Lescit uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Lescit, 50 mg, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem u
napunjenom injekcionom špricu

Lescit, 75 mg, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem u
napunjenom injekcionom špricu

Lescit, 100 mg, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem u
napunjenom injekcionom špricu

Lescit, 150 mg, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem u
napunjenom injekcionom špricu

INN: paliperidon

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Lescit, 50 mg, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem u
napunjenom injekcionom špricu:

Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 78 mg paliperidon palmitata što
odgovara 50 mg paliperidona.

Lescit, 75 mg, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem u
napunjenom injekcionom špricu:

Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 117 mg paliperidon palmitata što
odgovara 75 mg paliperidona.

Lescit, 100 mg, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem u
napunjenom injekcionom špricu:

Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 156 mg paliperidon palmitata što
odgovara 100 mg paliperidona.

Lescit, 150mg, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem u
napunjenom injekcionom špricu:

Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 234 mg paliperidon palmitata što
odgovara 150 mg paliperidona.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem u napunjenom
injekcionom špricu.

Bijela do skoro bijela sterilna suspenzija.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lijek Lescit, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem je
indikovan kao terapija održavanja kod odraslih pacijenata sa
shizofrenijom, čija je bolest stabilizovana paliperidonom ili
risperidonom.

Kod određenih odraslih pacijenata sa shizofrenijom koji su prethodno
odgovorili na terapiju oralnim paliperidonom ili risperidonom, lijek
Lescit može da se koristi bez prethodne stabilizacije oralnom terapijom
ako su psihotični simptomi blagi do umjereni i ako je potrebna terapija
dugodjelujućim parenteralnim lijekom.

4.2. Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena početna doza lijeka Lescit je 150 mg prvog dana terapije i
100 mg nedjelju dana kasnije (8. dana). Obije injekcije se primjenjuju u
deltoidni mišić kako bi se brzo postigle terapijske koncentracije
(pogledati dio 5.2). Treća doza lijeka treba da se primijeni mjesec dana
nakon druge početne doze. Preporučena mjesečna doza za održavanje je 75
mg; neki pacijenti mogu imati koristi od manjih ili većih doza u
preporučenom rasponu od 25 mg do 150 mg na osnovu individualnog
podnošenja i/ili efikasnosti. Pacijenti sa prekomjernom tjelesnom masom
ili gojazni pacijenti mogu zahtijevati dozu u gornjem dijelu raspona
(pogledati dio 5.2). Poslije druge početne doze, mjesečne doze
održavanja se mogu primijeniti ili u deltoidni ili u glutealni mišić.

Doza održavanja može se prilagođavati mjesečno. Kada se prilagođava
doza, treba uzeti u obzir da je lijek paliperidon lijek sa produženim
oslobađanjem (pogledati dio 5.2), jer potpuni efekat doza održavanja
možda neće biti vidljiv nekoliko mjeseci.

Prelazak sa oralnog paliperidona sa produženim oslobađanjem ili oralnog
risperidona na lijek Lescit

Lijek Lescit, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem treba
uvesti u terapiju kako je opisano na početku dijela 4.2. Tokom mjesečne
terapije održavanja lijekom Lescit, suspenzija za injekciju sa
produženim oslobađanjem kod pacijenata koji su prethodno stabilizovani
različitim dozama paliperidona u obliku tableta sa produženim
oslobađanjem, injekcijom se mogu postići slične izloženosti paliperidonu
u stanju dinamičke ravnoteže. Doze održavanja lijeka Lescit, suspenzija
za injekciju sa produženim oslobađanjem moraju postići sličnu izloženost
u stanju dinamičke ravnoteže, što je prikazano u sljedećoj tabeli:

+---------------------------------------------------------------------------+
| Doze paliperidona u obliku tableta sa produženim oslobađanjem i lijeka |
| paliperidon, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem potrebne |
| kako bi se postigla slična izloženost paliperidona u stanju dinamičke |
| ravnoteže tokom terapije održavanja |
+:===================================:+:===================================:+
| Prethodna doza tablete paliperidona | Injekcija lijeka paliperidon, |
| sa produženim oslobađanjem | suspenzija za injekciju sa |
| | produženim oslobađanjem |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 3 mg dnevno | 25-50 mg mjesečno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 6 mg dnevno | 75 mg mjesečno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 9 mg dnevno | 100 mg mjesečno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 12 mg dnevno | 150 mg mjesečno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+

Kada se lijek Lescit, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem
uvede u liječenje, može se prekinuti prethodno liječenje oralnim
paliperidonom ili risperidonom. Neki pacijenti mogu imati korist od
postepenog prekida liječenja. Neki pacijenti, koji prelaze sa viših
oralnih doza paliperidona (npr. 9-12 mg dnevno) na glutealne injekcije
lijeka Lescit, mogu imati nižu izloženost u plazmi tokom prvih 6 mjeseci
nakon promjene lijeka. Stoga se, alternativno, u obzir može uzeti
primjena deltoidnih injekcija tokom prvih 6 mjeseci.

Prelazak sa risperidon injekcija sa produženim dejstvom na lijek Lescit

Pacijentu koji prelazi sa risperidon injekcija sa produženim
djelovanjem, lijek Lescit treba uvesti umjesto sljedeće planirane
injekcije. Nakon toga lijek Lescit treba nastaviti sa primjenom jednom
mjesečno. Nije potreban jednonedjeljni početni režim doziranja
intramuskularnim injekcijama (1. i 8. dana) kako je opisano prethodno u
dijelu 4.2. Pacijenti koji su prethodno stabilizovani sa različitim
dozama risperidon injekcija sa produženim dejstvom mogu da postignu
sličnu izloženost paliperidonu u stanju ravnoteže tokom terapije
održavanja mjesečnim dozama lijeka Lescit na sljedeći način:

+---------------------------------------------------------------------------+
| Doze risperidon injekcija sa produženim dejstvom i lijeka Lescit |
| potrebnih da bi se postigla slična izloženost paliperidonu u stanju |
| dinamičke ravnoteže |
+:===================================:+:===================================:+
| Prethodna doza risperidon injekcija | Injekcija lijeka Lescit |
| sa produženim dejstvom | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 25 mg svake 2 nedjelje | 50 mg mjesečno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 37.5 mg svake 2 nedjelje | 75 mg mjesečno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 50 mg svake 2 nedjelje | 100 mg mjesečno |
+-------------------------------------+-------------------------------------+

Obustavljanje antipsihotika treba obaviti u skladu sa odgovarajućim
informacijama navedenim u sažetku karakteristika odgovarajućeg lijeka.
Ako se prekida liječenje lijekom Lescit, mora se uzeti u obzir da je to
lijek sa produženim oslobađanjem. Potrebno je periodično procjenjivati
potrebu za nastavkom primjene lijeka protiv postojećih
ekstrapiramidalnih simptoma (EPS).

Propuštene doze

Sprječavanje propuštanja doza

Preporučuje se primjena druge početne doze lijeka paliperidon,
suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem nedjelju dana poslije
prve doze. Da bi se izbjeglo propuštanje doze, pacijentu se druga doza
može dati 4 dana prije ili 4 dana nakon roka od nedjelju dana (8. dana).
Isto tako, preporučuje se da se treća i sve naredne injekcije poslije
uvodnog režima doziranja daju jednom mjesečno. Da bi se izbjeglo
propuštanje mjesečne doze, pacijentima se injekcija može dati do 7 dana
ranije ili kasnije u odnosu na dan kada ističe mjesec dana.

Ako se propusti ciljni datum za drugu injekciju lijeka paliperidon,
suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem (8. dan ± 4 dana),
preporučeno ponovno uvođenje lijeka zavisi od vremenskog perioda koji je
prošao od prve injekcije.

Propuštanje druge početne doze (< 4 nedjelje od prve injekcije)

Ako je od prve injekcije proteklo manje od 4 nedjelje, pacijentu treba
dati drugu injekciju od 100 mg u deltoidni mišić što je prije moguće.
Treću injekciju lijeka Lescit od 75 mg bilo u deltoidni ili glutealni
mišić treba dati 5 nedjelja poslije prve injekcije (nezavisno od toga
kada je data druga injekcija). Potom treba uspostaviti uobičajeni ciklus
injekcija jednom mjesečno bilo u deltoidni, bilo u glutealni mišić, u
dozi od 25 mg do 150 mg, na osnovu individualne podnošljivosti i/ili
efikasnosti.

Propuštanje druge početne doze (4-7 nedjelja od prve injekcije)

Ako je od prve injekcije lijeka Lescit proteklo 4 do 7 nedjelja,
doziranje treba nastaviti sa dvije injekcije od 100 mg na sljedeći
način:

1. injekcija u deltoidni mišić što je prije moguće

2. druga injekcija u deltoidni mišić nedjelju dana kasnije

3. nastavak uobičajenog mjesečnog ciklusa injekcija u deltoidni ili u
glutealni mišić u dozi od 25 mg do 150 mg, na osnovu individualne
podnošljivosti i/ili efikasnosti pojedinca.

Propuštanje druge početne doze (> 7 nedjelja od prve injekcije)

Ako je prošlo više od 7 nedjelja od prve injekcije lijeka Lescit,
doziranje treba započeti kako je gore opisano za prvo preporučeno
uvođenje lijeka Lescit.

