Levact uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:-----------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Levact^(®), prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg (2.5 mg/ml) |
| |
| bočica staklena, 5 x 25 mg |
| |
| Levact^(®), prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg (2.5 mg/ml) |
| |
| bočica staklena, 5 x 100 mg |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Adresa: | Pfaffenrieder Strasse 5, 82515 Wolfratshausen, |
| | Njemačka |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Inmed d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Adresa: | Ul. Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Levact® 25 mg (2.5 mg/ml) prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Levact® 100 mg (2.5 mg/ml) prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: bendamustin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 25 mg bendamustin hidrohlorida.
Jedna bočica sadrži 100 mg bendamustin hidrohlorida.
Nakon rekonstitucije prema uputstvu iz odeljka 6.6, 1 ml koncentrata
sadrži 2.5 mg bendamustin hidrohlorida.
Za listu svih pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.
Bijeli, mikrokristalni prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija prve linije kod hronične limfocitne leukemije (Binet stadijum B
ili C) kod pacijenata za koje kombinovana terapija sa fludarabinom nije
odgovarajuća.
Monoterapija indolentnog ne-Hodgkin limfoma kod pacijenata sa
progresijom bolesti koja se javila tokom primjene ili 6 mjeseci nakon
primjene rituksimaba ili režima koji sadrži rituksimab.
Prva linija terapije multiplog mijeloma (Durie-Salmon stadijum II sa
progresijom bolesti ili stadijum III) u kombinaciji sa prednizonom kod
pacijenata starijih od 65 godina koji nijesu podobni za autolognu
transplantaciju matičnih ćelija i koji imaju kliničke znake neuropatije
u trenutku postavljanja dijagnoze što onemogućava primjenu talidomida
ili bortezomiba.
4.2. Doziranje i način primjene
Primjenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30-60 minuta
(vidjeti odjeljak 6.6).
Infuzija se mora primjeniti pod nadzorom ljekara sa znanjem i iskustvom
u primjeni hemioterapijskih ljekova.
Slaba funkcija kostne srži povezana je sa povećanjem hematološke
toksičnosti koja nastaje kao posljedica primjene hemioterapije. Terapiju
ne treba započinjati ukoliko broj leukocita padne na vrijednosti
<3,000/µl i/ili broj trombocita na vrijednosti <75,000/µl (vidjeti
odjeljak 4.3).
Monoterapija za hroničnu limfocitnu leukemiju
Bendamustin hidrohlorid u dozi od 100 mg/m² površine tijela, prvog i
drugog dana, na svake 4 nedjelje.
Monoterapija za indolentni ne-Hodgkin limfom, refraktoran na rituksimab
Bendamustin hidrohlorid u dozi od 120 mg/m² površine tijela, prvog i
drugog dana, na svake 3 nedjelje.
Multipli mijelom
Bendamustin hidrohlorid u dozi od 120-150 mg /m² površine tijela prvog i
drugog dana, prednizon primjenjen u dozi od 60 mg/m² površine tjela od
prvog do 4. dana, svake 4 nedjelje.
Terapiju treba prekinuti ili odložiti ukoliko broj leukocita padne na
<3,000/µl i/ili broj trombocita padne na <75,000/µl. Terapiju je moguće
nastaviti nakon što vrijednosti leukocita porastu na >4,000/µl, a
vrijednosti trombocita na >100,000/µl.
Minimalne vrijednosti (Nadir) leukocita i trombocita dostižu se nakon
14-20 dana, a obnavlja se nakon 3-5 nedjelja. U toku perioda kada se
terapija ne primjenjuje, preporučuje se stogo praćenje krvne slike
(vidjeti odjeljak 4.4).
U slučajevima nehematološke toksičnosti smanjenje doze mora se zasnivati
na najgorim stepenima CTC iz prethodnog ciklusa. Smanjenje doze za 50%
preporučuje se u slučaju 3. stepena CTC toksičnosti. Kod 4. stepena CTC
toksičnosti preporučuje se prekid terapije.
Ukoliko je pacijentu neophodno prilagođavanje doze, individualno
izračunata smanjena doza mora se dati prvog i drugog dana odgovarajućeg
terapijskog ciklusa.
Za uputstva za pripremu i primjenu lijeka vidjeti odjeljak 6.6.
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije neophodno prilagođavanje doze
kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcje jetre (serumski bilirubin
<1.2mg/dl). Smanjenje doze za 30% preporučuje se kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (serumski bilirubin 1.2-3.0 mg/dl).
Nema dostupnih podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre
(vrijednosti serumskog bilirubina >3.0 mg/dl) (vidjeti odjeljak 4.3).
Oštećenje funkcije bubrega
Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze
kod pacijenata čiji je klirens kreatinina >10 ml/min. Iskustva kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega su ograničena.
Pedijatrijska populacija
Ne postoje iskustva sa primjenom lijeka Levact kod djece i adolescenata.
Stariji pacijenti
Ne postoje dokazi da je prilagođavanje doze neophodno kod starijih
pacijenata (vidjeti odjeljak 5.2).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci (vidjeti odjeljak 6.1)
- Tokom dojenja
- Teško oštećenje funkcije jetre (serumski bilirubin >3.0 mg/dl).
- Žutica
- Teška supresija kostne srži i jako izražene promjene nalaza krvne
slike (pad broja leukocita na <3,000/µl i/ili trombocita na
<75,000/µl)
- Veliki hirurški zahvati koji su obavljeni do 30 dana prije početka
terapije
- Infekcije, posebno ako su praćene leukocitopenijom
- Vakcinacija protiv žute groznice
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Mijelosupresija
Kod pacijenata liječenih bendamustin hidrohloridom može se javiti
mijelosupresija. U slučaju da dođe do pojave mijelosupresije povezane sa
primjenom lijeka, potrebno je najmanje jednom nedjeljno kontrolisati
broj leukocita, trombocita, neutrofila i vrijednost hemoglobina. Prije
započinjanja sljedećeg ciklusa terapije preporučuje se da navedeni
parametri imaju sljedeće vrijednosti: leukociti >4,000/µl, a trombociti
>100,000/µl.
Infekcije
Prijavljene su infekcije, uključujući upalu pluća i sepsu. U rijetkim
slučajevima je infekcija bila udružena sa hospitalizacijom, septičkim
šokom i smrću. Pacijenti sa neutropenijom i/ili limfopenijom poslije
terapije bendamustin hidrohloridom podložniji su infekciji. Pacijentima
kod kojih se mijelosupresija javi poslije terapije bendamustin
hidrohloridom treba savjetovati da se jave ljekaru ukoliko dobiju
simptome ili znake infekcije, uključujući povišenu temperaturu i
respiratorne simptome.
Kožne reakcije
Opisan je veliki broj kožnih reakcija. Ovi događaji obuhvataju osip,
toksične reakcije po koži i bulozni egzantem. Neke reakcije su se
pojavile nakon primjene bendamustin hidrohlorida u kombinaciji sa drugim
antineoplastičnim ljekovima, tako da nije sigurna tačna povezanost. Kada
se kožne reakcije pojave, mogu progredirati i pogoršati se sa nastavkom
liječenja. Ako kožne reakcije progrediraju, Levact treba privremeno ili
trajno prekinuti. Terapiju treba prekinuti u slučaju pojave teških
kožnih reakcija za koje postoji sumnja da su povezane sa bendamustin
hidrohloridom.
Pacijenti sa kardiološkim poremećajima
Tokom terapije bendamustin hidrohloridom, koncentraciju kalijuma u krvi
potrebno je pažljivo pratiti i neophodno je dati nadoknadu kalijuma kada
je njegova vrijednost K⁺ <3.5 mEq/l, a potrebno je uraditi i EKG
pregled.
Mučnina, povraćanje
Antiemetici mogu da se daju kao simptomatska terapija za mučnine i
povraćanja.
Sindrom lize tumora
Sindrom lize tumora povezan sa primjenom lijeka Levact zabilježen je kod
pacijenata u kliničkim studijama. Početak obično nastupa u roku od 48
sati nakon primjene prve doze lijeka Levact, a ukoliko se ne
interveniše, može dovesti do akutne bubrežne insuficijencije i smrti.
Preventivne mjere obuhvataju održavanje odgovarajuće zapremine tjelesnih
tečnosti i detaljno praćenje biohemijskih parametara u krvi, pogotovo
koncentracije kalijuma i mokraćne kiseline. Upotreba alopurinola tokom
prvih (jedne do dvije) nedjelja primjene lijeka Levact može se
razmotriti, ali se ne smatra standardnom terapijom. Međutim, bilo je
nekoliko slučajeva Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne
nekrolize koji su primijećeni pri istovremenoj primjeni bendamustina i
alopurinola.
