Levetiracetam uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Levetiracetam HF, 100 mg/ml, oralni rastvor
INN: levetiracetam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml oralnog rastvora sadrži 100 mg levetiracetama.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedan ml oralnog rastvora sadrži 2,5 mg metil parahidroksibenzoata
(E218) i 300 mg maltitola, tečnog (E965).
Ovaj lijek sadrži 0,0016 mg benzil alkohola i manje od 1 mmol (23 mg)
natrijuma u 1 ml oralnog rastvora.
Za listu svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Oralni rastvor.
Bistar rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Levetiracetam HF je indikovan kao monoterapija u liječenju
parcijalnih iznenadnih napada sa ili bez sekundarne generalizacije kod
odraslih i adolescenata iznad 16 godina starosti sa
novodijagnostikovanom epilepsijom.
Lijek Levetiracetam HF je indikovan kao dodatna terapija:
- u liječenju parcijalnih napada sa ili bez sekundarne generalizacije
kod odraslih, adolescenata, djece i odojčadi iznad 1 mjeseca starosti,
sa epilepsijom.
- u liječenju miokloničnih napada kod odraslih i adolescenata iznad 12
godina starosti sa juvenilnom miokloničnom epilepsijom.
- u liječenju primarno generalizovanih tonično-kloničnih napada kod
odraslih i adolescenata iznad 12 godina starosti sa idiopatskom
generalizovanom epilepsijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Parcijalni napadi
Preporučena doza za doziranje za monoterapiju (od 16 godina starosti) i
dodatnu terapiju je ista, kao što je navedeno u nastavku.
Sve indikacije
Odrasli (≥ 18 godina) i adolescenti (12 do 17 godina) težine 50 kg i
više
Početna terapijska doza je 500 mg dva puta dnevno. Ovom dozom se može
početi od prvog dana liječenja. Međutim, na osnovu procjene ljekara o
smanjenju napada u odnosu na moguća neželjena dejstva može se propisati
manja početna doza od 250 mg dva puta dnevno. Nakon dvije nedjelje, doza
se može povećati na 500 mg dva puta dnevno.
U zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti, dnevna doza se može
povećati do 1500 mg dva puta dnevno. Doza se može povećavati ili
smanjivati za po 250 mg ili 500 mg dva puta dnevno svake dvije do četiri
nedelje.
Adolescenti (12 do 17 godina) tjelesne mase 50 kg ili više i djeca od 1.
mjeseca starosti
Ljekar bi trebalo da propiše najpogodniji farmaceutski oblik, vrstu
pakovanja i jačinu lijeka u skladu s tjelesnom masom, životnom dobi i
dozom. Pogledati dio Pedijatrijska populacija za prilagođavanje doze na
osnovu tjelesne težine.
Prekid terapije
Ako treba prekinuti terapiju levetiracetamom, preporučuje se postepeni
prekid (npr. kod odraslih i adolescenata tjelesne mase veće od 50 kg:
smanjenje za 500 mg dva puta dnevno na svake dvije do četiri nedjelje;
kod odojčadi starije od 6 mjeseci, djece i adolescenata tjelesne mase
manje od 50 kg: smanjenje doze ne smije biti veće od 10 mg/kg dva puta
dnevno svake dvije nedjelje; kod odojčadi (mlađe od 6 mjeseci):
smanjenje doze ne smije biti veće od 7 mg/kg dva puta dnevno svake dvije
nedjelje).
Posebne grupe pacijenata
Stariji (65 godina i stariji)
Podešavanje doze je preporučeno kod starijih pacijenata sa oštećenom
renalnom funkcijom (pogledati dio ,,Pacijenti sa renalnom
insuficijencijom’’)
Pacijenti sa renalnom insuficijencijom
Dnevna doza se mora prilagoditi u zavisnosti od stanja bubrežne
funkcije.
Za odrasle pacijente izračunati dozu po priloženoj tabeli, datoj u
nastavku. Da bi se koristitila tabela doziranja, prethodno je potrebno
kod pacijenta procijeniti klirens kreatinina (CLcr) u mL/min. Klirens
kreatinina (u mL/min) može se procijeniti na osnovu određivanja
vrijednosti serumskog kreatinina (mg/dL) kod odraslih i adolescenata sa
tjelesnom masom od 50 kg i višom, uz primjenu sljedeće formule:
[140- uzrast (godine)] x tjelesna masa (kg)
Clcr (mL/min) = ---------------------------------------------------- x
(0,85 za žene)
72 x serumski kreatinin (mg/dL)
Zatim se Clcr podešava u odnosu na tjelesnu površinu (BSA- Body Surface
Area) na sljedeći način:
CLcr (mL/min)
Clcr (mL/min/1,73 m²) = ------------------------- x 1,73
BSA pacijenta (m²)
Prilagođavanje doziranja kod odraslih pacijenata i adolescenata sa
renalnom insuficijencijom i tjelesnom masom većom od 50 kg:
------------------------------------------------------------------------
Grupa Klirens kreatinina Doza i učestalost
(mL/min/1,73m²) primjene
----------------------- ------------------------ -----------------------
normalna > 80 500-1500 mg dva puta
dnevno
blaga 50-79 500-1000 mg dva puta
dnevno
umjerena 30-49 250-750 mg dva puta
dnevno
teška < 30 250-500 mg dva puta
dnevno
Pacijenti sa bolešću ------- 500-1000 mg jednom
bubrega u terminalnoj dnevno ⁽²⁾
fazi koji su na
dijalizi ⁽¹⁾
------------------------------------------------------------------------
(1)prvog dana liječenja levetiracetamom se preporučuje udarna doza od
750 mg
(2)poslije dijalize preporučuje se dodatna doza od 250 do 500 mg
Kod djece sa renalnom insuficijencijom, dozu levetiracetama je potrebno
prilagoditi u zavisnosti od renalne funkcije jer je klirens lijeka
povezan sa renalnom funkcijom. Ova preporuka je zasnovana na rezultatima
studije sprovedene kod odraslih pacijenata sa renalnom insuficijencijom.
Klirens kreatinina (u ml/min/1,73 m²) se može procijeniti na osnovu
serumskog kreatinina (mg/dl), kod mladih adolescenata, djece i odojčadi,
koristeći sljedeću formulu (Schwartz-ova formula):
Visina (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73m²) = ---------------------------------
Serumski kreatinin (mg/dl)
ks = 0,45 kod odojčadi rođenih u terminu, do 1 godine starosti;
ks = 0,55 kod djece mlađe od 13 godina starosti i adolescenata ženskog
pola;
ks = 0,7 kod adolescenata muškog pola.
Prilagođavanje doziranja kod odojčadi, djece i adolescenata sa tjelesnom
masom manjom od 50 kg sa oštećenjem bubrežne funkcije:
+-------------+--------------+----------------------------------------------+
| Grupa | Klirens | Doza i učestalost primjene ⁽¹⁾ |
| | kreatinina | |
| | (mL/min/1,73 | |
| | m²) | |
| | +----------------------+-----------------------+
| | | Odojčad od 1 do | Odojčad od 6 do 23 |
| | | manje od 6 mjeseci | mjeseca, djeca i |
| | | | adolescenti sa |
| | | | tjelesnom masom |
| | | | manjom od 50 kg |
+:============+:=============+:=====================+:======================+
| normalna | ≥ 80 | 7 do 21 mg/kg (0,07 | 10-30 mg/kg (0,10 do |
| | | do | |
| | | | 0,30 ml/kg) |
| | | 0,21 ml/kg) | |
| | | | dva puta dnevno |
| | | dva puta dnevno | |
+-------------+--------------+----------------------+-----------------------+
| blaga | 50-79 | 7 do 14 mg/kg (0,07 | 10-20 mg/kg (0,10 do |
| | | do | |
| | | | 0,20 ml/kg) |
| | | 0,14 ml/kg) | |
| | | | dva puta dnevno |
| | | dva puta dnevno | |
+-------------+--------------+----------------------+-----------------------+
| umjerena | 30-49 | 3,5 do 10,5 mg/kg | 5-15 mg/kg (0,05 do |
| | | (0,035 do | |
| | | | 0,15 ml/kg) |
| | | 0,105 ml/kg) | |
| | | | dva puta dnevno |
| | | dva puta dnevno | |
+-------------+--------------+----------------------+-----------------------+
| teška | < 30 | 3,5 do 7 mg/kg | 5-10 mg/kg (0,05 do |
| | | (0,035 do | |
| | | | 0,10 ml/kg) |
| | | 0,07 ml/kg) | |
| | | | dva puta dnevno |
| | | dva puta dnevno | |
+-------------+--------------+----------------------+-----------------------+
| Pacijenti | ------- | 7 do 14 mg/kg (0,07 | 10-20 mg/kg (0,10 do |
| sa bolešću | | do | |
| bubrega u | | | 0,20 ml/kg) |
| terminalnoj | | 0,14 ml/kg) | |
| fazi koji | | | jednom dnevno ⁽³⁾⁽⁵⁾ |
| su na | | jednom dnevno ⁽²⁾⁽⁴⁾ | |
| dijalizi | | | |
+-------------+--------------+----------------------+-----------------------+
⁽¹⁾ Za doze manje od 250 mg, za doze veće od 250 mg kada se preporučeno
doziranje ne može postići uzimanjem većeg broja tableta i kod pacijenata
koji ne mogu gutati tablete treba koristiti Levetiracetam HF oralni
rastvor.
⁽²⁾Prvog dana terapije levetiracetamom preporučuje se udarna doza od
10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).
⁽³⁾Prvog dana terapije levetiracetamom preporučuje se udarna doza od 15
mg/kg (0,15 ml/kg).
⁽⁴⁾Nakon dijalize preporučuje se dodatna doza od 3,5 do 7 mg/kg (0,035
do 0,07 ml/kg).
⁽⁵⁾Nakon dijalize preporučuje se dodatna doza od 5 do 10 mg/kg (0,05 do
0,10 ml/kg).
Doziranje kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre, klirens kreatinina može lažno pokazati niži stepen bubrežne
insuficijencije. Zato se preporučuje smanjenje dnevne doze održavanja za
50%, kada je klirens kreatinina < 60 mL/min/1,73m².
Pedijatrijska populacija
Ljekar treba da propiše najprikladniji farmaceutski oblik, vrstu
pakovanja i jačinu lijeka, prema tjelesnoj masi, uzrastu i dozi.
Levetiracetam HF oralni rastvor je poželjan farmaceutski oblik za
primjenu kod odojčadi i djece mlađe od 6 godina. Pored toga, dostupne
jačine tableta nijesu prikladne za inicijalnu terapiju kod djece
tjelesne mase manje od 25 kg ili za pacijente koji nijesu u mogućnosti
da progutaju tabletu ili primjenu doze ispod 250 mg. U gore navedenim
slučajevima treba koristiti oralni rastvor levetiracetama.
Monoterapija
Nije dokazana bezbjednost i efikasnost primjene levetiracetama kao
monoterapije kod djece i adolescenata ispod 16 godina starosti.
Nema dostupnih podataka.
Adolescenti (uzrasta 16 i 17 godina) tjelesne težine 50 kg i više sa
parcijlnim napadima sa ili bez sekundarne generalizacije sa
novodijagnostikovanom epilepsijom,
Molimo pogledajte prethodni tekst Odrasli (≥ 18 godina) i adolescenti
(12 do 17 godina) tjelesne težine 50 kg i više.
Dodatna terapija kod odojčadi uzrasta 6 do 23 mjeseca, djece (uzrasta od
2 do 11 godina) i adolescenata (12 do 17 godina), tjelesne mase manje od
50 kg
Početna terapijska doza je 10 mg/kg dva puta dnevno.
U zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti, doza se može
povećati za 10 mg/kg dva puta dnevno svake 2 nedjelje do 30 mg/kg dva
puta dnevno. Promjene doze ne bi trebalo da pređu povećanje ili
smanjenje od 10 mg/kg dva puta dnevno svake dvije nedjelje. Treba
primjenjivati najmanju efektivnu dozu za sve indikacije.
Doza kod djece od 50 kg ili više ista je kao kod odraslih, za sve
indikacije.
Pogledati dio iznad Odrasli (≥ 18 godina) i adolescenti (12 do 17
godina) tjelesne mase 50 kg ili više za sve indikacije.
Preporuke za dozu za odojčad stariju od 6 mjeseci, djecu i adolescente:
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Tjelesna masa | Početna doza: | Maksimalna doza: |
| | | |
| | 10 mg/kg dva puta | 30 mg/kg dva puta |
| | dnevno | dnevno |
+:=====================+:=====================+:======================+
| 6 kg ⁽¹⁾ | 60 mg (0,6 ml) dva | 180 mg (1,8 ml) dva |
| | puta dnevno | puta dnevno |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| 10 kg ⁽¹⁾ | 100 mg (1 ml) dva | 300 mg (3 ml) dva |
| | puta dnevno | puta dnevno |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| 15 kg ⁽¹⁾ | 150 mg (1,5 ml) dva | 450 mg (4,5 ml) dva |
| | puta dnevno | puta dnevno |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| 20 kg ⁽¹⁾ | 200 mg (2 ml) dva | 600 mg (6 ml) dva |
| | puta dnevno | puta dnevno |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| 25 kg | 250 mg dva puta | 750 mg dva puta |
| | dnevno | dnevno |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Iznad 50 kg ⁽²⁾ | 500 mg dva puta | 1.500 mg dva puta |
| | dnevno | dnevno |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
(1) Djeca od 25 kg ili manje bolje je da počnu liječenje sa lijekom
Levetiracetam HF 100 mg/mL oralni rastvor.
(2) Doza kod djece i adolescenata od 50 kg ili više je ista kao kod
odraslih.
Dodatna terapija za odojčad uzrasta od 1 mjeseca do manje od 6 mjeseci
Početna terapijska doza je 7 mg/kg dva puta dnevno.
U zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti, doza se može
povećavati za 7 mg/kg dva puta dnevno svake dvije nedjelje do 21 mg/kg
dva puta dnevno. Promjene doze ne bi trebalo da pređu povećanje ili
smanjenje od 7 mg/kg dva puta dnevno svake dvije nedjelje. Treba
primjenjivati najmanju efektivnu dozu.
Odojčad treba da započnu liječenje lijekom Levetiracetam HF 100 mg/ml
oralni rastvor.
