Levalox uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Δ Levalox, 250 mg, film tableta
Δ Levalox, 500 mg, film tableta
INN: levofloksacin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Δ Levalox 250 mg film tableta: Svaka film tableta sadrži 250 mg
levofloksacina u obliku levofloksacin hemihidrata.
Δ Levalox 500 mg film tableta: Svaka film tableta sadrži 500 mg
levofloksacina u obliku levofloksacin hemihidrata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
-----------------------------------------------------------------------
250 mg (1 tableta) 500 mg (1 tableta)
------------------------- ---------------------- ----------------------
boja sunset yellow FCF 0,02 mg 0,038 mg
(E110)
-----------------------------------------------------------------------
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Film tablete od 250 mg su ružičaste, duguljaste, bikonveksne tablete sa
podionom crtom, dimenzije 13,7 mm x 6,7 mm i debljine 3,8 mm. Tableta se
može podijeliti na jednake doze.
Film tablete od 500 mg su narandžaste, duguljaste, bikonveksne tablete
sa podionom crtom, dimenzije 19,3 mm x 7,8 mm i debljine 5,0 mm. Tableta
se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Levalox je indikovan za liječenje sljedećih infekcija kod odraslih
(vidjeti djelove 4.4 i 5.1):
- akutnog pijelonefritisa i komplikovanih infekcija mokraćnog sistema
(vidjeti dio 4.4)
- hroničnog bakterijskog prostatitisa
- inhalacionog antraks: postekspozicijska profilaksa i kurativno
liječenje (vidjeti dio 4.4)
Za dolje navedene infekcije lijek Levalox se treba primjenjivati samo
kada se primjena uobičajenih antimikrobnih ljekova ne smatra prikladnom
za liječenje ovih infekcija.
- akutni bakterijski sinusitis
- akutne egzacerbacije hroničnog bronhitisa
- vanbolnički stečene pneumonije
- komplikovane infekcije kože i mekog tkiva
- nekomplikovani cistitis (vidjeti dio 4.4)
Lijek Levalox se takođe može primjenjivati za završetak toka terapije
kod pacijenata koji su pokazali poboljšanje tokom početnog liječenja
intravenskim levofloksacinom.
Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice o pravilnoj primjeni
antibiotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Levalox tablete primjenjuju se jednom ili dva puta dnevno.
Doziranje zavisi od vrste i težine infekcije kao i osjetljivosti
uzročnika za kojeg se pretpostavlja da je uzrokovao infekciju.
Lijek Levalox tablete takođe se mogu primjenjivati za završetak toka
terapije kod pacijenata koji su pokazali oporavak tokom početnog
liječenja intravenskim levofloksacinom; s obzirom na bioekvivalentnost
parenteralnih i peroralnih oblika, može se primjenjivati isto doziranje.
Doziranje
Za levofloksacin se mogu preporučiti sljedeće doze:
Doziranje kod pacijenata s normalnom funkcijom bubrega (klirens
kreatinina > 50 ml/min)
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Indikacija | Dnevno doziranje | Trajanje liječenja |
| | | |
| | (prema težini | (prema težini |
| | infekcije) | infekcije) |
+=======================+======================+=======================+
| Akutni bakterijski | 500 mg jednom dnevno | 10-14 dana |
| sinusitis | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Akutna egzacerbacija | 500 mg jednom dnevno | 7-10 dana |
| hroničnog | | |
| bakterijskog | | |
| bronhitisa | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Vanbolnički stečena | 500 mg jednom ili | 7-14 dana |
| pneumonija | dva puta na dan | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Akutni pijelonefritis | 500 mg jednom dnevno | 7-10 dana |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Komplikovane | 500 mg jednom dnevno | 7-14 dana |
| infekcije mokraćnog | | |
| sistema | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Nekomplikovani | 250 mg jednom dnevno | 3 dana |
| cistitis | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Hronični bakterijski | 500 mg jednom dnevno | 28 dana |
| prostatitis | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Komplikovne infekcije | 500 mg jednom ili | 7-14 dana |
| kože i mekog tkiva | dva puta na dan | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Inhalacioni antraks | 500 mg jednom dnevno | 8 nedjelja |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≤ 50
ml/min)
+------------------+-----------------------------------------------------------+
| | Način doziranja |
+:=================+:==================+:==================+:==================+
| | 250 mg/24 h | 500 mg/24 h | 500 mg/12 h |
+------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klirens | prva doza: 250 mg | prva doza: 500 mg | prva doza: 500 mg |
| kreatinina | | | |
+------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 50-20 ml/min | zatim: 125 mg/24 | zatim: 250 mg/24 | zatim: 250 mg/12 |
| | h | h | h |
+------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 19-10 ml/min | zatim: 125 mg/48 | zatim: 125 mg/24 | zatim: 125 mg/12 |
| | h | h | h |
+------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| < 10 ml/min | zatim: 125 mg/48 | zatim: 125 mg/24 | zatim: 125 mg/24 |
| (uključujući | h | h | h |
| hemodijalizu i | | | |
| CAPD) ¹ | | | |
+------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
¹Nakon hemodijalize ili kontinuirane ambulantne peritoneumske dijalize
(engl. continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD) nijesu potrebne
dodatne doze.
Bolesnici sa oštećenom funkcijom jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu, jer se u jetri ne metabolišu znatnije
količine levofloksacina, a lijek se uglavnom izlučuje putem bubrega.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu, osim one
vezane uz bubrežnu funkciju (vidjeti dio 4.4 „Tendinitis i ruptura
tetiva“ i „Produženje QT intervala“).
Pedijatrijska populacija
Levofloksacin je kontraindikovan kod djece i adolescenata u razvoju
(vidjeti dio 4.3).
Način primjene
Tablete lijeka Levalox moraju se progutati bez drobljenja i uz dovoljnu
količinu tečnosti. Mogu se podijeliti na podionoj crti kako bi se
podesila doza. Tablete se mogu uzimati tokom obroka ili između obroka.
Tablete lijeka Levalox moraju se uzimati barem dva sata prije ili nakon
primjene antacida koji sadrže soli gvožđa, cinka, magnezijuma ili
aluminija ili didanozina (samo farmaceutski oblici didanozina s
aluminijumom ili magnezijumom koji sadrže puferirajuće materije), te
primjene sukralfata, budući da može doći do smanjenja resorpcije
(vidjeti dio 4.5).
4.3. Kontraindikacije
Tablete levofloksacina se ne smiju primjenjivati:
- kod pacijenata preosjetljivih na levofloksacin ili na bilo koji drugi
hinolon ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1,
- kod pacijenata sa epilepsijom,
- kod pacijenata koji u anamnezi imaju poremećaje tetiva povezane sa
primjenom fluorohinolona,
- kod djece ili adolescenata u razvoju,
- u trudnoći,
- kod dojilja.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Primjenu levofloksacina treba izbjegavati kod pacijenata koji su ranije
imali ozbiljne neželjene reakcije kada su primjenjivali ljekove koji
sadrže hinolone ili fluorohinolone (vidjeti dio 4.8).
Liječenje ovih pacijenata levofloksacinom treba započeti samo u odsustvu
drugih terapijskih mogućnosti i nakon pažljive procjene odnosa
korist/rizik (vidjeti i dio 4.3).
Rizik od rezistencije
Za meticilin rezistentni S. aureus vrlo je vjerovatno da posjeduje
unakrsnu rezistenciju na fluorohinolone, uključujući levofloksacin. Zbog
toga se levofloksacin ne preporučuje za liječenje potvrđene ili
suspektne MRSA infekcije, osim u slučajevima kada laboratorijski
rezultati daju potvrdu osjetljivosti mikroorganizma na levofloksacin (a
najčešće preporučeni antimikrobni ljekovi za liječenje MRSA infekcije se
smatraju neodgovarajućim).
Levofloksacin se može primjenjivati za liječenje akutnog bakterijskog
sinusitisa i akutne egzacerbacije hroničnog bronhitisa kada su ove
infekcije dijagnostikovane na odgovarajući način.
Rezistencija na fluorohinolone kod E. coli – najčešćeg patogena
uključenog u infekcije mokraćnog sistema – varira unutar Evropske Unije.
Ljekarima se savjetuje da uzmu u obzir lokalnu prevalenciju rezistencije
kod E. coli na fluorohinolone.
Inhalacioni antraks: primjena lijeka kod ljudi se zasniva na in vitro
podacima o osjetljivosti Bacillus anthracis i eksperimentalnim podacima
na životinjama zajedno s ograničenim podacima ispitivanja na ljudima.
Ljekari koji ga liječe moraju pogledati dokumente nacionalnog i/ili
internacionalnog koncenzusa u vezi liječenja antraksa.
Dugotrajne, onesposobljavajuće i potencijalno ireverzibilne ozbiljne
neželjene reakcije na ljekove
Veoma rijetki slučajevi dugotrajnih (do nekoliko mjeseci ili godina),
onesposobljavajućih i potencijalno ireverzibilnih teških neželjenih
reakcija na lijek koje utiču na različite, ponekad i na više sistema u
tijelu (mišićno-koštani, nervni, psihički i čulni) prijavljeni su kod
pacijenata koji su upotrebljavali hinolone i fluorohinolone, nezavisno
od životnog doba i već postojećih faktora rizika. Primjenu
levofloksacina treba odmah prekinuti nakon prvih znakova ili simptoma
bilo koje ozbiljne neželjene reakcije i pacijente treba savjetovati da
se obrate za savjet svom ljekaru.
Tendinitis i ruptura tetive
Tendinitis i ruptura tetive (naročito, ali ne i isključivo se odnosi na
Ahilovu tetivu), ponekad bilateralno, mogu se pojaviti već u prvih 48
sati terapije levofloksacinom a prijavljeno je da se javljaju čak i do
nekoliko mjeseci nakon prekida terapije. Rizik od tendinitisa i rupture
tetiva povećan je kod starijih pacijenata, pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega, pacijenata sa transplantiranim solidnim organima,
pacijenata koji uzimaju dnevnu dozu od 1000 mg i kod pacijenata koji su
istovremeno na terapiji kortikosteroidima. Zbog toga treba izbjegavati
istovremenu primjenu kortikosteroida.
Kod prvog znaka tendinitisa (npr. bolno oticanje, zapaljenje), treba
prekinuti terapiju levofloksacinom i razmotriti mogućnost druge
terapije. Zahvaćeni ekstremitet treba liječiti na odgovarajući način
(npr. imobilizacija). U slučaju pojave znakova tendinopatije, ne smiju
se koristiti kortikosteroidi.
Mioklonus
Kod pacijenata koji su primali levofloksacin prijavljeni su slučajevi
mioklonusa (vidjeti dio 4.8). Rizik od mioklonusa povećan je kod
starijih i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ako doza
levofloksacina nije prilagođena klirensu kreatinina. Primjenu
levofloksacina treba odmah prekinuti prilikom prve pojave mioklonusa i
započeti odgovarajuću terapiju.
Aneurizma i disekcija aorte i regurgitacija/insuficijencija srčanog
zaliska
U epidemiološkim studijama prijavljen je povećan rizik od aneurizme i
disekcije aorte, naročito kod starijih pacijenata, kao i regurgitacije
aortnog i mitralnog zaliska nakon uzimanja fluorohinolona. Kod
pacijenata koji su primali fluorohinolone zabilježeni su slučajevi
aneurizme i disekcije aorte, ponekad zakomplikovani rupturom
(uključujući i fatalne), kao i regurgitacije/insuficijencije bilo kojeg
od srčanih zalistaka (vidjeti dio 4.8).
Stoga se fluorohinoloni smiju koristiti samo nakon pažljive procjene
odnosa koristi i rizika i nakon razmatranja drugih terapijskih opcija
kod pacijenata sa aneurizmatskom bolešću u porodičnoj istoriji bolesti
ili kongenitalne bolesti srčanog zaliska ili kod pacijenata kojima je
prethodno dijagnostikovana aneurizma i/ili disekcija aorte ili oboljenje
srčanog zaliska, ili kod kojih postoje drugi faktori rizika ili stanja
koja predstavljaju predispoziciju:
- i za aneurizmu i disekciju aorte uz regurgitaciju/insuficijenciju
srčanog zaliska (npr. bolesti vezivnog tkiva kao što su Marfanov
sindrom ili Ehlers-Danlos-ov sindrom, Turnerov sindrom, Behčetova
bolest, hipertenzija, reumatoidni artritis) ili
- za aneurizmu i disekciju aorte (npr. vaskularni poremećaji kao što su
Takayasu arteritis ili arteritis velikih ćelija ili poznata
ateroskleroza ili Sjogrenov sindrom) ili
- za regurgitaciju/insuficijenciju srčanog zaliska (npr. infektivni
endokarditis).
Rizik od aneurizme i disekcije aorte, kao i njihove rupture, takođe može
biti povećan kod pacijenata koji se istovremeno liječe sistemskim
kortikosteroidima.
Pacijentima treba savjetovati da se u slučaju iznenadnog bola u predjelu
abdomena, grudi ili leđa, odmah obrate ljekaru u hitnoj medicinskoj
službi.
