolazno sniženje krvnog pritiska koje, u
većini slučajeva, nema klinički značaj. Srednje maksimalno sniženje
sistolnog krvnog pritiska u ležećem stavu nakon davanja 20 mg i 40 mg
vardenafila iznosilo je 6.9 mm Hg za 20 mg odnosno 4.3 mm Hg za 40 mg, u
poređenju sa placebom. Ovi efekti su u saglasnosti sa vazodilatatornim
efekatima inhibitora PDE5 i vjerovatno su posljedica povećanog nivoa
cGMP u vaskularnim glatkomišićnim ćelijama. Pojedinačne i višestruke
oralne doze vardenafila do 40 mg nijesu izazvale klinički relevantne
promjene EKG-a zdravih muških dobrovoljaca.
U dvostruko slijepoj, crossover, randomizovanoj studiji na 59 zdravih
muškaraca poređeni su efekti na QT interval nakon pojedinačne doze
vardenafila (10 mg i 80 mg), sildenafila (50 mg i 400 mg) i placeba.
Moksifloksacin (400 mg) je uključen kao aktivna interna kontrola. Efekti
na QT interval su mjereni 1 sat nakon doziranja (prosječan t_(max) za
vardenafil). Primarni cilj ove studije bio je isključivanje efekta većeg
od 10 ms (tj. da se demonstrira izostanak efekta) nakon pojedinačne
oralne doze vardenafila od 80 mg na QTc interval poređeno sa placebom,
mjereno pomoću promjene Fridericia korekcione formule (QTcF= QT/RR1/3),
gledano od bazne linije 1 sat nakon doziranja. Rezultati sa vardenafilom
pokazuju porast QTc intervala (Fridericia ) od 8 ms (90% CI: 6-9) i 10
ms (90% CI: 8-11) pri 10 mg i 80 mg vardenafila u poređenju sa placebom,
kao i porast QTci od 4 ms (90% CI: 3-6) i 6 ms (90% CI: 4-7) pri dozama
od 10 mg i 80 mg u poređenju sa placebom, jedan sat nakon doziranja. Pri
t_(max), samo je srednja promjena QTcF vardenafila 80 mg bila izvan
studijom ustanovljenog limita (prosječno 10 ms 90 % CI: 8-11).
Korišćenjem individualne korekcione formule, nijedna od vrijednosti nije
bila izvan limita.
U posebnoj postmarketinškoj studiji na 44 zdrava dobrovoljca,
primijenjene su pojedinačne doze od 10 mg i 50 mg sildenafila sa 400 mg
gatifloksacina, lijeka sa sličnim QT efektom. I vardenafil i sildenafil
su pokazali kumulativan Fridericia QTc efekat (vardenafil: 4 ms,
sildenafil: 5 ms) u poređenju sa monoterapijom jednim ili drugim
lijekom. Klinički uticaj ovih QT promjena nije poznat.
Ostale informacije o kliničkim ispitivanjima sa Levitra 10 mg oralnim
disperzibilnim tabeltama
Efikasnost i bezbjednost Levitra 10 mg oralnih disperzibilnih tableta je
posebno dokazana u širokoj populaciji tokom dva ispitivanja koja su
uključila 701 randomizovanog pacijenta sa erektilnom disfunkcijom koji
su bili na terapiji do 12 nedjelja. Pacijente u prethodno definisanim
podgrupama su činili stariji pacijenti (51%), pacijenti sa dijabetes
melitusom (29%), dislipidemijom (39%) i hipertenzijom (40%).
Na osnovu podataka iz dva ispitivanja sa Levitra 10 mg oralnim
disperzibilnim tabletama, IIEF-EF domen skorovi su bili značajno viši sa
Levitra 10 mg oralnim disperzibilnim tabletama u odnosu na placebo.
Od svih seksualnih pokušaja u kliničkim ispitivanjima u 71% slučajeva
bila je uspješna penetracija u poređenju sa 44% od ukupnog broja
pokušaja u grupi koja je dobijala placebo. Ovi rezultati su se
reflektovali i na podgrupe, pa je procenat uspješnih penetracija bio kod
starijih pacijenata (65%), kod pacijenata sa dijabetes melitusom (63%),
pacijenti sa dislipidemijom (66%) i hipertenzijom (70%).
Oko 63% od svih prijavljenih seksualnih pokušaja uz korišćenje Levitra
10 mg oralnih disperzibilnih tableta bilo je uspješno u smislu održanja
erekcije u poređenju sa 26% od svih placebo kontrolisanih seksualnih
pokušaja. U prethodno definisanim podgrupama 57 % (stariji pacijenati),
56% (pacijenti sa dijabetes melitusom), 59% (pacijenti sa
dislipidemijom) i 60% (pacijenti sa hipertenzijom) od ukupno
prijavljenih pokušaja uz korišćenje Levitra 10 mg oralnih disperzibilnih
tableta je bilo uspješno u smislu održanja erekcije.
Ostale informacije o kliničkim ispitivanjima
Tokom kliničkih studija, vardenafil je davan kod više od 17.000
muškaraca sa erektilnom disfunkcijom (ED), starosti 18-89 godina od
kojih su mnogi imali i multipli komorbiditet. Više od 2.500 pacijenata
tretirano je vardenafilom 6 mjeseci i duže. Od njih, 900 je bilo
liječeno godinu dana ili duže
Grupe ispitanika su činili: stari pacijenti (22%), pacijenti sa
hipertenzijom (35%), dijabetičari (29%), pacijenti sa ishemijskom
bolesti srca i drugim kardiovaskularnim oboljenjima (7%), pacijenti sa
hroničnim plućnim bolestima (5%), pacijenti sa hiperlipidemijom (22%),
pacijenti sa depresijom (5%), pacijenti kod kojih je izvršena radikalna
prostatektomija (9%). Studijom nijesu adekvatno predstavljeni: stari
(preko 75 godina starosti, 2.4%) i pacijenti u određenim
kardiovaskularnim stanjima (vidjeti dio 4.3). Kliničke studije na
pacijentima sa bolestima CNS (osim povrede kičmene moždine), pacijentima
sa težim oblicima disfunkcije bubrega ili jetre, pacijentima koji su
pretrpjeli hirurški zahvat u predjelu karlice (osim nekih oblika
prostatektomije), pacijentima sa povredama, pacijentima na
radioterapiji, pacijentima sa oslabljenom seksualnim nagonom ili sa
anatomskim deformitetima penisa, nijesu izvođene.
U toku osnovnih ispitivanja, liječenje vardenafilom (film tabletama) je
dovelo do poboljšanja erektilne funkcije u poređenju sa placebom. Kod
malog broja pacijenata koji su pokušali polni odnos 4 ili 5 sati nakon
uzimanja lijeka stepen uspješnosti penetracije i održavanja erekcije bio
je konstantno veći nego za placebo.
U toku tromjesečne, dozno fiksirane studije, o efikasnosti vardenafila
(film tablete) na velikoj populaciji muškaraca sa erektilnom
disfunkcijom, 68% (5 mg), 76% (10 mg) i 80% (20 mg) pacijenata je
uspjelo da ostvari uspješnu penetraciju (SEP2) u poređenju sa 49% onih
koji su dobili placebo. Sposobnost da održi erekciju (SEP3) u ovoj
velikoj populaciji pacijenata sa ED, zabilježena je kod 53% (5 mg), 63%
(10 mg) i 65% (20 mg) ispitanika u poređenju sa 29% onih koji su dobili
placebo.
Obradom podataka iz glavnih studija o efikasnosti vardenafila,
zastupljenost pacijenata koji su imali uspješnu penetraciju pod dejstvom
vardenafila bila je sljedeća: erektilna disfunkcija psihogenog porekla
(77 - 87%), mješana erektilna disfunkcija (69 - 83%), erektilna
disfunkcija organskog porekla (64 - 75%), stara lica (52 - 75%),
ishemijska bolest srca (70 - 73%), hiperlipidemija (62 - 73%), hronične
bolesti pluća (74 - 78%), depresija (59- 69%) i pacijenti koji su
istovremeno bili na terapiji antihipertenzivima (62 - 73%).
U kliničkim studijama na pacijentima oboljelim od diabetes mellitus-a,
vardenafil, u dozama od 10 mg i 20 mg, je značajno, u odnosu na placebo,
povećao sposobnost za postizanje i održavanje erekcije dovoljno dugo za
uspješan seksualni odnos i rigidnost penisa. Procentualno izražena
sposobnost za postizanje i održavanje erekcije nakon tri mjeseca
tretmana bila je zastupljena u 61 % i 49 % za 10 mg i 64 % i 54 % za 20
mg, u poređenju sa 36 % i 23 % kod placeba.
U kliničkoj studiji kod pacijenata, kod kojih je rađena prostatektomija,
vardenafil je značajno poboljšao erektilnu funkciju, sposobnost
postizanja i održavanja stanja erekcije dovoljno dugo za uspješan
seksualni odnos i rigidnost penisa, u poređenju sa placebom, pri dozama
od 10 i 20 mg. Procentualno izražena sposobnost za postizanje i
održavanje erekcije bila je 47 % i 37 % za 10 mg i 48 % i 34 % za 20 mg,
u poređenju sa 22 % i 10 % kod placeba, nakon tromjesečnog tretmana.
U kliničkom ispitivanju sa fleksibilnom dozom kod pacijenata sa povredom
kičmene moždine, vardenafil je značajno popravio erektilnu funkciju,
sposobnost postizanja i održavanje erekcije dovoljno dugo za uspješan
seksualni odnos i rigidnost penisa, u poređenju sa placebom. Broj
pacijenata koji su ponovo imali normalnu erektilnu funkciju (≥26) je bio
53 % kod vardenafila u poređenju sa 9 % kod placeba. Kod pacijenata koji
su imali tromjesečni tretman i koji su bili klinički i statistički
značajni (p<0.001), procentualno izražena sposobnost postizanja i
održavanje erekcije je bila 76 % i 59 % za vardenafil u poređenju sa 41
% i 22 % za placebo.
Bezbjednost i efikasnost upotrebe vardenafila je dokazana i u
dugotrajnim kliničkim studijama.
5.2. Farmakokinetički podaci
Studije bioekvivalence su pokazale da Levitra 10 mg oralne disperzibilne
tablete nijesu bioekvivalentne sa Levitra 10 mg film tabletama. Prema
tome, oralne disperzibilne tablete ne treba koristiti kao ekvivalentne
Levitra 10 mg film tabletama.
Resorpcija
Iz Levitra film tableta, vardenafil se brzo resorbuje, a maksimalna
koncentracija u krvi kod nekih muškaraca postiže se već poslije 15
minuta od primjene. Međutim, u 90 % slučajeva, maksimalna koncentracija
u krvi postiže se za 30 do 120 minuta (prosječno 60 minuta) poslije
oralne primjene na prazan želudac. Prosječna apsolutna oralna
bioraspoloživost vardenafila iznosi 15 % od unijete doze. Nakon oralne
doze, PIK i C_(max) ispoljavaju dozno zavisno povećanje u okviru
preporučenog doznog raspona (5 –20 mg).
Ukoliko se Levitra film tablete uzimaju sa vrlo masnim obrokom (sadržaj
od 57% masti), stepen resorpcije se smanjuje uz produženje srednjeg
t_(max) za 1 sat i smanjenje srednje C_(max) za 20 %. PIK vardenafila
ostaje nepromijenjen. Poslije obroka koji sadrži do 30 % masti, brzina i
stepen resorpcije vardenafila (t_(max), C_(max) i PIK) ostaju
nepromijenjeni u poređenju sa uzimanjem vardenafila na prazan stomak.