Preporuke za dozu za odojčad uzrasta od 1 mjeseca do ispod 6 mjeseci
starosti:
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Tjelesna masa | Početna doza: | Maksimalna doza: |
| | | |
| | 7 mg/kg dva puta | 21 mg/kg dva puta |
| | dnevno | dnevno |
+:=====================+:=====================+:======================+
| 4 kg | 28 mg (0,3 ml) dva | 84 mg (0,85 ml) dva |
| | puta dnevno | puta dnevno |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| 5 kg | 35 mg (0,35 ml) dva | 105 mg (1,05 ml) dva |
| | puta dnevno | puta dnevno |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| 7 kg | 49 mg (0,5 ml) dva | 147 mg (1,5 ml) dva |
| | puta dnevno | puta dnevno |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
Dostupno pakovanje lijeka:
- Boca od 300 ml sa oralnim špricem od 10 ml (koji sadrži do 1000 mg
levetiracetama) graduisanim na svakih 0,25 ml (što odgovara 25 mg),
što je pogodno za doziranje kod djece uzrasta 4 godine i starijoj,
adolescentima i odraslima.
Napomena: Za doziranje levetiracetama kod djece uzrasta od 6 mjeseci do
manje od 4 godine potrebno je koristiti odgovarajući špric sa
graduacijom od 0,1 ml.
Za doziranje levetiracetama kod djece uzrasta od 1 mjeseca do manje od 6
mjeseci potrebno je koristiti odgovarajući špric sa graduacijom od 0,05
ml.
Način primjene
Lijek Levetiracetam HF je namijenjen za oralnu upotrebu.
Oralni rastvor se može razblažiti u čaši vode ili flašici za bebe i može
se uzimati uz obrok ili nezavisno od njega. Nakon oralne primjene može
se osjetiti gorak ukus levetiracetama.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na levetiracetam ili druge derivate pirolidona, metil
parahidroksibenzoat, benzil alkohol ili na bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Oštećenje bubrežne funkcije
Primjena levetiracetama kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom
može zahtijevati prilagođavanje doze. Kod pacijenata koji imaju teško
oštećenje funkcije jetre, potrebna je procjena bubrežne funkcije prije
određivanja doze (pogledati dio 4.2).
Akutno oštećenje bubrežne funkcije
Upotreba levetiracetama je veoma rijetko bila povezana sa akutnim
oštećenjem bubrega, a može se pojaviti u rasponu od nekoliko dana do
nekoliko mjeseci.
Krvna slika
Opisani su rijetki slučajevi smanjenog broja ćelija krvi (neutropenija,
agranulocitoza, leukopenija, trombocitopenija i pancitopenija) koji su
povezani sa primjenom levetiracetama, obično na početku terapije.
Kontrola broja ćelija krvi se preporučuje kod pacijenata sa slabošću,
pireksijom, rekurentnim infekcijama i poremećajem koagulacije (pogledati
dio 4.8).
Samoubistvo
Kod pacijenata liječenih antiepilepticima (uključujući i levetiracetam)
prijavljeni su slučajevi samoubistva, pokušaja samoubistva, pojave
suicidalnih ideacija i ponašanja. Meta-analiza randomizovanih placebo
kontrolisanih studija sa antiepilepticima je pokazala mali porast
suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam nastanka ovih rizika nije
poznat.
Iz ovog razloga je potrebno praćenje pacijenata i uočavanje eventualnih
znakova depresije i/ili suicidalnih ideacija i ponašanja i razmatranje
adekvatnog liječenja. Pacijentima (i licima koji o njima brinu)
savjetovati da potraže ljekarsku pomoć ukoliko primijete znake depresije
i/ili suicidalne ideacije ili ponašanje.
Neuobičajena i agresivna ponašanja
Levetiracetam može uzrokovati psihotične simptome i poremećaje u
ponašanju, uključujući razdražljivost i agresivnost. Pacijente koji se
liječe levetiracetamom treba nadzirati zbog mogućeg razvoja
psihijatrijskih znakova koje upućuju na važne promjene raspoloženja
i/ili ličnosti. Ako se primijete takva ponašanja, treba razmotriti
prilagođavanje terapije ili postepeno prekid terapije. Ako se razmatra
prekid terapije, molimo da pogledate dio 4.2.
Pogoršanje napada
Kao i kod drugih vrsta antiepileptika, levetiracetam može rijetko
pogoršati učestalost ili težinu napada. Ovaj paradoksalni efekat
uglavnom je prijavljen tokom prvog mjeseca nakon uzimanja levetiracetama
ili nakon povećanja doze, a bio je reverzibilan nakon prekida primjene
lijeka ili smanjenja doze. Pacijente treba savjetovati da odmah
konsultuju svog ljekara u slučaju pogoršanja epilepsije.
Produženje QT interavala na elektrokardiogramu (EKG-u)
Tokom postmarketinškog praćenja primijećeni su rijetki slučajevi
produženja QT intervala na EKG-U. Levetiracetam treba primjenjivati sa
oprezom kod pacijenata sa produženjem QTc-intervala, kod pacijenata koji
se istovremeno liječe ljekovima koji utiču na QTc-intervala, ili kod
pacijenta sa već postojećom srčanom bolešću ili poremećajem elektrolita.
Pedijatrijska populacija
Dostupni podaci o primjeni ovog lijeka kod djece ne pokazuju da on ima
uticaja na njihov rast i pubertet. Ipak, dugotrajni efekti na sposobnost
učenja, inteligenciju, rast, endokrinu funkciju, pubertet i
reproduktivnu sposobnost kod djece ostaju nepoznati.
Ovaj lijek u jednom mililitru sadrži 2,5 mg metilparahidroksibenzoata
(E218).
Metilparahidroksibenzoat (E218) može izazvati alegijske reakcije, čak i
odložene.
Ovaj lijek u jednom mililitru sadrži 300 mg maltitola, tečnog (E965).
Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na fruktozu,
ne smiju koristiti ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži 0,0016 mg benzilalkohola u 1 ml oralnog rastvora.
Benzilalkohol može izazvati alergijske reakcije.
Intravenska primjena benzilalkohola je povezana sa ozbiljnim neželjenim
reakcijama i smrtnim ishodima novorođenčadi i odojčadi (tzv. “sindrom
dahtanja”, eng „gasping syndrome“). Minimalna količina benzilalkohola
pri kojoj dolazi do ispoljavanja toksičnih efekata nije poznata.
Ovaj lijek ne treba koristiti duže od nedjelju dana kod djece mlađe od 3
godine zbog rizika od akumulacije lijeka, osim ako Vam je to preporučio
Vaš ljekar ili farmaceut. Kod male djece je zbog akumulacije lijeka
povećan rizik od ozbiljnih neželjenih reakcija, uključujući probleme sa
disanjem.
Velike količine benzilalkohola treba koristiti sa oprezom i samo u
slučajevima kada je to apsolutno neophodno zbog rizika od akumulacije i
toksičnosti (metabolička acidoza), posebno kod osoba sa oštećenom
funkcijom jetre ili bubrega i tokom trudnoće i dojenja.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma u 1 ml oralnog
rastvora tj. suštinski je “bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Antiepileptici
Premarketinški podaci iz kliničkih studija sprovedenih kod odraslih
ukazuju da levetiracetam nije imao uticaj na serumske koncentracije
postojećih antiepileptika (fenitoin, karbamazepin, valproinska kiselina,
fenobarbital, lamotrigin, gabapentin i primidon), kao i da ovi ljekovi
nijesu imali uticaja na farmakokinetiku levetiracetama.
Ni kod odraslih, ni kod djece nije bilo klinički značajnih interakcija
sa ljekovima prilikom primjene do 60 mg/kg/dan levetiracetama.
Retrospektivna procjena farmakokinetičkih interakcija kod djece i
adolescenata sa epilepsijom (uzrasta 4 do 17 godina) je potvrdila da
dodatna terapija oralno primijenjenog levetiracetama ne utiče na
ravnotežne serumske koncentracije istovremeno primijenjenih
karbamazepina i valproata. Ipak, podaci ukazuju da je klirens
levetiracetama povećan za 20% kod djece prilikom primjene antiepileptika
koji indukuju enzime. Podešavanje doze nije potrebno.
Probenecid
Probenecid (500 mg četiri puta dnevno), blokator renalne tubularne
sekrecije, inhibira renalni klirens primarnog metabolita levetiracetama,
ali ne i samog levetiracetama. Ipak, koncentracija ovog metabolita
ostaje niska.
Metotreksat
Pri istovremenoj primjeni levetiracetama i metotreksata prijavljeno je
smanjenje klirensa metotreksata što uzrokuje povišenu/produženu
koncentraciju metotreksata u krvi do potencijalno toksičnih
koncentracija. Koncentracije metotreksata i levetiracetama u krvi treba
pažljivo pratiti kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji sa ova
dva lijeka.
Oralna kontraceptivna sredstva i druge farmakokinetičke interakcije
Levetiracetam u dozi od 1000 mg dnevno nije imao uticaj na
farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinil-estradiol i
levonorgestrel); endokrini parametri (luteinizirajući hormon i
progesteron) su bili nepromijenjeni. Levetiracetam u dozi od 2000 mg
dnevno nije imao uticaj na farmakokinetiku digoksina i varfarina;
protrombinska vremena su bila nepromijenjena. Istovremena primjena sa
digoksinom, oralnim kontraceptivima i varfarinom nije imala uticaj na
farmakokinetiku levetiracetama.
Laksativi
Postoje pojedinačne prijave smanjenja efikasnosti levetiracetama kada se
osmotski laksativ makrogol
istovremeno primjenjuje sa oralnim levetiracetamom. Stoga se makrogol ne
smije uzimati oralno jedan sat prije i jedan sat poslije uzimanja
levetiracetama.
Hrana i alkohol
Hrana nije imala uticaj na stepen resorpcije levetiracetama, ali dovodi
do blagog smanjenja brzine resorpcije.
Nema dostupnih podataka o interakciji levetiracetama sa alkoholom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Ljekar treba da da savjet ženama koje su u reproduktivnom periodu. Kada
žena planira trudnoću, treba razmotriti terapiju sa levetiracetamom. Kao
i sa svim antiepilepticima, nagli prekid terapije levetiracetamom treba
izbjegavati jer ovo može dovesti do pojave probojnih konvulzija koje
mogu imati ozbiljne posljedice za ženu i njen plod. Poželjna je
monoterapija kada god je to moguće, jer terapija sa više antiepileptika
može biti povezana sa većim rizikom od nastanaka kongenitalnih
malformacija nego u slučaju monoterapije, u zavisnosti od primijenjenih
antiepileptika.
Trudnoća
Veliki broj postmarketinških podataka ne ukazuje na povećan rizik od
većih kongenitalnih malformacija kod žena koje su bile izložene
monoterapiji levetiracetamom (više od 1800 žena, među kojima je kod više
od 1500 izloženost levetiracetamu bila u toku prvog trimestra). Dostupni
su samo ograničeni podaci o uticaju na neurološki razvoj djece izložene
monoterapiji levetiracetamom tokom trudnoće (in utero). Međutim,
trenutne epidemiološke studije (oko 100 djece) nijesu pokazale povećan
rizik od poremećaja ili kašnjenja u neurološkom razvoju.
Levetiracetam se može koristiti tokom trudnoće, ako se nakon detaljne
procjene smatra klinički neophodnim. U tim slučajevima se preporučuje
najmanja efektivna doza.
Fiziološke promjene u toku trudnoće mogu uticati na koncentraciju
levetiracetama. U toku trudnoće je primijećeno smanjenje koncentracije
levetiracetama u plazmi. Ovo smanjenje koncentracije je izraženije tokom
trećeg trimestra (do 60% u odnosu na početne koncentracije prije
trudnoće). Ukoliko je trudnica na terapiji levetiracetamom neophodan je
adekvatan ljekarski nadzor.
Dojenje
Levetiracetam se izlučuje u mlijeko dojilja. Zbog toga se dojenje ne
preporučuje. Ipak, ukoliko je terapija levetiracetamom neophodna u toku
dojenja, treba razmotriti odnos koristi i rizika terapije uzimajući u
obzir značaj dojenja.
Fertilitet
U studijama na životinjama nije pokazano da levetiracetam ima uticaja na
fertilitet (pogledati dio 5.3). Nema kliničkih podataka, pa potencijalan
rizik za ljude nije poznat.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Levetiracetam ima neznatan ili umjeren uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Zbog mogućih individualnih razlika u
osjetljivosti pojedinaca, kod nekih pacijenata se može javiti
somnolencija ili drugi simptomi povezani sa centralnim nervnim sistemom,
pogotovo na početku terapije ili nakon povećavanja doze. Zbog toga je
kod ovih pacijenata preporučen oprez kada obavljaju poslove koji
zahtijevaju vještinu kao što su vožnja automobila ili upravljanje
mašinama. Pacijenti se savjetuju da ne voze i ne koriste mašine dok se
ne utvrdi da li lijek negativno utiče na njihovu sposobnost da izvedu
ovakve aktivnosti.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjedonosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su nazofaringitis,
somnolencija, glavobolja, umor i vrtoglavica. Profil neželjenih
dejstava, prikazan ispod, zasniva se na analizi objedinjenih placebo
kontrolisanih kliničkih ispitivanja svih indikacija, koje su sprovedene
na 3416 pacijenata tretiranih levetiracetamom. Ovi podaci su dopunjeni
upotrebom levetiracetama u odgovarajućim produženim fazama studija, kao
i postmarketinškim iskustvom. Bezbjednosni profil levetiracetama je u
osnovi sličan u svim starosnim grupama (odrasli i pedijatrijska
populacija) i pri primjeni u svim odobrenim indikacijama.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva, zabilježena tokom kliničkih studija (odrasli,
adolesceni, djeca i odojčad starija od 1 mjeseca) i iz postmarketinškog
iskustva, navedena su u sljedećoj tabeli prema klasama sistema organa
(MedDra SOC) i prema učestalosti. Neželjena dejstva su napisana po
opadajućoj ozbiljnosti i učestalost je definisana na sljedeći način:
veoma često (≥ 1/10); često (≥1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000,
<1/100); rijetko (≥1/10000, <1/1000); veoma rijetko (<1/10000).
