Leuprorelin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Leuprorelin Sandoz, 5 mg, implant u napunjenom injekcionom špricu
INN: leuprorelin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan implant sadrži 5 mg leuprorelina (u obliku leuprorelin acetata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Implant u napunjenom injekcionom špricu.
Biorazgradiv, bijeli do blago žut implant sa uniformnom površinom,
oblika cilindra, dužine 10mm, u napunjenom špricu.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Palijativna terapija pacijenata sa uznapredovalim hormon-zavisnim
karcinomom prostate.
- Terapija lokalno uznapredovalog hormon-zavisnog karcinoma prostate,
tokom i nakon radioterapije.
- Terapija lokalizovanog, hormon-zavisnog karcinoma prostate kod
pacijenata srednjeg i visokog rizika u kombinaciji sa radioterapijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Ljekar sa iskustvom u terapiji tumora treba da ustanovi indikaciju za
primjenu lijeka kao i da sprovodi dugotrajno praćenje pacijenta.
Preporučena doza je pojedinačna doza od 5 mg lijeka Leuprorelin Sandoz,
jednom na svaka 3 mjeseca.
Ako se, u izuzetnim slučajevima, odloži primjena lijeka do 4 nedjelje,
kod većine pacijenata ne dolazi do promjene u terapijskom dejstvu lijeka
(vidjeti dio 5.2).
Posebne populacije
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega ili jetre ili kod starijih osoba.
Pedijatrijska populacija
Lijek Leuprorelin Sandoz je kontraindikovan kod djece i adolescenata,
vidjeti dio 4.3.
Lijek Leuprorelin Sandoz se može koristiti kao neoadjuvantna ili
adjuvantna terapija u kombinaciji sa radioterapijom kod lokalno
uznapredovalog, hormon-osjetljivog karcinoma prostate kao i kod
lokalizovanog karcinoma prostate kod pacijenata čiji je profil rizika
umjeren i visokorizičan.
Način primjene
Lijek Leuprorelin Sandoz treba da pripremaju i primjenjuju samo
zdravstveni radnici koji su upoznati sa ovim postupcima.
Jedan implant se daje subkutano u prednji trbušni zid.
Prije primjene injekcije, može se dati lokalni anestetik.
Preporučuje se da se primjena antiandrogena započne kao adjuvantna
terapija oko 5 dana prije započinjanja primjene lijeka Leuprorelin
Sandoz (vidjeti dio 4.4).
Uputstvo za upotrebu
Pažljivo pročitajte ova uputstva, jer aplikator koji se dostavlja uz
ovaj lijek može biti drugačiji od ostalih koje ste koristili.
1. Dezinfikujte mjesto primjene injekcije na prednjem trbušnom zidu
ispod linije pupka.
2. Izvadite aplikator iz sterilne kese i provjerite da li se implant
vidi u repozitoriju (vidjeti uokviren dio). Da biste potvrdili,
provjerite aplikator na svjetlosti ili ga lagano protresite.
[]
3. Povucite klip aplikatora u potpunosti unazad sve dok ne vidite
cijelu liniju u drugom prozoru.
Napomena: Klip se može potisnuti unaprijed da bi se ubrizgao implant
samo ako je prethodno u potpunosti povučen unazad!
[]
4. Skinite zaštitnu kapicu sa igle.
5. Držite tijelo aplikatora jednom rukom. Drugom rukom uštinite kožu
pacijenta donjeg abdominalnog zida ispod linije pupka. Vidjeti
sliku. Sa otvorom igle usmjerenim na gore, gurnite cijelu iglu. To
uradite pod blagim uglom, skoro paralelno sa površinom kože u
potkožno tkivo.
[]
6. Pažljivo povucite aplikator oko 1 cm unazad. Na taj način se stvara
punkcijski kanal za implant.
7. Ubrizgajte implant u punkcijski kanal gurajući klip u potpunosti
prema naprijed dok ne legne na mjesto i dok ne čujete klik.
[]
8. Izvadite iglu. Da biste bili sigurni da je implant pravilno
ubrizgan, provjerite da li se bijeli vrh klipa vidi na vrhu igle.
[]
Prije početka terapije kao i 3 mjeseca nakon primjene lijeka Leuprorelin
Sandoz potrebno je odrediti vrijednosti prostata specifičnog antigena
(PSA) i ukupnog testosterona u serumu. Karcinom prostate je
androgen-osjetljiv kada koncentracije testosterona odgovaraju
vrijednostima kod medicinske kastracije (≤ 0,5 ng/ml) nakon 3 mjeseca
primjene, a vrijednost PSA je smanjena. Rani značajan pad vrijednosti
PSA (za približno 80% u odnosu na početne vrijednosti) može se smatrati
dobrim prognostičkim znakom za dugotrajan terapijski odgovor na
inhibiciju lučenja androgena. Hormonska ablativna terapija (npr.
primjena lijeka Leuprorelin Sandoz) je tada indikovana.
U slučaju da su vrijednosti PSA nepromijenjene ili su čak porasle kod
pacijenata sa suprimiranim vrijednostima testosterona, karcinom prostate
je androgen-neosjetljiv. U tim slučajevima, nastavak hormonske ablativne
terapije se ne smatra prikladnim.
Međutim, ako se kod pacijenta uoči klinički odgovor (npr. smanjenje bola
i poboljšanje dizuričnih tegoba, smanjenje veličine prostate), potrebno
je razmotriti mogućnost lažno negativnog rezultata. U ovim rijetkim
slučajevima, primjenu lijeka Leuprorelin Sandoz treba nastaviti tokom
sljedeća 3 mjeseca uz ponovnu kontrolu vrijednosti PSA; dodatno je
potrebno pažljivo nadzirati kliničko stanje pacijenta.
Generalno, terapija uznapredovalog, hormon-zavisnog karcinoma prostate
lijekom Leuprorelin Sandoz je dugotrajna.
Podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju da kod lokalno uznapredovalog
hormon-zavisnog karcinoma prostate, terapija androgene deprivacije u
kombinaciji sa radioterapijom u trajanju od 3 godine ima prednost u
odnosu na terapiju u trajanju od 6 mjeseci (vidjeti dio 5.1). Klinički
vodiči preporučuju trajanje terapije androgene deprivacije u trajanju od
2-3 godine kod pacijenata (T3-T4) koji su na radioterapiji.
Kod pacijenata sa lokalizovanim karcinomom prostate sa umjerenim
profilom rizika kombinacija radioterapije sa terapijom androgene
deprivacije agonistima LHRH se preporučuje tokom 4 do 6 mjeseci, dok se
kod visokorizičnih pacijenata preporučuje tokom 2 do 3 godine.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1 ili na neki drugi analog LHRH.
Potvrđeni hormon-nezavisni karcinom.
Lijek Leuprorelin Sandoz je kontraindikovan kod žena i pedijatrijskih
pacijenata.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijente sa hipertenzijom treba pažljivo pratiti.
Postoji povećani rizik od depresije (koja može biti teška) kod
pacijenata na terapiji agonistima LHRH (agonisti gonadotropin-
oslobađajućeg hormona) kao što je lijek Leuprorelin Sandoz. Pacijente
treba upozoriti na ovaj rizik i liječiti na odgovarajući način ako se
simptomi jave.
Zabilježene su alergijske i anafilaktičke reakcije. One uključuju
lokalne reakcije na mjestu primjene injekcije i sistemske simptome.
Postmarketinški izvještaji o konvulzijama primijećeni su kod pacijenata
na terapiji leuprorelin acetatom sa ili bez istorije epilepsije,
konvulzija ili predisponirajućih faktora.
Nakon hirurške kastracije, lijek Leuprorelin Sandoz ne dovodi do daljeg
smanjenja koncentracije testosterona.
Usljed kratkotrajnog porasta koncentracije testosterona u serumu na
početku terapije, što privremeno može da pojača određene simptome
bolesti, pacijente koji su pod rizikom od neuroloških komplikacija,
metastaza u kičmi i opstrukcije urinarnog trakta treba konstantno
pratiti tokom prvih nedjelja terapije, ukoliko je moguće u bolnici.
Dodatnu primjenu odgovarajućeg antiandrogena treba razmotriti u
inicijalnoj fazi liječenja, kako bi se ublažile moguće posljedice
inicijalnog naglog porasta testosterona i pogoršanje kliničkih simptoma.
Uspješnost terapije treba redovno pratiti (a posebno ako postoje dokazi
o progresiji bolesti uprkos odgovarajućem liječenju) odgovarajućim
kliničkim pregledima (digitalni rektalni pregled prostate, ultrazvuk,
skeletna scintigrafija, kompjuterizovana tomografija) i određivanjem
koncentracija fosfataza i/ili prostata specifičnog antigena (PSA) i
koncentracije testosterona u serumu.
Hipogonadizam koji se javlja kod dugotrajne primjene analoga LHRH i/ili
orhiektomije može da dovede do osteoporoze sa povećanim rizikom od
fraktura. Razvoj osteoporoze je izraženiji nakon orhiektomije, sa
povišenim vrijednostima kortizola, nego nakon primjene analoga LHRH. Kod
visokorizičnih pacijenata dodatna primjena bisfosfonata može prevenirati
demineralizaciju kostiju.
Promjene glukozne tolerancije su prijavljene kod nekih pacijenata koji
su liječeni analozima LHRH. Pacijenti sa dijabetesom se moraju pažljivo
pratiti tokom terapije lijekom Leuprorelin Sandoz.
Androgena deprivacija može dovesti do produženja QT intervala.
Kod pacijenata sa istorijom bolesti ili sa faktorima rizika za
produženje QT intervala i kod pacijenata koji istovremeno primaju
ljekove koji mogu da produže QT interval (vidjeti dio 4.5), prije
započinjanja terapije lijekom Leuprorelin Sandoz ljekar mora da
procijeni odnos koristi i rizika, uključujući mogućnost nastanka torsade
de pointes.
Idiopatska intrakranijalna hipertenzija
Idiopatska intrakranijalna hipertenzija (pseudotumor cerebri) je
prijavljena kod pacijenata koji su primali leuprorelin. Pacijente treba
upozoriti na znake i simptome idiopatske intrakranijalne hipertenzije,
uključujući tešku ili ponavljajuću glavobolju, poremećaje vida i
tinitus. Ako se pojavi idiopatska intrakranijalna hipertenzija, treba
razmotriti prekid terapije leuprorelinom.
Primjena lijeka Leuprorelin Sandoz može dovesti do pozitivnih nalaza pri
doping kontroli. Primjena ovog lijeka u svrhu dopinga može ugroziti
zdravlje.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedene studije interakcije.
S obzirom da androgena deprivacija može dovesti do produženja QT
intervala, potrebno je pažljivo razmotriti istovremenu primjenu lijeka
Leuprorelin Sandoz sa ljekovima za koje se zna da produžavaju QT
interval ili ljekovima koji mogu da indukuju torsade de pointes kao što
su antiaritmici klase IA (npr. hinidin, dizopiramid) ili antiaritmici
klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon,
moksifloksacin, antipsihotici itd (vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Lijek Leuprorelin Sandoz je namijenjen samo za primjenu kod muškaraca.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Ovaj lijek može promijeniti reaktivnost u takvom stepenu, čak i kada se
primjenjuje kako je preporučeno, da dovodi do smanjene sposobnosti
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ovo se javlja zbog zamora
koji se javlja kod nekih pacijenata, posebno na početku terapije, a koji
takođe može biti uzrokovan postojećim karcinomom.
Simptomi su još izraženiji ako se konzumira alkohol.
4.8. Neželjena dejstva
Inicijalno se normalno javlja kratkotrajni porast koncentracije
testosterona u serumu, što može privremeno da dovede do pogoršanja
određenih simptoma bolesti (bol u kostima ili jači bol u kostima,
opstrukcija urinarnog trakta i posljedice, kompresija kičmene moždine,
mišićna slabost u nogama, limfatični edem). Ovo pogoršanje simptoma
normalno se povlači spontano bez prekida primjene lijeka Leuprorelin
Sandoz.
Neželjena dejstva se mogu javiti kao posljedica nedostatka polnih
hormona.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjena dejstva su navedena prema klasi sistema organa i MedDRA
konvenciji o učestalosti:
veoma često ≥1/10
često ≥1/100 do <1/10
povremeno ≥1/1000 do <1/100
rijetko ≥1/10000 do <1/1000
veoma rijetko <1/10000
nepoznato ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka.
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma | Nepoznato |
| | | | | | rijetko | |
+:==================+:==============+:==================+:=================+=================+:===============+:=================+
| Poremećaji | | | generalizovane | anafilaktičk | | |
| imunog sistema | | | alergijske | e reakcije | | |
| | | | reakcije | | | |
| | | | (groznica, | | | |
| | | | svrab, | | | |
| | | | | | | |
| | | | eozinofilija, | | | |
| | | | kožni osip) | | | |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| Poremećaji | | smanjen apetit, | | promjene u | | |
| metabolizma i | | pojačan apetit, | | metaboličko m | | |
| ishrane | | | | statusu | | |
| | | | | dijabetesa | | |
| | | | | (povećanje | | |
| | | | | ili smanjenje | | |
| | | | | koncentracij | | |
| | | | | a glukoze u | | |
| | | | | | | |
| | | | | krvi) | | |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| Psihijatrijski | | promjene | | | | |
| poremećaji | | raspoloženja, | | | | |
| | | | | | | |
| | | depresija, | | | | |
| | | poremećaj sna | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| Poremećaji | | glavobolja, | | vertigo, | kao i kod | konvulzije, |
| nervnog sistema | | parestezija | | prolazna | primjene | idiopatska |
| | | | | disgeuzija | drugih | intrakranijalna |
| | | | | | ljekova iz | hipertenzija |
| | | | | | iste grupe, | (pseudotumor |
| | | | | | prijavljeni | cerebri) |
| | | | | | su veoma | (vidjeti dio |
| | | | | | rijetki | 4.4) |
| | | | | | slučajevi | |
| | | | | | apopleksije | |
| | | | | | hipofize | |
| | | | | | nakon | |
| | | | | | inicijalne | |
| | | | | | primjene | |
| | | | | | leuprorelina | |
| | | | | | kod | |
| | | | | | pacijenata | |
| | | | | | sa adenomom | |
| | | | | | hipofize | |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| Kardiološki | | | | | | produženje QT |
| poremećaji | | | | | | |
| | | | | | | intervala |
| | | | | | | (vidjeti |
| | | | | | | djelove 4.4 |
| | | | | | | |
| | | | | | | i 4.5) |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| Vaskularni | naleti | | | promjene u | | |
| poremećaji | vrućine | | | regulaciji | | |
| | | | | krvnog | | |
| | | | | pritiska | | |
| | | | | (hipertenzij | | |
| | | | | a ili | | |
| | | | | hipotenzija), | | |
| | | | | tromboza | | |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| Respiratorni, | | | | embolija | | intersticijal |
| torakalni i | | | | pluća | | na bolest |
| medijastinalni | | | | | | pluća |
| | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| Gastrointestina | | mučnina/povraća | dijareja | | | |
| lni poremećaji | | nje | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| Poremećaji kože | | | suva koža ili | alopecija | | |
| i potkožnog | | | sluzokoža, | | | |
| tkiva | | | noćno | | | |
| | | | preznojavanj | | | |
| | | | | | | |
| | | | e | | | |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| Poremećaji | bol u | bol u | | | | demineralizacija |
| mišićno- | kostima | zglobovima | | | | kostiju (vidjeti |
| koštanog | | i/ili leđima, | | | | dio 4.4) |
| sistema i | | miastenija | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| Poremećaji | | nokturija, | urinarna | | | |
| bubrega i | | dizurija, | retencija | | | |
| urinarnog | | polakiurija | | | | |
| | | | | | | |
| sistema | | | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| Poremećaji | smanjenje | ginekomastija | bol u | | | |
| reproduktivno g | ili gubitak | | testisima | | | |
| sistema i dojki | libida i | | | | | |
| | seksualne | | | | | |
| | potencije, | | | | | |
| | smanjenje | | | | | |
| | veličine | | | | | |
| | | | | | | |
| | testisa | | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| Opšti | pojačano | zamor, | | | | U nekim |
| poremećaji i | preznojavan | periferni edem, | | | | slučajevima |
| reakcije na | je, | | | | | apscesi |
| mjestu primjene | reakcije na | | | | | |
| | mjestu | | | | | |
| | primjene | | | | | |
| | injekcije, | | | | | |
| | npr. | | | | | |
| | crvenilo, | | | | | |
| | bol, edem, | | | | | |
| | svrab koji | | | | | |
| | se obično | | | | | |
| | | | | | | |
| | povlače čak | | | | | |
| | | | | | | |
| | i tokom | | | | | |
| | nastavka | | | | | |
| | | | | | | |
| | terapije | | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| Ispitivanja | porast | gubitak | | | | |
| | tjelesne mase | tjelesne mase, | | | | |
| | | povećanje | | | | |
| | | vrijednosti | | | | |
| | | enzima LDH, | | | | |
| | | | | | | |
| | | transaminaza | | | | |
| | | (ALT, AST), γ- | | | | |
| | | | | | | |
| | | GT i alkalna | | | | |
| | | fosfataza, što | | | | |
| | | takođe može | | | | |
| | | biti | | | | |
| | | manifestacija | | | | |
| | | već postojećeg | | | | |
| | | | | | | |
| | | oboljenja | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
Postoje postmarketinški podaci o intestinalnoj pneumoniji, uglavnom iz
Japana.
Posebne napomene
Odgovor na terapiju lijekom Leuprorelin Sandoz može se pratiti mjerenjem
serumskih koncentracija testosterona, kisele fosfataze i PSA (prostata
specifičnog antigena). Na početku terapije dolazi do porasta vrijednosti
testosterona, ali nakon toga opadaju u periodu od 2 nedjelje. Nakon 2 -
4 nedjelje, dostignute koncentracije testosterona su uporedive sa onim
vrijednostima koje su zabilježene nakon bilateralne orhiektomije i zatim
ostaju konstantne tokom cjelokupnog perioda terapije.
Prolazni porast vrijednosti kisele fosfataze se može javiti tokom
inicijalne faze liječenja. Obično se nakon nekoliko nedjelja ponovo
postižu normalne vrijednosti ili vrijednosti bliske normalnim
vrijednostima.
U retkim slučajevima došlo je do injekcijskih apscesa. U jednom slučaju
injekcijskih apscesa primijećena je neadekvatna apsorpcija leuprorelina
iz depo formulacije, pa u takvim slučajevima treba pratiti vrijednosti
testosterona.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Do danas nisu zabilježeni simptomi intoksikacije.
Čak i kada se primijene doze do 20 mg leuprorelin acetata na dan, tokom
2 godine, što je bio slučaj u prvim kliničkim studijama, nisu se
pojavila druga ili nova neželjena dejstva koja bi se razlikovala od onih
koja su zabilježena pri primjeni dnevne doze od 1 mg ili doze od 11,25
mg jednom u 3 mjeseca.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Hormoni i srodni ljekovi; Analozi
gonadotropin-oslobađajućeg hormona
ATC kod: L02AE02
Leuprorelin acetat, aktivna supstanca lijeka Leuprorelin Sandoz, je
sintetski analog prirodnog luteinizirajućeg oslobađajućeg hormona (engl.
luteinizing-hormone-releasing hormone, LHRH) hipotalamusa, koji
kontroliše oslobađanje gonadotropnih hormona LH (luteinizirajućeg
hormona) i FSH (folikulostimulirajućeg hormona) iz prednjeg režnja
hipofize. Ovi hormoni zauzvrat stimulišu sintezu gonadalnih steroida.
Nasuprot prirodnom LHRH, koji se oslobađa iz hipotalamusa na pulsativan
način, leuprorelin acetat poznat i kao LHRH agonista, kontinuirano
blokira LHRH receptore u hipofizi tokom dugotrajne terapijske primjene,
uzrokujući njihovu desenzitizaciju (engl. down regulation) nakon početne
kratkotrajne stimulacije. Kao rezultat, dolazi do reverzibilne
pituitarne supresije otpuštanja gonadotropina nakon čega slijedi
smanjenje koncentracije testosterona.
Koncentracija testosterona se smanjuje što posljedično utiče na rast
karcinomatoznog tkiva prostate, koje je inače normalno stimulisano
dihidrotestosteronom, koji nastaje smanjenjem testosterona u ćelijama
prostate.
Kontinuiranom primjenom leuprorelin acetata smanjuje se broj i/ili
osjetljivost (tzv. „down regulation”) receptora hipofize, što
posljedično dovodi do smanjenja koncentracija LH, FSH i DHT; pri tome se
vrijednost testosterona smanjuje do kastracijskih vrijednosti.
Antiandrogeno dejstvo, kao i dejstvo inhibicije rasta karcinoma prostate
potvrđeni su i u ispitivanjima sprovedenim na životinjama.
Prema rezultatima pretkliničkih i kliničkih ispitivanja, primjena
leuprorelin acetata jednom mjesečno dovodi do inhibicije oslobađanja
gonadotropina nakon početne stimulacije.
Kod muškaraca, supkutana primjena leuprorelin acetata uzrokuje početni
porast vrijednosti LH (luteinizirajućeg hormona) i FSH
(folikulostimulirajućeg hormona) što dovodi do prolaznog porasta
koncentracija testosterona i dihidrotestosterona.
Kako je u izolovanim slučajevima zabilježeno kratkotrajno pogoršanje
kliničkih simptoma bolesti tokom prve 3 nedjelje liječenja, potrebno je
razmotriti opravdanost adjuvantne primjene antiandrogena kod muškaraca
sa karcinomom prostate.
Nasuprot tome, dugotrajna primjena leuprorelin acetata dovodi do
smanjenja koncentracija LH i FSH kod svih pacijenata; postignute su
koncentracije androgena kod muškaraca slične vrijednostima nakon
bilateralne orhiektomije. Ove promjene se obično javljaju 2 - 3 nedjelje
nakon početka terapije i održavaju se tokom cijelog perioda liječenja.
Zbog toga, hormonsku osjetljivost karcinoma prostate i mogući terapijski
efekat orhiektomije, moguće je procijeniti primjenom leuprorelin
acetata. Ako je potrebno, zahvat orhiektomije se može zamijeniti
primjenom leuprorelin acetata na svakih mjesec dana. Prema sadašnjim
saznanjima, kontinuiranom primjenom leuprorelin acetata, duže od 5
godina, moguće je održavati vrijednosti testosterona u kastracijskim
vrijednostima.
Klinička efikasnost
U multicentričnoj, randomizovanoj studiji faze III sa leuprorelin
acetatom, procjenjivano je 263 pacijenta sa lokalno uznapredovalim
karcinomom prostate stadijuma T3-T4 ili pT3, N0, M0.
133 pacijenta su primila kombinaciju radioterapije i terapije androgene
deprivacije, a 130 pacijenata je primilo samo terapiju androgene
deprivacije sa leuprorelin acetatom tokom 3 godine.
Na osnovu Feniks (engl. Phoenix) kriterijuma Američkog udruženja za
radiološku i onkološku terapiju (engl. American Society for Therapeutic
Radiology and Oncology, ASTRO) (preživljavanje bez progresije bolesti
duže od 5 godina bilo je 60,9% (64,7%) u kombinovanoj terapiji u
poređenju sa 8,5% (15,4%) u grupi koja je primala samo hormonsku
terapiju (p = 0,0001; [p = 0,0005]).
Prema ASTRO – kriterijumima, rizik od progresije bio je 3,8 puta veći u
grupi koja je primala samo hormonsku terapiju (95% CI [2,17; 6,49]).
Prema kliničkim ili biohemijskim pokazateljima medijana preživljavanja
bez progresije bolesti prema ASTRO kriterijumima bila je 641 dan (95% CI
[626; 812]) u grupi koja je primala samo hormonsku terapiju nasuprot
2804 dana (95% CI [2090; –]; p < 0,0001) u grupi koja je primala
kombinovanu terapiju.
Nije bilo statistički značajnih razlika u pogledu lokoregionalne
progresije (HR 3,6 [95% CI {1,9; 6,8}; p < 0,0001]), metastatske
progresije (p < 0,018) i preživljavanja bez metastaza (p = 0,018) u
grupi koja je primala kombinovanu terapiju u odnosu na onu koja je
primala samo terapiju androgene deprivacije.
U ovom ispitivanju se jasno vidi da je kombinacija terapije androgene
deprivacije sa radioterapijom duže od 3 godine superiorna u poređenju sa
terapijom androgene deprivacije primijenjene samostalno.
Sljedeća ispitivanja pokazala su da je kombinovana terapija analozima
LHRH takođe superiornija u odnosu na samostalno primijenjenu
radioterapiju kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom
prostate.
U randomizovanom RTOG 85-31 ispitivanju (engl. Radiation Therapy
Oncology Group - Radioterapijska onkološka grupa) 977 pacijenata sa
lokalno uznapredovalim karcinomom prostate stadijuma T1-T3 sa
metastazama u limfnim čvorovima, bilo je uključeno i širenje van
prostate odnosno širenje karcinoma prostate u sjemene kesice.
488 pacijenata primilo je kombinovanu radioterapiju sa dugotrajnom
terapijom androgene deprivacije sa goserelinom, dok je 489 pacijenata
primilo samo radioterapiju.
Rezultati jasno pokazuju da je kombinovana terapija superiornija u
odnosu na samostalno primijenjenu radioterapiju.
Preživljavanje bez progresije bolesti tokom 10 godina iznosilo je 37% u
odnosu na 23% (p < 0,001); preživljavanje bez progresije bolesti sa
vrijednošću PSA < 1,5 ng/ml bilo je 31% u odnosu na 9%, lokalna
rekurenca javila se kod 23% u odnosu na 38% (p < 0,0001) i progresija sa
metastazama javila se kod 24% nasuprot 39% (p < 0,0001).
Ukupno preživljavanje bilo je 49% u odnosu na 39% (p = 0,002), a
smrtnost specifična za bolest bila je 16% u odnosu na 22% (p = 0,0052).
Superiornost kombinacije radioterapije sa terapijom deprivacije
androgena sa LHRH analozima u odnosu na samostalno primijenjenu
radioterapiju kod pacijenata sa lokalizovanim karcinomom prostate sa
umjerenim profilom rizika pokazana je u sljedećem kliničkom ispitivanju.
Randomizovano kliničko ispitivanje faze III RTOG 94-08 sprovedeno je kod
pacijenata sa lokalizovanim karcinomom prostate stadijuma T1b, T1c, T2a
ili T2b i PSA vrijednošću ≤ 10 ng/ml.
Podgrupa pacijenata sa umjerenim profilom rizika definisana
Gleason-skorom 6 u kombinaciji sa PSA- vrijednošću u rasponu od > 10
ng/ml do 20 ng/ml ili stadijumom T2b uključivala je 524 pacijenta u
grupi koja je primala kratkotrajnu terapiju deprivacije androgena tokom
4 mjeseca (2 mjeseca prije i 2 mjeseca u kombinaciji sa radioterapijom)
i 544 pacijenta u grupi koja je primala samo radioterapiju.
U podgrupi sa umjerenim profilom rizika, grupa koja je primila
kombinaciju radioterapije i terapije deprivacije androgena sa
goserelinom ili leuprorelin-acetatom bila je superiornija u odnosu na
grupu koja je primala samo radioterapiju.
Ukupno preživljavanje nakon 10 godina bilo je 61% u odnosu na 54%
(hazard ratio 1,23, 95% CI [1,02-1,49; p = 0,03]). Smrtnost specifična
za bolest bila je 3% u odnosu na 10% (hazard ratio 2,49, 95% CI
[1,50-4,11; p = 0,004]), a biohemijska progresija je bila 28% u odnosu
na 45% (hazard ratio 1,79, 95% CI [1,45-2,21; p < 0,001]).
Primjena kod pacijenata sa lokalizovanim karcinomom prostate sa visokim
profilom rizika zasniva se na objavljenim kliničkim ispitivanjima za
radioterapiju u kombinaciji sa agonistima LHRH uključujući leuporelin
acetat.
Podaci iz kliničkih ispitivanja su objavljeni za pet kliničkih
ispitivanja koja jasno pokazuju prednost kombinacije radioterapije sa
agonistima LHRH ((EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 i
D’Amico et al.,JAMA 2004). Jasna diferencijacija studijske populacije
između indikacija lokalno uznapredovalog karcinoma prostate i
lokalizovanog karcinoma prostate sa profilom visokog rizika nije bila
moguća.
Klinički podaci pokazuju da treba dati prednost radioterapiji nakon koje
se tokom 3 godine primjenjuje terapija deprivacije androgena u odnosu na
radioterapiju nakon koje se tokom 6 mjeseci primjenjuje terapija
deprivacije androgena.
Klinički vodiči preporučuju trajanje terapije androgene deprivacije
tokom 2-3 godine kod pacijenata sa stadijumom T3 do T4.
Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na
kastraciju, pokazana je korist od dodatnih ljekova kao što su inhibitori
sinteze androgena (npr. abirateron-acetat), antiandrogena (npr.
enzalutamid), taksana (npr. docetaksel ili paklitaksel) ili ljekova za
radioterapiju (npr. radijum-223) uz LHRH agoniste kao što je leuprorelin
acetat.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon injekcije lijeka Leuprorelin Sandoz biorazgradivog implanta,
aktivna supstanca leuprorelin acetat se kontinuirano oslobađa iz
polimera polilaktatne kiseline tokom perioda do 182 dana (26 nedjelja).
Polimer se resorbuje na isti način kao i hirurški konac.
U periodu od 2 sata, nakon supkutne pojednačne primjene lijeka
Leuprorelin Sandoz izmjerene su maksimalne vrijednosti leuprorelina u
serumu od 5216 pg/ml (5,2 ng/ml).
PIK tokom 3-mjesečne terapije lijekom Leuprorelin Sandoz bio je 32,4
ng/ml*d.
Mjerljive vrijednosti u serumu su prisutne do 182 dana (26 nedjelja)
nakon primjene.
Distribucija
Volumen distribucije leuprorelina je 36 l kod muškaraca; ukupni klirens
je 139,6 ml/min.
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre, vrijednosti
leuprorelina su bile u opsegu vrijednosti zabilježenih kod pacijenata sa
zdravim bubrezima ili jetrom. Kod pojedinih pacijenata sa hroničnom
bubrežnom insuficijencijom, bile su izmjerene veće vrijednosti
leuprorelina u serumu. Međutim, čini se da ovo zapažanje nema klinički
značaj.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinička ispitivanja sa lijekom Leuprorelin Sandoz su pokazala
dejstva na reproduktivne organe, što je očekivano s obzirom na poznata
farmakološka svojstva leuprorelina.
Karcinogenost
U ispitivanjima sprovedenim na pacovima, primijećeno je dozno-zavisno
povećanje adenoma hipofize, nakon supkutane injekcije lijeka u dozama od
0,6 – 4 mg/kg/dan tokom perioda od 12 do 24 mjeseci. Takvo dejstvo nije
zabilježeno u ispitivanjima na miševima koja su trajala duže od 24
mjeseca.
Mutagenost
U in vitro i in vivo ispitivanjima leuprorelin acetata sprovedenim sa
ciljem dokazivanja hromozomskih i genetskih mutacija, nije dokazan
mutageni potencijal lijeka.
Reproduktivna toksičnost
U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti sprovedenim na kunićima,
primijećen je porast smrtnosti fetusa kao i smanjena težina fetusa.
Dejstva na smrtnost fetusa tumače se farmakodinamskim dejstvom lijeka.
Lokalna podnošljivost
Pretklinička ispitivanja sprovedena na psima i kunićima potvrdila su
dobru lokalnu podnošljivost lijeka Leuprorelin Sandoz.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Polilaktatna kiselina
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je plastični napunjen injekcioni špric od
polikarbonata sa klipom od akrilonitril-butadien-stirenskog kopolimera i
iglom, koji je zapečaćen u kesi od polietilen
tereftalat/aluminijum/polietilen folije.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi jedna kesa sa napunjenim injekcionim špricem, koji sadrži jedan
implant i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/3538 – 637
9. DATUM PRVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
02.07.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Leuprorelin Sandoz, 5 mg, implant u napunjenom injekcionom špricu
INN: leuprorelin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan implant sadrži 5 mg leuprorelina (u obliku leuprorelin acetata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Implant u napunjenom injekcionom špricu.
Biorazgradiv, bijeli do blago žut implant sa uniformnom površinom,
oblika cilindra, dužine 10mm, u napunjenom špricu.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
- Palijativna terapija pacijenata sa uznapredovalim hormon-zavisnim
karcinomom prostate.
- Terapija lokalno uznapredovalog hormon-zavisnog karcinoma prostate,
tokom i nakon radioterapije.
- Terapija lokalizovanog, hormon-zavisnog karcinoma prostate kod
pacijenata srednjeg i visokog rizika u kombinaciji sa radioterapijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Ljekar sa iskustvom u terapiji tumora treba da ustanovi indikaciju za
primjenu lijeka kao i da sprovodi dugotrajno praćenje pacijenta.
Preporučena doza je pojedinačna doza od 5 mg lijeka Leuprorelin Sandoz,
jednom na svaka 3 mjeseca.
Ako se, u izuzetnim slučajevima, odloži primjena lijeka do 4 nedjelje,
kod većine pacijenata ne dolazi do promjene u terapijskom dejstvu lijeka
(vidjeti dio 5.2).
Posebne populacije
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega ili jetre ili kod starijih osoba.
Pedijatrijska populacija
Lijek Leuprorelin Sandoz je kontraindikovan kod djece i adolescenata,
vidjeti dio 4.3.
Lijek Leuprorelin Sandoz se može koristiti kao neoadjuvantna ili
adjuvantna terapija u kombinaciji sa radioterapijom kod lokalno
uznapredovalog, hormon-osjetljivog karcinoma prostate kao i kod
lokalizovanog karcinoma prostate kod pacijenata čiji je profil rizika
umjeren i visokorizičan.
Način primjene
Lijek Leuprorelin Sandoz treba da pripremaju i primjenjuju samo
zdravstveni radnici koji su upoznati sa ovim postupcima.
Jedan implant se daje subkutano u prednji trbušni zid.
Prije primjene injekcije, može se dati lokalni anestetik.
Preporučuje se da se primjena antiandrogena započne kao adjuvantna
terapija oko 5 dana prije započinjanja primjene lijeka Leuprorelin
Sandoz (vidjeti dio 4.4).
Uputstvo za upotrebu
Pažljivo pročitajte ova uputstva, jer aplikator koji se dostavlja uz
ovaj lijek može biti drugačiji od ostalih koje ste koristili.
1. Dezinfikujte mjesto primjene injekcije na prednjem trbušnom zidu
ispod linije pupka.
2. Izvadite aplikator iz sterilne kese i provjerite da li se implant
vidi u repozitoriju (vidjeti uokviren dio). Da biste potvrdili,
provjerite aplikator na svjetlosti ili ga lagano protresite.
[]
3. Povucite klip aplikatora u potpunosti unazad sve dok ne vidite
cijelu liniju u drugom prozoru.
Napomena: Klip se može potisnuti unaprijed da bi se ubrizgao implant
samo ako je prethodno u potpunosti povučen unazad!
[]
4. Skinite zaštitnu kapicu sa igle.
5. Držite tijelo aplikatora jednom rukom. Drugom rukom uštinite kožu
pacijenta donjeg abdominalnog zida ispod linije pupka. Vidjeti
sliku. Sa otvorom igle usmjerenim na gore, gurnite cijelu iglu. To
uradite pod blagim uglom, skoro paralelno sa površinom kože u
potkožno tkivo.
[]
6. Pažljivo povucite aplikator oko 1 cm unazad. Na taj način se stvara
punkcijski kanal za implant.
7. Ubrizgajte implant u punkcijski kanal gurajući klip u potpunosti
prema naprijed dok ne legne na mjesto i dok ne čujete klik.
[]
8. Izvadite iglu. Da biste bili sigurni da je implant pravilno
ubrizgan, provjerite da li se bijeli vrh klipa vidi na vrhu igle.
[]
Prije početka terapije kao i 3 mjeseca nakon primjene lijeka Leuprorelin
Sandoz potrebno je odrediti vrijednosti prostata specifičnog antigena
(PSA) i ukupnog testosterona u serumu. Karcinom prostate je
androgen-osjetljiv kada koncentracije testosterona odgovaraju
vrijednostima kod medicinske kastracije (≤ 0,5 ng/ml) nakon 3 mjeseca
primjene, a vrijednost PSA je smanjena. Rani značajan pad vrijednosti
PSA (za približno 80% u odnosu na početne vrijednosti) može se smatrati
dobrim prognostičkim znakom za dugotrajan terapijski odgovor na
inhibiciju lučenja androgena. Hormonska ablativna terapija (npr.
primjena lijeka Leuprorelin Sandoz) je tada indikovana.
U slučaju da su vrijednosti PSA nepromijenjene ili su čak porasle kod
pacijenata sa suprimiranim vrijednostima testosterona, karcinom prostate
je androgen-neosjetljiv. U tim slučajevima, nastavak hormonske ablativne
terapije se ne smatra prikladnim.
Međutim, ako se kod pacijenta uoči klinički odgovor (npr. smanjenje bola
i poboljšanje dizuričnih tegoba, smanjenje veličine prostate), potrebno
je razmotriti mogućnost lažno negativnog rezultata. U ovim rijetkim
slučajevima, primjenu lijeka Leuprorelin Sandoz treba nastaviti tokom
sljedeća 3 mjeseca uz ponovnu kontrolu vrijednosti PSA; dodatno je
potrebno pažljivo nadzirati kliničko stanje pacijenta.
Generalno, terapija uznapredovalog, hormon-zavisnog karcinoma prostate
lijekom Leuprorelin Sandoz je dugotrajna.
Podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju da kod lokalno uznapredovalog
hormon-zavisnog karcinoma prostate, terapija androgene deprivacije u
kombinaciji sa radioterapijom u trajanju od 3 godine ima prednost u
odnosu na terapiju u trajanju od 6 mjeseci (vidjeti dio 5.1). Klinički
vodiči preporučuju trajanje terapije androgene deprivacije u trajanju od
2-3 godine kod pacijenata (T3-T4) koji su na radioterapiji.
Kod pacijenata sa lokalizovanim karcinomom prostate sa umjerenim
profilom rizika kombinacija radioterapije sa terapijom androgene
deprivacije agonistima LHRH se preporučuje tokom 4 do 6 mjeseci, dok se
kod visokorizičnih pacijenata preporučuje tokom 2 do 3 godine.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1 ili na neki drugi analog LHRH.
Potvrđeni hormon-nezavisni karcinom.
Lijek Leuprorelin Sandoz je kontraindikovan kod žena i pedijatrijskih
pacijenata.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Pacijente sa hipertenzijom treba pažljivo pratiti.
Postoji povećani rizik od depresije (koja može biti teška) kod
pacijenata na terapiji agonistima LHRH (agonisti gonadotropin-
oslobađajućeg hormona) kao što je lijek Leuprorelin Sandoz. Pacijente
treba upozoriti na ovaj rizik i liječiti na odgovarajući način ako se
simptomi jave.
Zabilježene su alergijske i anafilaktičke reakcije. One uključuju
lokalne reakcije na mjestu primjene injekcije i sistemske simptome.
Postmarketinški izvještaji o konvulzijama primijećeni su kod pacijenata
na terapiji leuprorelin acetatom sa ili bez istorije epilepsije,
konvulzija ili predisponirajućih faktora.
Nakon hirurške kastracije, lijek Leuprorelin Sandoz ne dovodi do daljeg
smanjenja koncentracije testosterona.
Usljed kratkotrajnog porasta koncentracije testosterona u serumu na
početku terapije, što privremeno može da pojača određene simptome
bolesti, pacijente koji su pod rizikom od neuroloških komplikacija,
metastaza u kičmi i opstrukcije urinarnog trakta treba konstantno
pratiti tokom prvih nedjelja terapije, ukoliko je moguće u bolnici.
Dodatnu primjenu odgovarajućeg antiandrogena treba razmotriti u
inicijalnoj fazi liječenja, kako bi se ublažile moguće posljedice
inicijalnog naglog porasta testosterona i pogoršanje kliničkih simptoma.
Uspješnost terapije treba redovno pratiti (a posebno ako postoje dokazi
o progresiji bolesti uprkos odgovarajućem liječenju) odgovarajućim
kliničkim pregledima (digitalni rektalni pregled prostate, ultrazvuk,
skeletna scintigrafija, kompjuterizovana tomografija) i određivanjem
koncentracija fosfataza i/ili prostata specifičnog antigena (PSA) i
koncentracije testosterona u serumu.
Hipogonadizam koji se javlja kod dugotrajne primjene analoga LHRH i/ili
orhiektomije može da dovede do osteoporoze sa povećanim rizikom od
fraktura. Razvoj osteoporoze je izraženiji nakon orhiektomije, sa
povišenim vrijednostima kortizola, nego nakon primjene analoga LHRH. Kod
visokorizičnih pacijenata dodatna primjena bisfosfonata može prevenirati
demineralizaciju kostiju.
Promjene glukozne tolerancije su prijavljene kod nekih pacijenata koji
su liječeni analozima LHRH. Pacijenti sa dijabetesom se moraju pažljivo
pratiti tokom terapije lijekom Leuprorelin Sandoz.
Androgena deprivacija može dovesti do produženja QT intervala.
Kod pacijenata sa istorijom bolesti ili sa faktorima rizika za
produženje QT intervala i kod pacijenata koji istovremeno primaju
ljekove koji mogu da produže QT interval (vidjeti dio 4.5), prije
započinjanja terapije lijekom Leuprorelin Sandoz ljekar mora da
procijeni odnos koristi i rizika, uključujući mogućnost nastanka torsade
de pointes.
Idiopatska intrakranijalna hipertenzija
Idiopatska intrakranijalna hipertenzija (pseudotumor cerebri) je
prijavljena kod pacijenata koji su primali leuprorelin. Pacijente treba
upozoriti na znake i simptome idiopatske intrakranijalne hipertenzije,
uključujući tešku ili ponavljajuću glavobolju, poremećaje vida i
tinitus. Ako se pojavi idiopatska intrakranijalna hipertenzija, treba
razmotriti prekid terapije leuprorelinom.
Primjena lijeka Leuprorelin Sandoz može dovesti do pozitivnih nalaza pri
doping kontroli. Primjena ovog lijeka u svrhu dopinga može ugroziti
zdravlje.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedene studije interakcije.
S obzirom da androgena deprivacija može dovesti do produženja QT
intervala, potrebno je pažljivo razmotriti istovremenu primjenu lijeka
Leuprorelin Sandoz sa ljekovima za koje se zna da produžavaju QT
interval ili ljekovima koji mogu da indukuju torsade de pointes kao što
su antiaritmici klase IA (npr. hinidin, dizopiramid) ili antiaritmici
klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon,
moksifloksacin, antipsihotici itd (vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Lijek Leuprorelin Sandoz je namijenjen samo za primjenu kod muškaraca.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Ovaj lijek može promijeniti reaktivnost u takvom stepenu, čak i kada se
primjenjuje kako je preporučeno, da dovodi do smanjene sposobnosti
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ovo se javlja zbog zamora
koji se javlja kod nekih pacijenata, posebno na početku terapije, a koji
takođe može biti uzrokovan postojećim karcinomom.
Simptomi su još izraženiji ako se konzumira alkohol.
4.8. Neželjena dejstva
Inicijalno se normalno javlja kratkotrajni porast koncentracije
testosterona u serumu, što može privremeno da dovede do pogoršanja
određenih simptoma bolesti (bol u kostima ili jači bol u kostima,
opstrukcija urinarnog trakta i posljedice, kompresija kičmene moždine,
mišićna slabost u nogama, limfatični edem). Ovo pogoršanje simptoma
normalno se povlači spontano bez prekida primjene lijeka Leuprorelin
Sandoz.
Neželjena dejstva se mogu javiti kao posljedica nedostatka polnih
hormona.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjena dejstva su navedena prema klasi sistema organa i MedDRA
konvenciji o učestalosti:
veoma često ≥1/10
često ≥1/100 do <1/10
povremeno ≥1/1000 do <1/100
rijetko ≥1/10000 do <1/1000
veoma rijetko <1/10000
nepoznato ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka.
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma | Nepoznato |
| | | | | | rijetko | |
+:==================+:==============+:==================+:=================+=================+:===============+:=================+
| Poremećaji | | | generalizovane | anafilaktičk | | |
| imunog sistema | | | alergijske | e reakcije | | |
| | | | reakcije | | | |
| | | | (groznica, | | | |
| | | | svrab, | | | |
| | | | | | | |
| | | | eozinofilija, | | | |
| | | | kožni osip) | | | |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| Poremećaji | | smanjen apetit, | | promjene u | | |
| metabolizma i | | pojačan apetit, | | metaboličko m | | |
| ishrane | | | | statusu | | |
| | | | | dijabetesa | | |
| | | | | (povećanje | | |
| | | | | ili smanjenje | | |
| | | | | koncentracij | | |
| | | | | a glukoze u | | |
| | | | | | | |
| | | | | krvi) | | |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| Psihijatrijski | | promjene | | | | |
| poremećaji | | raspoloženja, | | | | |
| | | | | | | |
| | | depresija, | | | | |
| | | poremećaj sna | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| Poremećaji | | glavobolja, | | vertigo, | kao i kod | konvulzije, |
| nervnog sistema | | parestezija | | prolazna | primjene | idiopatska |
| | | | | disgeuzija | drugih | intrakranijalna |
| | | | | | ljekova iz | hipertenzija |
| | | | | | iste grupe, | (pseudotumor |
| | | | | | prijavljeni | cerebri) |
| | | | | | su veoma | (vidjeti dio |
| | | | | | rijetki | 4.4) |
| | | | | | slučajevi | |
| | | | | | apopleksije | |
| | | | | | hipofize | |
| | | | | | nakon | |
| | | | | | inicijalne | |
| | | | | | primjene | |
| | | | | | leuprorelina | |
| | | | | | kod | |
| | | | | | pacijenata | |
| | | | | | sa adenomom | |
| | | | | | hipofize | |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| Kardiološki | | | | | | produženje QT |
| poremećaji | | | | | | |
| | | | | | | intervala |
| | | | | | | (vidjeti |
| | | | | | | djelove 4.4 |
| | | | | | | |
| | | | | | | i 4.5) |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| Vaskularni | naleti | | | promjene u | | |
| poremećaji | vrućine | | | regulaciji | | |
| | | | | krvnog | | |
| | | | | pritiska | | |
| | | | | (hipertenzij | | |
| | | | | a ili | | |
| | | | | hipotenzija), | | |
| | | | | tromboza | | |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| Respiratorni, | | | | embolija | | intersticijal |
| torakalni i | | | | pluća | | na bolest |
| medijastinalni | | | | | | pluća |
| | | | | | | |
| poremećaji | | | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| Gastrointestina | | mučnina/povraća | dijareja | | | |
| lni poremećaji | | nje | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| Poremećaji kože | | | suva koža ili | alopecija | | |
| i potkožnog | | | sluzokoža, | | | |
| tkiva | | | noćno | | | |
| | | | preznojavanj | | | |
| | | | | | | |
| | | | e | | | |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| Poremećaji | bol u | bol u | | | | demineralizacija |
| mišićno- | kostima | zglobovima | | | | kostiju (vidjeti |
| koštanog | | i/ili leđima, | | | | dio 4.4) |
| sistema i | | miastenija | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| Poremećaji | | nokturija, | urinarna | | | |
| bubrega i | | dizurija, | retencija | | | |
| urinarnog | | polakiurija | | | | |
| | | | | | | |
| sistema | | | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| Poremećaji | smanjenje | ginekomastija | bol u | | | |
| reproduktivno g | ili gubitak | | testisima | | | |
| sistema i dojki | libida i | | | | | |
| | seksualne | | | | | |
| | potencije, | | | | | |
| | smanjenje | | | | | |
| | veličine | | | | | |
| | | | | | | |
| | testisa | | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| Opšti | pojačano | zamor, | | | | U nekim |
| poremećaji i | preznojavan | periferni edem, | | | | slučajevima |
| reakcije na | je, | | | | | apscesi |
| mjestu primjene | reakcije na | | | | | |
| | mjestu | | | | | |
| | primjene | | | | | |
| | injekcije, | | | | | |
| | npr. | | | | | |
| | crvenilo, | | | | | |
| | bol, edem, | | | | | |
| | svrab koji | | | | | |
| | se obično | | | | | |
| | | | | | | |
| | povlače čak | | | | | |
| | | | | | | |
| | i tokom | | | | | |
| | nastavka | | | | | |
| | | | | | | |
| | terapije | | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
| Ispitivanja | porast | gubitak | | | | |
| | tjelesne mase | tjelesne mase, | | | | |
| | | povećanje | | | | |
| | | vrijednosti | | | | |
| | | enzima LDH, | | | | |
| | | | | | | |
| | | transaminaza | | | | |
| | | (ALT, AST), γ- | | | | |
| | | | | | | |
| | | GT i alkalna | | | | |
| | | fosfataza, što | | | | |
| | | takođe može | | | | |
| | | biti | | | | |
| | | manifestacija | | | | |
| | | već postojećeg | | | | |
| | | | | | | |
| | | oboljenja | | | | |
+-------------------+---------------+-------------------+------------------+-----------------+----------------+------------------+
Postoje postmarketinški podaci o intestinalnoj pneumoniji, uglavnom iz
Japana.
Posebne napomene
Odgovor na terapiju lijekom Leuprorelin Sandoz može se pratiti mjerenjem
serumskih koncentracija testosterona, kisele fosfataze i PSA (prostata
specifičnog antigena). Na početku terapije dolazi do porasta vrijednosti
testosterona, ali nakon toga opadaju u periodu od 2 nedjelje. Nakon 2 -
4 nedjelje, dostignute koncentracije testosterona su uporedive sa onim
vrijednostima koje su zabilježene nakon bilateralne orhiektomije i zatim
ostaju konstantne tokom cjelokupnog perioda terapije.
Prolazni porast vrijednosti kisele fosfataze se može javiti tokom
inicijalne faze liječenja. Obično se nakon nekoliko nedjelja ponovo
postižu normalne vrijednosti ili vrijednosti bliske normalnim
vrijednostima.
U retkim slučajevima došlo je do injekcijskih apscesa. U jednom slučaju
injekcijskih apscesa primijećena je neadekvatna apsorpcija leuprorelina
iz depo formulacije, pa u takvim slučajevima treba pratiti vrijednosti
testosterona.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Do danas nisu zabilježeni simptomi intoksikacije.
Čak i kada se primijene doze do 20 mg leuprorelin acetata na dan, tokom
2 godine, što je bio slučaj u prvim kliničkim studijama, nisu se
pojavila druga ili nova neželjena dejstva koja bi se razlikovala od onih
koja su zabilježena pri primjeni dnevne doze od 1 mg ili doze od 11,25
mg jednom u 3 mjeseca.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Hormoni i srodni ljekovi; Analozi
gonadotropin-oslobađajućeg hormona
ATC kod: L02AE02
Leuprorelin acetat, aktivna supstanca lijeka Leuprorelin Sandoz, je
sintetski analog prirodnog luteinizirajućeg oslobađajućeg hormona (engl.
luteinizing-hormone-releasing hormone, LHRH) hipotalamusa, koji
kontroliše oslobađanje gonadotropnih hormona LH (luteinizirajućeg
hormona) i FSH (folikulostimulirajućeg hormona) iz prednjeg režnja
hipofize. Ovi hormoni zauzvrat stimulišu sintezu gonadalnih steroida.
Nasuprot prirodnom LHRH, koji se oslobađa iz hipotalamusa na pulsativan
način, leuprorelin acetat poznat i kao LHRH agonista, kontinuirano
blokira LHRH receptore u hipofizi tokom dugotrajne terapijske primjene,
uzrokujući njihovu desenzitizaciju (engl. down regulation) nakon početne
kratkotrajne stimulacije. Kao rezultat, dolazi do reverzibilne
pituitarne supresije otpuštanja gonadotropina nakon čega slijedi
smanjenje koncentracije testosterona.
Koncentracija testosterona se smanjuje što posljedično utiče na rast
karcinomatoznog tkiva prostate, koje je inače normalno stimulisano
dihidrotestosteronom, koji nastaje smanjenjem testosterona u ćelijama
prostate.
Kontinuiranom primjenom leuprorelin acetata smanjuje se broj i/ili
osjetljivost (tzv. „down regulation”) receptora hipofize, što
posljedično dovodi do smanjenja koncentracija LH, FSH i DHT; pri tome se
vrijednost testosterona smanjuje do kastracijskih vrijednosti.
Antiandrogeno dejstvo, kao i dejstvo inhibicije rasta karcinoma prostate
potvrđeni su i u ispitivanjima sprovedenim na životinjama.
Prema rezultatima pretkliničkih i kliničkih ispitivanja, primjena
leuprorelin acetata jednom mjesečno dovodi do inhibicije oslobađanja
gonadotropina nakon početne stimulacije.
Kod muškaraca, supkutana primjena leuprorelin acetata uzrokuje početni
porast vrijednosti LH (luteinizirajućeg hormona) i FSH
(folikulostimulirajućeg hormona) što dovodi do prolaznog porasta
koncentracija testosterona i dihidrotestosterona.
Kako je u izolovanim slučajevima zabilježeno kratkotrajno pogoršanje
kliničkih simptoma bolesti tokom prve 3 nedjelje liječenja, potrebno je
razmotriti opravdanost adjuvantne primjene antiandrogena kod muškaraca
sa karcinomom prostate.
Nasuprot tome, dugotrajna primjena leuprorelin acetata dovodi do
smanjenja koncentracija LH i FSH kod svih pacijenata; postignute su
koncentracije androgena kod muškaraca slične vrijednostima nakon
bilateralne orhiektomije. Ove promjene se obično javljaju 2 - 3 nedjelje
nakon početka terapije i održavaju se tokom cijelog perioda liječenja.
Zbog toga, hormonsku osjetljivost karcinoma prostate i mogući terapijski
efekat orhiektomije, moguće je procijeniti primjenom leuprorelin
acetata. Ako je potrebno, zahvat orhiektomije se može zamijeniti
primjenom leuprorelin acetata na svakih mjesec dana. Prema sadašnjim
saznanjima, kontinuiranom primjenom leuprorelin acetata, duže od 5
godina, moguće je održavati vrijednosti testosterona u kastracijskim
vrijednostima.
Klinička efikasnost
U multicentričnoj, randomizovanoj studiji faze III sa leuprorelin
acetatom, procjenjivano je 263 pacijenta sa lokalno uznapredovalim
karcinomom prostate stadijuma T3-T4 ili pT3, N0, M0.
133 pacijenta su primila kombinaciju radioterapije i terapije androgene
deprivacije, a 130 pacijenata je primilo samo terapiju androgene
deprivacije sa leuprorelin acetatom tokom 3 godine.
Na osnovu Feniks (engl. Phoenix) kriterijuma Američkog udruženja za
radiološku i onkološku terapiju (engl. American Society for Therapeutic
Radiology and Oncology, ASTRO) (preživljavanje bez progresije bolesti
duže od 5 godina bilo je 60,9% (64,7%) u kombinovanoj terapiji u
poređenju sa 8,5% (15,4%) u grupi koja je primala samo hormonsku
terapiju (p = 0,0001; [p = 0,0005]).
Prema ASTRO – kriterijumima, rizik od progresije bio je 3,8 puta veći u
grupi koja je primala samo hormonsku terapiju (95% CI [2,17; 6,49]).
Prema kliničkim ili biohemijskim pokazateljima medijana preživljavanja
bez progresije bolesti prema ASTRO kriterijumima bila je 641 dan (95% CI
[626; 812]) u grupi koja je primala samo hormonsku terapiju nasuprot
2804 dana (95% CI [2090; –]; p < 0,0001) u grupi koja je primala
kombinovanu terapiju.
Nije bilo statistički značajnih razlika u pogledu lokoregionalne
progresije (HR 3,6 [95% CI {1,9; 6,8}; p < 0,0001]), metastatske
progresije (p < 0,018) i preživljavanja bez metastaza (p = 0,018) u
grupi koja je primala kombinovanu terapiju u odnosu na onu koja je
primala samo terapiju androgene deprivacije.
U ovom ispitivanju se jasno vidi da je kombinacija terapije androgene
deprivacije sa radioterapijom duže od 3 godine superiorna u poređenju sa
terapijom androgene deprivacije primijenjene samostalno.
Sljedeća ispitivanja pokazala su da je kombinovana terapija analozima
LHRH takođe superiornija u odnosu na samostalno primijenjenu
radioterapiju kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom
prostate.
U randomizovanom RTOG 85-31 ispitivanju (engl. Radiation Therapy
Oncology Group - Radioterapijska onkološka grupa) 977 pacijenata sa
lokalno uznapredovalim karcinomom prostate stadijuma T1-T3 sa
metastazama u limfnim čvorovima, bilo je uključeno i širenje van
prostate odnosno širenje karcinoma prostate u sjemene kesice.
488 pacijenata primilo je kombinovanu radioterapiju sa dugotrajnom
terapijom androgene deprivacije sa goserelinom, dok je 489 pacijenata
primilo samo radioterapiju.
Rezultati jasno pokazuju da je kombinovana terapija superiornija u
odnosu na samostalno primijenjenu radioterapiju.
Preživljavanje bez progresije bolesti tokom 10 godina iznosilo je 37% u
odnosu na 23% (p < 0,001); preživljavanje bez progresije bolesti sa
vrijednošću PSA < 1,5 ng/ml bilo je 31% u odnosu na 9%, lokalna
rekurenca javila se kod 23% u odnosu na 38% (p < 0,0001) i progresija sa
metastazama javila se kod 24% nasuprot 39% (p < 0,0001).
Ukupno preživljavanje bilo je 49% u odnosu na 39% (p = 0,002), a
smrtnost specifična za bolest bila je 16% u odnosu na 22% (p = 0,0052).
Superiornost kombinacije radioterapije sa terapijom deprivacije
androgena sa LHRH analozima u odnosu na samostalno primijenjenu
radioterapiju kod pacijenata sa lokalizovanim karcinomom prostate sa
umjerenim profilom rizika pokazana je u sljedećem kliničkom ispitivanju.
Randomizovano kliničko ispitivanje faze III RTOG 94-08 sprovedeno je kod
pacijenata sa lokalizovanim karcinomom prostate stadijuma T1b, T1c, T2a
ili T2b i PSA vrijednošću ≤ 10 ng/ml.
Podgrupa pacijenata sa umjerenim profilom rizika definisana
Gleason-skorom 6 u kombinaciji sa PSA- vrijednošću u rasponu od > 10
ng/ml do 20 ng/ml ili stadijumom T2b uključivala je 524 pacijenta u
grupi koja je primala kratkotrajnu terapiju deprivacije androgena tokom
4 mjeseca (2 mjeseca prije i 2 mjeseca u kombinaciji sa radioterapijom)
i 544 pacijenta u grupi koja je primala samo radioterapiju.
U podgrupi sa umjerenim profilom rizika, grupa koja je primila
kombinaciju radioterapije i terapije deprivacije androgena sa
goserelinom ili leuprorelin-acetatom bila je superiornija u odnosu na
grupu koja je primala samo radioterapiju.
Ukupno preživljavanje nakon 10 godina bilo je 61% u odnosu na 54%
(hazard ratio 1,23, 95% CI [1,02-1,49; p = 0,03]). Smrtnost specifična
za bolest bila je 3% u odnosu na 10% (hazard ratio 2,49, 95% CI
[1,50-4,11; p = 0,004]), a biohemijska progresija je bila 28% u odnosu
na 45% (hazard ratio 1,79, 95% CI [1,45-2,21; p < 0,001]).
Primjena kod pacijenata sa lokalizovanim karcinomom prostate sa visokim
profilom rizika zasniva se na objavljenim kliničkim ispitivanjima za
radioterapiju u kombinaciji sa agonistima LHRH uključujući leuporelin
acetat.
Podaci iz kliničkih ispitivanja su objavljeni za pet kliničkih
ispitivanja koja jasno pokazuju prednost kombinacije radioterapije sa
agonistima LHRH ((EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 i
D’Amico et al.,JAMA 2004). Jasna diferencijacija studijske populacije
između indikacija lokalno uznapredovalog karcinoma prostate i
lokalizovanog karcinoma prostate sa profilom visokog rizika nije bila
moguća.
Klinički podaci pokazuju da treba dati prednost radioterapiji nakon koje
se tokom 3 godine primjenjuje terapija deprivacije androgena u odnosu na
radioterapiju nakon koje se tokom 6 mjeseci primjenjuje terapija
deprivacije androgena.
Klinički vodiči preporučuju trajanje terapije androgene deprivacije
tokom 2-3 godine kod pacijenata sa stadijumom T3 do T4.
Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na
kastraciju, pokazana je korist od dodatnih ljekova kao što su inhibitori
sinteze androgena (npr. abirateron-acetat), antiandrogena (npr.
enzalutamid), taksana (npr. docetaksel ili paklitaksel) ili ljekova za
radioterapiju (npr. radijum-223) uz LHRH agoniste kao što je leuprorelin
acetat.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon injekcije lijeka Leuprorelin Sandoz biorazgradivog implanta,
aktivna supstanca leuprorelin acetat se kontinuirano oslobađa iz
polimera polilaktatne kiseline tokom perioda do 182 dana (26 nedjelja).
Polimer se resorbuje na isti način kao i hirurški konac.
U periodu od 2 sata, nakon supkutne pojednačne primjene lijeka
Leuprorelin Sandoz izmjerene su maksimalne vrijednosti leuprorelina u
serumu od 5216 pg/ml (5,2 ng/ml).
PIK tokom 3-mjesečne terapije lijekom Leuprorelin Sandoz bio je 32,4
ng/ml*d.
Mjerljive vrijednosti u serumu su prisutne do 182 dana (26 nedjelja)
nakon primjene.
Distribucija
Volumen distribucije leuprorelina je 36 l kod muškaraca; ukupni klirens
je 139,6 ml/min.
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre, vrijednosti
leuprorelina su bile u opsegu vrijednosti zabilježenih kod pacijenata sa
zdravim bubrezima ili jetrom. Kod pojedinih pacijenata sa hroničnom
bubrežnom insuficijencijom, bile su izmjerene veće vrijednosti
leuprorelina u serumu. Međutim, čini se da ovo zapažanje nema klinički
značaj.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinička ispitivanja sa lijekom Leuprorelin Sandoz su pokazala
dejstva na reproduktivne organe, što je očekivano s obzirom na poznata
farmakološka svojstva leuprorelina.
Karcinogenost
U ispitivanjima sprovedenim na pacovima, primijećeno je dozno-zavisno
povećanje adenoma hipofize, nakon supkutane injekcije lijeka u dozama od
0,6 – 4 mg/kg/dan tokom perioda od 12 do 24 mjeseci. Takvo dejstvo nije
zabilježeno u ispitivanjima na miševima koja su trajala duže od 24
mjeseca.
Mutagenost
U in vitro i in vivo ispitivanjima leuprorelin acetata sprovedenim sa
ciljem dokazivanja hromozomskih i genetskih mutacija, nije dokazan
mutageni potencijal lijeka.
Reproduktivna toksičnost
U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti sprovedenim na kunićima,
primijećen je porast smrtnosti fetusa kao i smanjena težina fetusa.
Dejstva na smrtnost fetusa tumače se farmakodinamskim dejstvom lijeka.
Lokalna podnošljivost
Pretklinička ispitivanja sprovedena na psima i kunićima potvrdila su
dobru lokalnu podnošljivost lijeka Leuprorelin Sandoz.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Polilaktatna kiselina
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je plastični napunjen injekcioni špric od
polikarbonata sa klipom od akrilonitril-butadien-stirenskog kopolimera i
iglom, koji je zapečaćen u kesi od polietilen
tereftalat/aluminijum/polietilen folije.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi jedna kesa sa napunjenim injekcionim špricem, koji sadrži jedan
implant i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/3538 – 637
9. DATUM PRVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
02.07.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2024. godine