Lestedon uputstvo za upotrebu
САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
Lestedon^(®), 0.5 mg, капсула, мека
ИНН: дутастерид
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Једна капсула, мека садржи 0.5 mg дутастерида.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
Свака капсула садржи сојин лецитин (може садржати сојино уље).
Свака капсула садржи пропилен гликол.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Капсула, мека.
Lestedon^(®) капсуле су дугуљасте меке желатинске капсуле (приближних
димензија 16.5 мм х 6.5 мм) свијетло жуте боје, пуњене провидном
течношћу.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Терапија умјерених до тешких симптома бенигне хиперплазије простате
(БХП).
Смањење ризика од настанка акутне уринарне ретенције (АУР) и хируршке
интервенције код пацијената са умјереним до тешким симптомима БХП.
За информације о ефектима терапије и популационим групама пацијената
које су биле укључене у клиничка испитивања, погледати дио 5.1.
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозирање
Лијек Lestedon^(®) може да се употребљава као монотерапија или у
комбинацији са алфа-блокатором тамсулосином (0,4 mg) (погледати дјелове:
4.4, 4.8 и 5.1).
Одрасли (укључујући старије пацијенте)
Препоручена доза лијека Lestedon^(®) је једна капсула (0,5 mg) дневно,
примијењена оралним путем.
Иако се у раном стадијуму терапије може уочити побољшање, може бити
потребно и до 6 мјесеци до постизања одговарајућег терапијског одговора.
Није неопходно прилагођавање дозе код старијих пацијената.
Оштећење функције бубрега
Није испитан ефекат оштећења функције бубрега на фармакокинетику
дутастерида. Није потребно прилагођавање дозе код пацијената са
оштећењем функције бубрега (погледати дио 5.2).
Оштећење функције јетре
Није испитан ефекат оштећења функције јетре на фармакокинетику
дутастерида, стога је неопходан опрез при примјени лијека код пацијената
са благим до умјереним оштећењем функције јетре (погледати дјелове: 4.4
и 5.2). Код пацијената са тешким оштећењем функције јетре, примјена
дутастерида је контраиндикована (погледати дио 4.3).
Педијатријска популација
Лијек Lestedon^(®) је контраиндикован код дјеце и код адолесцената
(погледати дјелове: 4.3 и 4.6).
Начин примјене
За оралну употребу.
Капсулу треба прогутати цијелу, не жвакати је и не отварати, с обзиром
на то да садржај капсуле може изазвати иритацију орофарингеалне мукозе.
Капсуле се могу примијенити уз оброк или независно од оброка.
4.3. Контраиндикације
Примјена лијека Lestedon^(®) је контраиндикована код:
- жена, дјеце и адолесцената (погледати дио 4.6);
- пацијената који су преосјетљиви на: дутастерид, друге инхибиторе
5-алфа редуктазе, соју, кикирики или на било коју од помоћних супстанци
наведених у дијелу 6.1;
- пацијената са тешким оштећењем функције јетре.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Узимајући у обзир потенцијално повишен ризик од појаве нежељених
дејстава (укључујући појаву срчане инсуфицијенције), примјена
комбиноване терапије треба да буде прописана након пажљиве процјене
користи и ризика примјене, као и након разматрања примјене алтернативних
терапијских могућности, укључујући монотерапију (погледати дио 4.2).
Карцином простате и тумори високог степена малигнитета
У REDUCE студији (четворогодишња, мултицентрична, рандомизована,
двоструко слијепа, плацебо контролисана студија) испитиван је ефекат
дутастерида у дози од 0,5 mg дневно код пацијената са високим ризиком од
карцинома простате (укључујући мушкарце узраста од 50 до 75 година са
PSA нивоима од 2,5 до 10 ng/ml и негативном биопсијом простате 6 мјесеци
прије укључивања у студију) у поређењу са плацебом. Резултати ове
студије су открили већу инциденцу појаве карцинома простате 8-10 степена
Gleason скале код мушкараца који су на терапији дутастеридом (n=29,
0,9%) у поређењу са плацебом (n=19, 0,6%). Однос између дутастерида и
Gleason 8-10 карцинома простате није јасан. Потребно је редовно
прегледати пацијенте мушког пола који узимају терапију дутастеридом, у
циљу процјене ризика од појаве карцинома простате (погледати дио 5.1).
Простата специфичан антиген (PSA)
Концентрација простата специфичног антигена (PSA) у серуму је важан
фактор у откривању карцинома простате. Примјена дутастерида, након 6
мјесеци терапије, доводи до смањења нивоа PSA у серуму мушкараца за
приближно 50%.
Неопходно је да пацијенти који примјењују терапију дутастеридом имају
нову почетну вриједност PSA установљену након 6 мјесеци од примјене
терапије дутастерида. Након наведеног периода, препоручује се редовно
праћење вриједности PSA. Свако потврђено повећање PSA од најниже
вриједности у току примјене терапије дутастеридом може указати на
постојање карцинома простате или неадекватног одговора пацијента на
терапију дутастеридом и стога мора бити пажљиво процијењено, чак и
уколико су наведене вриједности у оквиру уобичајеног опсега вриједности
за мушкарце који не узимају инхибиторе 5α-редуктазе (погледати дио 5.1).
Приликом интерпретације PSA вриједности код пацијената који су на
терапији дутастеридом, потребно је захтијевати претходну PSA вриједност
у циљу поређења.
Након што је одређена нова почетна PSA вриједност, терапија дутастеридом
не утиче на примјену PSA као теста који може бити од помоћи у
дијагностиковању карцинома простате.
Ниво укупног PSA у серуму се враћа на основну вриједност најдуже 6
мјесеци након прекида терапије. Однос слободног и укупног PSA остаје
непромијењен чак и под утицајем дутастерида. Уколико се љекари одлуче за
коришћење процента слободног PSA као параметра при откривању карцинома
простате код мушкараца подвргнутих терапији дутастеридом, није неопходно
прилагођавање вриједности.
Прије почетка терапије лијеком Lestedon^(®) неопходан је дигитални
ректални преглед пацијента, као и други прегледи у циљу дијагностике
карцинома простате, уз периодично понављање наведених прегледа.
Кардиоваскуларна нежељена дејства
У два четворогодишња клиничка испитивања, инциденца појаве срчане
инсуфицијенције (скуп пријављених догађаја, примарно срчане
инсуфицијенције и конгестивне срчане инсуфицијенције) била је маргинално
већа у групи испитаника код којих је примјењивана комбинована терапија
дутастерида и неког од алфа-блокатора, примарно тамсулосина, у односу на
групу испитаника код којих није примјењивана комбинована терапија.
Међутим, инциденца појаве срчане инсуфицијенције у овим испитивањима је
била нижа у свим активно третираним групама у поређењу са плацебо
групом, и остали доступни подаци за дутастерид или алфа блокаторе не
подржавају закључак о повећаним кардиоваскуларним ризицима (погледати
дио 5.1).
Неоплазија дојки
Постоје ријетки извештаји о појави карцинома дојке код мушкараца који су
примјењивали дутастерид у току клиничких испитивања и у току
постмаркетиншког праћења. Међутим, епидемиолошке студије нијесу показале
повећање ризика од развоја карцинома дојки код мушкараца повезано са
употребом инхибиторима 5–алфа редуктазе (погледати дио 5.1). Неопходно
је да љекари упозоре пацијенте да одмах пријаве било какве измјене у
ткиву дојке, као што су квржице или појаве исцједка из брадавице.
Оштећења капсула
С обзиром на то да се дутастерид ресорбује преко коже, жене, дјеца и
адолесценти треба да избјегавају контакт са оштећеним капсулама
(погледати дио 4.6). Уколико дође до контакта са оштећеним капсулама,
потребно је одмах опрати сапуном и водом дио коже који је био у контакту
са садржајем капсуле.
Оштећење функције јетре
Није испитана примјена дутастерида код пацијената са обољењем јетре.
Дутастерид треба примјењивати са опрезом код пацијената са благим до
умјереним оштећењем функције јетре (погледати дјелове: 4.2, 4.3 и 5.2).
Лијек Lestedon^(®) садржи пропилен гликол
Овај лијек садржи 103 mg пропилен гликола у свакој капсули.
Лијек Lestedon^(®) садржи сојин лецитин
Овај лијек садржи сојин лецитин, који може садржати сојино уље. Уколико
сте алергични на кикирики или соју, не смијете користити лијек
Lestedon^(®).
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
За информације о смањењу нивоа PSA у серуму у току терапије дутастеридом
и смјерницама за откривање карцинома простате, погледати дио 4.4.
Утицај других љекова на фармакокинетику дутастерида
Истовремена примјена са CYP3A4 и/или P-гликопротеин инхибиторима:
Дутастерид се углавном елиминише путем метаболизма. In vitro испитивања
показују да је метаболизам дутастерида катализован са CYP3A4 и CYP3A5.
Нијесу спроведена формална испитивања интеракције са моћним CYP3A4
инхибиторима. Ипак, у популационој фармакокинетичкој студији,
концентрације дутастерида у серуму биле су у просјеку 1,6 до 1,8 пута
веће код малог броја пацијената који су истовремено лијечени верапамилом
или дилтиаземом (умјерени инхибитори CYP3A4 и инхибитори
P-гликопротеина) у поређењу са осталим пацијентима.
Дуготрајна, истовремена примјена дутастерида са љековима који су снажни
инхибитори ензима CYP3A4 (као што су: ритонавир, индинавир, нефазодон,
итраконазол, кетоконазол који се примјењују оралним путем) може повећати
концентрацију дутастерида у серуму. Даља инхибиција 5-алфа редуктазе при
продуженој изложености дутастериду није вјероватна. Међутим, уколико
дође до појаве нежељених дејстава, потребно је размотрити могућност
смањења учесталости дозирања дутастерида. У случају ензимске инхибиције,
дуго полувријеме елиминације може се додатно продужити и може бити
потребно више од 6 мјесеци истовремене терапије до поновног постизања
стања динамичке равнотеже.
Примјена 12 g холестирамина један сат након примјене појединачне дозе
дутастерида од 5 mg не утиче на фармакокинетику дутастерида.
Утицај дутастерида на фармакокинетику других љекова
Дутастерид нема утицај на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Из
наведеног се може закључити да дутастерид не инхибира/индукује CYP2C9
нити транспортер P-гликопротеин. Студије интеракције in vitro указују да
дутастерид не инхибира ензиме: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 или
CYP3A4.
У малом испитивању на здравим мушкарцима (N=24) у трајању од двије
недјеље, није примијећен утицај дутастерида (0,5 mg) на фармакокинетику
тамсулосина или теразосина. У наведеном испитивању нијесу примијећене
фармакодинамске интеракције.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Примјена лијека Lestedon^(®) је контраиндикована код жена.
Трудноћа
Као и други инхибитори 5-алфа редуктазе, дутастерид инхибира конверзију
тестостерона у дихидротестостерон и може, уколико га примијени жена која
носи фетус мушког пола, спријечити развој спољашњих гениталија фетуса
(погледати дио 4.4). Пронађене су мале количине дутастерида у сперми
пацијената који примјењују 0,5 mg дутастерида дневно. Није познато да ли
ће доћи до појаве нежељених дејстава на фетус мушког пола уколико је
мајка изложена сперми пацијента који је на терапији дутастеридом (ризик
је највећи током првих 16 недјеља трудноће).
Као и код свих инхибитора 5-алфа редуктазе, уколико је партнерка
пацијента који је на терапији дутастеридом у другом стању или постоји
могућност да је у другом стању, препоручује се употреба кондома у циљу
спрјечавања контакта партнерке са спермом пацијента.
За информације о претклиничким подацима, погледати дио 5.3.
Дојење
Није познато да ли се дутастерид излучује у мајчино млијеко.
Плодност
Постоје извјештаји о утицају дутастерида на карактеристике сперме
(смањење броја сперматозоида, запремине сперме и покретљивости
сперматозоида) код здравих мушкараца (погледати дио 5.1). Не може се
искључити могућност смањења плодности код мушкараца.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
На основу фармакодинамичких својстава дутастерида, не очекује се да
терапија дутастеридом утиче на способност управљања возилима или
руковање машинама.
4.8. Нежељена дејства
Примјена дутастерида као монотерапија
Код приближно 19% од укупно 2167 пацијената који су узимали дутастерид
унутар периода од двије године у фази III плацебо-контролисаних
клиничких испитивања, током прве године терапије дошло је до појаве
нежељених дејстава. Већина нежељених догађаја јавила се на
репродуктивном систему и била су блага до умјерена. Није дошло до
промјене профила нежељених догађаја током наредне 2 године у оквиру
продужених отворених клиничких испитивања.
У доље наведеној табели дата су нежељена дејства добијена из
контролисаних клиничких испитивања и постмаркетиншког праћења. Наведени
нежељени догађаји, добијени из клиничких испитивања на основу процјене
испитивача у вези са употребом лијека (са инциденцом већом или једнаком
1%), јављали су се са већом инциденцом код пацијената који су били на
терапији дутастеридом у односу на плацебо током прве године терапије.
Нежељени догађаји током постмаркетиншког праћења добијени су из
добровољних постмаркетиншких извјештаја; стога је права инциденца
непозната.
Веома често (≥1/10), често (≥1/100 до <1/10), повремено (≥1/1000 до
<1/100), ријетко (≥1/10000 до <1/1000), веома ријетко (<1/10000) и
непознато (учесталост се не може процијенити на основу доступних
података).
+:----------------:+:------------------:+:--------------:+:--------------:+
| Класа система | Нежељена дејства | Инциденца на основу података |
| органа | | добијених из клиничких |
| | | испитивања |
| | +----------------+----------------+
| | | Инциденца | Инциденца |
| | | током 1. | током 2. |
| | | године | године |
| | | терапије | терапије |
| | | (n=2167) | (n=1744) |
+------------------+--------------------+----------------+----------------+
| Поремећаји | Импотенција* | 6.0% | 1.7% |
| | | | |
| репродуктивног | | | |
| система и дојки | | | |
| +--------------------+----------------+----------------+
| | Измијењен (смањен) | 3.7% | 0.6% |
| | либидо* | | |
| +--------------------+----------------+----------------+
| | Поремећаји | 1.8% | 0.5% |
| | ејакулације*^ | | |
| +--------------------+----------------+----------------+
| | Поремећаји дојки⁺ | 1.3% | 1.3% |
+------------------+--------------------+----------------+----------------+
| Поремећаји | Алергијске | Инциденца процијењена на основу |
| имуног система | реакције | постмаркетиншких података |
| | укључујући осип, | |
| | пруритус, | |
| | уртикарију, | |
| | локализовани едем | |
| | и ангиоедем | |
| | +---------------------------------+
| | | Непозната |
+------------------+--------------------+---------------------------------+
| Психијатријски | Депресија | Непозната |
| поремећаји | | |
+------------------+--------------------+---------------------------------+
| Поремећаји коже | Алопеција | Повремена |
| и поткожног | (примарно смањење | |
| ткива | маљавости тијела), | |
| | хипертрихоза | |
+------------------+--------------------+---------------------------------+
| Поремећаји | Бол и отицање | Непозната |
| | тестиса | |
| репродуктивног | | |
| система и дојки | | |
+------------------+--------------------+---------------------------------+
* Наведени нежељени догађаји у вези са сексуалном функцијом повезани су
са примјеном дутастерида (укључујући монотерапију и комбинацију са
тамсулосином). Они могу бити присутни и након престанка терапије. Утицај
дутастерида на њихово трајање није познат.
^ Укључује смањење волумена сперме
⁺ Укључује осјетљивост дојки и увећање дојки
Примјена дутастерида у комбинованој терапији са алфа-блокатором
тамсулосином
Подаци добијени из четворогодишњег клиничког испитивања CombAT, у ком је
поређена примјена 0.5 mg дутастерида (n=1623) и 0.4 mg тамсулосина
(n=1611) једном дневно као монотерапија и у комбинованој терапији
(n=1610), показали су да је инциденца нежељених догађаја, пријављених на
основу процјене испитивача у вези са употребом лијека, током прве,
друге, треће и четврте године терапије респективно износила 22%, 6%, 4%
и 2% за комбиновану дутастерид/тамсулосин терапију, 15%, 6%, 3% и 2% за
монотерапију дутастеридом и 13%, 5%, 2% и 2% за монотерапију
тамсулосином. Већа инциденца нежељених догађаја у групи у којој је
примијењена комбинована терапија током прве године терапије, била је
посљедица веће инциденце репродуктивних поремећаја, углавном поремећаја
ејакулације, који су примијећени у овој групи.
Током прве године CombАТ клиничког испитивања, на основу процјене
испитивача, пријављени су доље наведени нежељени догађаји у вези са
употребом лијека, са инциденцом већом или једнаком 1%; инциденца појаве
наведених догађаја у току примјене терапије у периоду од 4 године,
приказана је у доље наведеној табели:
+----------------+--------------------+:----------:+:----------:+:----------:+:----------:+
| Класа система | Нежељено дејство | Инциденца током периода терапије |
| органа | | |
| | +------------+------------+------------+------------+
| | | 1. година | 2. година | 3. година | 4. година |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Комбинација^(a) | (n=1610) | (n=1428) | (n=1283) | (n=1200) |
| | (n) | | | | |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Дутастерид | (n=1623) | (n=1464) | (n=1325) | (n=1200) |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Тамсулосин | (n=1611) | (n=1468) | (n=1281) | (n=1112) |
+----------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| Поремећаји | Вртоглавица | 1.4% | 0.1% | <0.1% | 0.2% |
| нервног | | | | | |
| система | Комбинација^(a) | 0.7% | 0.1% | <0.1% | <0.1% |
| | | | | | |
| | Дутастерид | 1.3% | 0.4% | <0.1% | 0% |
| | | | | | |
| | Тамсулосин | | | | |
+----------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| Кардиолошки | Срчана | 0.2% | 0.4% | 0.2% | 0.2% |
| поремећаји | инсуфицијенција | | | | |
| | | <0.1% | 0.1% | <0.1% | 0% |
| | (скуп пријављених | | | | |
| | догађаја^(b)) | 0.1% | <0.1% | 0.4% | 0.2% |
| | | | | | |
| | Комбинација^(a) | | | | |
| | | | | | |
| | Дутастерид | | | | |
| | | | | | |
| | Тамсулосин | | | | |
+----------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| Поремећаји | Импотенција^(c) | | | | |
| репродуктивног | | | | | |
| система и | | | | | |
| дојки | | | | | |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Комбинација^(a) | 6.3% | 1.8% | 0.9% | 0.4% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Дутастерид | 5.1% | 1.6% | 0.6% | 0.3% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Тамсулосин | 3.3% | 1.0% | 0.6% | 1.1% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Измијењен (смањен) | | | | |
| | либидо^(c) | | | | |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Комбинација^(a) | 5.3% | 0.8% | 0.2% | 0% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Дутастерид | 3.8% | 1.0% | 0.2% | 0% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Тамсулосин | 2.5% | 0.7% | 0.2% | <0.1% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Поремећаји | | | | |
| | ејакулације^(c,)^ | | | | |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Комбинација^(a) | 9.0% | 1.0% | 0.5% | <0.1% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Дутастерид | 1.5% | 0.5% | 0.2% | 0.3% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Тамсулосин | 2.7% | 0.5% | 0.2% | 0.3% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Поремећаји | | | | |
| | дојки^(d) | | | | |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Комбинација^(a) | 2.1% | 0.8% | 0.9% | 0.6% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Дутастерид | 1.7% | 1.2% | 0.5% | 0.7% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Тамсулосин | 0.8% | 0.4% | 0.2% | 0% |
+----------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
^(a)Комбинација = дутастерид 0.5 mg једном дневно плус тамсулосин 0.4 mg
једном дневно
^(b)Срчана инсуфицијенција је скуп пријављених догађаја који обухвата
конгестивну срчану инсуфицијенцију, срчану инсуфицијенцију,
инсуфицијенцију лијеве коморе, акутну срчану инсуфицијенцију, кардиогени
шок, акутну инсуфицијенцију лијеве коморе, инсуфицијенцију десне коморе,
акутну инсуфицијенцију десне коморе, инсуфицијенцију коморе,
кардиопулмонарну инсуфицијенцију, конгестивну кардиомиопатију.
^(c)Наведени нежељени догађаји у вези са сексуалном функцијом су
повезани са примjеном дутастерида (укључујући монотерапију и комбинацију
са тамсулосином). Они могу бити присутни и након престанка терапије.
Утицај дутастерида на њихово трајање није познат.
^(d)Укључује осjетљивост дојки и увећање дојки
^укључује смањење волумена сперме
Остали подаци
У оквиру REDUCЕ клиничког испитивања, показана је већа инциденца
карцинома простате Gleason-ове скале 8-10 у групи пацијената мушког пола
који су били на терапији дутастеридом у односу на групу којој је
примијењен плацебо (погледати дјелове 4.4. и 5.1). Није утврђено да ли
постоји утицај дутастерида на смањење волумена простате или су фактори
повезани са клиничким испитивањем утицали на резултате наведене студије.
Постоје извјештаји о појави карцинома дојки код мушкараца забиљежених у
току клиничких испитивања и постмаркетиншког праћења (погледати дио
4.4).
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Агенцији за љекове и медицинска средства
Црне Горе (CALIMS):
Агенција за љекове и медицинска средства Црне Горе
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
фаx:+382 (0) 20 310 581
www.calims.mе
nezeljenadejstva@calims.mе
путем ИС здравствене заштите
4.9. Предозирање
У испитивањима на добровољцима са дутастеридом, појединачне дневне дозе
дутастерида до 40 mg/дневно (80 пута више од терапијске дозе)
примjењиване су 7 дана без значајног утицаја на безбjедност пацијената.
У клиничким испитивањима, дозе од 5 mg дневно примjењиване су код
испитаника унутар периода од 6 мjесеци без појаве додатних нежељених
дејстава, у односу на нежељена дејства уочена након примjене терапијских
доза од 0,5 mg. Не постоји специфични антидот за дутастерид, стога при
сумњи на предозирање треба примиjенити одговарајућу симптоматску и
супортивну терапију.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Инхибитори тестостерон 5-алфа редуктазе
АТЦ код: G04CB02
Дутастерид редукује ниво циркулишућег дихидротестостерона (DHT)
инхибицијом типа 1 и типа 2 изоензима 5-алфа- редуктазе, који су
одговорни за конверзију тестостерона у DHT.
Примjена дутастерида као монотерапија
Утицај на DHT/тестостерон:
Утицај дневне дозе дутастерида на смањење нивоа DHT је дозно зависан и
може се примиjетити унутар периода од 1 до 2 недjеље (смањење износи
85%, односно 90%).
Код пацијената са БХП лијечених дутастеридом у дози од 0,5 mg/дневно,
средње смањење нивоа DHT у серуму износило је 94% у 1. години и 93% у 2.
години, док је средње повећање нивоа тестостерона у серуму износило 19%
у 1. и 2. години.
Утицај на волумен простате:
Запажено је значајно смањење волумена простате већ мjесец дана након
почетка терапије, и смањивање се наставило током 24 мjесеца (p<0,001).
Примjена дутастерида је довела до просјечног смањења волумена простате
од 23,6% (са почетних 54,9 ml на 42,1 ml) у 12. мјесецу, у поређењу са
просјечним смањењем од 0,5% (са 54,0 ml на 53,7 ml) у плацебо групи.
Забиљежено је и значајно (p<0,001) смањење волумена прелазне зоне
простате од 17,8% (са почетних 26,8 ml на 21,4 ml) у групи у којој је
примијењен дутастерид почевши од 1. мјесеца након почетка терапије,
током наредна 24 мјесеца, у поређењу са просјечним повећањем од 7,9% (са
почетних 26,8 ml на 27,5 ml) у плацебо групи у 12. мјесецу. Тренд
смањења волумена простате, који је уочен током прве 2 године
двоструко-слијепог терапијског режима, настављен је током додатне 2
године продужених отворених клиничких испитивања. Смањење волумена
простате доводи до побољшања симптома и смањења ризика за настанак АУР и
хируршке интервенције повезане са БХП.
Клиничка ефикасност и безбједност
Примjена дутастерида у дози од 0,5 mg дневно или плацеба испитана је код
4325 мушких испитаника са умjереним до тешким симптомима БХП, волумена
простате ≥30 ml и PSA вриједностима опсега између 1,5 и 10 ng/ml током
три примарна двогодишња мултицентрична, мултинационална,
плацебо-контролисана, двоструко-слијепа клиничка испитивања ефикасности.
Истраживања су настављена у виду продужених отворених клиничких
испитивања до периода од 4 године. Сви пацијенти, и даље укључени у
истраживање, добијали су исту дозу од 0,5 mg дутастерида. 37% иницијално
плацебо-рандомизованих пацијената и 40% дутастерид-рандомизованих
пацијената остало је у испитивању у четвртој години. Већина (71%) од
2340 испитаника у продуженом отвореном клиничком испитивању, учествовала
је до краја додатног двогодишњег отвореног терапијског третмана.
Најважнији параметри клиничке ефикасности били су Индекс симптома
Америчке уролошке асоцијације (AUA-SI), максимални уринарни проток
(Qmax) и инциденца акутне уринарне ретенције и хируршке интервенције у
вези са БХП.
AUA-SI је упитник који се састоји из седам дјелова, о симптомима
повезаним са БХП са максималним резултатом од 35. На почетку испитивања,
просјечни резултат износио је приближно 17. Након шест мјесеци, годину
дана и двије године терапије, плацебо група имала је просјечно побољшање
од 2,5; 2,5 и 2,3 поена респективно, док је побољшање у групи код које
је примијењен дутастерид износило 3,2; 3,8 и 4,5 поена респективно.
Разлике између група биле су статистички значајне. Побољшање у
резултатима AUA-SI које је уочено током прве 2 године двоструко-слијепог
терапијског третмана се одржавало током додатне 2 године продужених
отворених клиничких испитивања.
Qmax (максимални уринарни проток)
Просјечна почетна вриједност Qmax током испитивања је износила приближно
10 ml/s (нормални Qmax≥15 ml/s). Након годину дана, односно двије године
терапије, проток у плацебо групи се побољшао за 0,8 и 0,9 ml/s
респективно, и за 1,7 и 2,0 ml/s у групи код које је примијењен
дутастерид. Разлика између група је била статистички значајна током
периода између 1. и 24. мјесеца. Пораст максималне брзине уринарног
протока уочен током прве двије године двоструко-слијепог терапијског
режима, одржаван је током додатне 2 године продужених отворених
клиничких испитивања.
Акутна уринарна ретенција и хируршка интервенција
Након двије године терапије, инциденца АУР износила је 4,2% у плацебо
групи, у односу на 1,8% у групи која је добијала дутастерид (смањење
ризика од 57%). Наведена разлика је статистички значајна и подразумијева
да 42 пацијента (95% CI 30-73) треба да буде подвргнуто двогодишњој
терапији, како би се избјегао један случај АУР.
Инциденца хируршких интервенција повезаних са БХП након двије године
износила је 4,1% у плацебо групи и 2,2% у групи која је добијала
дутастерид (смањење ризика од 48%). Наведена разлика је статистички
значајна и подразумијева да 51 пацијент (95% CI 33-109) треба да буде
подвргнут двогодишњој терапији, како би се избјегла једна хируршка
интервенција.
Густина косе
Ефекат дутастерида на густину косе није формално испитиван током студије
фазе III, међутим, инхибитори 5-алфа редуктазе могу смањити опадање косе
и индуковати раст косе код испитаника са мушким типом губитка косе
(мушка андрогена алопеција).
Функција тиреоидне жлијезде
Функција тиреоидне жлијезде праћена је током једногодишњег испитивања,
код здравих мушкараца. На крају једногодишње терапије, нивои слободног
тироксина били су стабилни при терапији дутастеридом, али су нивои TSH
били благо повишени (за 0,4 МCIU/ml) у поређењу са плацебом. Међутим,
иако су нивои TSH били промјенљиви, средње вриједности ТSH (1,4 – 1,9
МCIU/ml) остале су у оквиру нормалних вриједности (0,5 – 5/6 МCIU/ml),
нивои слободног тироксина остали су стабилни унутар граница нормалних
вриједности и били су слични за плацебо и дутастерид терапијску групу.
Промјене TSH нијесу биле клинички значајне. Ни у једном клиничком
испитивању није доказано да дутастерид неповољно утиче на тиреоидну
функцију.
Неоплазија дојки
У двогодишњим клиничким испитивањима, у оквиру којих је изложеност
дутастериду била 3374 пацијент-године, као и у вријеме регистрације у
двогодишњем продуженом отвореном клиничком испитивању, забиљежена су 2
случаја карцинома дојки код пацијената лијечених дутастеридом и 1 случај
код пацијента који је примао плацебо. У четворогодишњим CombАТ и REDUCЕ
клиничким испитивањима у оквиру којих је изложеност дутастериду била
17489 пацијент-година, а изложеност комбинацији дутастерида и
тамсулосина 5027 пацијент-година, није била забиљежена појава карцинома
дојки код мушкараца ни у једној од наведених група.
Двије епидемиолошке студије, гдје су праћене контроле случаја, једна
извођена у САД (n=339 случаја карцинома дојки и n=6780 контола) и друга
у УК (n=398 случаја карцинома дојки и n=3930 контрола) здравственој бази
података, нијесу показале повећање ризика развоја карцинома дојки код
мушкараца приликом примјене инхибитора 5-алфа редуктаза (погледати дио
4.4). Резултати прве студије нијесу идентификовали позитивну повезаност
за карцином дојки код мушкараца (релативни ризик за ≥ 1 године употребе
прије дијагнозе карцинома дојке у поређењу са <1 година употребе: 0,70:
95% СI 0,34, 1,45). У другој студији, процијењен однос шанси за развој
карцинома дојке који је повезан са употребом инхибитора 5-алфа редуктазе
у поређењу са случајевима гдје није било употребе инхибитора 5-алфа
редуктазе је 1,08: 95% CI 0,62, 1,87.
Није утврђена узрочна веза између појаве карцинома дојки код мушкараца и
дуготрајне употребе дутастерида.
Утицај на плодност код мушкараца:
Утицај 0,5 mg/дневно дутастерида на карактеристике сјемене течности,
испитиван је код здравих испитаника узраста од 18 до 52 године (n=27
дутастерид, n=23 плацебо) током 52 недјеље терапије и 24 недјеље
пост-терапијског праћења. У 52. недјељи испитивања, у групи која је
примала дутастерид, просјечни проценат редукције укупног броја
сперматозоида у односу на почетне вриједности, запремине сперме и
покретљивости сперматозоида износио је 23%, 26% и 18%, респективно,
након усклађивања са промјенама у плацебо групи у односу на почетне
вриједности. Није било промјена у концентрацији и морфологији сперме.
Након 24 недјеље праћења, средњи проценат промјене укупног броја
сперматозоида у групи којој је примијењен дутастерид остао је 23% нижи
од почетне вриједности. Средње вриједности свих параметара, у свим
временским тачкама остале су унутар очекиваних вриједности и нијесу
достигле унапријед одређени критеријум за клинички значајну промјену
(30%). Код два испитаника у дутастерид групи је у 52. недјељи дошло до
смањења броја сперматозоида више од 90% у односу на почетну вриједност,
уз дјелимични опоравак током 24 недјеље праћења. Не може се искључити
могућност смањења плодности мушкараца.
Примјена дутастерида у комбинованој терапији са алфа-блокатором
тамсулосином
У мултицентричном, мултинационалном, рандомизованом двоструко-слијепом
клиничком испитивању на паралелним групама (CombАТ испитивање),
процијењена је примјена дутастерида у дози од 0,5 mg/дневно (n=1623),
тамсулосина у дози од 0,4 mg/дневно (n=1611) или комбинована примјена
дутастерида 0,5 mg и тамсулосина 0,4 mg (n=1610) код мушких испитаника
са умјереним до тешким симптомима БХП, волумена простате ≥30 ml и
вриједности PSA у распону од 1,5 – 10 ng/ml. Приближно 53% испитаника
претходно је било изложено дејству инхибитора 5-алфа редуктазе или
терапији алфа-блокаторима. Примарни параметар праћења ефикасности током
прве 2 године терапије била је промјена вриједности Интернационалног
простата симптом скора (IPSS), стандардизовани упитник од 8 дјелова,
заснован на AUA-SI, са додатним питањима која се односе на квалитет
живота. Секундарни параметар праћења ефикасности током прве двије године
терапије укључивао је вриједности максималног уринарног протока (Qmax) и
волумена простате. Комбинована терапија је постигла статистичку
значајност за IPSS у 3. мјесецу у поређењу са дутастеридом, и у 9.
мјесецу у поређењу са тамсулосином. Комбинација је показала значајне
вриједности за Qmax, у 6. мјесецу у поређењу са дутастеридом и у
поређењу са тамсулосином.
Примарни параметар праћења ефикасности терапије у трајању од 4 године,
било је вријеме до прве појаве АУР или хируршке интервенције повезане са
БХП. Након терапије у трајању од 4 године, примјена комбиноване терапије
је статистички значајно смањила ризик од АУР или хируршке интервенције
повезане са БХП (65,8% смањење ризика p<0,001 [ 95% CI 54,7% до 74,1%])
у односу на монотерапију тамсулосином. Инциденца АУР или хируршке
интервенције повезане са БХП након клиничког испитивања у трајању од 4
године била је 4,2% код комбиноване терапије и 11,9% код примјене
тамсулосина (p<0,001). У поређењу са примјеном дутастерида у
монотерапији, комбинована терапија је смањила ризик од АУР или хируршке
интервенције повезане са БХП за 19,6% (p=0,18 [95% CI -10,9% до 41,7%]).
Инциденца АУР или хируршка интервенција повезана са БХП након клиничког
испитивања у трајању од 4 године, била је 4,2% за комбиновану терапију и
5,2% за дутастерид.
Секундарни параметри праћења ефикасности након терапије у трајању од 4
године подразумијевају: вријеме клиничке прогресије (дефинисане као
комбинација параметара: погоршање IPSS за ≥4 поена, појава АУР повезана
са БХП, инконтиненција, инфекција уринарног тракта (IUT) и ренална
инсуфицијенција), промјену IPSS, максимални уринарни проток (Qmax) и
волумен простате. Резултати након примјене терапије унутар периодa од 4
године наведени су у табели у даљем тексту:
+:-------------+:--------------------------+:------------+:-----------+:-----------+
| Параметар | Временска одредница | Комбинација | Дутастерид | Тамсулосин |
+--------------+---------------------------+-------------+------------+------------+
| АУР или | Инциденца у 48. мјесецу | 4,2 | 5,2 | 11,9а |
| хируршка | | | | |
| интервенција | | | | |
| повезана са | | | | |
| БХП (%) | | | | |
+--------------+---------------------------+-------------+------------+------------+
| Клиничка | 48. мјесец | 12,6 | 17,8b | 21,5а |
| прогресија* | | | | |
| (%) | | | | |
+--------------+---------------------------+-------------+------------+------------+
| IPSS | [почетнa вриједност] | [16,6] | [16,4] | [16,4] |
| (јединице) | | | | |
| | 48. мјесец (промјена у | -6,3 | -5,3 b | -3,8а |
| | односу на почетну | | | |
| | вриједност) | | | |
+--------------+---------------------------+-------------+------------+------------+
| Qmax (ml/s) | [почетна вриједност](mL) | [10,9] | [10,6] | [10,7] |
| | | | | |
| | 48. мјесец (% промјена у | 2,4 | 2,0 | 0,7а |
| | односу на почетну | | | |
| | вриједност) | | | |
+--------------+---------------------------+-------------+------------+------------+
| Волумен | [почетна вриједност] | [54,7] | [54,6] | [55,8] |
| простате | | | | |
| (ml) | 48. мјесец (% промјена у | -27,3 | -28,0 | +4,6а |
| | односу на почетну | | | |
| | вриједност) | | | |
+--------------+---------------------------+-------------+------------+------------+
| Волумен | [почетна вриједност] | [27,7] | [30,3] | [30,5] |
| прелазне | | | | |
| зоне | 48. мјесец (промјена у | -17,9 | -26,5 | 18,2а |
| простате | односу на почетну | | | |
| (ml)# | вриједност) | | | |
+--------------+---------------------------+-------------+------------+------------+
| Индекс БХП | [почетна вриједност] | [5,3] | [5,3] | [5,3] |
| утицаја | | | | |
| (BII) | 48. мјесец (промјена у | -2,2 | -1,8b | -1,2а |
| (јединице) | односу на почетну | | | |
| | вриједност) | | | |
+--------------+---------------------------+-------------+------------+------------+
| 8. питање | [почетна вриједност] | [3,6] | [3,6] | [3,6] |
| IPSS | | | | |
| (здравствено | 48. мјесец (промјена у | -1,5 | -1,3b | -1,1а |
| стање у вези | односу на почетну | | | |
| са БХП) | вриједност) | | | |
| (јединице) | | | | |
+--------------+---------------------------+-------------+------------+------------+
Основне вриједности су средње вриједности, и промјене у односу на
основне вриједности су прилагођене средњим вриједностима.
*Клиничка прогресија је дефинисана као скуп погоршањa IPSS за ≥4
јединице, АУР догађајa у вези са БХП, инконтиненцијe, инфекцијe
уринарног тракта (IUT) и реналнe инсуфицијенције.
#Мјерено на одређеним мјестима (13% рандомизованих испитаника)
a. Комбинована терапија постигла је статистичку значајност (p<0,001) у
поређењу са примјеном тамсулосина, у 48. мјесецу терапије
b. Комбинована терапија постигла је статистичку значајност (p<0,001) у
поређењу са примјеном дутастерида, у 48. мјесецу терапије
Кардиоваскуларна нежељена дејства
У оквиру четворогодишњег BPH клиничког испитивања примјене дутастерида у
комбинацији са тамсулосином код 4844 испитаника мушког пола (CombАТ
клиничко испитивање), инциденца пријављених догађаја срчане
инсуфицијенције у групи којој је примијењена комбинована терапија
(14/1610, 0,9%) била је већа него у групи којој је примијењена
монотерапија; дутастерид (4/1623, 0,2%) и тамсулосин (10/1611, 0,6%).
У оквиру другог четворогодишњег испитивања код 8231 испитаника мушког
пола узраста од 50 до 75 година, са претходно негативним налазом
биопсије на карцином простате и почетном PSA вриједношћу између 2,5
ng/ml и 10,0 ng/ml за особе мушког пола узраста између 50 и 60 година
или између 3 ng/ml и 10,0 ng/ml за особе мушког пола старијих од 60
година (REDUCE испитивање) забиљежена је већа инциденца пријављених
догађаја срчане инсуфицијенције код особа којима је примијењена терапија
дутастеридом у дози од 0,5 mg једном дневно (30/4105, 0,7%) у односу на
особе којима је примијењен плацебо (16/4126, 0,4%). Post-hoc анализа
наведеног испитивања показала је већу инциденцу пријављених догађаја
срчане инсуфицијенције код особа којима је примијењена терапија
дутастеридом уз истовремену примјену алфа блокатора (12/1152, 1,0%) у
односу на особе којима је примијењена терапија дутастеридом без примјене
алфа блокатора (18/2953, 0,6%), примијењен плацебо и алфа блокатор
(1/1399, <0,1%), или плацебо без примјене алфа блокатора (15/2727, 0,6%)
(погледати дио 4.4).
У мета анализи од 12 рандомизираних, плацебо или компаратор контолисаних
клиничких студија (n=18802) којa je процијенилa ризике од развоја
кардиоваскуларних нежељених догађаја приликом примјене дутастерида (у
поређењу са контролама), нијесу пронађена конзистентна статистички
значајна повећања ризика од срчане инсуфицијенције RR 1,05; 95% CI 0,71,
1,57), акутног инфаркта миокарда (RR 1,00; 95% CI 0,77, 1,30) или
можданог удара (RR 1,20; 95% CI 0,88, 1,64).
Карцином простате и тумори високог степена малигнитета
У оквиру четворогодишњег испитивања поређења примјене плацеба и
дутастерида код 8231 испитаника мушког пола узраста од 50 до 75 година,
са претходно негативним налазом биопсије на карцином простате и почетном
PSA вриједношћу између 2,5 ng/ml и 10,0 ng/ml за особе мушког пола
узраста између 50 и 60 година, или између 3 ng/ml и 10,0 ng/ml за особе
мушког пола старијих од 60 година (REDUCЕ испитивање), за 6706
испитаника добијени су подаци након биопсије простате (првенствено
предвиђене протоколом) и коришћени за одређивање Gleason-овог скора. У
наведеном испитивању, код 1517 испитаника дијагностификован је карцином
простате. Већина карцинома простате откривених биопсијом у обје
испитиване групе била је ниског степена малигнитета (Gleason 5-6, 70%)
Већа инциденца карцинома простате Gleason-ове скале 8-10 забиљежена је у
групи испитаника којима је примијењен дутастерид (n =29, 0,9%) у односу
на групу којој је примијењен плацебо (n =19, 0,6%) (p=0,15). У току прве
и друге године испитивања, број испитаника са карциномом простате
Gleason-ове скале 8-10 био је једнак у групи којој је примијењен
дутастерид (n=17, 0,5%) и групи којој је примијењен плацебо (n=18,
0,5%). У току треће и четврте године испитивања, већи број карцинома
простате Gleason-ове скале 8-10 забиљежен је у групи којој је примијењен
дутастерид (n=12, 0,5%) у односу на групу којој је примијењен плацебо
(n=1, <0,1%) (p=0,0035). Не постоје доступни подаци о утицају примјене
дутастерида након периода од 4 године код мушкараца са ризиком од
развоја карцинома простате. Проценат испитаника којима је
дијагностикован карцином простате Gleason-ове скале 8-10 био је
конзистентан у току периода испитивања (у току прве и друге, као и треће
и четврте године испитивања) у групи којој је примијењен дутастерид
(0,5% у сваком временском периоду испитивања), док је у групи којој је
примијењен плацебо, проценат испитаника којима је дијагностикован
карцином простате Gleason-ове скале 8-10 био нижи у току треће и четврте
године испитивања у односу на прву и другу годину (<0,1% у односу на
0,5% респективно) (погледати дио 4.4). Није било разлике у инциденци
појаве карцинома простате Gleason-ове скале 7-10 (p=0,81).
Додатно двогодишње праћење REDUCE студије није идентификовало ниједан
нови случај карцинома простате Gleason-ове скале 8-10.
У четворогодишњој BPH студији (CombАТ) у којој биопсија није била
предвиђена протоколом и све дијагнозе карцинома простате су биле
базиране на налазима претходно вршеним биопсијама, стопе карцинома
Gleason-ове скале 8-10 су биле (n=8, 0,5%) код пацијената које су
примали дутастерид, (n=11, 0,7%) код пацијената који су примали
тамсулосин, и (n =5, 0,3%) код пацијената који су примали комбиновану
терапију.
Четири различите епидемиолошке, популационо-базиране студије (од којих
се двије базирају на укупној популацији од 174895, једна на популацији
од 13892 и једна на популацији од 38058) показале су да употреба
инхибитора 5-алфа редуктазе није повезана са појавом већег степена
карцинома простате, нити уопште са карциномом простате или укупне
смртности.
Није утврђено да ли постоји узрочна повезаност примјене дутастерида и
појаве карцинома простате високог малигнитета.
Ефекти на сексуалну функцију:
Ефекти дутастерид-тамсулосин комбинације са фиксном дозом на сексуалну
функцију су испитивани у двоструко-слијепој, плацебо контролисаној
студији код сексуално активних мушкараца са BPH (n=243
дутастерид-тамсулосин комбинација, n=246 плацебо). Статистички значајно
(p<0,001), веће смањење (погоршање) скора упитника о мушком сексуалном
здрављу је забиљежено након 12 мјесеци у групи која прима комбинацију
дутастерид-тамсулосин. Смањење је углавном у вези са погоршањем у домену
ејакулације и укупним задовољством, не у домену ерекције. Ови ефекти
нијесу утицали на перцепцију учесника студије у групи са комбинацијом
дутастерид-тамсулосин, која је оцијењена са статистички значајно већим
задовољством током трајања студије, за разлику од плацебо групе
(p<0,05). У овој студији, сексуална нежељена дејства која су се јавила у
периоду од 12 мјесеци трајања терапије, скоро пола од њих се повукло у
периоду од 6 мјесеци након завршетка терапије.
Познато је да комбинација дутастерид-тамсулосин и монотерапија
дутастеридом могу да изазову нежељена дејства на сексуалну функцију
(погледати дио 4.8).
Као што је забиљежено у клиничким студијама, укључујући CombAT и REDUCE,
инциденца нежељених дејстава у вези са сексуалном функцијом смањује се
временом током континуиране терапије.
5.2. Фармакокинетички подаци
Ресорпција
Након примјене једне дозе дутастерида у појединачној дози од 0,5 mg
оралним путем, вријеме постизања максималне концентрације дутастерида у
серуму износи 1 до 3 сата. Апсолутна биолошка расположивост је приближно
60%. Храна не утиче на биолошку расположивост дутастерида.
Дистрибуција
Дутастерид има велики волумен дистрибуције (300 до 500 l) и у високом
проценту се везује за протеине плазме (>99,5%). У складу са дневним
дозирањем, концентрације дутастерида у серуму достижу 65% концентрације
у стању динамичке равнотеже након мјесец дана, а приближно 90% након три
мјесеца.
Концентрације у серуму у стању динамичке равнотеже (C_(ss)) од приближно
40 ng/ml, постижу се након 6 мјесеци примјене 0,5 mg дневно. Просјечно
издвајање дутастерида из серума у сперму износи 11,5%.
Биотрансформација
Дутастерид се интензивно метаболише in vivo. In vitro, цитохром P450 3А4
и 3А5 метаболишу дутастерид на три монохидроксилна метаболита и један
дихидроксилни метаболит.
Након оралне примјене дутастерида у дози од 0,5 mg/дневно до стања
равнотеже, путем фецеса се у непромијењеном облику излучује 1,0% до
15,4% (просјечно 5,4%) дутастерида. Остатак се излучује путем фецеса у
облику 4 велика метаболита који чине 39%, 21%, 7%, и 7% материјала
повезаног са лијеком, и 6 малих метаболита (мање од 5% сваки). У хуманом
урину су откривени трагови неизмијењеног дутастерида (мање од 0,1%
дозе).
Елиминација
Елиминација дутастерида је дозно зависна и могу се описати два паралелна
пута елиминације, један који се може сатурисати при клинички релевантним
концентрацијама, и други који се не може сатурисати.
При ниским серумским концентрацијама (мање од 3 ng/ml), дутастерид се
брзо елиминише, како путем елиминације која зависи од концентрације,
тако и путем независним од концентрације лијека. Након примјене
појединачних доза дутастерида од 5 mg или мање, долази до брзе
елиминације лијека и полувријеме елиминације лијека је кратко и износи 3
до 9 дана.
При примјени лијека у терапијским концентрацијама, након поновљеног
дозирања од 0,5 mg/дневно, доминира спорији, линеарни пут елиминације, и
полувријеме елиминације износи приближно 3 до 5 недјеља.
Старије особе
Фармакокинетика дутастерида испитивана је код 36 здравих, мушких
испитаника узраста између 24 и 87 година, након примјене појединачне
дозе од 5 mg дутастерида. Није примијећен значајан утицај старости
пацијента на изложеност дутастериду, али је полувријеме елиминације
дутастерида било краће код мушкараца млађих од 50 година. Није утврђена
статистичка значајност разлике полувремена елиминације лијека између
старосне групе 50 до 69 година, и групе са особама старијим од 70
година.
Оштећење функције бубрега
Није испитиван ефекат оштећења функције бубрега на фармакокинетику
дутастерида. Међутим, у хуманом урину, у стању равнотеже је пронађено
мање од 0,1% концентрације дозе од 0,5 mg дутастерида, па се не очекује
клинички значајно повећање концентрације дутастерида у плазми код
пацијената са оштећењем функције бубрега (погледати дио 4.2).
Оштећење функције јетре
Није испитиван ефекат оштећења функције јетре на фармакокинетику
дутастерида (погледати дио 4.3). Како се дутастерид углавном елиминише
метаболичким путем, очекује се да ће код наведених пацијената бити
повећан ниво дутастерида у плазми, а полувријеме елиминације дутастерида
продужено (погледати дјелове 4.2 и 4.4).
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Досадашња испитивања опште токсичности, генотоксичности и карциногености
нијесу указала на посебан ризик примјене код људи.
Студије репродуктивне токсичности спроведене на мужјацима пацова,
показале су смањење тежине простате и сјемених кесица, смањену секрецију
помоћних гениталних жлијезда и редукцију показатеља плодности (усљед
фармаколошког ефекта дутастерида). Није позната клиничка релевантност
наведених података.
Као и код примјене других инхибитора 5-алфа редуктазе, примијећена је
феминизација фетуса мушког пола код пацова и кунића након примјене
дутастерида током гестације. Дутастерид је детектован у крви женки
пацова након укрштања са мужјацима који су примали дутастерид. Након
примјене дутастерида током гестације код примата, није примијећена
феминизација фетуса мушког пола при концентрацијама у крви значајно
већим од оних које се могу јавити у људској сперми. Мало је вјероватно
да ће се јавити нежељена дејства код фетуса мушког пола усљед преноса
дутастерида путем сперме.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Садржај капсуле:
Пропилен гликол монокаприлат;
Бутилхидрокситолуен.
Омотач капсуле:
Желатин;
Глицерол;
Титан диоксид (E171);
Триглицериди (средње дужине ланаца);
Сојин лецитин (у траговима).
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Три (3) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Чувати на температури до 30°C, у оригиналном паковању ради заштите од
свјетлости.
6.5. Врста и садржај паковања
Капсуле су паковане у блистер паковање од провидне трослојне
(PVC-PE-PVDC)/Al фолије. Сваки блистер садржи 15 капсула.
Картонска кутија садржи 30 капсула (2 блистера) и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
С обзиром на то да се дутастерид ресорбује преко коже, потребно је
избјегавати контакт са оштећеним капсулама. Потребно је одмах опрати
сапуном и водом контактну површину коже уколико дође до контакта са
оштећеном капсулом (погледати дио 4.4).
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Lestedon^(®), 0.5 mg, капсула, мека: 2030/20/946 - 2326
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Lestedon^(®), 0.5 mg, капсула, мека: 29.09.2020. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Септембар, 2020. године
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
Lestedon^(®), 0.5 mg, капсула, мека
ИНН: дутастерид
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Једна капсула, мека садржи 0.5 mg дутастерида.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством:
Свака капсула садржи сојин лецитин (може садржати сојино уље).