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| Klasifikacija | Kategorije učestalosti |
| sistema organa | |
| prema MedDRa-i | |
| +------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko |
+:===================+:=================+:=======================+:=======================+:===================+
| Infekcije i | Nazofaringitis | | | Infekcija |
| infestacije | | | | |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | | | Trombocitopenija, | Pancitopenija, |
| limfnog sistema | | | | neutropenija, |
| | | | leukopenija | |
| | | | | agranulocitoza |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | | Reakcija na lijek |
| imunskog sistema | | | | sa |
| | | | | |
| | | | | eozinofilijom i |
| | | | | |
| | | | | sistemskim |
| | | | | |
| | | | | simptomima |
| | | | | |
| | | | | (engl. Drug |
| | | | | reactions with |
| | | | | eosinophilia and |
| | | | | systemic |
| | | | | symptoms-DRESS), |
| | | | | |
| | | | | preosjetljivost |
| | | | | |
| | | | | (uključujući |
| | | | | |
| | | | | angioedem i |
| | | | | anafilaksiju) |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Poremećaji | | Anoreksija | Smanjenje tjelesne | Hiponatrijemija |
| metabolizma i | | | mase, povećanje | |
| ishrane | | | tjelesne mase | |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | | Depresija, | Pokušaj suicida, | Samoubistvo, |
| poremećaji | | odbojnost/agresija, | suicidalne ideacije, | poremećaj |
| | | anksioznost, | psihotični poremećaj, | ličnosti, |
| | | insomnija, | poremećaj ponašanja, | poremećaj |
| | | nervoza/razdražljivost | halucinacije, bijes, | razmišljanja, |
| | | | stanje konfuzije, | |
| | | | napadi panike, | delirijum |
| | | | afektivna | |
| | | | labilnost/promjena | |
| | | | raspoloženja, | |
| | | | agitacija | |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | Somnolencija, | Konvulzije, poremećaj | Amnezija, poremećaj | Horeoatetoza, |
| sistema | glavobolja | ravnoteže, | pamćenja, poremećaj | diskinezija, |
| | | vrtoglavica, | koordinacije/ataksija, | hiperkinezija, |
| | | letargija, tremor | parestezije, poremećaj | poremećaj hoda, |
| | | | pažnje | encefalopatija, |
| | | | | |
| | | | | pogoršanje |
| | | | | epileptičnih |
| | | | | napada |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Poremećaji oka | | | Diplopija, zamagljen | |
| | | | vid | |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Poremećaji uha i | | Vertigo | | |
| labirinta | | | | |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Kardiološki | | | | Produženje QT |
| poremećaji | | | | intervala na EKG-u |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Respiratorni, | | Kašalj | | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | | Bol u abdomenu, | | Pankreatitis |
| poremećaji | | | | |
| | | dijareja, dispepsija, | | |
| | | povraćanje, mučnina | | |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | | Poremećaj testova | Insuficijencija |
| poremećaji | | | funkcije jetre | jetre, hepatitis |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | Osip | Alopecija, ekcem, | Toksična |
| potkožnog tkiva | | | pruritus | epidermalna |
| | | | | nekroliza, |
| | | | | Stevens-Johnson-ov |
| | | | | sindrom, erythema |
| | | | | multiforme |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Poremećaj | | | Mišićna slabost, | Rabdomioliza i |
| mišićno-koštanog | | | mijalgija | povišena kreatin- |
| sistema i vezivnog | | | | fosfokinaza u |
| tkiva | | | | krvi* |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Poremećaj bubrega | | | | Akutno oštećenje |
| i urinarnog | | | | bubrega |
| sistema | | | | |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | | Astenija/umor | | |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Povrede, trovanja | | | Povrede | |
| i proceduralne | | | | |
| komplikacije | | | | |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
*Prevalencija je značajno viša u populaciji Japanaca u poređenju sa
pacijentima koji nijesu japanskog porijekla.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Rizik od anoreksije je veći kod istovremene primjene levetiracetama i
topiramata.
U nekoliko slučajeva alopecije, došlo je do oporavka nakon prekida
terapije levetiracetamom.
U nekim slučajevima pancitopenije je zabilježena depresija koštane srži.
Slučajevi encefalopatije su se javljali na početku terapije (od nekoliko
dana do nekoliko mjeseci) i bilo je reverzibilno nakon prekida terapije.
Pedijatrijska populacija
Kod pacijenata uzrasta od 1 mjesec do manje od 4 godine, ukupno 190
pacijenata je liječeno levetiracetamom u placebo kontrolisanoj studiji i
otvorenoj produženoj fazi studije. Šezdeset (60) od ovih pacijenata je
liječeno levetiracetamom u placebo kontrolisanim studijama. Kod
pacijenata uzrasta 4-16 godina, ukupno 645 pacijenata je liječeno
levetiracetamom u placebo kontrolisanoj studiji i otvorenoj produženoj
fazi studije. 233 od tih pacijenata je liječeno levetiracetamom u
placebo-kontrolisanim studijama. Kod obije ove grupe pedijatrijskih
pacijenata, podaci su dopunjeni post-marketinškim iskustvom primjene
levetiracetama.
Dodatno, 101 odojče mlađe od 12 mjeseci bilo je izloženo lijeku u
ispitivanju bezbjednosti primjene nakon stavljanja lijeka u promet.
Nijesu utvrđena nova neželjena dejstva u vezi sa bezbjednošću primjene
levetiracetama kod odojčadi mlađe od 12 mjeseci sa epilepsijom.
Profil neželjenih dejstava levetiracetama je uglavnom sličan u svim
starosnim grupama i odobrenim indikacijama epilepsije. Rezultati
praćenja bezbjednosti kod pedijatrijskih pacijenata u placebo
kontrolisanim kliničkim studijama bili su u skladu sa bezbjednosnim
profilom levetiracetama kod odraslih, osim promjena u ponašanju i
psihijatrijskim neželjenim dejstvima koja su češća kod djece nego kod
odraslih. Kod djece i adolescenata uzrasta od 4 do 16 godina, povraćanje
(vrlo često, 11,2%), agitacija (često, 3,4%), promjene raspoloženja
(često, 2,1%), afektivna labilnost (često, 1,7%), agresija (često,
8,2%), poremećaj ponašanja (često, 5,6%) i letargija (često, 3,9%) su
prijavljeni češće nego u drugim starosnim grupama ili u ukupnom
bezbjednosnom profilu. Kod odojčadi i djece uzrasta od 1 mjeseca do
manje od 4 godine, razdražljivost (veoma često, 11,7%) i poremećaj
koordinacije (često, 3,3%) su prijavljeni češće nego u drugim starosnim
grupama ili u ukupnom bezbjednosnom profilu.
Duplo-slijepa, placebo kontrolisana studija sa neinferiornim dizajnom,
sprovedena je sa ciljem procjene kognitivnih i neurofizioloških uticaja
levetiracetama kod djece uzrasta 4-16 godina sa parcijalnim napadima.
Zaključeno je da se levetiracetam ne razlikuje (nije inferioran) od
placeba po uticaju na izmjenu skora Liter-R Attention and Memory, Memory
Screen composite score kod ispitanika u studiji. Rezultati ispitivanja
ponašanja i emocionalnog funkcionisanja su ukazali da je bilo pogoršanja
u grupi pacijenata koja je dobijala levetiracetam sa javljanjem
agresivnog ponašanja, mjereno na standardizovan i sistematičan način
koristeći validiran instrument (CBCL-Achenbach Child Behavior
Checklist). Ipak, pacijenti koji su uzimali levetiracetam u dužem
vremenskom periodu u dugotrajnoj otvorenoj studiji praćenja, u prosjeku,
nijesu imali pogoršanje u ponašanju i emocionalnom funkcionisanju;
posebno nije bilo pogoršanja u agresivnom ponašanju u odnosu na osnovno
mjerenje.
Ekscipijensi
Metil parahidroksibenzoat može izazvati alergijske reakcije, čak i
odložene.
Benzil alkohol može izazvati alergijske reakcije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Kod predoziranja levetiracetamom zabilježeni su somnolencija, agitacija,
agresivnost, snižen nivo svijesti, respiratorna depresija i koma.
Terapija
Poslije akutnog predoziranja, potrebno je uraditi lavažu želuca ili
indukovati povraćanje. Nema specifičnog antidota za levetiracetam.
Terapija predoziranja je simptomatska i može uključiti i hemodijalizu.
Efikasnost ekstrakcije dijalizom je 60% za levetiracetam i 74% za
primarni metabolit.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antiepileptici, ostali antiepileptici
ATC šifra: N03AX14
Aktivna supstanca, levetiracetam, je derivat pirolidona (S-enantiomer
α-etil-2-okso-1-pirolidin acetamida), hemijski različit od postojećih
antiepileptičkih aktivnih supstanci.
Mehanizam dejstva
Mehanizam dejstva levetiracetama još uvijek nije potpuno objašnjen. In
vitro i in vivo eksperimenti su pokazali da levetiracetam ne mijenja
osnovne karakteristike ćelije i normalnu neurotransmisiju.
In vitro ispitivanja pokazuju da levetiracetam utiče na intraneuronske
nivoe Ca²⁺ djelimičnom inhibicijom N-tipa protok Ca²⁺ i smanjenjem
oslobađanja Ca²⁺ iz intraneuronskih depoa. Dodatno, on parcijalno
reverzibilno utiče na redukciju struje koje regulišu GABA i
glicin-posredovane protoke, indukovane cinkom i β-karbolinima. Osim
toga, in vitro studije su pokazale da se levetiracetam vezuje za
specifično mjesto u tkivu mozga glodara. To mjesto vezivanja je protein
2A u sinaptičkoj vezikuli, za koji se vjeruje da je uključen u fuziju
vezikula i egzocitozu neurotransmitera. Levetiracetam i srodni analozi
pokazuju različit afinitet vezivanja za protein 2A u sinaptičkoj
vezikuli, što je u korelaciji sa jačinom njihove antikonvulzivne zaštite
na audiogenim modelima epilepsije kod miševa. Ovaj nalaz navodi na
zaključak da interakcija između levetiracetama i proteina 2A u
sinaptičkoj vezikuli vjerovatno doprinosi antiepileptičkom mehanizmu
djelovanja lijeka.
Farmakodinamski efekti
Levetiracetam pruža zaštitu od napada kod velikog broja životinjskih
modela parcijalnih i primarno generalizovanih napada, bez
prokonvulzivnog dejstva. Primarni metabolit je neaktivan.
Kod ljudi je aktivnost i kod parcijalnih i generalizovanih epileptičkih
stanja (epileptiformno pražnjenje/fotoparoksizmalni odgovor) potvrdilo
da levetiracetam ima farmakološki profil širokog spektra.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Dodatna terapija u liječenju parcijalnih iznenadnih napada sa
sekundarnom generalizacijom ili bez nje kod odraslih, adolescenata,
djece i odojčadi iznad 1 mjeseca starosti sa epilepsijom
Kod odraslih je efikasnost levetiracetama dokazana u 3 dvostruko
slijepe, placebo-kontrolisane studije sa 1000 mg, 2000 mg ili 3000
mg/dan, primijenjenih u dvije podijeljene doze, pri čemu je liječenje
trajalo do 18 nedjelja. U analizi udruženih podataka, procenat
pacijenata koji su postigli smanjenje parcijalnih napada u toku jedne
nedjelje od 50% ili više u odnosu na početnu vrijednost, pri stabilnoj
dozi lijeka (12/14 nedjelja), iznosio je 27,7% kod pacijenata koji su
primali 1000 mg, 31,6% kod pacijenata koji su primali 2000 mg i 41,3%
kod pacijenata koji su primali 3000 mg levetiracetama, a 12,6% kod
pacijenata na placebu.
Pedijatrijska populacija
Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 4 do 16 godina), efikasnost
levetiracetama utvrđena je u dvostruko slijepoj, placebo-kontrolisanoj
studiji, koja je obuhvatila 198 pacijenata u trajanju od 14 nedjelja. U
ovoj studiji su pacijenti primali fiksnu dozu levetiracetama od 60
mg/kg/dan (uz doziranje dva puta dnevno).
Ukupno 44,6% pacijenata liječenih levetiracetamom i 19,6% pacijenata
koji su dobijali placebo, imalo je 50% ili veće smanjenje broja
parcijalnih napada nedjeljno u odnosu na početnu vrijednost. Uz
nastavljeno, dugotrajno liječenje, 11,4% pacijenata nije imalo napade
najmanje 6 mjeseci, a 7,2% je bilo bez napada najmanje 1 godinu.
Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 mjeseca do 4 godine),
efikasnost levetiracetama je utvrđena u dvostruko slijepoj,
placebo-kontrolisanoj studiji, u kojoj je učestvovalo 116 pacijenata, a
liječenje je trajalo 5 dana. U ovoj studiji, pacijentima je propisana
dnevna doza oralnog rastvora od 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ili 50
mg/kg, titrirana na osnovu starosti. U studiji su korišćene doze od 20
mg/kg dnevno koje su titrirane do 40 mg/kg kod odojčadi od 1 mjeseca do
manje od 6 mjeseci, i doze od 25 mg/kg koje su titrirane do 50 mg/kg kod
odojčadi i djece uzrasta od 6 mjeseci do manje od 4 godine. Ukupna
dnevna doza je primjenjivana dva puta dnevno.
Za primarnu mjeru efikasnosti uzet je procenat osoba koje su pozitivno
odgovorile na terapiju (procenat pacijenata kod kojih je dnevna
prosječna učestalost napada smanjena za ≥ 50% u odnosu na početak),
određena središnjim pregledavanjem 48-časovnog video EEG-a od strane
ocjenjivača koji nije znao ko je dobijao placebo, a ko lijek. Analiza
efikasnosti je obuhvatila 109 pacijenata kod kojih je napravljen
najmanje 24-časovni video EEG na početku i na kraju perioda evaluacije.
Procenat osoba koje su odgovorile na terapiju iznosio je 43,6%
pacijenata koji su primali levetiracetam, a 19,6% koji su primali
placebo. Rezultati su bili konzistentni u svim starosnim grupama.
Dugoročno liječenje je pokazalo da 8,6% pacijenata nije imalo napade
najmanje 6 mjeseci, a 7,8% najmanje godinu dana.
U placebo-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima levetiracetamu je bilo
izloženo ukupno 35 odojčadi uzrasta manje od 1 godine sa parcijalnim
napadima, od čega je samo 13 bilo mlađe od 6 mjeseci.
Monoterapija u liječenju parcijalnih napada sa sekundarnom
generalizacijom ili bez nje kod pacijenata starijih od 16 godina sa
novodijagnostikovanom epilepsijom
Efikasnost levetiracetama u monoterapiji utvrđivana je u dvostruko
slijepoj studiji paralelnih grupa, u kojoj je utvrđivana neinferiornost
u odnosu na karbamazepin sa kontrolisanim oslobađanjem (CR), kod 576
pacijenata, uzrasta od 16 godina ili starijih, sa novodijagnostikovanom
ili nedavno dijagnostikovanom epilepsijom. U studiju su uključivani samo
pacijenti sa neizazvanim parcijalnim napadima, ili samo sa
generalizovanim tonično-kloničnim napadima. Pacijenti su randomizovani
da primaju karbamazepin-CR 400 - 1200 mg/dan, ili levetiracetam 1000 -
3000 mg/dan, a liječenje je trajalo do 121 nedjelju u zavisnosti od
odgovora.