Propuštanje mjesečne doze održavanja (1 mjesec do 6 nedjelja)

Poslije uvođenja lijeka, preporučuje se mjesečni ciklus davanja
injekcija lijeka paliperidon, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem. Ako je od posljednje injekcije prošlo manje od 6 nedjelja,
tada što je prije moguće treba primijeniti dozu sa kojom je pacijent
prethodno stabilizovan, a potom nastaviti sa redovnim davanjem injekcija
u mjesečnim intervalima.

Propuštena mjesečna doza održavanja (> 6 nedjelja do 6 mjeseci)

Ako je prošlo više od 6 nedjelja od posljednje injekcije lijeka
paliperidon, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem,
preporučuje se sljedeće:

Za pacijente koji su stabilizovani sa dozama od 25 mg do 100 mg:

1. injekcija u deltoidni mišić što prije, i to u istoj dozi sa kojom je
pacijent prethodno stabilizovan

2. naredna injekcija u deltoidni mišić (ista doza) nedjelju dana
kasnije (8. dan)

3. uspostavljanje normalnog ciklusa jednom mjesečno bilo u deltoidni
ili u glutealni mišić u dozi od 25 mg do 150 mg na osnovu
individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.

Za pacijente koji su stabilizovani sa dozom od 150 mg:

1. injekcija u deltoidni mišić što prije, u dozi od 100 mg

2. naredna injekcija u deltoidni mišić nedjelju dana kasnije (8. dan),
u dozi od 100 mg

3. uspostavljanje normalnog ciklusa jednom mjesečno bilo u deltoidni
ili u glutealni mišić u dozi od 25 mg do 150 mg na osnovu
individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.

Propuštena mjesečna doza održavanja (> 6 mjeseci):

Ako je prošlo više od 6 mjeseci od posljednje injekcije lijeka
paliperidon, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem,
doziranje treba započeti kako je gore opisano za inicijalno uvođenje
lijeka paliperidon, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem.

Posebne populacije

Pacijenti starije životne dobi

Efikasnost i bezbjednost nijesu utvrđene kod pacijenata starijih od 65
godina.

Generalno, preporučene doze lijeka paliperidon, suspenzija za injekciju
sa produženim oslobađanjem za pacijente starije životne dobi sa
normalnom funkcijom bubrega su iste kao i za mlađe odrasle pacijente sa
normalnom funkcijom bubrega. Međutim, budući da pacijenti starije
životne dobi mogu da imaju oslabljenu funkciju bubrega, može biti
neophodno prilagođavanje doze (pogledati dio Oštećenje funkcije bubrega
koji slijedi, za preporuke o doziranju kod pacijenata sa oštećenjem
bubrega).

Oštećenje funkcije bubrega

Lijek Lescit, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem nije
sistematski ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
(pogledati dio 5.2). Kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrežne
funkcije (klirens kreatinina ≥50 do <80 ml/min), preporučuje se započeti
liječenje lijekom Lescit, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem dozom od 100 mg prvog dana terapije, a zatim u dozi od 75
mg nedjelju dana kasnije. Obije doze se primjenjuju u deltoidni mišić.
Preporučena doza za održavanje jednom mjesečno je 50 mg, sa rasponom od
25 mg do 100 mg, zavisno od individualne podnošljivosti i/ili
efikasnosti.

Lijek Lescit, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem se ne
preporučuje kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne
funkcije (klirens kreatinina <50 ml/min) (pogledati dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Na osnovu iskustva sa oralnim paliperidonom, nije potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
funkcije jetre. Budući da paliperidon nije ispitivan kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre, kod ovih pacijenata potreban je oprez
(pogledati dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Lescit, suspenzija za injekciju sa
produženim oslobađanjem kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina
nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek Lescit, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem je
namijenjen isključivo za intramuskularnu primjenu. Ne smije se
primjenjivati nijednim drugim putem. Treba ga ubrizgavati polako, duboko
u deltoidni ili glutealni mišić. Za primjenu injekcije zadužen je
zdravstveni radnik.

Uvijek treba cijelu dozu dati u vidu jedne injekcije. Doza se ne smije
davati podijeljena na više injekcija.

Inicijalne doze koje se daju prvog i osmog dana se moraju primjenjivati
u deltoidni mišić da bi se brzo postigle terapijske koncentracije lijeka
(pogledati dio 5.2). Poslije druge početne doze, mjesečne doze
održavanja se mogu primjenjivati ili u deltoidni ili u glutealni mišić.
U slučaju bola ili teškog podnošenja, nelagodnosti na mjestu primjene,
treba razmotriti promjenu mjesta primjene iz glutealnog u deltoidni
mišić (i obrnuto) (pogledati dio 4.8). Takođe se preporučuje
primjenjivati lijek naizmjenično u lijevu i desnu stranu (vidjeti u
nastavku).

Za uputstvo za upotrebu i rukovanje lijekom Lescit, suspenzija za
injekciju sa produženim oslobađanjem, vidjeti Uputstvo za lijek u
pakovanju (informacije namijenjene zdravstvenim radnicima).

Primjena u deltoidni mišić

Preporučena veličina igle za primjenu inicijalnih doza i doza održavanja
lijeka paliperidon, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem u
deltoidni mišić određena je na osnovu tjelesne mase pacijenta. Za
pacijente tjelesne mase ≥ 90 kg, preporučuje se igla dimenzija 38.1 mm x
0.72 mm (1½ inča, veličina 22 gauge (G)). Za pacijente tjelesne mase <90
kg, preporučuje se igla dimenzija 25.4 mm x 0.64 mm (1 inč, veličina 23
G). Prilikom primjene lijeka u deltoidni mišić, injekcije treba
primjenjivati naizmjenično u lijevi i desni deltoidni mišić (vidjeti u
nastavku).

Primjena u glutealni mišić

Za primjenu doza održavanja lijeka Lescit, suspenzija za injekciju sa
produženim oslobađanjem u glutealni mišić preporučuje se igla dimenzija
38.1 mm x 0.72 mm (1½ inča, veličina 22 G). Injekciju treba primijeniti
u gornji spoljašnji kvadrant glutealne regije. Prilikom primjene lijeka
u glutealni mišić, injekcije treba primjenjivati naizmjenično u lijevi i
desni glutealni mišić.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na risperidon ili na bilo koju od
pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Upotreba kod pacijenata u stanju akutne agitiranosti ili u teškom psihotičnom stanju

Lijek Lescit, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem se ne
smije koristiti za zbrinjavanje stanja akutne agitiranosti ili teških
psihotičnih stanja kada je neophodna neodložna kontrola simptoma.

QT interval

Potreban je oprez kada se paliperidon propisuje pacijentima kod kojih je
potvrđeno da boluju od kardiovaskularnih bolesti ili kada u porodičnoj
anamnezi imaju produženje QT intervala, kao i kada se istovremeno
koriste drugi ljekovi za koje se smatra da produžavaju QT interval.

Maligni neuroleptički sindrom

Prilikom primjene paliperidona zabilježena je pojava neuroleptičkog
malignog sindroma (MNS), koji karakteriše hipertermija, rigidnost
mišića, nestabilnost autonomnog nervnog sistema, izmijenjena svijest i
povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u serumu. Dodatni klinički
znaci mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu bubrežnu
insuficijenciju. Ako se razviju znaci ili simptomi koji ukazuju na MNS,
treba obustaviti primjenu paliperidona.

Tardivna diskinezija/ekstrapiramidalni simptomi

Ljekovi sa svojstvima antagonista dopaminskih receptora dovode se u vezu
sa indukcijom tardivne diskinezije, koja se odlikuje ritmičnim,
nevoljnim pokretima, prevashodno jezika i/ili lica. Potrebno je
razmotriti prekid primjene svih antipsihotika, uključujući i
paliperidon, ukoliko se pojave znaci i simptomi tardivne diskinezije.

Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju psihostimulanse (na primjer:
metilfenidat) i paliperidon potreban je oprez, jer se prilikom
prilagođavanja doze jednog ili oba lijeka mogu pojaviti
ekstrapiramidalni simptomi. Preporučeno je postupno ukidanje liječenja
psihostimulansima (pogledati dio 4.5).

Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza

Prilikom primjene lijeka Lescit, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem, prijavljeni su slučajevi leukopenije, neutropenije i
agranulocitoze. Tokom postmarketinškog praćenja veoma rijetko je
prijavljena agranulocitoza (< 1/10.000 pacijenata). Tokom prvih nekoliko
mjeseci terapije potrebno je pratiti pacijente sa istorijom klinički
značajnog malog broja leukocita ili leukopenije/neutropenije izazvane
primjenom lijeka i pri pojavi prvog znaka klinički značajnog smanjenja
broja leukocita u odsustvu drugih uzročnih faktora obustaviti primjenu
lijeka Lescit, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem.
Pacijente sa klinički značajnom neutropenijom treba pažljivo pratiti
zbog pojave povišene tjelesne temperature ili drugih simptoma ili
znakova infekcije, i odmah liječiti u slučaju njihove pojave. Primjenu
lijeka Lescit, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem treba
obustaviti kod pacijenata sa teškom neutropenijom (apsolutni broj
neutrofila < 1 x 10⁹/l) i kod njih pratiti broj leukocita sve do
oporavka.

Reakcije preosjetljivosti

U toku postmarketinškog perioda rijetko su prijavljivane anafilaktičke
reakcije kod pacijenata koji su prethodno dobro podnosili oralno
primijenjen risperidon ili oralno primijenjen paliperidon (vidjeti
djelove 4.1 i 4.8).