Anafilaksa
Reakcije vezane za primjenu infuzije bendamustin hidrohlorida često su
se javljale u kliničkim studijama. Simptomi su uglavnom blagi i
obuhvataju povišenu temperaturu, groznicu, jezu, svrab i osip. U
rijetkim slučajevima javljale su se teške anafilaktičke i anfilaktoidne
reakcije. Poslije prvog ciklusa terapije pacijente treba ispitati da li
imaju simptome koji ukazuju na reakcije vezane za primjenu infuzije. Kod
pacijenata koji su prethodno imali reakcije vezane za primjenu infuzije
potrebno je razmatrati uvođenje mjera za sprečavanje teških reakcija u
narednim ciklusima terapije, uključujući i davanje antihistaminika,
antipiretika i kortikosteroida.
Pacijentima koji su imali alergijsku reakciju 3. ili višeg stepena
obično se lijek ponovo ne daje.
Kontracepcija
Bendamustin hidrohlorid je teratogen i mutagen.
Žene ne smiju da zatrudne tokom terapije. Muškarci ne smiju začeti
dijete tokom terapije i do 6 mjeseci poslije terapije. Prije terapije
bendamustin hidrohloridom muškarci bi trebalo da potraže savjet u vezi
čuvanja sperme zbog moguće pojave ireverzibilnog steriliteta.
Ekstravazacija
Ukoliko dođe do ekstravazacije treba odmah obustaviti ubrizgavanje
lijeka. Iglu treba izvući poslije kratke aspiracije. Nakon toga
zahvaćeni dio tkiva treba hladiti. Ruku treba podići. Dodatna primjena
ljekova poput kortikosteroida nema jasne prednosti.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu obavljena ispitivanja interakcija in-vivo.
Kada se lijek Levact kombinuje sa mijelosupresivnim ljekovima, lijek
Levact i/ili ljekovi koji se daju istovremeno, mogu imati pojačano
dejstvo na kostnu srž. Svaka terapija koja pogoršava opšte stanje
pacijenta ili funkciju kostne srži može da poveća toksičnost lijeka
Levact.
Kombinacija lijeka Levact sa ciklosporinom ili takrolimusom može da
dovede do veoma izražene imunosupresije praćene rizikom od
limfoproliferacije.
Citostatici mogu da redukuju stvaranje antitijela nakon vakcinacije
živim virusima i da povećaju rizik od infekcije, što može da dovede do
smrtnog ishoda. Ovaj rizik je povećan kod pacijenata koji zbog osnovnog
oboljenja već primaju imunosupresivnu terapiju.
Metabolizam bendamustina uključuje izoenzim 1A2 citohroma P450 (CYP)
(vidjeti odjeljak 5.2). Shodno tome, postoji potencijal za interakcije
sa inhibitorima CYP1A2, kao što su fluvoksamin, ciprofloksacin,
aciklovir i cimetidin.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ne postoji dovoljno podataka o primjeni lijeka Levact kod trudnica. U
pretkliničkim studijama bendamustin hidrohlorid je pokazao
embrio/fetoletalna, teratogena i genotoksična svojstva (vidjeti odjeljak
5.3). Tokom trudnoće, lijek Levact se ne smije koristiti, osim ukoliko
primjena lijeka nije jasno neophodna. Majke treba da budu obaviještene o
riziku koji postoji za fetus. Ukoliko je terapija lijekom Levact
apsolutno neophodna tokom trudnoće ili ukoliko tokom terapije dođe do
trudnoće, pacijentkinja treba da bude obaviještena o rizicima za
nerođeno dijete i treba da bude pažljivo praćena. Treba razmotriti i
mogućnost genetskog savjetovanja.
Žene u reproduktivnom dobu/kontracepcija
Žene koje su sposobne da rađaju treba da koriste efikasne metode
kontracepcije kako prije tako i tokom terapije lijekom Levact.
Muškarcima liječenim lijekom Levact savetuje se da ne začinju dijete
tokom terapije i do 6 mjeseci poslije prestanka terapije. Prije početka
terapije treba potražiti savjet o čuvanju sperme jer postoji mogućnost
da dođe do ireverzibilnog steriliteta usljed terapije lijekom Levact.
Dojenje
Nije poznato da li bendamustin prelazi u majčino mlijeko, zbog čega je
lijek Levact kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti odjeljak 4.3).
Dojenje se mora prekinuti tokom terapije lijekom Levact.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju lijeka na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, tokom terapije lijekom
Levact prijavljeni su ataksija, periferna neuropatija i pospanost
(vidjeti odjeljak 4.8). Pacijenti treba da budu upozoreni da izbjegavaju
potencijalno opasne zadatke kao što su upravljanje motornim vozilima i
rukovanje mašinama ukoliko imaju neke od ovih simptoma.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešča neželjena dejstva bendamustin-hidrohlorida su hematološke
neželjene reakcije (leukopenija, trombocitopenija), dermatološka
toksičnost (alergijske reakcije), opšti simptomi (povišena temperatura),
gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje).
Sljedeća tabela pokazuje podatke dobijene tokom kliničkih ispitivanja
prilikom primjene bendamustin-hidrohlorida:
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| MedDRA | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nije |
| klasifikacija | ≥1/10 | ≥1/100; <1/10 | ≥1/1,000; | ≥1/10,000; | <1/10, 000 | poznato (ne |
| sistema organa | | | <1/100 | | | može se |
| | | | | <1/1, 000 | | procijeniti |
| | | | | | | iz |
| | | | | | | postojećih |
| | | | | | | podataka) |
+====================+:=================+:========================+:===========+=================+=====================+:============+
| Infekcije i | infekcije* | | | sepsa | primarno atipična | |
| infestacije | | | | | upala pluća | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| Benigne i maligne | | sindrom lize tumora | | | | |
| neoplazme | | | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| Poremećaji na | leukopenija*, | krvarenje, anemija, | | | hemoliza | |
| nivou krvi i | trombocitopenija | neutropenija | | | | |
| limfnog sistema | | | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| Poremećaji imunog | | preosjetljivost* | | anafilaktičke | anafilaktički šok | |
| sistema | | | | reakcije, | | |
| | | | | anafilaktoidne | | |
| | | | | reakcije | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| Poremećaji nervnog | | nesanica | | pospanost, | disgeuzija, | |
| sistema | | | | afonija | parestezija, | |
| | | | | | periferna senzorna | |
| | | | | | neuropatija, | |
| | | | | | antiholinergički | |
| | | | | | sindrom, neurološki | |
| | | | | | poremećaji, | |
| | | | | | ataksija, | |
| | | | | | encefalitis | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| Kardiološki | | poremećaji srčane | perikardni | | tahikardija, | |
| poremećaji | | funkcije, kao što su | izliv | | infarkt miokarda, | |
| | | palpitacije, angina | | | srčana | |
| | | pectoris, aritmija | | | insuficijencija | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| Vaskularni | | hipotenzijahipertenzija | | akutna | flebitis | |
| poremećaji | | | | cirkulatorna | | |
| | | | | insuficijencija | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| Respiratorni, | | poremećaj funkcije | | | plućna fibroza | |
| torakalni i | | pluća | | | | |
| medija-stinalni | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| Gastrointestinalni | mučnina, | dijareja, opstipacija, | | | hemoragijski | |
| poremećaji | povraćanje | stomatitis | | | ezofagitis, | |
| | | | | | gastrointesti-nalno | |
| | | | | | krvarenje | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| Poremećaji kože i | | alopecija, | | eritem, | | |
| potkožnog tkiva | | | | dermatitis, | | |
| | | poremećaji kože* | | pruritus, | | |
| | | | | makularno | | |
| | | | | papularna ospa, | | |
| | | | | hiperhidroza | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| Poremećaji | | amenoreja | | | neplodnost | |
| reproduktivnog | | | | | | |
| sistema i na nivou | | | | | | |
| dojki | | | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| Hepatobilijarni | | | | | | prestanak |
| poremećaji | | | | | | rada jetre |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| Opšti poremećaji i | upala sluzokože, | bol, drhtavica, | | | višestruki | |
| reakcije na mjestu | umor, povišena | dehidracijaanoreksija | | | prestanak rada | |
| primjene | tjelesna | | | | organa | |
| | temperatura | | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| Laboratorijska | sniženje | porast vrijednosti AST, | | | | |
| | vrijednosti | ALT, alkalne fosfataze, | | | | |
| ispitivanja | hemoglobina, | bilirubina, | | | | |
| | povećanje | hipokalemija | | | | |
| | vrijednosti | | | | | |
| | kreatinina, | | | | | |
| | povećanje | | | | | |
| | vrijednosti uree | | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
*nije drugačije definisano
Kod malog broja slučajeva zabilježeni su Stevens-Johnsonov sindrom i
toksična epidermalna nekroliza kod pacijenata koji su primali
bendamustin-hidrohlorid u kombinaciji sa alopurinolom ili u kombinaciji
sa alopurinolom i rituksimabom.
Odnos ćelija CD4/CD8 može biti smanjen. Zapaženo je smanjenje broja
limfocita. Kod pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju može
biti povećan rizik od infekcije (npr. herpes zoster).
Zabilježeni su izolovani slučajevi nekroze nakon slučajne
ekstravaskularne primjene lijeka i toksična epidermalna nekroliza,
sindrom lize tumora i anafilaksa.
Zabilježeni su slučajevi sekundarnih tumora, uključujući
mijelodisplastički sindrom, mijeloproliferativne poremećaje, akutnu
mijeloidnu leukemiju i karcinom bronha. Veza ovih pojava sa primjenom
bendamustin-hidrohlorida nije utvrđena.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Poslije 30-minutne infuzije lijeka Levact, jednom na svake 3 nedjelje
maksimalna podnošljiva doza iznosila je (MTD) 280 mg/m². Kardiološki
događaji CTC 2. stepena koji su bili u skladu sa ishemijskim promjenama
EKG-a, smatrani su ograničavajućim za dozu.
U naknadnom ispitivanju kada se primjenila infuzija lijeka Levact u
trajanju od 30 minuta prvog i drugog dana svake 3 nedjelje, nađeno je da
je MTD bila 180 mg/m². Toksičnost koja ograničava dozu je bila
trombocitopenija 4. stepena. Kardiološka toksičnost nije bila dozno
ograničavajuća kod ovakvog rasporeda primjene.
Mjere kod predozoranja
Ne postoji specifični antidot. Može se obaviti transplantacija kostne
srži i transfuzija (trombociti i koncentrat eritrocita), a mogu se
primijeniti i hematološki faktori rasta kao efikasne preventivne mjere
kod hematoloških neželjenih djejstava.
Bendamustin hidrohlorid i njegovi metaboliti mogu se u manjoj mjeri
ukloniti dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Alkilirajući antineoplastici
ATC kod: L01AA09
Bendamustin hidrohlorid je alkilirajući antineoplastik sa jedinstvenim
djelovanjem. Antineoplastični i citocidni efekat bendamustin
hidrohlorida zasniva se na unakrsnom povezivanju jednostrukih i
dvostrukih lanaca DNK putem alkilacije. Kao rezultat, poremećena je
funkcija matriksa DNK kao i sinteza i popravka DNK. Antitumorsko dejstvo
bendamustin hidrohlorida opisano je u nekoliko in-vitro studija na
različitim humanim tumorskim ćelijskim linijama (karcinom dojke,
nemikrocelulalrni i mikrocelularni karcinom pluća, karcinom ovarijuma i
različite leukemije) i u in-vivo studijama u različitim eksperimentalnim
tumorskim modelima na tumorima miševa, pacova i tumorima ljudskog
porijekla (melanom, karcinom dojke, sarkom, limfom, leukemija i
mikrocelulalrni karcinom pluća).
Bendamustin hidrohlorid pokazao je profil aktivnosti u humanim ćelijskim
linijama tumora koji se razlikuje od ostalih alkilirajućih agenasa.
Aktivna supstanca pokazala je nikakvu ili veoma nisku unakrsnu
rezistenciju kod humanih ćelijskih linija tumora, sa različitim
mehanizmima rezistencije koji su bar djelimično posljedica uporedivo
trajne interakcije DNK. Osim toga, u kliničkim studijama je dokazano da
ne postoji potpuna unakrsna rezistencija između bendamustina i
antraciklina, alkilirajućih ljekova ili rituksimaba. Međutim, broj
ispitanika je mali.
Hronična limfocitna leukemija
Indikaciju za primjenu kod hronične limfocitne leukemije podržava samo
jedna klinička studija otvorenog tipa u kojoj je bendamustin upoređivan
sa hlorambucilom. Ovom prospektivnom, multicentričnom, randomizovanom
studijom obuhvaćeno je 319 prethodno netretiranih pacijenata sa
hroničnom limfocitnom leukemijom Binet stadijuma B ili C kojima je bila
potrebna terapija. Prva linija terapije bendamustin hidrohloridom u dozi
od 100 mg/m² i.v. prvog i drugog dana (BEN) bila je upoređena sa
terapijom hlorambucilom 0.8 mg/kg, prvog i petnaestog dana (CLB) tokom 6
ciklusa kod obje grupe ispitanika. Pacijenti su primali alopurinol zbog
sprečavanja sindroma lize tumora.
Pacijenti koji su primali BEN terapiju su imali značajno dužu medijanu
preživljavanja bez napredovanja bolesti u odnosu na pacijente koji su
bili lječeni CLB terapijom (21.5 nasuprot 8.3 mjeseci, p<0.0001 na
poslednjoj provjeri tokom praćenja liječenja). Ukupno preživljavanje se
nije statistički značajno razlikovalo (nije dostignuta medijana).
Medijana trajanja remisije iznosila je 19 mjeseci kod ispitanika na BEN
terapiji i 6 mjeseci na terapiji CLB terapijom (p<0.0001). Procjena
bezbjednosti primjene obje terapije nije pokazala nikakva neočekivana
neželjena dejstva ni u pogledu njihove prirode ni učestalosti. Doza
terapije BEN je bila smanjena kod 34% pacijenata. Liječenje terapijom
BEN je prekinuto kod 3.9% pacijenata zbog alergijskih reakcija.
Indolentni ne-Hodgkin limfomi
Indikacija za indolentni ne-Hodgkin limfom zasniva se na dvije
nekontrolisane studije II faze.
U osnovnoj prospektivnoj, multicentričnoj studiji otvorenog tipa 100
pacijenata sa indolentnim ne-Hodgkin limfomom B-ćelija, refraktornim na
monoterapiju ili kombinovanu terapiju lijekom rituksimab, liječeno je
terapijom BEN kao jedinim lijekom. Pacijenti su primili srednji broj od
3 prethodna ciklusa hemioterapije ili biološke terapije. Srednji broj
prethodnih ciklusa terapije rituksimabom iznosio je 2. Pacijenti nijesu
pokazali odgovor na terapiju ili je došlo do progresije bolesti u roku
od 6 mjeseci poslije terapije rituksimabom. Doza BEN terapije iznosila
je 120 mg/m² i.v. prvog i drugog dana, a planirano je da se primjenjuje
u najmanje 6 ciklusa. Dužina trajanja terapije zavisila je od odgovora
(6 planiranih ciklusa). Ukupna stopa odgovora bila je 75% uključujući i
17% kompletnog odgovora (CR i CRu) i 58% djelimičnog odgovora, što je
procjenjivao nezavisni odbor za procjenu. Medijana trajanja remisije
iznosila je 40 nedjelja. Pacijenti su dobro podnosili BEN terapiju kada
su je dobijali u navedenoj dozi i prema navedenom rasporedu.
Ove indikacija podržana je još jednom prospektivnom, multicentričnom
otvorenom studijom koja je obuhvatila 77 pacijenata. Populacija
pacijenata bila je heterogenija i obuhvatala je pacijente sa indolentnim
ili transformisanim ne-Hodgkin limfomima B-ćelija refraktornim na
monoterapiju ili kombinovanu terapiju rituksimabom. Pacijenti nijesu
imali terapijski odgovor ili je došlo do napredovanja bolesti tokom 6
mjeseci ili su imali nepovoljnu reakciju na prethodno liječenje
rituksimabom. Pacijenti su primili srednji broj od 3 prethodna ciklusa
hemioterapije ili biološke terapije. Medijana prethodnih ciklusa
rituksimaba bio je 2. Ukupna stopa odgovora iznosila je 76% sa medijanom
trajanja odgovora od 5 mjeseci (29 [95% CI 22.1, 43.1] nedjelja).
Multipli mijelom
U prospektivnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, otvorenoj studiji bio
je uključen 131 pacijent sa uznapredovalim multiplim mijelomom
(Durie-Salmon stadijum II sa progresijom bolesti ili stadijum III). Prva
linija terapije bendamustin hidrohloridom u kombinaciji sa prednizonom
(BP) bila je upoređena sa terapijom melfalanom i prednizonom (MP). Za
uključivanje u studiju nije bila važna ni podobnost za transplantaciju
ni prisustvo specifičnog komorbiditeta. Doza bendamustin hidrohlorida
iznosila je 150 mg/m² i.v. prvog i drugog dana, a za melfalan 15 mg/m²
i.v. prvog dana, oba u kombinaciji sa prednizonom. Trajanje terapije
zavisilo je od odgovora i iznosilo je u prosjeku 6.8 ciklusa grupi koja
je primala BP i 8.7 ciklusa u grupi koja je primala MP.
Pacijenti liječeni BP terapijom imali su dužu medijanu preživljavanja
bez progresije bolesti nego pacijenti liječeni MP terapijom (15 [95%Cl
12-21] prema 12 [95%Cl 10-14] mjeseci) (p=0.0566). Medijana vremena do
neuspjeha terapije iznosila je 14 mjeseci u grupi koja je primala BP i 9
mjeseci u grupi koja je primala MP. Trajanje remisije iznosilo je 18
mjeseci sa BP odnosno 12 mjeseci sa MP terapijom. Razlika u ukupnom
preživljavanju nije bila značajna (35 mjeseci uz BP nasuprot 33 mjeseca
uz MP). Podnošljivost kod obje terapijske grupe bila je u skladu sa
poznatim bezbjednosnim profilom primjenjenih ljekova uz značajno veću
redukciju doze u grupi koja je primala BP.
5.2. Farmakokinetički podaci
Distribucija
Poluvrijeme eliminacije t_(1/2ß) poslije i.v. infuzije u dozi od 120
mg/m² površine tijela u trajanju od 30 minuta kod 12 ispitanika iznosilo
je 28.2 minuta.
Poslije i.v. infuzije u trajanju od 30 minuta, srednji volumen
distribucije iznosio je 19.3 l. U stanju dinamičke ravnoteže poslije
i.v. bolus injekcije, volumen distribucije iznosio je 15.8-20.5 l.
Više od 95% aktivne supstance vezuje se za proteine plazme (prvenstveno
albumin).
Metabolizam
Glavni put izlučivanja bendamustina je hidroliza do monohidroksi- i
dihidroksi-bendamustina. U stvaranju N-desmetil-bendamustina i
gama-hidroksi-bendamustina putem metabolizma u jetri učestvuje izoenzim
1A2 citohroma P450 (CYP). Drugi glavni put metabolizma bendamustina
obuhvata konjugaciju sa glutationom.
In-vitro bendamustin ne inhibira CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i
CYP 3A4.
Eliminacija
Prosječni ukupni klirens poslije i.v. infuzije u dozi od 120 mg/m²
površine tijela u trajanju od 30 minuta kod 12 ispitanika iznosio je
639.4 ml/minuti. Oko 20% primjenjene doze nađeno je u urinu u roku od 24
sata. U urinu su izlučene količine sljedećim redosledom:
monohidroksi-bendamustin > bendamustin > dihidroksi-bendamustin >
oksidisani metabolit > N-desmetil bendamustin. Putem žuči eliminišu se
prvenstveno polarni metaboliti.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata kod kojih je 30 - 70% jetre zahvaćeno tumorom i kod kojih
postoji blago oštećenje funkcije jetre (bilirubin u serumu < 1.2 mg/dl)
farmakokinetika lijeka nije bila promijenjena. Nije bilo statistički
značajne razlike u pogledu C_(max), t_(max), AUC, t_(1/2ß) , volumena
distribucije i klirensa između pacijenata sa normalnom funkcijom jetre i
bubrega. AUC i ukupni tjelesni klirens bendamustina bio je obrnuto
proporcionalan sa koncentracijom bilirubina u serumu.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa klirensom kretainina >10 ml/min, uključujući i
pacijente na dijalizi, nije zapažena značajna razlika u pogledu
vrijednosti C_(max), t_(max), AUC, t_(1/2ß), volumena distribucije i
klirensa u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom jetre i bubrega.
Stariji ispitanici
U farmakokinetičke studije bili su uključeni ispitanici starosti do 84
godine. Starije životno doba ne utiče na farmakokinetiku bendamustina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neželjena dejstva koja nijesu bila primijećena u kliničkim ispitivanjima
kod ljudi, ali su bila primijećena kod životinja pri stepenu izloženosti
lijeku sličnom kliničkom stepenu izloženosti, i koja mogu biti važna za
kliničku primjenu lijeka, su sljedeća:
Histološka istraživanja kod pasa pokazala su makroskopski vidljivu
hiperemiju mukoze i hemoragiju u gastrointestinalnom traktu.
Mikroskopski pregled pokazao je obimne promjene limfatičkog tkiva koje
ukazuju na imunosupresiju i promjene u bubrežnim tubulima i testisima,
kao i atrofične, nekrotične promjene epitela prostate.
Studije na životinjama pokazale su da je bendamustin embriotoksičan i
teratogen.
Bendamustin izaziva pojavu hromozomskih aberacija i ima mutageno
djelovanje kako in-vivo, tako i in-vitro. U dugotrajnim studijama na
ženkama miša bendamustin je pokazao kancerogeno djelovanje.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Manitol
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek ne smije da se mješa sa drugim ljekovima osim sa onima koji su
navedeni u odjeljku 6.6.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Prašak se mora rekonstituisati odmah nakon otvaranja bočice.
Pripremljeni koncentrat treba odmah razblažiti sa 0.9% rastvorom
natrijum hlorida.
Rastvor za infuziju
Poslije rekonstitucije i razblaživanja, rastvor je hemijski i fizički
stabilan tokom 3.5 sata na 25ºC/60% RH i 2 dana na 2-8ºC u
polietilenskim vrećicama.
S mikrobiološkog stanovišta, rastvor se mora odmah upotrijebiti. Ukoliko
se ne upotrijebi odmah, uslovi i dužina čuvanja lijeka su odgovornost
korisnika.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Bočice čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Uslove čuvanja nakon rekonstitucije ili razblaživanja lijeka vidjeti u
odjeljku 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Staklene bočice od smeđeg stakla tip I, zapremine 26 ml ili 60 ml sa
gumenim čepom i aluminijumskom flip-off kapicom.
Bočice od 26 ml sadrže 25 mg bendamustin hidrohlorida i pakuju se u
kutije sa po 5 bočica.
Bočice od 60 ml sadrže 100 mg bendamustin hidrohlorida i pakuju se u
kutije sa po 5 bočica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Prilikom rukovanja lijekom Levact treba izbjegavati udisanje lijeka i
kontakt sa kožom ili sluzokožom (nositi rukavice i zaštitnu odjeću!).
Kontaminirane djelove tjela treba detaljno isprati vodom i sapunom, oči
treba isprati fiziološkim rastvorom. Ukoliko postoje mogućnosti,
preporučuje se rad za specijalnim bezbjednim radnim stolovima (sa
laminarnim protokom) na apsorbujućoj, nepropusnoj foliji za jednokratnu
upotrebu. Trudnice ne smiju rukovati citostaticima.
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju potrebno je rekonstituisati
sa vodom za injekcije, a zatim razblažiti rastvorom natrijum hlorida od
9 mg/ml (0.9%) i potom primijeniti intravenskom infuzijom. Treba
koristiti aseptičnu tehniku.
1. Rekonstitucija
Rekonstituišite sadržaj jedne bočice lijeka Levact koja sadrži 25 mg
bendamustin hidrohlorida u 10 ml vode za injekcije uz mućkanje.
Rekonstituišite sadržaj jedne bočice lijeka Levact koja sadrži 100 mg
bendamustin hidrohlorida u 40 ml vode za injekcije uz mućkanje.
Pripremljeni koncentrat sadrži 2.5 mg bendamustin hidrohlorida po ml i
izgleda kao bistri, bezbojni rastvor.
2. Razblaživanje
Čim se dobije bistar rastvor (obično posle 5-10 minuta), odmah
razblažite cjelokupnu preporučenu dozu lijeka Levact sa 0.9% rastvorom
natrijum hlorida da biste dobili konačnu zapreminu od oko 500 ml.
Levact se mora razblažiti isključivo sa 0.9% rastvorom natrijum hlorida,
i ne smije se razblaživati nijednim drugim rastvorom za intravensku
primjenu.
3. Primjena
Rastvor se primjenjuje intravenskom infuzijom tokom 30-60 minuta.
Bočice su namijenjene za jednokratnu upotrebu.
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa
važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Inmed d.o.o. Podgorica
ul. Vojislavljevića 76
81 000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Levact^(®), prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg (2.5
mg/ml), bočica staklena, 5x25 mg: 2030/17/5 - 6822
Levact^(®), prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg (2.5
mg/ml), bočica staklena, 5x100 mg: 2030/17/6 - 6823
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Levact^(®), prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg (2.5
mg/ml), bočica staklena, 5x25 mg: 16.01.2017. godine
Levact^(®), prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg (2.5
mg/ml), bočica staklena, 5x100 mg: 16.01.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Januar, 2017. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
| Levact^(®), prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg (2.5 mg/ml) |
| |
| bočica staklena, 5 x 25 mg |
| |
| Levact^(®), prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg (2.5 mg/ml) |
| |
| bočica staklena, 5 x 100 mg |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| | |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Haupt Pharma Wolfratshausen GmbH |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Adresa: | Pfaffenrieder Strasse 5, 82515 Wolfratshausen, |
| | Njemačka |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Inmed d.o.o. Podgorica |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Adresa: | Ul. Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
Levact® 25 mg (2.5 mg/ml) prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Levact® 100 mg (2.5 mg/ml) prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: bendamustin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 25 mg bendamustin hidrohlorida.