Kod 73,0% pacijenata liječenih levetiracetamom i kod 72,8% pacijenata
liječenih karbamazepinom-CR postignut je period od 6 mjeseci bez napada;
izračunata apsolutna razlika između dva oblika liječenja bila je 0,2%
(95% CI:-7,8 8,2). Više od polovine ispitanika je bilo bez napada 12
mjeseci (56,6% ispitanika koji su primali levetiracetam i 58,5%
ispitanika koji su primali karbamazepin-CR).
U studiji koja odražava kliničku praksu, prateća antiepileptička
terapija mogla je biti prekinuta kod ograničenog broja pacijenata koji
su pokazali odgovor na dodatnu terapiju levetiracetamom (36 odraslih
pacijenata od 69).
Dodatna terapija u liječenju miokloničnih napada kod odraslih i
adolescenata iznad 12 godina starosti sa juvenilnom miokloničnom
epilepsijom
Efikasnost levetiracetama utvrđena je u dvostruko slijepoj,
placebo-kontrolisanoj studiji u trajanju od 16 nedjelja, kod pacijenata
uzrasta 12 godina i starijih, koji su bolovali od idiopatske
generalizovane epilepsije sa miokloničnim napadima u okviru različitih
sindroma. Većina pacijenata je imala juvenilnu miokloničnu epilepsiju.
U toj studiji primjenjivana je doza levetiracetama od 3000 mg/dan u 2
podijeljene doze. Ukupno 58,3% pacijenata liječenih levetiracetamom, a
23,3% pacijenata koji su dobijali placebo, imalo je smanjen broja
nedjeljnih miokloničnih napada od najmanje 50%. Uz nastavljeno dugoročno
liječenje 28,6% pacijenata nije imalo mioklonične napade najmanje 6
mjeseci, a 21,0% nije imalo mioklonične napade najmanje 1 godinu.
Dodatna terapija u liječenju primarno generalizovanih tonično-kloničnih
napada kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina sa idiopatskom
generalizovanom epilepsijom
Efikasnost levetiracetama je utvrđena u 24-nedjeljnoj dvostruko
slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji koja je uključivala odrasle
pacijente, adolescente i ograničen broj djece koji su bolovali od
idiopatske generalizovane epilepsije sa primarno generalizovanim
tonično-kloničnim napadima (PGTC) kod različitih sindroma (juvenilna
mioklonična epilepsija, juvenilna apsans epilepsija, dječija apsans
epilepsija ili epilepsija sa grand mal napadima pri buđenju). U ovoj
studiji doza levetiracetama je bila 3000 mg/dan za odrasle i
adolescente, ili 60 mg/kg/dan za djecu, primjenjivana u 2 podijeljene
doze.
Kod 72,2% pacijenata liječenih levetiracetamom i 45,2% pacijenata koji
su primali placebo došlo je do smanjenja učestalosti PGTC napada
nedjeljno za 50% i više. Uz nastavljeno dugoročno liječenje, 47,4%
pacijenata nije imalo tonično-klonične napade najmanje 6 mjeseci, 31,5%
najmanje 1 godinu.
5.2. Farmakokinetički podaci
Levetiracetam je veoma rastvorljiva i permeabilna supstanca.
Farmakokinetički profil je linearan uz malu varijabilnost kod
pojedinačnih ispitnika i među ispitanicima. Nakon ponovljene primjene ne
dolazi do promjene klirensa. Nema dokaza o varijabilnosti kinetike u
zavisnosti od pola, rase ili dnevnog ritma, koja bi bila od značaja.
Farmakokinetički profil kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata sa
epilepsijom je uporediv.
Zbog njegove potpune i linearne resorpcije može se predvidjeti nivo u
plazmi nakon oralne doze levetiracetama izražene u mg/kg tjelesne mase.
Zato nije potrebno pratiti nivo levetiracetama u plazmi.
Dokazano je da postoji značajna korelacija između koncentracija u
pljuvački i u plazmi kod odraslih i kod djece (odnos koncentracija u
pljuvački/koncentracija u plazmi varira od 1 do 1,7 kod oralne primjene
tableta i poslije 4 sata nakon uzimanja oralnog rastvora).
Odrasli i adolescenti
Resorpcija
Levetiracetam se brzo resorbuje nakon oralne primjene. Oralna apsolutna
bioraspoloživost je gotovo 100%. Maksimalne koncentracije u plazmi
(C_(max)) postižu se 1,3 sata nakon doziranja. Ravnotežno stanje postiže
se nakon dva dana režima doziranja od dva puta dnevno.
Maksimalne koncentracije (C_(max)) su najčešće 31 mikrogram/mL nakon
jednokratne doze od 1000 mg, odnosno 43 mikrograma/mL nakon ponovljene
doze od 1000 mg dva puta dnevno.
Stepen resorpcije ne zavisi od doze i ne mijenja se u zavisnosti od
hrane.
Distribucija
Nema dostupnih podataka o distribuciji levetiracetama u tkivima kod
ljudi.
Ni levetiracetam ni njegov glavni metabolit se ne vezuju značajno za
proteine plazme (<10%).
Volumen distribucije levetiracetama je približno 0,5 do 0,7 l/kg,
vrijednosti koja je blizu ukupnog volumena vode u tijelu.
Biotransformacija
Levetiracetam se kod ljudi ne metaboliše u velikoj mjeri. Glavni
metabolički put (24% doze) je enzimska hidroliza acetamidne grupe.
Stvaranje primarnog metabolita, ucb L057, se ne odvija posredovanjem
izoformi jetrinih enzima citohroma P450. Hidroliza acetamidne grupe može
se mjeriti u velikom broju tkiva, uključujući i krvne ćelije. Metabolit
ucb L057 je farmakološki neaktivan.
Identifikovana su i dva rjeđa metabolita. Jedan je dobijen
hidroksilacijom pirolidonskog prstena (1,6% doze), a drugi otvaranjem
pirolidonskog prstena (0,9% doze). Druge neutvrđene komponente čine samo
0,6% doze.
In vivo nije dokazana konverzija između enantiomera za levetiracetam,
kao ni za njegov primarni metabolit.
In vitro je dokazano da levetiracetam i njegov primarni metabolit ne
inhibiraju aktivnost izoformi glavnog jetrinog enzima citohroma P450
(CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronil-transferaze (UGT1A1
i UGT1A6) i epoksid hidroksilaze. Pored toga, levetiracetam in vitro ne
utiče na glukoronidaciju valproinske kiseline.
Na kulturi humanih hepatocita, levetiracetam nije imao ili je imao vrlo
mali uticaj na CYP1A2, SULT1E1 ili UGT1A1. Levetiracetam je uzrokovao
blagu indukciju enzima CYP2B6 i CYP3A4. In vitro i in vivo podaci o
interakcijama sa oralnim kontraceptivima, digoksinom i varfarinom
ukazuju da ne treba očekivati značajnu indukciju enzima in vivo. Iz tog
razloga, interakcije levetiracetama sa drugim supstancama, i obratno, su
malo vjerovatne.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije iz plazme kod odraslih je 7±1 sati i ne varira u
zavisnosti od doze, načina primjene ili ponovljene primjene. Srednji
ukupni klirens iz organizma je 0,96 ml/min/kg.
Glavni put eliminacije je preko bubrega urinom, i na taj način se izluči
oko 95% doze (oko 93% doze se izluči u roku od 48 sati). Putem fecesa se
izlučuje samo 0,3% doze.
Kumulativno izlučivanje levetiracetama i njegovog primarnog metabolita
putem mokraće iznosi 66%, odnosno 24% doze tokom prvih 48 sati.
Renalni klirens levetiracetama je 0,6 ml/min/kg, a ucb L057 4,2
ml/min/kg, što ukazuje na to da se levetiracetam izlučuje glomerularnom
filtracijom nakon koje slijedi tubularna reapsorpcija, a da se primarni
metabolit pored glomerularne filtracije izlučuje i aktivnom tubularnom
sekrecijom.
Eliminacija levetiracetama je u korelaciji sa klirensom kreatinina.
Stariji
Kod starijih, poluvrijeme eliminacije je produženo za oko 40% (10 do 11
sati). Ovo je povezano sa smanjenjem renalne funkcije kod ove populacije
(pogledati dio 4.2).
Oštećena funkcija bubrega
Prividni klirens iz organizma levetiracetama i njegovog primarnog
metabolita je u korelaciji sa klirensom kreatinina. Stoga se kod
pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem bubrega preporučuje
podešavanje dnevne doze održavanja levetiracetama u skladu sa klirensom
kreatinina (pogledati poglavlje 4.2).
Kod odraslih pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti sa anurijom
poluvrijeme eliminacije je bilo približno 25 sati u periodu između
dijaliza, odnosno 3,1 sat u toku dijalize.
Frakcionalno uklanjanje levetiracetama je 51% tokom tipične 4-časovne
dijalize.
Oštećena funkcija jetre
Kod ispitanika sa blagim i umjerenim oštećenjem jetre, nije zapažena
značajna modifikacija klirensa levetiracetama. Klirens levetiracetama je
kod većine ispitanika sa teškim oštećenjem jetre smanjen za preko 50%
zbog istovremenog oštećenja bubrega (pogledati dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Djeca (4 do 12 godina)
Nakon primjene pojedinačne oralne doze (20 mg/kg) kod djece sa
epilepsijom (6 do 12 godina), poluvrijeme eliminacije levetiracetama je
bilo 6,0 sati. Prividni klirens u odnosu na tjelesnu masu je oko 30%
veći nego kod odraslih osoba sa epilepsijom.
Nakon ponovljene primjene oralne doze (20 do 60 mg/kg/dan) kod djece sa
epilepsijom (4 do 12 godina), došlo je do brze resorpcije
levetiracetama. Maksimalne koncentracije u plazmi primijećene su 0,5 do
1,0 sat nakon doziranja. Maksimalne koncentracije u plazmi i površine
ispod krive se linearno i dozno proporcionalno povećavaju. Poluvrijeme
eliminacije je približno 5 sati. Prividni klirens iz organizmaje 1,1
ml/min/kg.
Odojčad i djeca (1 mjesec do 4 godine)
Nakon primjene pojedinačne doze (20 mg/kg) oralnog rastvora jačine 100
mg/ml kod djece sa epilepsijom (1 mesec do 4 godine), došlo je do brze
resorpcije levetiracetama, a maksimalne koncentracije u plazmi su nađene
približno 1 sat nakon doziranja. Farmakokinetički rezultati ukazuju na
to da je poluvrijeme eliminacije kraće (5,3 h) nego kod odraslih (7,2
h), a prividni klirens iz organizma brži (1,5 ml/min/kg) nego kod
odraslih (0,96 ml/min/kg).
U farmakokinetičkoj analizi urađenoj kod djece uzrasta od 1 meseca do 16
godina, tjelesna masa je bila u značajnoj korelaciji sa prividnim
klirensom (klirens se uvećavao sa porastom tjelesne mase) i prividnim
volumenom distribucije. Uzrast je imao uticaj na oba ova parametra. Ovaj
efekat je primijećen kod mlađe odojčadi, i povlačio se sa uzrastom, pa
bi postao skoro neprimjetan sa 4 godine starosti.
U obije populacione farmakokinetičke analize, primijećeno je oko 20%
povećanja klirensa levetiracetama kada je primijenjen istovremeno sa
antiepilepticima koji indukuju enzime.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim studijama farmakološke
bezbjednosti, genotoksičnosti i kancerogenosti ne ukazuju na posebnu
opasnost za primjenu kod ljudi.
Neželjena dejstva, sa mogućim značajem za kliničku upotrebu, koja nijesu
primijećena za vrijeme kliničkih studija, ali su uočena kod pacova, i u
manjoj mjeri, kod miševa izloženih sličnim dozama kao i ljudi bila su:
promjene na jetri što ukazuje na adaptivan odgovor, kao što je povećana
težina i hipertrofija centralnog režnja, masna infiltracija i povišena
vrijednost enzima jetre u plazmi.
Ispitivanja na pacovima su pokazala da nema uočenih neželjenih delovanja
na fertilitet i reprodukciju muških i ženskih roditelja i potomaka prve
generacije u dozama do 1800 mg/kg/dan (x 6 MRHD na osnovu mg/m²).
Dvije studije embrio-fetalnog razvoja su sprovedene kod pacova primjenom
doza od 400, 1200 i 3600 mg/kg/dan. Pri dozi od 3600 mg/kg dnevno u samo
jednoj od dvije studije došlo je do pojave blagog smanjenja tjelesne
mase fetusa udruženog sa beznačajnim povećanjem varijacija manjih
skeletnih anomalija. Nije bilo uticaja na mortalitet embriona niti
povećane incidencije malformacija. NOAEL (No Observed Adverse Effect
Level, nivo pri kome nijesu primijećene neželjene reakcije) bio je 3600
mg/kg dnevno kod gravidnih ženki pacova (x 12 MRHD na osnovu mg/m²) i
1200 mg/kg dnevno kod fetusa.
Četiri studije embrio-fetalnog razvoja su sprovedene kod zečeva
primjenom doza od 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg dnevno. Doza od 1800
mg/kg dnevno izazvala je toksičnost kod majki i smanjenu tjelesnu masu
fetusa uz povećanu incidenciju kardiovaskularnih i skeletnih anomalija
kod fetusa. NOAEL je iznosio <200 mg/kg dnevno kod majki i 200 mg/kg
dnevno kod fetusa (jednako MRHD na osnovu mg/m²).
Studija peri- i post-natalnog razvoja je izvedena kod pacova primjenom
doza od 70, 350 i 1800 mg/kg dnevno. NOAEL je bio ≥1800 mg/kg dnevno kod
F0 ženki, kao i za preživljavanje, rast i razvoj F1 potomstva sve do
prestanka dojenja (x 6 MRHD na osnovu mg/m²).
Neonatalne i juvenilne studije na pacovima i psima pokazuju da nije
došlo do ispoljavanja neželjenih dejstava u odnosu na standarde u
razvoju ili sazrijevanju kod primjene doza do 1800 mg/kg dnevno (x 6-17
MRHD na osnovu mg/m²).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Natrijum citrat (E331);
- Limunska kiselina (E330);
- Metil parahidroksibenzoat (E218);
- Glicerol (E422);
- Acesulfam kalijum (E950);
- Tečni manitol (E965);
- Aroma maline, tečna (sadrži benzil alkohol);
- Voda, prečišćena.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
36 mjeseci.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 7 mjeseci, na temperaturi do 25 °C
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja vidjeti dio 6.3
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklena boca (tip III) boje ćilibara zapremine
300 ml, sa bijelim propilenskim zatvaračem "child resistant".
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi boca
od 300 ml, oralni špric od 10 ml (graduisan na svakih 0,25 ml), adapter
za špric i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava prema važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica
8. marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/6489 - 4718
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
04.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Levetiracetam HF, 100 mg/ml, oralni rastvor
INN: levetiracetam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml oralnog rastvora sadrži 100 mg levetiracetama.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedan ml oralnog rastvora sadrži 2,5 mg metil parahidroksibenzoata
(E218) i 300 mg maltitola, tečnog (E965).