Vardenafil se brzo resorbije nakon primjene Levitra 10 mg oralnih
disperzibilnih tableta bez vode. Prosječno vrijeme za postizanje C_(max)
varira između 45 do 90 minuta, što je slično ili je vrlo malo odloženo
(za 8 do 45 min) u poređenju sa film tabletama. Srednji PIK vardenafila
je povećan za 21 do 29% (muškarci srednjih godina i stariji pacijenti sa
ED) ili 44% (mlađih zdravih osoba) sa 10 mg oralnih disperzibilnih
tableta u poređenju sa film tabletama kao rezultat lokalne oralne
resorpcije male količine lijeka u usnoj šupljini. Nema konzistentne
razlike u srednjoj C_(max) između oralnih disperzibilnih tableta i film
tableta.
Prilikom uzimanja Levitra oralnih disperzibilnih tableta sa vrlo masnim
obrokom, nije primijećen uticaj na PIK i t_(max), dok je C_(max) za
vardenafil smanjen za 35% u stanju sitosti. Bazirano na ovim rezultatima
Levitra 10 mg oralne disperzibilne tablete se mogu uzeti nezavisno od
obroka, sa ili bez hrane.
Ukoliko se Levitra 10 mg oralne disperzibilne tablete uzmu sa vodom, PIK
se smanjuje za 29%, C_(max) ostaje isto i srednja vrijednost t_(max) se
skaćuje za 60 minuta u poređenju sa uzetim lijekom bez vode. Vardenafil
10 mg oralne disperzibilne tablete moraju se uzimati bez tečnosti.
Distribucija
Srednji volumen distribucije u stanju ravnoteže za vardenafil iznosi 208
l, što ukazuje da se distribuira u tkiva. Vardenafil i njegov najvažniji
metabolit (M1) imaju visok afinitet za vezivanje za proteine plazme (oko
95 % za vardenafil ili M1). Vezivanje za proteine vardenafila kao i M1
zavisi od ukupne koncentracije lijeka.
Mjerenje koncentracije vardenafila u sjemenoj tečnosti zdravih osoba, 90
minuta poslije upotrebe, pokazuje da se u sjemenoj tečnosti može naći do
0.00012 % od ukupne primijenjene doze.
Metabolizam
Vardenafil iz Levitra film tableta se prevashodno metaboliše u jetri uz
pomoć 3A4 izoforme citohroma P450 (CYP), uz izvjesno učešće izoformi
CYP3A5 i CYP2C9.
Kod ljudi, glavni metabolit vardenafila (M1) rezultat je deetilacije
vardenafila i zatim podliježe daljem metabolizmu, sa poluvremenom
eliminacije od oko 4 sata. Jedan deo metabolita M1 se nalazi u
cirkulaciji u obliku glukuronida. Metabolit M1 pokazuje fosfodiesteraznu
selektivnost, slično kao i vardenafil u in vitro uslovima. Selektivnost
M1 iznosi približno 28 % od selektivnosti vardenafila, te M1 doprinosi
ukupnoj efikasnosti vardenafila sa oko 7 %.
Prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije vardenafila kod pacijenata
koji uzimaju Levitra 10 mg oralne disperzibilne tablete je između 4 i 6
sati. Poluvrijeme eliminacije metabolita M1 je između 3 i 5 sati, slično
kao i kod matičnog lijeka.
Eliminacija
Ukupni klirens vardenafila iznosi 56 l/h, uz terminalno vrijeme
polueliminacije 4 – 5 sati. Nakon oralne primjene, vardenafil se
izlučuje u obliku metabolita, najviše fecesom (u prosjeku 91 – 95 %
primijenjene doze), a u manjoj mjeri urinom (u prosjeku 2 – 6 %
primijenjene doze).
Farmakokinetika kod određenih grupa pacijenata
Stara lica
Hepatični klirens vardenafila kod zdravih, starijih dobrovoljaca (sa
više od 65) bio je smanjen u poređenju sa mlađim, zdravim dovrovoljcima
(18 – 45 godina). Kod prosječnih starijih muškaraca koji su uzimali
Levitra film tablete PIK se povećao za 52 % a C_(max) za 34 % u odnosu
na mlađe dobrovoljce (vidjeti dio 4.2).