Jedna bočica sadrži 100 mg bendamustin hidrohlorida.
Nakon rekonstitucije prema uputstvu iz odeljka 6.6, 1 ml koncentrata
sadrži 2.5 mg bendamustin hidrohlorida.
Za listu svih pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.
Bijeli, mikrokristalni prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija prve linije kod hronične limfocitne leukemije (Binet stadijum B
ili C) kod pacijenata za koje kombinovana terapija sa fludarabinom nije
odgovarajuća.
Monoterapija indolentnog ne-Hodgkin limfoma kod pacijenata sa
progresijom bolesti koja se javila tokom primjene ili 6 mjeseci nakon
primjene rituksimaba ili režima koji sadrži rituksimab.
Prva linija terapije multiplog mijeloma (Durie-Salmon stadijum II sa
progresijom bolesti ili stadijum III) u kombinaciji sa prednizonom kod
pacijenata starijih od 65 godina koji nijesu podobni za autolognu
transplantaciju matičnih ćelija i koji imaju kliničke znake neuropatije
u trenutku postavljanja dijagnoze što onemogućava primjenu talidomida
ili bortezomiba.
4.2. Doziranje i način primjene
Primjenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30-60 minuta
(vidjeti odjeljak 6.6).
Infuzija se mora primjeniti pod nadzorom ljekara sa znanjem i iskustvom
u primjeni hemioterapijskih ljekova.
Slaba funkcija kostne srži povezana je sa povećanjem hematološke
toksičnosti koja nastaje kao posljedica primjene hemioterapije. Terapiju
ne treba započinjati ukoliko broj leukocita padne na vrijednosti
<3,000/µl i/ili broj trombocita na vrijednosti <75,000/µl (vidjeti
odjeljak 4.3).
Monoterapija za hroničnu limfocitnu leukemiju
Bendamustin hidrohlorid u dozi od 100 mg/m² površine tijela, prvog i
drugog dana, na svake 4 nedjelje.
Monoterapija za indolentni ne-Hodgkin limfom, refraktoran na rituksimab
Bendamustin hidrohlorid u dozi od 120 mg/m² površine tijela, prvog i
drugog dana, na svake 3 nedjelje.
Multipli mijelom
Bendamustin hidrohlorid u dozi od 120-150 mg /m² površine tijela prvog i
drugog dana, prednizon primjenjen u dozi od 60 mg/m² površine tjela od
prvog do 4. dana, svake 4 nedjelje.
Terapiju treba prekinuti ili odložiti ukoliko broj leukocita padne na
<3,000/µl i/ili broj trombocita padne na <75,000/µl. Terapiju je moguće
nastaviti nakon što vrijednosti leukocita porastu na >4,000/µl, a
vrijednosti trombocita na >100,000/µl.
Minimalne vrijednosti (Nadir) leukocita i trombocita dostižu se nakon
14-20 dana, a obnavlja se nakon 3-5 nedjelja. U toku perioda kada se
terapija ne primjenjuje, preporučuje se stogo praćenje krvne slike
(vidjeti odjeljak 4.4).
U slučajevima nehematološke toksičnosti smanjenje doze mora se zasnivati
na najgorim stepenima CTC iz prethodnog ciklusa. Smanjenje doze za 50%
preporučuje se u slučaju 3. stepena CTC toksičnosti. Kod 4. stepena CTC
toksičnosti preporučuje se prekid terapije.
Ukoliko je pacijentu neophodno prilagođavanje doze, individualno
izračunata smanjena doza mora se dati prvog i drugog dana odgovarajućeg
terapijskog ciklusa.
Za uputstva za pripremu i primjenu lijeka vidjeti odjeljak 6.6.
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije neophodno prilagođavanje doze
kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcje jetre (serumski bilirubin
<1.2mg/dl). Smanjenje doze za 30% preporučuje se kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre (serumski bilirubin 1.2-3.0 mg/dl).
Nema dostupnih podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre
(vrijednosti serumskog bilirubina >3.0 mg/dl) (vidjeti odjeljak 4.3).
Oštećenje funkcije bubrega
Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze
kod pacijenata čiji je klirens kreatinina >10 ml/min. Iskustva kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega su ograničena.
Pedijatrijska populacija
Ne postoje iskustva sa primjenom lijeka Levact kod djece i adolescenata.
Stariji pacijenti
Ne postoje dokazi da je prilagođavanje doze neophodno kod starijih
pacijenata (vidjeti odjeljak 5.2).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci (vidjeti odjeljak 6.1)
- Tokom dojenja
- Teško oštećenje funkcije jetre (serumski bilirubin >3.0 mg/dl).
- Žutica
- Teška supresija kostne srži i jako izražene promjene nalaza krvne
slike (pad broja leukocita na <3,000/µl i/ili trombocita na
<75,000/µl)
- Veliki hirurški zahvati koji su obavljeni do 30 dana prije početka
terapije
- Infekcije, posebno ako su praćene leukocitopenijom
- Vakcinacija protiv žute groznice
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Mijelosupresija
Kod pacijenata liječenih bendamustin hidrohloridom može se javiti
mijelosupresija. U slučaju da dođe do pojave mijelosupresije povezane sa
primjenom lijeka, potrebno je najmanje jednom nedjeljno kontrolisati
broj leukocita, trombocita, neutrofila i vrijednost hemoglobina. Prije
započinjanja sljedećeg ciklusa terapije preporučuje se da navedeni
parametri imaju sljedeće vrijednosti: leukociti >4,000/µl, a trombociti
>100,000/µl.
Infekcije
Prijavljene su infekcije, uključujući upalu pluća i sepsu. U rijetkim
slučajevima je infekcija bila udružena sa hospitalizacijom, septičkim
šokom i smrću. Pacijenti sa neutropenijom i/ili limfopenijom poslije
terapije bendamustin hidrohloridom podložniji su infekciji. Pacijentima
kod kojih se mijelosupresija javi poslije terapije bendamustin
hidrohloridom treba savjetovati da se jave ljekaru ukoliko dobiju
simptome ili znake infekcije, uključujući povišenu temperaturu i
respiratorne simptome.
Kožne reakcije
Opisan je veliki broj kožnih reakcija. Ovi događaji obuhvataju osip,
toksične reakcije po koži i bulozni egzantem. Neke reakcije su se
pojavile nakon primjene bendamustin hidrohlorida u kombinaciji sa drugim
antineoplastičnim ljekovima, tako da nije sigurna tačna povezanost. Kada
se kožne reakcije pojave, mogu progredirati i pogoršati se sa nastavkom
liječenja. Ako kožne reakcije progrediraju, Levact treba privremeno ili
trajno prekinuti. Terapiju treba prekinuti u slučaju pojave teških
kožnih reakcija za koje postoji sumnja da su povezane sa bendamustin
hidrohloridom.
Pacijenti sa kardiološkim poremećajima
Tokom terapije bendamustin hidrohloridom, koncentraciju kalijuma u krvi
potrebno je pažljivo pratiti i neophodno je dati nadoknadu kalijuma kada
je njegova vrijednost K⁺ <3.5 mEq/l, a potrebno je uraditi i EKG
pregled.
Mučnina, povraćanje
Antiemetici mogu da se daju kao simptomatska terapija za mučnine i
povraćanja.
Sindrom lize tumora
Sindrom lize tumora povezan sa primjenom lijeka Levact zabilježen je kod
pacijenata u kliničkim studijama. Početak obično nastupa u roku od 48
sati nakon primjene prve doze lijeka Levact, a ukoliko se ne
interveniše, može dovesti do akutne bubrežne insuficijencije i smrti.
Preventivne mjere obuhvataju održavanje odgovarajuće zapremine tjelesnih
tečnosti i detaljno praćenje biohemijskih parametara u krvi, pogotovo
koncentracije kalijuma i mokraćne kiseline. Upotreba alopurinola tokom
prvih (jedne do dvije) nedjelja primjene lijeka Levact može se
razmotriti, ali se ne smatra standardnom terapijom. Međutim, bilo je
nekoliko slučajeva Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne
nekrolize koji su primijećeni pri istovremenoj primjeni bendamustina i
alopurinola.
Anafilaksa
Reakcije vezane za primjenu infuzije bendamustin hidrohlorida često su
se javljale u kliničkim studijama. Simptomi su uglavnom blagi i
obuhvataju povišenu temperaturu, groznicu, jezu, svrab i osip. U
rijetkim slučajevima javljale su se teške anafilaktičke i anfilaktoidne
reakcije. Poslije prvog ciklusa terapije pacijente treba ispitati da li
imaju simptome koji ukazuju na reakcije vezane za primjenu infuzije. Kod
pacijenata koji su prethodno imali reakcije vezane za primjenu infuzije
potrebno je razmatrati uvođenje mjera za sprečavanje teških reakcija u
narednim ciklusima terapije, uključujući i davanje antihistaminika,
antipiretika i kortikosteroida.
Pacijentima koji su imali alergijsku reakciju 3. ili višeg stepena
obično se lijek ponovo ne daje.
Kontracepcija
Bendamustin hidrohlorid je teratogen i mutagen.
Žene ne smiju da zatrudne tokom terapije. Muškarci ne smiju začeti
dijete tokom terapije i do 6 mjeseci poslije terapije. Prije terapije
bendamustin hidrohloridom muškarci bi trebalo da potraže savjet u vezi
čuvanja sperme zbog moguće pojave ireverzibilnog steriliteta.
Ekstravazacija
Ukoliko dođe do ekstravazacije treba odmah obustaviti ubrizgavanje
lijeka. Iglu treba izvući poslije kratke aspiracije. Nakon toga
zahvaćeni dio tkiva treba hladiti. Ruku treba podići. Dodatna primjena
ljekova poput kortikosteroida nema jasne prednosti.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu obavljena ispitivanja interakcija in-vivo.
Kada se lijek Levact kombinuje sa mijelosupresivnim ljekovima, lijek
Levact i/ili ljekovi koji se daju istovremeno, mogu imati pojačano
dejstvo na kostnu srž. Svaka terapija koja pogoršava opšte stanje
pacijenta ili funkciju kostne srži može da poveća toksičnost lijeka
Levact.
Kombinacija lijeka Levact sa ciklosporinom ili takrolimusom može da
dovede do veoma izražene imunosupresije praćene rizikom od
limfoproliferacije.
Citostatici mogu da redukuju stvaranje antitijela nakon vakcinacije
živim virusima i da povećaju rizik od infekcije, što može da dovede do
smrtnog ishoda. Ovaj rizik je povećan kod pacijenata koji zbog osnovnog
oboljenja već primaju imunosupresivnu terapiju.
Metabolizam bendamustina uključuje izoenzim 1A2 citohroma P450 (CYP)
(vidjeti odjeljak 5.2). Shodno tome, postoji potencijal za interakcije
sa inhibitorima CYP1A2, kao što su fluvoksamin, ciprofloksacin,
aciklovir i cimetidin.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ne postoji dovoljno podataka o primjeni lijeka Levact kod trudnica. U
pretkliničkim studijama bendamustin hidrohlorid je pokazao
embrio/fetoletalna, teratogena i genotoksična svojstva (vidjeti odjeljak
5.3). Tokom trudnoće, lijek Levact se ne smije koristiti, osim ukoliko
primjena lijeka nije jasno neophodna. Majke treba da budu obaviještene o
riziku koji postoji za fetus. Ukoliko je terapija lijekom Levact
apsolutno neophodna tokom trudnoće ili ukoliko tokom terapije dođe do
trudnoće, pacijentkinja treba da bude obaviještena o rizicima za
nerođeno dijete i treba da bude pažljivo praćena. Treba razmotriti i
mogućnost genetskog savjetovanja.
Žene u reproduktivnom dobu/kontracepcija
Žene koje su sposobne da rađaju treba da koriste efikasne metode
kontracepcije kako prije tako i tokom terapije lijekom Levact.
Muškarcima liječenim lijekom Levact savetuje se da ne začinju dijete
tokom terapije i do 6 mjeseci poslije prestanka terapije. Prije početka
terapije treba potražiti savjet o čuvanju sperme jer postoji mogućnost
da dođe do ireverzibilnog steriliteta usljed terapije lijekom Levact.
Dojenje
Nije poznato da li bendamustin prelazi u majčino mlijeko, zbog čega je
lijek Levact kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti odjeljak 4.3).
Dojenje se mora prekinuti tokom terapije lijekom Levact.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju lijeka na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, tokom terapije lijekom
Levact prijavljeni su ataksija, periferna neuropatija i pospanost
(vidjeti odjeljak 4.8). Pacijenti treba da budu upozoreni da izbjegavaju
potencijalno opasne zadatke kao što su upravljanje motornim vozilima i
rukovanje mašinama ukoliko imaju neke od ovih simptoma.
4.8. Neželjena dejstva
Najčešča neželjena dejstva bendamustin-hidrohlorida su hematološke
neželjene reakcije (leukopenija, trombocitopenija), dermatološka
toksičnost (alergijske reakcije), opšti simptomi (povišena temperatura),
gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje).
Sljedeća tabela pokazuje podatke dobijene tokom kliničkih ispitivanja
prilikom primjene bendamustin-hidrohlorida:
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| MedDRA | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko | Nije |
| klasifikacija | ≥1/10 | ≥1/100; <1/10 | ≥1/1,000; | ≥1/10,000; | <1/10, 000 | poznato (ne |
| sistema organa | | | <1/100 | | | može se |
| | | | | <1/1, 000 | | procijeniti |
| | | | | | | iz |
| | | | | | | postojećih |
| | | | | | | podataka) |
+====================+:=================+:========================+:===========+=================+=====================+:============+
| Infekcije i | infekcije* | | | sepsa | primarno atipična | |
| infestacije | | | | | upala pluća | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| Benigne i maligne | | sindrom lize tumora | | | | |
| neoplazme | | | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| Poremećaji na | leukopenija*, | krvarenje, anemija, | | | hemoliza | |
| nivou krvi i | trombocitopenija | neutropenija | | | | |
| limfnog sistema | | | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| Poremećaji imunog | | preosjetljivost* | | anafilaktičke | anafilaktički šok | |
| sistema | | | | reakcije, | | |
| | | | | anafilaktoidne | | |
| | | | | reakcije | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| Poremećaji nervnog | | nesanica | | pospanost, | disgeuzija, | |
| sistema | | | | afonija | parestezija, | |
| | | | | | periferna senzorna | |
| | | | | | neuropatija, | |
| | | | | | antiholinergički | |
| | | | | | sindrom, neurološki | |
| | | | | | poremećaji, | |
| | | | | | ataksija, | |
| | | | | | encefalitis | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| Kardiološki | | poremećaji srčane | perikardni | | tahikardija, | |
| poremećaji | | funkcije, kao što su | izliv | | infarkt miokarda, | |
| | | palpitacije, angina | | | srčana | |
| | | pectoris, aritmija | | | insuficijencija | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| Vaskularni | | hipotenzijahipertenzija | | akutna | flebitis | |
| poremećaji | | | | cirkulatorna | | |
| | | | | insuficijencija | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| Respiratorni, | | poremećaj funkcije | | | plućna fibroza | |
| torakalni i | | pluća | | | | |
| medija-stinalni | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| Gastrointestinalni | mučnina, | dijareja, opstipacija, | | | hemoragijski | |
| poremećaji | povraćanje | stomatitis | | | ezofagitis, | |
| | | | | | gastrointesti-nalno | |
| | | | | | krvarenje | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| Poremećaji kože i | | alopecija, | | eritem, | | |
| potkožnog tkiva | | | | dermatitis, | | |
| | | poremećaji kože* | | pruritus, | | |
| | | | | makularno | | |
| | | | | papularna ospa, | | |
| | | | | hiperhidroza | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| Poremećaji | | amenoreja | | | neplodnost | |
| reproduktivnog | | | | | | |
| sistema i na nivou | | | | | | |
| dojki | | | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| Hepatobilijarni | | | | | | prestanak |
| poremećaji | | | | | | rada jetre |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| Opšti poremećaji i | upala sluzokože, | bol, drhtavica, | | | višestruki | |
| reakcije na mjestu | umor, povišena | dehidracijaanoreksija | | | prestanak rada | |
| primjene | tjelesna | | | | organa | |
| | temperatura | | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
| Laboratorijska | sniženje | porast vrijednosti AST, | | | | |
| | vrijednosti | ALT, alkalne fosfataze, | | | | |
| ispitivanja | hemoglobina, | bilirubina, | | | | |
| | povećanje | hipokalemija | | | | |
| | vrijednosti | | | | | |
| | kreatinina, | | | | | |
| | povećanje | | | | | |
| | vrijednosti uree | | | | | |
+--------------------+------------------+-------------------------+------------+-----------------+---------------------+-------------+
*nije drugačije definisano
Kod malog broja slučajeva zabilježeni su Stevens-Johnsonov sindrom i
toksična epidermalna nekroliza kod pacijenata koji su primali
bendamustin-hidrohlorid u kombinaciji sa alopurinolom ili u kombinaciji
sa alopurinolom i rituksimabom.
Odnos ćelija CD4/CD8 može biti smanjen. Zapaženo je smanjenje broja
limfocita. Kod pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju može
biti povećan rizik od infekcije (npr. herpes zoster).
Zabilježeni su izolovani slučajevi nekroze nakon slučajne
ekstravaskularne primjene lijeka i toksična epidermalna nekroliza,
sindrom lize tumora i anafilaksa.
Zabilježeni su slučajevi sekundarnih tumora, uključujući
mijelodisplastički sindrom, mijeloproliferativne poremećaje, akutnu
mijeloidnu leukemiju i karcinom bronha. Veza ovih pojava sa primjenom
bendamustin-hidrohlorida nije utvrđena.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Poslije 30-minutne infuzije lijeka Levact, jednom na svake 3 nedjelje
maksimalna podnošljiva doza iznosila je (MTD) 280 mg/m². Kardiološki
događaji CTC 2. stepena koji su bili u skladu sa ishemijskim promjenama
EKG-a, smatrani su ograničavajućim za dozu.
U naknadnom ispitivanju kada se primjenila infuzija lijeka Levact u
trajanju od 30 minuta prvog i drugog dana svake 3 nedjelje, nađeno je da
je MTD bila 180 mg/m². Toksičnost koja ograničava dozu je bila
trombocitopenija 4. stepena. Kardiološka toksičnost nije bila dozno
ograničavajuća kod ovakvog rasporeda primjene.
Mjere kod predozoranja
Ne postoji specifični antidot. Može se obaviti transplantacija kostne
srži i transfuzija (trombociti i koncentrat eritrocita), a mogu se
primijeniti i hematološki faktori rasta kao efikasne preventivne mjere
kod hematoloških neželjenih djejstava.
Bendamustin hidrohlorid i njegovi metaboliti mogu se u manjoj mjeri
ukloniti dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Alkilirajući antineoplastici
ATC kod: L01AA09
Bendamustin hidrohlorid je alkilirajući antineoplastik sa jedinstvenim
djelovanjem. Antineoplastični i citocidni efekat bendamustin
hidrohlorida zasniva se na unakrsnom povezivanju jednostrukih i
dvostrukih lanaca DNK putem alkilacije. Kao rezultat, poremećena je
funkcija matriksa DNK kao i sinteza i popravka DNK. Antitumorsko dejstvo
bendamustin hidrohlorida opisano je u nekoliko in-vitro studija na
različitim humanim tumorskim ćelijskim linijama (karcinom dojke,
nemikrocelulalrni i mikrocelularni karcinom pluća, karcinom ovarijuma i
različite leukemije) i u in-vivo studijama u različitim eksperimentalnim
tumorskim modelima na tumorima miševa, pacova i tumorima ljudskog
porijekla (melanom, karcinom dojke, sarkom, limfom, leukemija i
mikrocelulalrni karcinom pluća).
Bendamustin hidrohlorid pokazao je profil aktivnosti u humanim ćelijskim
linijama tumora koji se razlikuje od ostalih alkilirajućih agenasa.
Aktivna supstanca pokazala je nikakvu ili veoma nisku unakrsnu
rezistenciju kod humanih ćelijskih linija tumora, sa različitim
mehanizmima rezistencije koji su bar djelimično posljedica uporedivo
trajne interakcije DNK. Osim toga, u kliničkim studijama je dokazano da
ne postoji potpuna unakrsna rezistencija između bendamustina i
antraciklina, alkilirajućih ljekova ili rituksimaba. Međutim, broj
ispitanika je mali.
Hronična limfocitna leukemija
Indikaciju za primjenu kod hronične limfocitne leukemije podržava samo
jedna klinička studija otvorenog tipa u kojoj je bendamustin upoređivan
sa hlorambucilom. Ovom prospektivnom, multicentričnom, randomizovanom
studijom obuhvaćeno je 319 prethodno netretiranih pacijenata sa
hroničnom limfocitnom leukemijom Binet stadijuma B ili C kojima je bila
potrebna terapija. Prva linija terapije bendamustin hidrohloridom u dozi
od 100 mg/m² i.v. prvog i drugog dana (BEN) bila je upoređena sa
terapijom hlorambucilom 0.8 mg/kg, prvog i petnaestog dana (CLB) tokom 6
ciklusa kod obje grupe ispitanika. Pacijenti su primali alopurinol zbog
sprečavanja sindroma lize tumora.
Pacijenti koji su primali BEN terapiju su imali značajno dužu medijanu
preživljavanja bez napredovanja bolesti u odnosu na pacijente koji su
bili lječeni CLB terapijom (21.5 nasuprot 8.3 mjeseci, p<0.0001 na
poslednjoj provjeri tokom praćenja liječenja). Ukupno preživljavanje se
nije statistički značajno razlikovalo (nije dostignuta medijana).
Medijana trajanja remisije iznosila je 19 mjeseci kod ispitanika na BEN
terapiji i 6 mjeseci na terapiji CLB terapijom (p<0.0001). Procjena
bezbjednosti primjene obje terapije nije pokazala nikakva neočekivana
neželjena dejstva ni u pogledu njihove prirode ni učestalosti. Doza
terapije BEN je bila smanjena kod 34% pacijenata. Liječenje terapijom
BEN je prekinuto kod 3.9% pacijenata zbog alergijskih reakcija.
Indolentni ne-Hodgkin limfomi
Indikacija za indolentni ne-Hodgkin limfom zasniva se na dvije
nekontrolisane studije II faze.
U osnovnoj prospektivnoj, multicentričnoj studiji otvorenog tipa 100
pacijenata sa indolentnim ne-Hodgkin limfomom B-ćelija, refraktornim na
monoterapiju ili kombinovanu terapiju lijekom rituksimab, liječeno je
terapijom BEN kao jedinim lijekom. Pacijenti su primili srednji broj od
3 prethodna ciklusa hemioterapije ili biološke terapije. Srednji broj
prethodnih ciklusa terapije rituksimabom iznosio je 2. Pacijenti nijesu
pokazali odgovor na terapiju ili je došlo do progresije bolesti u roku
od 6 mjeseci poslije terapije rituksimabom. Doza BEN terapije iznosila
je 120 mg/m² i.v. prvog i drugog dana, a planirano je da se primjenjuje
u najmanje 6 ciklusa. Dužina trajanja terapije zavisila je od odgovora
(6 planiranih ciklusa). Ukupna stopa odgovora bila je 75% uključujući i
17% kompletnog odgovora (CR i CRu) i 58% djelimičnog odgovora, što je
procjenjivao nezavisni odbor za procjenu. Medijana trajanja remisije
iznosila je 40 nedjelja. Pacijenti su dobro podnosili BEN terapiju kada
su je dobijali u navedenoj dozi i prema navedenom rasporedu.
Ove indikacija podržana je još jednom prospektivnom, multicentričnom
otvorenom studijom koja je obuhvatila 77 pacijenata. Populacija
pacijenata bila je heterogenija i obuhvatala je pacijente sa indolentnim
ili transformisanim ne-Hodgkin limfomima B-ćelija refraktornim na
monoterapiju ili kombinovanu terapiju rituksimabom. Pacijenti nijesu
imali terapijski odgovor ili je došlo do napredovanja bolesti tokom 6
mjeseci ili su imali nepovoljnu reakciju na prethodno liječenje
rituksimabom. Pacijenti su primili srednji broj od 3 prethodna ciklusa
hemioterapije ili biološke terapije. Medijana prethodnih ciklusa
rituksimaba bio je 2. Ukupna stopa odgovora iznosila je 76% sa medijanom
trajanja odgovora od 5 mjeseci (29 [95% CI 22.1, 43.1] nedjelja).
Multipli mijelom
U prospektivnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, otvorenoj studiji bio
je uključen 131 pacijent sa uznapredovalim multiplim mijelomom
(Durie-Salmon stadijum II sa progresijom bolesti ili stadijum III). Prva
linija terapije bendamustin hidrohloridom u kombinaciji sa prednizonom
(BP) bila je upoređena sa terapijom melfalanom i prednizonom (MP). Za
uključivanje u studiju nije bila važna ni podobnost za transplantaciju
ni prisustvo specifičnog komorbiditeta. Doza bendamustin hidrohlorida
iznosila je 150 mg/m² i.v. prvog i drugog dana, a za melfalan 15 mg/m²
i.v. prvog dana, oba u kombinaciji sa prednizonom. Trajanje terapije
zavisilo je od odgovora i iznosilo je u prosjeku 6.8 ciklusa grupi koja
je primala BP i 8.7 ciklusa u grupi koja je primala MP.
Pacijenti liječeni BP terapijom imali su dužu medijanu preživljavanja
bez progresije bolesti nego pacijenti liječeni MP terapijom (15 [95%Cl
12-21] prema 12 [95%Cl 10-14] mjeseci) (p=0.0566). Medijana vremena do
neuspjeha terapije iznosila je 14 mjeseci u grupi koja je primala BP i 9
mjeseci u grupi koja je primala MP. Trajanje remisije iznosilo je 18
mjeseci sa BP odnosno 12 mjeseci sa MP terapijom. Razlika u ukupnom
preživljavanju nije bila značajna (35 mjeseci uz BP nasuprot 33 mjeseca
uz MP). Podnošljivost kod obje terapijske grupe bila je u skladu sa
poznatim bezbjednosnim profilom primjenjenih ljekova uz značajno veću
redukciju doze u grupi koja je primala BP.
5.2. Farmakokinetički podaci
Distribucija
Poluvrijeme eliminacije t_(1/2ß) poslije i.v. infuzije u dozi od 120
mg/m² površine tijela u trajanju od 30 minuta kod 12 ispitanika iznosilo
je 28.2 minuta.
Poslije i.v. infuzije u trajanju od 30 minuta, srednji volumen
distribucije iznosio je 19.3 l. U stanju dinamičke ravnoteže poslije
i.v. bolus injekcije, volumen distribucije iznosio je 15.8-20.5 l.
Više od 95% aktivne supstance vezuje se za proteine plazme (prvenstveno
albumin).
Metabolizam
Glavni put izlučivanja bendamustina je hidroliza do monohidroksi- i
dihidroksi-bendamustina. U stvaranju N-desmetil-bendamustina i
gama-hidroksi-bendamustina putem metabolizma u jetri učestvuje izoenzim
1A2 citohroma P450 (CYP). Drugi glavni put metabolizma bendamustina
obuhvata konjugaciju sa glutationom.
In-vitro bendamustin ne inhibira CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i
CYP 3A4.
Eliminacija
Prosječni ukupni klirens poslije i.v. infuzije u dozi od 120 mg/m²
površine tijela u trajanju od 30 minuta kod 12 ispitanika iznosio je
639.4 ml/minuti. Oko 20% primjenjene doze nađeno je u urinu u roku od 24
sata. U urinu su izlučene količine sljedećim redosledom:
monohidroksi-bendamustin > bendamustin > dihidroksi-bendamustin >
oksidisani metabolit > N-desmetil bendamustin. Putem žuči eliminišu se
prvenstveno polarni metaboliti.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata kod kojih je 30 - 70% jetre zahvaćeno tumorom i kod kojih
postoji blago oštećenje funkcije jetre (bilirubin u serumu < 1.2 mg/dl)
farmakokinetika lijeka nije bila promijenjena. Nije bilo statistički
značajne razlike u pogledu C_(max), t_(max), AUC, t_(1/2ß) , volumena
distribucije i klirensa između pacijenata sa normalnom funkcijom jetre i
bubrega. AUC i ukupni tjelesni klirens bendamustina bio je obrnuto
proporcionalan sa koncentracijom bilirubina u serumu.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa klirensom kretainina >10 ml/min, uključujući i
pacijente na dijalizi, nije zapažena značajna razlika u pogledu
vrijednosti C_(max), t_(max), AUC, t_(1/2ß), volumena distribucije i
klirensa u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom jetre i bubrega.
Stariji ispitanici
U farmakokinetičke studije bili su uključeni ispitanici starosti do 84
godine. Starije životno doba ne utiče na farmakokinetiku bendamustina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Neželjena dejstva koja nijesu bila primijećena u kliničkim ispitivanjima
kod ljudi, ali su bila primijećena kod životinja pri stepenu izloženosti
lijeku sličnom kliničkom stepenu izloženosti, i koja mogu biti važna za
kliničku primjenu lijeka, su sljedeća:
Histološka istraživanja kod pasa pokazala su makroskopski vidljivu
hiperemiju mukoze i hemoragiju u gastrointestinalnom traktu.
Mikroskopski pregled pokazao je obimne promjene limfatičkog tkiva koje
ukazuju na imunosupresiju i promjene u bubrežnim tubulima i testisima,
kao i atrofične, nekrotične promjene epitela prostate.
Studije na životinjama pokazale su da je bendamustin embriotoksičan i
teratogen.
Bendamustin izaziva pojavu hromozomskih aberacija i ima mutageno
djelovanje kako in-vivo, tako i in-vitro. U dugotrajnim studijama na
ženkama miša bendamustin je pokazao kancerogeno djelovanje.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Manitol
6.2. Inkompatibilnosti
Lijek ne smije da se mješa sa drugim ljekovima osim sa onima koji su
navedeni u odjeljku 6.6.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Prašak se mora rekonstituisati odmah nakon otvaranja bočice.
Pripremljeni koncentrat treba odmah razblažiti sa 0.9% rastvorom
natrijum hlorida.
Rastvor za infuziju
Poslije rekonstitucije i razblaživanja, rastvor je hemijski i fizički
stabilan tokom 3.5 sata na 25ºC/60% RH i 2 dana na 2-8ºC u
polietilenskim vrećicama.
S mikrobiološkog stanovišta, rastvor se mora odmah upotrijebiti. Ukoliko
se ne upotrijebi odmah, uslovi i dužina čuvanja lijeka su odgovornost
korisnika.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Bočice čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Uslove čuvanja nakon rekonstitucije ili razblaživanja lijeka vidjeti u
odjeljku 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Staklene bočice od smeđeg stakla tip I, zapremine 26 ml ili 60 ml sa
gumenim čepom i aluminijumskom flip-off kapicom.
Bočice od 26 ml sadrže 25 mg bendamustin hidrohlorida i pakuju se u
kutije sa po 5 bočica.
Bočice od 60 ml sadrže 100 mg bendamustin hidrohlorida i pakuju se u
kutije sa po 5 bočica.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Prilikom rukovanja lijekom Levact treba izbjegavati udisanje lijeka i
kontakt sa kožom ili sluzokožom (nositi rukavice i zaštitnu odjeću!).
Kontaminirane djelove tjela treba detaljno isprati vodom i sapunom, oči
treba isprati fiziološkim rastvorom. Ukoliko postoje mogućnosti,
preporučuje se rad za specijalnim bezbjednim radnim stolovima (sa
laminarnim protokom) na apsorbujućoj, nepropusnoj foliji za jednokratnu
upotrebu. Trudnice ne smiju rukovati citostaticima.
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju potrebno je rekonstituisati
sa vodom za injekcije, a zatim razblažiti rastvorom natrijum hlorida od
9 mg/ml (0.9%) i potom primijeniti intravenskom infuzijom. Treba
koristiti aseptičnu tehniku.
1. Rekonstitucija
Rekonstituišite sadržaj jedne bočice lijeka Levact koja sadrži 25 mg
bendamustin hidrohlorida u 10 ml vode za injekcije uz mućkanje.
Rekonstituišite sadržaj jedne bočice lijeka Levact koja sadrži 100 mg
bendamustin hidrohlorida u 40 ml vode za injekcije uz mućkanje.
Pripremljeni koncentrat sadrži 2.5 mg bendamustin hidrohlorida po ml i
izgleda kao bistri, bezbojni rastvor.
2. Razblaživanje
Čim se dobije bistar rastvor (obično posle 5-10 minuta), odmah
razblažite cjelokupnu preporučenu dozu lijeka Levact sa 0.9% rastvorom
natrijum hlorida da biste dobili konačnu zapreminu od oko 500 ml.
Levact se mora razblažiti isključivo sa 0.9% rastvorom natrijum hlorida,
i ne smije se razblaživati nijednim drugim rastvorom za intravensku
primjenu.
3. Primjena
Rastvor se primjenjuje intravenskom infuzijom tokom 30-60 minuta.
Bočice su namijenjene za jednokratnu upotrebu.
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa
važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Inmed d.o.o. Podgorica
ul. Vojislavljevića 76
81 000 Podgorica
Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Levact^(®), prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg (2.5
mg/ml), bočica staklena, 5x25 mg: 2030/17/5 - 6822
Levact^(®), prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg (2.5
mg/ml), bočica staklena, 5x100 mg: 2030/17/6 - 6823
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Levact^(®), prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 25 mg (2.5
mg/ml), bočica staklena, 5x25 mg: 16.01.2017. godine
Levact^(®), prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg (2.5
mg/ml), bočica staklena, 5x100 mg: 16.01.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Januar, 2017. godine