Ovaj lijek sadrži 0,0016 mg benzil alkohola i manje od 1 mmol (23 mg)
natrijuma u 1 ml oralnog rastvora.
Za listu svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Oralni rastvor.
Bistar rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Levetiracetam HF je indikovan kao monoterapija u liječenju
parcijalnih iznenadnih napada sa ili bez sekundarne generalizacije kod
odraslih i adolescenata iznad 16 godina starosti sa
novodijagnostikovanom epilepsijom.
Lijek Levetiracetam HF je indikovan kao dodatna terapija:
- u liječenju parcijalnih napada sa ili bez sekundarne generalizacije
kod odraslih, adolescenata, djece i odojčadi iznad 1 mjeseca starosti,
sa epilepsijom.
- u liječenju miokloničnih napada kod odraslih i adolescenata iznad 12
godina starosti sa juvenilnom miokloničnom epilepsijom.
- u liječenju primarno generalizovanih tonično-kloničnih napada kod
odraslih i adolescenata iznad 12 godina starosti sa idiopatskom
generalizovanom epilepsijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Parcijalni napadi
Preporučena doza za doziranje za monoterapiju (od 16 godina starosti) i
dodatnu terapiju je ista, kao što je navedeno u nastavku.
Sve indikacije
Odrasli (≥ 18 godina) i adolescenti (12 do 17 godina) težine 50 kg i
više
Početna terapijska doza je 500 mg dva puta dnevno. Ovom dozom se može
početi od prvog dana liječenja. Međutim, na osnovu procjene ljekara o
smanjenju napada u odnosu na moguća neželjena dejstva može se propisati
manja početna doza od 250 mg dva puta dnevno. Nakon dvije nedjelje, doza
se može povećati na 500 mg dva puta dnevno.
U zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti, dnevna doza se može
povećati do 1500 mg dva puta dnevno. Doza se može povećavati ili
smanjivati za po 250 mg ili 500 mg dva puta dnevno svake dvije do četiri
nedelje.
Adolescenti (12 do 17 godina) tjelesne mase 50 kg ili više i djeca od 1.
mjeseca starosti
Ljekar bi trebalo da propiše najpogodniji farmaceutski oblik, vrstu
pakovanja i jačinu lijeka u skladu s tjelesnom masom, životnom dobi i
dozom. Pogledati dio Pedijatrijska populacija za prilagođavanje doze na
osnovu tjelesne težine.
Prekid terapije
Ako treba prekinuti terapiju levetiracetamom, preporučuje se postepeni
prekid (npr. kod odraslih i adolescenata tjelesne mase veće od 50 kg:
smanjenje za 500 mg dva puta dnevno na svake dvije do četiri nedjelje;
kod odojčadi starije od 6 mjeseci, djece i adolescenata tjelesne mase
manje od 50 kg: smanjenje doze ne smije biti veće od 10 mg/kg dva puta
dnevno svake dvije nedjelje; kod odojčadi (mlađe od 6 mjeseci):
smanjenje doze ne smije biti veće od 7 mg/kg dva puta dnevno svake dvije
nedjelje).
Posebne grupe pacijenata
Stariji (65 godina i stariji)
Podešavanje doze je preporučeno kod starijih pacijenata sa oštećenom
renalnom funkcijom (pogledati dio ,,Pacijenti sa renalnom
insuficijencijom’’)
Pacijenti sa renalnom insuficijencijom
Dnevna doza se mora prilagoditi u zavisnosti od stanja bubrežne
funkcije.
Za odrasle pacijente izračunati dozu po priloženoj tabeli, datoj u
nastavku. Da bi se koristitila tabela doziranja, prethodno je potrebno
kod pacijenta procijeniti klirens kreatinina (CLcr) u mL/min. Klirens
kreatinina (u mL/min) može se procijeniti na osnovu određivanja
vrijednosti serumskog kreatinina (mg/dL) kod odraslih i adolescenata sa
tjelesnom masom od 50 kg i višom, uz primjenu sljedeće formule:
[140- uzrast (godine)] x tjelesna masa (kg)
Clcr (mL/min) = ---------------------------------------------------- x
(0,85 za žene)
72 x serumski kreatinin (mg/dL)
Zatim se Clcr podešava u odnosu na tjelesnu površinu (BSA- Body Surface
Area) na sljedeći način:
CLcr (mL/min)
Clcr (mL/min/1,73 m²) = ------------------------- x 1,73
BSA pacijenta (m²)
Prilagođavanje doziranja kod odraslih pacijenata i adolescenata sa
renalnom insuficijencijom i tjelesnom masom većom od 50 kg:
------------------------------------------------------------------------
Grupa Klirens kreatinina Doza i učestalost
(mL/min/1,73m²) primjene
----------------------- ------------------------ -----------------------
normalna > 80 500-1500 mg dva puta
dnevno
blaga 50-79 500-1000 mg dva puta
dnevno
umjerena 30-49 250-750 mg dva puta
dnevno
teška < 30 250-500 mg dva puta
dnevno
Pacijenti sa bolešću ------- 500-1000 mg jednom
bubrega u terminalnoj dnevno ⁽²⁾
fazi koji su na
dijalizi ⁽¹⁾
------------------------------------------------------------------------
(1)prvog dana liječenja levetiracetamom se preporučuje udarna doza od
750 mg
(2)poslije dijalize preporučuje se dodatna doza od 250 do 500 mg
Kod djece sa renalnom insuficijencijom, dozu levetiracetama je potrebno
prilagoditi u zavisnosti od renalne funkcije jer je klirens lijeka
povezan sa renalnom funkcijom. Ova preporuka je zasnovana na rezultatima
studije sprovedene kod odraslih pacijenata sa renalnom insuficijencijom.
Klirens kreatinina (u ml/min/1,73 m²) se može procijeniti na osnovu
serumskog kreatinina (mg/dl), kod mladih adolescenata, djece i odojčadi,
koristeći sljedeću formulu (Schwartz-ova formula):
Visina (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73m²) = ---------------------------------
Serumski kreatinin (mg/dl)
ks = 0,45 kod odojčadi rođenih u terminu, do 1 godine starosti;
ks = 0,55 kod djece mlađe od 13 godina starosti i adolescenata ženskog
pola;
ks = 0,7 kod adolescenata muškog pola.
Prilagođavanje doziranja kod odojčadi, djece i adolescenata sa tjelesnom
masom manjom od 50 kg sa oštećenjem bubrežne funkcije:
+-------------+--------------+----------------------------------------------+
| Grupa | Klirens | Doza i učestalost primjene ⁽¹⁾ |
| | kreatinina | |
| | (mL/min/1,73 | |
| | m²) | |
| | +----------------------+-----------------------+
| | | Odojčad od 1 do | Odojčad od 6 do 23 |
| | | manje od 6 mjeseci | mjeseca, djeca i |
| | | | adolescenti sa |
| | | | tjelesnom masom |
| | | | manjom od 50 kg |
+:============+:=============+:=====================+:======================+
| normalna | ≥ 80 | 7 do 21 mg/kg (0,07 | 10-30 mg/kg (0,10 do |
| | | do | |
| | | | 0,30 ml/kg) |
| | | 0,21 ml/kg) | |
| | | | dva puta dnevno |
| | | dva puta dnevno | |
+-------------+--------------+----------------------+-----------------------+
| blaga | 50-79 | 7 do 14 mg/kg (0,07 | 10-20 mg/kg (0,10 do |
| | | do | |
| | | | 0,20 ml/kg) |
| | | 0,14 ml/kg) | |
| | | | dva puta dnevno |
| | | dva puta dnevno | |
+-------------+--------------+----------------------+-----------------------+
| umjerena | 30-49 | 3,5 do 10,5 mg/kg | 5-15 mg/kg (0,05 do |
| | | (0,035 do | |
| | | | 0,15 ml/kg) |
| | | 0,105 ml/kg) | |
| | | | dva puta dnevno |
| | | dva puta dnevno | |
+-------------+--------------+----------------------+-----------------------+
| teška | < 30 | 3,5 do 7 mg/kg | 5-10 mg/kg (0,05 do |
| | | (0,035 do | |
| | | | 0,10 ml/kg) |
| | | 0,07 ml/kg) | |
| | | | dva puta dnevno |
| | | dva puta dnevno | |
+-------------+--------------+----------------------+-----------------------+
| Pacijenti | ------- | 7 do 14 mg/kg (0,07 | 10-20 mg/kg (0,10 do |
| sa bolešću | | do | |
| bubrega u | | | 0,20 ml/kg) |
| terminalnoj | | 0,14 ml/kg) | |
| fazi koji | | | jednom dnevno ⁽³⁾⁽⁵⁾ |
| su na | | jednom dnevno ⁽²⁾⁽⁴⁾ | |
| dijalizi | | | |
+-------------+--------------+----------------------+-----------------------+
⁽¹⁾ Za doze manje od 250 mg, za doze veće od 250 mg kada se preporučeno
doziranje ne može postići uzimanjem većeg broja tableta i kod pacijenata
koji ne mogu gutati tablete treba koristiti Levetiracetam HF oralni
rastvor.
⁽²⁾Prvog dana terapije levetiracetamom preporučuje se udarna doza od
10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).
⁽³⁾Prvog dana terapije levetiracetamom preporučuje se udarna doza od 15
mg/kg (0,15 ml/kg).
⁽⁴⁾Nakon dijalize preporučuje se dodatna doza od 3,5 do 7 mg/kg (0,035
do 0,07 ml/kg).
⁽⁵⁾Nakon dijalize preporučuje se dodatna doza od 5 do 10 mg/kg (0,05 do
0,10 ml/kg).
Doziranje kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre, klirens kreatinina može lažno pokazati niži stepen bubrežne
insuficijencije. Zato se preporučuje smanjenje dnevne doze održavanja za
50%, kada je klirens kreatinina < 60 mL/min/1,73m².
Pedijatrijska populacija
Ljekar treba da propiše najprikladniji farmaceutski oblik, vrstu
pakovanja i jačinu lijeka, prema tjelesnoj masi, uzrastu i dozi.
Levetiracetam HF oralni rastvor je poželjan farmaceutski oblik za
primjenu kod odojčadi i djece mlađe od 6 godina. Pored toga, dostupne
jačine tableta nijesu prikladne za inicijalnu terapiju kod djece
tjelesne mase manje od 25 kg ili za pacijente koji nijesu u mogućnosti
da progutaju tabletu ili primjenu doze ispod 250 mg. U gore navedenim
slučajevima treba koristiti oralni rastvor levetiracetama.
Monoterapija
Nije dokazana bezbjednost i efikasnost primjene levetiracetama kao
monoterapije kod djece i adolescenata ispod 16 godina starosti.
Nema dostupnih podataka.
Adolescenti (uzrasta 16 i 17 godina) tjelesne težine 50 kg i više sa
parcijlnim napadima sa ili bez sekundarne generalizacije sa
novodijagnostikovanom epilepsijom,
Molimo pogledajte prethodni tekst Odrasli (≥ 18 godina) i adolescenti
(12 do 17 godina) tjelesne težine 50 kg i više.
Dodatna terapija kod odojčadi uzrasta 6 do 23 mjeseca, djece (uzrasta od
2 do 11 godina) i adolescenata (12 do 17 godina), tjelesne mase manje od
50 kg
Početna terapijska doza je 10 mg/kg dva puta dnevno.
U zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti, doza se može
povećati za 10 mg/kg dva puta dnevno svake 2 nedjelje do 30 mg/kg dva
puta dnevno. Promjene doze ne bi trebalo da pređu povećanje ili
smanjenje od 10 mg/kg dva puta dnevno svake dvije nedjelje. Treba
primjenjivati najmanju efektivnu dozu za sve indikacije.
Doza kod djece od 50 kg ili više ista je kao kod odraslih, za sve
indikacije.
Pogledati dio iznad Odrasli (≥ 18 godina) i adolescenti (12 do 17
godina) tjelesne mase 50 kg ili više za sve indikacije.
Preporuke za dozu za odojčad stariju od 6 mjeseci, djecu i adolescente:
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Tjelesna masa | Početna doza: | Maksimalna doza: |
| | | |
| | 10 mg/kg dva puta | 30 mg/kg dva puta |
| | dnevno | dnevno |
+:=====================+:=====================+:======================+
| 6 kg ⁽¹⁾ | 60 mg (0,6 ml) dva | 180 mg (1,8 ml) dva |
| | puta dnevno | puta dnevno |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| 10 kg ⁽¹⁾ | 100 mg (1 ml) dva | 300 mg (3 ml) dva |
| | puta dnevno | puta dnevno |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| 15 kg ⁽¹⁾ | 150 mg (1,5 ml) dva | 450 mg (4,5 ml) dva |
| | puta dnevno | puta dnevno |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| 20 kg ⁽¹⁾ | 200 mg (2 ml) dva | 600 mg (6 ml) dva |
| | puta dnevno | puta dnevno |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| 25 kg | 250 mg dva puta | 750 mg dva puta |
| | dnevno | dnevno |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Iznad 50 kg ⁽²⁾ | 500 mg dva puta | 1.500 mg dva puta |
| | dnevno | dnevno |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
(1) Djeca od 25 kg ili manje bolje je da počnu liječenje sa lijekom
Levetiracetam HF 100 mg/mL oralni rastvor.
(2) Doza kod djece i adolescenata od 50 kg ili više je ista kao kod
odraslih.
Dodatna terapija za odojčad uzrasta od 1 mjeseca do manje od 6 mjeseci
Početna terapijska doza je 7 mg/kg dva puta dnevno.
U zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti, doza se može
povećavati za 7 mg/kg dva puta dnevno svake dvije nedjelje do 21 mg/kg
dva puta dnevno. Promjene doze ne bi trebalo da pređu povećanje ili
smanjenje od 7 mg/kg dva puta dnevno svake dvije nedjelje. Treba
primjenjivati najmanju efektivnu dozu.
Odojčad treba da započnu liječenje lijekom Levetiracetam HF 100 mg/ml
oralni rastvor.