Ukoliko se pojave reakcije preosjetljivosti, treba prestati sa upotrebom
lijeka Lescit, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem;
započeti opšte suporativne mjere kako je klinički indikovano i pratiti
pacijenta dok se ne povuku znaci i simptomi (vidjeti djelove 4.3 i 4.8).

Hiperglikemija i dijabetes melitus

Tokom terapije paliperidonom zabilježeni su slučajevi hiperglikemije,
dijabetes melitusa i pogoršanje već postojećeg dijabetesa uključujući
dijabetičku komu i ketoacidozu. Preporučuje se odgovarajuće kliničko
praćenje u skladu sa smjernicama za primjenu antipsihotika. Pacijente
koji su na terapiji lijekom paliperidon, suspenzija za injekciju sa
produženim oslobađanjem, treba pratiti zbog simptoma hiperglikemije (kao
što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost). Takođe, treba
redovno pratiti pacijente sa dijabetes melitusom zbog pogoršanja
kontrole glukoze.

Povećanje tjelesne mase

Pri primjeni lijeka Lescit, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem zabilježeno je značajno povećanje tjelesne mase. Tjelesnu
masu treba redovno kontrolisati.

Primjena lijeka kod pacijenata sa prolaktin-zavisnim tumorima

Ispitivanja na kulturama tkiva ukazuju da prolaktin kod ljudi može da
stimuliše rast ćelija tumora dojke. Iako do sada u kliničkim i
epidemiološkim studijama nije utvrđena jasna veza sa primjenom
antipsihotika, preporučuje se oprez kod pacijenata sa relevantnom
istorijom bolesti. Paliperidon treba oprezno primjenjivati kod
pacijenata sa već postojećim tumorom koji može biti prolaktin-zavisan.

Ortostatska hipotenzija

Kod nekih pacijenata paliperidon može da izazove ortostatsku hipotenziju
na osnovu svoje alfablokatorske aktivnosti.

Na osnovu objedinjenih podataka tri placebo kontrolisane, šestonedjeljne
studije sa fiksnim dozama oralnog paliperidona u obliku tableta sa
produženim oslobađanjem (3, 6, 9 i 12 mg), zabilježena je ortostatska
hipotenzija kod 2,5% ispitanika liječenih oralnim paliperidonom u
poređenju sa 0,8% onih koji su primali placebo. Lijek Lescit, suspenzija
za injekciju sa produženim oslobađanjem treba oprezno koristiti kod
pacijenata sa potvrđenim kardiovaskularnim bolestima (npr. srčana
insuficijencija, infarkt miokarda ili ishemija, poremećaji
provodljivosti), cerebrovaskularnom bolešću ili stanjima koja su
predispozicija za hipotenziju (npr. dehidratacija i hipovolemija).

Konvulzije

Lijek Lescit, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem treba
oprezno primjenjivati kod pacijenata sa istorijom konvulzija ili drugim
stanjima koja potencijalno smanjuju prag za konvulzije.

Oštećenje funkcije bubrega

Koncentracije paliperidona u plazmi su povećane kod pacijenata sa
oštećenjem funkcije bubrega i zato se preporučuje prilagođavanje doza
kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega. Lijek Lescit,
suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem se ne preporučuje kod
pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina <50 ml/min) (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nema podataka o upotrebi ovog lijeka kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre (Child-Pugh klasa C). Preporučuje se oprez ako se
paliperidon primjenjuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti starije životne dobi sa demencijom

Lijek paliperidon, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem
nije ispitivan kod pacijenata sa demencijom. Lijek Lescit, suspenzija za
injekciju sa produženim oslobađanjem treba primjenjivati oprezno kod
pacijenata starije dobi sa demencijom koji imaju faktore rizika za
moždani udar.

Smatra se da iskustva sa risperidonom prikazana u tekstu koji slijedi
važe i za paliperidon.

Ukupni mortalitet

Meta-analiza 17 kontrolisanih kliničkih studija pokazala je da su
pacijenti starije dobi sa demencijom liječeni drugim atipičnim
antipsihoticima, uključujući risperidon, aripiprazol, olanzapin i
kvetiapin imali povećan rizik od mortaliteta u poređenju sa placebom.
Incidencija mortaliteta iznosila je 4% kod pacijenata liječenih
risperidonom, u poređenju sa 3,1% kod pacijenata koji su primali
placebo.

Cerebrovaskularne neželjene reakcije

U randomizovanim, placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima na
dementnoj populaciji zabilježen je približno tri puta veći rizik od
cerebrovaskularnih neželjenih reakcija uz primjenu nekih atipičnih
antipsihotika, uključujući risperidon, aripiprazol i olanzapin. Nije
poznat mehanizam tog povećanog rizika.

Parkinsonova bolest i demencija sa Levijevim tijelima

Ljekari treba da procijene rizike u odnosu na koristi kada propisuju
lijek Lescit, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem
pacijentima sa Parkinsonovom bolešću ili demencijom sa Levijevim
tijelima (engl. Dementia with Lewy bodies, DLB) jer obije ove grupe mogu
imati povećan rizik od razvoja neuroleptičkog malignog sindroma, kao i
povećanu osjetljivost na antipsihotike. Uz ekstrapiramidalne simptome,
ta povećana osjetljivost može uključivati konfuziju, otupjelost i
posturalnu nestabilnost sa čestim padovima.

Prijapizam

Zabilježeno je da antipsihotični ljekovi (uključujući risperidon) sa
alfa-adrenergičkim blokatorskim dejstvom mogu da izazovu prijapizam.
Tokom postmarketinškog praćenja, prijapizam je takođe zabilježen pri
oralnoj primjeni paliperidona, koji je aktivni metabolit risperidona.
Pacijente treba uputiti da traže hitnu medicinsku pomoć u slučaju da
prijapizam ne prođe u roku od 4 sata.

Regulacija tjelesne temperature

Antipsihoticima se pripisuje poremećaj sposobnosti organizma da snižava
unutrašnju tjelesnu temperaturu. Savjetuje se primjerena zaštita kada se
lijek Lescit, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem
propisuje pacijentima koji će se izlagati stanjima koja mogu da
doprinesu povećanju unutrašnje tjelesne temperature, npr. naporna
fizička aktivnost, izlaganje velikoj vrućini, istovremeno uzimanje
ljekova sa antiholinergičkom aktivnošću ili uslovi dehidracije.

Venska tromboembolija

Tokom liječenja antipsihoticima zabilježeni su slučajevi venske
tromboembolije (VTE). Budući da pacijenti koji uzimaju antipsihotike
često imaju stečene faktore rizika za razvoj VTE, prije i tokom terapije
lijekom Lescit potrebno je identifikovati sve moguće faktore rizika za
VTE i preduzeti preventivne mjere.

Antiemetično dejstvo

U pretkliničkim ispitivanjima sa paliperidonom je zabilježeno
antiemetično dejstvo. Ukoliko se javi kod ljudi, ovo dejstvo može da
maskira znake i simptome predoziranja nekim ljekovima ili stanja kao što
su opstrukcija crijeva, Reyeev sindrom i tumor mozga.

Primjena

Mora se voditi računa da se izbjegne nehotično davanje lijeka
paliperidon, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem u krvni
sud.

Intraoperativni Floppy iris sindrom

Intraoperativni sindrom meke dužice (engl. Intraoperative Floppy Iris
Syndrome, IFIS) je bio primijećen tokom operacije katarakte kod
pacijenata koji su liječeni ljekovima sa antagonističkim dejstvom na
alfa 1a-adrenergičke receptore, kao što je lijek paliperidon, suspenzija
za injekciju sa produženim oslobađanjem (pogledati dio 4.8).

IFIS može povećati rizik od nastanka komplikacija oka tokom i nakon
operacije. Hirurg treba da bude unaprijed obaviješten ukoliko je
pacijent prethodno uzimao ili trenutno uzima lijek sa antagonističkim
dejstvom na alfa1-adrenergičke receptore. Ukoliko potencijalna korist od
prekida primjene ljekova sa antagonističkim dejstvom na
alfa1-adrenergičke receptore, nije ustanovljena prije operacije
katarakte, mora biti procijenjena u odnosu na rizik od prekida
antipsihotične medikamentozne terapije.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je „bez natrijuma”.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Savjetuje se oprez kada se lijek Lescit propisuje zajedno sa ljekovima
za koje se zna da produžavaju QT interval, npr. klasa IA antiaritmika
(npr. hinidin, dizopiramid) i klasa III antiaritmika (npr. amjodaron,
sotalol), neki antihistaminici, neki drugi antipsihotici i neki
antimalarijski ljekovi (npr. meflokin). Ova lista služi samo kao
smjernica i nije potpuna.

Potencijal lijeka Lescit, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem da utiče na dejstvo drugih ljekova

Ne očekuje se da paliperidon izaziva klinički značajne farmakokinetičke
interakcije sa ljekovima koji se metabolizuju preko izoenzima citohroma
P-450.

S obzirom na to da paliperidon primarno djeluje na centralni nervni
sistem (CNS) (pogledati dio 4.8), lijek paliperidon, suspenzija za
injekciju sa produženim oslobađanjem treba oprezno primjenjivati u
kombinaciji sa drugim ljekovima sa centralnim djelovanjem, npr.
anksioliticima, većinom antipsihotika, hipnoticima, opijatima itd. ili
sa alkoholom.

Paliperidon može da antagonizuje dejstvo levodope i drugih dopaminskih
agonista. Ako je takva kombinacija neophodna, pogotovo u terminalnom
stadijumu Parkinsonove bolesti, treba propisati najnižu efikasnu dozu
svakog od ovih ljekova.

Zbog potencijala lijeka paliperidon, suspenzija za injekciju sa
produženim oslobađanjem da izazove ortostatsku hipotenziju (pogledati
dio 4.4), može doći do aditivnog dejstva kada se lijek paliperidon,
suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem primjenjuje zajedno
sa drugim ljekovima koji imaju isti potencijal, npr. drugim
antipsihoticima, tricikličnim antidepresivima.

Preporučuje se oprez kada se paliperidon primjenjuje zajedno sa drugim
ljekovima za koje je potvrđeno da smanjuju prag za konvulzije (tj.
fenotiazini ili butirofenoni, triciklični antidepresivi ili selektivni
inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), tramadol, meflokin
itd.).

Istovremena primjena oralnog paliperidona u obliku tableta sa produženim
oslobađanjem u stanju ravnoteže (12 mg jednom dnevno) sa
divalproeks-natrijumom u obliku tableta sa produženim oslobađanjem (500
mg do 2000 mg jednom dnevno) nije uticala na farmakokinetiku valproata u
stanju ravnoteže.

Nijesu sprovedena ispitivanja interakcije između lijeka paliperidon,
suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem i litijuma, međutim,
nije vjerovatna pojava ovakve farmakokinetičke interakcije.

Potencijal drugih ljekova da utiču na dejstvo lijeka paliperidon, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem

In vitro ispitivanja ukazuju na to da izoenzimi CYP2D6 i CYP3A4 mogu da
budu minimalno uključeni u metabolizam paliperidona, ali nema dokaza
niti in vitro, niti in vivo da ovi izoenzimi imaju značajnu ulogu u
metabolizmu paliperidona. Istovremena primjena oralnog oblika
paliperidona sa paroksetinom, snažnim CYP2D6 inhibitorom, nije pokazala
klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku paliperidona.

Istovremena primjena oralnog paliperidona u obliku tableta sa produženim
oslobađanjem jednom dnevno i karbamazepina u dozi od 200 mg dva puta
dnevno, dovodila je do smanjenja od približno 37% srednje vrijednosti
C_(max) i PIK paliperidona u stanju ravnoteže. Ovo smanjenje je u
velikoj mjeri uzrokovano 35%-tnim povećanjem bubrežnog klirensa
paliperidona, do koga vjerovatno dolazi kao rezultat indukcije bubrežnog
P-glikoproteina karbamazepinom. Neznatno smanjenje količine aktivne
supstance koja se u nepromijenjenom obliku izluči urinom ukazuje na mali
efekat na CYP metabolizam ili biološku raspoloživost paliperidona kada
se primjenjuje istovremeno sa karbamazepinom. Veće smanjenje
koncentracije paliperidona u plazmi može da se očekuje kod primjene
većih doza karbamazepina. Kada se uvodi karbamazepin, dozu lijeka
paliperidon, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem trebalo
bi ponovo procijeniti, i ako je neophodno, povećati. Obrnuto, kada se
karbamazepin ukida, dozu lijeka paliperidon, suspenzija za injekciju sa
produženim oslobađanjem trebalo bi ponovo procijeniti, i po potrebi,
smanjiti.

Istovremena primjena pojedinačne doze oralnog paliperidona u obliku
tableta sa produženim oslobađanjem od 12 mg sa divalproeks-natrijum
tabletama sa produženim oslobađanjem (dvije tablete od 500 mg jednom
dnevno) dovodilo je do povećanja od oko 50% vrijednosti C_(max) i PIK
paliperidona, vjerovatno kao rezultat povećane oralne resorpcije. Budući
da nije zabilježeno dejstvo na sistemski klirens, ne očekuje se klinički
značajna interakcija između divalproeks-natrijuma u obliku tableta sa
produženim oslobađanjem i lijeka paliperidon u obliku intramuskularne
injekcije. Ova interakcija nije ispitivana sa lijekom paliperidon,
suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem.

Istovremena primjena lijeka Lescit, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem sa risperidonom ili oralnim paliperidonom

Obzirom da je paliperidon glavni aktivni metabolit risperidona, treba
biti oprezan kada se lijek paliperidon, suspenzija za injekciju sa
produženim oslobađanjem zajedno primjenjuje sa risperidonom ili oralnim
paliperidonom tokom dužeg vremenskog perioda. Podaci o bezbjednosti koji
uključuju istovremenu primjenu lijeka paliperidon, suspenzija za
injekciju sa produženim oslobađanjem sa drugim antipsihoticima su
ograničeni.

Istovremena primjena lijeka Lescit, suspenzija za injekciju sa
produženim oslobađanjem sa psihostimulansima

Istovremena upotreba psihostimulanasa (npr. metilfenidata) sa
paliperidonom može dovesti do ekstrapiramidalnih simptoma usljed
prilagođavanja doze jednog ili oba lijeka (pogledati dio 4.4).

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o upotrebi paliperidona tokom trudnoće. U
ispitivanjima na životinjama, intramuskularno primijenjen paliperidon
palmitat i oralno primijenjen paliperidon nijesu bili teratogeni, ali su
zabilježeni drugi tipovi reproduktivne toksičnosti (pogledati dio 5.3).
Kod novorođenčadi koja su tokom trećeg trimestra trudnoće bila izložena
paliperidonu nakon rođenja postoji rizik od neželjenih reakcija u vidu
ekstrapiramidalnih i/ili simptoma obustave, koji mogu varirati u težini
i trajanju. Prijavljeni su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije,
tremora, somnolencije, respiratornog distresa ili poremećaja ishrane.
Prema tome, novorođenčad je potrebno pažljivo nadzirati. Lijek Lescit se
ne smije koristiti u trudnoći, osim ako nije zaista neophodan.

Dojenje

Paliperidon se izlučuje u majčino mlijeko, tako da su efekti na
novorođenče/dojenče koje sisa mogući ako se kod dojilje primjenjuju
terapijske doze. Lijek Lescit, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem se ne smije primjenjivati tokom dojenja.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima nije zabilježen relevantan uticaj na
plodnost.

4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Paliperidon može imati mali ili umjereni uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, zbog mogućih uticaja na
nervni sistem i vid, poput sedacije, somnolencije, sinkope i zamagljenog
vida (pogledati dio 4.8). Stoga, pacijentima treba savjetovati da ne
voze i ne upravljaju mašinama dok se ne ustanovi njihova individualna
osjetljivost na lijek paliperidon, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće zabilježene neželjene reakcije na lijek (NRL) u kliničkim
ispitivanjima bile su nesanica, glavobolja, anksioznost, infekcije
gornjih disajnih puteva, reakcije na mjestu primjene injekcije,
parkinsonizam, povećanje tjelesne mase, akatizija, agitiranost,
sedacija/somnolencija, mučnina, konstipacija, vrtoglavica,
koštano-mišićni bol, tahikardija, tremor, bol u abdomenu, povraćanje,
dijareja, zamor i distonija. Od navedenih neželjenih reakcija, pokazalo
se da su akatizija i sedacija/somnolencija bile povezane sa dozom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U nastavku su navedene sve NRL prijavljene za paliperidon prema
kategoriji učestalosti procijenjenoj iz kliničkih ispitivanja sa
paliperidon palmitatom. Za učestalost javljanja NRL korišćena je
sljedeća klasifikacija: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10),
povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),
veoma rijetko (< 1/10.000) i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka).

+--------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Klasa sistema | Neželjena reakcija na lijek |
| organa | |
| +---------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Učestalost |
| +----------------+--------------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato^(a) |
+:==================:+:===============+:=========================+:====================+:==================+:==================+
| Infekcije i | | infekcije gornjih | pneumonija, | infekcije oka, | |
| infestacije | | | bronhitis, | akarodermatitis | |
| | | disajnih puteva, | infekcije | | |
| | | | respiratornog | | |
| | | infekcije urinarnog | trakta, sinuzitis, | | |
| | | trakta, influenca | cistitis, infekcije | | |
| | | | uha, tonzilitis, | | |
| | | | onikomikoze, | | |
| | | | celulitis, | | |
| | | | supkutani apscesi | | |
+--------------------+----------------+--------------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji krvi i | | | smanjen broj | Neutropenija, | agranulocitoza |
| limfnog sistema | | | leukocita, anemija | trombocitopenija, | |
| | | | | povećan broj | |
| | | | | | |
| | | | | eozinofila | |
+--------------------+----------------+--------------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji imunog | | | preosjetljivost | | anafilaktička |
| | | | | | reakcija |
| sistema | | | | | |
+--------------------+----------------+--------------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Endokrini | | hiperprolaktinemija^(b) | | neodgovarajuća | |
| poremećaji | | | | sekrecija | |
| | | | | | |
| | | | | antidiuretskog | |
| | | | | hormona, glukoza | |
| | | | | u urinu | |
+--------------------+----------------+--------------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | | hiperglikemija, | dijabetes | dijabetesna | intoksikacija |
| metabolizma i | | povećanje tjelesne mase, | melitus^(d), | ketoacidoza, | vodom |
| ishrane | | smanjenje tjelesne mase, | hiperinsulinemija, | | |
| | | smanjen apetit | povećan apetit, | hipoglikemija, | |
| | | | anoreksija, | polidipsija | |
| | | | povećanje | | |
| | | | triglicerida u | | |
| | | | krvi, povećanje | | |
| | | | holesterola u krvi | | |
+--------------------+----------------+--------------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Psihijatrijski | nesanica^(e) | agitiranost, depresija, | poremećaj spavanja, | katatonija, | poremećaj ishrane |
| poremećaji | | anksioznost | manija, | stanje konfuzije, | povezan sa |
| | | | | | spavanjem |
| | | | smanjen libido, | afektivna tupost, | |
| | | | nervoza, noćne more | anorgazmija | |
+--------------------+----------------+--------------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | | parkinsonizam^(c), | tardivna | neuroleptički | dijabetesna koma |
| sistema | | akatizija^(c), | diskinezija, | maligni sindrom, | |
| | | sedacija/somnolencija, | sinkopa, | | |
| | | distonija^(c), | psihomotorna | cerebralna | |
| | | vrtoglavica, | hiperaktivnost, | ishemija, | |
| | | diskinezija^(c), | posturalna | izostanak | |
| | | tremor, glavobolja | vrtoglavica, | odgovora na | |
| | | | poremećaj pažnje, | stimulus, gubitak | |
| | | | dizartrija, | svijesti, smanjen | |
| | | | disgeuzija, | nivo svijesti, | |
| | | | hipoestezija, | konvulzije^(e), | |
| | | | parestezija | poremećaj | |
| | | | | ravnoteže, | |
| | | | | abnormalna | |
| | | | | koordinacija, | |
| | | | | titubacija | |
| | | | | (tremor) glave | |
+--------------------+----------------+--------------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji oka | | | zamagljen vid, | glaukom, | floppy iris |
| | | | konjunktivitis, | poremećaj pokreta | sindrom |
| | | | suvo oko | očiju, kolutanje | (intraoperativni) |
| | | | | očiju, | |
| | | | | fotofobija, | |
| | | | | pojačana | |
| | | | | lakrimacija, | |
| | | | | hiperemija oka | |
+--------------------+----------------+--------------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji uha i | | | vrtoglavica, | | |
| labirinta | | | tinitus, bol u uhu | | |
+--------------------+----------------+--------------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Srčani poremećaji | | tahikardija | atrioventrikularni | atrijalna | |
| | | | blok, poremećaj | fibrilacija, | |
| | | | sprovođenja, | sinusna aritmija | |
| | | | | | |
| | | | QT interval | | |
| | | | produžen na | | |
| | | | elektrokardiogramu, | | |
| | | | sindrom posturalne | | |
| | | | | | |
| | | | ortostatske | | |
| | | | tahikardije, | | |
| | | | | | |
| | | | bradikardija, | | |
| | | | abnormalni | | |
| | | | | | |
| | | | elektrokardiogram, | | |
| | | | palpitacije | | |
+--------------------+----------------+--------------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Vaskularni | | hipertenzija | hipotenzija, | plućna embolija, | ishemija |
| poremećaji | | | ortostatska | venska tromboza, | |
| | | | hipotenzija | naleti crvenila | |
+--------------------+----------------+--------------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Respiratorni, | | kašalj, nazalna | dispneja, | sindrom apneje u | hiperventilacija, |
| torakalni i | | kongestija | faringolaringealna | snu, plućna | pneumonija, |
| medijastinalni | | | bol, epistaksa | kongestija, | aspiracija, |
| poremećaji | | | | kongestija | disfonija |
| | | | | respiratornog | |
| | | | | trakta, | |
| | | | | | |
| | | | | pukoti, | |
| | | | | zviždanje. | |
+--------------------+----------------+--------------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | | bol u abdomenu, | nelagodnost u | pankreatitis, | ileus |
| poremećaji | | | abdomenu, | intestinalna | |
| | | povraćanje, mučnina, | gastroenteritis, | opstrukcija, | |
| | | | disfagija, suva | otok jezika, | |
| | | konstipacija, dijareja, | usta, | fekalna | |
| | | | | | |
| | | dispepsija, zubobolja | flatulencija | inkontinencija, | |
| | | | | faecaloma, | |
| | | | | heilitis | |
+--------------------+----------------+--------------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni | | povećane vrijednosti | povećane | | žutica |
| poremećaji | | transaminaza | vrijednosti | | |
| | | | gama-glutamil | | |
| | | | | | |
| | | | transferaze, | | |
| | | | povećane | | |
| | | | vrijednosti enzima | | |
| | | | jetre | | |
+--------------------+----------------+--------------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i | | | urtikarija, | kožne erupcije | Stevens-Johnsonov |
| potkožnog tkiva | | | pruritus, osip, | | sindrom/toksična |
| | | | alopecija, ekcem, | izazvane | epidermalna |
| | | | suva | lijekom, | nekroliza, |
| | | | | | angioedem, |
| | | | koža, eritem, akne | hiperkeratoza, | promjena boje |
| | | | | seboroični | kože |
| | | | | dermatitis, | |
| | | | | perut | |
+--------------------+----------------+--------------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | | mišićno-koštani bol, bol | povećane | rabdomioliza, | abnormalno |
| mišićno- | | u leđima, artralgija | vrijednosti kreatin | oticanje zglobova | držanje |
| | | | fosfokinaze u krvi, | | |
| koštanog | | | mišićni spazmi, | | |
| | | | ukočenost zglobova, | | |
| sistema i vezivnog | | | slabost mišića | | |
| tkiva | | | | | |
+--------------------+----------------+--------------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega | | | urinarna | retencija urina | |
| i | | | inkontinencija, | | |
| | | | | | |
| urinarnog | | | polakiurija, | | |
| | | | dizurija | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+----------------+--------------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Trudnoća, | | | | | neonatalni |
| puerperijum i | | | | | sindrom obustave |
| | | | | | (pogledati dio |
| perinatalna stanja | | | | | 4.6) |
+--------------------+----------------+--------------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | | amenoreja | erektilna | prijapizam, | |
| reproduktivnog | | | disfunkcija, | neprijatnost u | |
| sistema i dojki | | | poremećaj | dojkama, otvrdle | |
| | | | ejakulacije, | dojke, | |
| | | | menstrualni | | |
| | | | poremećaj^(e), | uvećanje dojki, | |
| | | | ginekomastija, | vaginalni | |
| | | | seksualna | iscjedak | |
| | | | | | |
| | | | disfunkcija, bol u | | |
| | | | dojkama, | | |
| | | | galaktoreja | | |
+--------------------+----------------+--------------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i | | pireksija, astenija, | edem lica, | hipotermija, | smanjena |
| | | umor, reakcija na mjestu | edem^(e), povećanje | jeza, žeđ, | tjelesna |
| stanja na mjestu | | primjene | tjelesne | sindrom obustave | temperatura, |
| primjene | | | temperature, | lijeka, | nekroza na |
| | | | abnormalan hod, bol | | mjestu |
| | | | u grudima, | apsces na mjestu | primjene, ulcer |
| | | | nelagodnost u | primjene, | na mjestu |
| | | | grudima, | celulitis na | primjene |
| | | | malaksalost, | mjestu primjene, | |
| | | | induracija | | |
| | | | | cista na mjestu | |
| | | | | primjene, | |
| | | | | | |
| | | | | hematom na mjestu | |
| | | | | primjene | |
+--------------------+----------------+--------------------------+---------------------+-------------------+-------------------+
| Povrede, trovanja | | | pad | | |
| i | | | | | |
| | | | | | |
| proceduralne | | | | | |
| komplikacije | | | | | |
+--------------------+----------------+--------------------------+---------------------+-------------------+-------------------+

^(a) Učestalost ovih neželjenih reakcija je određena kao „nepoznato“,
jer nijesu bile zabilježene u kliničkim ispitivanjima paliperidon
palmitata. One su ili dobijene iz spontanih izvještaja u
postmarketinškom periodu i učestalost se ne može utvrditi, ili su
dobijene iz podataka iz kliničkih ispitivanja risperidona (bilo koje
formulacije) ili oralnog paliperidona.

^(b) Vidjeti pod ''Hiperprolaktinemija'' u nastavku.

^(c) Vidjeti pod ''Ekstrapiramidalni simptomi'' u nastavku.

^(d) U placebo kontrolisanim ispitivanjima, dijabetes melitus je
prijavljen u 0,32% ispitanika na terapiji lijekom paliperidon,
suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem, u poređenju sa 0,39%
prijavljenih u placebo grupi. Ukupna incidenca iz svih kliničkih
ispitivanja bila je 0,65% kod svih ispitanika koji su bili na terapiji
paliperidon palmitatom.

^(e) Nesanica uključuje: inicijalnu nesanicu, nesanicu u toku noći
(teškoće sa održavanjem sna); Konvulzije uključuju: konvulzije Tipa
grand mal; Edem uljučuje: generalizovani edem, periferni edem, edem
nastao zbog pritiska; Poremećaji menstruacije uključuju: odložene
menstruacije, neregularne menstruacije, oligomenoreju.

Neželjene reakcije zabilježene sa drugim formulacijama risperidona

Paliperidon je aktivni metabolit risperidona, iz tog razloga, profili
neželjenih reakcija ovih ljekova (uključujući zajedno oralne i
injekcione oblike) su međusobno povezani.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Anafilaktičke reakcije

Rijetko, u postmarketinškom periodu, prijavljeni su slučajevi
anafilaktičke reakcije nakon primjene paliperidona u obliku
jednomjesečne injekcije, kod pacijenata koji su prethodno dobro
podnosili oralni risperidon ili oralni paliperidon (pogledati dio 4.4).

Reakcije na mjestu primjene

Najčešće zabilježena neželjena reakcija povezana sa mjestom primjene
injekcije je bol. Većina ovih reakcija bile su blage do umjerene jačine.
Procjena bola na mjestu primjene od strane ispitanika na osnovu vizuelne
analogne skale su imale tendenciju smanjivanja i u učestalosti i u
intenzitetu tokom vremena u svim studijama faze 2 i 3 sa paliperidon
jednomjesečnim injekcijama. Injekcije u deltoidni mišić su doživljavane
kao neznatno bolnije od onih u glutealni mišić. Druge reakcije na mjestu
primjene uglavnom su bile blagog intenziteta i uključivale su induraciju
(često), pruritus (povremeno) i pojavu čvorova (rijetko).

Ekstrapiramidalni simptomi (EPS)

EPS (ekstrapiramidalni simptomi) uključuju ukupnu analizu sljedećih
pojmova: Parkinsonizam (uključuje: hipersekreciju salive,
mišićno-skeletnu ukočenost, parkinsonizam, balavljenje, rigidnost mišića
(fenomen zupčastog točka), bradikineziju, hipokineziju, lice kao maska,
ukočenost mišića, akineziju, ukočenost vrata, parkinsonov hod i
abnormalni glabelarni refleks, parkinsonov tremor u miru), akatizija
(uključuje: akatiziju, nemir, hiperkineziju i sindrom nemirnih nogu),
diskinezija (diskinezija, grč mišića, horeoatetoza, atetoza i
mioklonus), distonija (uključuje distoniju, hipertoniju, tortikolis,
nevoljne mišićne kontrakcije, kontrakture mišića, blefarospazam,
okulogiraciju, paralizu jezika, facijalni spazam, laringospazam,
miotoniju, opistotonus, orofaringealni spazam, pleurototonus (tetaničko
savijanje tijela na jednu stranu), spazam jezika i trizmus), i tremor.
Potrebno je naglasiti da širi spektar ovih simptoma nema uvijek
ekstrapiramidalno porijeklo.

Povećanje tjelesne mase

U jednoj 13-onedeljnoj studiji sa početnom dozom od 150 mg, procenat
ispitanika sa abnormalnim povećanjem tjelesne mase od ≥ 7% pokazao je
dozno zavisni trend, pri čemu je incidencija u grupi koja je primala
placebo iznosila 5%, u poređenju sa 6%, 8% i 13% kod pacijenata koji su
primali paliperidon jednomjesečne injekcije u dozi od 25 mg, 100 mg,
odnosno 150 mg.

Tokom 33 nedjelje otvorene studije za prelazak/održavanje dugoročne
prevencije recidiva, 12% ispitanika koji su primali paliperidon
jednomjesečne injekcije ispunilo je ovaj kriterijum (povećanjem tjelesne
mase od ≥ 7% od dvostruko slijepe faze do krajnje tačke); srednja (SD)
promjena tjelesne mase od početka otvorene faze iznosila je +0,7 (4,79)
kg.

Hiperprolaktinemija

U kliničkim ispitivanjima, srednje povećanje koncentracije prolaktina
zabilježeno je kod ispitanika oba pola koji su primali paliperidon
jednomjesečne injekcije. Neželjene reakcije koje mogu da ukažu na
povećanje koncentracije prolaktina (npr. amenoreja, galaktoreja,
poremećaj menstruacije, ginekomastija) zabilježene su kod ukupno <1%
ispitanika.

Klasni efekat

Kod primjene antipsihotika može da dođe do pojave produženja QT
intervala, ventrikularnih aritmija (ventrikularne fibrilacije,
ventrikularne tahikardije), iznenadne neobjašnjive smrti, zastoja
srčanog rada i torsade de pointes.

Tokom liječenja antipsihoticima zabilježeni su slučajevi venske
tromboembolije, uključujući i slučajeve plućne embolije i duboke venske
tromboze (učestalost je nepoznata).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



[]

4.9. Predoziranje

Simptomi

Uopšteno, očekivani znaci i simptomi su oni koji proizilaze od
prekomjerno izraženih poznatih farmakoloških dejstava paliperidona, tj.
pospanost i sedacija, tahikardija i hipotenzija, produženje QT intervala
i ekstrapiramidalni simptomi. Torsade de pointes i ventrikularna
fibrilacija su zabilježeni kod jednog pacijenta kod koga je do
predoziranja došlo oralnim oblikom paliperidona. U slučaju akutnog
predoziranja, mora se uzeti u obzir mogućnost uzrokovanja predoziranja
većim brojem ljekova.

Terapija

Kada se razmatraju terapijske potrebe i oporavak treba uzeti u obzir
prirodu produženog oslobađanja lijeka, kao i dugo poluvrijeme
eliminacije paliperidona. Ne postoji specifičan antidot za paliperidon.
Potrebno je primijeniti opšte potporne mjere, uspostaviti i održavati
prohodnost disajnih puteva i obezbijediti adekvatnu oksigenaciju i
ventilaciju.

Potrebno je odmah započeti kardiovaskularni monitoring koji treba da
obuhvati i kontinuirano elektrokardiografsko praćenje zbog moguće pojave
aritmija. Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba liječiti adekvatnim
mjerama kao što su intravenska nadoknada tečnosti i/ili simpatomimetici.
U slučaju teških ekstrapiramidalnih simptoma, treba primijeniti
antiholinergičke ljekove. Pacijenta je potrebno strogo nadzirati i
pratiti sve do oporavka.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici, ostali antipsihotici.

ATC kod: N05AX13

Lijek Lescit sadrži racemsku smješu (+) i (-) paliperidona.

Mehanizam dejstva

Paliperidon je selektivni blokator monoaminskog dejstva, čija se
farmakološka svojstva razlikuju od klasičnih neuroleptika. Paliperidon
se snažno vezuje za serotoninske 5-HT2 i dopaminske D2 receptore.
Paliperidon blokira i alfa-1 adrenergičke receptore i u nešto manjoj
mjeri H1-histaminske i alfa-2 adrenergičke receptore. Farmakološko
djelovanje (+) i (-) enantiomera paliperidona je kvalitativno i
kvantitativno slično.

Paliperidon se ne vezuje za holinergičke receptore. Iako je paliperidon
snažan D2-antagonist, na osnovu čega se vjeruje da uklanja pozitivne
simptome shizofrenije, on manje uzrokuje katalepsiju i manje smanjuje
motorne funkcije nego klasični neuroleptici. Dominantni centralni
antagonizam serotonina može da smanji tendenciju paliperidona da
uzrokuje ekstrapiramidalna neželjena dejstva.

Klinička efikasnost

Akutna terapija shizofrenije

Efikasnost paliperidon injekcija za akutno liječenje shizofrenije
utvrđeno je u četiri kratkoročne (jedna u trajanju od 9 nedjelja i tri u
trajanju od 13 nedjelja) dvostruko slijepe, randomizovane, placebo
kontrolisane studije sa fiksnom dozom lijeka, sprovedene kod akutno
recidivirajućih odraslih hospitalizovanih pacijenata koji su ispunjavali
kriterijume DSM-IV za shizofreniju. Fiksne doze paliperidon injekcija u
ovim studijama davane su 1., 8. i 36. dana u studiji koja je trajala 9
nedjelja, i dodatno 64. dana u 13-nedjeljnim studijama. Tokom akutne
terapije shizofrenije paliperidon injekcijama, nije bilo potrebe za
dodatnim oralnim antipsihotikom. Primarna krajnja tačka efikasnosti
definisana je kao smanjenje ukupnih rezultata na skali pozitivnih i
negativnih sindroma šizofrenije (PANSS), kao što je pokazano u tabeli,
ispod. PANSS je potvrđen kao upitnik sa više stavki koji uključuje pet
faktora za procjenu pozitivnih simptoma, negativnih simptoma,
dezorganizovanih misli, nekontrolisanog neprijateljskog
ponašanja/uzbuđenja i anksioznosti/depresije. Funkcionisanje pacijenata
je procjenjivano korišćenjem skale ličnog i socijalnog učinka (Personal
and Social Performance - PSP). PSP je prihvaćena skala za kliničku
procjenu koja mjeri lično i socijalno funkcionisanje u četiri domena:
socijalno korisne aktivnosti (rad i učenje), lični i socijalni odnosi,
briga o sebi i uznemirujuće i agresivno ponašanje.

U jednoj 13-onedjeljnoj studiji (n=636) u kojoj su upoređivane tri
fiksne doze paliperidon injekcija (inicijalna injekcija od 150 mg u
deltoidni mišić poslije čega su slijedile 3 injekcije u glutealni ili
deltoidni mišić od 25 mg/4 nedjelje, 100 mg/4 nedjelje ili 150 mg/4
nedjelje) sa placebom; sve tri doze paliperidona bile su superiorne u
odnosu na placebo u poboljšanju ukupnog skora PANSS. U ovoj studiji doze
od 100 mg/4 nedjelje i 150 mg /4 nedjelje, ali ne i doza od 25 mg/4
nedjelje, pokazale su statističku superiornost u odnosu na placebo kada
se radi o skoru PSP. Ovi rezultati podržavaju efikasnost tokom cijelog
perioda trajanja terapije, a poboljšanje rezultata PANSS se bilježi već
4. dana, dok su se grupe koje su primale doze paliperidon injekcija od
25 mg i 150 mg do 8. dana značajno razlikovale od placeba.

Druge studije su takođe pokazale statistički značajne rezultate u korist
paliperidon injekcija, osim za dozu od 50 mg u jednoj studiji (vidjeti
tabelu ispod).

+----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Skala pozitivnih i negativnih sindroma za shizofreniju (PANSS) - ukupan skor – promjena od početnih do |
| završnih vrijednosti - LOCF za studije R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 i |
| R092670-PSY-3007: skup primarnih analiza efikasnosti |
+:===================:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+:==============:+
| | Placebo | 25 mg | 50 mg | 100 mg | 150 mg |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| R092670-PSY-3007* | n = 160 | n = 155 | -- | n = 161 | n = 160 |
| | | | | | |
| Srednja početna | 86,8 (10,31) | 86,9 (11,99) | | 86,2 (10,77) | 88,4 (11,70) |
| vrijednost | | | | | |
| | -2,9 (19,26) | -8,0 (19,90) | | -11,6 (17,63) | -13,2 (18,48) |
| (SD) | | | | <0,001 | <0,001 |
| | -- | 0,034 | | | |
| Srednja promjena | | | | | |
| (SD) p-vrijednost | | | | | |
| (u odnosu na | | | | | |
| placebo) | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| R092670-PSY-3003 | n = 132 | -- | n = 93 | n = 94 | n = 30 |
| | | | | | |
| Srednja početna | 92,4 (12,55) | | 89,9 (10,78) | 90,1 (11,66) | 92,2 (11,72) |
| vrijednost | | | | | |
| | - 4,1 | | -7,9 (18,71) | -11,0 | -5,5 (19,78) |
| (SD) | (21,01) | | | (19,06) | |
| | | | 0,193 | | -- |
| Srednja promjena | -- | | | 0,019 | |
| (SD) p-vrijednost | | | | | |
| (u odnosu na | | | | | |
| placebo) | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| R092670-PSY-3004 | n = 125 | n = 129 | n = 128 | n = 131 | -- |
| | | | | | |
| Srednja početna | 90,7 (12,22) | 90,7 (12,25) | 91,2 (12,02) | 90,8 (11,70) | |
| vrijednost | | | | | |
| | -7,0 (20,07) | -13,6 | -13,2 | -16,1 | |
| (SD) | | (21,45) | (20,14) | (20,36) | |
| | -- | | | | |
| Srednja promjena | | 0,015 | 0,017 | <0,001 | |
| (SD) p-vrijednost | | | | | |
| (u odnosu na | | | | | |
| placebo) | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| R092670-SCH-201 | n = 66 | -- | n = 63 | n = 68 | -- |
| | | | | | |
| Srednja početna | 87,8 (13,90) | | 88,0 (12,39) | 85,2 (11,09) | |
| vrijednost | | | | | |
| | 6,2 (18,25) | | -5,2 (21,52) | -7,8 (19,40) | |
| (SD) | | | | | |
| | -- | | 0,001 | <0,0001 | |
| Srednja promjena | | | | | |
| (SD) p-vrijednost | | | | | |
| (u odnosu na | | | | | |
| placebo) | | | | | |
+---------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+

*Za studiju R092670-PSY-3007 početna doza od 150 mg primjenjivana je
svim ispitanicima u terapijskim grupama koje su primale paliperidon
prvog dana, a potom je primjenjivana dodijeljena doza.

Napomena: negativna promjena rezultata označava poboljšanje.

Održavanje kontrole simptoma i odlaganje recidiva shizofrenije

Efikasnost paliperidon injekcija u održavanju kontrole simptoma i
odlaganju relapsa shizofrenije utvrđena je u dugotrajnoj, dvostruko
slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji sa fleksibilnom dozom lijeka,
koja je uključivala 849 odraslih (ali ne gerijatrijskih) ispitanika koji
su ispunjavali kriterijume DSM-IV za shizofreniju. Ova studija je
obuhvatila 33-nedjeljnu otvorenu fazu akutne terapije i stabilizacije,
randomizovanu, dvostruko-slijepu placebo kontrolisanu fazu praćenja
eventualne pojave relapsa, i otvoreni nastavak ispitivanja u trajanju od
52 nedjelje. U ovoj studiji su korišćene doze paliperidon injekcija od
25, 50, 75 i 100 mg, primijenjene jednom mjesečno; doza od 75 mg bila je
dozvoljena samo tokom 52-nedjeljnog otvorenog nastavka ispitivanja.
Ispitanici su tokom 9-nedjeljnog prelaznog perioda inicijalno primili
fleksibilne doze paliperidon injekcija (25-100 mg), poslije čega je
slijedio period održavanja od 24 nedjelje, u kojem se tražilo da
pacijenti imaju skor PANSS ≤75. Prilagođavanje doze bilo je dozvoljeno
samo u prvih 12 nedjelja perioda održavanja. U dvostruko slijepoj fazi
različitog trajanja, ukupno 410 stabilizovanih pacijenata randomizirano
je da primaju ili paliperidon injekcije (srednje trajanje 171 dan
[raspon od 1 dana do 407 dana]) ili placebo (srednje trajanje 105 dana
[raspon od 8 dana do 441 dana]) sve do pojave relapsa simptoma
shizofrenije. Ova studija je rano prekinuta zbog efikasnosti, jer je kod
pacijenata koji su primali paliperidon zabilježeno značajno duže vrijeme
do pojave relapsa (p < 0,0001, Slika 1) u poređenju sa pacijentima koji
su primali placebo (koeficijent hazardnosti = 4,32; 95% CI: 2,4-7,7).

[A picture containing chart Description automatically generated]

Slika 1: Kaplan-Meierov grafikon vremena do relapsa – među-analiza
(među-analiza za pacijente sa namjerom da se liječe)

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je povukla obavezu da se podnesu rezultati
ispitivanja lijeka paliperidon u svim podgrupama pedijatrijske
populacije sa shizofrenijom. Pogledati dio 4.2 za informacije u vezi sa
upotrebom kod djece.

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija i distribucija

Paliperidon palmitat je estar palmitinske kiseline i paliperidona,
prolijek paliperidona. Zbog izuzetno slabe rastvorljivosti u vodi,
paliperidon palmitat se sporo rastvara poslije intramuskularne injekcije
prije nego što se hidrolizuje u paliperidon i resorbuje u sistemsku
cirkulaciju. Poslije pojedinačne intramuskularne doze, koncentracije
paliperidona u plazmi postepeno rastu da dostignu maksimalne
koncentracije u plazmi sa srednjim T_(max) od 13 dana. Oslobađanje
aktivne supstance počinje već prvog dana i traje najmanje 4 mjeseca.

Poslije intramuskularne injekcije jedne doze (25-150 mg) u deltoidni
mišić, bilježi se u prosjeku 28% veća vrijednost C_(max) nego kada se
injekcija daje u glutealni mišić. Dvije inicijalne intramuskularne
injekcije u deltoidni mišić 150 mg prvog dana i 100 mg 8. dana pomažu da
se brzo dostignu terapijske koncentracije. Profil oslobađanja i režim
doziranja lijeka paliperidon, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem dovode do održivih terapijskih koncentracija. Ukupna
izloženost paliperidonu poslije davanja lijeka paliperidon, suspenzija
za injekciju sa produženim oslobađanjem proporcionalna je dozi u doznom
rasponu od 25-150 mg, a manje dozno srazmjerna kada se radi o
vrijednosti C_(max) za doze preko 50 mg. Srednji odnos, u ravnotežnom
stanju, maksimalne i minimalne vrijednosti koncentracije lijeka
paliperidon, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem poslije
doze od 100 mg bio je 1,8 poslije primjene injekcije u glutealni mišić i
2,2 poslije primjene injekcije u deltoidni mišić. Srednje poluvrijeme
eliminacije paliperidona po davanju lijeka paliperidon, suspenzija za
injekciju sa produženim oslobađanjem u doznom rasponu od 25-150 mg
kretao se u rasponu od 25-49 dana.

Apsolutna biološka raspoloživost paliperidon palmitata po davanju lijeka
paliperidon, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem iznosi
100%.

Po davanju paliperidon palmitata (+) i (-) enantiomeri paliperidona se
uzajamno konvertuju i dostižu odnos PIK između (+) i (-) enantiomera od
približno 1,6-1,8.

Vezivanje racemičnog paliperidona za proteine plazme iznosi 74%.

Metabolizam i eliminacija

Nedjelju dana poslije upotrebe jedne oralne doze od 1 mg
¹⁴C-paliperidona sa trenutnim oslobađanjem, 59% doze se izluči urinom u
neizmijenjenom obliku, što govori da se paliperidon ne metabolizuje
ekstenzivno u jetri. Približno 80% primijenjene radioaktivne doze
pronađeno je u urinu, a 11% u fecesu. In vivo su identifikovana četiri
metabolička puta, od kojih ni na jedan ne otpada više od 6,5% doze:
dealkilacija, hidroksilacija, dehidrogenacija i benzisoksazolno
cijepanje. Iako in vitro studije ukazuju na ulogu CYP2D6 i CYP3A4 u
metabolizmu paliperidona, nema in vivo dokaza da ovi izoenzimi igraju
značajnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Analizama populacione
farmakokinetike nijesu pokazane nikakve primjetne razlike u klirensu
paliperidona poslije davanja oralnog paliperidona između pacijenata koji
dobro i koji loše metabolizuju supstrate CYP2D6. In vitro ispitivanja na
mikrozomima humane jetre pokazala su da paliperidon ne inhibira bitno
ljekove koji se metabolizuju izoenzimima citohroma P450, uključujući
CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5.