Kod starijih pacijenata (preko 65 godina) koji su uzimali Levitra oralne
disperzibilne tablete PIK vardenafila se povećao za 31 do 39%, a C_(max)
za 16 do 21%, u poređenju sa pacijentima mlađim od 45 godina. Za
vardenafil nije utvrđeno da se kumulira u plazmi kod pacijenata mlađih
od 45 godina, niti kod starijih od 65 godina, niti nakon uzimanja jedne
tablete kao dnevne doze Levitra 10 mg oralnih disperzibilnih tableta
tokom perioda od deset dana.
Pacijenti sa insuficijencijom bubrega
Kod osoba sa blagom do umjerenom insuficijencijom bubrega (klirens
kreatinina 30 – 80 ml/min), farmakokinetika vardenafila bila je slična
normalnoj bubrežnoj funkciji koja je zabijeležena kod zdravih
dobrovoljaca. Kod dobrovoljaca sa teškom insuficijencijom bubrega
(klirens kreatinina < 30 ml/min), srednji PIK je bio povišen za 21 % a
C_(max) smanjen za 23 %, u odnosu na zdrave dobrovoljce bez oštećenja
funkcije bubrega. Nije utvrđena statistički značajna korelacija između
klirensa kreatina i izloženosti djelovanju vardenafila (PIK i C_(max))
(vidjeti dio 4.2). Kod pacijenata koji su na dijalizi, nijesu rađene
farmakokinetičke studije sa vardenafilom (vidjeti dio 4.3).
Pacijenti sa insuficijencijom jetre
Kod pacijenata sa blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child –
Pugh A i B), klirens vardenafila bio je smanjen proporcionalno stepenu
oštećenja jetre. Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre (Child
– Pugh A), vrijednosti PIK i C_(max) povećane su za 17 %, odnosno 22 %,
u poređenju sa ovim vrijednostima kod zdravih dobrovoljaca. Pacijenti sa
umjerenom insuficijencijom jetre (Child – Pugh B), imali su povećanje
PIK i C_(max) za 160 %, odnosno 133 %, u poređenju sa ovim vrijednostima
kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti dio 4.2). Nema podataka za
farmakokinetiku vardenafila kod pacijenata sa teškom insuficijencijom
jetre (Child – Pugh C) (vidjeti dio 4.3).
Dodatne informacije
In vitro podaci ukazuju na to da efekti vardenafila na supstrate
P-glikoproteina osjetljivije od digoksina ne mogu biti isključeni.
Dabigatran eteksilat je primjer za visoko osjetljive intestinalne
supstrate P-glikoproteina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neklinički podaci zasnovani na konvencionalnim studijama bezbjednosne
farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti,
karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti, pokazuju da nema
posebnog rizika po ljude
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
LEVITRA 10 mg, 20 mg, film tablete:
Jezgro tablete:
krospovidon
magnezijum stearat
celuloza, mikrokristalna
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Film obloga:
makrogol 400
hipromeloza
titan dioksid (E171)
gvožđe (III) oksid žuti (E172)
gvožđe (III) oksid crveni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Lijek se ne smije koristiti poslije roka upotrebe označenog na
pakovanju.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ne postoje posebni zahtjevi za uslove čuvanja lijeka.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
LEVITRA^(®), 10 mg, film tableta:
PP/aluminijumski blisteri u kartonskim kutijama sa 2 tablete.
LEVITRA^(®), 20 mg, film tableta:
PP/aluminijumski blisteri u kartonskim kutijama sa 2 tablete.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljen lijek uništiti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o., Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna
Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
LEVITRA^(®), 10 mg, film tableta, 2 film tablete: 2030/22/2842 - 8020
LEVITRA^(®), 20 mg, film tableta, 2 film tablete: 2030/22/2844 - 8021
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 26.02.2010. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 15.11.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2022. godine