Preporuke za dozu za odojčad uzrasta od 1 mjeseca do ispod 6 mjeseci
starosti:
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| Tjelesna masa | Početna doza: | Maksimalna doza: |
| | | |
| | 7 mg/kg dva puta | 21 mg/kg dva puta |
| | dnevno | dnevno |
+:=====================+:=====================+:======================+
| 4 kg | 28 mg (0,3 ml) dva | 84 mg (0,85 ml) dva |
| | puta dnevno | puta dnevno |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| 5 kg | 35 mg (0,35 ml) dva | 105 mg (1,05 ml) dva |
| | puta dnevno | puta dnevno |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
| 7 kg | 49 mg (0,5 ml) dva | 147 mg (1,5 ml) dva |
| | puta dnevno | puta dnevno |
+----------------------+----------------------+-----------------------+
Dostupno pakovanje lijeka:
- Boca od 300 ml sa oralnim špricem od 10 ml (koji sadrži do 1000 mg
levetiracetama) graduisanim na svakih 0,25 ml (što odgovara 25 mg),
što je pogodno za doziranje kod djece uzrasta 4 godine i starijoj,
adolescentima i odraslima.
Napomena: Za doziranje levetiracetama kod djece uzrasta od 6 mjeseci do
manje od 4 godine potrebno je koristiti odgovarajući špric sa
graduacijom od 0,1 ml.
Za doziranje levetiracetama kod djece uzrasta od 1 mjeseca do manje od 6
mjeseci potrebno je koristiti odgovarajući špric sa graduacijom od 0,05
ml.
Način primjene
Lijek Levetiracetam HF je namijenjen za oralnu upotrebu.
Oralni rastvor se može razblažiti u čaši vode ili flašici za bebe i može
se uzimati uz obrok ili nezavisno od njega. Nakon oralne primjene može
se osjetiti gorak ukus levetiracetama.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na levetiracetam ili druge derivate pirolidona, metil
parahidroksibenzoat, benzil alkohol ili na bilo koju pomoćnu supstancu
navedenu u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Oštećenje bubrežne funkcije
Primjena levetiracetama kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom
može zahtijevati prilagođavanje doze. Kod pacijenata koji imaju teško
oštećenje funkcije jetre, potrebna je procjena bubrežne funkcije prije
određivanja doze (pogledati dio 4.2).
Akutno oštećenje bubrežne funkcije
Upotreba levetiracetama je veoma rijetko bila povezana sa akutnim
oštećenjem bubrega, a može se pojaviti u rasponu od nekoliko dana do
nekoliko mjeseci.
Krvna slika
Opisani su rijetki slučajevi smanjenog broja ćelija krvi (neutropenija,
agranulocitoza, leukopenija, trombocitopenija i pancitopenija) koji su
povezani sa primjenom levetiracetama, obično na početku terapije.
Kontrola broja ćelija krvi se preporučuje kod pacijenata sa slabošću,
pireksijom, rekurentnim infekcijama i poremećajem koagulacije (pogledati
dio 4.8).
Samoubistvo
Kod pacijenata liječenih antiepilepticima (uključujući i levetiracetam)
prijavljeni su slučajevi samoubistva, pokušaja samoubistva, pojave
suicidalnih ideacija i ponašanja. Meta-analiza randomizovanih placebo
kontrolisanih studija sa antiepilepticima je pokazala mali porast
suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam nastanka ovih rizika nije
poznat.
Iz ovog razloga je potrebno praćenje pacijenata i uočavanje eventualnih
znakova depresije i/ili suicidalnih ideacija i ponašanja i razmatranje
adekvatnog liječenja. Pacijentima (i licima koji o njima brinu)
savjetovati da potraže ljekarsku pomoć ukoliko primijete znake depresije
i/ili suicidalne ideacije ili ponašanje.
Neuobičajena i agresivna ponašanja
Levetiracetam može uzrokovati psihotične simptome i poremećaje u
ponašanju, uključujući razdražljivost i agresivnost. Pacijente koji se
liječe levetiracetamom treba nadzirati zbog mogućeg razvoja
psihijatrijskih znakova koje upućuju na važne promjene raspoloženja
i/ili ličnosti. Ako se primijete takva ponašanja, treba razmotriti
prilagođavanje terapije ili postepeno prekid terapije. Ako se razmatra
prekid terapije, molimo da pogledate dio 4.2.
Pogoršanje napada
Kao i kod drugih vrsta antiepileptika, levetiracetam može rijetko
pogoršati učestalost ili težinu napada. Ovaj paradoksalni efekat
uglavnom je prijavljen tokom prvog mjeseca nakon uzimanja levetiracetama
ili nakon povećanja doze, a bio je reverzibilan nakon prekida primjene
lijeka ili smanjenja doze. Pacijente treba savjetovati da odmah
konsultuju svog ljekara u slučaju pogoršanja epilepsije.
Produženje QT interavala na elektrokardiogramu (EKG-u)
Tokom postmarketinškog praćenja primijećeni su rijetki slučajevi
produženja QT intervala na EKG-U. Levetiracetam treba primjenjivati sa
oprezom kod pacijenata sa produženjem QTc-intervala, kod pacijenata koji
se istovremeno liječe ljekovima koji utiču na QTc-intervala, ili kod
pacijenta sa već postojećom srčanom bolešću ili poremećajem elektrolita.
Pedijatrijska populacija
Dostupni podaci o primjeni ovog lijeka kod djece ne pokazuju da on ima
uticaja na njihov rast i pubertet. Ipak, dugotrajni efekti na sposobnost
učenja, inteligenciju, rast, endokrinu funkciju, pubertet i
reproduktivnu sposobnost kod djece ostaju nepoznati.
Ovaj lijek u jednom mililitru sadrži 2,5 mg metilparahidroksibenzoata
(E218).
Metilparahidroksibenzoat (E218) može izazvati alegijske reakcije, čak i
odložene.
Ovaj lijek u jednom mililitru sadrži 300 mg maltitola, tečnog (E965).
Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na fruktozu,
ne smiju koristiti ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži 0,0016 mg benzilalkohola u 1 ml oralnog rastvora.
Benzilalkohol može izazvati alergijske reakcije.
Intravenska primjena benzilalkohola je povezana sa ozbiljnim neželjenim
reakcijama i smrtnim ishodima novorođenčadi i odojčadi (tzv. “sindrom
dahtanja”, eng „gasping syndrome“). Minimalna količina benzilalkohola
pri kojoj dolazi do ispoljavanja toksičnih efekata nije poznata.
Ovaj lijek ne treba koristiti duže od nedjelju dana kod djece mlađe od 3
godine zbog rizika od akumulacije lijeka, osim ako Vam je to preporučio
Vaš ljekar ili farmaceut. Kod male djece je zbog akumulacije lijeka
povećan rizik od ozbiljnih neželjenih reakcija, uključujući probleme sa
disanjem.
Velike količine benzilalkohola treba koristiti sa oprezom i samo u
slučajevima kada je to apsolutno neophodno zbog rizika od akumulacije i
toksičnosti (metabolička acidoza), posebno kod osoba sa oštećenom
funkcijom jetre ili bubrega i tokom trudnoće i dojenja.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma u 1 ml oralnog
rastvora tj. suštinski je “bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Antiepileptici
Premarketinški podaci iz kliničkih studija sprovedenih kod odraslih
ukazuju da levetiracetam nije imao uticaj na serumske koncentracije
postojećih antiepileptika (fenitoin, karbamazepin, valproinska kiselina,
fenobarbital, lamotrigin, gabapentin i primidon), kao i da ovi ljekovi
nijesu imali uticaja na farmakokinetiku levetiracetama.
Ni kod odraslih, ni kod djece nije bilo klinički značajnih interakcija
sa ljekovima prilikom primjene do 60 mg/kg/dan levetiracetama.
Retrospektivna procjena farmakokinetičkih interakcija kod djece i
adolescenata sa epilepsijom (uzrasta 4 do 17 godina) je potvrdila da
dodatna terapija oralno primijenjenog levetiracetama ne utiče na
ravnotežne serumske koncentracije istovremeno primijenjenih
karbamazepina i valproata. Ipak, podaci ukazuju da je klirens
levetiracetama povećan za 20% kod djece prilikom primjene antiepileptika
koji indukuju enzime. Podešavanje doze nije potrebno.
Probenecid
Probenecid (500 mg četiri puta dnevno), blokator renalne tubularne
sekrecije, inhibira renalni klirens primarnog metabolita levetiracetama,
ali ne i samog levetiracetama. Ipak, koncentracija ovog metabolita
ostaje niska.
Metotreksat
Pri istovremenoj primjeni levetiracetama i metotreksata prijavljeno je
smanjenje klirensa metotreksata što uzrokuje povišenu/produženu
koncentraciju metotreksata u krvi do potencijalno toksičnih
koncentracija. Koncentracije metotreksata i levetiracetama u krvi treba
pažljivo pratiti kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji sa ova
dva lijeka.
Oralna kontraceptivna sredstva i druge farmakokinetičke interakcije
Levetiracetam u dozi od 1000 mg dnevno nije imao uticaj na
farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinil-estradiol i
levonorgestrel); endokrini parametri (luteinizirajući hormon i
progesteron) su bili nepromijenjeni. Levetiracetam u dozi od 2000 mg
dnevno nije imao uticaj na farmakokinetiku digoksina i varfarina;
protrombinska vremena su bila nepromijenjena. Istovremena primjena sa
digoksinom, oralnim kontraceptivima i varfarinom nije imala uticaj na
farmakokinetiku levetiracetama.
Laksativi
Postoje pojedinačne prijave smanjenja efikasnosti levetiracetama kada se
osmotski laksativ makrogol
istovremeno primjenjuje sa oralnim levetiracetamom. Stoga se makrogol ne
smije uzimati oralno jedan sat prije i jedan sat poslije uzimanja
levetiracetama.
Hrana i alkohol
Hrana nije imala uticaj na stepen resorpcije levetiracetama, ali dovodi
do blagog smanjenja brzine resorpcije.
Nema dostupnih podataka o interakciji levetiracetama sa alkoholom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Ljekar treba da da savjet ženama koje su u reproduktivnom periodu. Kada
žena planira trudnoću, treba razmotriti terapiju sa levetiracetamom. Kao
i sa svim antiepilepticima, nagli prekid terapije levetiracetamom treba
izbjegavati jer ovo može dovesti do pojave probojnih konvulzija koje
mogu imati ozbiljne posljedice za ženu i njen plod. Poželjna je
monoterapija kada god je to moguće, jer terapija sa više antiepileptika
može biti povezana sa većim rizikom od nastanaka kongenitalnih
malformacija nego u slučaju monoterapije, u zavisnosti od primijenjenih
antiepileptika.
Trudnoća
Veliki broj postmarketinških podataka ne ukazuje na povećan rizik od
većih kongenitalnih malformacija kod žena koje su bile izložene
monoterapiji levetiracetamom (više od 1800 žena, među kojima je kod više
od 1500 izloženost levetiracetamu bila u toku prvog trimestra). Dostupni
su samo ograničeni podaci o uticaju na neurološki razvoj djece izložene
monoterapiji levetiracetamom tokom trudnoće (in utero). Međutim,
trenutne epidemiološke studije (oko 100 djece) nijesu pokazale povećan
rizik od poremećaja ili kašnjenja u neurološkom razvoju.
Levetiracetam se može koristiti tokom trudnoće, ako se nakon detaljne
procjene smatra klinički neophodnim. U tim slučajevima se preporučuje
najmanja efektivna doza.
Fiziološke promjene u toku trudnoće mogu uticati na koncentraciju
levetiracetama. U toku trudnoće je primijećeno smanjenje koncentracije
levetiracetama u plazmi. Ovo smanjenje koncentracije je izraženije tokom
trećeg trimestra (do 60% u odnosu na početne koncentracije prije
trudnoće). Ukoliko je trudnica na terapiji levetiracetamom neophodan je
adekvatan ljekarski nadzor.
Dojenje
Levetiracetam se izlučuje u mlijeko dojilja. Zbog toga se dojenje ne
preporučuje. Ipak, ukoliko je terapija levetiracetamom neophodna u toku
dojenja, treba razmotriti odnos koristi i rizika terapije uzimajući u
obzir značaj dojenja.
Fertilitet
U studijama na životinjama nije pokazano da levetiracetam ima uticaja na
fertilitet (pogledati dio 5.3). Nema kliničkih podataka, pa potencijalan
rizik za ljude nije poznat.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama
Levetiracetam ima neznatan ili umjeren uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Zbog mogućih individualnih razlika u
osjetljivosti pojedinaca, kod nekih pacijenata se može javiti
somnolencija ili drugi simptomi povezani sa centralnim nervnim sistemom,
pogotovo na početku terapije ili nakon povećavanja doze. Zbog toga je
kod ovih pacijenata preporučen oprez kada obavljaju poslove koji
zahtijevaju vještinu kao što su vožnja automobila ili upravljanje
mašinama. Pacijenti se savjetuju da ne voze i ne koriste mašine dok se
ne utvrdi da li lijek negativno utiče na njihovu sposobnost da izvedu
ovakve aktivnosti.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjedonosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su nazofaringitis,
somnolencija, glavobolja, umor i vrtoglavica. Profil neželjenih
dejstava, prikazan ispod, zasniva se na analizi objedinjenih placebo
kontrolisanih kliničkih ispitivanja svih indikacija, koje su sprovedene
na 3416 pacijenata tretiranih levetiracetamom. Ovi podaci su dopunjeni
upotrebom levetiracetama u odgovarajućim produženim fazama studija, kao
i postmarketinškim iskustvom. Bezbjednosni profil levetiracetama je u
osnovi sličan u svim starosnim grupama (odrasli i pedijatrijska
populacija) i pri primjeni u svim odobrenim indikacijama.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva, zabilježena tokom kliničkih studija (odrasli,
adolesceni, djeca i odojčad starija od 1 mjeseca) i iz postmarketinškog
iskustva, navedena su u sljedećoj tabeli prema klasama sistema organa
(MedDra SOC) i prema učestalosti. Neželjena dejstva su napisana po
opadajućoj ozbiljnosti i učestalost je definisana na sljedeći način:
veoma često (≥ 1/10); često (≥1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000,
<1/100); rijetko (≥1/10000, <1/1000); veoma rijetko (<1/10000).