In vitro ispitivanja su pokazala da je paliperidon supstrat
P-glikoproteina i u visokim koncentracijama slab inhibitor
P-glikoproteina. Nema nikakvih podataka in vivo o ovome, pa se ne zna ni
kakva je klinička relevantnost.

Injekcije paliperidon palmitata dugog dejstva u poređenju sa oralnim paliperidonom sa produženim oslobađanjem

Lijek paliperidon, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem je
osmišljen tako da oslobađa paliperidon tokom perioda od mjesec dana, dok
se oralni paliperidon sa produženim oslobađanjem daje jednom dnevno.
Režim uvođenja lijeka paliperidon, suspenzija za injekciju sa produženim
oslobađanjem (150 mg/100 mg u deltoidni mišić 1. i 8. dana) osmišljen je
za brzo postizanje stabilnih koncentracija paliperidona, bez dodatne
primjene peroralnih ljekova.

Uopšteno, ukupne koncentracije paliperidon, suspenzija za injekciju sa
produženim oslobađanjem u plazmi u početnom periodu bile su unutar
granica izloženosti koje se postižu sa dozama od 6-12 mg oralnog oblika
paliperidona sa produženim oslobađanjem. Primjena početnog režima
doziranja lijeka omogućila je da pacijenti ostanu u ovom rasponu
izloženosti koji se postiže sa dozama od 6-12 mg oralnog oblika
paliperidona sa produženim oslobađanjem čak i na dan neposredno pred
narednu injekciju kada su najniže koncentracije lijeka u krvi (8. dan i
36. dan). Zbog razlika u srednjem farmakokinetičkom profilu ova dva
lijeka, treba biti oprezan kada se direktno porede njihova
farmakokinetička svojstva.

Oštećenje funkcije jetre

Paliperidon se u jetri ne metabolizuje u velikoj mjeri. Iako lijek
paliperidon, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem nije
ispitivan na pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre, nije potrebno
prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem
jetre. U jednoj studiji sa oralnim paliperidonom kod ispitanika sa
umjerenim oštećenjem jetre (Child Pugh klasa B), koncentracije slobodnog
paliperidona u plazmi bile su slične kao kod zdravih ispitanika.
Paliperidon nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Izlučivanje pojedinačne oralne doze paliperidona od 3 mg date u vidu
tablete sa produženim oslobađanjem ispitivano je kod pacijenata sa
različitim stepenima oštećenja bubrežne funkcije. Eliminacija
paliperidona opadala je sa smanjenjem procijenjenog klirensa kreatinina.
Ukupni klirens paliperidona bio je smanjen za 32% kod blagog (CLcr = 50
do < 80 ml/min), 64% kod umjerenog (CLcr = 30 do < 50 ml/min) i 71% kod
teškog (CLcr = 10 do < 30 ml/min) oštećenja funkcije bubrega, što
odgovara prosječnom povećanju izloženosti (PIK_(inf)) od 1,5 puta kod
blagog, 2,6 puta kod umjerenog i 4,8 puta kod teškog oštećenja funkcije
bubrega, u poređenju sa zdravim ispitanicima. Na osnovu ograničenog
broja podataka o lijeku paliperidon, suspenzija za injekciju sa
produženim oslobađanjem kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije
bubrega i farmakokinetičkim simulacijama, preporučuje se smanjenje doze
(pogledati dio 4.2).

Pacijenti starije životne dobi

Analize populacione farmakokinetike nijesu pokazale dokaze o
farmakokinetičkim razlikama povezanim sa starošću.

Indeks tjelesne mase (Body mass index – BMI)/ Tjelesna masa

Farmakokinetička ispitivanja sa paliperidon palmitatom pokazala su nešto
niže (10-20%) koncentracije paliperidona u plazmi gojaznih pacijenata u
poređenju sa pacijentima normalne tjelesne mase (pogledati dio 4.2).

Rasa

Analize podataka populacione farmakokinetike dobijene iz studija sa
oralnim paliperidonom nijesu otkrile razlike koje bi se mogle pripisati
rasi kada se radi o farmakokinetici paliperidona poslije davanja lijeka
paliperidon, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem.

Pol

Nijesu primijećene klinički značajne razlike između muškaraca i žena.

Pušački status

Na osnovu in vitro ispitivanja u kojima su korišćeni enzimi humane
jetre, paliperidon nije supstrat za CYP1A2; stoga pušenje ne bi trebalo
da ima dejstva na farmakokinetiku paliperidona. Dejstvo pušenja na
farmakokinetiku paliperidona nije ispitivano sa lijekom paliperidon,
suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem. Analize populacione
farmakokinetike na osnovu podataka sa tabletama oralnog paliperidona sa
produženim oslobađanjem pokazale su neznatno nižu izloženost pušača
paliperidonu nego što je to slučaj sa nepušačima. Ova razlika se ne
smatra klinički relevantnom.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka

Ispitivanja toksičnosti ponavljanih doza paliperidon palmitata
primijenjenog intramuskularnom injekcijom (jednomjesečna formulacija) i
oralno datog paliperidona na pacovima i psima, pokazala su uglavnom
farmakološka dejstva, kao što su sedacija i prolaktinom posredovana
dejstva na mliječne žlijezde i genitalije. Kod životinja tretiranih
paliperidon palmitatom javljala se inflamatorna reakcija na mjestu
primjene intramuskularne injekcije. Povremeno je dolazilo do razvoja
apscesa.

U ispitivanjima reprodukcije na pacovima sa oralnim risperidonom, koji
se i kod pacova i kod ljudi ekstenzivno konvertuje u paliperidon,
zabilježena su neželjena dejstva na porođajnu težinu i preživljavanje
potomaka. Nijesu zabilježene embriotoksičnost ili malformacije nakon
intramuskularnog davanja paliperidon palmitata skotnim ženkama pacova
sve do najveće doze (160 mg/kg/dan) što odgovara izlaganju većem 4,1
puta od onoga koje se postiže sa maksimalnom dozom od 150 mg. Drugi
dopaminski antagonisti, kada su davani skotnim životinjama, dovodili su
do negativnih dejstava na učenje i razvoj motorike kod mladunaca.

Paliperidon palmitat i paliperidon nijesu bili genotoksični. U
ispitivanjima karcinogenosti oralne primjene risperidona na pacovima i
miševima, zabilježeni su povećana učestalost adenoma hipofize (kod
miševa), endokrinih adenoma pankreasa (kod pacova) i adenoma mliječnih
žlijezda (kod obije vrste). Kancerogeni potencijal intramuskularno
ubrizganog paliperidon palmitata procjenjivan je na pacovima.
Zabilježeno je statistički značajno povećanje adenokarcinoma mliječnih
žlijezda kod ženki pacova pri dozama od 10, 30 i 60 mg/kg/mjesečno.
Pacovi muškog pola pokazali su statistički značajno povećanje adenoma i
karcinoma mliječnih žlijezda pri dozama od 30 i 60 mg/kg/mjesečno, što
je nivo izloženosti veći 1,2 odnosno 2,2 puta od izloženosti pri
maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude od 150 mg. Ovi tumori mogu da
budu povezani i sa produženim dopaminskim D2 antagonizmom i sa
hiperprolaktinemijom. Relevantnost ovih tumorskih nalaza kod glodara u
smislu rizika po ljude nije poznata.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci(ekscipijenasa)

Polisorbat 20

Makrogol 4000

Limunska kiselina, monohidrat

Dinatrijum hidrogenfosfat, bezvodni

Natrijum dihidrogen fosfat monohidrat

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti)

Voda za injekcije

6.2. Inkompatibilnost

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

6.3. Rok upotrebe

3 godine.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje lijeka je plastični uložak u kojem se nalaze 1
napunjeni injekcioni špric od cikličnog olefin kopolimera sa graničnikom
(backstop) i komercijalnim sredstvom za primjenu, odnosno 2 sigurnosne
igle: sigurnosna igla veličine 22G 1½ inča (0,72 mm x 38,1 mm) i
sigurnosna igla veličine 23G 1-inč (0,64 mm x 25,4 mm).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži plastični
uložak u kome se nalazi jedan napunjeni injekcioni špric sa graničnikom,
dvije igle i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Hemofarm A.D. Vršac PJ Podgorica

8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Lescit, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem u napunjenom
injekcionom špricu, 1 x (50 mg/0.5 ml): 2030/25/527 - 1806

Lescit, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem u napunjenom
injekcionom špricu, 1 x (75 mg/0.75 ml): 2030/25/528 - 1807

Lescit, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem u napunjenom
injekcionom špricu, 1 x (100 mg/ml): 2030/25/529 - 1808

Lescit, suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem u napunjenom
injekcionom špricu, 1 x (150 mg/1.5 ml): 2030/25/530 - 1809

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

10.02.2025. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Februar, 2025. godine