Pacijentima treba savjetovati da hitno potraže medicinsku pomoć u
slučaju akutne dispneje, novonastalog lupanja srca ili razvoja edema
abdomena ili donjih ekstremiteta.
Bolest uzrokovana sa Clostridium difficile
Proliv, posebno ako je težak, dugotrajan i/ili krvav, tokom ili nakon
liječenja levofloksacinom (uključujući i nekoliko sedmica nakon
liječenja), može biti simptom bolesti uzrokovane s Clostridium difficile
(CDAD, engl. Clostridium difficile-associated disease). CDAD može
varirati po težini od blage do po život opasne, od koje je najteži oblik
pseudomembranozni kolitis (vidjeti dio 4.8). Zato je važno razmotriti
ovu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se razvije ozbiljan proliv tokom
ili nakon liječenja levofloksacinom. Ukoliko se posumnja ili potvrdi
CDAD, liječenje levofloksacinom treba odmah prekinuti i bez odlaganja
započeti odgovarajuće liječenje. Antiperistaltici su kontraindikovani u
ovoj kliničkoj situaciji.
Pacijenti skloni napadima
Hinoloni mogu smanjiti prag napada i podstaći napade. Levofloksacin je
kontraindikovan kod pacijenata sa anamnezom epilepsije (vidjeti dio
4.3), a kao i kod primjene drugih hinolona, moraju se izuzetno oprezno
primjenjivati kod pacijenata sklonih napadima ili kod istovremenog
liječenja aktivnim materijama koje snižavaju prag cerebralnih napada kao
npr. teofilin (vidjeti dio 4.5). U slučaju pojave konvulzija (vidjeti
dio 4.8), liječenje levofloksacinom mora se prekinuti.
Pacijenti sa nedostatkom G-6- fosfat dehidrogenaze
Pacijenti sa latentnim ili postojećim nedostatkom aktivnosti enzima
glukoza-6-fosfat-dehidrogenaze mogu biti skloni hemolitičkim reakcijama
kada se liječe hinolonima. Stoga, ako levofloksacin treba primjenjivati
kod ovih bolesnika, mora se pratiti mogućnost pojave hemolize.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Budući da se levofloksacin izlučuje uglavnom preko bubrega, doza lijeka
Levalox mora se prilagoditi kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega (vidjeti dio 4.2).
Reakcije preosjetljivosti
Levofloksacin može uzrokovati ozbiljne reakcije preosjetljivosti,
potencijalno sa smrtnim ishodom (npr. angioedem pa sve do anafilaktičkog
šoka), ponekad nakon prve doze (vidjeti dio 4.8). Pacijenti odmah moraju
prekinuti liječenje i obratiti se svom ljekaru ili ljekaru hitne pomoći
koji će preduzeti odgovarajuće mjere hitnog liječenja.
Ozbiljne neželjene reakcije na koži
Zabilježene su ozbiljne neželjene reakcije na koži (eng. Severe
Cutaneous Adverse Reactions – SCARs), uključujući toksičnu epidermalnu
nekrolizu (TEN: poznata i kao Lyell-ov sindrom), Stevens Johnsonov
sindrom (SJS) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim
simptomima (DRESS), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne, a
zabilježene su sa levofloksacinom (vidjeti dio 4.8). U vrijeme
propisivanja lijeka pacijenta treba obavijestiti o znakovima i
simptomima teških kožnih reakcija i pažljivo ih nadzirati. Ako se pojave
znakovi i simptomi koji sugerišu na ove reakcije, primjenu
levofloksacina treba odmah prekinuti i razmotriti alternativno
liječenje. Ako je pacijent razvio ozbiljnu reakciju kao što su SJS, TEN
ili DRESS pri upotrebi levofloksacina, sa liječenjem levofloksacinom ne
smije se ponovo započeti.
Disglikemija
Kao i kod svih hinolona, zabilježeni su poremećaji glukoze u krvi,
uključujući hipoglikemiju i hiperglikemiju, koje se češće javljaju kod
starijih osoba, obično kod osoba sa dijabetesom koji se istovremeno
liječe oralnim hipoglikemicima (npr. glibenklamidom) ili insulinom.
Zabilježeni su slučajevi hipoglikemijske kome. Kod pacijenata sa
dijabetesom, preporučuje se pažljivo praćenje glukoze u krvi (vidjeti
dio 4.8).
Terapiju levofloksacinom treba odmah obustaviti ako pacijent prijavi
poremećaj glukoze u krvi i razmotriti terapiju antibioticima koji ne
sadrže fluorohinolone.
Prevencija fotosenzibilizacije
Zabilježena je fotosenzibilizacija kod primjene levofloksacina (vidjeti
dio 4.8). Pacijentima se preporučuje da se nepotrebno ne izlažu jakom
sunčevom svijetlu ili vještačkim UV-zracima (npr. lampe koje emituju
sunčane zrake, solarijumi) tokom liječenja i 48 sati nakon prekida
liječenja, kako bi se spriječila moguća fotosenzibilizacija.
Bolesnici liječeni antagonistima vitamina K
Zbog mogućeg povećanja vrijednosti testova koagulacije (PT/INR) i/ili
krvarenja kod pacijenata liječenih levofloksacinom u kombinaciji sa
antagonistima vitamina K (npr. varfarin), moraju se kontrolisti
vrijednosti koagulacije kod istovremene primjene ovih ljekova (vidjeti
dio 4.5).
Psihotične reakcije
Kod pacijenata koji uzimaju hinolone, uključujući levofloksacin,
zabilježene su psihotične reakcije. U vrlo rijetkim slučajevima one su
napredovale do suicidalnih misli i autodestruktivnog ponašanja – ponekad
nakon samo jedne doze levofloksacina (vidjeti dio 4.8). Ako se kod
pacijenta pojave takve reakcije, primjenu levofloksacina treba prekinuti
odmah nakon prvih znakova ili simptoma tih reakcija i uputiti pacijenta
da se obrati svom ljekaru koji mu je propisao lijek. Treba razmotriti
terapiju antibioticima koji ne sadrže fluorohinolone, i preduzeti
odgovarajuće mjere. Oprez se preporučuje ako se levofloksacin
primjenjuje kod psihotičnih pacijenata ili pacijenata koji u istoriji
bolesti imaju duševnu bolest.
Produženje QT intervala
Oprez je potreban kod primjene fluorohinolona, uključujući
levofloksacin, kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika produženja QT
intervala kao što su na primjer:
- urođeni dugi QT sindrom
- istovremena primjena ljekova za koje se zna da produžuju QT interval
(npr. antiaritmici IA i III klase, triciklički antidepresivi,
makrolidi, antipsihotici)
- nekorigovani poremećaj ravnoteže elektrolita (npr. hipokalijemija,
hipomagnezijemija)
- srčana bolest (kao npr. zastoj srca, infarkt miokarda, bradikardija).
Stariji pacijenti i žene mogu biti osjetljiviji na ljekove koji
produžuju QT interval. Stoga se mora paziti kod primjene fluorohinolona,
uključujući levofloksacin, u ovoj populaciji (vidjeti dio 4.2 Stariji
pacijenti, 4.5, 4.8 i 4.9).
Periferna neuropatija
Slučajevi senzorne ili senzomotorne polineuropatije koji rezultuju
parestezijom, hipoestezijom, dizestezijom ili slabošću prijavljeni su
kod pacijenata koji su uzimali hinolone i fluorohinolone, uključujući
levofloksacin. Pacijente koji se liječe levofloksacinom treba
savjetovati da obavijeste svog ljekara prije nastavka terapije ako se
kod njih jave simptomi neuropatije kao što su bol, osjećaj žarenja,
bockanje, utrnulost ili slabost, kako bi se spriječila pojava
potencijalno ireverzibilnog stanja (vidjeti dio 4.8).
Hepatobilijarni poremećaji
Zabilježeni su slučajevi nekroze jetre do po život opasne
insuficijencije jetre kod primjene levofloksacina, prvenstveno kod
pacijenata sa postojećom teškom bolesti npr. sepsom (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba savjetovati da prekinu liječenje i obrate se svom
ljekaru ako se razviju znakovi i simptomi bolesti jetre, kao što su
anoreksija, žutica, tamni urin, pruritus ili osjetljivi abdomen.
Pogoršanje miastenije gravis
Fluorohinoloni, uključujući i levofloksacin, imaju aktivnost
neuromuskularnog blokatora i mogu pogoršati slabost mišića kod bolesnika
sa miastenijom gravis. Ozbiljna neželjena dejstva nakon stavljanja
lijeka u promet, uključujući smrtne ishode i potrebe za pomoć pri
disanju bile su povezane sa primjenom fluorohinolona kod pacijenata sa
miastenijom gravis. Levofloksacin se ne preporučuje kod pacijenata sa
poznatom anamnezom miastenije gravis.
Poremećaji vida
Ako vid počne slabiti ili se primijete bilo kakvi efekti na oči,
pacijent bi se odmah trebao posavjetovati sa oftalmologom (vidjeti
djelove 4.7 i 4.8).
Superinfekcija
Primjena levofloksacina, posebno ako je dugotrajna, može rezultirati
prekomjernim rastom neosjetljivih mikroorganizama. Ako se tokom terapije
pojavi superinfekcija, moraju se preduzeti odgovarajuće mjere.
Interakcija s laboratorijskim testovima
Kod pacijenata liječenih levofloksacinom, određivanje opijata u urinu
može dati lažno-pozitivne rezultate. Možda će biti potrebno potvrditi
pozitivne rezultate testiranja specifičnijom metodom.
Levofloksacin može inhibirati rast Mycobacterium tuberculosis i stoga
dati lažno-negativne rezultate kod bakteriološke dijagnoze tuberkuloze.
Akutni pankreatitisKod pacijenata koji uzimaju levofloksacin može se
javiti akutni pankreatitis. Pacijente treba upoznati sa
karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa. Pacijenti koji osjete
mučninu, malaksalost, nelagodnost u stomaku, akutni bol u stomaku ili
povraćaju treba da prođu hitnu medicinsku procjenu. Ako se sumnja na
akutni pankreatitis, treba prekinuti primjenu levofloksacina; ako se
potvrdi, levofloksacin se ne smije ponovo započeti. Potreban je oprez
kod pacijenata sa pankreatitisom u anamnezi (vidjeti dio 4.8).
Poremećaji krviU toku liječenja levofloksacinom može se razviti
insuficijencija koštane srži, uključujući leukopeniju, neutropeniju,
pancitopeniju, hemolitičku anemiju, trombocitopeniju, aplastičnu anemiju
ili agranulocitozu (vidjeti dio 4.8). Ako se sumnja na bilo koji od ovih
poremećaja krvi, potrebno je pratiti krvnu sliku. U slučaju odstupanja u
nalazima, treba razmotriti prekid liječenja levofloksacinom.
Ovaj lijek sadrži supstancu za bojenje sunset yellow FCF (E110), koja
može izazvati alergijske reakcije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekat drugih ljekova na levofloksacin
Soli gvožđa, soli cinka, antacidi koji sadrže magnezijum ili aluminijum,
didanozin
Resorpcija levofloksacina znatno je smanjena pri istovremenoj primjeni
soli gvožđa ili antacida koji sadrže magnezijum ili aluminijum, ili
didanozina (samo farmaceutski oblici didanozina s puferirajućim
supstancama koje sadrže aluminijum ili magnezijum) s tabletama
levofloksacina. Istovremena primjena fluorohinolona sa multivitaminima
koji sadrže cink smanjuju njihovu oralnu resorpciju. Preporučuje se da
se preparati koji sadrže dvovalentne ili trovalentne katjone poput soli
gvožđa, soli cinka ili antacidi koji sadrže magnezijum ili aluminijum,
ili didanozin (samo farmaceutski oblici didanozina s puferirajućim
supstancama koje sadrže aluminijum ili magnezijum) ne smiju uzimati 2
sata prije ili nakon primjene tablete levofloksacina (vidjeti dio 4.2).
Kalcijumske soli imaju minimalan efekat na oralnu resorpciju
levofloksacina.
Sukralfat
Bioraspoloživost tableta levofloksacina znatno je smanjena pri
istovremenoj primjeni sa sukralfatom. Ako pacijent mora primati
sukralfat i levofloksacin, najbolje je da primijeni sukralfat 2 sata
nakon primjene tablete levofloksacina (vidjeti dio 4.2).
Teofilin, fenbufen ili slični nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
U kliničkom ispitivanju nijesu nađene farmakokinetičke interakcije
levofloksacina s teofilinom. Međutim, može doći do izrazitog sniženja
praga cerebralnih napada kada se hinoloni daju istovremeno sa
teofilinom, nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima ili drugim
ljekovima koji snižavaju prag napada.
Koncentracije levofloksacina bile su za oko 13% više u prisutnosti
fenbufena nego kada se levofloksacin primjenjivao sam.
Probenecid i cimetidin
Probenecid i cimetidin imaju statistički značajan efekat na eliminaciju
levofloksacina. Cimetidin smanjuje bubrežni klirens levofloksacina za
24%, a probenecid za 34%. Razlog tome je činjenica da su oba lijeka u
stanju blokirati renalnu tubularnu sekreciju levofloksacina. Međutim,
kod testiranih doza u ispitivanju, statistički značajne kinetičke
razlike nijesu bile klinički značajne.