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| Klasifikacija | Kategorije učestalosti |
| sistema organa | |
| prema MedDRa-i | |
| +------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko |
+:===================+:=================+:=======================+:=======================+:===================+
| Infekcije i | Nazofaringitis | | | Infekcija |
| infestacije | | | | |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | | | Trombocitopenija, | Pancitopenija, |
| limfnog sistema | | | | neutropenija, |
| | | | leukopenija | |
| | | | | agranulocitoza |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | | Reakcija na lijek |
| imunskog sistema | | | | sa |
| | | | | |
| | | | | eozinofilijom i |
| | | | | |
| | | | | sistemskim |
| | | | | |
| | | | | simptomima |
| | | | | |
| | | | | (engl. Drug |
| | | | | reactions with |
| | | | | eosinophilia and |
| | | | | systemic |
| | | | | symptoms-DRESS), |
| | | | | |
| | | | | preosjetljivost |
| | | | | |
| | | | | (uključujući |
| | | | | |
| | | | | angioedem i |
| | | | | anafilaksiju) |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Poremećaji | | Anoreksija | Smanjenje tjelesne | Hiponatrijemija |
| metabolizma i | | | mase, povećanje | |
| ishrane | | | tjelesne mase | |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | | Depresija, | Pokušaj suicida, | Samoubistvo, |
| poremećaji | | odbojnost/agresija, | suicidalne ideacije, | poremećaj |
| | | anksioznost, | psihotični poremećaj, | ličnosti, |
| | | insomnija, | poremećaj ponašanja, | poremećaj |
| | | nervoza/razdražljivost | halucinacije, bijes, | razmišljanja, |
| | | | stanje konfuzije, | |
| | | | napadi panike, | delirijum |
| | | | afektivna | |
| | | | labilnost/promjena | |
| | | | raspoloženja, | |
| | | | agitacija | |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | Somnolencija, | Konvulzije, poremećaj | Amnezija, poremećaj | Horeoatetoza, |
| sistema | glavobolja | ravnoteže, | pamćenja, poremećaj | diskinezija, |
| | | vrtoglavica, | koordinacije/ataksija, | hiperkinezija, |
| | | letargija, tremor | parestezije, poremećaj | poremećaj hoda, |
| | | | pažnje | encefalopatija, |
| | | | | |
| | | | | pogoršanje |
| | | | | epileptičnih |
| | | | | napada |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Poremećaji oka | | | Diplopija, zamagljen | |
| | | | vid | |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Poremećaji uha i | | Vertigo | | |
| labirinta | | | | |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Kardiološki | | | | Produženje QT |
| poremećaji | | | | intervala na EKG-u |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Respiratorni, | | Kašalj | | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Gastrointestinalni | | Bol u abdomenu, | | Pankreatitis |
| poremećaji | | | | |
| | | dijareja, dispepsija, | | |
| | | povraćanje, mučnina | | |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | | Poremećaj testova | Insuficijencija |
| poremećaji | | | funkcije jetre | jetre, hepatitis |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | Osip | Alopecija, ekcem, | Toksična |
| potkožnog tkiva | | | pruritus | epidermalna |
| | | | | nekroliza, |
| | | | | Stevens-Johnson-ov |
| | | | | sindrom, erythema |
| | | | | multiforme |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Poremećaj | | | Mišićna slabost, | Rabdomioliza i |
| mišićno-koštanog | | | mijalgija | povišena kreatin- |
| sistema i vezivnog | | | | fosfokinaza u |
| tkiva | | | | krvi* |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Poremećaj bubrega | | | | Akutno oštećenje |
| i urinarnog | | | | bubrega |
| sistema | | | | |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | | Astenija/umor | | |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
| Povrede, trovanja | | | Povrede | |
| i proceduralne | | | | |
| komplikacije | | | | |
+--------------------+------------------+------------------------+------------------------+--------------------+
*Prevalencija je značajno viša u populaciji Japanaca u poređenju sa
pacijentima koji nijesu japanskog porijekla.
Opis odabranih neželjenih dejstava
Rizik od anoreksije je veći kod istovremene primjene levetiracetama i
topiramata.
U nekoliko slučajeva alopecije, došlo je do oporavka nakon prekida
terapije levetiracetamom.
U nekim slučajevima pancitopenije je zabilježena depresija koštane srži.
Slučajevi encefalopatije su se javljali na početku terapije (od nekoliko
dana do nekoliko mjeseci) i bilo je reverzibilno nakon prekida terapije.
Pedijatrijska populacija
Kod pacijenata uzrasta od 1 mjesec do manje od 4 godine, ukupno 190
pacijenata je liječeno levetiracetamom u placebo kontrolisanoj studiji i
otvorenoj produženoj fazi studije. Šezdeset (60) od ovih pacijenata je
liječeno levetiracetamom u placebo kontrolisanim studijama. Kod
pacijenata uzrasta 4-16 godina, ukupno 645 pacijenata je liječeno
levetiracetamom u placebo kontrolisanoj studiji i otvorenoj produženoj
fazi studije. 233 od tih pacijenata je liječeno levetiracetamom u
placebo-kontrolisanim studijama. Kod obije ove grupe pedijatrijskih
pacijenata, podaci su dopunjeni post-marketinškim iskustvom primjene
levetiracetama.
Dodatno, 101 odojče mlađe od 12 mjeseci bilo je izloženo lijeku u
ispitivanju bezbjednosti primjene nakon stavljanja lijeka u promet.
Nijesu utvrđena nova neželjena dejstva u vezi sa bezbjednošću primjene
levetiracetama kod odojčadi mlađe od 12 mjeseci sa epilepsijom.
Profil neželjenih dejstava levetiracetama je uglavnom sličan u svim
starosnim grupama i odobrenim indikacijama epilepsije. Rezultati
praćenja bezbjednosti kod pedijatrijskih pacijenata u placebo
kontrolisanim kliničkim studijama bili su u skladu sa bezbjednosnim
profilom levetiracetama kod odraslih, osim promjena u ponašanju i
psihijatrijskim neželjenim dejstvima koja su češća kod djece nego kod
odraslih. Kod djece i adolescenata uzrasta od 4 do 16 godina, povraćanje
(vrlo često, 11,2%), agitacija (često, 3,4%), promjene raspoloženja
(često, 2,1%), afektivna labilnost (često, 1,7%), agresija (često,
8,2%), poremećaj ponašanja (često, 5,6%) i letargija (često, 3,9%) su
prijavljeni češće nego u drugim starosnim grupama ili u ukupnom
bezbjednosnom profilu. Kod odojčadi i djece uzrasta od 1 mjeseca do
manje od 4 godine, razdražljivost (veoma često, 11,7%) i poremećaj
koordinacije (često, 3,3%) su prijavljeni češće nego u drugim starosnim
grupama ili u ukupnom bezbjednosnom profilu.
Duplo-slijepa, placebo kontrolisana studija sa neinferiornim dizajnom,
sprovedena je sa ciljem procjene kognitivnih i neurofizioloških uticaja
levetiracetama kod djece uzrasta 4-16 godina sa parcijalnim napadima.
Zaključeno je da se levetiracetam ne razlikuje (nije inferioran) od
placeba po uticaju na izmjenu skora Liter-R Attention and Memory, Memory
Screen composite score kod ispitanika u studiji. Rezultati ispitivanja
ponašanja i emocionalnog funkcionisanja su ukazali da je bilo pogoršanja
u grupi pacijenata koja je dobijala levetiracetam sa javljanjem
agresivnog ponašanja, mjereno na standardizovan i sistematičan način
koristeći validiran instrument (CBCL-Achenbach Child Behavior
Checklist). Ipak, pacijenti koji su uzimali levetiracetam u dužem
vremenskom periodu u dugotrajnoj otvorenoj studiji praćenja, u prosjeku,
nijesu imali pogoršanje u ponašanju i emocionalnom funkcionisanju;
posebno nije bilo pogoršanja u agresivnom ponašanju u odnosu na osnovno
mjerenje.
Ekscipijensi
Metil parahidroksibenzoat može izazvati alergijske reakcije, čak i
odložene.
Benzil alkohol može izazvati alergijske reakcije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Kod predoziranja levetiracetamom zabilježeni su somnolencija, agitacija,
agresivnost, snižen nivo svijesti, respiratorna depresija i koma.
Terapija
Poslije akutnog predoziranja, potrebno je uraditi lavažu želuca ili
indukovati povraćanje. Nema specifičnog antidota za levetiracetam.
Terapija predoziranja je simptomatska i može uključiti i hemodijalizu.
Efikasnost ekstrakcije dijalizom je 60% za levetiracetam i 74% za
primarni metabolit.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antiepileptici, ostali antiepileptici
ATC šifra: N03AX14
Aktivna supstanca, levetiracetam, je derivat pirolidona (S-enantiomer
α-etil-2-okso-1-pirolidin acetamida), hemijski različit od postojećih
antiepileptičkih aktivnih supstanci.
Mehanizam dejstva
Mehanizam dejstva levetiracetama još uvijek nije potpuno objašnjen. In
vitro i in vivo eksperimenti su pokazali da levetiracetam ne mijenja
osnovne karakteristike ćelije i normalnu neurotransmisiju.
In vitro ispitivanja pokazuju da levetiracetam utiče na intraneuronske
nivoe Ca²⁺ djelimičnom inhibicijom N-tipa protok Ca²⁺ i smanjenjem
oslobađanja Ca²⁺ iz intraneuronskih depoa. Dodatno, on parcijalno
reverzibilno utiče na redukciju struje koje regulišu GABA i
glicin-posredovane protoke, indukovane cinkom i β-karbolinima. Osim
toga, in vitro studije su pokazale da se levetiracetam vezuje za
specifično mjesto u tkivu mozga glodara. To mjesto vezivanja je protein
2A u sinaptičkoj vezikuli, za koji se vjeruje da je uključen u fuziju
vezikula i egzocitozu neurotransmitera. Levetiracetam i srodni analozi
pokazuju različit afinitet vezivanja za protein 2A u sinaptičkoj
vezikuli, što je u korelaciji sa jačinom njihove antikonvulzivne zaštite
na audiogenim modelima epilepsije kod miševa. Ovaj nalaz navodi na
zaključak da interakcija između levetiracetama i proteina 2A u
sinaptičkoj vezikuli vjerovatno doprinosi antiepileptičkom mehanizmu
djelovanja lijeka.
Farmakodinamski efekti
Levetiracetam pruža zaštitu od napada kod velikog broja životinjskih
modela parcijalnih i primarno generalizovanih napada, bez
prokonvulzivnog dejstva. Primarni metabolit je neaktivan.
Kod ljudi je aktivnost i kod parcijalnih i generalizovanih epileptičkih
stanja (epileptiformno pražnjenje/fotoparoksizmalni odgovor) potvrdilo
da levetiracetam ima farmakološki profil širokog spektra.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Dodatna terapija u liječenju parcijalnih iznenadnih napada sa
sekundarnom generalizacijom ili bez nje kod odraslih, adolescenata,
djece i odojčadi iznad 1 mjeseca starosti sa epilepsijom
Kod odraslih je efikasnost levetiracetama dokazana u 3 dvostruko
slijepe, placebo-kontrolisane studije sa 1000 mg, 2000 mg ili 3000
mg/dan, primijenjenih u dvije podijeljene doze, pri čemu je liječenje
trajalo do 18 nedjelja. U analizi udruženih podataka, procenat
pacijenata koji su postigli smanjenje parcijalnih napada u toku jedne
nedjelje od 50% ili više u odnosu na početnu vrijednost, pri stabilnoj
dozi lijeka (12/14 nedjelja), iznosio je 27,7% kod pacijenata koji su
primali 1000 mg, 31,6% kod pacijenata koji su primali 2000 mg i 41,3%
kod pacijenata koji su primali 3000 mg levetiracetama, a 12,6% kod
pacijenata na placebu.
Pedijatrijska populacija
Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 4 do 16 godina), efikasnost
levetiracetama utvrđena je u dvostruko slijepoj, placebo-kontrolisanoj
studiji, koja je obuhvatila 198 pacijenata u trajanju od 14 nedjelja. U
ovoj studiji su pacijenti primali fiksnu dozu levetiracetama od 60
mg/kg/dan (uz doziranje dva puta dnevno).
Ukupno 44,6% pacijenata liječenih levetiracetamom i 19,6% pacijenata
koji su dobijali placebo, imalo je 50% ili veće smanjenje broja
parcijalnih napada nedjeljno u odnosu na početnu vrijednost. Uz
nastavljeno, dugotrajno liječenje, 11,4% pacijenata nije imalo napade
najmanje 6 mjeseci, a 7,2% je bilo bez napada najmanje 1 godinu.
Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 mjeseca do 4 godine),
efikasnost levetiracetama je utvrđena u dvostruko slijepoj,
placebo-kontrolisanoj studiji, u kojoj je učestvovalo 116 pacijenata, a
liječenje je trajalo 5 dana. U ovoj studiji, pacijentima je propisana
dnevna doza oralnog rastvora od 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ili 50
mg/kg, titrirana na osnovu starosti. U studiji su korišćene doze od 20
mg/kg dnevno koje su titrirane do 40 mg/kg kod odojčadi od 1 mjeseca do
manje od 6 mjeseci, i doze od 25 mg/kg koje su titrirane do 50 mg/kg kod
odojčadi i djece uzrasta od 6 mjeseci do manje od 4 godine. Ukupna
dnevna doza je primjenjivana dva puta dnevno.
Za primarnu mjeru efikasnosti uzet je procenat osoba koje su pozitivno
odgovorile na terapiju (procenat pacijenata kod kojih je dnevna
prosječna učestalost napada smanjena za ≥ 50% u odnosu na početak),
određena središnjim pregledavanjem 48-časovnog video EEG-a od strane
ocjenjivača koji nije znao ko je dobijao placebo, a ko lijek. Analiza
efikasnosti je obuhvatila 109 pacijenata kod kojih je napravljen
najmanje 24-časovni video EEG na početku i na kraju perioda evaluacije.
Procenat osoba koje su odgovorile na terapiju iznosio je 43,6%
pacijenata koji su primali levetiracetam, a 19,6% koji su primali
placebo. Rezultati su bili konzistentni u svim starosnim grupama.
Dugoročno liječenje je pokazalo da 8,6% pacijenata nije imalo napade
najmanje 6 mjeseci, a 7,8% najmanje godinu dana.
U placebo-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima levetiracetamu je bilo
izloženo ukupno 35 odojčadi uzrasta manje od 1 godine sa parcijalnim
napadima, od čega je samo 13 bilo mlađe od 6 mjeseci.
Monoterapija u liječenju parcijalnih napada sa sekundarnom
generalizacijom ili bez nje kod pacijenata starijih od 16 godina sa
novodijagnostikovanom epilepsijom
Efikasnost levetiracetama u monoterapiji utvrđivana je u dvostruko
slijepoj studiji paralelnih grupa, u kojoj je utvrđivana neinferiornost
u odnosu na karbamazepin sa kontrolisanim oslobađanjem (CR), kod 576
pacijenata, uzrasta od 16 godina ili starijih, sa novodijagnostikovanom
ili nedavno dijagnostikovanom epilepsijom. U studiju su uključivani samo
pacijenti sa neizazvanim parcijalnim napadima, ili samo sa
generalizovanim tonično-kloničnim napadima. Pacijenti su randomizovani
da primaju karbamazepin-CR 400 - 1200 mg/dan, ili levetiracetam 1000 -
3000 mg/dan, a liječenje je trajalo do 121 nedjelju u zavisnosti od
odgovora.