Свака капсула садржи пропилен гликол.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Капсула, мека.
Lestedon^(®) капсуле су дугуљасте меке желатинске капсуле (приближних
димензија 16.5 мм х 6.5 мм) свијетло жуте боје, пуњене провидном
течношћу.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Терапија умјерених до тешких симптома бенигне хиперплазије простате
(БХП).
Смањење ризика од настанка акутне уринарне ретенције (АУР) и хируршке
интервенције код пацијената са умјереним до тешким симптомима БХП.
За информације о ефектима терапије и популационим групама пацијената
које су биле укључене у клиничка испитивања, погледати дио 5.1.
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозирање
Лијек Lestedon^(®) може да се употребљава као монотерапија или у
комбинацији са алфа-блокатором тамсулосином (0,4 mg) (погледати дјелове:
4.4, 4.8 и 5.1).
Одрасли (укључујући старије пацијенте)
Препоручена доза лијека Lestedon^(®) је једна капсула (0,5 mg) дневно,
примијењена оралним путем.
Иако се у раном стадијуму терапије може уочити побољшање, може бити
потребно и до 6 мјесеци до постизања одговарајућег терапијског одговора.
Није неопходно прилагођавање дозе код старијих пацијената.
Оштећење функције бубрега
Није испитан ефекат оштећења функције бубрега на фармакокинетику
дутастерида. Није потребно прилагођавање дозе код пацијената са
оштећењем функције бубрега (погледати дио 5.2).
Оштећење функције јетре
Није испитан ефекат оштећења функције јетре на фармакокинетику
дутастерида, стога је неопходан опрез при примјени лијека код пацијената
са благим до умјереним оштећењем функције јетре (погледати дјелове: 4.4
и 5.2). Код пацијената са тешким оштећењем функције јетре, примјена
дутастерида је контраиндикована (погледати дио 4.3).
Педијатријска популација
Лијек Lestedon^(®) је контраиндикован код дјеце и код адолесцената
(погледати дјелове: 4.3 и 4.6).
Начин примјене
За оралну употребу.
Капсулу треба прогутати цијелу, не жвакати је и не отварати, с обзиром
на то да садржај капсуле може изазвати иритацију орофарингеалне мукозе.
Капсуле се могу примијенити уз оброк или независно од оброка.
4.3. Контраиндикације
Примјена лијека Lestedon^(®) је контраиндикована код:
- жена, дјеце и адолесцената (погледати дио 4.6);
- пацијената који су преосјетљиви на: дутастерид, друге инхибиторе
5-алфа редуктазе, соју, кикирики или на било коју од помоћних супстанци
наведених у дијелу 6.1;
- пацијената са тешким оштећењем функције јетре.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Узимајући у обзир потенцијално повишен ризик од појаве нежељених
дејстава (укључујући појаву срчане инсуфицијенције), примјена
комбиноване терапије треба да буде прописана након пажљиве процјене
користи и ризика примјене, као и након разматрања примјене алтернативних
терапијских могућности, укључујући монотерапију (погледати дио 4.2).
Карцином простате и тумори високог степена малигнитета
У REDUCE студији (четворогодишња, мултицентрична, рандомизована,
двоструко слијепа, плацебо контролисана студија) испитиван је ефекат
дутастерида у дози од 0,5 mg дневно код пацијената са високим ризиком од
карцинома простате (укључујући мушкарце узраста од 50 до 75 година са
PSA нивоима од 2,5 до 10 ng/ml и негативном биопсијом простате 6 мјесеци
прије укључивања у студију) у поређењу са плацебом. Резултати ове
студије су открили већу инциденцу појаве карцинома простате 8-10 степена
Gleason скале код мушкараца који су на терапији дутастеридом (n=29,
0,9%) у поређењу са плацебом (n=19, 0,6%). Однос између дутастерида и
Gleason 8-10 карцинома простате није јасан. Потребно је редовно
прегледати пацијенте мушког пола који узимају терапију дутастеридом, у
циљу процјене ризика од појаве карцинома простате (погледати дио 5.1).
Простата специфичан антиген (PSA)
Концентрација простата специфичног антигена (PSA) у серуму је важан
фактор у откривању карцинома простате. Примјена дутастерида, након 6
мјесеци терапије, доводи до смањења нивоа PSA у серуму мушкараца за
приближно 50%.
Неопходно је да пацијенти који примјењују терапију дутастеридом имају
нову почетну вриједност PSA установљену након 6 мјесеци од примјене
терапије дутастерида. Након наведеног периода, препоручује се редовно
праћење вриједности PSA. Свако потврђено повећање PSA од најниже
вриједности у току примјене терапије дутастеридом може указати на
постојање карцинома простате или неадекватног одговора пацијента на
терапију дутастеридом и стога мора бити пажљиво процијењено, чак и
уколико су наведене вриједности у оквиру уобичајеног опсега вриједности
за мушкарце који не узимају инхибиторе 5α-редуктазе (погледати дио 5.1).
Приликом интерпретације PSA вриједности код пацијената који су на
терапији дутастеридом, потребно је захтијевати претходну PSA вриједност
у циљу поређења.
Након што је одређена нова почетна PSA вриједност, терапија дутастеридом
не утиче на примјену PSA као теста који може бити од помоћи у
дијагностиковању карцинома простате.
Ниво укупног PSA у серуму се враћа на основну вриједност најдуже 6
мјесеци након прекида терапије. Однос слободног и укупног PSA остаје
непромијењен чак и под утицајем дутастерида. Уколико се љекари одлуче за
коришћење процента слободног PSA као параметра при откривању карцинома
простате код мушкараца подвргнутих терапији дутастеридом, није неопходно
прилагођавање вриједности.
Прије почетка терапије лијеком Lestedon^(®) неопходан је дигитални
ректални преглед пацијента, као и други прегледи у циљу дијагностике
карцинома простате, уз периодично понављање наведених прегледа.
Кардиоваскуларна нежељена дејства
У два четворогодишња клиничка испитивања, инциденца појаве срчане
инсуфицијенције (скуп пријављених догађаја, примарно срчане
инсуфицијенције и конгестивне срчане инсуфицијенције) била је маргинално
већа у групи испитаника код којих је примјењивана комбинована терапија
дутастерида и неког од алфа-блокатора, примарно тамсулосина, у односу на
групу испитаника код којих није примјењивана комбинована терапија.
Међутим, инциденца појаве срчане инсуфицијенције у овим испитивањима је
била нижа у свим активно третираним групама у поређењу са плацебо
групом, и остали доступни подаци за дутастерид или алфа блокаторе не
подржавају закључак о повећаним кардиоваскуларним ризицима (погледати
дио 5.1).
Неоплазија дојки
Постоје ријетки извештаји о појави карцинома дојке код мушкараца који су
примјењивали дутастерид у току клиничких испитивања и у току
постмаркетиншког праћења. Међутим, епидемиолошке студије нијесу показале
повећање ризика од развоја карцинома дојки код мушкараца повезано са
употребом инхибиторима 5–алфа редуктазе (погледати дио 5.1). Неопходно
је да љекари упозоре пацијенте да одмах пријаве било какве измјене у
ткиву дојке, као што су квржице или појаве исцједка из брадавице.
Оштећења капсула
С обзиром на то да се дутастерид ресорбује преко коже, жене, дјеца и
адолесценти треба да избјегавају контакт са оштећеним капсулама
(погледати дио 4.6). Уколико дође до контакта са оштећеним капсулама,
потребно је одмах опрати сапуном и водом дио коже који је био у контакту
са садржајем капсуле.
Оштећење функције јетре
Није испитана примјена дутастерида код пацијената са обољењем јетре.
Дутастерид треба примјењивати са опрезом код пацијената са благим до
умјереним оштећењем функције јетре (погледати дјелове: 4.2, 4.3 и 5.2).
Лијек Lestedon^(®) садржи пропилен гликол
Овај лијек садржи 103 mg пропилен гликола у свакој капсули.
Лијек Lestedon^(®) садржи сојин лецитин
Овај лијек садржи сојин лецитин, који може садржати сојино уље. Уколико
сте алергични на кикирики или соју, не смијете користити лијек
Lestedon^(®).
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
За информације о смањењу нивоа PSA у серуму у току терапије дутастеридом
и смјерницама за откривање карцинома простате, погледати дио 4.4.
Утицај других љекова на фармакокинетику дутастерида
Истовремена примјена са CYP3A4 и/или P-гликопротеин инхибиторима:
Дутастерид се углавном елиминише путем метаболизма. In vitro испитивања
показују да је метаболизам дутастерида катализован са CYP3A4 и CYP3A5.
Нијесу спроведена формална испитивања интеракције са моћним CYP3A4
инхибиторима. Ипак, у популационој фармакокинетичкој студији,
концентрације дутастерида у серуму биле су у просјеку 1,6 до 1,8 пута
веће код малог броја пацијената који су истовремено лијечени верапамилом
или дилтиаземом (умјерени инхибитори CYP3A4 и инхибитори
P-гликопротеина) у поређењу са осталим пацијентима.
Дуготрајна, истовремена примјена дутастерида са љековима који су снажни
инхибитори ензима CYP3A4 (као што су: ритонавир, индинавир, нефазодон,
итраконазол, кетоконазол који се примјењују оралним путем) може повећати
концентрацију дутастерида у серуму. Даља инхибиција 5-алфа редуктазе при
продуженој изложености дутастериду није вјероватна. Међутим, уколико
дође до појаве нежељених дејстава, потребно је размотрити могућност
смањења учесталости дозирања дутастерида. У случају ензимске инхибиције,
дуго полувријеме елиминације може се додатно продужити и може бити
потребно више од 6 мјесеци истовремене терапије до поновног постизања
стања динамичке равнотеже.
Примјена 12 g холестирамина један сат након примјене појединачне дозе
дутастерида од 5 mg не утиче на фармакокинетику дутастерида.
Утицај дутастерида на фармакокинетику других љекова
Дутастерид нема утицај на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Из
наведеног се може закључити да дутастерид не инхибира/индукује CYP2C9
нити транспортер P-гликопротеин. Студије интеракције in vitro указују да
дутастерид не инхибира ензиме: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 или
CYP3A4.
У малом испитивању на здравим мушкарцима (N=24) у трајању од двије
недјеље, није примијећен утицај дутастерида (0,5 mg) на фармакокинетику
тамсулосина или теразосина. У наведеном испитивању нијесу примијећене
фармакодинамске интеракције.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Примјена лијека Lestedon^(®) је контраиндикована код жена.
Трудноћа
Као и други инхибитори 5-алфа редуктазе, дутастерид инхибира конверзију
тестостерона у дихидротестостерон и може, уколико га примијени жена која
носи фетус мушког пола, спријечити развој спољашњих гениталија фетуса
(погледати дио 4.4). Пронађене су мале количине дутастерида у сперми
пацијената који примјењују 0,5 mg дутастерида дневно. Није познато да ли
ће доћи до појаве нежељених дејстава на фетус мушког пола уколико је
мајка изложена сперми пацијента који је на терапији дутастеридом (ризик
је највећи током првих 16 недјеља трудноће).
Као и код свих инхибитора 5-алфа редуктазе, уколико је партнерка
пацијента који је на терапији дутастеридом у другом стању или постоји
могућност да је у другом стању, препоручује се употреба кондома у циљу
спрјечавања контакта партнерке са спермом пацијента.
За информације о претклиничким подацима, погледати дио 5.3.
Дојење
Није познато да ли се дутастерид излучује у мајчино млијеко.
Плодност
Постоје извјештаји о утицају дутастерида на карактеристике сперме
(смањење броја сперматозоида, запремине сперме и покретљивости
сперматозоида) код здравих мушкараца (погледати дио 5.1). Не може се
искључити могућност смањења плодности код мушкараца.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
На основу фармакодинамичких својстава дутастерида, не очекује се да
терапија дутастеридом утиче на способност управљања возилима или
руковање машинама.
4.8. Нежељена дејства
Примјена дутастерида као монотерапија
Код приближно 19% од укупно 2167 пацијената који су узимали дутастерид
унутар периода од двије године у фази III плацебо-контролисаних
клиничких испитивања, током прве године терапије дошло је до појаве
нежељених дејстава. Већина нежељених догађаја јавила се на
репродуктивном систему и била су блага до умјерена. Није дошло до
промјене профила нежељених догађаја током наредне 2 године у оквиру
продужених отворених клиничких испитивања.
У доље наведеној табели дата су нежељена дејства добијена из
контролисаних клиничких испитивања и постмаркетиншког праћења. Наведени
нежељени догађаји, добијени из клиничких испитивања на основу процјене
испитивача у вези са употребом лијека (са инциденцом већом или једнаком
1%), јављали су се са већом инциденцом код пацијената који су били на
терапији дутастеридом у односу на плацебо током прве године терапије.
Нежељени догађаји током постмаркетиншког праћења добијени су из
добровољних постмаркетиншких извјештаја; стога је права инциденца
непозната.
Веома често (≥1/10), често (≥1/100 до <1/10), повремено (≥1/1000 до
<1/100), ријетко (≥1/10000 до <1/1000), веома ријетко (<1/10000) и
непознато (учесталост се не може процијенити на основу доступних
података).
+:----------------:+:------------------:+:--------------:+:--------------:+
| Класа система | Нежељена дејства | Инциденца на основу података |
| органа | | добијених из клиничких |
| | | испитивања |
| | +----------------+----------------+
| | | Инциденца | Инциденца |
| | | током 1. | током 2. |
| | | године | године |
| | | терапије | терапије |
| | | (n=2167) | (n=1744) |
+------------------+--------------------+----------------+----------------+
| Поремећаји | Импотенција* | 6.0% | 1.7% |
| | | | |
| репродуктивног | | | |
| система и дојки | | | |
| +--------------------+----------------+----------------+
| | Измијењен (смањен) | 3.7% | 0.6% |
| | либидо* | | |
| +--------------------+----------------+----------------+
| | Поремећаји | 1.8% | 0.5% |
| | ејакулације*^ | | |
| +--------------------+----------------+----------------+
| | Поремећаји дојки⁺ | 1.3% | 1.3% |
+------------------+--------------------+----------------+----------------+
| Поремећаји | Алергијске | Инциденца процијењена на основу |
| имуног система | реакције | постмаркетиншких података |
| | укључујући осип, | |
| | пруритус, | |
| | уртикарију, | |
| | локализовани едем | |
| | и ангиоедем | |
| | +---------------------------------+
| | | Непозната |
+------------------+--------------------+---------------------------------+
| Психијатријски | Депресија | Непозната |
| поремећаји | | |
+------------------+--------------------+---------------------------------+
| Поремећаји коже | Алопеција | Повремена |
| и поткожног | (примарно смањење | |
| ткива | маљавости тијела), | |
| | хипертрихоза | |
+------------------+--------------------+---------------------------------+
| Поремећаји | Бол и отицање | Непозната |
| | тестиса | |
| репродуктивног | | |
| система и дојки | | |
+------------------+--------------------+---------------------------------+
* Наведени нежељени догађаји у вези са сексуалном функцијом повезани су
са примјеном дутастерида (укључујући монотерапију и комбинацију са
тамсулосином). Они могу бити присутни и након престанка терапије. Утицај
дутастерида на њихово трајање није познат.
^ Укључује смањење волумена сперме
⁺ Укључује осјетљивост дојки и увећање дојки
Примјена дутастерида у комбинованој терапији са алфа-блокатором
тамсулосином
Подаци добијени из четворогодишњег клиничког испитивања CombAT, у ком је
поређена примјена 0.5 mg дутастерида (n=1623) и 0.4 mg тамсулосина
(n=1611) једном дневно као монотерапија и у комбинованој терапији
(n=1610), показали су да је инциденца нежељених догађаја, пријављених на
основу процјене испитивача у вези са употребом лијека, током прве,
друге, треће и четврте године терапије респективно износила 22%, 6%, 4%
и 2% за комбиновану дутастерид/тамсулосин терапију, 15%, 6%, 3% и 2% за
монотерапију дутастеридом и 13%, 5%, 2% и 2% за монотерапију
тамсулосином. Већа инциденца нежељених догађаја у групи у којој је
примијењена комбинована терапија током прве године терапије, била је
посљедица веће инциденце репродуктивних поремећаја, углавном поремећаја
ејакулације, који су примијећени у овој групи.
Током прве године CombАТ клиничког испитивања, на основу процјене
испитивача, пријављени су доље наведени нежељени догађаји у вези са
употребом лијека, са инциденцом већом или једнаком 1%; инциденца појаве
наведених догађаја у току примјене терапије у периоду од 4 године,
приказана је у доље наведеној табели:
+----------------+--------------------+:----------:+:----------:+:----------:+:----------:+
| Класа система | Нежељено дејство | Инциденца током периода терапије |
| органа | | |
| | +------------+------------+------------+------------+
| | | 1. година | 2. година | 3. година | 4. година |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Комбинација^(a) | (n=1610) | (n=1428) | (n=1283) | (n=1200) |
| | (n) | | | | |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Дутастерид | (n=1623) | (n=1464) | (n=1325) | (n=1200) |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Тамсулосин | (n=1611) | (n=1468) | (n=1281) | (n=1112) |
+----------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| Поремећаји | Вртоглавица | 1.4% | 0.1% | <0.1% | 0.2% |
| нервног | | | | | |
| система | Комбинација^(a) | 0.7% | 0.1% | <0.1% | <0.1% |
| | | | | | |
| | Дутастерид | 1.3% | 0.4% | <0.1% | 0% |
| | | | | | |
| | Тамсулосин | | | | |
+----------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| Кардиолошки | Срчана | 0.2% | 0.4% | 0.2% | 0.2% |
| поремећаји | инсуфицијенција | | | | |
| | | <0.1% | 0.1% | <0.1% | 0% |
| | (скуп пријављених | | | | |
| | догађаја^(b)) | 0.1% | <0.1% | 0.4% | 0.2% |
| | | | | | |
| | Комбинација^(a) | | | | |
| | | | | | |
| | Дутастерид | | | | |
| | | | | | |
| | Тамсулосин | | | | |
+----------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
| Поремећаји | Импотенција^(c) | | | | |
| репродуктивног | | | | | |
| система и | | | | | |
| дојки | | | | | |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Комбинација^(a) | 6.3% | 1.8% | 0.9% | 0.4% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Дутастерид | 5.1% | 1.6% | 0.6% | 0.3% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Тамсулосин | 3.3% | 1.0% | 0.6% | 1.1% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Измијењен (смањен) | | | | |
| | либидо^(c) | | | | |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Комбинација^(a) | 5.3% | 0.8% | 0.2% | 0% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Дутастерид | 3.8% | 1.0% | 0.2% | 0% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Тамсулосин | 2.5% | 0.7% | 0.2% | <0.1% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Поремећаји | | | | |
| | ејакулације^(c,)^ | | | | |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Комбинација^(a) | 9.0% | 1.0% | 0.5% | <0.1% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Дутастерид | 1.5% | 0.5% | 0.2% | 0.3% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Тамсулосин | 2.7% | 0.5% | 0.2% | 0.3% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Поремећаји | | | | |
| | дојки^(d) | | | | |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Комбинација^(a) | 2.1% | 0.8% | 0.9% | 0.6% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Дутастерид | 1.7% | 1.2% | 0.5% | 0.7% |
| +--------------------+------------+------------+------------+------------+
| | Тамсулосин | 0.8% | 0.4% | 0.2% | 0% |
+----------------+--------------------+------------+------------+------------+------------+
^(a)Комбинација = дутастерид 0.5 mg једном дневно плус тамсулосин 0.4 mg
једном дневно
^(b)Срчана инсуфицијенција је скуп пријављених догађаја који обухвата
конгестивну срчану инсуфицијенцију, срчану инсуфицијенцију,
инсуфицијенцију лијеве коморе, акутну срчану инсуфицијенцију, кардиогени
шок, акутну инсуфицијенцију лијеве коморе, инсуфицијенцију десне коморе,
акутну инсуфицијенцију десне коморе, инсуфицијенцију коморе,
кардиопулмонарну инсуфицијенцију, конгестивну кардиомиопатију.
^(c)Наведени нежељени догађаји у вези са сексуалном функцијом су
повезани са примjеном дутастерида (укључујући монотерапију и комбинацију
са тамсулосином). Они могу бити присутни и након престанка терапије.
Утицај дутастерида на њихово трајање није познат.
^(d)Укључује осjетљивост дојки и увећање дојки
^укључује смањење волумена сперме
Остали подаци
У оквиру REDUCЕ клиничког испитивања, показана је већа инциденца
карцинома простате Gleason-ове скале 8-10 у групи пацијената мушког пола
који су били на терапији дутастеридом у односу на групу којој је
примијењен плацебо (погледати дјелове 4.4. и 5.1). Није утврђено да ли
постоји утицај дутастерида на смањење волумена простате или су фактори
повезани са клиничким испитивањем утицали на резултате наведене студије.
Постоје извјештаји о појави карцинома дојки код мушкараца забиљежених у
току клиничких испитивања и постмаркетиншког праћења (погледати дио
4.4).
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Агенцији за љекове и медицинска средства
Црне Горе (CALIMS):
Агенција за љекове и медицинска средства Црне Горе
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
фаx:+382 (0) 20 310 581
www.calims.mе
nezeljenadejstva@calims.mе
путем ИС здравствене заштите
4.9. Предозирање
У испитивањима на добровољцима са дутастеридом, појединачне дневне дозе
дутастерида до 40 mg/дневно (80 пута више од терапијске дозе)
примjењиване су 7 дана без значајног утицаја на безбjедност пацијената.
У клиничким испитивањима, дозе од 5 mg дневно примjењиване су код
испитаника унутар периода од 6 мjесеци без појаве додатних нежељених
дејстава, у односу на нежељена дејства уочена након примjене терапијских
доза од 0,5 mg. Не постоји специфични антидот за дутастерид, стога при
сумњи на предозирање треба примиjенити одговарајућу симптоматску и
супортивну терапију.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Инхибитори тестостерон 5-алфа редуктазе
АТЦ код: G04CB02
Дутастерид редукује ниво циркулишућег дихидротестостерона (DHT)
инхибицијом типа 1 и типа 2 изоензима 5-алфа- редуктазе, који су
одговорни за конверзију тестостерона у DHT.
Примjена дутастерида као монотерапија
Утицај на DHT/тестостерон:
Утицај дневне дозе дутастерида на смањење нивоа DHT је дозно зависан и
може се примиjетити унутар периода од 1 до 2 недjеље (смањење износи
85%, односно 90%).
Код пацијената са БХП лијечених дутастеридом у дози од 0,5 mg/дневно,
средње смањење нивоа DHT у серуму износило је 94% у 1. години и 93% у 2.
години, док је средње повећање нивоа тестостерона у серуму износило 19%
у 1. и 2. години.
Утицај на волумен простате:
Запажено је значајно смањење волумена простате већ мjесец дана након
почетка терапије, и смањивање се наставило током 24 мjесеца (p<0,001).
Примjена дутастерида је довела до просјечног смањења волумена простате
од 23,6% (са почетних 54,9 ml на 42,1 ml) у 12. мјесецу, у поређењу са
просјечним смањењем од 0,5% (са 54,0 ml на 53,7 ml) у плацебо групи.
Забиљежено је и значајно (p<0,001) смањење волумена прелазне зоне
простате од 17,8% (са почетних 26,8 ml на 21,4 ml) у групи у којој је
примијењен дутастерид почевши од 1. мјесеца након почетка терапије,
током наредна 24 мјесеца, у поређењу са просјечним повећањем од 7,9% (са
почетних 26,8 ml на 27,5 ml) у плацебо групи у 12. мјесецу. Тренд
смањења волумена простате, који је уочен током прве 2 године
двоструко-слијепог терапијског режима, настављен је током додатне 2
године продужених отворених клиничких испитивања. Смањење волумена
простате доводи до побољшања симптома и смањења ризика за настанак АУР и
хируршке интервенције повезане са БХП.
Клиничка ефикасност и безбједност
Примjена дутастерида у дози од 0,5 mg дневно или плацеба испитана је код
4325 мушких испитаника са умjереним до тешким симптомима БХП, волумена
простате ≥30 ml и PSA вриједностима опсега између 1,5 и 10 ng/ml током
три примарна двогодишња мултицентрична, мултинационална,
плацебо-контролисана, двоструко-слијепа клиничка испитивања ефикасности.
Истраживања су настављена у виду продужених отворених клиничких
испитивања до периода од 4 године. Сви пацијенти, и даље укључени у
истраживање, добијали су исту дозу од 0,5 mg дутастерида. 37% иницијално
плацебо-рандомизованих пацијената и 40% дутастерид-рандомизованих
пацијената остало је у испитивању у четвртој години. Већина (71%) од
2340 испитаника у продуженом отвореном клиничком испитивању, учествовала
је до краја додатног двогодишњег отвореног терапијског третмана.
Најважнији параметри клиничке ефикасности били су Индекс симптома
Америчке уролошке асоцијације (AUA-SI), максимални уринарни проток
(Qmax) и инциденца акутне уринарне ретенције и хируршке интервенције у
вези са БХП.
AUA-SI је упитник који се састоји из седам дјелова, о симптомима
повезаним са БХП са максималним резултатом од 35. На почетку испитивања,
просјечни резултат износио је приближно 17. Након шест мјесеци, годину
дана и двије године терапије, плацебо група имала је просјечно побољшање
од 2,5; 2,5 и 2,3 поена респективно, док је побољшање у групи код које
је примијењен дутастерид износило 3,2; 3,8 и 4,5 поена респективно.
Разлике између група биле су статистички значајне. Побољшање у
резултатима AUA-SI које је уочено током прве 2 године двоструко-слијепог
терапијског третмана се одржавало током додатне 2 године продужених
отворених клиничких испитивања.
Qmax (максимални уринарни проток)
Просјечна почетна вриједност Qmax током испитивања је износила приближно
10 ml/s (нормални Qmax≥15 ml/s). Након годину дана, односно двије године
терапије, проток у плацебо групи се побољшао за 0,8 и 0,9 ml/s
респективно, и за 1,7 и 2,0 ml/s у групи код које је примијењен
дутастерид. Разлика између група је била статистички значајна током
периода између 1. и 24. мјесеца. Пораст максималне брзине уринарног
протока уочен током прве двије године двоструко-слијепог терапијског
режима, одржаван је током додатне 2 године продужених отворених
клиничких испитивања.
Акутна уринарна ретенција и хируршка интервенција
Након двије године терапије, инциденца АУР износила је 4,2% у плацебо
групи, у односу на 1,8% у групи која је добијала дутастерид (смањење
ризика од 57%). Наведена разлика је статистички значајна и подразумијева
да 42 пацијента (95% CI 30-73) треба да буде подвргнуто двогодишњој
терапији, како би се избјегао један случај АУР.
Инциденца хируршких интервенција повезаних са БХП након двије године
износила је 4,1% у плацебо групи и 2,2% у групи која је добијала
дутастерид (смањење ризика од 48%). Наведена разлика је статистички
значајна и подразумијева да 51 пацијент (95% CI 33-109) треба да буде
подвргнут двогодишњој терапији, како би се избјегла једна хируршка
интервенција.
Густина косе
Ефекат дутастерида на густину косе није формално испитиван током студије
фазе III, међутим, инхибитори 5-алфа редуктазе могу смањити опадање косе
и индуковати раст косе код испитаника са мушким типом губитка косе
(мушка андрогена алопеција).
Функција тиреоидне жлијезде
Функција тиреоидне жлијезде праћена је током једногодишњег испитивања,
код здравих мушкараца. На крају једногодишње терапије, нивои слободног
тироксина били су стабилни при терапији дутастеридом, али су нивои TSH
били благо повишени (за 0,4 МCIU/ml) у поређењу са плацебом. Међутим,
иако су нивои TSH били промјенљиви, средње вриједности ТSH (1,4 – 1,9
МCIU/ml) остале су у оквиру нормалних вриједности (0,5 – 5/6 МCIU/ml),
нивои слободног тироксина остали су стабилни унутар граница нормалних
вриједности и били су слични за плацебо и дутастерид терапијску групу.
Промјене TSH нијесу биле клинички значајне. Ни у једном клиничком
испитивању није доказано да дутастерид неповољно утиче на тиреоидну
функцију.
Неоплазија дојки
У двогодишњим клиничким испитивањима, у оквиру којих је изложеност
дутастериду била 3374 пацијент-године, као и у вријеме регистрације у
двогодишњем продуженом отвореном клиничком испитивању, забиљежена су 2
случаја карцинома дојки код пацијената лијечених дутастеридом и 1 случај
код пацијента који је примао плацебо. У четворогодишњим CombАТ и REDUCЕ
клиничким испитивањима у оквиру којих је изложеност дутастериду била
17489 пацијент-година, а изложеност комбинацији дутастерида и
тамсулосина 5027 пацијент-година, није била забиљежена појава карцинома
дојки код мушкараца ни у једној од наведених група.
Двије епидемиолошке студије, гдје су праћене контроле случаја, једна
извођена у САД (n=339 случаја карцинома дојки и n=6780 контола) и друга
у УК (n=398 случаја карцинома дојки и n=3930 контрола) здравственој бази
података, нијесу показале повећање ризика развоја карцинома дојки код
мушкараца приликом примјене инхибитора 5-алфа редуктаза (погледати дио
4.4). Резултати прве студије нијесу идентификовали позитивну повезаност
за карцином дојки код мушкараца (релативни ризик за ≥ 1 године употребе
прије дијагнозе карцинома дојке у поређењу са <1 година употребе: 0,70:
95% СI 0,34, 1,45). У другој студији, процијењен однос шанси за развој
карцинома дојке који је повезан са употребом инхибитора 5-алфа редуктазе
у поређењу са случајевима гдје није било употребе инхибитора 5-алфа
редуктазе је 1,08: 95% CI 0,62, 1,87.
Није утврђена узрочна веза између појаве карцинома дојки код мушкараца и
дуготрајне употребе дутастерида.
Утицај на плодност код мушкараца:
Утицај 0,5 mg/дневно дутастерида на карактеристике сјемене течности,
испитиван је код здравих испитаника узраста од 18 до 52 године (n=27
дутастерид, n=23 плацебо) током 52 недјеље терапије и 24 недјеље
пост-терапијског праћења. У 52. недјељи испитивања, у групи која је
примала дутастерид, просјечни проценат редукције укупног броја
сперматозоида у односу на почетне вриједности, запремине сперме и
покретљивости сперматозоида износио је 23%, 26% и 18%, респективно,
након усклађивања са промјенама у плацебо групи у односу на почетне
вриједности. Није било промјена у концентрацији и морфологији сперме.
Након 24 недјеље праћења, средњи проценат промјене укупног броја
сперматозоида у групи којој је примијењен дутастерид остао је 23% нижи
од почетне вриједности. Средње вриједности свих параметара, у свим
временским тачкама остале су унутар очекиваних вриједности и нијесу
достигле унапријед одређени критеријум за клинички значајну промјену
(30%). Код два испитаника у дутастерид групи је у 52. недјељи дошло до
смањења броја сперматозоида више од 90% у односу на почетну вриједност,
уз дјелимични опоравак током 24 недјеље праћења. Не може се искључити
могућност смањења плодности мушкараца.
Примјена дутастерида у комбинованој терапији са алфа-блокатором
тамсулосином
У мултицентричном, мултинационалном, рандомизованом двоструко-слијепом
клиничком испитивању на паралелним групама (CombАТ испитивање),
процијењена је примјена дутастерида у дози од 0,5 mg/дневно (n=1623),
тамсулосина у дози од 0,4 mg/дневно (n=1611) или комбинована примјена
дутастерида 0,5 mg и тамсулосина 0,4 mg (n=1610) код мушких испитаника
са умјереним до тешким симптомима БХП, волумена простате ≥30 ml и
вриједности PSA у распону од 1,5 – 10 ng/ml. Приближно 53% испитаника
претходно је било изложено дејству инхибитора 5-алфа редуктазе или
терапији алфа-блокаторима. Примарни параметар праћења ефикасности током
прве 2 године терапије била је промјена вриједности Интернационалног
простата симптом скора (IPSS), стандардизовани упитник од 8 дјелова,
заснован на AUA-SI, са додатним питањима која се односе на квалитет
живота. Секундарни параметар праћења ефикасности током прве двије године
терапије укључивао је вриједности максималног уринарног протока (Qmax) и
волумена простате. Комбинована терапија је постигла статистичку
значајност за IPSS у 3. мјесецу у поређењу са дутастеридом, и у 9.
мјесецу у поређењу са тамсулосином. Комбинација је показала значајне
вриједности за Qmax, у 6. мјесецу у поређењу са дутастеридом и у
поређењу са тамсулосином.
Примарни параметар праћења ефикасности терапије у трајању од 4 године,
било је вријеме до прве појаве АУР или хируршке интервенције повезане са
БХП. Након терапије у трајању од 4 године, примјена комбиноване терапије
је статистички значајно смањила ризик од АУР или хируршке интервенције
повезане са БХП (65,8% смањење ризика p<0,001 [ 95% CI 54,7% до 74,1%])
у односу на монотерапију тамсулосином. Инциденца АУР или хируршке
интервенције повезане са БХП након клиничког испитивања у трајању од 4
године била је 4,2% код комбиноване терапије и 11,9% код примјене
тамсулосина (p<0,001). У поређењу са примјеном дутастерида у
монотерапији, комбинована терапија је смањила ризик од АУР или хируршке
интервенције повезане са БХП за 19,6% (p=0,18 [95% CI -10,9% до 41,7%]).
Инциденца АУР или хируршка интервенција повезана са БХП након клиничког
испитивања у трајању од 4 године, била је 4,2% за комбиновану терапију и
5,2% за дутастерид.
Секундарни параметри праћења ефикасности након терапије у трајању од 4
године подразумијевају: вријеме клиничке прогресије (дефинисане као
комбинација параметара: погоршање IPSS за ≥4 поена, појава АУР повезана
са БХП, инконтиненција, инфекција уринарног тракта (IUT) и ренална
инсуфицијенција), промјену IPSS, максимални уринарни проток (Qmax) и
волумен простате. Резултати након примјене терапије унутар периодa од 4
године наведени су у табели у даљем тексту:
+:-------------+:--------------------------+:------------+:-----------+:-----------+
| Параметар | Временска одредница | Комбинација | Дутастерид | Тамсулосин |
+--------------+---------------------------+-------------+------------+------------+
| АУР или | Инциденца у 48. мјесецу | 4,2 | 5,2 | 11,9а |
| хируршка | | | | |
| интервенција | | | | |
| повезана са | | | | |
| БХП (%) | | | | |
+--------------+---------------------------+-------------+------------+------------+
| Клиничка | 48. мјесец | 12,6 | 17,8b | 21,5а |
| прогресија* | | | | |
| (%) | | | | |
+--------------+---------------------------+-------------+------------+------------+
| IPSS | [почетнa вриједност] | [16,6] | [16,4] | [16,4] |
| (јединице) | | | | |
| | 48. мјесец (промјена у | -6,3 | -5,3 b | -3,8а |
| | односу на почетну | | | |
| | вриједност) | | | |
+--------------+---------------------------+-------------+------------+------------+
| Qmax (ml/s) | [почетна вриједност](mL) | [10,9] | [10,6] | [10,7] |
| | | | | |
| | 48. мјесец (% промјена у | 2,4 | 2,0 | 0,7а |
| | односу на почетну | | | |
| | вриједност) | | | |
+--------------+---------------------------+-------------+------------+------------+
| Волумен | [почетна вриједност] | [54,7] | [54,6] | [55,8] |
| простате | | | | |
| (ml) | 48. мјесец (% промјена у | -27,3 | -28,0 | +4,6а |
| | односу на почетну | | | |
| | вриједност) | | | |
+--------------+---------------------------+-------------+------------+------------+
| Волумен | [почетна вриједност] | [27,7] | [30,3] | [30,5] |
| прелазне | | | | |
| зоне | 48. мјесец (промјена у | -17,9 | -26,5 | 18,2а |
| простате | односу на почетну | | | |
| (ml)# | вриједност) | | | |
+--------------+---------------------------+-------------+------------+------------+
| Индекс БХП | [почетна вриједност] | [5,3] | [5,3] | [5,3] |
| утицаја | | | | |
| (BII) | 48. мјесец (промјена у | -2,2 | -1,8b | -1,2а |
| (јединице) | односу на почетну | | | |
| | вриједност) | | | |
+--------------+---------------------------+-------------+------------+------------+
| 8. питање | [почетна вриједност] | [3,6] | [3,6] | [3,6] |
| IPSS | | | | |
| (здравствено | 48. мјесец (промјена у | -1,5 | -1,3b | -1,1а |
| стање у вези | односу на почетну | | | |
| са БХП) | вриједност) | | | |
| (јединице) | | | | |
+--------------+---------------------------+-------------+------------+------------+
Основне вриједности су средње вриједности, и промјене у односу на
основне вриједности су прилагођене средњим вриједностима.
*Клиничка прогресија је дефинисана као скуп погоршањa IPSS за ≥4
јединице, АУР догађајa у вези са БХП, инконтиненцијe, инфекцијe
уринарног тракта (IUT) и реналнe инсуфицијенције.
#Мјерено на одређеним мјестима (13% рандомизованих испитаника)
a. Комбинована терапија постигла је статистичку значајност (p<0,001) у
поређењу са примјеном тамсулосина, у 48. мјесецу терапије
b. Комбинована терапија постигла је статистичку значајност (p<0,001) у
поређењу са примјеном дутастерида, у 48. мјесецу терапије
Кардиоваскуларна нежељена дејства
У оквиру четворогодишњег BPH клиничког испитивања примјене дутастерида у
комбинацији са тамсулосином код 4844 испитаника мушког пола (CombАТ
клиничко испитивање), инциденца пријављених догађаја срчане
инсуфицијенције у групи којој је примијењена комбинована терапија
(14/1610, 0,9%) била је већа него у групи којој је примијењена
монотерапија; дутастерид (4/1623, 0,2%) и тамсулосин (10/1611, 0,6%).
У оквиру другог четворогодишњег испитивања код 8231 испитаника мушког
пола узраста од 50 до 75 година, са претходно негативним налазом
биопсије на карцином простате и почетном PSA вриједношћу између 2,5
ng/ml и 10,0 ng/ml за особе мушког пола узраста између 50 и 60 година
или између 3 ng/ml и 10,0 ng/ml за особе мушког пола старијих од 60
година (REDUCE испитивање) забиљежена је већа инциденца пријављених
догађаја срчане инсуфицијенције код особа којима је примијењена терапија
дутастеридом у дози од 0,5 mg једном дневно (30/4105, 0,7%) у односу на
особе којима је примијењен плацебо (16/4126, 0,4%). Post-hoc анализа
наведеног испитивања показала је већу инциденцу пријављених догађаја
срчане инсуфицијенције код особа којима је примијењена терапија
дутастеридом уз истовремену примјену алфа блокатора (12/1152, 1,0%) у
односу на особе којима је примијењена терапија дутастеридом без примјене
алфа блокатора (18/2953, 0,6%), примијењен плацебо и алфа блокатор
(1/1399, <0,1%), или плацебо без примјене алфа блокатора (15/2727, 0,6%)
(погледати дио 4.4).
У мета анализи од 12 рандомизираних, плацебо или компаратор контолисаних
клиничких студија (n=18802) којa je процијенилa ризике од развоја
кардиоваскуларних нежељених догађаја приликом примјене дутастерида (у
поређењу са контролама), нијесу пронађена конзистентна статистички
значајна повећања ризика од срчане инсуфицијенције RR 1,05; 95% CI 0,71,
1,57), акутног инфаркта миокарда (RR 1,00; 95% CI 0,77, 1,30) или
можданог удара (RR 1,20; 95% CI 0,88, 1,64).
Карцином простате и тумори високог степена малигнитета
У оквиру четворогодишњег испитивања поређења примјене плацеба и
дутастерида код 8231 испитаника мушког пола узраста од 50 до 75 година,
са претходно негативним налазом биопсије на карцином простате и почетном
PSA вриједношћу између 2,5 ng/ml и 10,0 ng/ml за особе мушког пола
узраста између 50 и 60 година, или између 3 ng/ml и 10,0 ng/ml за особе
мушког пола старијих од 60 година (REDUCЕ испитивање), за 6706
испитаника добијени су подаци након биопсије простате (првенствено
предвиђене протоколом) и коришћени за одређивање Gleason-овог скора. У
наведеном испитивању, код 1517 испитаника дијагностификован је карцином
простате. Већина карцинома простате откривених биопсијом у обје
испитиване групе била је ниског степена малигнитета (Gleason 5-6, 70%)
Већа инциденца карцинома простате Gleason-ове скале 8-10 забиљежена је у
групи испитаника којима је примијењен дутастерид (n =29, 0,9%) у односу
на групу којој је примијењен плацебо (n =19, 0,6%) (p=0,15). У току прве
и друге године испитивања, број испитаника са карциномом простате
Gleason-ове скале 8-10 био је једнак у групи којој је примијењен
дутастерид (n=17, 0,5%) и групи којој је примијењен плацебо (n=18,
0,5%). У току треће и четврте године испитивања, већи број карцинома
простате Gleason-ове скале 8-10 забиљежен је у групи којој је примијењен
дутастерид (n=12, 0,5%) у односу на групу којој је примијењен плацебо
(n=1, <0,1%) (p=0,0035). Не постоје доступни подаци о утицају примјене
дутастерида након периода од 4 године код мушкараца са ризиком од
развоја карцинома простате. Проценат испитаника којима је
дијагностикован карцином простате Gleason-ове скале 8-10 био је
конзистентан у току периода испитивања (у току прве и друге, као и треће
и четврте године испитивања) у групи којој је примијењен дутастерид
(0,5% у сваком временском периоду испитивања), док је у групи којој је
примијењен плацебо, проценат испитаника којима је дијагностикован
карцином простате Gleason-ове скале 8-10 био нижи у току треће и четврте
године испитивања у односу на прву и другу годину (<0,1% у односу на
0,5% респективно) (погледати дио 4.4). Није било разлике у инциденци
појаве карцинома простате Gleason-ове скале 7-10 (p=0,81).
Додатно двогодишње праћење REDUCE студије није идентификовало ниједан
нови случај карцинома простате Gleason-ове скале 8-10.
У четворогодишњој BPH студији (CombАТ) у којој биопсија није била
предвиђена протоколом и све дијагнозе карцинома простате су биле
базиране на налазима претходно вршеним биопсијама, стопе карцинома
Gleason-ове скале 8-10 су биле (n=8, 0,5%) код пацијената које су
примали дутастерид, (n=11, 0,7%) код пацијената који су примали
тамсулосин, и (n =5, 0,3%) код пацијената који су примали комбиновану
терапију.
Четири различите епидемиолошке, популационо-базиране студије (од којих
се двије базирају на укупној популацији од 174895, једна на популацији
од 13892 и једна на популацији од 38058) показале су да употреба
инхибитора 5-алфа редуктазе није повезана са појавом већег степена
карцинома простате, нити уопште са карциномом простате или укупне
смртности.
Није утврђено да ли постоји узрочна повезаност примјене дутастерида и
појаве карцинома простате високог малигнитета.
Ефекти на сексуалну функцију:
Ефекти дутастерид-тамсулосин комбинације са фиксном дозом на сексуалну
функцију су испитивани у двоструко-слијепој, плацебо контролисаној
студији код сексуално активних мушкараца са BPH (n=243
дутастерид-тамсулосин комбинација, n=246 плацебо). Статистички значајно
(p<0,001), веће смањење (погоршање) скора упитника о мушком сексуалном
здрављу је забиљежено након 12 мјесеци у групи која прима комбинацију
дутастерид-тамсулосин. Смањење је углавном у вези са погоршањем у домену
ејакулације и укупним задовољством, не у домену ерекције. Ови ефекти
нијесу утицали на перцепцију учесника студије у групи са комбинацијом
дутастерид-тамсулосин, која је оцијењена са статистички значајно већим
задовољством током трајања студије, за разлику од плацебо групе
(p<0,05). У овој студији, сексуална нежељена дејства која су се јавила у
периоду од 12 мјесеци трајања терапије, скоро пола од њих се повукло у
периоду од 6 мјесеци након завршетка терапије.
Познато је да комбинација дутастерид-тамсулосин и монотерапија
дутастеридом могу да изазову нежељена дејства на сексуалну функцију
(погледати дио 4.8).
Као што је забиљежено у клиничким студијама, укључујући CombAT и REDUCE,
инциденца нежељених дејстава у вези са сексуалном функцијом смањује се
временом током континуиране терапије.
5.2. Фармакокинетички подаци
Ресорпција
Након примјене једне дозе дутастерида у појединачној дози од 0,5 mg
оралним путем, вријеме постизања максималне концентрације дутастерида у
серуму износи 1 до 3 сата. Апсолутна биолошка расположивост је приближно
60%. Храна не утиче на биолошку расположивост дутастерида.
Дистрибуција
Дутастерид има велики волумен дистрибуције (300 до 500 l) и у високом
проценту се везује за протеине плазме (>99,5%). У складу са дневним
дозирањем, концентрације дутастерида у серуму достижу 65% концентрације
у стању динамичке равнотеже након мјесец дана, а приближно 90% након три
мјесеца.
Концентрације у серуму у стању динамичке равнотеже (C_(ss)) од приближно
40 ng/ml, постижу се након 6 мјесеци примјене 0,5 mg дневно. Просјечно
издвајање дутастерида из серума у сперму износи 11,5%.
Биотрансформација
Дутастерид се интензивно метаболише in vivo. In vitro, цитохром P450 3А4
и 3А5 метаболишу дутастерид на три монохидроксилна метаболита и један
дихидроксилни метаболит.
Након оралне примјене дутастерида у дози од 0,5 mg/дневно до стања
равнотеже, путем фецеса се у непромијењеном облику излучује 1,0% до
15,4% (просјечно 5,4%) дутастерида. Остатак се излучује путем фецеса у
облику 4 велика метаболита који чине 39%, 21%, 7%, и 7% материјала
повезаног са лијеком, и 6 малих метаболита (мање од 5% сваки). У хуманом
урину су откривени трагови неизмијењеног дутастерида (мање од 0,1%
дозе).
Елиминација
Елиминација дутастерида је дозно зависна и могу се описати два паралелна
пута елиминације, један који се може сатурисати при клинички релевантним
концентрацијама, и други који се не може сатурисати.
При ниским серумским концентрацијама (мање од 3 ng/ml), дутастерид се
брзо елиминише, како путем елиминације која зависи од концентрације,
тако и путем независним од концентрације лијека. Након примјене
појединачних доза дутастерида од 5 mg или мање, долази до брзе
елиминације лијека и полувријеме елиминације лијека је кратко и износи 3
до 9 дана.
При примјени лијека у терапијским концентрацијама, након поновљеног
дозирања од 0,5 mg/дневно, доминира спорији, линеарни пут елиминације, и
полувријеме елиминације износи приближно 3 до 5 недјеља.
Старије особе
Фармакокинетика дутастерида испитивана је код 36 здравих, мушких
испитаника узраста између 24 и 87 година, након примјене појединачне
дозе од 5 mg дутастерида. Није примијећен значајан утицај старости
пацијента на изложеност дутастериду, али је полувријеме елиминације
дутастерида било краће код мушкараца млађих од 50 година. Није утврђена
статистичка значајност разлике полувремена елиминације лијека између
старосне групе 50 до 69 година, и групе са особама старијим од 70
година.
Оштећење функције бубрега
Није испитиван ефекат оштећења функције бубрега на фармакокинетику
дутастерида. Међутим, у хуманом урину, у стању равнотеже је пронађено
мање од 0,1% концентрације дозе од 0,5 mg дутастерида, па се не очекује
клинички значајно повећање концентрације дутастерида у плазми код
пацијената са оштећењем функције бубрега (погледати дио 4.2).
Оштећење функције јетре
Није испитиван ефекат оштећења функције јетре на фармакокинетику
дутастерида (погледати дио 4.3). Како се дутастерид углавном елиминише
метаболичким путем, очекује се да ће код наведених пацијената бити
повећан ниво дутастерида у плазми, а полувријеме елиминације дутастерида
продужено (погледати дјелове 4.2 и 4.4).
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Досадашња испитивања опште токсичности, генотоксичности и карциногености
нијесу указала на посебан ризик примјене код људи.
Студије репродуктивне токсичности спроведене на мужјацима пацова,
показале су смањење тежине простате и сјемених кесица, смањену секрецију
помоћних гениталних жлијезда и редукцију показатеља плодности (усљед
фармаколошког ефекта дутастерида). Није позната клиничка релевантност
наведених података.
Као и код примјене других инхибитора 5-алфа редуктазе, примијећена је
феминизација фетуса мушког пола код пацова и кунића након примјене
дутастерида током гестације. Дутастерид је детектован у крви женки
пацова након укрштања са мужјацима који су примали дутастерид. Након
примјене дутастерида током гестације код примата, није примијећена
феминизација фетуса мушког пола при концентрацијама у крви значајно
већим од оних које се могу јавити у људској сперми. Мало је вјероватно
да ће се јавити нежељена дејства код фетуса мушког пола усљед преноса
дутастерида путем сперме.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
Садржај капсуле:
Пропилен гликол монокаприлат;
Бутилхидрокситолуен.
Омотач капсуле:
Желатин;
Глицерол;
Титан диоксид (E171);
Триглицериди (средње дужине ланаца);
Сојин лецитин (у траговима).
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Три (3) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Чувати на температури до 30°C, у оригиналном паковању ради заштите од
свјетлости.
6.5. Врста и садржај паковања
Капсуле су паковане у блистер паковање од провидне трослојне
(PVC-PE-PVDC)/Al фолије. Сваки блистер садржи 15 капсула.
Картонска кутија садржи 30 капсула (2 блистера) и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
С обзиром на то да се дутастерид ресорбује преко коже, потребно је
избјегавати контакт са оштећеним капсулама. Потребно је одмах опрати
сапуном и водом контактну површину коже уколико дође до контакта са
оштећеном капсулом (погледати дио 4.4).
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Lestedon^(®), 0.5 mg, капсула, мека: 2030/20/946 - 2326
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Lestedon^(®), 0.5 mg, капсула, мека: 29.09.2020. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Септембар, 2020. године