Potreban je oprez kada se levofloksacin daje istovremeno sa ljekovima
koji utiču na bubrežnu tubularnu sekreciju, kao što su probenecid i
cimetidin, posebno u pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega.
Druge važne informacije
Klinička farmakološka ispitivanja pokazala su da se farmakokinetika
levofloksacina nije klinički značajno mijenjala kada se levofloksacin
primjenjivao zajedno sa sljedećim ljekovima: kalcijum karbonat,
digoksin, glibenklamid, ranitidin.
Efekat levofloksacina na druge ljekove
Ciklosporin
Poluvrijeme izlučivanja ciklosporina povećano je za 33% pri istovremenoj
primjeni sa levofloksacinom.
Antagonisti vitamina K
Kod pacijenata liječenih levofloksacinom u kombinaciji sa antagonistima
vitamina K (npr. varfarin) zabilježena su povećanja vrijednosti testova
koagulacije (PN/INR) i/ili krvarenja, koja mogu biti teška. Stoga
testove koagulacije treba pratiti u pacijenata liječenih antagonistima
vitamina K (vidjeti dio 4.4).
Ljekovi koji dokazano produžuju QT interval
Levofloksacin, kao i druge fluorohinolone, treba primjenjivati sa
oprezom kod pacijenata koji uzimaju ljekove koji dokazano produžuju QT
interval (npr. antiaritmici klase IA i III, triciklički antidepresivi,
makrolidi, antipsihotici) (vidjeti dio 4.4 Produženje QT intervala).
Druge važne informacije
U ispitivanju farmakokinetičke interakcije, levofloksacin nije uticao na
farmakokinetiku teofilina (koji je probni supstrat za CYP1A2), što
upućuje da levofloksacin nije inhibitor CYP1A2.
Drugi oblici interakcija
Hrana
Ne postoji klinički značajna interakcija sa hranom. Tablete
levofloksacina mogu se stoga primjenjivati bez obzira na unos hrane.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Levofloksacin nije uzrokovao oštećenje plodnosti ili reproduktivnosti
kod pacova.
Trudnoća
Malo je podataka o primjeni levofloksacina kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama ne pokazuju direktne ili indirektne štetne efekte s obzirom
na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Međutim, u nedostatku
podataka ispitivanja u ljudi i zbog toga što eksperimentalni podaci
sugerišu na rizik oštećenja zglobne hrskavice organizma u razvoju kod
primjene fluorohinolona, levofloksacin se ne smije primjenjivati kod
trudnica (vidjeti djelove 4.3 i 5.3).
Dojenje
Levofloksacin je kontraindikovan kod dojilja. Nema dovoljno podataka o
izlučivanju levofloksacina u majčino mlijeko; međutim drugi
fluorohinoloni izlučuju se majčinim mlijekom. U nedostatku podataka iz
ispitivanja kod ljudi i zbog toga što eksperimentalni podaci sugerišu na
rizik oštećenja zglobne hrskavice organizma u razvoju kod primjene
fluorohinolona, levofloksacin se ne smije primjenjivati kod dojilja
(vidjeti djelove 4.3 i 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek levofloksacin malo ili umjereno utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rada sa mašinama.Neka neželjena dejstva (npr.
omaglica/vrtoglavica, omamljenost, poremećaji vida) mogu oslabiti
sposobnost koncentracije i reagovanja pacijenata, pa stoga mogu
predstavljati opasnost u situacijama u kojima su te sposobnosti posebno
važne (npr. pri upravljanju vozilom ili radu sa mašinama).
4.8. Neželjena dejstva
Informacije navedene ispod se zasnivaju na podacima iz kliničkih
ispitivanja u kojima je učestvovalo više od 8300 pacijenata, kao i na
velikom iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet.
Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava je definisana na sljedeći
način:
- Veoma često (≥1/10)
- Često (≥1/100 i <1/10)
- Povremeno (≥1/1000 i <1/100)
- Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)
- Veoma rijetko (<1/10 000)
- Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana u
opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| organa | | | | |
+=====================+==============+==============+==================+====================+
| Infekcije i | | gljivične | | |
| infestacije | | infekcije | | |
| | | uključujući | | |
| | | infekcije | | |
| | | kandidom | | |
| | | | | |
| | | rezistencija | | |
| | | patogena | | |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | | leukopenija | trombocitopenija | insuficijencija |
| limfnog sistema | | | | koštane srži, |
| | | eozinofilija | neutropenija | uključujući |
| | | | | aplastičnu |
| | | | | anemiju, |
| | | | | pancitopeniju, |
| | | | | agranulocitozu, |
| | | | | hemolitičku |
| | | | | anemiju |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | angioedem | anafilaktički |
| imunološkog sistema | | | | šok^(a) |
| | | | preosjetljivost | |
| | | | (vidjeti dio | anafilaktoidni |
| | | | 4.4) | šok^(a) (vidjeti |
| | | | | dio 4.4) |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Endokrini | | | Sindrom | |
| poremećaji | | | neadekvatne | |
| | | | sekrecije | |
| | | | antidiuretskog | |
| | | | hormona (SIADH) | |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Poremećaji | | anoreksija | hipoglikemija, | hiperglikemija |
| metabolizma i | | | naročito kod | (vidjeti dio 4.4) |
| ishrane | | | pacijenata sa | |
| | | | dijabetesom, | |
| | | | hipoglikemična | |
| | | | koma (vidjeti | |
| | | | dio 4.4) | |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | nesanica | anksioznost | psihotične | psihotični |
| poremećaji* | | | reakcije (npr. | poremećaji sa |
| | | stanje | halucinacije, | autodestruktivnim |
| | | konfuzije | paranoja) | ponašanjem, |
| | | | | uključujući |
| | | nervoza | depresija | suicidalne ideje |
| | | | | ili pokušaje |
| | | | agitacija | samoubistva, |
| | | | | |
| | | | patološki snovi | (vidjeti dio 4.4) |
| | | | | |
| | | | noćne more | manija |
| | | | | |
| | | | delirijum | |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | somnolencija | konvulzije | periferna senzorna |
| sistema* | | | (vidjeti djelove | neuropatija |
| | nesvjestica | tremor | 4.3 i 4.4) | (vidjeti dio 4.4) |
| | | | | |
| | | disgeuzija | parestezija, | periferna |
| | | | | senzomotorna |
| | | | oštećena | neuropatija |
| | | | memorija | (vidjeti dio 4.4) |
| | | | | |
| | | | | parosmija |
| | | | | uključujući |
| | | | | anosmiju |
| | | | | |
| | | | | diskinezija |
| | | | | |
| | | | | ekstrapiramidalni |
| | | | | poremećaj |
| | | | | |
| | | | | ageuzija |
| | | | | |
| | | | | sinkopa |
| | | | | |
| | | | | benigna |
| | | | | intrakranijalna |
| | | | | hipertenzija |
| | | | | |
| | | | | mioklonus |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Poremećaji oka* | | | poremećaji vida | prolazni gubitak |
| | | | poput | vida (vidjeti dio |
| | | | zamagljenja vida | 4.4) |
| | | | (vidjeti dio | |
| | | | 4.4) | uveitis |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Poremećaji uha i | | vrtoglavica | tinitus | gluvoća |
| labirinta* | | | | |
| | | | | oštećenje sluha |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Srčani poremećaji** | | | tahikardija | ventrikularna |
| | | | | tahikardija, koja |
| | | | palpitacije | može dovesti do |
| | | | | srčanog aresta |
| | | | | |
| | | | | ventrikularna |
| | | | | |
| | | | | aritmija i |
| | | | | „torsade de |
| | | | | pointes“ |
| | | | | (zabilježena |
| | | | | prvenstveno kod |
| | | | | pacijenata sa |
| | | | | faktorima rizika |
| | | | | produženja QT |
| | | | | intervala), |
| | | | | |
| | | | | produženje QT |
| | | | | intervala na |
| | | | | elektrokardiogramu |
| | | | | (vidjeti djelove |
| | | | | 4.4 i 4.9) |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Vaskularni | primjenljivo | | hipotenzija | |
| poremećaji** | samo za | | | |
| | intravensku | | | |
| | primjenu: | | | |
| | | | | |
| | flebitis | | | |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Respiratorni, | | dispneja | | bronhospazam, |
| torakalni i | | | | alergijski |
| medijastinalni | | | | pneumonitis |
| poremećaji | | | | |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Poremećaji | proliv | abdominalni | | dijareja - |
| gastrointestinalnog | | bol | | hemoragijska, koja |
| sistema | povraćanje | | | u vrlo rijetkim |
| | | dispepsija | | slučajevima može |
| | mučnina | | | upozoravati na |
| | | gasovi | | enterokolitis, |
| | | | | uključujući |
| | | konstipacija | | pseudomembranozni |
| | | | | kolitis (vidjeti |
| | | | | dio 4.4) |
| | | | | |
| | | | | pankreatitis |
| | | | | (vidjeti dio 4.4) |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Poremećaji jetre i | povišene | povišen nivo | | žutica i teško |
| žuči | vrijednosti | bilirubina u | | oštećenje jetre, |
| | jetrenih | krvi | | uključujući |
| | enzima (npr. | | | slučajeve sa po |
| | ALT/AST, | | | život opasnim |
| | alkalna | | | akutnim zastojem |
| | fosfataza, | | | jetre, prvenstveno |
| | GGT) | | | kod pacijenata sa |
| | | | | postojećim teškim |
| | | | | oboljenjima |
| | | | | (vidjeti dio 4.4) |
| | | | | |
| | | | | hepatitis |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | osip | Reakcija na | toksična |
| potkožnog tkiva^(b) | | | lijek praćena | epidermalna |
| | | svrab | eozinofilijom i | nekroliza |
| | | | sistemskim | |
| | | urtikarija | simptomima | Stevens-Johnsonov |
| | | | (engl. Drug | sindrom |
| | | hiperhidroza | Reaction with | |
| | | | Eosinophilia and | multiformni |
| | | | Systemic | |
| | | | Symptoms, DRESS) | eritem |
| | | | (vidjeti dio | |
| | | | 4.4) | reakcija |
| | | | | fotoosjetljivosti |
| | | | Fiksne eruptivne | (vidjeti dio 4.4) |
| | | | promjene na koži | |
| | | | povezane sa | leukocitoklastični |
| | | | uzimanjem lijeka | vaskulitis |
| | | | (engl. Fixed | |
| | | | drug eruption) | stomatitis |
| | | | | |
| | | | | hiperpigmentacija |
| | | | | kože |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Poremećaji mišićno | | artralgija | poremećaj tetiva | rabdomioliza |
| skeletnog sistema i | | | (vidjeti djelove | |
| vezivnog tkiva* | | mialgija | 4.3 i 4.4) | ruptura tetive |
| | | | uključujući | (npr. Ahilova |
| | | | tendinitis (npr. | tetiva) (vidjeti |
| | | | Ahilova tetiva) | djelove 4.3 i 4.4) |
| | | | | |
| | | | mišićna slabost, | ruptura ligamenata |
| | | | što može biti od | |
| | | | posebnog značaja | ruptura mišića |
| | | | kod pacijenata | |
| | | | sa miastenijom | artritis |
| | | | gravis (vidjeti | |
| | | | dio 4.4) | |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | | povišen nivo | akutni zastoj | |
| i mokraćnog sistema | | kreatinina u | bubrega (npr. | |
| | | krvi | zbog | |
| | | | intersticijskog | |
| | | | nefritisa) | |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | primjenljivo | astenija | pireksija | bol (uključujući |
| reakcije na mjestu | samo za | | | bol u leđima, |
| primjene* | intravensku | | | grudima i |
| | primjenu: | | | ekstremitetima) |
| | | | | |
| | reakcije na | | | |
| | mjestu | | | |
| | primjene | | | |
| | infuzije | | | |
| | (bol, | | | |
| | crvenilo) | | | |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
^(a) anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije mogu se ponekad pojaviti
već nakon prve doze
^(b) mukokutane reakcije mogu se ponekad pojaviti i nakon prve doze
* Veoma rijetki slučajevi produženih (do nekoliko mjeseci ili godina),
onesposobljavajućih i potencijalno ireverzibilnih ozbiljnih neželjenih
reakcija na lijek koje utiču na nekoliko, ponekad i više klasa sistema
organa i čula (uključujući reakcije kao što su tendinitis, ruptura
tetiva, artralgija, bol u ekstremitetima, poremećaj hoda, neuropatije
povezane sa parestezijom, depresija, umor, oslabljeno pamćenje,
poremećaji spavanja i oštećenje sluha, vida, ukusa i mirisa) prijavljeni
su pri upotrebi hinolona i fluorohinolona; u nekim slučajevima bez
obzira na već postojeće faktore rizika (vidjeti dio 4.4).
** Kod pacijenata koji su primali fluorohinolone su zabilježeni
slučajevi aneurizme i disekcije aorte, ponekad zakomplikovani rupturom
(uključujući i fatalne), kao i regurgitacije/insuficijencije bilo kojeg
od srčanih zalistaka (vidjeti dio 4.4).
Ostala neželjena dejstva povezana sa primjenom fluorohinolona uključuju:
- napade porfirije kod pacijenata koji boluju od porfirije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
U skladu sa toksikološkim ispitivanjima na životinjama ili
kliničko-farmakološkim ispitivanjima sprovedenim sa supraterapijskim
dozama, najvažniji znakovi koji se mogu očekivati nakon akutnog
predoziranja levofloksacin tabletama su simptomi centralnog nervnog
sistema (CNS), kao što su konfuzija, vrtoglavica, poremećaji svijesti i
napadi, produženje QT intervala, te gastrointestinalne reakcije kao što
su mučnina i erozije sluzokože.
Efekti na CNS, uključujući stanje konfuzije, konvulzije, mioklonus,
halucinacije i tremor, uočeni su nakon stavljanja lijeka u promet.
Liječenje
U slučaju predoziranja mora se primijeniti simptomatsko liječenje. Zbog
mogućnosti produženja QT intervala mora se sprovesti praćenje EKG-om. Za
zaštitu želudačne mukoze mogu se koristiti antacidi. Hemodijaliza,
uključujući peritoneumsku dijalizu i kontinuiranu ambulantnu
peritoneumsku dijalizu (CAPD), nijesu efikasne u uklanjanju
levofloksacina iz organizma. Nema specifičnog antidota.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: hinolonski antibiotici, fluorohinoloni
ATC kod: J01MA12
Levofloksacin je sintetski antibiotik iz klase fluorohinolona i to S(-)
enantiomer racemske aktivne supstance ofloksacina.
Mehanizam djelovanja
Kao fluorohinolonski antibiotik, levofloksacin djeluje na kompleks
DNK-DNK giraze i na topoizomerazu IV.
Odnos farmakokinetike/farmakodinamike
Stepen baktericidnog djelovanja levofloksacina zavisi od odnosa
maksimalne koncentracije u serumu (Cmax) ili površine ispod krive (AUC)
i minimalne inhibitorne koncentracije (MIC).
Mehanizam rezistencije
Rezistencija na levofloksacin stiče se postupnim procesom putem mutacija
ciljnog mjesta u oba tipa topoizomeraze II, DNK giraze i topoizomeraze
IV. Drugi mehanizmi rezistencije poput permeabilnih membrana (često kod
Pseudomonas aeruginosa) i efluksnih mehanizama mogu uticati na
osjetljivost na levofloksacin.
Uočena je ukrštena rezistencija između levofloksacina i drugih
fluorohinolona. Zbog mehanizma djelovanja, po pravilu ne postoji
ukrštena rezistencija između levofloksacina i antibiotika drugih klasa.
Granične vrijednosti
MIC granične vrijednosti za levofloksacin koje je preporučilo Evropska
komisija za testiranje osjetljivosti bakterija (EUCAST), razdvajajući
osjetljive od umjereno osjetljivih te umjereno osjetljive od
rezistentnih mikroorganizama navedene su u donjoj tabeli za MIC
testiranje (mg/l).
EUCAST kliničke granične vrijednosti MIC za levofloksacin (verzija 10.0,
2020-01-01):
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Patogen | Osjetljivi | Rezistentni |
+==================================+:========================+:========================+
| Enterobacteriacae | ≤0.5 mg/l | >1 mg/l |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pseudomonas spp. | ≤0.001 mg/l | >1 mg/l |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Acinetobacter spp. | ≤0.5 mg/l | >1 mg/l |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Staphylococcus spp. | ≤0.001 mg/l | >1 mg/l |
| | | |
| Koagulaza negativni stafilokoki | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Enterococcus spp.¹ | ≤4 mg/l | >4 mg/ml |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| S. pneumoniae | ≤0.001 mg/l | >2 mg/l |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Streptococcus groups A,B,C,G | ≤0.001 mg/l | >2 mg/l |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| H. influenzae | ≤0.06 mg/l | >0.06 mg/l |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| M. catarrhalis | ≤0.125 mg/l | >0.125 mg/l |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Helicobacter pylori | ≤1 mg/l | >1 mg/l |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aerococcus sanguinicola and | ≤2 mg/l | >2 mg/l |
| urinae² | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aeromonas spp. | ≤0.5 mg/l | >1 mg/l |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PK-PD Granične vrijednosti | ≤0.5 mg/l | >1 mg/l |
| (nevezane za bakterijsku vrstu) | | |
| ⁴ | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 1. Samo nekomplikovane infekcije urinarnog trakta |
| |
| 2. Osjetljivost se može zaključiti na osnovu osjetljivosti na ciprofloksacin |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
Prevalencija rezistencije može varirati geografski i vremenski za
odabrane vrste i poželjne su lokalne informacije o rezistenciji, posebno
pri liječenju teških infekcija. Prema potrebi, stručni se savjet mora
potražiti kada je lokalna prevalencija rezistencije takva da je korist
lijeka barem za neke vrste infekcija upitna.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Uobičajeno osjetljive vrste |
| |
| Aerobne Gram-pozitivne bakterije |
+:======================================================================+
| Bacillus anthracis |
| |
| Staphylococcus aureus osjetljiv na meticilin |
| |
| Staphylococcus saprophyticus |
| |
| Streptococci, skupina C i G |
| |
| Streptococcus agalactiae |
| |
| Streptococcus pneumoniae |
| |
| Streptococcus pyogenes |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobne Gram- negative bakterije |
| |
| Eikenella corrodens |
| |
| Haemophilus influenzae |
| |
| Haemophilus para-influenzae |
| |
| Klebsiella oxytoca |
| |
| Moraxella catarrhalis |
| |
| Pasteurella multocida |
| |
| Proteus vulgaris |
| |
| Providencia rettgeri |
| |
| Anaerobne bakterije |
| |
| Peptostreptococcus |
| |
| Ostale |
| |
| Chlamydophila pneumoniae |
| |
| Chlamydophila psittaci |
| |
| Chlamydia trachomatis |
| |
| Legionella pneumophila |
| |
| Mycoplasma pneumoniae |
| |
| Mycoplasma hominis |
| |
| Ureaplasma urealyticum |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste kod kojih bi stečena rezistencija mogla uzrokovati probleme |
| |
| Aerobne Gram-pozitivne bakterije |
| |
| Enterococcus faecalis |
| |
| Staphylococcus aureus otporan na meticilin ^(#) |
| |
| Koagulaza negativni Staphylococcus spp |
| |
| Aerobne Gram- negative bakterije |
| |
| Acinetobacter baumannii |
| |
| Citrobacter freundii |
| |
| Enterobacter aerogenes |
| |
| Enterobacter cloacae |
| |
| Escherichia coli |
| |
| Klebsiella pneumoniae |
| |
| Morganella morganii |
| |
| Proteus mirabilis |
| |
| Providencia stuartii |
| |
| Pseudomonas aeruginosa |
| |
| Serratia marcescens |
| |
| Anaerobne bakterije |
| |
| Bacteroides fragilis |
| |
| Inherentno rezistentne vrste |
| |
| Aerobne Gram-pozitivne bakterije |
| |
| Enterococcus faecium |
+-----------------------------------------------------------------------+
^(#) S. aureus osjetljiv na meticilin ima veliku vjerovatnoću
korezistencije na fluorohinolone, uključujući i levofloksacin.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Levofloksacin primijenjen peroralno resorbuje se brzo i gotovo u
potpunosti sa postizanjem maksimalne koncentracije u plazmi unutar 1-2
sata. Apsolutna bioraspoloživost je 99-100%.
Hrana ima mali uticaj na resorpciju levofloksacina.
Stanje dinamičke ravnoteže postiže se unutar 48 sati nakon režima
doziranja 500 mg jednom ili dva puta dnevno.
Distribucija
Približno 30-40% levofloksacina veže se na proteine u serumu.
Srednji volumen distribucije levofloksacina približno iznosi 100 l,
nakon pojedinačne i ponovljene doze od 500 mg, što ukazuje na opsežnu
distribuciju u tjelesna tkiva.
Prodiranje u tkiva i tjelesne tečnosti
Pokazalo se da levofloksacin prodire u bronhalnu sluznicu, tečnost koja
oblaže epitel, alveolarne makrofage, plućno tkivo, kožu (tečnost u
mjehuriću na koži), tkivo prostate i urin. Međutim, levofloksacin ima
slab potencijal prodiranja u cerebrospinalnu tečnost.
Biotransformacija
Levofloksacin se metaboliše u vrlo malom opsegu, a njegovi metaboliti su
dezmetil-levofloksacin i levofloksacin-N-oksid. Ovi metaboliti čine <5%
doze i izlučuju se urinom.
Levofloksacin je stereohemijski stabilan i ne podliježe hiralnoj
inverziji.
Eliminacija
Nakon peroralne i intravenske primjene levofloksacina, eliminiše se
relativno sporo iz plazme (t½: 6-8 sati). Izlučivanje je prvenstveno
putem bubrega (>85% primijenjene doze).
Ukupni prosječni klirens levofloksacina iz tijela nakon primjene
pojedinačne doze od 500 mg iznosi 175 +/– 29,2 ml/min.
Nema velikih razlika u farmakokinetici levofloksacina nakon intravenske
ili peroralne primjene, što upućuje da su peroralni i intravenski putevi
primjene lijeka međusobno zamjenjivi.
Linearnost
Levofloksacin ima linearnu farmakokinetiku u rasponu od 50 do 1000 mg.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Na farmakokinetiku levofloksacina utiče oštećenje funkcije bubrega. Sa
smanjenjem bubrežne funkcije smanjuje se bubrežna eliminacija i klirens,
a poluvrijeme eliminacije se produžava, što je prikazano u donjoj
tabeli:
Farmakokinetika kod oštećene funkcije bubrega nakon pojedinačne doze od
500 mg
-----------------------------------------------------------------------
Cl_(cr) [ml/min] <20 20-49 50-80
----------------- ----------------- ----------------- -----------------
Cl_(R) [ml/min] 13 26 57
t_(1/2) [h] 35 27 9
-----------------------------------------------------------------------
Stariji bolesnici
Nema značajnijih razlika u farmakokinetici levofloksacina kod mlađih i
starijih pacijenata, osim onih povezanih sa razlikama u klirensu
kreatinina.
Polne razlike
Zasebna analiza za pacijente oba pola, pokazale su male do zanemarive
polne razlike u farmakokinetici levofloksacina. Nema dokaza da su te
razlike među polovima klinički značajne.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci nijesu pokazali posebnu opasnost za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti
ponavljanih doza, kancerogenog potencijala i toksičnosti na reprodukciju
i razvoj.
Levofloksacin nije uzrokovao oštećenje plodnosti ili reproduktivnosti
kod pacova, a jedini efekat na fetuse bio je kasnije sazrijevanje
uzrokovano maternalnom toksičnošću.
Levofloksacin nije indukovao mutacije gena u bakterijskim ćelijama ili
ćelijama sisara, ali je indukovao hromozomske aberacije u ćelijama pluća
kineskog hrčka (CHL) in vitro. Ovaj efekat se može pripisati inhibiciji
topoizomeraze II. Testovi in vivo (mikronukleus, izmjena sestrinskih
hromatida, neplanirana sinteza DNK, dominantni letalni testovi) nijesu
pokazali nikakav genotoksični potencijal.
Ispitivanja kod miševa pokazala su da levofloksacin ima fototoksično
djelovanje samo pri vrlo visokim dozama. Levofloksacin nije pokazao
nikakav genotoksični potencijal u analizi fotomutagenosti i smanjio je
razvoj tumora u ispitivanju fotokancerogenosti.
Zajedno sa ostalim fluorohinolonima, levofloksacin je pokazao efekte na
hrskavice (stvaranje mjehurića i šupljina) pacova i pasa. Ti su nalazi
bili izraženiji kod mladih životinja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
- celuloza, mikrokristalna
- hidroksipropilceluloza
- krospovidon, tip A
- magnezijum stearat
Obloga (film) tablete
- hipromeloza
- makrogol 4000
- boja indigo carmine (E132)
- boja sunset yellow FCF (E110)
- titan dioksid (E171)
- gvožđe oksid, crveni (E172)
- gvožđe oksid, žuti (E172) (samo za 500 mg)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (PVC/PE/PVDC – Alu folija): 10 film tableta u blisteru (2x5), u
kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica, Svetlane Kane
Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Δ Levalox, film tableta, 250 mg, blister, 10 (2x5) film tableta:
2030/17/174 - 4221
Δ Levalox, film tableta, 500 mg, blister, 10 (2x5) film tableta:
2030/17/175 - 4222
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Δ Levalox, film tableta, 250 mg, blister, 10 (2x5) film tableta:
28.02.2017. godine
Δ Levalox, film tableta, 500 mg, blister, 10 (2x5) film tableta:
28.02.2017. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Δ Levalox, 250 mg, film tableta
Δ Levalox, 500 mg, film tableta
INN: levofloksacin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Δ Levalox 250 mg film tableta: Svaka film tableta sadrži 250 mg
levofloksacina u obliku levofloksacin hemihidrata.
Δ Levalox 500 mg film tableta: Svaka film tableta sadrži 500 mg
levofloksacina u obliku levofloksacin hemihidrata.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
-----------------------------------------------------------------------
250 mg (1 tableta) 500 mg (1 tableta)
------------------------- ---------------------- ----------------------
boja sunset yellow FCF 0,02 mg 0,038 mg
(E110)
-----------------------------------------------------------------------
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Film tablete od 250 mg su ružičaste, duguljaste, bikonveksne tablete sa
podionom crtom, dimenzije 13,7 mm x 6,7 mm i debljine 3,8 mm. Tableta se
može podijeliti na jednake doze.
Film tablete od 500 mg su narandžaste, duguljaste, bikonveksne tablete
sa podionom crtom, dimenzije 19,3 mm x 7,8 mm i debljine 5,0 mm. Tableta
se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Levalox je indikovan za liječenje sljedećih infekcija kod odraslih
(vidjeti djelove 4.4 i 5.1):
- akutnog pijelonefritisa i komplikovanih infekcija mokraćnog sistema
(vidjeti dio 4.4)
- hroničnog bakterijskog prostatitisa
- inhalacionog antraks: postekspozicijska profilaksa i kurativno
liječenje (vidjeti dio 4.4)
Za dolje navedene infekcije lijek Levalox se treba primjenjivati samo
kada se primjena uobičajenih antimikrobnih ljekova ne smatra prikladnom
za liječenje ovih infekcija.
- akutni bakterijski sinusitis
- akutne egzacerbacije hroničnog bronhitisa
- vanbolnički stečene pneumonije
- komplikovane infekcije kože i mekog tkiva
- nekomplikovani cistitis (vidjeti dio 4.4)
Lijek Levalox se takođe može primjenjivati za završetak toka terapije
kod pacijenata koji su pokazali poboljšanje tokom početnog liječenja
intravenskim levofloksacinom.
Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice o pravilnoj primjeni
antibiotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Levalox tablete primjenjuju se jednom ili dva puta dnevno.
Doziranje zavisi od vrste i težine infekcije kao i osjetljivosti
uzročnika za kojeg se pretpostavlja da je uzrokovao infekciju.
Lijek Levalox tablete takođe se mogu primjenjivati za završetak toka
terapije kod pacijenata koji su pokazali oporavak tokom početnog
liječenja intravenskim levofloksacinom; s obzirom na bioekvivalentnost
parenteralnih i peroralnih oblika, može se primjenjivati isto doziranje.
Doziranje
Za levofloksacin se mogu preporučiti sljedeće doze:
Doziranje kod pacijenata s normalnom funkcijom bubrega (klirens
kreatinina > 50 ml/min)
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Indikacija | Dnevno doziranje | Trajanje liječenja |
| | | |
| | (prema težini | (prema težini |
| | infekcije) | infekcije) |
+=======================+======================+=======================+
| Akutni bakterijski | 500 mg jednom dnevno | 10-14 dana |
| sinusitis | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Akutna egzacerbacija | 500 mg jednom dnevno | 7-10 dana |
| hroničnog | | |
| bakterijskog | | |
| bronhitisa | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Vanbolnički stečena | 500 mg jednom ili | 7-14 dana |
| pneumonija | dva puta na dan | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Akutni pijelonefritis | 500 mg jednom dnevno | 7-10 dana |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Komplikovane | 500 mg jednom dnevno | 7-14 dana |
| infekcije mokraćnog | | |
| sistema | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Nekomplikovani | 250 mg jednom dnevno | 3 dana |
| cistitis | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Hronični bakterijski | 500 mg jednom dnevno | 28 dana |
| prostatitis | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Komplikovne infekcije | 500 mg jednom ili | 7-14 dana |
| kože i mekog tkiva | dva puta na dan | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Inhalacioni antraks | 500 mg jednom dnevno | 8 nedjelja |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≤ 50
ml/min)
+------------------+-----------------------------------------------------------+
| | Način doziranja |
+:=================+:==================+:==================+:==================+
| | 250 mg/24 h | 500 mg/24 h | 500 mg/12 h |
+------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klirens | prva doza: 250 mg | prva doza: 500 mg | prva doza: 500 mg |
| kreatinina | | | |
+------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 50-20 ml/min | zatim: 125 mg/24 | zatim: 250 mg/24 | zatim: 250 mg/12 |
| | h | h | h |
+------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 19-10 ml/min | zatim: 125 mg/48 | zatim: 125 mg/24 | zatim: 125 mg/12 |
| | h | h | h |
+------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| < 10 ml/min | zatim: 125 mg/48 | zatim: 125 mg/24 | zatim: 125 mg/24 |
| (uključujući | h | h | h |
| hemodijalizu i | | | |
| CAPD) ¹ | | | |
+------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
¹Nakon hemodijalize ili kontinuirane ambulantne peritoneumske dijalize
(engl. continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD) nijesu potrebne
dodatne doze.
Bolesnici sa oštećenom funkcijom jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu, jer se u jetri ne metabolišu znatnije
količine levofloksacina, a lijek se uglavnom izlučuje putem bubrega.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu, osim one
vezane uz bubrežnu funkciju (vidjeti dio 4.4 „Tendinitis i ruptura
tetiva“ i „Produženje QT intervala“).
Pedijatrijska populacija
Levofloksacin je kontraindikovan kod djece i adolescenata u razvoju
(vidjeti dio 4.3).
Način primjene
Tablete lijeka Levalox moraju se progutati bez drobljenja i uz dovoljnu
količinu tečnosti. Mogu se podijeliti na podionoj crti kako bi se
podesila doza. Tablete se mogu uzimati tokom obroka ili između obroka.
Tablete lijeka Levalox moraju se uzimati barem dva sata prije ili nakon
primjene antacida koji sadrže soli gvožđa, cinka, magnezijuma ili
aluminija ili didanozina (samo farmaceutski oblici didanozina s
aluminijumom ili magnezijumom koji sadrže puferirajuće materije), te
primjene sukralfata, budući da može doći do smanjenja resorpcije
(vidjeti dio 4.5).
4.3. Kontraindikacije
Tablete levofloksacina se ne smiju primjenjivati:
- kod pacijenata preosjetljivih na levofloksacin ili na bilo koji drugi
hinolon ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1,
- kod pacijenata sa epilepsijom,
- kod pacijenata koji u anamnezi imaju poremećaje tetiva povezane sa
primjenom fluorohinolona,
- kod djece ili adolescenata u razvoju,
- u trudnoći,
- kod dojilja.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Primjenu levofloksacina treba izbjegavati kod pacijenata koji su ranije
imali ozbiljne neželjene reakcije kada su primjenjivali ljekove koji
sadrže hinolone ili fluorohinolone (vidjeti dio 4.8).
Liječenje ovih pacijenata levofloksacinom treba započeti samo u odsustvu
drugih terapijskih mogućnosti i nakon pažljive procjene odnosa
korist/rizik (vidjeti i dio 4.3).
Rizik od rezistencije
Za meticilin rezistentni S. aureus vrlo je vjerovatno da posjeduje
unakrsnu rezistenciju na fluorohinolone, uključujući levofloksacin. Zbog
toga se levofloksacin ne preporučuje za liječenje potvrđene ili
suspektne MRSA infekcije, osim u slučajevima kada laboratorijski
rezultati daju potvrdu osjetljivosti mikroorganizma na levofloksacin (a
najčešće preporučeni antimikrobni ljekovi za liječenje MRSA infekcije se
smatraju neodgovarajućim).
Levofloksacin se može primjenjivati za liječenje akutnog bakterijskog
sinusitisa i akutne egzacerbacije hroničnog bronhitisa kada su ove
infekcije dijagnostikovane na odgovarajući način.
Rezistencija na fluorohinolone kod E. coli – najčešćeg patogena
uključenog u infekcije mokraćnog sistema – varira unutar Evropske Unije.
Ljekarima se savjetuje da uzmu u obzir lokalnu prevalenciju rezistencije
kod E. coli na fluorohinolone.
Inhalacioni antraks: primjena lijeka kod ljudi se zasniva na in vitro
podacima o osjetljivosti Bacillus anthracis i eksperimentalnim podacima
na životinjama zajedno s ograničenim podacima ispitivanja na ljudima.
Ljekari koji ga liječe moraju pogledati dokumente nacionalnog i/ili
internacionalnog koncenzusa u vezi liječenja antraksa.
Dugotrajne, onesposobljavajuće i potencijalno ireverzibilne ozbiljne
neželjene reakcije na ljekove
Veoma rijetki slučajevi dugotrajnih (do nekoliko mjeseci ili godina),
onesposobljavajućih i potencijalno ireverzibilnih teških neželjenih
reakcija na lijek koje utiču na različite, ponekad i na više sistema u
tijelu (mišićno-koštani, nervni, psihički i čulni) prijavljeni su kod
pacijenata koji su upotrebljavali hinolone i fluorohinolone, nezavisno
od životnog doba i već postojećih faktora rizika. Primjenu
levofloksacina treba odmah prekinuti nakon prvih znakova ili simptoma
bilo koje ozbiljne neželjene reakcije i pacijente treba savjetovati da
se obrate za savjet svom ljekaru.
Tendinitis i ruptura tetive
Tendinitis i ruptura tetive (naročito, ali ne i isključivo se odnosi na
Ahilovu tetivu), ponekad bilateralno, mogu se pojaviti već u prvih 48
sati terapije levofloksacinom a prijavljeno je da se javljaju čak i do
nekoliko mjeseci nakon prekida terapije. Rizik od tendinitisa i rupture
tetiva povećan je kod starijih pacijenata, pacijenata sa oštećenjem
funkcije bubrega, pacijenata sa transplantiranim solidnim organima,
pacijenata koji uzimaju dnevnu dozu od 1000 mg i kod pacijenata koji su
istovremeno na terapiji kortikosteroidima. Zbog toga treba izbjegavati
istovremenu primjenu kortikosteroida.
Kod prvog znaka tendinitisa (npr. bolno oticanje, zapaljenje), treba
prekinuti terapiju levofloksacinom i razmotriti mogućnost druge
terapije. Zahvaćeni ekstremitet treba liječiti na odgovarajući način
(npr. imobilizacija). U slučaju pojave znakova tendinopatije, ne smiju
se koristiti kortikosteroidi.
Mioklonus
Kod pacijenata koji su primali levofloksacin prijavljeni su slučajevi
mioklonusa (vidjeti dio 4.8). Rizik od mioklonusa povećan je kod
starijih i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ako doza
levofloksacina nije prilagođena klirensu kreatinina. Primjenu
levofloksacina treba odmah prekinuti prilikom prve pojave mioklonusa i
započeti odgovarajuću terapiju.
Aneurizma i disekcija aorte i regurgitacija/insuficijencija srčanog
zaliska
U epidemiološkim studijama prijavljen je povećan rizik od aneurizme i
disekcije aorte, naročito kod starijih pacijenata, kao i regurgitacije
aortnog i mitralnog zaliska nakon uzimanja fluorohinolona. Kod
pacijenata koji su primali fluorohinolone zabilježeni su slučajevi
aneurizme i disekcije aorte, ponekad zakomplikovani rupturom
(uključujući i fatalne), kao i regurgitacije/insuficijencije bilo kojeg
od srčanih zalistaka (vidjeti dio 4.8).
Stoga se fluorohinoloni smiju koristiti samo nakon pažljive procjene
odnosa koristi i rizika i nakon razmatranja drugih terapijskih opcija
kod pacijenata sa aneurizmatskom bolešću u porodičnoj istoriji bolesti
ili kongenitalne bolesti srčanog zaliska ili kod pacijenata kojima je
prethodno dijagnostikovana aneurizma i/ili disekcija aorte ili oboljenje
srčanog zaliska, ili kod kojih postoje drugi faktori rizika ili stanja
koja predstavljaju predispoziciju:
- i za aneurizmu i disekciju aorte uz regurgitaciju/insuficijenciju
srčanog zaliska (npr. bolesti vezivnog tkiva kao što su Marfanov
sindrom ili Ehlers-Danlos-ov sindrom, Turnerov sindrom, Behčetova
bolest, hipertenzija, reumatoidni artritis) ili
- za aneurizmu i disekciju aorte (npr. vaskularni poremećaji kao što su
Takayasu arteritis ili arteritis velikih ćelija ili poznata
ateroskleroza ili Sjogrenov sindrom) ili
- za regurgitaciju/insuficijenciju srčanog zaliska (npr. infektivni
endokarditis).
Rizik od aneurizme i disekcije aorte, kao i njihove rupture, takođe može
biti povećan kod pacijenata koji se istovremeno liječe sistemskim
kortikosteroidima.
Pacijentima treba savjetovati da se u slučaju iznenadnog bola u predjelu
abdomena, grudi ili leđa, odmah obrate ljekaru u hitnoj medicinskoj
službi.
Pacijentima treba savjetovati da hitno potraže medicinsku pomoć u
slučaju akutne dispneje, novonastalog lupanja srca ili razvoja edema
abdomena ili donjih ekstremiteta.
Bolest uzrokovana sa Clostridium difficile
Proliv, posebno ako je težak, dugotrajan i/ili krvav, tokom ili nakon
liječenja levofloksacinom (uključujući i nekoliko sedmica nakon
liječenja), može biti simptom bolesti uzrokovane s Clostridium difficile
(CDAD, engl. Clostridium difficile-associated disease). CDAD može
varirati po težini od blage do po život opasne, od koje je najteži oblik
pseudomembranozni kolitis (vidjeti dio 4.8). Zato je važno razmotriti
ovu dijagnozu kod pacijenata kod kojih se razvije ozbiljan proliv tokom
ili nakon liječenja levofloksacinom. Ukoliko se posumnja ili potvrdi
CDAD, liječenje levofloksacinom treba odmah prekinuti i bez odlaganja
započeti odgovarajuće liječenje. Antiperistaltici su kontraindikovani u
ovoj kliničkoj situaciji.
Pacijenti skloni napadima
Hinoloni mogu smanjiti prag napada i podstaći napade. Levofloksacin je
kontraindikovan kod pacijenata sa anamnezom epilepsije (vidjeti dio
4.3), a kao i kod primjene drugih hinolona, moraju se izuzetno oprezno
primjenjivati kod pacijenata sklonih napadima ili kod istovremenog
liječenja aktivnim materijama koje snižavaju prag cerebralnih napada kao
npr. teofilin (vidjeti dio 4.5). U slučaju pojave konvulzija (vidjeti
dio 4.8), liječenje levofloksacinom mora se prekinuti.
Pacijenti sa nedostatkom G-6- fosfat dehidrogenaze
Pacijenti sa latentnim ili postojećim nedostatkom aktivnosti enzima
glukoza-6-fosfat-dehidrogenaze mogu biti skloni hemolitičkim reakcijama
kada se liječe hinolonima. Stoga, ako levofloksacin treba primjenjivati
kod ovih bolesnika, mora se pratiti mogućnost pojave hemolize.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Budući da se levofloksacin izlučuje uglavnom preko bubrega, doza lijeka
Levalox mora se prilagoditi kod pacijenata sa oštećenom funkcijom
bubrega (vidjeti dio 4.2).
Reakcije preosjetljivosti
Levofloksacin može uzrokovati ozbiljne reakcije preosjetljivosti,
potencijalno sa smrtnim ishodom (npr. angioedem pa sve do anafilaktičkog
šoka), ponekad nakon prve doze (vidjeti dio 4.8). Pacijenti odmah moraju
prekinuti liječenje i obratiti se svom ljekaru ili ljekaru hitne pomoći
koji će preduzeti odgovarajuće mjere hitnog liječenja.
Ozbiljne neželjene reakcije na koži
Zabilježene su ozbiljne neželjene reakcije na koži (eng. Severe
Cutaneous Adverse Reactions – SCARs), uključujući toksičnu epidermalnu
nekrolizu (TEN: poznata i kao Lyell-ov sindrom), Stevens Johnsonov
sindrom (SJS) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim
simptomima (DRESS), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne, a
zabilježene su sa levofloksacinom (vidjeti dio 4.8). U vrijeme
propisivanja lijeka pacijenta treba obavijestiti o znakovima i
simptomima teških kožnih reakcija i pažljivo ih nadzirati. Ako se pojave
znakovi i simptomi koji sugerišu na ove reakcije, primjenu
levofloksacina treba odmah prekinuti i razmotriti alternativno
liječenje. Ako je pacijent razvio ozbiljnu reakciju kao što su SJS, TEN
ili DRESS pri upotrebi levofloksacina, sa liječenjem levofloksacinom ne
smije se ponovo započeti.
Disglikemija
Kao i kod svih hinolona, zabilježeni su poremećaji glukoze u krvi,
uključujući hipoglikemiju i hiperglikemiju, koje se češće javljaju kod
starijih osoba, obično kod osoba sa dijabetesom koji se istovremeno
liječe oralnim hipoglikemicima (npr. glibenklamidom) ili insulinom.
Zabilježeni su slučajevi hipoglikemijske kome. Kod pacijenata sa
dijabetesom, preporučuje se pažljivo praćenje glukoze u krvi (vidjeti
dio 4.8).
Terapiju levofloksacinom treba odmah obustaviti ako pacijent prijavi
poremećaj glukoze u krvi i razmotriti terapiju antibioticima koji ne
sadrže fluorohinolone.
Prevencija fotosenzibilizacije
Zabilježena je fotosenzibilizacija kod primjene levofloksacina (vidjeti
dio 4.8). Pacijentima se preporučuje da se nepotrebno ne izlažu jakom
sunčevom svijetlu ili vještačkim UV-zracima (npr. lampe koje emituju
sunčane zrake, solarijumi) tokom liječenja i 48 sati nakon prekida
liječenja, kako bi se spriječila moguća fotosenzibilizacija.
Bolesnici liječeni antagonistima vitamina K
Zbog mogućeg povećanja vrijednosti testova koagulacije (PT/INR) i/ili
krvarenja kod pacijenata liječenih levofloksacinom u kombinaciji sa
antagonistima vitamina K (npr. varfarin), moraju se kontrolisti
vrijednosti koagulacije kod istovremene primjene ovih ljekova (vidjeti
dio 4.5).
Psihotične reakcije
Kod pacijenata koji uzimaju hinolone, uključujući levofloksacin,
zabilježene su psihotične reakcije. U vrlo rijetkim slučajevima one su
napredovale do suicidalnih misli i autodestruktivnog ponašanja – ponekad
nakon samo jedne doze levofloksacina (vidjeti dio 4.8). Ako se kod
pacijenta pojave takve reakcije, primjenu levofloksacina treba prekinuti
odmah nakon prvih znakova ili simptoma tih reakcija i uputiti pacijenta
da se obrati svom ljekaru koji mu je propisao lijek. Treba razmotriti
terapiju antibioticima koji ne sadrže fluorohinolone, i preduzeti
odgovarajuće mjere. Oprez se preporučuje ako se levofloksacin
primjenjuje kod psihotičnih pacijenata ili pacijenata koji u istoriji
bolesti imaju duševnu bolest.
Produženje QT intervala
Oprez je potreban kod primjene fluorohinolona, uključujući
levofloksacin, kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika produženja QT
intervala kao što su na primjer:
- urođeni dugi QT sindrom
- istovremena primjena ljekova za koje se zna da produžuju QT interval
(npr. antiaritmici IA i III klase, triciklički antidepresivi,
makrolidi, antipsihotici)
- nekorigovani poremećaj ravnoteže elektrolita (npr. hipokalijemija,
hipomagnezijemija)
- srčana bolest (kao npr. zastoj srca, infarkt miokarda, bradikardija).
Stariji pacijenti i žene mogu biti osjetljiviji na ljekove koji
produžuju QT interval. Stoga se mora paziti kod primjene fluorohinolona,
uključujući levofloksacin, u ovoj populaciji (vidjeti dio 4.2 Stariji
pacijenti, 4.5, 4.8 i 4.9).
Periferna neuropatija
Slučajevi senzorne ili senzomotorne polineuropatije koji rezultuju
parestezijom, hipoestezijom, dizestezijom ili slabošću prijavljeni su
kod pacijenata koji su uzimali hinolone i fluorohinolone, uključujući
levofloksacin. Pacijente koji se liječe levofloksacinom treba
savjetovati da obavijeste svog ljekara prije nastavka terapije ako se
kod njih jave simptomi neuropatije kao što su bol, osjećaj žarenja,
bockanje, utrnulost ili slabost, kako bi se spriječila pojava
potencijalno ireverzibilnog stanja (vidjeti dio 4.8).
Hepatobilijarni poremećaji
Zabilježeni su slučajevi nekroze jetre do po život opasne
insuficijencije jetre kod primjene levofloksacina, prvenstveno kod
pacijenata sa postojećom teškom bolesti npr. sepsom (vidjeti dio 4.8).
Pacijente treba savjetovati da prekinu liječenje i obrate se svom
ljekaru ako se razviju znakovi i simptomi bolesti jetre, kao što su
anoreksija, žutica, tamni urin, pruritus ili osjetljivi abdomen.
Pogoršanje miastenije gravis
Fluorohinoloni, uključujući i levofloksacin, imaju aktivnost
neuromuskularnog blokatora i mogu pogoršati slabost mišića kod bolesnika
sa miastenijom gravis. Ozbiljna neželjena dejstva nakon stavljanja
lijeka u promet, uključujući smrtne ishode i potrebe za pomoć pri
disanju bile su povezane sa primjenom fluorohinolona kod pacijenata sa
miastenijom gravis. Levofloksacin se ne preporučuje kod pacijenata sa
poznatom anamnezom miastenije gravis.
Poremećaji vida
Ako vid počne slabiti ili se primijete bilo kakvi efekti na oči,
pacijent bi se odmah trebao posavjetovati sa oftalmologom (vidjeti
djelove 4.7 i 4.8).
Superinfekcija
Primjena levofloksacina, posebno ako je dugotrajna, može rezultirati
prekomjernim rastom neosjetljivih mikroorganizama. Ako se tokom terapije
pojavi superinfekcija, moraju se preduzeti odgovarajuće mjere.
Interakcija s laboratorijskim testovima
Kod pacijenata liječenih levofloksacinom, određivanje opijata u urinu
može dati lažno-pozitivne rezultate. Možda će biti potrebno potvrditi
pozitivne rezultate testiranja specifičnijom metodom.
Levofloksacin može inhibirati rast Mycobacterium tuberculosis i stoga
dati lažno-negativne rezultate kod bakteriološke dijagnoze tuberkuloze.
Akutni pankreatitisKod pacijenata koji uzimaju levofloksacin može se
javiti akutni pankreatitis. Pacijente treba upoznati sa
karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa. Pacijenti koji osjete
mučninu, malaksalost, nelagodnost u stomaku, akutni bol u stomaku ili
povraćaju treba da prođu hitnu medicinsku procjenu. Ako se sumnja na
akutni pankreatitis, treba prekinuti primjenu levofloksacina; ako se
potvrdi, levofloksacin se ne smije ponovo započeti. Potreban je oprez
kod pacijenata sa pankreatitisom u anamnezi (vidjeti dio 4.8).
Poremećaji krviU toku liječenja levofloksacinom može se razviti
insuficijencija koštane srži, uključujući leukopeniju, neutropeniju,
pancitopeniju, hemolitičku anemiju, trombocitopeniju, aplastičnu anemiju
ili agranulocitozu (vidjeti dio 4.8). Ako se sumnja na bilo koji od ovih
poremećaja krvi, potrebno je pratiti krvnu sliku. U slučaju odstupanja u
nalazima, treba razmotriti prekid liječenja levofloksacinom.
Ovaj lijek sadrži supstancu za bojenje sunset yellow FCF (E110), koja
može izazvati alergijske reakcije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekat drugih ljekova na levofloksacin
Soli gvožđa, soli cinka, antacidi koji sadrže magnezijum ili aluminijum,
didanozin
Resorpcija levofloksacina znatno je smanjena pri istovremenoj primjeni
soli gvožđa ili antacida koji sadrže magnezijum ili aluminijum, ili
didanozina (samo farmaceutski oblici didanozina s puferirajućim
supstancama koje sadrže aluminijum ili magnezijum) s tabletama
levofloksacina. Istovremena primjena fluorohinolona sa multivitaminima
koji sadrže cink smanjuju njihovu oralnu resorpciju. Preporučuje se da
se preparati koji sadrže dvovalentne ili trovalentne katjone poput soli
gvožđa, soli cinka ili antacidi koji sadrže magnezijum ili aluminijum,
ili didanozin (samo farmaceutski oblici didanozina s puferirajućim
supstancama koje sadrže aluminijum ili magnezijum) ne smiju uzimati 2
sata prije ili nakon primjene tablete levofloksacina (vidjeti dio 4.2).
Kalcijumske soli imaju minimalan efekat na oralnu resorpciju
levofloksacina.
Sukralfat
Bioraspoloživost tableta levofloksacina znatno je smanjena pri
istovremenoj primjeni sa sukralfatom. Ako pacijent mora primati
sukralfat i levofloksacin, najbolje je da primijeni sukralfat 2 sata
nakon primjene tablete levofloksacina (vidjeti dio 4.2).
Teofilin, fenbufen ili slični nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
U kliničkom ispitivanju nijesu nađene farmakokinetičke interakcije
levofloksacina s teofilinom. Međutim, može doći do izrazitog sniženja
praga cerebralnih napada kada se hinoloni daju istovremeno sa
teofilinom, nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima ili drugim
ljekovima koji snižavaju prag napada.
Koncentracije levofloksacina bile su za oko 13% više u prisutnosti
fenbufena nego kada se levofloksacin primjenjivao sam.
Probenecid i cimetidin
Probenecid i cimetidin imaju statistički značajan efekat na eliminaciju
levofloksacina. Cimetidin smanjuje bubrežni klirens levofloksacina za
24%, a probenecid za 34%. Razlog tome je činjenica da su oba lijeka u
stanju blokirati renalnu tubularnu sekreciju levofloksacina. Međutim,
kod testiranih doza u ispitivanju, statistički značajne kinetičke
razlike nijesu bile klinički značajne.
Potreban je oprez kada se levofloksacin daje istovremeno sa ljekovima
koji utiču na bubrežnu tubularnu sekreciju, kao što su probenecid i
cimetidin, posebno u pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega.
Druge važne informacije
Klinička farmakološka ispitivanja pokazala su da se farmakokinetika
levofloksacina nije klinički značajno mijenjala kada se levofloksacin
primjenjivao zajedno sa sljedećim ljekovima: kalcijum karbonat,
digoksin, glibenklamid, ranitidin.
Efekat levofloksacina na druge ljekove
Ciklosporin
Poluvrijeme izlučivanja ciklosporina povećano je za 33% pri istovremenoj
primjeni sa levofloksacinom.
Antagonisti vitamina K
Kod pacijenata liječenih levofloksacinom u kombinaciji sa antagonistima
vitamina K (npr. varfarin) zabilježena su povećanja vrijednosti testova
koagulacije (PN/INR) i/ili krvarenja, koja mogu biti teška. Stoga
testove koagulacije treba pratiti u pacijenata liječenih antagonistima
vitamina K (vidjeti dio 4.4).
Ljekovi koji dokazano produžuju QT interval
Levofloksacin, kao i druge fluorohinolone, treba primjenjivati sa
oprezom kod pacijenata koji uzimaju ljekove koji dokazano produžuju QT
interval (npr. antiaritmici klase IA i III, triciklički antidepresivi,
makrolidi, antipsihotici) (vidjeti dio 4.4 Produženje QT intervala).
Druge važne informacije
U ispitivanju farmakokinetičke interakcije, levofloksacin nije uticao na
farmakokinetiku teofilina (koji je probni supstrat za CYP1A2), što
upućuje da levofloksacin nije inhibitor CYP1A2.
Drugi oblici interakcija
Hrana
Ne postoji klinički značajna interakcija sa hranom. Tablete
levofloksacina mogu se stoga primjenjivati bez obzira na unos hrane.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Levofloksacin nije uzrokovao oštećenje plodnosti ili reproduktivnosti
kod pacova.
Trudnoća
Malo je podataka o primjeni levofloksacina kod trudnica. Ispitivanja na
životinjama ne pokazuju direktne ili indirektne štetne efekte s obzirom
na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Međutim, u nedostatku
podataka ispitivanja u ljudi i zbog toga što eksperimentalni podaci
sugerišu na rizik oštećenja zglobne hrskavice organizma u razvoju kod
primjene fluorohinolona, levofloksacin se ne smije primjenjivati kod
trudnica (vidjeti djelove 4.3 i 5.3).
Dojenje
Levofloksacin je kontraindikovan kod dojilja. Nema dovoljno podataka o
izlučivanju levofloksacina u majčino mlijeko; međutim drugi
fluorohinoloni izlučuju se majčinim mlijekom. U nedostatku podataka iz
ispitivanja kod ljudi i zbog toga što eksperimentalni podaci sugerišu na
rizik oštećenja zglobne hrskavice organizma u razvoju kod primjene
fluorohinolona, levofloksacin se ne smije primjenjivati kod dojilja
(vidjeti djelove 4.3 i 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek levofloksacin malo ili umjereno utiče na sposobnost upravljanja
vozilima i rada sa mašinama.Neka neželjena dejstva (npr.
omaglica/vrtoglavica, omamljenost, poremećaji vida) mogu oslabiti
sposobnost koncentracije i reagovanja pacijenata, pa stoga mogu
predstavljati opasnost u situacijama u kojima su te sposobnosti posebno
važne (npr. pri upravljanju vozilom ili radu sa mašinama).
4.8. Neželjena dejstva
Informacije navedene ispod se zasnivaju na podacima iz kliničkih
ispitivanja u kojima je učestvovalo više od 8300 pacijenata, kao i na
velikom iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet.
Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava je definisana na sljedeći
način:
- Veoma često (≥1/10)
- Često (≥1/100 i <1/10)
- Povremeno (≥1/1000 i <1/100)
- Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)
- Veoma rijetko (<1/10 000)
- Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana u
opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| organa | | | | |
+=====================+==============+==============+==================+====================+
| Infekcije i | | gljivične | | |
| infestacije | | infekcije | | |
| | | uključujući | | |
| | | infekcije | | |
| | | kandidom | | |
| | | | | |
| | | rezistencija | | |
| | | patogena | | |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | | leukopenija | trombocitopenija | insuficijencija |
| limfnog sistema | | | | koštane srži, |
| | | eozinofilija | neutropenija | uključujući |
| | | | | aplastičnu |
| | | | | anemiju, |
| | | | | pancitopeniju, |
| | | | | agranulocitozu, |
| | | | | hemolitičku |
| | | | | anemiju |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Poremećaji | | | angioedem | anafilaktički |
| imunološkog sistema | | | | šok^(a) |
| | | | preosjetljivost | |
| | | | (vidjeti dio | anafilaktoidni |
| | | | 4.4) | šok^(a) (vidjeti |
| | | | | dio 4.4) |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Endokrini | | | Sindrom | |
| poremećaji | | | neadekvatne | |
| | | | sekrecije | |
| | | | antidiuretskog | |
| | | | hormona (SIADH) | |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Poremećaji | | anoreksija | hipoglikemija, | hiperglikemija |
| metabolizma i | | | naročito kod | (vidjeti dio 4.4) |
| ishrane | | | pacijenata sa | |
| | | | dijabetesom, | |
| | | | hipoglikemična | |
| | | | koma (vidjeti | |
| | | | dio 4.4) | |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Psihijatrijski | nesanica | anksioznost | psihotične | psihotični |
| poremećaji* | | | reakcije (npr. | poremećaji sa |
| | | stanje | halucinacije, | autodestruktivnim |
| | | konfuzije | paranoja) | ponašanjem, |
| | | | | uključujući |
| | | nervoza | depresija | suicidalne ideje |
| | | | | ili pokušaje |
| | | | agitacija | samoubistva, |
| | | | | |
| | | | patološki snovi | (vidjeti dio 4.4) |
| | | | | |
| | | | noćne more | manija |
| | | | | |
| | | | delirijum | |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | somnolencija | konvulzije | periferna senzorna |
| sistema* | | | (vidjeti djelove | neuropatija |
| | nesvjestica | tremor | 4.3 i 4.4) | (vidjeti dio 4.4) |
| | | | | |
| | | disgeuzija | parestezija, | periferna |
| | | | | senzomotorna |
| | | | oštećena | neuropatija |
| | | | memorija | (vidjeti dio 4.4) |
| | | | | |
| | | | | parosmija |
| | | | | uključujući |
| | | | | anosmiju |
| | | | | |
| | | | | diskinezija |
| | | | | |
| | | | | ekstrapiramidalni |
| | | | | poremećaj |
| | | | | |
| | | | | ageuzija |
| | | | | |
| | | | | sinkopa |
| | | | | |
| | | | | benigna |
| | | | | intrakranijalna |
| | | | | hipertenzija |
| | | | | |
| | | | | mioklonus |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Poremećaji oka* | | | poremećaji vida | prolazni gubitak |
| | | | poput | vida (vidjeti dio |
| | | | zamagljenja vida | 4.4) |
| | | | (vidjeti dio | |
| | | | 4.4) | uveitis |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Poremećaji uha i | | vrtoglavica | tinitus | gluvoća |
| labirinta* | | | | |
| | | | | oštećenje sluha |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Srčani poremećaji** | | | tahikardija | ventrikularna |
| | | | | tahikardija, koja |
| | | | palpitacije | može dovesti do |
| | | | | srčanog aresta |
| | | | | |
| | | | | ventrikularna |
| | | | | |
| | | | | aritmija i |
| | | | | „torsade de |
| | | | | pointes“ |
| | | | | (zabilježena |
| | | | | prvenstveno kod |
| | | | | pacijenata sa |
| | | | | faktorima rizika |
| | | | | produženja QT |
| | | | | intervala), |
| | | | | |
| | | | | produženje QT |
| | | | | intervala na |
| | | | | elektrokardiogramu |
| | | | | (vidjeti djelove |
| | | | | 4.4 i 4.9) |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Vaskularni | primjenljivo | | hipotenzija | |
| poremećaji** | samo za | | | |
| | intravensku | | | |
| | primjenu: | | | |
| | | | | |
| | flebitis | | | |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Respiratorni, | | dispneja | | bronhospazam, |
| torakalni i | | | | alergijski |
| medijastinalni | | | | pneumonitis |
| poremećaji | | | | |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Poremećaji | proliv | abdominalni | | dijareja - |
| gastrointestinalnog | | bol | | hemoragijska, koja |
| sistema | povraćanje | | | u vrlo rijetkim |
| | | dispepsija | | slučajevima može |
| | mučnina | | | upozoravati na |
| | | gasovi | | enterokolitis, |
| | | | | uključujući |
| | | konstipacija | | pseudomembranozni |
| | | | | kolitis (vidjeti |
| | | | | dio 4.4) |
| | | | | |
| | | | | pankreatitis |
| | | | | (vidjeti dio 4.4) |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Poremećaji jetre i | povišene | povišen nivo | | žutica i teško |
| žuči | vrijednosti | bilirubina u | | oštećenje jetre, |
| | jetrenih | krvi | | uključujući |
| | enzima (npr. | | | slučajeve sa po |
| | ALT/AST, | | | život opasnim |
| | alkalna | | | akutnim zastojem |
| | fosfataza, | | | jetre, prvenstveno |
| | GGT) | | | kod pacijenata sa |
| | | | | postojećim teškim |
| | | | | oboljenjima |
| | | | | (vidjeti dio 4.4) |
| | | | | |
| | | | | hepatitis |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Poremećaji kože i | | osip | Reakcija na | toksična |
| potkožnog tkiva^(b) | | | lijek praćena | epidermalna |
| | | svrab | eozinofilijom i | nekroliza |
| | | | sistemskim | |
| | | urtikarija | simptomima | Stevens-Johnsonov |
| | | | (engl. Drug | sindrom |
| | | hiperhidroza | Reaction with | |
| | | | Eosinophilia and | multiformni |
| | | | Systemic | |
| | | | Symptoms, DRESS) | eritem |
| | | | (vidjeti dio | |
| | | | 4.4) | reakcija |
| | | | | fotoosjetljivosti |
| | | | Fiksne eruptivne | (vidjeti dio 4.4) |
| | | | promjene na koži | |
| | | | povezane sa | leukocitoklastični |
| | | | uzimanjem lijeka | vaskulitis |
| | | | (engl. Fixed | |
| | | | drug eruption) | stomatitis |
| | | | | |
| | | | | hiperpigmentacija |
| | | | | kože |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Poremećaji mišićno | | artralgija | poremećaj tetiva | rabdomioliza |
| skeletnog sistema i | | | (vidjeti djelove | |
| vezivnog tkiva* | | mialgija | 4.3 i 4.4) | ruptura tetive |
| | | | uključujući | (npr. Ahilova |
| | | | tendinitis (npr. | tetiva) (vidjeti |
| | | | Ahilova tetiva) | djelove 4.3 i 4.4) |
| | | | | |
| | | | mišićna slabost, | ruptura ligamenata |
| | | | što može biti od | |
| | | | posebnog značaja | ruptura mišića |
| | | | kod pacijenata | |
| | | | sa miastenijom | artritis |
| | | | gravis (vidjeti | |
| | | | dio 4.4) | |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | | povišen nivo | akutni zastoj | |
| i mokraćnog sistema | | kreatinina u | bubrega (npr. | |
| | | krvi | zbog | |
| | | | intersticijskog | |
| | | | nefritisa) | |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | primjenljivo | astenija | pireksija | bol (uključujući |
| reakcije na mjestu | samo za | | | bol u leđima, |
| primjene* | intravensku | | | grudima i |
| | primjenu: | | | ekstremitetima) |
| | | | | |
| | reakcije na | | | |
| | mjestu | | | |
| | primjene | | | |
| | infuzije | | | |
| | (bol, | | | |
| | crvenilo) | | | |
+---------------------+--------------+--------------+------------------+--------------------+
^(a) anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije mogu se ponekad pojaviti
već nakon prve doze
^(b) mukokutane reakcije mogu se ponekad pojaviti i nakon prve doze
* Veoma rijetki slučajevi produženih (do nekoliko mjeseci ili godina),
onesposobljavajućih i potencijalno ireverzibilnih ozbiljnih neželjenih
reakcija na lijek koje utiču na nekoliko, ponekad i više klasa sistema
organa i čula (uključujući reakcije kao što su tendinitis, ruptura
tetiva, artralgija, bol u ekstremitetima, poremećaj hoda, neuropatije
povezane sa parestezijom, depresija, umor, oslabljeno pamćenje,
poremećaji spavanja i oštećenje sluha, vida, ukusa i mirisa) prijavljeni
su pri upotrebi hinolona i fluorohinolona; u nekim slučajevima bez
obzira na već postojeće faktore rizika (vidjeti dio 4.4).
** Kod pacijenata koji su primali fluorohinolone su zabilježeni
slučajevi aneurizme i disekcije aorte, ponekad zakomplikovani rupturom
(uključujući i fatalne), kao i regurgitacije/insuficijencije bilo kojeg
od srčanih zalistaka (vidjeti dio 4.4).
Ostala neželjena dejstva povezana sa primjenom fluorohinolona uključuju:
- napade porfirije kod pacijenata koji boluju od porfirije.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
U skladu sa toksikološkim ispitivanjima na životinjama ili
kliničko-farmakološkim ispitivanjima sprovedenim sa supraterapijskim
dozama, najvažniji znakovi koji se mogu očekivati nakon akutnog
predoziranja levofloksacin tabletama su simptomi centralnog nervnog
sistema (CNS), kao što su konfuzija, vrtoglavica, poremećaji svijesti i
napadi, produženje QT intervala, te gastrointestinalne reakcije kao što
su mučnina i erozije sluzokože.
Efekti na CNS, uključujući stanje konfuzije, konvulzije, mioklonus,
halucinacije i tremor, uočeni su nakon stavljanja lijeka u promet.
Liječenje
U slučaju predoziranja mora se primijeniti simptomatsko liječenje. Zbog
mogućnosti produženja QT intervala mora se sprovesti praćenje EKG-om. Za
zaštitu želudačne mukoze mogu se koristiti antacidi. Hemodijaliza,
uključujući peritoneumsku dijalizu i kontinuiranu ambulantnu
peritoneumsku dijalizu (CAPD), nijesu efikasne u uklanjanju
levofloksacina iz organizma. Nema specifičnog antidota.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: hinolonski antibiotici, fluorohinoloni
ATC kod: J01MA12
Levofloksacin je sintetski antibiotik iz klase fluorohinolona i to S(-)
enantiomer racemske aktivne supstance ofloksacina.
Mehanizam djelovanja
Kao fluorohinolonski antibiotik, levofloksacin djeluje na kompleks
DNK-DNK giraze i na topoizomerazu IV.
Odnos farmakokinetike/farmakodinamike
Stepen baktericidnog djelovanja levofloksacina zavisi od odnosa
maksimalne koncentracije u serumu (Cmax) ili površine ispod krive (AUC)
i minimalne inhibitorne koncentracije (MIC).
Mehanizam rezistencije
Rezistencija na levofloksacin stiče se postupnim procesom putem mutacija
ciljnog mjesta u oba tipa topoizomeraze II, DNK giraze i topoizomeraze
IV. Drugi mehanizmi rezistencije poput permeabilnih membrana (često kod
Pseudomonas aeruginosa) i efluksnih mehanizama mogu uticati na
osjetljivost na levofloksacin.
Uočena je ukrštena rezistencija između levofloksacina i drugih
fluorohinolona. Zbog mehanizma djelovanja, po pravilu ne postoji
ukrštena rezistencija između levofloksacina i antibiotika drugih klasa.
Granične vrijednosti
MIC granične vrijednosti za levofloksacin koje je preporučilo Evropska
komisija za testiranje osjetljivosti bakterija (EUCAST), razdvajajući
osjetljive od umjereno osjetljivih te umjereno osjetljive od
rezistentnih mikroorganizama navedene su u donjoj tabeli za MIC
testiranje (mg/l).
EUCAST kliničke granične vrijednosti MIC za levofloksacin (verzija 10.0,
2020-01-01):
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Patogen | Osjetljivi | Rezistentni |
+==================================+:========================+:========================+
| Enterobacteriacae | ≤0.5 mg/l | >1 mg/l |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pseudomonas spp. | ≤0.001 mg/l | >1 mg/l |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Acinetobacter spp. | ≤0.5 mg/l | >1 mg/l |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Staphylococcus spp. | ≤0.001 mg/l | >1 mg/l |
| | | |
| Koagulaza negativni stafilokoki | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Enterococcus spp.¹ | ≤4 mg/l | >4 mg/ml |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| S. pneumoniae | ≤0.001 mg/l | >2 mg/l |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Streptococcus groups A,B,C,G | ≤0.001 mg/l | >2 mg/l |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| H. influenzae | ≤0.06 mg/l | >0.06 mg/l |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| M. catarrhalis | ≤0.125 mg/l | >0.125 mg/l |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Helicobacter pylori | ≤1 mg/l | >1 mg/l |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aerococcus sanguinicola and | ≤2 mg/l | >2 mg/l |
| urinae² | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Aeromonas spp. | ≤0.5 mg/l | >1 mg/l |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PK-PD Granične vrijednosti | ≤0.5 mg/l | >1 mg/l |
| (nevezane za bakterijsku vrstu) | | |
| ⁴ | | |
+----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 1. Samo nekomplikovane infekcije urinarnog trakta |
| |
| 2. Osjetljivost se može zaključiti na osnovu osjetljivosti na ciprofloksacin |
+--------------------------------------------------------------------------------------+
Prevalencija rezistencije može varirati geografski i vremenski za
odabrane vrste i poželjne su lokalne informacije o rezistenciji, posebno
pri liječenju teških infekcija. Prema potrebi, stručni se savjet mora
potražiti kada je lokalna prevalencija rezistencije takva da je korist
lijeka barem za neke vrste infekcija upitna.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Uobičajeno osjetljive vrste |
| |
| Aerobne Gram-pozitivne bakterije |
+:======================================================================+
| Bacillus anthracis |
| |
| Staphylococcus aureus osjetljiv na meticilin |
| |
| Staphylococcus saprophyticus |
| |
| Streptococci, skupina C i G |
| |
| Streptococcus agalactiae |
| |
| Streptococcus pneumoniae |
| |
| Streptococcus pyogenes |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Aerobne Gram- negative bakterije |
| |
| Eikenella corrodens |
| |
| Haemophilus influenzae |
| |
| Haemophilus para-influenzae |
| |
| Klebsiella oxytoca |
| |
| Moraxella catarrhalis |
| |
| Pasteurella multocida |
| |
| Proteus vulgaris |
| |
| Providencia rettgeri |
| |
| Anaerobne bakterije |
| |
| Peptostreptococcus |
| |
| Ostale |
| |
| Chlamydophila pneumoniae |
| |
| Chlamydophila psittaci |
| |
| Chlamydia trachomatis |
| |
| Legionella pneumophila |
| |
| Mycoplasma pneumoniae |
| |
| Mycoplasma hominis |
| |
| Ureaplasma urealyticum |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Vrste kod kojih bi stečena rezistencija mogla uzrokovati probleme |
| |
| Aerobne Gram-pozitivne bakterije |
| |
| Enterococcus faecalis |
| |
| Staphylococcus aureus otporan na meticilin ^(#) |
| |
| Koagulaza negativni Staphylococcus spp |
| |
| Aerobne Gram- negative bakterije |
| |
| Acinetobacter baumannii |
| |
| Citrobacter freundii |
| |
| Enterobacter aerogenes |
| |
| Enterobacter cloacae |
| |
| Escherichia coli |
| |
| Klebsiella pneumoniae |
| |
| Morganella morganii |
| |
| Proteus mirabilis |
| |
| Providencia stuartii |
| |
| Pseudomonas aeruginosa |
| |
| Serratia marcescens |
| |
| Anaerobne bakterije |
| |
| Bacteroides fragilis |
| |
| Inherentno rezistentne vrste |
| |
| Aerobne Gram-pozitivne bakterije |
| |
| Enterococcus faecium |
+-----------------------------------------------------------------------+
^(#) S. aureus osjetljiv na meticilin ima veliku vjerovatnoću
korezistencije na fluorohinolone, uključujući i levofloksacin.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Levofloksacin primijenjen peroralno resorbuje se brzo i gotovo u
potpunosti sa postizanjem maksimalne koncentracije u plazmi unutar 1-2
sata. Apsolutna bioraspoloživost je 99-100%.
Hrana ima mali uticaj na resorpciju levofloksacina.
Stanje dinamičke ravnoteže postiže se unutar 48 sati nakon režima
doziranja 500 mg jednom ili dva puta dnevno.
Distribucija
Približno 30-40% levofloksacina veže se na proteine u serumu.
Srednji volumen distribucije levofloksacina približno iznosi 100 l,
nakon pojedinačne i ponovljene doze od 500 mg, što ukazuje na opsežnu
distribuciju u tjelesna tkiva.
Prodiranje u tkiva i tjelesne tečnosti
Pokazalo se da levofloksacin prodire u bronhalnu sluznicu, tečnost koja
oblaže epitel, alveolarne makrofage, plućno tkivo, kožu (tečnost u
mjehuriću na koži), tkivo prostate i urin. Međutim, levofloksacin ima
slab potencijal prodiranja u cerebrospinalnu tečnost.
Biotransformacija
Levofloksacin se metaboliše u vrlo malom opsegu, a njegovi metaboliti su
dezmetil-levofloksacin i levofloksacin-N-oksid. Ovi metaboliti čine <5%
doze i izlučuju se urinom.
Levofloksacin je stereohemijski stabilan i ne podliježe hiralnoj
inverziji.
Eliminacija
Nakon peroralne i intravenske primjene levofloksacina, eliminiše se
relativno sporo iz plazme (t½: 6-8 sati). Izlučivanje je prvenstveno
putem bubrega (>85% primijenjene doze).
Ukupni prosječni klirens levofloksacina iz tijela nakon primjene
pojedinačne doze od 500 mg iznosi 175 +/– 29,2 ml/min.
Nema velikih razlika u farmakokinetici levofloksacina nakon intravenske
ili peroralne primjene, što upućuje da su peroralni i intravenski putevi
primjene lijeka međusobno zamjenjivi.
Linearnost
Levofloksacin ima linearnu farmakokinetiku u rasponu od 50 do 1000 mg.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Na farmakokinetiku levofloksacina utiče oštećenje funkcije bubrega. Sa
smanjenjem bubrežne funkcije smanjuje se bubrežna eliminacija i klirens,
a poluvrijeme eliminacije se produžava, što je prikazano u donjoj
tabeli:
Farmakokinetika kod oštećene funkcije bubrega nakon pojedinačne doze od
500 mg
-----------------------------------------------------------------------
Cl_(cr) [ml/min] <20 20-49 50-80
----------------- ----------------- ----------------- -----------------
Cl_(R) [ml/min] 13 26 57
t_(1/2) [h] 35 27 9
-----------------------------------------------------------------------
Stariji bolesnici
Nema značajnijih razlika u farmakokinetici levofloksacina kod mlađih i
starijih pacijenata, osim onih povezanih sa razlikama u klirensu
kreatinina.
Polne razlike
Zasebna analiza za pacijente oba pola, pokazale su male do zanemarive
polne razlike u farmakokinetici levofloksacina. Nema dokaza da su te
razlike među polovima klinički značajne.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci nijesu pokazali posebnu opasnost za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti
ponavljanih doza, kancerogenog potencijala i toksičnosti na reprodukciju
i razvoj.
Levofloksacin nije uzrokovao oštećenje plodnosti ili reproduktivnosti
kod pacova, a jedini efekat na fetuse bio je kasnije sazrijevanje
uzrokovano maternalnom toksičnošću.
Levofloksacin nije indukovao mutacije gena u bakterijskim ćelijama ili
ćelijama sisara, ali je indukovao hromozomske aberacije u ćelijama pluća
kineskog hrčka (CHL) in vitro. Ovaj efekat se može pripisati inhibiciji
topoizomeraze II. Testovi in vivo (mikronukleus, izmjena sestrinskih
hromatida, neplanirana sinteza DNK, dominantni letalni testovi) nijesu
pokazali nikakav genotoksični potencijal.
Ispitivanja kod miševa pokazala su da levofloksacin ima fototoksično
djelovanje samo pri vrlo visokim dozama. Levofloksacin nije pokazao
nikakav genotoksični potencijal u analizi fotomutagenosti i smanjio je
razvoj tumora u ispitivanju fotokancerogenosti.
Zajedno sa ostalim fluorohinolonima, levofloksacin je pokazao efekte na
hrskavice (stvaranje mjehurića i šupljina) pacova i pasa. Ti su nalazi
bili izraženiji kod mladih životinja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
- celuloza, mikrokristalna
- hidroksipropilceluloza
- krospovidon, tip A
- magnezijum stearat
Obloga (film) tablete
- hipromeloza
- makrogol 4000
- boja indigo carmine (E132)
- boja sunset yellow FCF (E110)
- titan dioksid (E171)
- gvožđe oksid, crveni (E172)
- gvožđe oksid, žuti (E172) (samo za 500 mg)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister (PVC/PE/PVDC – Alu folija): 10 film tableta u blisteru (2x5), u
kutiji.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica, Svetlane Kane
Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Δ Levalox, film tableta, 250 mg, blister, 10 (2x5) film tableta:
2030/17/174 - 4221
Δ Levalox, film tableta, 500 mg, blister, 10 (2x5) film tableta:
2030/17/175 - 4222
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Δ Levalox, film tableta, 250 mg, blister, 10 (2x5) film tableta:
28.02.2017. godine
Δ Levalox, film tableta, 500 mg, blister, 10 (2x5) film tableta:
28.02.2017. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2025. godine