Kod 73,0% pacijenata liječenih levetiracetamom i kod 72,8% pacijenata
liječenih karbamazepinom-CR postignut je period od 6 mjeseci bez napada;
izračunata apsolutna razlika između dva oblika liječenja bila je 0,2%
(95% CI:-7,8 8,2). Više od polovine ispitanika je bilo bez napada 12
mjeseci (56,6% ispitanika koji su primali levetiracetam i 58,5%
ispitanika koji su primali karbamazepin-CR).
U studiji koja odražava kliničku praksu, prateća antiepileptička
terapija mogla je biti prekinuta kod ograničenog broja pacijenata koji
su pokazali odgovor na dodatnu terapiju levetiracetamom (36 odraslih
pacijenata od 69).
Dodatna terapija u liječenju miokloničnih napada kod odraslih i
adolescenata iznad 12 godina starosti sa juvenilnom miokloničnom
epilepsijom
Efikasnost levetiracetama utvrđena je u dvostruko slijepoj,
placebo-kontrolisanoj studiji u trajanju od 16 nedjelja, kod pacijenata
uzrasta 12 godina i starijih, koji su bolovali od idiopatske
generalizovane epilepsije sa miokloničnim napadima u okviru različitih
sindroma. Većina pacijenata je imala juvenilnu miokloničnu epilepsiju.
U toj studiji primjenjivana je doza levetiracetama od 3000 mg/dan u 2
podijeljene doze. Ukupno 58,3% pacijenata liječenih levetiracetamom, a
23,3% pacijenata koji su dobijali placebo, imalo je smanjen broja
nedjeljnih miokloničnih napada od najmanje 50%. Uz nastavljeno dugoročno
liječenje 28,6% pacijenata nije imalo mioklonične napade najmanje 6
mjeseci, a 21,0% nije imalo mioklonične napade najmanje 1 godinu.
Dodatna terapija u liječenju primarno generalizovanih tonično-kloničnih
napada kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina sa idiopatskom
generalizovanom epilepsijom
Efikasnost levetiracetama je utvrđena u 24-nedjeljnoj dvostruko
slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji koja je uključivala odrasle
pacijente, adolescente i ograničen broj djece koji su bolovali od
idiopatske generalizovane epilepsije sa primarno generalizovanim
tonično-kloničnim napadima (PGTC) kod različitih sindroma (juvenilna
mioklonična epilepsija, juvenilna apsans epilepsija, dječija apsans
epilepsija ili epilepsija sa grand mal napadima pri buđenju). U ovoj
studiji doza levetiracetama je bila 3000 mg/dan za odrasle i
adolescente, ili 60 mg/kg/dan za djecu, primjenjivana u 2 podijeljene
doze.
Kod 72,2% pacijenata liječenih levetiracetamom i 45,2% pacijenata koji
su primali placebo došlo je do smanjenja učestalosti PGTC napada
nedjeljno za 50% i više. Uz nastavljeno dugoročno liječenje, 47,4%
pacijenata nije imalo tonično-klonične napade najmanje 6 mjeseci, 31,5%
najmanje 1 godinu.
5.2. Farmakokinetički podaci
Levetiracetam je veoma rastvorljiva i permeabilna supstanca.
Farmakokinetički profil je linearan uz malu varijabilnost kod
pojedinačnih ispitnika i među ispitanicima. Nakon ponovljene primjene ne
dolazi do promjene klirensa. Nema dokaza o varijabilnosti kinetike u
zavisnosti od pola, rase ili dnevnog ritma, koja bi bila od značaja.
Farmakokinetički profil kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata sa
epilepsijom je uporediv.
Zbog njegove potpune i linearne resorpcije može se predvidjeti nivo u
plazmi nakon oralne doze levetiracetama izražene u mg/kg tjelesne mase.
Zato nije potrebno pratiti nivo levetiracetama u plazmi.
Dokazano je da postoji značajna korelacija između koncentracija u
pljuvački i u plazmi kod odraslih i kod djece (odnos koncentracija u
pljuvački/koncentracija u plazmi varira od 1 do 1,7 kod oralne primjene
tableta i poslije 4 sata nakon uzimanja oralnog rastvora).
Odrasli i adolescenti
Resorpcija
Levetiracetam se brzo resorbuje nakon oralne primjene. Oralna apsolutna
bioraspoloživost je gotovo 100%. Maksimalne koncentracije u plazmi
(C_(max)) postižu se 1,3 sata nakon doziranja. Ravnotežno stanje postiže
se nakon dva dana režima doziranja od dva puta dnevno.
Maksimalne koncentracije (C_(max)) su najčešće 31 mikrogram/mL nakon
jednokratne doze od 1000 mg, odnosno 43 mikrograma/mL nakon ponovljene
doze od 1000 mg dva puta dnevno.
Stepen resorpcije ne zavisi od doze i ne mijenja se u zavisnosti od
hrane.
Distribucija
Nema dostupnih podataka o distribuciji levetiracetama u tkivima kod
ljudi.
Ni levetiracetam ni njegov glavni metabolit se ne vezuju značajno za
proteine plazme (<10%).
Volumen distribucije levetiracetama je približno 0,5 do 0,7 l/kg,
vrijednosti koja je blizu ukupnog volumena vode u tijelu.
Biotransformacija
Levetiracetam se kod ljudi ne metaboliše u velikoj mjeri. Glavni
metabolički put (24% doze) je enzimska hidroliza acetamidne grupe.
Stvaranje primarnog metabolita, ucb L057, se ne odvija posredovanjem
izoformi jetrinih enzima citohroma P450. Hidroliza acetamidne grupe može
se mjeriti u velikom broju tkiva, uključujući i krvne ćelije. Metabolit
ucb L057 je farmakološki neaktivan.
Identifikovana su i dva rjeđa metabolita. Jedan je dobijen
hidroksilacijom pirolidonskog prstena (1,6% doze), a drugi otvaranjem
pirolidonskog prstena (0,9% doze). Druge neutvrđene komponente čine samo
0,6% doze.
In vivo nije dokazana konverzija između enantiomera za levetiracetam,
kao ni za njegov primarni metabolit.
In vitro je dokazano da levetiracetam i njegov primarni metabolit ne
inhibiraju aktivnost izoformi glavnog jetrinog enzima citohroma P450
(CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronil-transferaze (UGT1A1
i UGT1A6) i epoksid hidroksilaze. Pored toga, levetiracetam in vitro ne
utiče na glukoronidaciju valproinske kiseline.
Na kulturi humanih hepatocita, levetiracetam nije imao ili je imao vrlo
mali uticaj na CYP1A2, SULT1E1 ili UGT1A1. Levetiracetam je uzrokovao
blagu indukciju enzima CYP2B6 i CYP3A4. In vitro i in vivo podaci o
interakcijama sa oralnim kontraceptivima, digoksinom i varfarinom
ukazuju da ne treba očekivati značajnu indukciju enzima in vivo. Iz tog
razloga, interakcije levetiracetama sa drugim supstancama, i obratno, su
malo vjerovatne.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije iz plazme kod odraslih je 7±1 sati i ne varira u
zavisnosti od doze, načina primjene ili ponovljene primjene. Srednji
ukupni klirens iz organizma je 0,96 ml/min/kg.
Glavni put eliminacije je preko bubrega urinom, i na taj način se izluči
oko 95% doze (oko 93% doze se izluči u roku od 48 sati). Putem fecesa se
izlučuje samo 0,3% doze.
Kumulativno izlučivanje levetiracetama i njegovog primarnog metabolita
putem mokraće iznosi 66%, odnosno 24% doze tokom prvih 48 sati.
Renalni klirens levetiracetama je 0,6 ml/min/kg, a ucb L057 4,2
ml/min/kg, što ukazuje na to da se levetiracetam izlučuje glomerularnom
filtracijom nakon koje slijedi tubularna reapsorpcija, a da se primarni
metabolit pored glomerularne filtracije izlučuje i aktivnom tubularnom
sekrecijom.
Eliminacija levetiracetama je u korelaciji sa klirensom kreatinina.
Stariji
Kod starijih, poluvrijeme eliminacije je produženo za oko 40% (10 do 11
sati). Ovo je povezano sa smanjenjem renalne funkcije kod ove populacije
(pogledati dio 4.2).
Oštećena funkcija bubrega
Prividni klirens iz organizma levetiracetama i njegovog primarnog
metabolita je u korelaciji sa klirensom kreatinina. Stoga se kod
pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem bubrega preporučuje
podešavanje dnevne doze održavanja levetiracetama u skladu sa klirensom
kreatinina (pogledati poglavlje 4.2).
Kod odraslih pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti sa anurijom
poluvrijeme eliminacije je bilo približno 25 sati u periodu između
dijaliza, odnosno 3,1 sat u toku dijalize.
Frakcionalno uklanjanje levetiracetama je 51% tokom tipične 4-časovne
dijalize.
Oštećena funkcija jetre
Kod ispitanika sa blagim i umjerenim oštećenjem jetre, nije zapažena
značajna modifikacija klirensa levetiracetama. Klirens levetiracetama je
kod većine ispitanika sa teškim oštećenjem jetre smanjen za preko 50%
zbog istovremenog oštećenja bubrega (pogledati dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Djeca (4 do 12 godina)
Nakon primjene pojedinačne oralne doze (20 mg/kg) kod djece sa
epilepsijom (6 do 12 godina), poluvrijeme eliminacije levetiracetama je
bilo 6,0 sati. Prividni klirens u odnosu na tjelesnu masu je oko 30%
veći nego kod odraslih osoba sa epilepsijom.
Nakon ponovljene primjene oralne doze (20 do 60 mg/kg/dan) kod djece sa
epilepsijom (4 do 12 godina), došlo je do brze resorpcije
levetiracetama. Maksimalne koncentracije u plazmi primijećene su 0,5 do
1,0 sat nakon doziranja. Maksimalne koncentracije u plazmi i površine
ispod krive se linearno i dozno proporcionalno povećavaju. Poluvrijeme
eliminacije je približno 5 sati. Prividni klirens iz organizmaje 1,1
ml/min/kg.
Odojčad i djeca (1 mjesec do 4 godine)
Nakon primjene pojedinačne doze (20 mg/kg) oralnog rastvora jačine 100
mg/ml kod djece sa epilepsijom (1 mesec do 4 godine), došlo je do brze
resorpcije levetiracetama, a maksimalne koncentracije u plazmi su nađene
približno 1 sat nakon doziranja. Farmakokinetički rezultati ukazuju na
to da je poluvrijeme eliminacije kraće (5,3 h) nego kod odraslih (7,2
h), a prividni klirens iz organizma brži (1,5 ml/min/kg) nego kod
odraslih (0,96 ml/min/kg).
U farmakokinetičkoj analizi urađenoj kod djece uzrasta od 1 meseca do 16
godina, tjelesna masa je bila u značajnoj korelaciji sa prividnim
klirensom (klirens se uvećavao sa porastom tjelesne mase) i prividnim
volumenom distribucije. Uzrast je imao uticaj na oba ova parametra. Ovaj
efekat je primijećen kod mlađe odojčadi, i povlačio se sa uzrastom, pa
bi postao skoro neprimjetan sa 4 godine starosti.
U obije populacione farmakokinetičke analize, primijećeno je oko 20%
povećanja klirensa levetiracetama kada je primijenjen istovremeno sa
antiepilepticima koji indukuju enzime.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim studijama farmakološke
bezbjednosti, genotoksičnosti i kancerogenosti ne ukazuju na posebnu
opasnost za primjenu kod ljudi.
Neželjena dejstva, sa mogućim značajem za kliničku upotrebu, koja nijesu
primijećena za vrijeme kliničkih studija, ali su uočena kod pacova, i u
manjoj mjeri, kod miševa izloženih sličnim dozama kao i ljudi bila su:
promjene na jetri što ukazuje na adaptivan odgovor, kao što je povećana
težina i hipertrofija centralnog režnja, masna infiltracija i povišena
vrijednost enzima jetre u plazmi.
Ispitivanja na pacovima su pokazala da nema uočenih neželjenih delovanja
na fertilitet i reprodukciju muških i ženskih roditelja i potomaka prve
generacije u dozama do 1800 mg/kg/dan (x 6 MRHD na osnovu mg/m²).
Dvije studije embrio-fetalnog razvoja su sprovedene kod pacova primjenom
doza od 400, 1200 i 3600 mg/kg/dan. Pri dozi od 3600 mg/kg dnevno u samo
jednoj od dvije studije došlo je do pojave blagog smanjenja tjelesne
mase fetusa udruženog sa beznačajnim povećanjem varijacija manjih
skeletnih anomalija. Nije bilo uticaja na mortalitet embriona niti
povećane incidencije malformacija. NOAEL (No Observed Adverse Effect
Level, nivo pri kome nijesu primijećene neželjene reakcije) bio je 3600
mg/kg dnevno kod gravidnih ženki pacova (x 12 MRHD na osnovu mg/m²) i
1200 mg/kg dnevno kod fetusa.
Četiri studije embrio-fetalnog razvoja su sprovedene kod zečeva
primjenom doza od 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg dnevno. Doza od 1800
mg/kg dnevno izazvala je toksičnost kod majki i smanjenu tjelesnu masu
fetusa uz povećanu incidenciju kardiovaskularnih i skeletnih anomalija
kod fetusa. NOAEL je iznosio <200 mg/kg dnevno kod majki i 200 mg/kg
dnevno kod fetusa (jednako MRHD na osnovu mg/m²).
Studija peri- i post-natalnog razvoja je izvedena kod pacova primjenom
doza od 70, 350 i 1800 mg/kg dnevno. NOAEL je bio ≥1800 mg/kg dnevno kod
F0 ženki, kao i za preživljavanje, rast i razvoj F1 potomstva sve do
prestanka dojenja (x 6 MRHD na osnovu mg/m²).
Neonatalne i juvenilne studije na pacovima i psima pokazuju da nije
došlo do ispoljavanja neželjenih dejstava u odnosu na standarde u
razvoju ili sazrijevanju kod primjene doza do 1800 mg/kg dnevno (x 6-17
MRHD na osnovu mg/m²).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Natrijum citrat (E331);
- Limunska kiselina (E330);
- Metil parahidroksibenzoat (E218);
- Glicerol (E422);
- Acesulfam kalijum (E950);
- Tečni manitol (E965);
- Aroma maline, tečna (sadrži benzil alkohol);
- Voda, prečišćena.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
36 mjeseci.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 7 mjeseci, na temperaturi do 25 °C
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja vidjeti dio 6.3
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklena boca (tip III) boje ćilibara zapremine
300 ml, sa bijelim propilenskim zatvaračem "child resistant".
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi boca
od 300 ml, oralni špric od 10 ml (graduisan na svakih 0,25 ml), adapter
za špric i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava prema važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica
8. marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/6489 - 4718
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
04.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine